DK144306B - Grundmasse til anvendelse ved fremstilling af en farmaceutisk enhedsdosis med langsom frigoerelse af en aktiv bestanddel samt fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents

Description

U4306 i

Den foreliggende opfindelse angår en grundmasse til anvendelse ved fremstilling af en farmaceutisk enhedsdosis med langsom frigørelse af en aktiv bestanddel, hvilken grundmasse består af en højere aliphatisk alkohol og en hydroxy-5 alkylcellulose, samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf.

I farmacien er det kendt at fremstille farmaceutiske prærater, der, givet oralt til mennesker og dyr, bevirker en langsom frigørelse af den aktive bestanddel i præparatet.

Formålet med en sådan langsom frigørelse af den aktive 10 bestanddel er enten at sikre, at frigørelsen af den aktive bestanddel ikke foregår, før præparatet har nået et bestemt sted i fordøjelseskanalen, og/eller for yderligere at opnå en langsom frigørelse af den aktive bestanddel over en bestemt tidsperiode, hvorved en ensartet kon-15 centration af den aktive bestanddel i blodstrømmen kan opretholdes over en længere periode, end tilfældet ville være, hvis den aktive bestanddel blev givet i anden form uden langsom frigørelse.

Eksempler på farmaceutiske præparater med langsom frigø-20 relse er allerede kendt og inkluderer præparater som ente-ro-coatede tabletter og kapsler og/eller præparater, i hvilke de aktive bestanddele er dispergeret i et medium, der er fuldstændig uopløseligt i de fysiologiske væsker, samt sådanne, hvor frigørelsen af den aktive bestanddel 25 foregår ved nedbrydning af præparatet ved mekaniske midler.

I beskrivelsen til GB patent nr. 793.475 er det beskrevet, at en række vidt forskellige materialer bevirker langsom frigørelse af farmaceutisk aktive stoffer fra farmaceutiske suspensioner. Som eksempel på stofgrupper, der kan 30 anvendes, anføres således voks, fede syrer, fede alkoholer, fedtsyreestere, siliconer, cellulosederivater, polyvinyl-forbindelser og polystyrenforbindelser. Der er imidlertid kun illustreret anvendelse af hydrogeneret ricinusolie og glyceryldistearat, der anvendes enkeltvis, til 35 opnåelse af langsom frigørelse af aktivt stof.

2 144306

Formålet med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe en grundmasse til anvendelse ved fremstilling af en farmaceutisk enhedsdosis med langsom frigørelse af en aktiv bestanddel, især til anvendelse ved fremstilling af 5 tabletter og kapsler til oral indtagelse, idet disse sammensætninger har mange fordele i brugen. De fremstillede tabletter og kapsler med langsom frigørelse af den aktive bestanddel kan anvendes både til profylaktiske formål, dvs. med det formål at forhindre forekomsten af en unormal 10 fysiologisk tilstand, og til at behandle denne tilstand, dersom den opstår.

Det har vist sig, at en bestemt blanding af en højere ali-phatisk alkohol og en hydratiseret hydroxyalkylcellulose er særdeles fordelagtig som grundmasse til anvendelse 15 ved fremstilling af en farmaceutisk enhedsdosis med langsom frigørelse af en aktiv bestanddel. Grundmassen ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at alkoholen er en alkohol med formlen RQH, hvor R er en Cg-C^g-alkylgruppe, eller cetostearylalkohol eller blandinger af disse alkoholer, 20 at hydroxyalkylcellulosen er hydratiseret med 2-3 liter vand for hvert kilogram cellulose og valgt blandt hydroxy-methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropyl-cellulose og blandinger deraf, og at vægtforholdet mellem alkohol og hydratiseret hydroxyalkylcellulose ligger i 25 området fra 2:1 til 4:1.

På baggrund af den fra ovennævnte GB patentbeskrivelse kendte teknik er det overraskende, at hydroxyalkylcellulosen skal være hydratiseret, og at forholdet mellem mængden af højere aliphatisk alkohol og mængden af hydratiseret hydr-30 oxyalkylcellulose på 2:1 til 4:1 er kritisk for reguleringen af frigørelseshastigheden af den aktive bestanddel.

Dette illustreres nærmere i det følgende. Der kan opnås en langsom frigørelse af en aktiv bestanddel over en periode på mindst 5 timer, når vægtforholdet melem den højere ali-35 phatiske alkohol og den hydratiserede hydroxyalkylcellulose er fra 2:1 til 4:1.

3 144306

Ydermere har det vist sig, at anvendelsen af tre vægtdele af den højere aliphatiske alkohol til én vægtdel hydrati-seret hydroxyalkylcellulose resulterer i en synergistisk effekt, der forøger den kontrollerende virkning af omtal-5 te aliphatiske alkohol på den langsomme frigørelse i den tidligere nævnte kombination.

Dersom den samlede mængde af højere aliphatisk alkohol og hydratiseret hydroxyalkylcellulose udgør 20% af totalvægten af en enhedsdosis, og vægtforholdet mellem alkohol og 10 hydratiseret hydroxyalkylcellulose er 3:1, opnås en langsctn frigørelse af den aktive bestanddel svarende til den, som opnås med en enhedsdosis indeholdende 45 vægtprocent af alkoholen, men intet hydratiseret hydroxyalkylcellulose. Dette medfører en væsentlig besparelse med hensyn til grundmasse.

15 Mængden af grundmassen i enhedsdosisformen har betydning for den tidsperiode, i hvilken frigørelsen af aktive bestanddele foregår. Når blandingen af den aliphatiske alkohol med hydratiseret hydroxyalkylcellulose udgør 20% af vægten af enhedsdosisformen, er perioden for frigørelse 20 af den aktive bestanddel 5 timer, men når blandingen udgør 25% af vægten af enhedsdosisformen, udvides tidsrummet for den langsomme frigørelse af den aktive bestanddel til 6-7 timer, og en enhedsdosisform, der indeholder 30 vægtprocent af blandingen af den højere aliphatiske 25 alkohol og hydratiseret hydroxyalkylcellulose, viser en langsom frigørelse af den aktive bestanddel over en periode på 9 til 10 timer.

Koncentrationen af grundmassen, der anvendes til fremstilling af enhedsdosisformer, varieres afhængigt af den tids-30 periode, indenfor hvilken frigørelsen af det aktive stof ønskes. På denne måde kan der fremstilles farmaceutiske tabletter og kapsler med langsom frigørelse af den aktive bestanddel varierende over en periode på 5 til 10 timer.

4 144306

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man hydratiserer hydroxymethyl-, hydroxyethyl- eller hydroxy-propylcellulose eller en blanding deraf med 2-3 liter vand 5 for hvert kilogram hydroxyalkylcellulose og granulerer den opnåede hydratiserede hydroxyalkylcellulose gennem en sigte, U.S. standard mesh nr. 16, hvorefter man blander et ved smeltning af højere aliphatiske alkoholer med formlen ROH, hvor R er en Cg-C^g-alkylgruppe, eller 10 cetostearylalkohol eller blandinger af disse alkoholer og granulering af disse ved hjælp af en sigte, U.S. standard mesh nr. 16, opnået granulat med det fremstillede hydroxy-alkylcellulosegranulat i et vægtforhold mellem alkohol og hydratiseret hydroxyalkylcellulose på mellem 2:1 og 4:1 15 og tørrer blandingen.

Det er vigtigt, at alkylcellulosen har den rigtige hydratis er ingsgr ad, idet en overdreven hydratisering resulterer i en uhåndterlig granuleret masse, medens en utilstrækkelig hydratisering af hydroxyalkylcellulosen resul-20 terer i en lav frigørelseshastighed af den aktive bestanddel fra den færdige tablet. Den anvendte hydroxyalkylcellulose skal være hydratiseret med 2-3 liter vand for hvert kilogram hydroxyalkylcellulose. Den i praksis foretrukne hydroxyalkylcellulose er hydroxyethylcellulose, omend 25 de analoge methyl- og propylcellulosederivater er fyldestgørende.

Blandt de højere aliphatiske alkoholer med 8 til 18 C-ato-mer i alkylkæden foretrækkes cetylalkohol. Der kan også anvendes cetostearylalkohol, som er en blanding, der 30 hovedsagelig består af cetyl- og stearylalkoholer.

En aktiv terapeutisk forbindelse kan indarbejdes i grundmassen, eller den kan optages i et fyldstof, såsom lactose eller talkum, som inkorporeres i den totale blanding.

5 144306

Hverken koncentrationen eller den farmakologiske beskaffenhed af den aktive terapeutiske bestanddel, der skal iblandes grundmassen, er afgørende i den foreliggende opfindelse. Visse aktive forbindelser, der kræver ofte gen-5 tagen indgift af dosis for at opnå en terapeutisk virksom koncentration i blodet, passer særlig godt til anvendelse i forbindelse med den foreliggende grundmasse. Sådanne farmakologisk aktive stoffer kan f.eks. være nitroglycerin og andre nitrogenforbindelser, blodkarudvidende 10 stoffer, salicylater og acetyl-salicylatforbindelser, antibiotiske stoffer, sulfonamidforbindelser, anti-choliner-giske stoffer, sedativer, beroligende og hypnotiske stoffer, psykotropisk virkende stoffer, anti-inflammatoriske steroidforbindelser, bronchialudvidende, hjertestimuleren-15 de og cardio-anti-arrhytmiske stoffer, vandopløselige ioniske metaboliter og vitaminer. Det ses heraf, at anvendelsen af grundmassen ifølge opfindelsen ikke er indskrænket til et enkelt bestemt aktivt stof, lige så lidt som den langsomme frigørelse kun kan opnås med en gruppe 20 stoffer med en bestemt terapeutisk virkning.

Tabletter og kapsler er den foretrukne form for indgift af en enhedsdosis med langsom frigørelse af den aktive bestanddel. Ved fremstilling af tabletter er det hensigtsmæssigt at anvende et inaktivt fyldstof, såsom lactose 25 eller talkum, for at opnå en passende koncentration i den foreliggende enhedsdosisform med langsom frigørelse. Andre bestanddele, såsom bindemidler, hjælpemidler ved granuleringsprocessen, farvestoffer, smagskorrigenser og glit-temidler, som er velkendte ved fremstillingen af tablet-30 ter, kan ligeledes indbefattes i den færdige formulering.

En blanding til granulering kan således fremstilles og presses til tabletter af passende størrelse og form, indeholdende den forud bestemte mængde af en grundmasse, således at man opnår en langsom frigørelse af den aktive 35 bestanddel over en forudbestemt tidsperiode.

144306 6

Kapsler med langsom frigørelse kan fremstilles ved at fylde en passende mængde af den ovenfor beskrevne granuleringsblanding til tabletter i gelatinekapsler af passende størrelse og form.

5 Modifikationer af tabletsammensætningen, der skønnes nødvendige, som f.eks. udelukkelsen af glitte- eller bindemidlet, kan udføres uden indvirkning på den langsomme frigørelse fra den færdige kapsel. Under visse omstændigheder vil ydermere fremstillingen af en granulerings-10 blanding til tabletter ikke være nødvendig. Således kan en kapsel med langsom frigørelse indeholde en grundmasse ifølge opfindelsen samt en aktiv bestanddel og et fyldstof. Fyldstoffet er nødvendigt for at opnå en passende mængde grundmasse i enhedsdosisformen.

15 Med hensyn til præparater i kapselform er tidsperioden for frigørelse af den aktive bestanddel afhængig af koncentrationen af grundmassen beregnet på den totale vægt af kapslens bestanddele. Når således kapslen indeholder 20 vægtprocent af grundmassen ifølge opfindelsen, frigøres 20 den aktive bestanddel over en periode på 5 timer, men når koncentrationen forøges til 25 vægtprocent, forøges tidsperioden, hvori den aktive bestanddel frigøres, til 6 til 7 timer, og når koncentrationen af grundmassen er 30 vægtprocent, bliver tidsperioden for frigørelsen af 25 det aktive stof 9 til 10 timer.

Ved anvendelse af grundmassen ifølge opfindelsen i tabletter eller kapsler med langsom frigørelse af en aktiv bestanddel til terapeutiske formål kan frekvensen for indgift af en enhedsdosis variere med egenskaberne af den benyttede 30 aktive bestanddel såvel som med den enkelte patients behov. Et præparat med langsom frigørelse af et hypnotisk middel gives således fortrinsvis en gang dagligt ved sengetid, hvorimod et psykotropisk stimulerende præparat bør indtage^ når patienten vågner. Et præparat, der bevir-35 ker en bronchialdilation eller en periferisk karudvidelse, 144306 7 kan derimod indtages med passende intervaller i løbet af dagen.

På lignende måde vil længden af den tidsperiode, der er valgt, afhænge af egenskaberne ved den anvendte aktive be-5 standdel og af det sygdomsbillede, der foreligger. Et præparat, der skal indtages i dagtimerne, gives sædvanligvis i to doser med et 5-timers interval, hvorimod et præparat, der har til formål at anvendes til langvarig 24-timers terapi, kan gives i tre doser med 8 timers mel-10 lemrum. I praksis bestemmes de valgte forhold af de særlige terapeutiske omstændigheder.

En særlig fordel ved grundmassen ifølge opfindelsen er, at den kan anvendes til fremstilling af medicinske præparater til indgivelse til dyr under almindelig veterinær 15 praksis. Derved undgår man at anvende kortvarigt virkende præparater, der kræver hyppig indgift. Ved anvendelsen af grundmassen ifølge opfindelsen kan der fremstilles veterinærpræparater med langsom frigørelse af en aktiv bestanddel, hvilket medfører en forenkling af behandlingen 20 af dyr.

Den fordelagtige virkning af forholdet mellem alkohol og hydratiseret hydroxyalkylcellulose fremgår af de i nedenstående tabel I anførte forsøgsresultater, som er opnået med nitroglycerinholdige tabletter.

25 Tabel I

Alkohol/cellulose Kumulativ % frigørelse af nitroglycerin Mængde ^ (forhold) 1 tine 2 timer ^ 3 timer ^ 4 timer 5 timer^ 5:0 (1:0) 94% {d) 100% - 5:5 (1:1) 92% (d) 100% - 30 10:5 (2:1) 171 31% 55 83 100 15:5 (3:1) 8% 25% 46 72 99 20:5 (4:1) 6% 21% 51 79 91 25:5 (5:1) 3% 14% 31 46 68 30:5 (6:1) 5% 12% 20 41 76 144306 8 (a) vægtdele (c) kunstigt bugspytmedium (b) kunstigt mavesaftmedium (d) fuldstændig tabletdisin tegration I det følgende illustreres virkningen af hydratiseret 5 hydroxyalkylcellulose i forhold til ikke-hydratiseret hydroxyalkylcellulose. Der fremstilles 2 partier nitroglycerintabletter under anvendelse af to grundmasser, hvor den ene grundmasse indeholder hydroxyethylcellulose hydratiseret med 3 vægtdele vand pr. vægtdel tør hydroxyethyl-10 cellulose, og den anden indeholder ikke-hydratiseret hydroxyethylcellulose. I nedenstående tabel angives den frigjorte nitroglycerinmængde i % som funktion af tiden.

Tabel II

Tid Hydratiseret hydroxy- Ikke-hydratiseret 15 (timer) ethylcellulose hydroxyethylcellulose 1 (a) 7% 28% 2 (b) 25% 76% (c) 3 (b) 45% 95% 4 (b) 70% 20 5 (b) 98% (a) kunstigt mavesaftmedium (b) kunstigt bugspytmedium (c) tabletterne er disintegrerede efter 1,5 time.

De følgende eksempler tjener til nærmere forklaring af 25 opfindelsen.

Eksempel 1 I en passende beholder hydratiseres 1 vægtdel hydroxyethylcellulose med 3 vægtdele vand. Blandingen røres, indtil der dannes en kornet pasta. I en anden beholder smel-30 tes 3 vægtdele cetylalkohol, hvorefter der tilsættes 9 vægtdele af et fyldstof, såsom lactose eller talkum. Massen granuleres gennem en sigte af rustfrit stål, U.S. standard mesh nr. 16.

144306 9

Cetylalkoholkornene blandes med den hydratiserede hydroxyethyl-cellulose i forholdet cetylalkohol: hydratiseret hydroxyethyl-cellulose =3:1. Hele massen blandes godt, og den pågældende aktive bestanddel tilsættes, ligesom der tilsættes yderligere 5 fyldstof for at opnå en passende sammensætning med henblik på presning til tabletter af hensigtsmæssig størrelse og form for at opnå den ønskede langsomme frigørelse af den aktive bestanddel.

Ønsker man at anvende en enhedsdosis i kapselform, bliver den før omtalte granuleringsblanding, som den foreligger 10 lige før tabletteringen, fyldt i kapsler af passende størrelse og form.

Dersom den langsomme frigørelse af aktiv bestanddel fra såvel tabletter som kapsler ønskes over en tidsperiode på 5 timer, må en tilstrækkelig mængde fyldstof tilsættes, 15 således at den totale mængde af grundmassen af cetylalko-hol/hydratiseret hydroxyethylcellulose udgør 20% af den totale vægt af tablet- eller kapselformuleringen, men hvis frigørelsen af det aktive stof ønskes fordelt over en tidsperiode af 6 til 7 timer, må grundmassen af cetyl-20 alkohol og hydratiseret hydroxyethylcellulose udgøre 25% af vægten af formuleringen, og ønsker man frigørelsen af det aktive stof forlænget over en tidsperiode på 9 til 10 timer, må grundmassen udgøre 30% af vægten af den respektive formulering.

25 Eksempel 2

En tabletj der indeholder nitroglycerin som aktiv bestanddel til profylaktisk behandling af angina pectoris, kan hensigtsmæssigt fremstilles ud fra følgende bestanddele: Vægtprocent 30 Cetylalkohol 15,0

Hydroxyethylcellulose 5,0

Lactose 45,5

Talkum 15,0

Nitroglycerin 1:10 16,0 35 Glittemidler (talkum og magnesium- stearat) q.s. 100,0 144306 10

Nitroglycerintabletter fremstilles som følger:

Trin 1

Cetylalkohol smeltes i en beholder med vandkappe og omrø rer. Lactosen tilsættes, hvorefter der blandes. Den fly-5 dende masse granuleres gennem en rustfri sigte, U.S. standard mesh nr. 16.

Trin 2

Man hydratiserer hydroxyethylcellulose med 3 liter vand for hvert kilogram hydroxyethylcellulose, og der røres, 10 indtil der fremkommer en kornet pasta.

Trin 3

Granulatet fra trin 1 tilsættes pastaen, idet man fortsætter omrøringen, hvorefter talkum og nitroglycerinpulveret tilsættes. Der blandes nu, indtil man får en ensartet 15 granuleret masse.

Trin 4

Granulatet tørres derpå ved 45°C i 30 minutter, og efter tørringen granuleres igen gennem en sigte, U.S. standard mesh nr. 16.

20 Trin 5

Glittemidlerne (magnesiumstearat og talkum) bliver nu tilsat i passende mængde, og blandingen slås nu til tabletter.

Kompressionsdata;

Tabletvægt: 400 mg 25 Stempel: 9,5 mm, med skrå kant.

Tabletter fremstillet på den ovenfor beskrevne måde frem-byder, når de afprøves in vitro, en langsom frigørelse af nitroglycerin som følger: 144306 11

Frigørelse af nitrogly-

Efter:_cerin i vagtprocent; 1 time i kunstigt mavesaftmedium 8 2 timer i kunstigt bugspytmedium 17 5 3 timer i kunstigt bugspytmedium 20 4 timer i kunstigt bugspytmedium 30 5 timer i kunstigt bugspytmedium 25

Total_100 Mængden af ætylalkohol og hydroxyethylcellulose i den 10 ovenfor beskrevne tabletformulering er 20 vægtprocent af den samlede vægt af formuleringen. Ved at forøge mængden af cetylalkohol og hydroxyethylcellulosen således, at den bliver 25 vægtprocent af den samlede tabletvægt, vil frigørelsen af nitroglycerinen fra den omtalte tablet ud-15 strække sig over en tidsperiode på 6 til 7 timer, og ved at forøge mængden af cetylalkohol og hydroxyethylcellulose i formuleringen til 30% vil frigørelsen af nitroglycerin fra tabletten udstrækkes over en tidsperiode på 9 til 10 timer.

20 Eksempel 3 Vægtprocent

Cetylalkohol 18,75

Lactose 40,50

Hydroxyethylcellulose 6,25 25 Talkum 15,00

Nitroglycerin 1:10 16,00

Glittemiddel, q.s. 100,00

Fremstillingsmetode:

Et granulat til tabletpresning fremstilles analogt med 30 de i eksemplerne 1 og 2 beskrevne fremgangsmåder, hvorpå man forarbejder granulatet til tabletter af passende størrelse og form. Frigørelsen af nitroglycerin fra den nævnte tablet sker over en tidsperiode på 6 til 7 timer.

Når det ovenfor beskrevne granulat fyldes i gelatinekaps-35 ler af passende størrelse og form, vil en lignende lang- 144306 12 som frigørelse af nitroglycerin fra den indtagne kapsel kunne iagttages.

Ved anvendelse af en sådan mængde af blandingen af ætylalkohol og hydroxyethylcellulose, at denne udgør 30% af 5 den totale formelvægt, bliver frigørelsen af nitroglycerin udstrakt over en tidsperiode på 9 til 10' timer.

Eksempel 4

Iblandingen af farmakologisk aktive bestanddele gennemføres, efter at grundmassen, der bevirker langsom frigø-10 relse af den aktive bestanddel, er fremstillet.

Mængden af den omtalte aktive bestanddel, der skal iblandes, afhænger af den terapeutiske virkning, der skal opnås, samt ligeledes af ekskretionsmønsteret af det pågældende stof. Et stof, der hurtigt udskilles, nødvendiggør en stør-15 re mængde i en enhedsdosis end et stof, der udskilles langsomt.. Disse faktorer har imidlertid også indflydelse på doseringsmellemrummet i den daglige behandling af patienten.

I det følgende anføres eksempler på farmakologisk aktive 20 stoffer, der er særlig egnede til medicinsk behandling af mennesker og dyr i form af præparater med langvarig frigørelse:

Nitroglycerin og andre nitrogenholdige stoffer, blodkarudvidende stoffer, salicylater og acetylsalicylat-25 forbindelser, antibiotiske stoffer, sulfonamider, anti-cholinergiske stoffer, sedativer, beroligende og hypnotiske midler, psykotro-pisk opstrammende medikamenter, anti-inflammatoriske 30 steroidforbindelser, bronchialudvidende midler, hjertestimulerende og cardio-anti-arrhytmiske midler, vandopløselige ioniske metaboliter samt vitaminer.

144306 13

Eksempler på specifikke farmakologisk aktive stoffer samt deres koncentrationsgrænser pr. enhedsdosis angives i det følgende:

Koncentrationsgrænser 5 Aktivt stof_^_pr. tablet/kapsel_ acetylsalicylsyre .0,325-0,650 g - megluminsalicylat 0,325-0,650 g quinidinsulfat 0,2 -0,325 g quinidin, hydrochlorid 0,2 -0,325 g 10 quinidinpolygalacturonat 0,2 -0,325 g cortison 1 -5 mg cortisonacetat 1 -5 mg prednisolon 1 -5 mg natriumpenicillinat 100 - 500 mg 15 kaliumpenicillinat 100 - 500 mg erythromycin 100-500 mg thorazin 10 - 50 mg

For at kunne fremstille en passende enhedsdosis med langsom frigørelse, indeholdende en farmakologisk aktiv be-20 standdel, kan hvert enkelt stof indenfor de tidligere beskrevne terapeutisk aktive grupper samt ligeledes ethvert enkelt af de ovenfor angivne farmakologisk aktive stoffer blandes med en passende mængde af den i eksempel 1 beskrevne grundmasse. Til denne blanding sættes en passende 25 mængde fyldstof til opnåelse af et forudbestemt indhold af 20 til 30% af den samlede vægt af præparatet med langsom frigørelse for derved at kunne opnå den ønskede tidsperiode for frigørelsen af det aktive stof. Fyldstoffer som talkum og lactose kan anvendes. Fremstillingsmetoden som 30 angivet i eksemplerne 1 til 3 kan anvendes.

Eksempel 5

Dersom man ønsker at behandle en patient, der frembyder symptomer på angina pectoris, kan præparatet med langsom frigørelse, fremstillet som angivet i eksemplerne 2, 3 og 35 4) indgives peroralt to til tre gange dagligt, afhængigt 144306 14 af tilfældets sværhedsgrad.

Dersom man ønsker at opnå en bronchial-dilation hos mennesker eller dyr, kan præparatet med langsom frigørelse, fremstillet som angivet i eksempel 4j indgives peroralt 5 to til tre gange dagligt.

Dersom man ønsker at give et tilskud af kaliumioner til mennesker og dyr, kan man anvende det præparat med langsom frigørelse, der er fremstillet som angivet i eksempel 4, idet det indgives peroralt to til tre gange dagligt.

10 Eksempel 6 I stedet for cetylalkohol således som anvendt og beskrevet i eksemplerne 1-4 kan en ækvivalent mængde af en hvilken som helst højere aliphatisk alkohol med fra 8 til 18 C-atomer i kæden samt blandinger af disse anvendes. Sådanne 15 højere aliphatiske alkoholer, som f.eks. ceto-stearylalko-hol, kan i lige mængde erstatte den tidligere omtalte cetylalkohol. Af gruppen af højere aliphatiske alkoholer vil man finde, at laurylalkohol, myristylalkohol og stea-rylalkoholer eller blandinger deraf er i særlig grad hensigts-20 mæssige som erstatning for den tidligere omtalte cetylalkohol.

I stedet for hydroxyethylcellulose kan man i samme mængder anvende hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose samt blandinger af disse.