CZ453499A3

CZ453499A3 - Kvarterní amonné sloučeniny jako antagonisty tachykininu

Info

Publication number: CZ453499A3
Application number: CZ19994534A
Authority: CZ
Inventors: Sandra Marina Monaghan; David Alker; Christopher John Burns
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1998-06-05
Filing date: 1998-06-05
Publication date: 2000-08-16

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, kde substituenty mají specifické významy. Tyto sloučeninyjsou antagonisty tachykininu.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká kvarterních amoniových sloučenin. Zejména se vynález týká 1-(2-acylimidazol-l-ylalkyl)chinuklidiniových solí a způsobu jejich přípravy, meziproduktů používaných při jejich přípravě, prostředků, které je obsahují a použití těchto solí.

Sloučeniny podle vynálezu jsou antagonisty tachykininů, včetně NKA (neurokinin A) , NKB (neurokinin B) a Substance P působící na lidské neurokinin-1 (NKJ , neurokinin-2 (NK₂) a neurokinin-3 (NK₃) receptory.

Tyto sloučeniny jsou zejména použitelné jako duální antagonisty NK_X a NK₂ receptorů a mohou se proto použít pro léčení zánětlivých onemocnění, jako jsou arthritida, psoriasa, astma nebo zánětlivé onemocnění střev, poruchy centrálního nervového systému (CNS), jako jsou úzkost, deprese, demence nebo psychosa, poruchy gastrointestinálního traktu (GI), jako jsou nemoci funkce střev, dráždivý syndrom střev, gastro-esofagní reflux, neschopnost udržet stolici, kolitida nebo Crohnovo onemocnění, onemocnění způsobené Helicobacter pylori nebo jinými na ureasu positivními gram-negativními bakteriemi, poruchy urogenitálního traktu, jako jsou inkontinence, impotence, hyperreflexie nebo cystitida, plicní poruchy, jako je chronické obstruktivní onemocnění dýchacích cest, alergie, jako jsou ekzémy, kontaktní dermatitida, atopická dermatitida, kopřivka, ekzematoidní dermatitida nebo rhinitida, poruchy hypersensitivity, jako jsou otravy, nádorová onemocnění, jako je rakovina, nebo poruchy zahrnující bujení vaziv, vasospastické onemocnění, jako jsou angiogenese, angína nebo Reynaudova choroboa, fibrosa nebo choroba

• · ·· ····· ··· · ·· ··· ·· ·· kolagenu, jako je atherosklerosa, skleroderma nebo eosinofilní fascioliasa, refluxni sympatetická dystrofie, jako je syndrom rameno/ruka, návykové poruchy, jako je alkoholismus, somatické poruchy spojené se stresem, periferní neuropatie, jako je diabetická neuropatie, neuralgie, kausalgie, bolestivá neuropatie, popáleniny, herpetická neuralgie nebo postherpetická neuralgie, neuropatologické poruchy, jako jsou Alzheimerova choroba nebo sklerosa multiplex, poruchy zvýšené nebo snížené imunity, jako je systemický lupus erythematodes, revmatická onemocnění, jako je fibrosa, zvraceni, kašel, akutní nebo chronické bolesti, migréna, oční onemocnění, jako je proliferace rohovky, chřipka nebo nachlazení.

Dosavadní stav techniky

EP-A-680 962 a EP-A-0 739 891 popisují heterocyklické sloučeniny, které jsou nepeptidickými antagonisty NKA a jsou použitelné pro léčení onemocnění, jako je astma. EP-A-0 591 040 popisuje kvarterni sloučeniny s účinností antagonistů tachykininu.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

kde

R je fenyl, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku nebo heteroarylová skupina, z nichž každá je popřípadě

-3···· ····· ·· · · kondensována s benzenovým kruhem nebo s cykloalkylovým kruhem se 3 až 7 atomy uhlíku a popřípadě substituována, včetně v části kondensované s benzenovým kruhem nebo s cykloalkylovým kruhem se 3 až 7 atomy uhlíku, 1 až 3 substituenty vždy nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu -S(O)_malkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, -NR²R³, -S(O)_mNR²R³, -NR⁴alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části a -CONR²R³, nebo R je 2,3-dihydro- benzo [b] furanyl nebo chromanyl,

R¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,

R² a R³ jsou každý nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo spolu dohromady tvoří alkylenovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku,

R⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,

W je přímá vazba, methylenová skupina nebo ethylenová skupina,

X je	nerozvětvená alkylenová skupina se	2 až 4	atomy
uhlíku,
Y je	fenyl, naftyl, benzyl, pyridyl,	thienyl	nebo

cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty vždy nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

-4···· · · ·· • · · · * • · · · · · · • · · · · · • · · · · • · · · · · · fluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu a kyanoskupinu,

Ar je fenyl, naftyl, benzyl, thienyl, benzo[b]thienyl nebo indolyl, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty vždy nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu a kyanoskupinu, nebo Ar je 1,3-benzodioxolan-4nebo 5-yl nebo 1,4-benzodioxan-5- nebo 6-yl, m je 0, 1 nebo 2,

Z^A je farmaceuticky přijatelný anion, a heteroarylová skupina používaná v definici R znamená thienyl nebo pětičlennou nebo šestičlennou kruhovou heteroarylovou skupinu obsahující od 1 do 4 dusíkových heteroatomů nebo 1 nebo 2 dusíkové heteroatomy a 1 kyslíkový nebo sírový heteroatom, s tou podmínkou, že když W je přímá vazba a R je popřípadě kondensovaná a popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, je tato heteroarylová skupina vázána kruhovým atomem uhlíku ke karbonylové skupině.

Ve výše uvedených definicích se atomem halogenu míní fluor, chlor, brom nebo jod a alkylové skupiny a alkoxyskupiny mají tři nebo více atomů uhlíku, alkanoylové skupiny mají čtyři atomy uhlíku a alkylenové skupiny mající dva nebo více atomů uhlíku (s výjimkou, kde je uvedeno) mohou mít nerozvětvené nebo rozvětvené řetězce.

Z^A je farmaceuticky přijatelný anion, jako je chlorid, bromid, nitrát, methansulfonát, para-toluensulfonát, benzensulfonát, hydrogensulfát nebo sulfát.

S výhodou je Z^A chlorid nebo methansulfonát.

Nejvýhodněji je Z^A methansulfonát.

Sloučenina obecného vzorce I obsahuje jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a proto existuje ve dvou nebo více

-5stereoisomerních formách. Předložený vynález zahrnuje jednotlivé stereoisomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.

Rozdělení diastereoisomerů lze provádět běžnými způsoby, například frakční krystalisací, chromatografií nebo HPLC stereoisomerní směsi sloučeniny obecného vzorce I nebo její vhodné soli nebo jejího derivátu. Jednotlivý enantiomer sloučeniny obecného vzorce I lze také připravit z odpovídajícího opticky čistého meziproduktu nebo štěpením, jako je HPLC odpovídajícího racemátu za použití vhodného chirálního nosiče nebo frakční krystalisací diastereoisomerních solí vzniklých reakcí odpovídajícího racemátu s vhodnou opticky aktivní kyselinou.

S výhodou je R fenyl, který je popřípadě kondensován s benzenovým jádrem nebo s cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku a popřípadě substituován, včetně v části kondensované s benzenovým jádrem nebo s cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, 1, 2 nebo 3 substituenty vždy nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a atom halogenu, nebo je R 2,3-dihydrobenzo[b]furanyl.

Ještě výhodněji je R fenyl, který je popřípadě kondensován s benzenovým jádrem nebo s cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku a popřípadě substituován, včetně v části kondensované s benzenovým jádrem nebo s cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, 1, 2 nebo 3 substituenty vždy nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, trifluormethyl, methoxyskupinu, isopropoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, fenoxyskupinu, atom fluoru a chloru nebo je R

2,3-dihydrobenzo[b]furanyl.

Ještě více výhodněji je R fenyl, naftyl nebo tetrahydronaftyl, přičemž každý z nich je popřípadě

-6·· ·999 » · 9 » 9 9 9 9 substituován 1, 2 nebo 3 substituenty vždy nezávisle vybranými ethyl, trifluormethyl, trifluormethoxyskupinu, chloru nebo je R ze skupiny zahrnující methyl, methoxyskupinu, isopropoxyskupinu, fenoxyskupinu, atom fluoru a

2.3- dihydrobenzo[b]furanyl.

Dále ještě výhodněji je R fenyl, 3,5-dimethylfenyl,

2.3- dimethylfenyl, 2-trifluormethoxyfenyl, 2-methoxy-3-methylfenyl, 2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-yl, naft-2-yl, 4-fluor-3-trifluormethylfenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaft-5-yl,

1,2,3,4 -tetrahydronaft-6-yl, 5-chlor-2-methoxyfenyl,

2-methoxyfenyl, 2-trifluormethylfenyl, 2-isopropoxyfenyl,

2-ethylfenyl, 2-fenoxyfenyl nebo 3,5-bis(trifluormethyl)fenyl.

Nejvýhodněji je R 2,3-dimethylfenyl, naft-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaft-5-yl nebo 2-methoxyfenyl.

S výhodou je R¹ atom vodíku.

S výhodou je W přímá vazba nebo methylen.

Nejvýhodněji je W přímá vazba.

S výhodou je X 1,2-ethylen.

S výhodou je Y fenyl, naftyl nebo cyklohexyl, každý z nich popřípadě substituován 1, 2 nebo 3 alkylovými substituenty s 1 až 4 atomy uhlíku.

Ještě výhodněji je Y fenyl, 3,5-dimethylfenyl, cyklohexyl nebo naft-2-yl.

Nejvýhodněji je Y fenyl.

S výhodou je Ar fenyl, popřípadě substituovaný 1, 2 nebo atomy halogenu.

Ještě výhodněji je Ar fenyl substituovaný 1 nebo 2 atomy chloru.

Nejvýhodněji je Ar 3,4-dichlorfenyl.

Výhodnými příklady sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce IA • ···· ·· ···· ·· ·· • · · 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 99 9 9 9 9 4

-1 4 9 9 9 9 9 9 9 9 ···· ····· 99 9 9

kde

1) R-W- je 3,5-dimethylfenyl, Y je fenyl a Z^A je CH₃SO₃-,

2) R-W- je 2,3-dimethylfenyl₍ Y je fenyl a Z^A je CH₃SO₃-,

3) R-W- je 2-trifluormethoxyfenyl, Y je fenyl a Z^A je

CH₃SO₃-,

4) R-W- je 2-methoxy-3-methylfenyl, Y je fenyl a Z^A je CH₃SO₃-,

5) R-W- je 2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-yl, Y je fenyl a Z^A je CH₃SO₃- ,

6) R-W- je naft-2-yl, Y je fenyl a Z^A je CH₃SO₃-,

7) R-W- je 4-fluor-3-trifluormethylfenyl, Y je fenyl a Z^A je CH₃SO₃- ,

8) R-W- je 1,2,3,4-tetrahydronaft-5-yl, Y je fenyl a Z^A je CH₃SO₃-,

9) R-W- je 1,2, 3,4-tetrahydronaft-6-yl, Y je fenyl a Z^A je CH₃SO₃- ,

10) R-W- je 5-chlor-2-methoxyfenyl, Y je fenyl a Z^A je CH₃SO₃- ,

11) R-W- je 2-methoxyfenyl, Y je fenyl a Z^A je CH₃SO₃~,

12) R-W- je 2-trifluormethylfenyl, Y je fenyl a Z^A je CH₃SO₃-,

13) R-W- je 2-isopropoxyfenyl, Y je fenyl a Z^A je CH₃SO₃-,

14) R-W- je 2-ethylfenyl, Y je fenyl a Z^A je CH₃SO₃-,

15) R-W- je 2-fenoxyfenyl, Y je fenyl a Z^A je CH₃SO₃-,

16) R-W- je benzyl, Y je fenyl a Z^A je CH₃SO₃-,

-8Φ · «φφφ

17) R-W- je 3,5-bis(trifluormethyl)fenyl, Y je fenyl a Z^A je cr,

18) R-W- je 2-methoxyfenyl, Y je cyklohexyl a Z^A je CH₃SO₃-,

19) R-W- je 4-fluor-3-trifluormethylfenyl, Y je cyklohexyl a

Z^A je CH₃SO₃-,

20) R-W- je 2-methoxyfenyl, Y je 3,5-dimethylfenyl a Z^A je

CH₃SO₃-, nebo

21) R-W- je 2-methoxyfenyl, Y je naft-2-yl a Z^A je CH₃SO₃-, nebo alternativní farmaceuticky přijatelná sůl jakéhokoliv aniontu (viz Z^A) .

Jako zejména výhodné příklady sloučenin obecného vzorce I lze uvést 4-fenyl-l-(3(S)-[3,4-dichlorfenyl]-4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)-imidazol-1-yl]butyl)chinuklidiniummethansulfonát a 4-fenyl-1-(3(R)-[3,4-dichlorfenyl]-4 - [2-(1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-l-yl]butyl)chinuklidiniummethansulfonát.

Všechny sloučeniny obecného vzorce I lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II

R-W. .O

N—CHj—C—X—(Z nebo Z¹) (II)

Ar kde R, R¹, Ar, W a X mají význam uvedený výše pro sloučeniny obecného vzorce I, Z je vhodná odstupující skupina schopná tvořit farmaceuticky přijatelný anion (Z^A) a Z¹ je vhodná odstupující skupina, se sloučeninou obecného vzorce III • · · · • · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 _Λ ·· 9 9 9 9 9 9 9 _ Q _ «·· · · 9 9 9 · ·· 9 9 kde Y má význam uvedený výše pro sloučeninu obecného vzorce I, načež následuje buď (a) , když Z¹ je vhodná odstupující skupina, výměna za farmaceuticky přijatelný anion (Z^A) , nebo (b) , popřípadě, když Z^A je farmaceuticky přijatelný anion, výměna za jiný farmaceuticky přijatelný anion.

Jako výhodné příklady pro Z lze uvést alkansulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzensulfonyloxyskupinu, para-toluensulfonyloxyskupinu, chlor, brom a jod.

Jako příklad pro Z¹ lze uvést trifluormethansulfonyloxyskupinu.

S výhodou odstupující skupina ve sloučenině obecného vzorce II tvoří farmaceuticky přijatelný anion (Z/Z^A) , například methansulfonyloxyskupina/methansulfonát, a proto není výměna aniontu ke konci postupu nutná.

Je možné vyměnit farmaceuticky přijatelné anionty (viz Z^A) při postupu zpracovávání, například methansulfonát lze vyměnit za chlorid zpracováním isolované sloučeniny nebo surové směsi s vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové.

Reakce sloučenin obecných vzorců II a III se obecně provádí ve vhodném rozpouštědle, například v acetonitrilu, při zvýšené teplotě, s výhodou při teplotě varu.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II lze připravit podle schématu 1.

-10• ·· · ·© »· · ·· ·· • ♦ © » © * · © • · · © « · · ©

Schéma 1

(popř., když R¹ je C!-C₆ alkyl)

1) base (např. hydrid sodný)

2) L'-{C_A-C,alkyl)

R¹

NC-C—(C^Cj alkylen )

Ar (VII) redukce (např. diisobutylaluminiumhydridem)

R¹

OHC-C-(C_rC₃ alkylen )

Ar (Vlil) redukce (např. borohydridem sodným)

-11·♦ ··· · ·« «V *9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 999 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 99 99 9 1 · · ·

HO—CH₂—C—(C^Cj alkylen ) Ar (IX)

CHjSOjCI, akceptor kyseliny (např. NEt_})

CH₃SO₂O—CH₂-C—(C_rC₃ alkylen )

Ar (X) imidazol, popř. další akceptor kyseliny (např. K₂CO₃)

R¹

N^N— \=J

CH₂-C—(C^Cj alkylen ) (XI)

Ar vodná minerální kyselina (např. 5N HC1)

N>^XN\=!

R

CHj—c—(C^-Cj alkylen )Ar

-CHO (XII) redukce (např. NaBH₄) \=7

CH₂-C—X—OH (XIII)

Ar

-12• ·» · • · ·

9 9 99

9 • · ·# 99 9 t<t 9 9 9 ·

9 9 9

9 9 9 · • · 9 9 . 9 ·

R-W-COCI, akceptor kyseliny (např. triethylamin)

R—W„ /0

N^N-CH,

R O

I II

-c—X—O—C—W-R

I

Ar (XIV) vodný hydroxid sodný s methanolem nebo 1,4-dioxanem

R-V\r 'Q hr ^XN-CH, \=J I

R¹

I

C—X—OH

I

Ar (XV) interkonverse funkční skupiny

R-v\r .o

R¹ hr 'N-CH₂\=J

C—X—(Z nebo Z¹)

Ar (II)

99 9 r?.

9999 99 99 • ··· 9 9 9 9

9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 99 999 99 99 kde R, R¹, Ar, W, X, Z a Z¹ mají významy uvedené výše pro sloučeninu obecného vzorce II a L a I? jsou vhodné odstupující skupiny, například chlor, brom, jod, methansulfonyloxyskupina, trif luormethansulf onyloxyskupina, benzensulfonyloxyskupina a para-toluensulfonyloxyskupina.

Vhodné reakční podmínky, reakční činidla a rozpouštědla pro provádění jakéhokoliv ze stupňů ve schématu 1 jsou pracovníkům v oboru známá s ohledem na zde uvedené přípravy.

Pokud jde o poslední stupeň v reakční sekvenci, sloučenina obecného vzorce XV se může převést na sloučeninu obecného vzorce II za použití běžných podmínek. Například alkohol obecného vzorce XV lze převést na sloučeninu obecného vzorce II, kde Z je methansulfonylskupina, působením methansulfonylchloridu, triethylaminu a dichlormethanu a sloučenina obecného vzorce II, kde Z¹ je trifluormethansulfonyloxyskupina, se může připravit reakcí alkoholu obecného vzorce XV s anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny, popřípadě v přítomnosti vhodného akceptoru kyseliny a ve vhodném rozpouštědle, například v dichlormethanu.

Sloučeniny obecného vzorce XII lze také připravit podle schématu 2.

• 99 · • 9 <»·· ·· ·· • · · 9 9 9 « • * ··· 9 · 9 t

9 · 999 99 9 • · · 9 9 9 9 • 9 999 ·· 99

-14Schema 2

ArCH,CN »^wn (IV)

1) base (např. lithiumdiisopropylamid)

2) L^J-(C_rC₃ alkylen )-CH=CH_{2 (XV}|)

NC—<jJH(C_rCj alkylen )-CH=CH₂Ar (popř., když R¹ je Cj-C₆ alkyl)

1) base (např. hydrid sodný)

2) L’-(C_rC_e alkyl)

R¹

NC-c-(C,-C₃ alkylen )-CH=CH₂

Ar (XVII) (XVIII) (XIX) redukce (např. diisobutylaluminiumhydridein)

OHC-C-(C_rC₃ alkylen )-CH=CH₂

Ar (XX) ··*·

-15444 • ·

4444 44 44

4 4 4 4 *4

4444 4 44 4 • 4 444 44 4

4 4 4 4 4 4

444 *4 ·· redukce (např. NaBHj ’’

R^{1 2}

HO—CHj-C—(C_rC₃ alkylen ) —-CH =CH₂ (^xx0

Ar

CHjSOjCI, akceptor kyseliny (např. NEt₃)

R¹

CHjSOjO — CH₂ C—(C^-Cj alkylen )—CH=CH₂ (XXH)

Ar imidazol, popř. další akceptor kyseliny (např. K₂COj)

N^N \=J —CH₂—C—(C_rC, alkylen ) Ar —CH=CH₂ (XXIII)

1) tvorba hydrochloridové soli

2) OsO₄ (katalysátor), NaIO₄

R¹ /'«· v=/

-CH;

-C—(C_rC₃ alkylen )-CHO (XII)

Ar

-16• · • 99 9999 <*· ·· 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 999 999

9 9 9 9 ··· ·♦· 9 99 999 99 kde R¹ a Ar mají významy uvedené výše pro sloučeninu obecného vzorce XII a L² a L³ jsou vhodné odstupující skupiny, například skupiny uvedené výše pro L a L¹.

Vhodné reakční podmínky, reakční činidla a rozpouštědla pro provádění jakéhokoliv ze stupňů ve schématu 2 jsou pracovníkům v oboru známá s ohledem na zde uvedené přípravy.

Sloučeniny obecného vzorce XV lze také připravit podle schématu 3.

Schéma 3

ArCH₂CN (IV)

1) base (např. hydrid sodný)

2) L/-X-O-P (XXIV)

NC—CH—X—O—P (XXV)

Ar (popř., když R¹ je 0_χ-0₆ alkyl) l)base (např. hydrid sodný) v 2) LA(C_rC₆alkyl)

R¹

NC-C-X-O-P (XXVI)

Ar redukce (např. diisobutylaluminiumhydridem)

R¹

OHC-C—X—O—P (XXVII)

Ar

-17·* ΒΒ·· • Β « • · ΒΒΒ • · · ΒΒ ··*

ΒΒ ·· • * · · • · · · • · Β Β

Β Β Β Β

ΒΒ ΒΒ redukce (např. NaBH₄)

R¹

HO — CH₂—C—X—O — P (XXVIII)

Ar

MeSO₂CI, akceptor kyseliny (např. NEt₃)

R¹

MeSO₂O— CHj—C—X—O—P Ar (XXIX) imidazol, popř. další akceptor kyseliny (např. K₂CO₃)

N^N\=J

R¹

CH₂-C—X—O—p

Ar (XXX)

R-W-COCI, akceptor kyseliny (např. triethylamin)

R¹

ÉT N— \=J ch₂ C—X—o—p (XXXI)

Ar

-18···

9 99 9 99 99

9 9 9 9 9 9 • *«·· · »· « • · 9 9 9 9 9 9 • · * · · · ·

999 99 99 odštěpení chráníící skupiny

R¹

N ^X N — CH₂-C—X—OH (XV)

Ar kde R, R¹, Ar, W a X mají významy uvedené výše pro sloučeninu obecného vzorce XV, L“ a L⁵ jsou vhodné odstupující skupiny, například skupiny uvedené výše pro L a L¹ a P je vhodná chránící skupina.

Příklady vhodných chránících skupin (P) spolu se způsoby jejich odstraňování lze nalézt v publikaci Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene a P. G. M. Wuts, druhé vydání, Wiley-Interscience. Výhodným příkladem skupiny P je tetrahydropyran-2-yl, který lze odstranit za použití iontoměničové pryskyřice Amberlyst 15 (obchodní známka) nebo methanolu nasyceného plynným chlorovodíkem.

Vhodné reakční podmínky, reakční činidla a rozpouštědla pro provádění jakéhokoliv ze stupňů ve schématu 3 jsou pracovníkům v oboru známá s ohledem na zde uvedené přípravy.

Sloučeniny obecného vzorce XXXI lze také připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIX se sloučeninou obecného vzorce XXXII

(XXXII) · ** · »» ···· • · • ···

-19·· ·<

• · · · • · · · * · · · · • · · ·

99 kde R a W mají význam uvedený výše pro sloučeninu obecného vzorce XXXI, popřípadě v přítomnosti dalšího akceptoru kyseliny, například uhličitanu draselného.

Sloučeniny obecného vzorce XXXII lze připravit podle schématu 4.

Schéma 4 \=/ ljbase (např. n-butyllithium) 2) CICH₂OC₂H_S

1) base (např. n-butyllithium)

2) (CHJjSiCI

3) R-W-COCI

vodná kyselina chlorovodíková/ethanol

(XXXII)

« »«»·	»9	9 999	99	99
99 9	•	9	9	9	9	9 9
• *	•	9	9 9 9	9	9	9 9

• ·	9	•	9	9	9	9 9
99 9 9	99		999	• 9		99

kde R a W mají význam uvedený výše pro sloučeninu obecného vzorce XXXII.

Sloučeniny obecného vzorce III lze připravit způsobem obdobným způsobu popsanému v Chem. Ber., 108. 3475 (1975).

Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce III, kde Y je cyklohexyl, popřípadě substituovaný, jak bylo uvedeno výše pro Y ve sloučenině obecného vzorce I, připravit katalytickou hydrogenací sloučeniny obecného vzorce IIIA (IIIA) kde Y je fenyl, popřípadě substituovaný, jak bylo uvedeno výše pro Y. Redukci lze provádět v atmosféře vodíku za použití vhodného katalysátoru, například rhodia na oxidu hlinitém, a ve vhodném rozpouštědle, například v kyselině octové.

Sloučeniny obecného vzorce IIIA lze připravit podobným způsobem, jak je popsáno v Chem. Ber., 108. 3475 (1975) a J. Org. Chem., 22, 1484 (1957).

Sloučeniny obecného vzorce III lze také připravit podle schématu 5.

«·· ·«·· ·· ·«·· • · · • · ··· • · · * · · ♦· ·«« • 9 99 • · 9 • · 9 • · 9 • · 9 *♦ 9»

Schéma 5

Y-MgBr, Grignardova reakce

CN

CO₂Et (XXXIV)

N

I

CH₂Ph

1) vodný hydroxid dreaselný, ethanol, mikrovlny

2) reesterifikace

(XXXV)

LIAIHx

(XXXVI)

p-toluensulfonylchlorid, pyridin

ch₃ (XXXVIII) katalytická hydrogenace (např. palladium na uhlí)

N (III) kde Y má význam uvedený výše pro sloučeninu obecného vzorce

III.

• ···· ·· ···· ·· ·· ·· · · · · · · · « • · ····· 4 4 4 ·

-23·· ·· · · · · · • •4 · 44 · 4 4 44 · ·

Vhodné reakční podmínky, reakční činidla a rozpouštědla pro provádění jakéhokoliv ze stupňů ve schématu 5 jsou pracovníkům v oboru známá s ohledem na zde uvedené přípravy.

Všechny výše uvedené reakce a přípravy nových výchozích sloučenin používaných v předcházejících způsobech jsou běžné a příslušná reakční činidla a reakční podmínky pro jejich provádění nebo přípravu, jakož i postupy isolace požadovaných produktů jsou pracovníkům v oboru dobře známy s ohledem na literaturu a zde uváděné příklady a přípravy.

Afinita sloučenin obecného vzorce I na lidský NK_X receptor se může stanovit in vitro tak, že se stanoví jejich schopnost inhibovat vazbu [³H]-substance P na membrány připravené z lidské IM9 buněčné linie expresí lidského NK_X receptoru za použití modifikace metody popsané v práci S. McLean a j., J. Pharm. Exp. Ther., 267. 472 až 479 (1993), kdy se použily celé buňky.

Afinita sloučenin obecného vzorce I na lidský NK₂ receptor se může stanovit in vitro tak, že se stanoví jejich schopnost kompetice s [³H]-NKA (neurokinin A) pro vazbu na membrány připravené z buněk ovarií čínských křečků expresí klonovaného lidského NK₂ receptoru. Při této metodě se připraví buněčné membrány z ovarií čínských křečků metodou popsanou výše, kde se tyto membrány použijí místo IM9 buněk. Membrány se inkubují (90 minut, teplota 25 °C) s [³H]-NKA a s různým rozmezím koncentrací testované sloučeniny. Nespecifické vazby se stanoví v přítomnosti 10 μΜ NKA.

Účinnost antagonistu NK_X receptoru sloučenin obecného vzorce I se může stanovit in vitro testováním jejich schopnosti antagonisovat kontrakční účinky substance P u tracheálních proužků morčat zbavených epithelu. Tkáně se mohou připravit z morčat (350 až 600 g), zabitých omráčením a vykrvácením. Vyříznutá trachea se vyčistí od pojivové tkáně a otevře se podélně na opačné straně tracheálního svazku svalu. Epitheliální vrstva se potom může odstranit třením vnitřního

• · · · • fl povrchu trachey chuchvalcem bavlněné vaty. Nařežou se proužky šířky přibližně čtyřchrupavkových svazků a upevní se pod napětím 1 g v lázni s orgány obsahující Krebsův roztok (složení: NaCl 118 mM, KC1 4,6 mM, NaHCO₃ 25 mM, KH₂PO₄ 1,4 mM, MgSO₄ 1,2 mM, CaCl₂ 2,5 mM, glukosa 11 mM) při teplotě 37 °C a v atmosféře 95 % 0₂ a 5 % C0₂. Potenciálnímu působení substance P na NK₂ receptorovou populaci nalezenou v této tkáni se může předejít přidáním selektivního antagonistů NK₂ receptorů ±SR-48986 (1 μΜ) do roztoku Krebsova pufru. Dále se přidá indomethacin (3 μΜ), čímž se odstraní vliv endogenních prostanoidů. Změny v napětí tkáně jako odpovědi na kumulativní přídavek agonistů substance P se měří isometricky. Účinnost sloučenin obecného vzorce I se může vyhodnotit z velikosti posunu vyvolaného substancí P v závislosti na dávce za použití standardní Schildovy analysy po 30 minutách inkubace sloučeniny s tkání.

Preparát proužku trachey morčete zbavený epithelu se může také použít pro vyhodnocení účinnosti antagonistů receptorů NK₂sloučenin obecného vzorce I in vitro za použití selektivního agonistů NK₂ receptorů [β-Ala⁸] NKA(4.10) jako kontraktilního činidla. Pro tyto studie se připraví proužky a umístí se do lázně s orgány, jak je popsáno výše, za použití Krebsova roztoku následujícího složení: NaCl 118 mM, KCl 4,6 mM, NaHC03 25 mM, KH2PO4 1,4 mM, MgSO4 1,2 mM, CaCl2 2,5 mM, glukosa 11 mM, indomethacin 3 μΜ. Účinnost sloučenin se může vyhodnotit z velikosti posunu vyvolaného [β-Ala⁸] NKA(4.₁₀₎ v závislosti na dávce za použiti standardní Schildovy analysy po 30 minutách inkubace sloučeniny s tkání.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou testovat na účinnost antagonistů NK₃ receptorů in vitro testováním jejich schopnosti antagonisovat kontraktilní účinky selektivního agonistů NK₃ receptorů senktidu ilea morčete za použití metody podle práce Maggi a j., Br. J. Pharmacol., 101. 996 až 1000 (1990) .

-25• ···· ·· ···· «· ·· ·· · · · · « ♦ « · • · ····· ···· • · ··· ······ • '· · · · · · · · ···· · · · · · ·· ··

Pro použití u lidí se sloučeniny obecného vzorce I mohou podávat samotné, ale obecně se podávají ve směsi s farmaceutickým nosičem s ohledem na zamýšlený způsob podávání a standardní farmaceutickou praxi.

Například se mohou podávat orálně nebo sublingválně ve formě tablet obsahujících pomocné látky, jako je škrob nebo laktosa, nebo ve formě kapslí nebo ovulí buď samotné nebo ve směsi s pomocnými látkami, nebo ve formě nálevů, roztoků nebo suspensí obsahujících příchutě nebo barviva.

Mohou být injikovány parenterálně, například intravenosně, intramuskulárně nebo podkožně. Pro parenterální podávání se nejlépe použijí ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat další látky, například dostatečné množství solí nebo glukosy, aby byl roztok isotonický s krví.

Pro orální a parenterální podávání lidským pacientům je denní dávková hladina sloučenin obecného vzorce I od 0,01 do 20 mg/kg (v jedné nebo v rozdělených dávkách).

Tak tablety nebo kapsle obsahují od 1 mg do 1,0 g účinné sloučeniny pro podání v jedné nebo ve dvou nebo více dávkách, jak je potřebné. V každém případě stanoví aktuální dávku lékař tak, aby byla nejvhodnější pro individuálního pacienta a tato dávka se mění podle věku, hmotnosti a odezvy pacienta. Výše uvedené dávky jsou jako příklady pro průměrné případy. Mohou samozřejmě nastat případy, kdy se použijí nižší nebo vyšší dávková rozmezí a ta patří také do rozsahu vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I lze také podávat intranasálně nebo inhalací a jsou vhodně dodávána ve formě suchého inhalačního prášku nebo aerosolového spreje v tlakovém kontejneru nebo nebuliséru s použitím vhodného hnacího činidla, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, fluorovaných alkanů obsahujících vodík, jako jsou 1,1,1,2-tetrafluorethan (HFA 134A [obchodní známka]) nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan

-26• · • 9 9 9 9 ·» 9 9 9 9 ·· • 9 9 9 9 9 · · · • 9 · 9 · · 9 9 9 · • · #·· 999 99

9 99 9 999

9999 99999 99 (HFA 227EA [obchodní známka]), oxidu uhličitého nebo jiného vhodného plynu. V případě stlačeného aerosolu se dávka může dodávat pomocí ventilu dodávajícího určené množství. Tlakový kontejner nebo nebulisér mohou obsahovat roztok nebo suspensi účinné sloučeniny, například za použití směsi ethanolu a hnacího činidla jako rozpouštědla, které může navíc obsahovat mazadlo, například sorbitantrioleát. Kapsle a patrony (vytvořené například ze želatiny) pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru mohou být formulovány tak, že obsahují práškovou směs sloučeniny obecného vzorce I a vhodný práškový základ, jako je laktosa nebo škrob.

Aerosolové přípravky jsou výhodně uspořádány tak, že každá uvolněná dávka nebo obláček aerosolu, dodávané pacientovi, obsahuje 20 pg až 1000 pg sloučeniny obecného vzorce I. Celková denní dávka aerosolu je v rozmezí od 20 pg do 20 mg, přičemž se může aplikovat v jedné dávce nebo obvykle vícekrát v rozdělených dávkách během dne.

Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce I podávat ve formě čípků nebo pesarů nebo se mohou aplikovat topicky ve formě lotionu, roztoku, krému, masti nebo prášku. Například je lze zabudovat do krému obsahujícího vodnou emulsi polyethylenglykolů nebo kapalného parafinu nebo je lze zabudovat v koncentraci od 1 do 10 % hmotnostních do masti obsahující bílý voskový nebo bílý měkký parafinový základ spolu se stabilisátory a konservačními přísadami podle potřeby. Sloučeniny obecného vzorce I lze také aplikovat transdermálně použitím na kůži.

Je třeba uvést, že odkazy na léčení zahrnují léčebná, utišující nebo profylkatická ošetřování.

Takže se předložený vynález dále týká:

(1) Farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

• · · · • ·

-27» · · · · © · » · · · · · 4 ·· ··· · · ·» · nebo její léčiva pro (2) Sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné směsi pro použití jako léčiva.

(3) Použití sloučeniny obecného vzorce I farmaceuticky přijatelné směsi pro přípravu ošetřování chorob vznikajících antagonistickým účinkem na receptory tachykininu nebo na kombinaci tachykininových receptorů.

(4) Použití jako v odstavci (3), kde antagonistický účinek působí na lidské NKí a NK₂ receptory tachykininu.

(5) Použití jako v odstavcích (3) nebo (4) , kde chorobou je zánětlivé onemocnění, jako je arthritida, psoriasa, astma nebo zánětlivé střevní onemocnění, poruchy centrálního nervového systému (CNS), jako je úzkost, deprese, demence nebo psychosa, gastrointestinální poruchy (GI), jako je funkční porucha střev, dráždivý střevní syndrom, gastro-esofagní reflux, nechopnost udržet stolici, kolitida nebo Crohnovo onemocněni, choroby způsobené Helicobacter pylori nebo jinými na ureasu positivními gram-negativními bakteriemi, poruchy urogenitálního traktu, jako je inkontinence, hyperreflexie nebo cystitida, plicní poruchy, jako je chronické obstruktivní onemocnění dýchacích cest, alergie, jako je ekzém, kontaktní dermatitida, atopická dermatitida nebo rhinitis, poruchy hypersensitivity, jako je otrava, periferní neuropatie, jako je diabetická neuropatie, neuralgie, kausalgie, bolestivá neuropatie, popáleniny, herpetická neuralgie nebo postherpetická neuralgie, zvracení, kašel, migréna nebo akutní nebo chronická bolest.

(6) Způsobu ošetřování chorob lidí vzniklých antagonistickým účinkem na receptory tachykininu nebo na kombinaci receptorů tachykininu, který spočívá v ošetřování těchto lidí účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelného prostředku obsahujícího tuto sloučeninu.

(7) Způsobu jako podle odstavce (6), kde antagonistický účinek působí na lidské NK_X a NK₂ receptory tachykininu.

• 4

-28•4 4444 44 • 4 4 4 4 · · 444 4 44

4 4 444 44

444 periferní neuralgie, (8) Způsobu jako podle odstavců (6) nebo (7), kdy onemocněním je zánětlivé onemocnění, jako je arthritida, psoriasa, astma nebo zánětlivé onemocnění střev, poruchy centrálního nervového systému (CNS), jako je úzkost, deprese, demence nebo psychosa, porucha gastro-intestinálního traktu (GI), jako je porucha funkce střev, dráždivý střevní syndrom, gastro-esofagní reflux, neschopnost udržet stolici, kolitida nebo Crohnovo onemocnění, onemocnění způsobené Helicobacter pylori nebo jinými na ureasu positivními gram-negativními bakteriemi, poruchy urogenitálního traktu, jako je inkontinence, hyperreflexie nebo cystitida, plicní poruchy, jako je chronické obstruktivní onemocnění dýchacích cest, alergie, jako je ekzém, kontaktní dermatitida, atopická dermatitida nebo rhinitis, poruchy hypersensitivity, jako je otrava, jako je diabetická bolestivá neuropatie, herpetická neuralgie nebo postherpetická neuralgie, zvracení, kašel, migréna nebo akutní nebo chronická bolest.

(9) Sloučenin obecných vzorců II, XI, XII, XIII, XIV, XV, XXIII, XXX nebo XXXI.

Následující příklady objasňují přípravu sloučenin obecného vzorce I.

neuropatie, kausalgie, neuropatie, popáleniny,

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

4-fenyl-l-(3-[3,4-dichlorfenyl]-4-[2-(3,5-dimethylbenzoyl)imidazol-l-yl]butyl)chinuklidiniummethansulfonát • 9

9

9 9 99*

Ο_χ Me

O O

1-methansulfonyloxy-3 -(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5-dimethylbenzoyl)imidazol-1-yl]-butan (0,71 g) (viz příprava 74) a 4-fenylchinuklidin (0,32 g) (viz J. Org. Chem., 22, 1484, (1957)) se rozpustí v acetonitrilu (10 ml) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se rozpustí v dichlormethanu, načež se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu elucí rozpouštědlovým gradientem 95:5 přecházejícím na 85:15, objemově, směsi dichlormethanu a methanolu, čímž se získá Ta se potom rozmělní s a vysuší se při teplotě čímž se získá 4-fenyl-lprodukt ve formě bílé pěny. diethyletherem, přefiltruje se místnosti za sníženého tlaku,

-(3 -[3,4-dichlorfenyl]-4 -[2 -(3,5-dimethylbenzoyl)imidazol-1-yl]butyl)chinuklidiniummethansulfonát (0,71 g) ve formě bílé pevné látky.

NMR (CDClj) : δ = 7,62 (2H, s) , 7,16-7,41 (10H, m) , 7,11 (1H, s) , 4,66-4,86 (2H, m) , 3,52-3,81 (7H, m) , 3,32-3,47 (1H, m) , 2,91-3,08 (1H, m), 2,82 (3H, s), 2,22-2,50 (14H, m) ppm. Nalezeno: C 61,53, H 6,17, N 6,03, pro C₃₆H₄₁C1₂N₃O₄S vypočteno: C 61,70, H 6,18, N 5,99 %.

-301*9 · 9 9 9·· 9 9 * · • 9 9 9 9 9»· • 9 9 · 9 · 9 99 « • 9 9 9 9 9 ·

999 99 »9

Příklady 2 až 16

Sloučeniny shrnuté v následující tabulce (tabulka 1) mající obecný vzorec

se připraví podobným způsobem jako v příkladu 1 za použití příslušného mesylátu (viz přípravy 75 až 84 a 86 až 90) a 4-fenylchinuklidinu jako výchozích látek.

Tabulka 1

př. v c.	vých. látka přípr. č.	R-W-	analytické údaje
2	75	Mí	^XH-NMR (CDC1₃) : 5=7,03-7,41(13H,m) , 4,80-4,97(2H,m),3,59-3,84(7H,m), 3,38-3,50(lH,m),2,97-3,10(1H,m), 2,84(3H,s),2,40-2,59(2H,m),2,232,34(9H,m),2,09(3H,s)ppm. Nal: C 61,70, H 6,01, N 6,00, pro C₃₆H₄₁C1₂N₃O₄S . 1,00 mol H₂O vyp; C 61,70, H 6,18, N 6,00 %.
3	76		^XH-NMR (CDC1₃) :5=7,21-7,59 (13H,m) , 7,11 (1H,s) ,4,89(1H, dd),4,75(lH, dd),3,55-3,85(7H,m),3,30-3,42 (lH,m),2,99-3,11(lH,m),2,84(3H, s),2,21-2,62(8H,m)ppm. Nal: C 55,35, H 4,86, N 5,48, pro C₃₅H₃₆C1₂F₃N₃O₅S . 0,4 mol CH₂C1₂ vyp : C 55,03, H 4,93, N 5,43 %.

• ·

-31• ···9 99 9999 99

9 999 ·99 *

9 9 9 999 9 9 9 9 · · 9 9 999 99 9

9 99 · 9999

999 9 99 999 9« 99

4	77	Me Me	'H-NMR(CDClj) :5=7,21-7,46(10H,m) , 7,01-7,16(3H,m),4,72-4,92(2H,m), 3,52-3,85(1ΌΗ,m),3,32-3,49(1H, m) ,3,00-3,12(lH,m),2,82(3H,S), 2,42-2,56(2H,m),2,20-2,38(9H,m) ppm. Nal: C 59,25, H 5,86, N 5,67 pro C₃₆H₄₁C1₂N₃O₅S . 0,5 mol H₂0.0,3 mol CH₂C1₂ vyp : C 59,29, H 5,84, N 5,71 %.
5	78		^-NMR (CDCl₃) :5=7,6 0 (lH,d),7,217,42 (10H,m) ,7,09(1H,s) ,6,89(1H, t),4,82(lH,dd),4,57-4,71(3H,m), 3,58-3,84(7H,m),3,41-3,52(lH,m), 3,22(2H,t) , 3,02-3,14(lH,m),2,81 (3H,s),2,20-2,55(8H,m) ppm. Nal: C 60,32, H 5,66, N 5,88 pro C₃₆H₃₉C1₂N₃O₅S . 0,3 mol CH₂C1₂ vyp: C 60,38, H 5,53, N 5,82 %.
6	79		^XH-NMR (CDCl₃) : 5=8,79(1H,s) ,8,11 (lH,d),8,00(lH,d),7,89(2H,t), 7,51-7,64(2H,m),7,48(lH,s),7,197,40(9H,m),4,71-4,90(2H,m),3,593,80(7H,m) , 3,03-3,51(1H,m),2,993,09(lH,m),2,88(3H,s),2,42-2,55 (2H,m),2,22-2,38(6H,m) ppm. Nal: C 64,08, H 5,68, N 5,90 pro C₃₈H₃₉C1₂N₃O₄S. 0,5 mol H₂O vyp: C 63,95, H 5,65, N 5,79 %.
7	80	Λ	¹H-NMR(CDC1₃) :5=8,41-8,52 (2H,m) , 7,51(1H,s),7,11-7,42(10H,m), 4,72-4,89(2H,m),3,60-3,89(7H,m), 3,31-3,46(lH,m),2,97-3,09(lH,m), 2,85(3H,s),2,42-2,59(2H,m),2,212,39(6H,m) ppm. Nal: C 56,15, H 4,88, N 5,77 pro C₃₅H₃₅C1₂F₄N₃O₄S . 0,5 mol H₂O vyp: C 56,08, H 4,84, N 5,61 %.
8	81		¹H-NMR (CDCl₃) :5=7,05-7,44 (13H,m) , 4,8 0-4,94(2H,m) ,3,61-3,89(7H,m), 3,38-3,71(lH,m),3,01-3,12(lH,m), 2,76 -2,91(5H,m) ,2,22-2,69(10H, m) , 1,63-1,86(4H,m) ppm. Nal: C 64,11, H 6,30 N 6,00 pro C₃₈H₄₃C1₂N₃O₄S vyp: C 64,40, H 6,12, N 5,93 %.

• · · · · • · ·	•	·· •	···· •	•	·· 4»	•	·· 9
• ·	•	•	···	•	•	•	9
							•
• ·	•	•	•	•	•	♦	•
• · · ·		• ·	• ··		9 9		* ·

9	82	/9	¹H-NMR(CDC1₃) :δ=7,78-7,86(2H,m) , 7,21-7,40(9H,m),7,11-7,16(2H,m), 4,80(lH,dd),4,68(lH,dd),3,603,85(7H,m),3,37-3,49(lH,m),3,023,ll(lH,m),2,79-2,90(7H,m),2,402,51(2H,m),2,22-2,36(6H,m),1,82 (4H,široký s) ppm. Nal: C 63,90, H 6,25, N 6,05 pro C₃₈H₄₃C1₂N₃O₄S . 0,25 mol H₂0 vyp : C 63,99, H 6,15, N 5,89 %.
10	83	X	¹H-NMR(CDC1₃) :δ=7,24-7,46 (HH,m) , 7,08(lH,s) , 6,91(lH,d) ,4,89( 1H, dd),4,72(lH,dd),3,64-3,88(10H, m),3,15-3,46(lH,m),3,07-3,17(1H, m),2,88(3H,s),2,46-2,56(2H,m), 2,26-2,40(6H,m) ppm.
11	84		'H-NMR (CDC1₃) :δ=6, 94-7,49 (14H,m) , 4,90(1H,dd),4,70(lH,dd),3,613,84(10H,m),3,36-3,49(1H,m), 3,09-3,20(lH,m),2,82(3H,s),2,222,59(8H,m) ppm. Nal: C 58,80, H 5,68, N 5,88 pro C₃₅H₃₉C1₂N₃O₅S . 0,5 mol H₂O vyp: C 58,87, H 5,38, N 6,06 %.
12	86	70	¹H-NMR(CDC1₃) :δ=7,72 (lH,d),7,557,66(2H,m),7,20-7,49(10H,m),7,09 (lH,s),4,94(lH,dd),4,72(1H,dd), 3,60-3,85(7H,m),3,30-3,42(lH,m), 3,05-3,18(1H,m),2,86(3H,s),2,362,59(2H,m),2,21-2,32(6H,m) ppm. Nal: C 57,41, H 5,13, N 5,79 pro C₃₅H₃₆C1₂F₃N₃O₄S. 0,5 mol H₂O vyp: C 57,46, H 5,10, N 5,74 % .
13	87	/0	¹H-NMR (CDCl₃) :δ=7,20-7,46 (10H,m) , 6,91-7,10(4H,m),4,83(lH,dd), 4,43-4,68(2H,m),3,66-3,90(7H,m), 3,32-3,48(lH,m),3,15-3,31(lH,m), 2,42-2,58(2H,m) ,2,22 - 2,36 (6H,m), 1,11-1,21(6H,m) ppm. Nal: C 61,88, H 5,97, N 6,11 pro C₃₇H₄₃Cl₂N₃O_sS. 0,25 mol H₂O vyp: C 61,96, H 6,11, N 5,86 %.

• ΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒΒΒ ·· ♦ * ·· · · Β Β ΒΒΒΒ

Β Β · · ΒΒΒ · Β Β «

ΒΒ · Β Β ΒΒΒΒΒ Β

ΒΒ ΒΒ ΒΒΒΒΒ

ΒΒΒ · ΒΒ ΒΒΒ ΒΒ ΒΒ

14	88	‘70	¹H-NMR(CDC1₃) :δ=7,15-7,41 (13H,m) , 7,06(lH,s),4,80-4,91(2H,m)_#3,593,86(7H,m),3,34-3,49(lH,m),3,003,12(lH,m),2,83(3H,s),2,40-2,66 (4H,m),2,21-2,35(6H,m),1,15(3H, t) ppm. Nal: C 62,45, H 6,11, N 6,13 pro C₃₆H₄₁Cl₂N₃O₄S . 0,2 mol CH₂C1₂ vyp: C 62,14, H 5,96, N 6,01 %.
15	89	70	¹H-NMR (CDCl₃) :δ=6,83-7,53 (19H,m) , 4,79(lH,dd),4,55(lH,dd),3,433,72(7H,m),3,03-3,30(2H,m),2,81 (3H,s),2,09-2,49(8H,m) ppm. Nal: C 63,02, H 5,55, N 5,72 pro C₄₀H₄₁Cl₂N₃O₅S . 0,2 5 mol CH₂Cl₂ vyp: C 62,95, H 5,45, N 5,47 %.
16	90		¹H-NMR (CDC1₃) :δ=7,08-7,40 (15H,m) , 4,74(lH,dd) ,4,61(lH,dd),4,46(1H, d) ,4,29(lH,d) ,3,4 8-3,71(7H,m) , 3,14-3,28(lH,m),2,88-3,04(1H,m), 2,79(3H,s),2,15-2,39(8H,m) ppm. Nal: C 61,41, H 5,68, N 6,19 pro C₃₅H₃₉C1₂N₃O₄S . 0,2 mol CH₂C1₂ vyp: C 61,66, H 5,79, N 6,13 %.

Příklad 17

4-fenyl-1-(3-[3,4-dichlorfenyl]-4-{2-[3,5-bis(trifluormethyl) benzoyl]imidazol-l-yl}butyl)chinuklidiniumchlorid

• · ·· ·	··	9 9 9 9	·»	9«
·	•	•	•	*	9	•		9
• ·	•	t	···	•	•	•		•
								•
• ·	•	•	•	•	•	•		9
··· 9	• 9		999	• 9			99

l-methansulfonyloxy-3-(3,4-dichlorfenyl)-4-{2-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]imidazol-1-yl}butan (0,7 g) (viz příprava 85) a 4-fenylchinuklidin (0,32 g) (viz J. Org. Chem., 22., 1484, (1957)) se rozpustí v acetonitrilu (10 ml) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje se dvakrát 2 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se potom vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek, který se chromatografuje na silikagelu elucí gradientem rozpouštědel 95:5 až 90:10, objemově, dichlormethanu a methanolu, čímž se získá 4-fenyl-1-(3-[3,4-dichlorfenyl] -4-{2-[3,5-bis(trifluormethyl) benzoyl] imidazol-1-yl}butyl)chinuklidiniumchlorid (0,37 g) ve formě bílé pěny.

^XH-NMR (CDC1₃) : δ = 8,69 (2H, s) , 8,04 (1H, s) , 7,54 (1H, s) ,

7,14-7,41 (9H, m) , 4,76-4,96 (2H, m), 3,70-3,98 (7H, m), 3,803,93 (1H, m) , 3,10-3,21 (1H, m) , 2,49-2,62 (2H, m) , 2,23-2,40 (6H, m) ppm.

Nalezeno: C 56,34, H 4,53, N 5,55 pro C₃₅H₃₂C1₃F₆N₃0.1,00 mol H₂O vypočteno: C 56,12, H 4,58, N 5,61 %.

Příklad 18

4-feny1-1-(3(S)-[3,4-dichlorfenyl] -4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-l-yl]butyl)chinuklidiniummethansulfonát

• FFFF	FF	• · · ·	• ·	··
F F ·	•	F	•	F	•	•		F
• *	•	•	FFF	•	•	•		•
								F
• ·	•	•	F	•	•	F		F
FFF F	FF		FFF	• F			FF

l-methansulfonyloxy-3(S)-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-l-yl]butan (0,82 g) (viz příprava 105) a 4-fenylchinuklidin (0,35 g) (viz J. Org. Chem., 22. 1484, (1957)) se rozpustí v acetonitrilu (10 ml) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a potom se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu elucí gradientem rozpouštědel 9:1 až 8:2, objemově, dichlormethanu a methanolu, čímž se získá produkt ve formě bílé pěny. Ta se rozpustí v dichlormethanu, přefiltruje se a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní, čímž se získá 4-fenyl-l-(3(S)-[3,4-dichlorfenyl]-4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-l-yl]butyl)chinuklidiniummethansulfonát (0,7 g) ve formě bílého prášku.

Jí-NMR (CDC1₃) : δ = 7,05-7,44 (13H, m) , 4,80-4,94 (2H, m) , 3,61-3,89 (7H, m), 3,38-3,71 (1H, m), 3,01-3,12 (1H, m), 2,76-2,91 (5H, m), 2,22-2,69 (10H, m), 1,63-1,86 (4H, m) ppm. Nalezeno: C 63,81, H 6,20, N 5,99 pro C₃₈H₄₃C1₂N₃O₄ vypočteno: C 64,40, H 6,12, N 5,93 %.

Příklad 19

4-fenyl-l-(3(R)-[3,4-dichlorfenyl]-4-[2-(1,2,3,4 -tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-l-yl]butyl)chinuklidiniummethansulfonát

Me

α α

O

α α

-36• ·♦♦♦ 99 ·«·· *· 9«

9 9·9 9999

9 9 9 999 9 9 9 9

9 999 99999 9

99 9 9999

999 9 99 999 99 99

Tato sloučenina se připraví analogicky podle příkladu 18 za použití l-methansulfonyloxy-3(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-l-yl]butanu (viz příprava 106) a 4-fenylchinuklidinu (0,36 g) (viz J. Org. Chem., 22. 1484 (1957)) jako výchozích látek.

¹H-NMR (CDClj) : δ = 7,05-7,44 (13H, m) , 4,80-4,94 (2H, m) , 3,61-3,89 (7H, m) , 3,38-3,71 (1H, m) , 3,01-3,12 (1H, m) , 2,76-2,91 (5H, m) , 2,22-2,69 (10H, m) , 1,63-1,86 (4H, m) ppm. Nalezeno: C 62,69, H 6,07, N 5,87 pro C₃₈H₄₃C1₂N₃O₄S . 1,00 mol H₂O vypočteno: C 62,80, H 6,25, N 5,78 %.

Příklad 20

4-cyklohexyl-l- (3- [3,4-dichlorfenyl] -4- [2- (2-methoxybenzoyl) imidazol-l-yl]butyl)chinuklidiniummethansulfonát

l-methansulfonyloxy-3- (3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(2-methoxybenzoyl)imidazol-l-yl]butan (0,59 g) (viz příprava 84) a 4-cyklohexylchinuklidin (0,27 g) (viz příprava 1) se rozpustí v acetonitrilu (8 ml) a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se rozpustí v dichlormethanu a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu elucí gradientem rozpouštědel

-37··♦· ·» ···· • · · • · ··· ·· ·· • · * ♦ « 9 9 « • · · ·

9 · 9 9 9 9

999 99 99

95:5 až 85:15, objemově, dichlormethanu a methanolu, čímž se získá 4-cyklohexyl-l-(3-[3,4-dichlorfenyl]-4-[2-(2-methoxybenzoyl)imidazol-l-yl]butyl)chinuklidiniummethansulfonát (0,69 g) ve formě bílé pěny.

^XH-NMR (CDC1₃) : δ = 7,21-7,49 (6H, m) , 6,94-7,08 (3H, m) , 4,87 (1H, dd) , 4,71 (1H, dd) , 3,77 (3H, s) , 3,33-3,70 (8H, m) ,

2,91-3,06 (1H, m) , 2,83 (3H, s) , 2,30-2,49 (2H, m) , 1,60-1,89 (11H, m) , 0,80-1,28 (6H, m) ppm.

Nalezeno: C 56,76, H 6,31, N 5,63 pro C₃₅H₄₅C1₂N₃O₅S . 0,5 mol CH₂Cl₂.0,5 mol H₂O vypočteno: C 56,64, H 6,38, N 5,66 %.

Příklad 21

4-cyklohexyl-l-(3-[3,4-dichlorfenyl]-4-[2-(3-trifluormethyl-4-fluorbenzoyl)imidazol-l-yl]butyl)chinuklidiniummethansulfonát

l-methansulfonyloxy-3-(3,4-dichlorfenyl)-4- [2-(3-trifluormethyl-4-fluorbenzoyl)imidazol-l-yl]butan (0,77 g) (viz příprava 80) a 4-cyklohexylchinuklidin (0,31 g) (viz příprava 1) se rozpustí v acetonitrilu (10 ml) a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, vzniklý zbytek se rozpustí v dichlormethanu a

• · · · ·	• 9	····	• 9	99
• · 9	9	9	9	9	9	9		9
9 9	•	9	9 9 *	•	9	9		9
								9
• ·	9	•	9	9	9	9		9
9 94 9	9 9		• 9·	9 9			99

rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu elucí gradientem rozpouštědel 95:5 až 80:20, objemově, dichlormethanu a methanolu, čímž se získá 4-cyklohexyl-1-(3- [3,4-dichlorfenyl]-4-[2-(3-trifluormethyl-4-fluorbenzoyl)imidazol-l-yl]butyl)chinuklidiniummethansulfonát (0,69 g) ve formě bílé pěny.

^lH-NMR (CDC1₃) : δ = 8,42-8,50 (2H, m) , 7,55 (1H, s) , 7,22-7,32 (3H, m) , 7,11-7,20 (2H, m) , 4,80-4,85 (2H, m) , 3,34-3,76 (8H,

m), 2,90-2,98 (1H, m) , 2,85 (3H, s), 2,30-2,50 (2H, m) ,

1,75-1,81 (6H, m) , 1,61-1,72 (5H, m) , 1,02-1,27 (4H, m) ,

0,81-0,95 (2H, m) ppm.

Nalezeno: C 56,14, H 5,62, N 5,70 pro C₃₅H₄₁C1₂F₄N₃O₄S vypočteno: C 56,30, H 5,53, N 5,63 %.

Příklad 22

4-(3,5-dimethylfenyl)-1- (3- [3,4-dichlorfenyl]-4-[2-(2-methoxybenzoyl)imidazol-l-yl]butyl)chinuklidiniummethansulfonát

l-methansulfonyloxy-3- (3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(2-methoxybenzoyl)imidazol-l-yl]butan (0,55 g) (viz příprava 84) a 4-(3,5-dimethylfenyl)chinuklidin (0,28 g) (viz příprava 12) se rozpustí v acetonitrilu (10 ml) a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní

-39·««· 99 ···· ·· »· • ··· 9 9 9 9

9 9 99* 9 99 9 « · 9 9 9 9 9 9 9 · • · · 9 9 9 9 9 za sníženého tlaku, vzniklý zbytek se rozpustí v dichlormethanu a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluci gradientem rozpouštědel 95:5 až 90:10, objemově, dichlormethanu a methanolu, čímž se získá 4-(3,5-dimethylfenyl)-1-(3-[3,4-dichlorfenyl]-4 -[2 -(2-methoxybenzoyl)imidazol-1-yl]butyl)chinuklidiniummethansulfonát (0,69 g) ve formě bílé pěny.

'H-NMR (CDC1₃) : δ = 7,28-7,48 (5H, m) , 7,23 (1H, d) , 6,92-7,07 (3H, m) , 6,88 (1H, s) , 6,82 (2H, s) , 4,89 (1H, dd) , 4,71 (1H, dd) , 3,53-3,80 (10H, m), 3,34-3,47 (1H, m) , 3,01-3,12 (1H, m) ,

2,82 (3H, s), 2,42-2,51 (2H, m), 2,20-2,34 (12H, m) ppm.

Příklad 23

4-(2-naftyl)-1-(3-[3,4-dichlorfenyl]-4-[2-(2-methoxybenzoyl)imidazol-1-yl]butyl)chinuklidiniummethansulfonát

1-methansulfonyloxy-3-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(2-methoxybenzoyl] imidazol-l-yl] butan (0,55 g) (viz příprava 84) a 4-(2-naftyl)chinuklidin (0,31 g) (viz příprava 7) se rozpustí v acetonitrilu (10 ml) a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, vzniklý zbytek se rozpustí v dichlormethanu a *···

Μ · « • · • · · * · 4 · • 4 · 4 ·4» rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu elucí gradientem rozpouštědel 95:5 až 85:15, objemově, dichlormethanu a methanolu, čímž se získá 4-(2-naftyl)-1-(3-[3,4-dichlorfenyl]-4-[2-(2-methoxybenzoyl)imidazol-l-yl]butyl)chinuklidiniummethansulfonát (0,65 g) ve formě bílé pěny.

¹H-NMR (CDC1₃) : δ = 7,71-7,86 (3H, m) , 7,62 (1H, s) , 7,23-7,51 (8H, m), 7,17 (1H, s), 6,92-7,07 (3H, m) , 4,89 (1H, dd), 4,70 (1H, dd) , 3,61-3,86 (10H, m) , 3,34-3,66 (1H, m) , 3,03-3,16 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,30-2,55 (8H, m) ppm.

• · · · • ·

-41Následující přípravy popisují přípravu určitých výchozích látek používaných při syntesách sloučenin v předcházejících příkladech.

Příprava 1

4-cyklohexylchinuklidin

4-fenylchinuklidin (5 g) (viz J. Org. Chem. , 22. 1484, (1957)) se rozpustí v ledové kyselině octové (25 ml), přidá se 50% hmot./hmot. rhodium na oxidu hlinitém (2 g) a směs se hydrogenuje po dobu 5 dnů při tlaku 345 kPa. Směs se přefiltruje přes krátkou kolonu Arbacelu (obchodní známka) a sloupec se promyje methanolem. Fitrát se odebere a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek, který se rozpustí ve vodě. Hodnota pH se upraví na >10 přidáním 0,88 vodného roztoku amoniaku. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (třikrát) a organické vrstvy se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 4-cyklohexylchinuklidin (4,7 g) ve formě světle růžové pevné látky.

'H-NMR (CDClj) : δ = 2,75-2,96 (6H, m) , 1,60-1,85 (5H, m) ,

1,06-1,45 (9H, m), 1,80-1,98 (3H, m) ppm.

Příprava 2

Ethyl-2-(l-benzylpiperidin-4-yliden)-2-kyanacetát • · • ·· · ·· • ·

N-benzylpiperidin-4-on (25 g) , ethylkyanacetát (16,4 g) , ledová kyselina octová (6 ml) a amoniumacetát (2,54 g) se zahřívají v toluenu (200 ml) s odstraňováním vody za použití Dean-Starkova zařízení po dobu 90 minut. Směs se ochladí, přidá se další množství toluenu (100 ml) a roztok se promývá postupně vodou (100 ml) a roztokem chloridu sodného (100 ml) , až se sráží červený olejovitý produkt. Fáze se rozdělí a olejovitý produkt se rozpustí v dichlormethanu. Toluenové a dichlormethanové roztoky se spojí a rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku za vzniku zbytku. Tento zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje se postupně vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, načež se odstraní rozpouštědle za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu elucí směsí 98:2, objemově, dichlormethanu a methanolu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu (30,8 g) ve formě oleje.

^-NMR (CDC1₃) : δ = 7,24-7,34 (5H, m) , 4,22-4,32 (2H, q), 3,54 (2H, s) , 3,12-3,16 (2H, m) , 2,79 (2H, d) , 2,66 (2H, d) , 2,56 (2H, d), 1,32 (3H, t) ppm.

Příprava 3

Ethyl-2-kyan-2-(l-benzyl-4-(2-naftyl)piperidin-4-yl)ethanoát • · • · · ·

2-bromnaftalen (26 g) se rozpustí v bezvodém diethyletheru (100 ml) a jedna pětina tohoto roztoku se v atmosféře dusíku přidá k intensivně míchané směsi hořčíkových hoblin (3,3 g) a 2 až 3 krystalů jodu. Mírným zahříváním se iniciuje tvorba Grignardova činidla, protože je obtížné udržet spontánní var. Zbylý roztok 2-bromnaftalenu se přidá ve 4 podílech, přičemž se nechá odeznít var po každém přidání, a směs se nakonec zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, načež se vytvoří dvě tmavé organické fáze. Směs se ochladí v lázni s ledem a přidá se bezvodý tetrahydrofuran (50 ml) a potom se přidává po kapkách roztok ethyl-2-(1-benzylpiperidin-4-yliden)-2-kyanacetátu (12 g) (viz příprava 2) v tetrahydrof uranu (100 ml) . Jednofázová směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 3 0 minut a potom se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Směs se potom naleje do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (450 ml) a extrahuje se dvakrát diethyletherem. Organické extrakty se spojí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek, který se chromatografuje na silikagelu elucí gradientem rozpouštědel 4:0 až 4:1, objemově, dichlormethanu a diethyletheru, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu (5,9 g) ve formě oleje.

• ·

-44^XH-NMR (CDC1₃) : δ = 7,72-7,90 (4H, τη), 7,46-7,57 (3H, τη)

7,20-7,38 (5Η, m) , 3,85 (2Η, q) , 3,71 (1Η, s) , 3,37 (2H, s) ,

2,60-2,80 (4H, m), 2,15-2,40 (4H, m), 0,80 (3H, t) ppm.

Příprava 4

Ethyl-2-(l-benzyl-4-(2-naftyl)piperidin-4-yl)ethanoát

Roztok hydroxidu draselného (10 g) ve vodě (30 ml) se přidá k roztoku ethyl-2-kyan-2-(l-benzyl-4-(2-naftyl)piperidin-4-yl)ethanoátu (5,9 g) (viz příprava 3) v ethanolu (40 ml) za vzniku suspense, která se míchá při teplotě místnosti přes noc a potom se zahřívá na parní lázni, až se vytvoří čirý roztok. Tento roztok se rozdělí do dvou mikrovlnných nádob a zpracovává se mikrovlnami při 690 kPa 100% intensitou po dobu 5 hodin. Roztoky se potom spojí, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se azeotropuje čtyřikrát toluenem, čímž se odstraní veškerá zbylá voda. Zbytek se rozpustí v ethanolu (250 ml), ochladí se v lázni s ledem a roztok se sytí plynným chlorovodíkem, až se tvoří sraženina. Směs se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 3 dnů, přefiltruje se a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek, který se chromatografuje na silikagelu elucí gradientem rozpouštědel 98:2 až 96:4, objemově, dichlormethanu a methanolu, čímž se získá hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu. Hydrochloridová sůl se rozdělí mezi dichlormethan a

-45• ··· · 4 4 ··· • · · 4 4 4 • · 4 · ··· • · · · 4 4 4 ·· 4 4 4 44 nasycený vodný roztok uhličitanu sodného, organická fáze se oddělí, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu (3,6 g) ve formě oleje.

'H-NMR (CDC1₃) : 6 = 7,70-7,85 (4H, m) , 7,40-7,52 (3H, m) 7,20-7,32 (5H, m), 3,78 (2H, q), 3,41 (2H, s), 2,58-2,70 (4H, m), 2,30-2,50 (4H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 0,84 (3H, t) ppm.

Příprava 5

4-(2-naftyl)-4-(2-hydroxyethyl)-N-benzylpiperidin

Ethyl-2-(l-benzyl-4-(2-naftyl)piperidin-4-yl)ethanoát (5,8 g) (viz příprava 4) se rozpustí v bezvodém diethyletheru (100 ml) , ochladí se z lázni s ledem a po částech se přidává lithiumaluminiumhydrid (0,57 g) . Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut, potom se opatrně přidá voda (0,8 ml) a pak 2 N vodný roztok hydroxidu sodného (0,8 ml) a potom opět voda (1,6 ml) . Směs se míchá po dobu 20 minut a vzniklá zrnitá sraženina se odstraní filtrací. Rozpouštědlo se z filtrátu odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá pevná látka, která se rozpustí v dichlormethanu, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se znovu odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(2-naftyl)-4-(2-hydroxyethyl)-N-benzylpiperidin (2,2 g) ve formě bílé pevné látky.

• · • · · · · · • · · · · · · ·

-46Zrnitá sraženina se rozmělní s dichlormethanem a přefiltruje se. Filtrát se promyje vodou, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá druhý podíl 4-(2-naftyl)-4-(2-hydroxyethyl)-N-benzylpiperidinu (2,7 g) ve formé bílé pevné látky.

'H-NMR (CDClj) : δ = 7,75-7,86 (3H, m) , 7,70 (1H, s) , 7,43-7,50 (3H, m) , 7,20-7,35 (5H, m) , 3,35-3,45 (4H, m) , 2,60-2,70 (2H,

m) , 2,25-2,40 (4H, m) , 1,92-2,04 (4H, m) , 0,90 (1H, široký s) ppm.

Příprava 6

4-(2-naftyl)-N-benzylchinuklidinium-4-methylfenylsulfonát

4-(2-naftyl)-4-(2-hydroxyethyl)-N-benzylpiperidin (4,9 g) (viz příprava 5) se rozpustí v pyridinu (30 ml) a ochladí se v lázni s ledem, načež se přidá 4-methylfenylsulfonylchlorid (3,0 g) . Směs se nechá při teplotě 0 °C po dobu 16 hodin a potom se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v 10% hmot./hmot. vodném roztoku uhličitanu draselného (120 ml) a extrahuje se toluenem (2 x 130 ml) . Spojené organické fáze se promyjí 10% hmot./hmot. vodným roztokem uhličitanu draselného, suší se nad bezvodým uhličitanem draselným po dobu 10 minut a přefiltrují se.

-47• ·· ·

Fítrát se odebere a objem se sníží na ~60 ml za sníženého tlaku, čímž se získá suspense. Ta se potom zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 6 hodin, nechá se stát při teplotě místnosti přes noc a vzniklá sraženina se odfiltruje. Sraženina se promyje postupně toluenem a diethyletherem a vysuší se, čímž se získá 4-(2-naftyl)-N-benzylchinuklidinium-4-methylfenylsulfonát (3,5 g) ve formě bílé pevné látky.

fil-NMR (CDC1₃): δ = 7,90 (2H, d) , 7,78 (3H, m) , 7,30-7,65 (9H,

m) , 7,16 (2H, d) , 4,89 (2H, s) , 3,80-3,95 (6H, m) , 2,31 (3H,

s), 2,13-2,29 (6H, m) ppm.

Příprava 7

4-(2-naftyl)chinuklidin

4-(2-naftyl)-N-benzylchinuklidinium-4-methylfenylsulfonát (3,5 g) (viz příprava 6) se rozpustí v methanolu (35 ml), přidá se 10% hmot/hmot. palladium na uhlí (0,5 g) a směs se hydrogenuje po dobu 40 hodin při tlaku 345 kPa. Směs se potom přefiltruje přes krátkou kolonu Arbacelu (obchodní známka) a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek. Ten se rozdělí mezi diethylether 1 N vodný roztok hydroxidu sodného. Dvě fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát diethyletherem. Organické fáze se spojí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se se promyje postupně 0,88 chloridu sodného, načež se

-48rozpustí v ethylacetátu a roztok vodným roztokem amoniaku a roztokem vysuší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se opět odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 4 -(2-naftyl)chinuklidin (1,56 g) ve formě pevné látky.

^XH-NMR (CDC1₃) : δ = 7,80 (3H, d) , 7,63 (1H, s) , 7,40-7,52 (3H,

m), 3,00-3,15 (6H, m), 1,82-1,96 (6H, m) ppm.

Příprava 8

Ethyl-2-kyan-2- (1-benzyl-4- (3,5-dimethylfenyl) piperidin-4-yl) ethanoát

1,3-dimethyl-5-brombenzen (15,6 g) se rozpustí v bezvodém diethyletheru (60 ml) a přidá se v atmosféře dusíku k intensivně míchané směsi hořčíkových hoblin (2,2 g) a 2 až 3 krystalků jodu. K iniciování tvorby Girgnardova činidla se aplikuje mírné zahřívání a jakmile poklesne spontánní var, směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 30 minut. Směs se ochladí v lázni s ledem a během 20 minut se přidá roztok ethyl-2-(1-benzylpiperidin-4-yliden)-2-kyanacetátu (8,0 g) (viz příprava 2) v bezvodém tetrahydrofuranu (80 ml) . Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 15 minut, načež se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 3 dnů. Potom se směs naleje do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (300 ml) a extrahuje se dvakrát diethyletherem. Organické ··· ·

-49·· ·· • · · • · · • · ·

9 9 9

99 extrakty se spoj £ a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek, který se chromatografuje na silikagelu elucí gradientem rozpouštědel 3:0 až 3:1, objemově, dichlormethanu a diethyletheru, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu (4,7 g) ve formě oleje.

^XH-NMR (CDC1₃) : δ = 7,20-7,35 (5H, m) , 6,91 (3H, s) , 3,94 (2H,

q) , 3,61 (1H, s), 3,40 (2H, s) , 2,40-2,70 (4H, m) , 2,30 (6H,

s), 2,10-2,22 (4H, m), 1,00 (3H, t) ppm.

Příprava 9

Ethyl-2-(1-benzyl-4 -(3,5-dimethyl fenyl)piperidin-4-yl)ethanoát

Roztok hydroxidu draselného (3,4 g) ve vodě (20 ml) se přidá k roztoku ethyl-2-kyan-2-(l-benzyl-4-(3,5-dimethylfenyl)piperidin-4-yl)ethanoátu (4,7 g) (viz příprava 8) v ethanolu (24 ml) a směs se zpracovává mikrovlnami při tlaku 345 kPa 100% intensitou po dobu 2,5 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se azeotropuje s toluenem, čímž se odstraní veškerá zbytková voda. Zbytek se rozpustí v ethanolu (100 ml), ochladí se v lázni s ledem a roztok se nasytí plynným chlorovodíkem. Směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc, načež se znovu nasytí plynným chlorovodíkem a nechá se stát po dobu dalších 24 hodin. Roztok se přefiltruje a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek, který se rozpustí v

-50444 4

4*44 • 4 • · · ·

4« 44

4 4 ·

4 4 4

4 4 ·

44 nasyceném vodném roztoku uhličitanu sodného a extrahuje se dvakrát dichlormethanem. Organické fáze se spojí, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek, který se chromatografuje na silikagelu elucí gradientem rozpouštědel 97:3 až 90:10, objemově, dichlormethanu a methanolu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu (2,0 g) ve formě oleje.

'H-NMR (CDCIj) : δ = 7,20-7,35 (5H, m) , 6,90 (2H, s) , 6,82 (1H,

s), 3,80-3,90 (2H, q), 3,43 (2H, s), 2,50-2,63 (4H, m),

2,20-2,40 (10H, m) , 1,92-2,08 (2H, m) , 0,95-1,03 (3H, t) ppm.

Příprava 10

4-(3,5-dimethylfenyl)-4 -(2-hydroxyethyl)-N-benzylpiperidin

Ethyl-2-(l-benzyl-4-(3,5-dimethylfenyl)piperidin-4-yl) ethanoát (2,0 g) (viz příprava 9) se rozpustí v bezvodém diethyletheru (50 ml), ochladí se v lázni s ledem a po částech se přidává lithiumaluminiumhydrid (0,21 g) . Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 45 minut, opatrně se přidá voda (0,3 ml) a potom 2 N vodný roztok hydroxidu sodného (0,3 ml) a dále voda (0,6 ml) . Směs se míchá po dobu 20 minut a vzniklá zrnitá sraženina se odstraní filtrací a promyje se diethyletherem. Rozpouštědlo se z filtrátu odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá pevná látka, která se rozpustí v dichlormethanu, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se znovu • 4

-51···· «4 ···· • · • 4 · * • 4 · · · • 4 · • 4 4 odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(3,5-dimethylfenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-N-benzylpiperidin (1,67 g) ve formě oleje.

¹H-NMR (CDClj) : δ = 7,20-7,35 (5H, m) , 6,90 (2H, s) , 6,83 (1H, s), 3,32-3,43 (4H, m) , 2,54-2,64 (2H, m) , 2,13-2,37 (11H, m) , 1,80-1,90 (4H, m) ppm.

Příprava 11

4-(3,5-dimethylfenyl)-N-benzylchinuklidinium-4-methylfenylsulfonát

4-(3,5-dimethylfenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-N-benzylpiperidin (1,6 g) (viz příprava 10) se rozpustí v pyridinu (10 ml), ochladí se v lázni s ledem a během 10 minut se ve 4 částech přidává 4-methylfenylsulfonylchlorid (1,0 g). Směs se nechá při teplotě 0 °C po dobu 16 hodin, načež se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v 10% hmot./hmot. vodném roztoku uhličitanu draselného (30 ml) a extrahuje se toluenem (50 ml) . Organická fáze se promyje 10% hmot./hmot. vodným roztokem uhličitanu draselného, vysuší se nad bezvodým uhličitanem draselným a přefiltruje se. Filtrát se odebere a objem se sníží na ~12 ml za sníženého tlaku, čímž se získá suspense, která se potom zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 3 hodin, nechá se ochladit na teplotu místnosti a objem

-52• · ·· ·♦·· ·· · • · · · · · · · · «··· »«··· ·· ·· se sníží na ~5 ml, kdy se produkt začíná z roztoku srážet. Přidá se diethylether (30 ml), sraženina se odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší se, čímž se získá 4- (3,5-dimethylfenyl) -N-benzylchinuklidinium-4-methylfenylsulfonát (1,59 g) ve formě bílé pevné látky.

H-NMR	(CDC1₃) :	δ =	7,96	(2H,	d) ,	7,58	(2H,	d) ,	7,30-7,40	(3H,
m) , 7,	16 (2H,	d) ,	6,96	(1H,	s) ,	6,75	(2H,	s) ,	4,86 (2H,	d) ,
3,72-3	,82 (6H,	m) ,	2,34	(3H,	s) ,	2,25	(6H,	s) ,	2,05-2,12	(6H,

m) ppm.

Příprava 12

4-(3,5-dimethylfenyl)chinuklidin

4- (3,5-dimethylfenyl)-N-benzylchinuklidinium-4-methylf enylsulfonát (1,4 g) (viz příprava 11) se rozpustí v methanolu (14 ml), přidá se 10% hmot./hmot. palladium na uhlí (0,2 g) a směs se hydrogenuje po dobu 40 hodin za tlaku 345 kPa. Směs se potom přefiltruje přes krátkou kolonu Arbacelu (obchodní známka) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek. Ten se rozdělí mezi diethylether a 1 N vodný roztok hydroxidu sodného. Dvě fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát diethyletherem. Organické fáze se spojí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje roztokem chloridu sodného a potom se vysuší nad bezvodým ··« · síranem sodným. Rozpouštědlo se znovu odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(3,5-dimethylfenyl)chinuklidin (0,59 g) ve formě bílé pevné látky.

^-NMR (CDClj) : 5 = 6,89 (2H, s) , 6,83 (1H, s) , 2,95-3,05 (6H,

m), 2,33 (6H, s), 1,70-1,81 (6H, m) ppm.

Příprava 13

2-(3,4-dichlorfenyl)-3-(1,3-dioxolan-2-yl)propannitril

Hydrid sodný (60% hmot./hmot. disperse v minerálním oleji) (4,73 g) se suspenduje v tetrahydrofuranu (70 ml) v atmosféře dusíku a směs se ochladí v lázni s ledem. Během 35 minut se po kapkách přidává roztok 3,4-dichlorfenylacetonitrilu (20 g) v tetrahydrofuranu (80 ml), směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se nechá míchat po dobu 16 hodin. Přidá se 2-brommethyl-l,3-dioxolan (19,71 g) a tetra-n-butylamoniumjodid (2 g) a vzniklá směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Směs se ochladí a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí a promyje se roztokem chloridu sodného. Organická rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá hnědý olej, který se chromatografuje na silikagelu za použití 80:20, objemově, ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla, čímž se získá produkt jako oranžový mobilní olej. Tento olej se rozpustí v methanolu, ochladí se v ledu a vzniklá sraženina se ···

4444

-544 · 4

4·

4 4 4·

4 4

444

44

4 4 4

4 4 4 • 4 4 4

44 odfiltruje, promyje se methanolem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 2-(3,4-dichlorfenyl)-3-(1,3-dioxolan-2yl)propannitril (15,8 g) ve formě bílé pevné látky.

^XH-NMR (CDC1₃) : δ = 7,40-7,50 (2H, m) , 7,20-7,25 (1H, dd), 4,95 (1H, dd), 3,82-4,05 (5H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 2,05-2,15 (1H,

m) ppm.

Příprava 14

2-(3,4-dichlorfenyl)-3 -(1,3-dioxolan-2-yl)propan-1-al

2-(3,4-dichlorfenyl)-3-(1,3-dioxolan-2-yl)propannitril (64 g) (viz příprava 13) se suspenduje v bezvodém toluenu (500 ml) a ochladí se v atmosféře dusíku na -70 °C. Během 50 minut se přidá diisobutylaluminiumhydrid (200 ml 1,5 M roztoku v toluenu), přičemž během této doby vznikne čirý roztok. Směs se míchá při teplotě -70 °C po dobu dalších 30 minut a potom se nechá pomalu ohřát na -20 °C. Opatrně se přidá voda (24 ml) (exotermická reakce), načež se směs naleje do 15% (hmotnostně) vodného roztoku kyseliny citrónové (1800 ml) . Přidá se toluen (100 ml) a směs se intensivně míchá po dobu 1 hodiny. Vzniklá emulse se přefiltruje přes krátkou kolonu Arbacelu (obchodní známka), čímž se získají dvě čiré fáze, které se rozdělí. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 2-(3,4-dichlorfenyl)-3-(1,3-dioxolan-2-yl)propan-l-al ve formě žlutého oleje (53,5 g).

• 9999	99	9999	99	99
• 9 9	•	•	9	• «	9	9
* 9	•	«	9 9 9	•	•	9
						9
• 9	•	9	9	9 9	9	9
99 9 ·	99		999	9 ·	99

¹H-NMR (CDClj) : δ = 9,90 (1H, s) , 7,10-7,50 (3H, m) , 4,89 (1H, t) , 3,70-4,00 (5H, m) , 1,45-1,55 (1H, t) , 2,20-2,10 (1H, m) ppm.

Příprava 15

2- (3,4-dichlorfenyl)-3-(1,3-dioxolan-2-yl)propan-l-ol

Během 40 minut se k ledem chlazenému roztoku 2-(3,4-dichlorfenyl)-3-(1,3-dioxolan-2-yl)propan-l-alu (53,5 g) (viz příprava 14) v ethanolu (300 ml) přidá ve dvou částech borohydrid sodný (5 g) . Směs se míchá dalších 3 0 minut, načež se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek. Ten se suspenduje ve vodě (2 00 ml) , ochladí se na teplotu 0 °C a směs se okyselí (pH<6) ledovou kyselinou octovou. Přidá se dichlormethan a vodná fáze se zalkalisuje (pH>8) přidáním pevného uhličitanu sodného. Přidá se další množství dichlormethanu (200 ml) a organická a vodná fáze se rozdělí. Vodná fáze se dále extrahuje dichlormethanem (200 ml). Organické fáze se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 2-(3,4-dichlor99

-56ve formě

9999 • * · • · 999

9 *

9 « r· ··· fenyl)-3 -(1,3-dioxolan-2-yl)propan-l-ol (54,6 g) žlutého oleje.

9 9

9 · • · ·

9 9 ^XH-NMR (CDC1₃) : δ = 7,30-7,45 (2H, m) , 7,09 (1H, dd) , 4,79 (1H,

t), 3,70-4,00 (6H, m) , 2,97-3,08 (1H, m) , 1,96-2,09 (3H, m) ppm.

Příprava 16

1-methansulfonyloxy-2-(3,4-dichlorfenyl)-3-(1,3-dioxolan-2-yl)propan

Methansulfonylchlorid (5,5 g) se přidá během 10 minut k ledem chlazenému roztoku 2-(3,4-dichlorfenyl)-3-(1,3-dioxolan-2-yl)propan-l-olu (12 g) (viz příprava 15) a triethylaminu (5,7 g) v dichlormethanu (100 ml) . Směs se míchá po dobu 30 minut, načež se přidá další dichlormethan (50 ml) . Roztok se potom promyje postupně vodou (3 x 50 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml) , načež se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 1-methansulfonyloxy-2-(3,4-dichlorfenyl)-3-(1,3-dioxolan-2-yl)propan ve formě žlutého oleje (15,6 g), který stáním ztuhne.

'H-NMR (CDC1₃) : δ = 7,41 (1H, d) , 7,34 (1H, d) , 7,10 (1H, dd) , 4,75 (1H, t), 4,26-4,43 (2H, m), 3,90-4,00 (2H, m), 3,80-3,87 (2H, m), 3,30 (1H, m), 2,90 (3H, s), 2,00-2,10 (2H, m) ppm.

-57Příprava 17

1-(imidazol-l-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)-3-(1,3-dioxolan-2-yl)propan

MeOjS

l-methansulfonyloxy-2-(3,4-dichlorfenyl)-3-(1,3-dioxolan-2-yl)propan (15,5 g) (viz příprava 16) a imidazol (9 g) se rozpustí v bezvodém acetonitrilu (100 ml) a směs se zahřívá k varu po dobu 90 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v dichlormethanu (100 ml) a rozpouštědlo se znovu odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (300 ml) a promyje se dostatečným množstvím vodného roztoku uhličitanu sodného, aby pH vodné fáze bylo 14. Dvě fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (100 ml) . Organické fáze se potom spojí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek, který se chromatografuje na silikagelu, elucí gradientem rozpouštědel 99:1 až 95:5, objemově, dichlormethanu a methanolu, čimž se získá l-(imidazol-l-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)-3 -(1,3-dioxolan-2-yl)propan (11,1 g) ve formě oranžového oleje.

^XH-NMR (CDC1₃) : δ = 6,95-7,40 (4H, m) , 6,85 (1H, dd) , 6,69 (1H, s), 4,69 (1H, m), 4,15-4,25 (1H, m), 3,70-4,10 (5H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 1,90-2,10 (2H, m) ppm.

Příprava 18 • ·

-58• ···· · · · · · · ·· • fl fl flfl· ···« • · · ···· · ··« • · flfl · ···· ···· ····· flfl flfl

3-(3,4-dichlorfenyl)-4-(imidazol-l-yl)butan-l-al

K ledem chlazenému roztoku 1-(imidazol-l-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)-3-(1,3-dioxolan-2-yl)propanu (11 g) (viz příprava 17) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá 5 N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a potom se nechá stát po dobu 24 hodin. Tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku a kyselá fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml) . Organické fáze se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt, který se chromatografuje na silikagelu elucí gradientem rozpouštědel 97,5:2,5 až 95:5, objemově, dichlormethanu a methanolu, čímž se získá

3-(3,4-dichlorfenyl)-4-(imidazoll-yl)butan-l-al (4,4 g) ve formě viskosního oleje.

^XH-NMR	(CDClj)	: δ = 9,70 (1H, s)	, 7,38	(1H,	d) , 7,20-7,30	(2H,
m) , 7,	01	(1H,	s) , 6,89 (1H, dd)	, 6,71	(1H,	s) , 4,00-4,22	(2H,
m) , 3,	60	(1H,	m) , 2,72-2,92 (2H,	m) ppm

Příprava 19

3-(3,4-dichlorfenyl)-4-(imidazol-1-yl)butan-1-ol

-59• ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · ·.··· • · ····· ····

Během 5 minut se přidá borohydrid sodný (0,52 g) ve třech dávkách k ledem chlazenému roztoku 3- (3,4-dichlorfenyl)-4-(imidazol-l-yl)butan-l-alu (3,3 g) (viz příprava 18) v ethanolu (25 ml) . Směs se míchá po další hodinu a potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek. Tento zbytek se potom suspenduje ve vodě (50 ml), ochladí se na 0 °C a směs se nejdříve okyselí 2 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 1 a potom se zalkalisuje na pH 14 přidáním pevného uhličitanu sodného, načež se extrahuje ethylacetátem (3 x 200 ml) . Organické fáze se spojí, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 3-(3,4-dichlorfenyl ) -4 -( imidazol -1-yl ) butan- 1 -ol (2,84 g) ve formě krémové pevné látky.

^XH-NMR (CDC1₃) : δ = 7,35 (1H, d) , 7,15-7,30 (2H, m) , 6,95 (1H, s) , 6,89 (1H, d) , 6,70 (1H, s) , 4,00-4,25 (2H, m) , 3,60-3,70 (1H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,15-3,30 (1H, m), 2,10 (1H, široký s), 1,75-2,00 (2H, m) ppm.

Příprava 20

4-kyan-4-(3,4-dichlorfenyl)-but-l-en

-60• ···· ·* 9999 ·· ·>

• · · 9 · 9 · · · · • 9 9 9999 9 99 9 · 99· ······

99 9 9999

999 9 99 999 99 99

3,4-dichlorfenylacetonitril (80 g) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (800 ml) v atmosféře dusíku, ochladí se na teplotu -70 °C a přidá se lithiumdiisopropylamid (320 ml 1,5 M roztoku v cyklohexanu) . Směs se míchá při teplotě -70 °C po dobu 30 minut, během 15 minut se přidá allylbromid (63 g) a směs se míchá po dobu dalších 30 minut. Potom se přidá 2 N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (600 ml) a směs se extrahuje dvakrát diethyletherem. Organické extrakty se spojí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozpustí v dichlormethanu, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá červený mobilní olej. Ten se chromatografuje na silikagelu elucí směsí 4:1, objemově, hexanu a dichlormethanu, čímž se získá 4-kyan-4-(3,4-dichlorfenyl)-but-l-en ve formě oleje.

H-NMR (CDC1₃): δ = 7,40-7,51 (2H, m) , 7,14-7,21 (1H, m) ,

5,70-5,95 (1H, m), 5,13-5,27 (2H, m), 3,84 (1H, t), 2,56-2,70 (2H, m) ppm.

Příprava 21

4-(3,4-dichlorfenyl)-4-formylbut-l-en • * • ·· ·

4-kyan-4-(3,4-dichlorfenyl)but-l-en (13 g) (viz příprava 20) se rozpustí v bezvodém toluenu (100 ml) a ochladí se na teplotu -70 °C v atmosféře dusíku. K roztoku se během 30 minut přidá diisobutylaluminiumhydrid (50 ml 1,5 M roztoku v toluenu) , směs se míchá při teplotě -70 °C po dobu dalších 30 minut a potom se nechá pomalu ohřát na -10 °C. Opatrně se přidá voda (6 ml) (exotermická reakce), načež se směs naleje do 15% (hmotnostně) vodného roztoku kyseliny citrónové (500 ml) , potom se přidá další toluen (300 ml) a intensivně se míchá po dobu 30 minut. Dvě fáze se rozdělí, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-formylbut-l-en ve formě oleje (14 g) .

^ΧΗ-ΝΜΗ (CDClj) : δ = 9,68 (1H, s) , 7,48 (1H, d) , 7,31 (1H, s) ,

7,03 (1H, d), 5,61-5,77 (1H, m), 4,94-5,13 (2H, m), 3,56-3,65 (1H, m), 2,77-2,91 (1H, m), 2,40-2,54 (1H, m) ppm.

Příprava 22

4-(3,4-dichlorfenyl)-5-hydroxypent-l-en

Cl

-62• 9 9 4 9 9 4 9999

9 9 9 4 9 • 4 · 9 4 4 9

9 9 9 9 • 99 * 99 9 94

Během 10 minut se přidá borohydrid sodný (2,2 g) ve čtyřech podílech k ledem chlazenému roztoku 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-formylbut-l-enu (13 g) (viz příprava 21) v ethanolu (100 ml) . Směs se míchá po dobu dalších 30 minut, načež se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek. Ten se suspenduje ve vodě (50 ml), ochladí se na 0 °C a směs se okyselí (pH<6) 2 N vodným roztokem kyseliny

Směs se extrahuje třikrát dichlormethanem, se spojí a rozpouštědlo se odstraní za Potom se přidá dichlormethan (2 00 ml) , směs se míchá a přefiltruje se a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá olej. Tento olej se chromatografuje na silikagelu elucí dichlormethanem, čímž se získá 4-(3,4-dichlorfenyl)-5-hydroxypent-l-en (7 g) ve formě oranžového oleje.

^XH-NMR (CDC1₃) : δ = 7,24-7,45 (2H, m) , 7,06 (1H, dd) , 5,61-5,75 (1H, m) , 4,96-5,10 (2H, m) , 3,70-3,90 (2H, m) , 2,80-2,91 (1H, m), 2,30-2,55 (2H, m), 1,32 (1H, t) ppm.

Příprava 23

4-(3,4-dichlorfenyl)-5-(methansulfonyloxy)pent-l-en chlorovodíkové. organické fáze sníženého tlaku.

K ledem chlazenému roztoku 4-(3,4-dichlorfenyl)-5-hydroxypent-l-enu (4,3 g) (viz příprava 22) a triethylaminu (2,5 g) v dichlormethanu (50 ml) se během 10 minut přidá roztok

-63• ···· · fc · · ·» ** ·· ·· · · ♦ · » ♦ · · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9**99

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9· 99 methansulfonylchloridu (2,3 g) v dichlormethanu (10 ml). Směs se míchá po dobu dalších 30 minut, načež se promyje postupně vodou (3 x 25 ml) a roztokem chloridu sodného (25 ml) a potom se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 4-(3,4-dichlorfenyl) -5- (methansulfonyloxy) pent-l-en (5,4 g) ve formě oleje.

^XH-NMR (CDClj: δ = 7,42 (1H, d) , 7,30 (1H, s) , 7,04 (1H, dd) , 5,56-5,72 (1H, m) , 5,01-5,10 (2H, m) , 4,22-4,39 (2H, m) , ppm.

(a jeho

3,05-3,05 (1H, m), 2,88 (3H, s), 2,33-2,60 (2H, m)

Příprava 24

-(3,4-dichlorfenyl)-5-(imidazol-l-yl)pent-l-en hydrochloridová sůl)

4-(3,4-dichlorfenyl)-5-(methansulfonyloxy)pent-l-en (5,4 g) (viz příprava 23) a imidazol (3,6 g) se rozpustí v bezvodém acetonitrilu (4 0 ml) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 100 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v dichlormethanu a

se

Zbytek rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, rozpustí v dichlormethanu (100 ml) a promyje se dostatečným množstvím vodného roztoku uhličitanu sodného, až vodná fáze dosáhne pH 14. Dvě fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (100 ml) . Organické fáze se spojí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek, který se chromatografuje na silikagelu elucí gradientem rozpouštědel 100:0 až 98:2, objemově, dichlormethanu a methanolu, čímž se získá 4 -(3,4-dichlor-64• 99 99 99 9999 9· 99 »9 9 9*9 · * 9 ♦ • 9 9 9999 9 9 9 9

9 99 9 999 9 9 9 9 9 99 9 999 9

Ο» · 99999 99 99 fenyl)-5-(imidazol-l-yl)pent-l-en (3,45 g) ve formě oranžového oleje.

^XH-NMR (CDClj) : δ = 7,35 (1H, d) , 7,15-7,30 (2H, m) , 6,99 (1H,

s) , 6,84 (1H, d) , 6,69 (1H, s) , 5,55-5,70 (1H, m) , 5,07 (2H, d) , 3,95-4,22 (2H, m) , 2,95-3,10 (1H, m) , 2,32-2,45 (2H, m) ppm.

Hydrochloridová sůl se připraví rozpuštěním volné base v dichlormethanu, zpracováním roztoku plynným chlorovodíkem a odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku, čímž se získá 4 -(3,4-dichlorfenyl)-5-(imidazol-l-yl)pent-l-en-hydrochlorid ve formě pěny.

Příprava 25 (alternativní způsob k přípravě 18)

3-(3,4-dichlorfenyl)-4-(imidazol-l-yl)butan-l-al

4-(3,4-dichlorfenyl)-5-(imidazol-l-yl)pent-l-en-hydrochlorid (3,6 g) (viz příprava 24) se rozpustí ve směsi acetonitrilu (50 ml) a vody (20 ml) a přidá se oxid osmičelý (4 ml 0,05 M roztoku v toluenu) . Směs se míchá po dobu 30 minut, přidá se jodistan sodný (5,3 g) a v míchání se pokračuje po dobu 2 hodin. Přidá se další podíl acetonitrilu (20 ml) a v míchání se pokračuje po dobu 16 hodin, načež se odstraní organické rozpouštědlo za sníženého tlaku, čímž se získá vodná suspense. Ta se zalkalisuje na pH>7 přidáním pevného uhličitanu sodného. Směs se potom extrahuje dichlormethanem, organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se • ·

-65• ··♦ * t ·*· · «» • ♦ ♦ o » ♦ ♦ * • · · · · ♦ · « · * • · · · · · · · ♦ · · · * · · * «* získá tmavý olej, který se chromatografuje na silikagelu eluci gradientem rozpouštědel 98:2 až 92,5:7,5, objemově, dichlormethanu a methanolu, čímž se získá 3 -(3,4-dichlorfenyl)-4-(imidazol-l-yl) butan-l-al (2,28 g) ve formě bezbarvého viskosního oleje.

NMR	(CDClj): δ = 9,70 (1H	, s)	, 7,38 (1H, d) ,	7,20-7,30	(2H,
m) , 7,	01 (1H, s), 6,89 (1H,	dd) ,	6,71 (1H, s),	4,00-4,22	(2H,
m) , 3,	60 (1H, m), 2,72-2,92	(2H,	m) ppm.

Příprava 26

2- (3,4-dichlorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butannitril

Ke směsi hydridu sodného (60% hmot./hmot. disperse v minerálním oleji) (19,24 g) a bezvodého tetrahydrofuranu (450 ml) se v atmosféře dusíku při teplotě 0 °C přidává během 40 minut po kapkách roztok 3,4-dichlorfenylacetonitrilu (89,5 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (450 ml) . Po dalších 30 minutách se přidá roztok 2-(2-bromethoxy)tetrahydropyranu (100 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) . Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se míchá po dobu 14 hodin. Přidá se 30% hmot./hmot. vodný roztok chloridu amonného (500 ml) a směs se extrahuje diethyletherem (2 x 400 ml) . Organické extrakty se spojí, promyj í se vodou (2 x 400 ml), vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluci gradientem rozpouštědel 1:9 až 1:1, objemově, diethyletheru a hexanu, čímž se získá 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(tetrahydropyran-66• « ·» · ·* ·*·· ·» *· ♦ ♦ · 9 f ♦ * » ♦ * • · 9 9 9 9 9 * 9 9 * • 9 9 9 9 ·«'«»·« • » · · 9 9 9 9 9

9 9 9 99 9 99 9 9 9 9

-2-yloxy)-butannitril diastereoisomerů.

^XH-NMR (CDC1₃) (směs 2 7,20-7,25 (1H, m),

2,80-2,95 (2H, (51 g) ve formě oleje a ve formě směsi diastereoisomerů): δ 4,50-4,60 (1H, m) ,

2,40-2,65 (2H, m),

= 7,25-7,50	(2H, m)
4,00-4,10	(1H,	m) ,
2,05-2,30	(2H,	m) ,

1,50-1,90 (6H, m) ppm

Příprava 27

2-(3,4-dichlorfenyl)-4-tetrahydropyran-2-yloxy)butan-l-al

2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butannitril (20,2 g) (viz příprava 26) se rozpustí v bezvodém toluenu (300 ml) a ochladí se na teplotu -78 °C v atmosféře dusíku. Potom se po kapkách přidává diisobutylaluminiumhydrid (85,6 ml 1,0 M roztoku v toluenu). Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 1,5 hodiny a potom se nechá pomalu ohřát na teplotu -40 °C. Opatrně se přidá voda (100 ml) a nasycený vodný roztok chloridu amonného (50 ml) (exotermická reakce) a směs se nechá ohřát na 10 °C, načež se přidá další voda (100 ml) a nasycený vodný roztok chloridu amonného (50 ml) . Přidá se 10% hmot./hmot. vodný roztok Rochellovy soli (vinan sodnodraselný-tetrahydrát) (400 ml) a směs se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt. Ten se chromatografuje na silikagelu

-67• 9 ·♦*· ► 9 * > * · · · elucí směsí 98:2, objemově, dichlormethanu a methanolu, čímž se získá 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butan-l-al (17,02 g) ve formě žlutého oleje a jako směs diastereoisomerú.

^lH~NMR (CDC1₃) (směs dvou diastereoisomerú) : δ = 9,70 (1H, s)

7,44 (1H, d) , 7,32 (1H, m) , 7,06 (1H, m) , 4,55 (0,5H, t) , 4,46 (0,5H, t) , 3,20-3,90 (6H, m) , 2,35-2,50 (1H, m) , 1,45-2,00 (6H, m) ppm.

Příprava 28

- (3,4 -dichlorf enyl) -4 - (tetrahydropyran-2-yloxy) butan-l-ol

Borohydrid sodný (2,03 g) se přidá po částech k roztoku 2- (3,4-dichlorfenyl) -4- (tetrahydropyran-2-yloxy) butan-l-alu (17,02 g) (viz příprava 27) v 2-propanolu (250 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a opatrně se přidá ledová kyselina octová (4 ml) a potom voda (2 ml) . Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek, který se rozpustí v dichlormethanu a promyje se postupně vodou, zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Roztok se vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu elucí směsí 1:1, objemově, ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butan-l-ol (14,7 g) ve formě bezbarvého oleje a jako směs diastereoisomerú.

«4 ··»· «4 » » » » » » » 4

4 9 9 9 9 9 4 · 4 * · 4 · · ♦ « i 9 9 4 • 4 9 9 » 9 9 9» _gg_ 4·· . ♦· «»» ♦» ·· ¹H-NMR (CDCl₃) (směs dvou diastereoisomerů): δ = 7,30-7,40 (2H, m) , 7,09 (1H, d) , 4,55 (0,5H, t) , 4,46 (0,5H, t) , 3,24-3,82 (6H, m) , 2,90-3,00 (1H, m) , 1,45-2,10 (9H, m) ppm.

Příprava 29 l-methansulfonyloxy-2- (3,4-dichlorfenyl)-4- (tetrahydropyran-2-yloxy)butan

Methansulfonylchlorid (2,4 ml) se přidává po kapkách k ledem chlazenému roztoku 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butan-1-olu (8,13 g) (viz příprava 28) a triethylaminu (5,32 ml) v dichlormethanu (100 ml) v atmosféře dusíku. Směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě 0 °C a potom 90 minut při teplotě místnosti, načež se promyje dvakrát vodou. Organická fáze se oddělí, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt. Ten se chromatografuje na silikagelu elucí směsí 95:5, objemově, dichlormethanu a diethyletheru, čímž se získá l-methansulfonyloxy-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butan (8,85 g) ve formě žlutého oleje a jako směs diastereoisomerů.

¹H-NMR (CDC1₃) (směs dvou diastereoisomerů): δ = 7,42 (1H, d) ,

7,32 (1H, dd) , 7,09 (1H, m) , 4,30-4,50 (3H, m) , 3,20-3,80 (5H, m) , 2,89 (3H, s) , 2,05-2,15 (1H, m) , 1,50-1,95 (7H, m) ppm.

-699 9999 99 9999 99 99

9 ··· ♦ ♦ · *

9 9 9999 9 9 9 9 · 9 9 9 ««#*9«

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99999 » · «·

Příprava 30

1-(imidazol-1-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butan

l-methansulfonyloxy-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2 -yloxy) butan (10 g) (viz příprava 29), imidazol (2,07 g) a uhličitan draselný (7,65 g) se rozpustí v bezvodém acetonitrilu (50 ml) a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po dobu 3 dnů. Organické rozpouštědlo se potom odstraní za sníženého tlaku a vzniklá vodná suspense se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se oddělí, promyje se postupně vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu elucí směsí 95:5, objemově, dichlormethanu a methanolu, čímž se získá 1-(imidazol-l-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butan (3 g) ve formě oleje a jako směs diastereoisomerů.

^XH-NMR (CDC1₃) (směs dvou diastereoisomerů): δ = 7,35 (1H, d) ,

7,18-7,28 (2H, m) , 6,99 (1H, s) , 6,88 (1H, m) , 6,69 (1H, s) ,

4,49 (0,5H, t) , 4,40 (0,5H, t) , 4,00-4,25 (2H, m) , 3,10-3,85 (5H, m), 1,45-2,10 (8H, m) ppm.

Příprava 31

3-(3,4-dichlorfenyl)-4 -[2-(3,5-dimethylbenzoyl)imidazol-1 -yl] butyl-3,4-dimethylbenzoát

-7044 4 4

4 4 »«♦· * 4 «444

4 4 4

444 4 44

4· 44

4 4 4 «4 4 »4 4 • 4 « 4 4 • 4 · 4

3,5-dimethylbenzoylchlorid (1,33 g) se přidává po kapkách k suspensi 3-(3,4-dichlorfenyl)-4-(imidazol-1-yl)butan-l-olu (0,75 g) (viz příprava 19) a triethylaminu (1,1 g) v bezvodém acetonitrilu (15 ml) a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 12 0 hodin. Směs se potom smísí s vodou (30 ml) a dichlormethanem (50 ml), organická fáze se oddělí a promyje se postupně vodou a roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek, který se chromatografuje na silikagelu elucí gradientem rozpouštědel 100:0 až 99:1, objemově, dichlormethanu a methanolu, čímž se získá 3-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5-dimethylbenzoyl)imidazol-1-yl]butyl-3,5-dimethylbenzoát (0,94 g) ve formě žluté pěny.

H-NMR (CDClj) : δ	= 7,69	(2H, s), 7,49	(2H,	s) ,	7,10	-7,27	(5H,
m), 6,92 (1H, dd)	, 6,81	(1H, s), 4,76	(1H,	dd) ,	4,51	(1H,	dd) ,
4,10-4,30 (2H, m)	, 3,32	(1H, m) , 2,35	(6H,	s) ,	2,29	(6H,	s) ,

2,19 (2H, m) ppm.

Příprava 32

2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-ová kyselina •71-

·♦· ·

999· ♦ · 9 9·

Ν,Ν,Ν,N'-tetramethylethylendiamin (38 ml) se rozpustí v hexanu (300 ml) , ochladí se v lázni s ledem a přidá se n-butyllithium (100 ml 2,5 M roztoku v hexanu) . Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 15 minut, načež se během 30 minut po kapkách přidává 2,3-dihydrobenzo[b]furan (30 g). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během 30 minut, míchá se při teplotě místnosti po dobu dalších 4 hodin, naleje se na nadbytek pevného oxidu uhličitého a nechá se stát po dobu 3 dnů, přičemž se během této doby rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (11) a 4 N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (240 ml) , vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (500 ml) . Organické extrakty se spojí, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se potom rozmělní s diethyletherem, čímž se získá 2,3-dihydro[b]furan-7-ová kyselina ve formě bílé pevné látky (21 g).

^XH-NMR (CDClj) : δ = 7,75 (1H, d) , 7,31 (1H, d) , 6,88 (1H, t),

4,69 (2H, t), 3,20 (2H, t) ppm.

Příprava 33

1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoová kyselina

-72• 999* 99 99*9 99 99 * 9 9 · 9*9 * • 9 9 9999 9 99 *

9 99 9 ♦ 9 9 9 9 9

99 9 9999

999 « 99999 99 99

K roztoku 1-naftoové kyseliny (33,4 g) v ledové kyselině octové (150 ml) se přidá 10% hmot./hmot. palladium na uhlí (10 g), a směs se hydrogenuje za tlaku 345 kPa a teplotě 85 °C po dobu 4 dnů. Teplá směs se přefiltruje přes krátkou kolonu Arbacelu (obchodní známka) a sloupec se promyje ledovou kyselinou octovou (150 ml). K filtrátu se přidá voda (1,5 1) a vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se vodou. Sraženina se rozpustí v dichlormethanu, roztok se vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá olej, který se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoová kyselina (2,94 g) ve formě bílé pevné látky (teplota tání 148 až 150 °C).

'H-NMR (CDC1₃) : δ = 7,85 (1H, d) , 7,28 (1H, d) , 7,16 (1H, m) , 3,15 (2H, široký s) , 2,84 (2H, široký s) , 1,72-1,90 (4H, m) ppm.

Příprava 34

1,2,3,4-tetrahydro-6-naftoová kyselina.

1,2,3,4-tetrahydro-6-naftaldehyd (2,0 g) se suspenduje v 0,5 M vodném roztoku hydroxidu sodného (125 ml), míchá se intensivně a přidá se 70% hmot./hmot. roztok terč.butylhydroperoxidu ve vodě (10,3 ml) . Směs se zahřívá na asi 70 °C po dobu 4 hodin a potom se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 3 dnů. Přidá se další množství 70% hmot./hmot. roztoku terč.butylhydroperoxidu ve vodě (10 ml) a směs se zahřívá na asi 70 °C po dobu dalších 24 hodin. Směs se ochladí, přidá se diethylether (100 ml) a fáze se rozdělí. Vodná fáze se okyselí 2 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 1 a

• ·♦·· 9» ·	9	9*	•	999· •	• · •	•	• 9 • ·
• 9	9		9	999	•	9	9 9

9 9	9		9	•	•	9	9 ·
999 9		99		9 9·	• ·		«9

extrahuje se diethyletherem (2 x 100 ml) . Organické fáze se ^SP°ji» vysuší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek, který se chromatografuje na silikagelu elucí gradientem rozpouštědel 1:1 až 1:0, objemově, diethyletheru a pentanu, čímž se získá

1,2,3,4-tetrahydro-6-naftoová kyselina (0,62 g) ve formě bílé pevné látky.

^XH-NMR (CDC1₃) : δ = 7,78-7,86 (2H, m) , 7,14 (1H, d) , 2,78-2,87 (4H, široký s), 1,79-1,88 (4H, široký s) ppm.

Příprava 35

2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-oylchlorid

2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-ová kyselina (3 g) (viz příprava 32) se suspenduje v bezvodém dichlormethanu (30 ml) a přidá se oxalylchlorid (3,5 g) a potom dimethylf ormamid (3 kapky). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, vzniklý zbytek se rozpustí v dichlormethanu a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se znovu rozpustí v dichlormethanu a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá

2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-oylchlorid ve formě růžové pevné látky (3,3 g).

Příprava 36

1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoylchlorid

-Ί4• ♦ ·

• 9 • 9

999 9 •9 9999 • ·

999

9 ·

999 ·· • 9 9 9 • 9 9 9 • · 9 9

9 9 9

99

Tato sloučenina se připraví analogicky podle postupu použitého v přípravě 35 za použití 1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoové kyseliny (viz příprava 33) jako výchozí látky.

Příprava 37

1,2,3,4-tetrahydro-6-naftoylchlorid

Tato sloučenina se připraví analogicky podle postupu použitého v přípravě 35 za použití 1,2,3,4-tetrahydro-6-naftoové kyseliny (viz příprava 34) jako výchozí látky.

Přípravy 38 až 46

Sloučeniny následujících příprav shrnutých v tabulce 2, obecného vzorce

• 9«·· 9· 9	99 9	9	9999 9	99 9	9	9	9 · 9
• 9	•	9	• 99	9	9	•	•
							•
9 9	9	9	•	9	9	9	9
• 99 9	99		999	9 ·			99

se připraví podobným způsobem jako v přípravě 31 za použití 3-(3,4-dichlorfenyl)-4-(imidazol-l-yl)butan-l-olu (viz příprava 19) a příslušného chloridu kyseliny jako výchozích látek.

Tabulka 2

příp. */ c.	výchozí chlorid kyseliny	R-W-	analytické údaje
38	2,3-dimethyl benzoylchlorid	M«	¹H-NMR(CDC1₃) :δ=7,47 (1H, d) ,7,33 (lH,d),7,22-7,29(3H,m),6,96- 7,15(5H,m) ,6,82 (1H,s) ,4,83(1H, dd),4,64(1H,dd),4,27-4,36(1H, m),4,09-4,20(lH,m),3,32-3,44 (lH,m),2,41(3H,s),2,31(6H,s), 2,15-2,25(2H,m),2,15(3H,s)ppm
39	2-tri- fluormethoxybenzoylchlorid	ŮO	¹H-NMR(CDC1₃) :5=7,82 (lH,d) ,7,20 -7,65(9H,m),7,10(1H,s),6,93 (lH,dd),6,79(lH,s),4,86(1H, dd),4,53(lH,dd),4,30-4,42(1H, m),4,12-4,28(lH,m),3,28-3,42 (lH,m),2,10-2,30(2H,m)ppm

-Ί6• flfl«fl flfl ···· flfl ► · • fl fl flflfl flflflfl » fl flfl ··· * flfl · • · flfl· flflflfl· fl flfl flfl flfl··· flflflfl flflflfl· flfl ♦·

40	2- methoxy3-methylbenzoylchlorid	Mt Me	^-NMR (CDClj) :δ=7,48 (lH,d) ,7,24 -7,36(4H,m),7,18(lH,d),6,95- 7,09(4H,m),6,80(lH,s),4,86(1H, dd),4,56(lH,dd),4,27-4,36(1H, m),4,10-4,22(lH,m),3,76(3H,s), 3,66(3H,s),3,31-3,43(lH,m), 2,30(3H,s),2,28(3H,s),2,08- 2,18(2H,m)ppm
41	viz přípr. č. 35		¹H-NMR (CDClj) :δ=7,58 (lH,d) ,7,50 (lH,d),7,20-7,36(4H,m),7,08 (1H,s),6,98(1H,d),6,72-6,90 (3H,m),4,50-4,81(6H,m),4,27- 4,38(lH,m),4,03-4,15(1H,m), 3,35-3,49(lH,m),3,05-3,28(4H, m),2,04-2,23)2H,m)ppm
42 (pozn	2- naftoyl-		¹H-NMR (CDClj) : δ=8,82 (1H, s) ,8,46
(a))	chlorid	.e	(1H,S),8,15(lH,d),7,74-7,99 (8H,m),7,43-7,64(4H,m),7,26 (1H,S),7,17(1H,S),6,98(lH,d), 6,86(1H,s),4,89(lH,dd),4,58 (lH,dd),4,39-4,48(lH,m),4,25- 4,30(lH,m),3,42-3,52(lH,m), 2,20-2,38(2H,m)ppm
43	3-tri-		¹H-NMR (CDClj) : δ=8,49-8,62 (2H,
(pozn	fluor-	CF 1 *
(b))	methyl-4-	A-^f	m),8,20(lH,d),8,04-8,09(lH,m),
	fluor- benzoyl- chlorid		7,12-7,32(5H,m),6,90(lH,d), 6,82(lH,s),4,81(lH,dd),4,26- 4,51(3H,m),3,29-3,40(lH,m), 2,20-2,29(2H,m)ppm

4 <·· · ·* ··4· ·♦ • · · · «4·· • * 4··· · · · · • · · 4 ··· · < · • · · 9 9 9 4 4

4· 44 9 49 49 99

-ΊΊ-

44 (pozn (a) )	viz přípr. č. 36	S6	¹H-NMR(CDCl₃) :6=7,50 (lH,d) , 6,95-7,38(10H,m),4,83(1H,dd), 4,63 (lH,m) ,4,30-4,35(lH,m), 4,08-4,16(lH,m),3,30-3,40(1H, m) ,3,00(2H, široký s),2,63-2,84 (6H,m),2,10-2,25(2H,m),1,67- 1,83(8H,m)ppm
45 (pozn (c) )	viz přípr. č. 37		¹H-NMR(CDC1₃) :6=7,79-7,88(2H, m) ,7,52-7,62(2H,m) ,7,01-7,34 (5H,m),6,90(lH,dd),6,79(lH,s), 4,76(lH,dd),4,51(lH,dd),4,10- 4,32 (2H,m) ,3,27-3,40(lH,m) , 2,68-2,91(8H,m),2,11-2,26(2H, m),l,72-l,91(8H,m)ppm
46	2- methoxy- 5-chlor- benzoyl- chlorid	Mi	^-NMRÍCDClj) :6=7,62 (1H, s) , 7,32-7,43(4H,m),7,24(1H,s), 7,07(1H,s),7,02(lH,dd),6,90 (2H,t),6,77(lH,s),4,87(lH,dd), 4,49(lH,dd),4,30-4,35(lH,m), 4,11-4,20(lH,m),3,86(3H,s), 3,72(3H,s),3,32-3,41(lH,m), 2,10-2,25(2H,m)ppm

Poznámky:

(a) chromatografováno na silikagelu elucí gradientem rozpouštědel 1:2 až 1:0, objemově, ethylacetátu a pentanu, (b) chromatografováno na silikagelu elucí diethyletherem, (c) chromatografováno na silikagelu elucí gradientem rozpouštědel 1:2 až 2:1, objemově, ethylacetátu a pentanu.

Příprava 47

-78··· • · « • · ··· ·* • 9 9 * 9 9

3-(3,4-dichlorfenyl)-4-(2-(3,5-dimethylbenzoyl]imidazol-l-yl]butan-l-ol

3-(3,4-dichlorfenyl)-4-(2-(3,5-dimethylbenzoyl)imidazol-1-yl]butyl-3,5-dimethylbenzoát (0,93 g) (viz příprava 31) se rozpustí v methanolu (10 ml) a přidá se 2 N vodný roztok hydroxidu sodného (2 ml). Vytvoří se hustá gumovitá látka, přidá se další methanol (50 ml) a vzniklá suspense se míchá při teplotě místnosti přes noc. Methanol se potom odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (50 ml) a vodu (10 ml) . Organická fáze se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt, který se chromatografuje na silikagelu elucí gradientem rozpouštědel 99:1 až 95:5, objemově, dichlormethanu a methanolu, čímž se získá 3-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5-dimethylbenzoyl)imidazol-l-yl]butan-l-ol (0,67 g) ve formě pěny.

^-NMR (CDClj) : δ = 7,70 (2H, s) , 7,10-7,32 (4H, m) , 6,89 (1H, d) , 6,72 (1H, s) , 4,83 (1H, dd) , 4,40 (1H, dd) , 3,70-3,80 (1H,

m) , 3,50-3,80 (1H, m), 3,28-3,40 (1H, m) , 2,40 (6H, s), 1,85-2,07 (3H, m) ppm.

Přípravy 48 až 53

• ·*··	··	v *	99
·· ·	•	•	•	9	9	• ·
• ·	•	•	··*	9	9	• *

< ·	•	•	9	9	9	• ·
··» ·			999		99	99

Slouěeniny následujících příprav shrnutých v tabulce 3, obecného vzorce

se připraví podobným způsobem jako v přípravě 47 za použití příslušných výchozích látek (viz přípravy 38 až 41, 44 a 46).

Tabulka 3

přípr. č.	vých. látka přípr. c.	R-W-	analytické údaje
48	38	Me	^-NMR (CDCl₃) :δ=7,31 (1H, d) ,7,107,28(4H,m),7,06 (1H,s),6,92(1H, dd),6,75(lH,s),4,90(lH,dd),4,50 (lH,dd),4,70-7,81(lH,m),3,503,64(lH,m),3,30-3,43(lH,m),2,29 (3H,s) ,2,18(3H,S),1,90-2,05(2H, m) , 1,80(1H,t) ppm
49	39	'70	¹H-NMR(CDC1₃) :δ=7,20-7,64 (6H,m) , 7,09(lH,s),6,91(lH,d),6,72(1H, s),4,96(lH,dd),4,39(lH,dd),3,693,83(lH,m),3,51-3,67(lH,m),3,283,41(lH,m),1,87-2,08(2H,m),1,74 (1H,t)ppm

····

-80·· ·«·· • · • ··· ··· ·· ·· • · ·

9 9

9 9 9

9 9 ·· 99

50	40	Mí A Ύ	Mí	H-NMR (CDC1₃) :5=7,18-7,3 7 (4H,m) , 7,05-7,10(2H,m),6,93(lH,dd),6,72 (lH,s),4,92(lH,dd),4,42(lH,dd), 3,75(lH,m),3,70(3H,s),3,50-3,62 (lH,m),3,31-3,45(lH,m),2,32(3H, s),l,86-2,02(3H,m)ppm
51	41	r	b	¹H-NMR (CDCI3) -.5=7,64 (lH,d) ,7,117,38(3H,m),7,06(1H,s),6,85-6,96 (2H,m),6,67(lH,s),4,89(lH,dd), 4,60-4,75(2H,m),4,35(1H,dd), 3,63-3,75(lH,m),3,49-3,61(lH,m) , 3,18-3,41(3H,m),1,84-2,06(2H,m), 1,72 (lH,t)ppm
52	44	56	¹H-NMR (CDClj) :5=7,10-7,3 5 (5H,m) , 7,06(1H,s),6,92(lH,dd),6,74(1H, s),4,90(lH,dd),4,50(lH,dd),3,703,82(lH,m), 3,53-3,64(1H,m), 3,30-3,42(lH,m),2,70-2,86(4H,m), 1,70-2,04(6H,m),1,70-2,04 (6H,m) ppm
53	46	Mí	X	H-NMR (CDClj) :5=7,30-7,42 (3H,m) , 7,19(1H,s),7,03(1H,s),6,92(2H, t),6,69(1H,S),4,91(lH,dd),4,35 (lH,dd),3,50-3,80(4H,m),3,503,63(lH,m),3,29-3,40(lH,m),l,892,0l(2H,m),1,72(1H,t)ppm

Příprava 54

3-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(2-naftoyl)imidazol-l-yl] butan-l-ol

Cl

-813-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(2-naftoyl)imidazol-l-yl]butyl2-naftoát (1,25 g) (viz příprava 42) se rozpustí v 1,4-dioxanu (15 ml), přidá se 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (4 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Dioxan se potom odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí, promyje se postupně 1 N vodným roztokem hydroxidu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo se odstraní za získá produkt, který se sníženého tlaku, čímž se chromatografuje na silikagelu elucí gradientem rozpouštědel 99:1 až 95:5, objemově, dichlormethanu a methanolu, čímž se získá 3 -(3,4-dichlorfenyl)-4 -[2 -(2-naftoyl)imidazol-l-yl]butan-l-ol (0,8 g) ve formě gumovité látky.

^XH-NMR (CDC1₃) : δ = 8,82 (1H, s) , 8,16 (1H, d) , 7,99 (1H, d) ,

7,89 (2H,	t) ,	7,50-7,63 (2H,	m) , 7,	26 (1H, d) , 7,16	(1H,	d)
6,90 (1H,	dd) ,	6,76 (1H, s)	, 4,90	(1H, dd) , 4,43	(1H,	dd)
3,69-3,83	(1H,	m) , 3,51-3,68 (1H,	m) , 3,32-3,45	(1H,	m)
1,86-2,08	(3H,	m) ppm.

Příprava 55 až 56

Sloučeniny následujících příprav shrnutých v tabulce 4, obecného vzorce

se připraví podobným způsobem jako v přípravě 54 za použití příslušných výchozích látek (viz přípravy 43 a 45).

-82Tabulka 4

přípr. č.	vých. látka přípr. č.	R-W-	analytické údaje
55 (pozn. (a) )	43	Λ	¹H-NMR(CDC1₃) :δ=8,49-8,62 (2H,m) , 7,23-7,32(2H,m),7,11(2H,s),6,86 (lH,d),6,80(lH,s),4,85(lH,dd), 4,47(lH,dd),3,70-3,81(lH,m), 3,52-3,63(lH,m),3,29-3,39(lH,m), 1,89-2,09(2H,m),1,71(1H,široký s) ppm
56	45		¹H-NMR (CDClj) :δ=7,81 - 7,91 (2H, m) , 7,05-7,32(4H,m),6,88(lH,dd),6,71 (1H,S),4,85(lH,dd),4,37(lH,dd), 3,69-3,80(lH,m),3,51-3,66(lH,m), 3,07-3,42 (ΙΗ,ιη) , 2,70-2,92 (4H,m) , l,76-2,05(6H,m)ppm

Poznámka (a) chromatografováno na silikagelu elucí gradientem rozpouštědel 1:0 až 0:1, objemově, diethyletheru a ethylacetátu

Příprava 57

1- [2-(2-methoxybenzoyl)imidazol-l-yl]-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butan

Cl

Φ φφφφ φφ φφφφ φφ φφ φφ φ φφφ φφφφ φ φ φφφφφ φφφφ

-83φφ φφ φφφφφ φφφφ φφφφφ φφ φφ

1-(imidazol-1-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)-4- (tetrahydropyran-2-yloxy) butan (0,86 g) (viz příprava 30) a triethylamin (1,3 ml) se rozpustí v atmosféře dusíku v acetonitrilu (15 ml), roztok se ochladí v lázni s ledem a po kapkách se přidává 2-methoxybenzoylchlorid (1,4 ml) . Směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a potom se míchá po dobu 2 dnů. Acetonitril se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a promyje se postupně vodou a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se potom vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek, který se chromatografuje na silikagelu elucí směsí 97:3, objemově, dichlormethanu a methanolu, čímž se získá 1-[2-(2-methoxybenzoyl)imidazol-l-yl]-2-(3,4-dichlorfenyl)-4- (tetrahydropyran-2-yloxy) butan (1,1 g) ve formě oleje a jako směs diastereoisomerú.

¹H-NMR (CDC1₃) (směs dvou diastereoisomerú) : δ = 6,76-7,52 (9H,

m) , 4,10-4,90 (3H, m) , 3,11-3,90 (8H, m) , 1,45-2,25 (6H, m) ,

1,26 (1H, t), 1,06 (1H, t) ppm.

Přípravy 58 až 62

Sloučeniny následujících příprav shrnutých v tabulce 5, obecného vzorce

se připraví podobným způsobem jako v přípravě 57 za použití příslušných výchozích látek.

-84Tabulka 5

přípr. č.	výchozí chlorid kyseliny	R-W-	analytické údaje
58	3,5-bis(trifluormethyl) benzoylchlorid	Ά,	¹H-NMR (CDC1₃) (směs dvou diastereoisomerů) :δ=8,71(2H,d), 8,06(1H,s),7,13-7,32(3H,m), 6,98(lH,d),6,85-6,95(lH,m), 4,40-4,80(3H,m),3,60-3,85(2H, m),3,20-3,50(3H,m),1,43-2,18 (8H,m)ppm
59	2-tri- fluormethyl benzoylchlorid	X	¹H-NMR (CDCI3) (směs dvou diastereoisomerů) : δ=7,75(1H,dd) , 7,60(2H,m),7,43(2H,m),7,24 (1H,t),7,09(1H,s),6,97(lH,m), 6,86(lH,d),4,80-4,90 (lH,m) , 4,40-4,64(2H,m),3,55-3,83(2H, m) ,3,20-3,50 (3H,m) ,1,90-2,18 (2H,m),1,43-1,86(6H,m)ppm
60	2-iso- propoxy- benzoyl- chlorid	Me^^Me X	^XH-NMR (CDCI3) (směs dvou diastereoisomerů) :δ=6,75-7,58 (9H,m),4,38-4,91(4H,m),3,203,80(5H,m),1,15-2,13(14H,m) ppm
ťfí	2-ethylbenzoylchlorid	X	^XH-NMR (CDCI3) (směs dvou diastereoisomerů) :δ=6,87-7,43 (9H,m),4,40-4,83(3H,m),3,203,82(5H,m),2,62-2,75(2H,m), 1,10-2,10(llH,m)ppm
62	2- fenoxy- benzoyl- chlordi	9 X	^XH-NMR (CDCI3) (směs dvou diastereoisomerů) :δ=6,90-7,52 (12H,m),6,84(lH,d),6,67(1H, d),4,69-4,80(lH,m),4,29-4,48 (2H,m),3,12-3,79(5H,m),l,41- 2,08(8H,m)ppm

Příprava 63

1-ethoxymethylimidazol

-854 ···· ·· 4444 44 44

4 · · · « · 4 »

4 4444· 444«

4 444 4 · 4 4 4 ·

44 4 4444

444· 4 4 4 · 4 44 · 4

Ν'^ΝΗ \=J

->· \=J

OEt

Imidazol (20 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (700 ml) v atomsféře dusíku, ochladí se na -70 °C a během 15 minut se po kapkách přidává n-butyllithium (117,5 ml 2,5 M roztoku v hexanu). Směs se nechá ohřát na -20 °C a míchá se při teplotě -20 °C po dobu 30 minut, načež se po kapkách přidává chlormethylethylether (30,5 g) . Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje další hodinu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek, který se rozmělní s dichlormethanem a přefiltruje se přes krátký sloupec Arbacelu (obchodní známka). Rozpouštědlo se z filtrátu odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá mobilní olej, který se předestiluje za sníženého tlaku (71 Pa) , čímž se získá 1-ethoxymethylimidazol (20,8 g) ve formě oleje.

^XH-NMR (CDClj) : δ = 7,61 (1H, s), 7,09 (2H, d) , 5,29 (2H, s) ,

3,49 (2H, q), 1,21 (3H, t) ppm.

Příprava 64 l-ethoxymethyl-2-fenacetylimidazol

g) (viz příprava 63) tetrahydrofuranu (400

1-ethoxymethylimidazol (11,98 rozpustí v atmosféře dusíku v se ml) , • •99

-86• 9 99 ochladí se na -70 °C a během 5 minut se po kapkách přidává n-butyllithium (40 ml 2,5 M roztoku v hexanu) . Směs se míchá při teplotě -70 °C po dobu 1 hodiny a po kapkách se přidává chlortrimethylsilan (10,83 g) . Směs se míchá při teplotě -70 °C po dobu 1 hodiny, načež se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po další 3 hodiny. Přidá se fenacetylchlorid (14,68 g) a v míchání se pokračuje po dobu 18 hodin, načež se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje se postupně vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se z organické fáze odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na elucí směsí 95:5, objemově, dichlormethanu a čímž se získá l-ethoxymethyl-2-fenacetylimidazol (8,23 g) ve formě oleje.

^XH~NMR (CDClj) : δ = 7,19-7,39 (7H, m) , 5,72 (2H, s) , 4,43 (2H,

s), 3,48 (2H, q), 1,14 (3H, t) ppm.

silikagelu methanolu,

Příprava 65

2-fenacetylimidazol

ξ_j OEt

l-ethoxymethyl-2-fenylacetylimidazol (8,23 g) (viz příprava 64) se rozpustí v ethanolu (200 ml) , přidá se 2 N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (200 ml) a vzniklá suspense se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 0 minut. Přidá se další množství ethanolu (50 ml), čímž se ·· ·* • · · « · <

• · · · · · · <

• · · · · · · • 9 9 9 9 1

I · · · · · ♦ ·

-87rozpustí zbylý suspendovaný materiál a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 6 hodin, načež se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a vzniklá vodná suspense se zalkalisuje na pH 9 přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se potom extrahuje (třikrát) dichlormethanem. Organické extrakty se spojí, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 2-fenacetylimidazol (6,29 g) ve formě žluté pevné látky.

¹H-NMR (CDC1₃) : δ = 7,19-7,39 (7H, m) , 4,40 (2H, s) ppm.

Příprava 66

1-[2-fenacetylimidazol-l-yl]-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2 -yloxy) butan

l-methansulfonyloxy-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2 -yloxy) butan (0,57 g) (viz příprava 29) a 2-fenacetylimidazol (0,27 g) (viz příprava 65) se rozpustí v acetonitrilu (20 ml) . Přidá se uhličitan draselný (0,41 g) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v atmosféře

9 99999 999»

9 999 999 99 ·

9 · · · 9 9 9 ·

9999 99 999 9 · ·· dusíku po dobu 18 hodin. Směs se ochladí, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se potom chromatografuje na silikagelu elucí směsí 99:1, objemově, dichlormethanu a methanolu, čímž se získá 1-[2-fenacetylimidazol-l-yl]-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2 -yloxy) butan (0,23 g) ve formě oleje a jako směs diastereoisomerů.

^XH-NMR (CDC1₃) (směs dvou diastereoisomerů) : δ = 7,22-7,38 (6H,

m) , 7,05-7,12 (2H, m) , 6,71-6,84 (2H, m) , 4,64-4,76 (1H, m) ,

4,28-4,50 (4H, m), 3,10-3,79 (5H, m), 1,42-2,05 (8H, m) ppm.

Příprava 67

3-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(2-methoxybenzoyl)imidazol-l-yl]butan-l-ol

1-[2-(2-methoxybenzoyl)imidazol-l-yl] - 2-(3,4-dichlorfenyl) -4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butan (1,1 g) (viz příprava 57) se rozpustí v methanolu (20 ml, přidá se iontoměničová pryskyřice Amberlyst 15 (obchodní známka) (0,11 g) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 dnů. Pryskyřice se odstraní filtrací přes krátkou kolonu Arbacelu (obchodní

-89··«· ·· ···· 9 9 ♦ · • 9 9 9 9 · 9 9

9 9 9 99 9 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 · 9 9 9 9 9 známka) a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek. Ten se chromatografuje na silikagelu elucí směsi 97:3, objemově, dichlormethanu a methanolu, čímž se získá 3-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(2-methoxybenzoyl)imidazol-l-yl]butan-l-ol (0,31 g) ve formě bílé pěny. ^XH-NMR (CDClj) : δ = 7,19-7,48 (4H, m) , 6,91-7,06 (4H, m) , 6,67 (1H, s) , 4,93 (1H, dd) , 4,36 (1H, dd) , 3,52-3,80 (2H, m) , 3,80 (3H, s), 3,30-3,41 (1H, m), 1,90-2,03 (2H, m), 1,72 (1H, široký s) ppm.

Příprava 68

3-(3,4-dichlorfenyl)-4 - [2 - [3,5-bis (trifluormethyl)benzoyl]imidazol-l-yl]butan-l-ol

3-(3,4-dichlorfenyl)-4 - [2 - [3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]imidazol-l-yl]butan-l-ol se připraví analogicky jako sloučenina podle přípravy 67 za použití sloučeniny podle přípravy 58 jako výchozí látky.

^XH-NMR (CDClj) : δ = 8,76 (2H, s), 8,08 (1H, s) , 7,30 (1H, d) ,

7,19 (2H, d) , 6,85-6,92 (2H, m) , 4,88 (1H, dd) , 4,50 (1H, dd) , 3,71-3,81 (1H, m), 3,51-3,63 (1H, m), 3,30-3,42 (1H, m) , 1,90-2,10 (2H, m), 1,71 (1H, t) ppm.

-90Příprava 69

3-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(2-trifluormethylbenzoyl)imidazol-1-yl]butan-l-ol

1-[2-(2-trifluormethylbenzoyl)imidazol-l-yl]-2-(3,4-dichlorfenyl) -4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butan (0,68 g) (viz příprava 59) se rozpustí v methanolu (15 ml) , který byl před tím nasycen plynným chlorovodíkem, a nechá se stát po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se potom odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek, který se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (pH vodné vrstvy se udržuje na 8 až 9). Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje (dvakrát) dichlormethanem. Organické fáze se potom spojí, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 3-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(2-trifluormethylbenzoyl)imidazol-1-yl]butan-l-ol (0,41 g) ve formě bílé pěny.

^XH-NMR (CDC1₃) : δ =	7,77	(1H,	d) ,	7,54-7,69 (2H, m),	7,47	(1H,
m), 7,32	(1H, d) ,	7,22	(1H,	d) ,	7,07 (1H, s), 6,91	(1H,	dd) ,
6,74 (1H,	S), 4,98	(1H,	dd) ,	4,42	(1H, dd), 3,70-3,81	(1H,	m) ,
3,52-3,67	(1H, m) ,	3,28·	-3,41	(1H,	m), 1,90-2,09 (2H,	m) ,	1,77

(1H, široký s) ppm.

• · ♦· · • · · • ·	99	• ···	• •	99 9 9	9 9	99 9 9
• •	• •
• ·	•	•	•	•	9	9	9
• · · 9		··	9 9 ·		9 9		9 9

Přípravy 70 až 73

Sloučeniny následujících připrav shrnutých v tabulce 6, obecného vzorce

se připraví podobným způsobem jako v přípravě 69 za použití příslušných tetrahydropyranylem chráněných výchozích látek (viz přípravy 60 až 62 a 66).

Tabulka 6

přípr. v c.	vých. látka přípr. č.	R-W-	analytické údaje
70 (pozn. (a) )	60	Xj	¹H-NMR (CDClj) :5=7,31-7,46 (3H,m) , 7,24(lH,d),6,91-7,04(4H,m),6,85 (1H,S),4,95(lH,dd),4,55(lH,q), 4,30(1H,dd),3,71-3,83(1H,m), 3,52-3,66(lH,m),3,31-3,44(1H, m) ,1,90-2,05 (2H,m),1,22(6H,d) ppm

-92• 99 · • 9 9999

Μ ·« • · · · « · · ♦ « 9 9 · • 9 9 «

99

71 (pozn. (a) )	61	30	^XH-NMR (CDC1₃) :δ=7,19-7,47(6H,m) , 7,09(1H,s),6,91(lH,dd),6,76(1H, S),4,91(lH,dd),4,51(lH,dd), 3,71-3,84(lH,m),3,52-3,66(1H, m),3,30-3,44(lH,m),2,70(2H,q), 1,90-2,09(2H,m),1,86(1H,široký s) , 1,24 (3H, t)ppm
72	62	9 X	¹H-NMR(CDC1₃) :δ=6,90-7,59(12H,m) , 6,79(lH,dd),6,56(lH,s),4,86(1H, dd),4,17(lH,dd),3,62-3,76(1H, m),3,48-3,59(lH,m),3,15-3,27 (lH,m),1,82-1,95(2H,m),1,76(1H, široký t) ppm
73	66	Ό	¹H-NMR(CDC1₃) :5=7,22-7,38 (6H,m) , 7,04-7,10 (2H,m) , 6,76(lH,dd) , 6,64(lH,s),4,81(lH,dd),4,40(2H, dd),4,21(lH,dd),3,60-3,70(1H, m),3,44-3,55(lH,m),3,10-3,21 (1H, m),1,80-1,91(2H,m),1,67 (1H,t)ppm

Poznámka (a) produkt se čistí chromatografií na silikagelu elucí směsí 98:2, objemově, dichlormethanu a methanolu

Příprava 74 l-methansulfonyloxy-3-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5-dimethylbenzoyl)imidazol-l-yl]butan

Cl

-93·♦»·

9» ··»« • · • ·♦· • · · «

Φ « · 1 • · · · (

9 9 <

9 99

3-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5-dimethylbenzoyl)imidazol-1-yl]butan-l-ol (0,63 g) (viz příprava 47) a triethylamin (0,20 g) se rozpustí v dichlormethanu (12 ml), ochladí se v lázni s ledem a přidá se methansulfonylchlorid (0,19 g) . Směs se míchá po dobu 3 0 minut, přidá se dichlormethan (35 ml) a roztok se promyje postupně vodou (2 x 30 ml) a roztokem vysuší nad chloridu sodného bezvodým síranem sníženého tlaku.

(30 ml). Organická fáze se sodným a rozpouštědlo se odstraní za Zbytek se rozpustí v acetonitrilu a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá l-methansulfonyloxy-3-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5-dimethylbenzoyl)imidazol-l-yl]butan (0,72 g) ve formě oleje.

¹H-NMR (CDClj) : δ = 7,68 (2H, s) , 7,10-7,32 (4H, m) , 6,91 (1H, dd) , 6,83 (1H, s) , 4,73 (1H, dd) , 4,53 (1H, dd) , 4,15-4,24 (1H, m) , 4,00-4,10 (1H, m) , 3,26-3,36 (1H, m) , 2,92 (3H, s) , 2,40 (6H, s), 2,05-2,28 (2H, m) ppm.

Přípravy 75 až 90

Sloučeniny následujících příprav shrnutých v tabulce 7, obecného vzorce

O Me

Xo o se připraví podobným způsobem jako v přípravě 74 za použití příslušného alkoholu jako výchozí látky (viz přípravy 48 až 56 a 67 až 73).

-944«·· 4» 4444 44 44

444 4·44

44444 «444

4·4 44444 *

44 4 4444 • 44 444 44 44

Tabulka 7

přípr. č.	vých. látka přípr. v c.	R-W-	analytické údaje
75	48		¹H-NMR(CDC1₃) :5=7,3 8 (lH,d) ,7,217,29(2H,m),7,15(2H,d),7,09(1H, s),6,98(lH,d), 6,84(1H,s),4,82 (lH,dd),4,65(lH,dd),4,20-4,28 (lH,m),4,02-4,ll(lH,m),3,303,43 (lH,m) ,2,96(3H,s) ,2,31(3H, s),2,08-2,28(2H,m),2,19(3H,s) ppm
76	49		¹H-NMR(CDC1₃) :5=7,50-7,60 (2H,m) , 7,31-7,44(3H,m),7,26(lH,dd), 7,10(lH,s),6,95(lH,dd),6,79(1H, s),4,89(lH,dd),4,48(lH,dd), 4,20-4,28(lH,m),4,03-4,11(1H, m),3,28-3,39(lH,m),2,05-2,30 (2H,m),1,98(3H,s)ppm
77	50	Me Me /0	^XH-NMR (CDCl₃) :5=7,17-7,41 (4H,m) , 6,96-7,11(3H,m),6,80(lH,s),4,86 (lH,dd),4,52(lH,dd),4,20-4,29 (lH,m),4,02-4,11(lH,m),3,70(3H, s),3,30-3,44(lH,m),2,95(3H,s), 2,31(3H,s),2,05-2,29(2H,m)ppm
78	51		¹H-NMR(CDC1₃) :5=7,64 (lH,d) ,7,207,39(3H,m),7,09(1H,s),6,86 -6,99 (2H,m),6,72(1H,s),4,63-4,85(3H, m) ,4,45(lH,dd) ,4,12-4,23(lH,m), 4,00-4,09(lH,m),3,20-3,40(3H, m) ,2,93(3H,s),2,02-2,18(2H,m) ppm
79	54		^XH-NMR (CDC1₃) :5=8,81 (1H, s) , 8,14 (lH,d),8,00(lH,d),7,89(2H,t), 7,50-7,64(2H,m),7,18-7,31(3H, m),6,95(lH,d),6,86(lH,s),4,82 (lH,dd),4,56(lH,dd),4,02-4,29 (2H,m) ,3,31-3,4 3 (lH,m) ,2,94(3H, s),2,06-2,32(2H,m)ppm

99 9 9999

99 99* 99 9*

80	55		¹H-NMR(CDC1₃) :5=8,44-8,58 (2H,m) , 7,25 -7,35 (2H,m) ,7,17(2H,s) ,6,90 (2H,m),4,75(lH,dd),4,59(lH,dd), 4,21-4,30(lH,m),4,03-4,11(1H, m),3,27-3,39(lH,m),2,98(3H,s), 2,08-2,33(2H,m)ppm
81	52	Sb	¹H-NMR(CDC1₃) :5=7,37(lH,d) ,7,057,31(5H,m),6,99(lH,dd),6,84(1H, s),4,80 (lH,dd),4,65(lH,dd) , 4,05-4,30(2H,m),3,30-3,40(1H, m),2,97(3H,s),2,65-2,85(4H,m), 2,10-2,30(2H,m),1,70-1,85(4H,m) ppm
82	56	/9	^XH-NMR (CDClj) :5=7,79-7,89 (2H,m) , 7,10-7,35(4H,m),6,91(1H,dd), 6,81(1H,s),4,72(1H,dd),4,51(1H, dd),4,17-4,27(lH,m),4,00-4,10 (1H,m),3,06-3,39(1H,m),2,792,99(7H,m),2,03-2,29(2H,m), l,75-l,87(4H,m)ppm
83	53	! Me íxx	¹H-NMR(CDC1₃) :5=7,31-7,42 (3H,m) , 7,21(lH,d),7,07(1H,s),6,99(1H, dd),6,91(lH,d),6,75(lH,s),4,83 (lH,dd),4,48(lH,dd),4,16-4,28 (lH,m),4,02-4,11(lH,m),3,75(3H, s),3,28-3,39(lH,m),2,92(3H,s), 2,02-2,28(2H,m)ppm
84	67	Mc ío	¹H-NMR(CDC1₃) :5=7,35-7,50 (3H,m) , 7,24(lH,d),6,95-7,07(4H,m),6,72 (1H,S),4,89(lH,dd),4,49(lH,dd), 4,19-4,28(lH,m),4,05-4,14(1H, m),3,79(3H,s),3,30-3,41(lH,m), 2,94(3H,s),2,06-2,29(2H,m)ppm
85	68	Λ,	¹H-NMR(CDC1₃) :5=8,79 (2H, s) , 8,07 (lH,s),7,32(lH,d),7,20(2H,d), 6,91(2H,d),4,80(lH,dd),4,61(1H, dd),4,20-4,29(lH,m),4,04-4,12 (lH,m),3,27-3,40(lH,m),2,93(3H, s),2,08-2,30(2H,m)ppm

• «•9

-9699 99*9

9 • 999 • 9 *9

9 9 « · 9 9 • 9 9 « · 9 9 • 9 99

86	69		^XH-NMR(CDCIJ :5=7,76(lH,d),7,587,68(2H,m),7,49(lH,d),7,39(1H, d) ,7,26(lH,d) ,7,10(lH,s),6,95 (lH,dd),6,80(lH,s),4,91(lH,dd), 4,50(lH,dd),4,22-4,30(lH,m), 4,05-4,15(1H,m),3,30-3,41(1H, m) ,2,98(3H,s),2,07-2,30(2H,m) ppm
1
87	70		Mc O	¹H-NMR(CDC1₃) :5=7,32-7,46 (3H,m) , 7,24(1H,s),6,92-7,07(4H,m),6,71 (lH,s),4,87(lH,dd),4,40-4,56 (2H,m),4,18-4,27(lH,m),4,044,ll(lH,m),3,30-3,42(lH,m),2,94 (3H,s),2,07-2,27(2H,m),1,21(6H, d) ppm
88	71		i	^xH-NMR(CDC1₃) :δ=7,21-7,45 (6H,m) , 7,08(1H,s),7,96(lH,dd),6,85(1H, s),4,82(lH,dd),4,63(lH,dd), 4,20-4,30(lH,m),4,03-4,11(1H, m),3,30-3,42(lH,m),2,94(3H,s), 2,68 (2H,q),2,06-2,31(2H,m) ,1,21 (3H,t)ppm
89	72	9	0	¹H-NMR(CDC1₃) :δ=6,90-7,59 (12H, m),6,83(lH,dd),6,63(lH,s),4,80 (lH,dd),3,96-4,32(3H,m),3,153,25(lH,m),2,90(3H,s),2,00-2,21 (2H,m)ppm
90	73	^0	^XH-NMR (CDClj) :6=7,22-7,3 7 (6H,m) , 7,10(2H,dd) , 6,8l(lH,dd) ,6,70 (1H,S),4,76(lH,dd),4,25-4,50 (3H,m),4,10-4,18(lH,m),3,914,03(lH,m),3,10-3,21(lH,m),2,89 (3H,s),1,94-2,05(2H,m)ppm

Příprava 91

4(S)-(3,4-dichlorfenyl)-5-hydroxypent-l-en ··«· »« ····

4(S)-benzyl-3-(2(3)-(3,4-dichlorfenyl)pent-4-en-l-oyl)oxazolidin-2-on (30,32 g) Chemistry Letters, 2, 319, tetrahydrofuranu (400 ml) , (viz Bioorganic and Medicinal (1993)) se rozpustí v bezvodém ochladí se v lázni s ledem a opatrně se ve dvou dávkách přidá lithiumaluminiumhydrid (5,7 g) (exotermní reakce) . Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu minut a potom se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, načež se ochladí na teplotu 0 °C. Opatrně se přidá voda (6 ml) a potom 2 N vodný roztok hydroxidu sodného (6 ml) a dále voda (12 ml). Směs se míchá intensivně po dobu 40 minut a vzniklá sraženina se odstraní filtrací a promyje se diethyletherem. Filtrát se odebere a organická a vodná fáze se rozdělí. Rozpouštědlo se potom odstraní z organické fáze za sníženého tlaku, čímž se získá žlutý olej, který se chromatografuje na silikagelu elucí gradientem rozpouštědel 4:1 až 4:0, objemově, dichlormethanu a hexanu, čímž se získá 4(S)-(3,4-dichlorfenyl)-5-hydroxypent-1-en (11,74 g) ve formě oleje.

^-NMR (CDClj) : δ = 7,24-7,45 (2H, m) , 7,06 (1H, dd) , 5,61-5,75 (1H, m), 4,96-5,10 (2H, m), 3,70-3,90 (2H, m), 2,80-2,91 (1H,

m) , 2,30-2,55 (2H, m) , 1,32 (1H, t) ppm.

Příprava 92

4(R)-(3,4-dichlorfenyl)-5-hydroxypent-1-en tttt

-98• · · · · · * • · · · · · · · · • · ··· · · · • · · · · · · ·· ··· ·· ··

Tato sloučenina se připraví analogicky podle způsobu použitého pro přípravu sloučeniny podle přípravy 91 za použití příslušné výchozí látky (viz Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2, 319, (1993)).

^XH-NMR (CDClj) : δ = 7,24-7,45 (2H, m) , 7,06 (1H, dd) , 5,61-5,75 (1H, m) , 4,96-5,10 (2H, m) , 3,70-3,90 (2H, m) , 2,80-2,91 (1H, m) , 2,30-2,55 (2H, m) , 1,32 (1H, t) ppm.

Příprava 93

4(S) -(3,4-dichlorfenyl)-5-(methansulfonyloxy)pent-l-en

K ledem chlazenému roztoku 4 (S)-(3,4-dichlorfenyl)-5-hydroxypent-l-enu (6,0 g) (viz příprava 91) a triethylaminu (3,48 g) v dichlormethanu (100 ml) se po kapkách přidává methansulfonylchlorid (3,55 g) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se potom odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Dvě fáze se rozdělí a vodná vrstva se dále extrahuje diethyletherem. Organické fáze se potom spojí a promyjí se postupně vodou, zředěným vodným roztokem kyseliny citrónové, • · · · roztokem chloridu sodného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 4 (S)-(3,4-dichlorfenyl)-5-(methansulfonyloxy) pent-l-en (8,25 g) ve formě oleje. ^XH-NMR (CDC1₃) : δ = 7,42 (1H, d) , 7,30 (1H, s) , 7,04 (1H, dd) , 5,56-5,72 (1H, m), 5,01-5,10 (2H, m), 4,22-4,39 (2H, m), 3,05-3,15 (1H, m), 2,88 (3H, s), 2,33-2,60 (2H, m) ppm.

Příprava 94

4(R)-(3,4-dichlorfenyl)- 5 -(methansulfonyloxy)pent-1-en

Tato sloučenina se připraví analogicky podle způsobu přípravy sloučeniny podle přípravy 93 za použití 4(R)-(3,4-dichlorfenyl) -5 -hydroxypent-l-enu (viz příprava 92) jako výchozí látky.

^XH-NMR (CDCI3) : δ = 7,42 (1H, d) , 7,30 (1H, s) , 7,04 (1H, dd) , 5,56-5,72 (1H, m) , 5,01-5,10 (2H, m), 4,22-4,39 (2H, m) , 3,05-3,15 (1H, m), 2,88 (3H, s), 2,33-2,60 (2H, m) ppm.

Příprava 95

4(S)-(3,4-dichlorfenyl)-5-(imidazol-l-yl)pent-l-en ·

-100-

4(S) -(3,4-dichlorfenyl)-5-methansulfonyloxy)pent-l-en (8,25 g) (viz příprava 93) a imidazol (5,3 g) se rozpustí v bezvodém acetonitrilu (80 ml) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 dnů. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek, který se rozdělí mezi diethylether a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (pH vodné fáze se udržuje >7) . Fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje diethyletherem. Spojené organické extrakty se potom promyjí vodou, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek, který se chromatografuje na silikagelu gradientem rozpouštědel 98:2 až 95:5, objemově, dichlormethanu a methanolu, čímž se získá 4(S)-(3,4-dichlorfenyl)-5-(imidazol-1-yl)pent-l-en (4,78 g) ve formě oleje.

^XH-NMR (CDClj) : δ = 7,35 (1H, d) , 7,15-7,30 (2H, m) , 6,99 (1H,

Příprava 96

4(R)-(3,4-dichlorfenyl)-5-(imidazol-l-yl)pent-l-en • · · ·

-101·· ·· • · · · • · * · • · · ·

Tato sloučenina se připraví analogicky podle způsobu přípravy sloučeniny podle přípravy 95 za použití 4(R)-(3,4-dichlorfenyl) -5-(methansulfonyloxy)pent-l-enu (viz příprava 94) jako výchozí látky.

^XH-NMR (CDC1₃) : δ = 7,35 (1H, d) , 7,15-7,30 (2H, m) , 6,99 (1H,

s) , 6,84 (1H, d) , 6,69 (1H, s) , 5,55-5,70 (1H, m) , 5,07 (2H,

d) , 3,95-4,22 (2H, m) , 2,95-3,10 (1H, m) , 2,32-2,45 (2H, m) ppm.

Příprava 97

3(S)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(imidazol-l-yl)butan-1-al

4(S)-(3,4-dichlorfenyl)-5-(imidazol-l-yl)pent-l-en (4,75 g) (viz příprava 95) se rozpustí ve směsi acetonitrilu (75 ml) , vody (13 ml) a 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (17 ml). Přidá se oxid osmičelý (3,4 ml 0,05 M roztoku v toluenu) a směs se míchá po dobu 20 minut. Potom se přidá jodistan sodný (5,3 g) spolu s dalším množstvím acetonitrilu (30 ml) a v míchání se pokračuje přes noc. Přidá se voda (asi 100 ml) a acetonitril se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá vodná suspense, která se zalkalisuje na • ·

-102pH>7 přidáním pevného uhličitanu sodného. Směs se potom extrahuje (třikrát) ethylacetátem a spojené organické extrakty se promyjí postupně vodou a roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 3(S)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(imidazol-l-yl)buťan-l-al (4,3 g) ve formě oleje.

^XH-NMR (CDClj)	: 6 = 9,70 (1H, s) ,	, 7,38	(1H,	d) ,	7,20-7,30	(2H,
m) , 7,01	(1H,	s) , 6,89 (1H, dd) ,	6,71	(1H,	s) ,	4,00-4,22	(2H,
m) , 3,60	(1H,	m) , 2,72-2,92 (2H,	m) ppm

Příprava 98

3(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(imidazol-l-yl)butan-1-al

Tato sloučenina se připraví analogicky podle způsobu přípravy sloučeniny podle přípravy 97 za použití 4(R)-(3,4-dichlorfenyl)-5-(imidazol-l-yl)pent-l-enu (viz příprava 96) jako výchozí látky.

^XH-NMR (CDClj): δ = 9,70 (1H, s) , 7,38 (1H, d) , 7,20-7,30 (2H, m) , 7,01 (1H, s) , 6,89 (1H, dd), 6,71 (1H, s) , 4,00-4,22 (2H, m) , 3,60 (1H, m) , 2,72-2,92 (2H, m) ppm.

Příprava 99 (S)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(imidazol-l-yl)butan-l-ol ···

-103-

K ledem chlazenému roztoku 3(S)-(3,4-dichlorfenyl)-4- (imidazol-l-yl)butan-l-alu (4,3 g) (viz příprava 97) v ethanolu (40 ml) se opatrně přidá borohydrid sodný (0,68 g) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, načež se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek. Tento zbytek se suspenduje ve vodě (30 ml), ochladí se v lázni s ledem a směs se nejprve okyselí 2 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 1 a potom se zalkalisuje na pH 14 přidáním 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá suspense se přefiltruje a zbytek se promyje vodou, vysuší se a pak se překrystaluje z acetonitrilu, čímž se získá 3 (S)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(imidazol-l-yl)butan-l-ol (1,37 g) ve formě krémovité pevné látky.

¹H-NMR (CDClj): δ = 7,35 (1H, d) , 7,15-7,30 (2H, m) , 6,95 (1H, s) , 6,89 (1H, d) , 6,70 (1H, s) , 4,00-4,25 (2H, m) , 3,60-3,70 (1H, m) , 3,40-3,50 (1H, m) , 3,15-3,30 (1H, m) , 2,10 (1H, široký s), 1,75-2,00 (2H, m) ppm.

Příprava 100 (R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(imidazol-l-yl)butan-l-ol

Cl

Cl • 9 • ·

-104II» · ·»

Tato sloučenina se připraví analogicky podle způsobu přípravy sloučeniny podle přípravy 99 za použití 3 (R) - (3,4-dichlorfenyl)-4-(imidazol-1-yl)butan-1-alu (viz příprava 98) jako výchozí látky.

^XH-NMR (CDClj) : δ = 7,35 (1H, d) , 7,15-7,30 (2H, m) , 6,95 (1H,

s) , 6,89 (1H, d) , 6,70 (1H, s) , 4,00-4,25 (2H, m) , 3,60-3,70 (1H, m), 3,40-3,50 (1H, m) , 3,15-3,30 (1H, m) , 2,10 (1H, široký s), 1,75-2,00 (2H, m) ppm.

Příprava 101 (S)-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(1,2,3,4 -tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-l-yl]butyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoát

1,2,3,4-tetrahydro-5-naftolychlorid (1,70 g) (viz příprava 36) se přidává po kapkách k suspensi 3(S)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(imidazol-l-yl)butan-l-olu (0,90 g) (viz příprava 99) a triethylaminu (1,45 g) v bezvodém acetonitrilu (15 ml) a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 dnů. Rozpouštědlo se potom odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek, který se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Fáze se rozdělí a vodná fáze se dále extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, promyji se postupně vodou a roztokem chloridu sodného, • 4 *

-105vysuší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek, který se chromatografuje na silikagelu elucí gradientem rozpouštědel 2:1 až 0:1, objemově, pentanu a ethylacetátu, čímž se získá 3(S)-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-l-yl]butyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoát (1,38 g) ve formě gumovité látky.

¹H-NMR (CDC1₃) : δ = 7,50 (1H, d) , 6,95-7,38 (10H, m) , 4,83 (1H, dd) , 4,63 (1H, m) , 4,30-4,35 (1H, m), 4,08-4,16 (1H, m) , 3,30-3,40 (1H, m) , 3,00 (2H, široký s) , 2,63-2,84 (6H, m) ,

2,10-2,25 (2H, m), 1,67-1,83 (8H, m) ppm.

Příprava 102 (R) - (3,4-dichlorfenyl)-4-(2-(1,2,3,4 -tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-l-yl]butyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoát

Tato sloučenina se připraví analogicky podle způsobu použitého pro přípravu sloučeniny podle přípravy 101 za použití 3 (R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(imidazol-l-yl)butan-1-olu (viz příprava 100) jako výchozí látky.

^XH-NMR (CDCI3) : δ = 7,50 (1H, d) , 6,95-7,38 (10H, m) , 4,83 (1H, dd) , 4,63 (1H, m) , 4,30-4,35 (1H, m) , 4,08-4,16 (1H, m) ,

-106. 1

3,30-3,40 (1H, m) , 3,00 (2H, široký s) ,

2,10-2,25 (2H, m), 1,67-1,83 (8H, m) ppm.

2,63-2,84 (6H, m) ,

Příprava 103

3(S)-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(1,2,3,4 -tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-l-yl]butan-l-ol

3(S)-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-l-yl]butyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoát (1,38 g) (viz příprava 101) se rozpustí v methanolu (40 ml), přidá se 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Methanol se potom odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí, promyje se postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 3(S) -(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-l-yl]butan-l-ol (0,82 g) ve formě gumovité látky.

^lH-NMR (CDC1₃) : δ = 7,10-7,35 (5H, m) , 7,06 (1H, s) , 6,92 (1H, dd) , 6,74 (1H, s), 4,90 (1H, dd) , 4,50 (1H, dd) , 3,70-3,82

-1072,70-2,86 (4H, ·· ·· · · · • »9 * (1H, m) , 3,53-3,64 (1H, m) , 3,30-3,42 (1H, m),

m) , 1,70-2,04 (6H, tn) ppm.

Příprava 104

3(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(1,2,3,4 -tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-l-yl]butan-l-ol

Tato sloučenina se připraví analogickým způsobem, který byl použit pro přípravu sloučeniny podle přípravy 103, za použití 3(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-l-yl]butyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoátu (viz příprava 102) jako výchozí látky.

^-NMR (CDClj) : δ = 7,10-7,35 (5H, m) , 7,06 (1H, s) , 6,92 (1H, dd) , 6,74 (1H, s) , 4,90 (1H, dd) , 4,50 (1H, dd) , 3,70-3,82 (1H, m) , 3,53-3,64 (1H, m) , 3,30-3,42 (1H, m) , 2,70-2,86 (4H,

m) , 1,70-2,04 (6H, m) ppm.

-108Příprava 105

1-methansulfonyloxy-3(S)-(3, 4-dichlorfenyl)-4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-l-yl]butan

3(S)-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-l-yl]butan-l-ol (0,68 g) (viz příprava 103) a triethylamin (0,22 g) se rozpustí v dichlormethanu (15 ml), roztok se ochladí v lázni s ledem a přidá se methansulfonylchlorid (0,22 g) . Směs se míchá po dobu 4 hodin, načež se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek, který se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, načež se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá l-methansulfonyloxy-3(S)-(3,4-dichlorfenyl)-4 - [2-(1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-l-yl]butan (0,82 g) ve formě oleje.

^XH-NMR (CDC1₃) : 8 = 7,37 (1H, d) , 7,05-7,31 (5H, m) , 6,99 (1H, dd) , 6,84 (1H, s) , 4,80 (1H, dd) , 4,65 (1H, dd) , 4,05-4,30 (2H, m) , 3,30-3,40 (1H, m) , 2,97 (3H, s) , 2,65-2,85 (4H, m) ,

2,10-2,30 (2H, m), 1,70-1,85 (4H, m) ppm.

-109• ♦ F 9 · · F F • FF*

Příprava 106 l-methansulfonyloxy-3(R)-(3,4-dichlorfenyl) -4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-l-yl]butan

Tato sloučenina se připraví analogickým způsobem, který byl použit pro přípravu sloučeniny podle přípravy 105, za použití 3(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(2-(1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-l-yl]butan-l-olu (viz příprava 104) jako výchozí látky.

'H-NMR (CDClj: δ = 7,37 (1H, d) , 7,05-7,31 (5H, m) , 6,99 (1H, dd) , 6,84 (1H, s) , 4,80 (1H, dd) , 4,65 (1H, dd) , 4,05-4,30 (2H, m) , 3,30-3,40 (1H, m) , 2,97 (3H, s) , 2,65-2,85 (4H, m) ,

2,10-2,30 (2H, m), 1,70-1,85 (4H, m) ppm.

Farmakologické údaje

Afinity následujících sloučenin podle příkladů na lidské NKj a NK₂ receptory se stanoví metodami popsanými v popisu na str. 23 a výsledky jsou shrnuty v níže uvedené tabulce.

-110• φφφφ *« φφφ· « φ φ φφφ * φ φ · φ φ φφφφφ φφφφ φ φ φφφ φφφφφ φ φφ φφ φφφφ* • ΦΦ · *· ·»· ·· φ»

příklad č.	vazba NK_X (IC₅₀)	vazba NK₂ (IC₅₀)
příklad 2	0,6 nM	4 nM
příklad 5	8 nM	11 nM
příklad 6	9 nM	96 nM
příklad 18	123 nM	3 nM
příklad 19	2 nM	24 nM

Tyto údaje ukazují, že sloučeniny jsou duálními antagonisty NK_X a NK₂ receptorů.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

7777- 913 ý·

1. Sloučenina obecného vzorce I

Y

Ar (I) kde

R je fenyl, cykloalkylové skupina se 3 až 7 atomy uhlíku nebo heteroarylová skupina, z nichž každá je popřípadě kondensována s benzenovým kruhem nebo s cykloalkylovým kruhem se 3 až 7 atomy uhlíku a popřípadě substituována, včetně v části kondensované s benzenovým kruhem nebo s cykloalkylovým kruhem se 3 až 7 atomy uhlíku, 1 až 3 substituenty vždy nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu -S(0) „alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, -NR²R³, -S (O) _mNR²R³, -NR⁴alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části a -CONR²R³, nebo R je 2,3-dihydrobenzo [b] furanyl nebo chromanyl,

R¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku,

R² a R³ jsou každý nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo spolu dohromady tvoří alkylenovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku,

-112• ·· · ·« ··» · »· t · ♦ <

» ♦ · 4 ► ♦ · « » * * 4

49 94 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,

W je přímá vazba, methylenová skupina nebo ethylenová skupina,

X je nerozvětvená alkylenová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku,

Y je fenyl, naftyl, benzyl, pyridyl, thienyl nebo cykloalkylové skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty vždy nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu a kyanoskupinu,

Ar je fenyl, naftyl, benzyl, thienyl, benzo[b]thienyl nebo indolyl, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty vždy nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu a kyanoskupinu, nebo Ar je 1,3-benzodioxolan-4nebo 5-yl nebo 1,4-benzodioxan-5 - nebo 6-yl, m je 0, 1 nebo 2,

Z^A je farmaceuticky přijatelný anion, a heteroarylová skupina používaná v definici R znamená thienyl nebo pětičlennou nebo šestičlennou kruhovou heteroarylovou skupinu obsahující bud' od 1 do 4 dusíkových heteroatomů nebo 1 nebo 2 dusíkové heteroatomy a 1 kyslíkový nebo sírový heteroatom, s tou podmínkou, že když W je přímá vazba a R je popřípadě kondensovaná a popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, je tato heteroarylová skupina vázána kruhovým atomem uhlíku ke karbonylové skupině.

113-

• »44 4 44 4444 44 44 44 · • • • ♦ • 4 4 9 9 * • ·· · • • « ♦ 4 • · • • • 4 • • 4 ·· · · 44 • *» • 4 4 4
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R je fenyl, který je popřípadě kondensován s benzenovým kruhem nebo s cykloalkylovým kruhem se 3 až 7 atomy uhlíku a popřípadě substituován, včetně v části kondensované s benzenovým kruhem nebo s cykloalkylovým kruhem se 3 až 7 atomy uhlíku, 1, 2 nebo 3 substituenty vždy nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a atom halogenu, nebo R je 2,3-dihydrobenzo[b]furanyl.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R je fenyl, který je popřípadě kondensován s benzenovým kruhem nebo s cykloalkylovým kruhem se 3 až 7 atomy uhlíku a popřípadě substituován, včetně v části kondensované s benzenovým kruhem nebo s cykloalkylovým kruhem se 3 až 7 atomy uhlíku, 1, 2 nebo 3 substituenty vždy nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, trifluormethyl, methoxyskupinu, isopropoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, fenoxyskupinu, atom fluoru a atom chloru, nebo R je 2,3-dihydrobenzo[b] furanyl.
4. Sloučenina podle nároku 1, 2 nebo 3, kde R je fenyl, naftyl nebo tetrahydronaftyl, přičemž každý z nich je popřípadě substituován 1, 2 nebo 3 substituenty vždy nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, trifluormethyl, methoxyskupinu, isopropoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, f enoxyskupinu, atom fluoru a atom chloru, nebo R je 2,3-dihydrobenzo[b]furanyl.
5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R je fenyl, 3,5-dimethylfenyl, 2,3-dimethylfenyl, 2-trifluormethoxyfenyl, 2-methoxy-3-methylfenyl, 2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-yl, naft-2-yl, 4-fluor-3-trifluormethylfenyl,

-114-

9 ♦·· 9 • · 9999 99 99 tl · • 9 B 9 ♦ 9 9 • t B 9 999 B B • • • · B 9 9 B B B B ♦ · · · 99 9 99 9 B 99

1,2,3,4-tetrahydronaft-5-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaft-6-yl,

5-chlor-2-methoxyfenyl, 2-methoxyfenyl, 2-trifluormethylfenyl,

2 -isopropoxyfenyl, 2-ethylfenyl, 2 -fenoxyfenyl nebo

3,5-bis(trifluormethyl)fenyl.
6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R je 2,3-dimethylfenyl, naft-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaft-5-yl nebo 2-methoxyfenyl.
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kde R¹je atom vodíku.
8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde W je přímá vazba nebo methylen.
9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde W je přímá vazba.
10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, kde X je 1,2-ethylen.
11. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, kde Y je fenyl, naftyl nebo cyklohexyl, přičemž každý z nich je popřípadě substituován 1, 2 nebo 3 alkylovými substituenty s 1 až 4 atomy uhlíku.
12. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, kde Y je fenyl, 3,5-dimethylfenyl, cyklohexyl nebo naft-2-yl.
13. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, kde Y je fenyl.

♦ ·· » > 9999

9 9 • 999 .UR·· ·* ♦ · · * • · « ·

9 9 9 « · ♦ ♦ · 9

99 99
14. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, kde

Ar je fenyl, popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 halogenovými substituenty.
15. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, kde Ar je fenyl substituovaný 1 nebo 2 chlorovými substituenty.
16. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, kde Ar je 3,4-dichlorfenyl.
17. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, kde Z^Aje chlorid, bromid, nitrát, methansulfonát, para-toluensulfonát, benzensulfonát, hydrogensulfát nebo sulfát.
18. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, kde Z^Aje chlorid nebo methansulfonát.
19. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18, kde Z^Aje methansulfonát.
20. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ je atom vodíku, X je -CH₂CH₂- a Ar je 3,4-dichlorfenyl, a kde

R-W- je 3,5-dimethylfenyl, Y je fenyl a Z^A je CH₃SO₃-,

R-W- je 2,3-dimethylf enyl, Y je fenyl a Z^A je CH₃SO₃-,

R-W- je 2-trifluormethoxyfenyl, Y je fenyl a Z^A je CH₃SO₃-,

R-W- je 2-methoxy-3-methylfenyl, Y je fenyl a Z^A je CH₃SO₃-,

R-W- je 2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-yl, Y je fenyl a Z^A je CH₃SO₃-,

R-W- je naft-2-yl, Y je fenyl a Z^A je CH₃SO₃-,

R-W- je 4-fluor-3-trifluormethylfenyl, Y je fenyl a Z^A je CH₃SO₃-,

R-W- je 1,2,3,4-tetrahydronaft-5-yl, Y je fenyl a Z^A je CH₃SO₃-,

-116φφφφ φ

φ φφ φφφφ φ φ • ··· φ* ···

Φ φ • · • φ φ »

R-W- je 1,2,3,4-tetrahydronaft-6-yl, Υ je fenyl a Ζ^Α je CH₃SO₃-,

R-W- je 5-chlor-2-methoxyfenyl, Y je fenyl a Z^A je CH₃SO₃~,

R-W- je 2-methoxyfenyl, Y je fenyl a Z^A je CH₃SO₃-,

R-W- je 2-trifluormethylfenyl, Y je fenyl a Z^A je CH₃SO₃-,

R-W- je 2 - isopropoxyf enyl, Y je fenyl a Z^A je CH₃SO₃-,

R-W- je 2-ethylfenyl, Y je fenyl a Z^A je CH₃SO₃-,

R-W- je 2 - f enoxy fenyl, Y je fenyl a Z^A je CH₃SO₃-,

R-W- je benzyl, Y je fenyl a Z^A je CH₃SO₃-,

R-W- je 3,5-bis(trifluormethyl)fenyl, Y je fenyl a Z^A je Cl', R-W- je 2-methoxyfenyl, Y je cyklohexyl a Z^A je CH₃SO₃-,

R-W- je 4-fluor-3-trifluormethylfenyl, Y je cyklohexyl a Z^A je CH₃SO₃- ,

R-W- je 2-methoxyfenyl, Y je 3,5-dimethylfenyl a Z^A je CH₃SO₃-, nebo

R-W- je 2-methoxyfenyl, Y je naft-2-yl a Z^A je CH₃SO₃-, nebo kde Z^A je alternativní farmaceuticky přijatelný anion.
21. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 4-fenyl-l-(3(S)-[3,4-dichlorfenyl]-4 - [2-(1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-l-yl] butyl) chinuklidiniummethansulfonát nebo 4-fenyl-l-(3(R)-[3,4-dichlorfenyl]-4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-l-yl]butyl)chinuklidiniummethansulfonát.
22. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, jak je definována v nároku 1, kde R, R¹, W, X, Y, Ar a Z^A mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

R-W (II)

N-CHj-C—X—(Z nebo ZJ)

Ar

-117··· ♦ »·· tt ·»** kde R, R¹, Ar, W a X mají význam uvedený výše pro sloučeninu obecného vzorce I v tomto nároku, Z je odstupující skupina schopná tvořit farmaceuticky přijatelný anion (Z^A) a Z¹ je odstupující skupina, se sloučeninou obecného vzorce III (III) kde Y má význam uvedený výše pro sloučeninu obecného vzorce I, načež následuje buď (a), když Z¹ je odstupující skupina, výměna za farmaceuticky přijatelný anion (Z^A) , nebo (b) , popřípadě, když Z^A je farmaceuticky přijatelný anion, výměna za jiný farmaceuticky přijatelný anion.
23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že Z je alkansulfonyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, benzensulfonyloxyskupina, para-toluensulfonyloxyskupina, chlor, brom nebo jod a Z¹ je trifluormethansulfonyloxyskupina.
24. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že Z je methansulf onyloxyskupina a Z^A je methansulfonát.
25. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, jak je nárokována v kterémkoliv z nároků 1 až 21, spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
26. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelný prostředek, jak jsou nárokovány v nárocích 1 až 21 a 25, pro použití jako léčiva.

-118-

• 9*99 9 9 999· ·· 9» • 9 9 9 • 9 • • • 9 9 9 • 9 999 9 9 9 • • 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9· 9 9 9 • 99 9 9 9 9
27. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího farmaceuticky přijatelného prostředku, jak jsou nárokovány v nárocích 1 až , 21 a 25, pro přípravu léčiva pro ošetřování chorob vzniklých antagonistickým účinkem na receptor tachykininu nebo na kombinaci receptorů tachykininu.
28. Použití podle nároku 27, kde antagonistický účinek působí na lidské NK_X a NK₂ receptory tachykininu.
29. Použití podle nároku 27 nebo 28, kde chorobou je zánětlivé onemocnění, jako je arthritida, psoriasa, astma nebo zánětlivé střevní onemocnění, poruchy centrálního nervového systému (CNS), jako je úzkost, deprese, demence nebo psychosa, gastrointestinální poruchy (GI), jako je funkční porucha střev, dráždivý střevní syndrom, gastro-esofagní reflux, nechopnost udržet stolici, kolitida nebo Crohnovo onemocnění, choroby způsobené Helicobacter pylori nebo jinými na ureasu positivními gram-negativními bakteriemi, poruchy urogenitálního traktu, jako je inkontinence, hyperreflexie nebo cystitida, plicní poruchy, jako je chronické obstruktivní onemocnění dýchacích cest, alergie, jako je ekzém, kontaktní dermatitida, atopická dermatitida nebo rhinitis, poruchy hypersensitivity, jako je otrava, periferní neuropatie, jako je diabetická neuropatie, neuralgie, kausalgie, bolestivá neuropatie, popáleniny, herpetická neuralgie nebo postherpetická neuralgie, zvracení, kašel, migréna nebo akutní nebo chronická bolest.
30. Způsob ošetřování chorob lidí vzniklých antagonistickým účinkem na receptory tachykininu nebo na kombinaci receptorů tachykininu, vyznačuj ící se tím , že se tito lidé ošetřují účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelného

-119-

• · » · ·< »» * • • * • • • • • » • • • ·· • • • • « • · • • • • • • • ttt · * · ··· ·· • *

prostředku obsahujícího tuto sloučeninu, jak jsou nárokovány v nárocích 1 až 21 a 25.
31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že antagonistický účinek působí na lidské NKj a NK₂receptory tachykininu.
32. Způsob podle nároku 30 nebo 31, vyznačující se tím, že onemocněním je zánětlivé onemocnění, jako je arthritida, psoriasa, astma nebo zánětlivé onemocněni střev, poruchy centrálního nervového systému (CNS), jako je úzkost, deprese, demence nebo psychosa, porucha gastro-intestinálniho traktu (GI), jako je porucha funkce střev, dráždivý střevní syndrom, gastro-esofagni reflux, neschopnost udržet stolici, kolitida nebo Crohnovo onemocnění, onemocnění způsobené Helicobacter pylori nebo jinými na ureasu positivními gram-negativnimi bakteriemi, poruchy urogenitálního traktu, jako je inkontinence, hyperreflexie nebo cystitida, plicni poruchy, jako je chronické obstruktivní onemocnění dýchacích cest, alergie, jako je ekzém, kontaktní dermatitida, atopická dermatitida nebo rhinitis, poruchy hypersensitivity, jako je otrava, periferní neuropatie, jako je diabetická neuropatie, neuralgie, kausalgie, bolestivá neuropatie, popáleniny, herpetická neuralgie nebo postherpetická neuralgie, zvracení, kašel, migréna nebo akutní nebo chronická bolest.
33. Sloučeniny obecných vzorců II, XI, XII, XIII, XIV, XV, XXIII, XXX nebo XXXI

R-W X)

N^N-CH^—C—X—(Z nebo ζη l=J I

Ar (II)

-120R¹ ·· • 4 4 4 · <♦ · 1 • » 4 449 9 · · I » 4 4 · 4 9 9 4 4 ··*· ··« ·

4 9 4

4 4 4 44

9 4 9 4

4 4 49

N^N\=J ' CH₂-c—alkylen )

Ar n

(XI) \=J

R¹

CH₂-C—(C.-Cj alkylen )Ar

CHO (XII)

R¹

Ν'^ΝU7

CH₂-C-X-OH (XIII)

Ar

R-W O

N^N-CFL\=J

R O

I II

-c—X—O—c—W-R

Ar (XIV)

R-W.

\=J

N-CH, •C—X—OH

Ar (XV)

-121-

• 4*44 4 4 • •4 4 • 4 ·· 4 4 4 a 4 4 • • • • * · 4 4 444 4 • • 4 φ • 4 4 4 • • • 4 4 • 4 4 4 4· 4 4· • · • 4

N^NW

CH₂-C—(^Ci~C₃ alkylen ) —CH=CH₂ (XXIII)

Ar

R¹

N^N—CH, C—X—O—p (XXX) \=y I

Ar kde R, R¹, odstupuj ící anion (Z^A) ,

R—W O

X τ

N^X N — CH₂ C X O P (XXXI)

Ar

W, X a Ar mají významy uvedené v nároku 1, Z je skupina schopná tvořit farmaceuticky přijatelný Z¹ je odstupující skupina a P je chránící skupina.