CZ2002190A3 - Nové deriváty karboxylové kyseliny s 5,6-substituovaným pyrimidinovým kruhem, způsob jejich přípravy a použití jako antagonistů receptoru endothelinu - Google Patents

Description

Nové deriváty karboxylové kyseliny s 5,6-substituovaným pyrimidinovým kruhem, způsob jejich přípravy a použití jako antagonistů receptoru endothelinu

Oblast techniky • přítomný vynález se týká nových derivátů, karboxylové kyseliny, jejich přípravy a použití.

Dosavadní stav techniky

Endothelin je peptid, který je složen z 21 aminokyselin a je syntetizován a uvolňován cévním endotheliem. Endothelin existuje ve třech izoformách, ET-1, ET-2 a ET-3 . Výraz endothelin neboli ET, jak je zde dále uváděno, se týká jedné nebo všech izoforem endothelinu. Endothelin je silný vazokonstriktor a má silný účinek na tonus cév. Je známo, že vazokonstrikce je způsobena vazbou endothelinu na jeho receptor (Nature, 332, 411 až 415 (1988); FEES Letters, 231, 440 až 444 (1988) a Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868 až 875 (1988)).

Zvýšené nebo abnormální uvolňování endothelinu způsobuje trvalou vazokonstrikci v periferních, renálních a cerebrálních krevních cévách, což může způsobit onemocněni. Jak je popsáno v literatuře, endothelin je zapojen do mnoha 4 onemocnění. Tato zahrnují hypertenzi, akutní infarkt myokardu, plicní hypertenzi, Raynadův syndrom, cerebrální . . vazospasmy, cévní mozkovou příhodu, benigní hypertrofu prostaty, aterosklerosu, astma a rakovinu prostaty (J.

Vascular Med. Biology 2, 207 (1990); J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990); Nature 344, 114 (1990); N. Engl. J. Med.

< 322, 205 (1989); N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993) , Nephron • · · · · · ·

66, 373 (1994); Stroke 25, 904 (1994); Nature 365, 759 (1993); J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996); Nature Medicine 1, 944 (1995)).

V současné době jsou v literatuře popsány nejméně 2 yo/ďtypy“ěndotÉěWičřv-éii-o-re-ceptO^^ — (Nature 348, 730 (1990) , Nature 348, 732 (1990)). Tudíž, látky, které inhibují vazbu endothelinu na jeden nebo oba receptory, by měly antagonizovat fyziologický účinek endothelinu a proto představují hodnotné léky. ..

Příprava a použití antagonistů endothelinového receptoru byla již popsána ve WO 95/26716, WO 96/11914, WO 97/09294, WO 97/12878, WO 97/38980, WO 97/38981, WO 97/38982, WO 98/09953, WO 98/27070, DE 19 726 146.9, DE 19 748 238.4, DE 19 750 529.5, DE 19 806 438.1, DE 19 809 144.3 a DE 19 836 044.4. Další výzkum odhalil, že příbuzné sloučeniny se substitucí pyrimidinového kruhu v poloze 5 a 6 mají výhodné vlastnosti co se týká receptorové afinity a profilu receptorové vazby. Přítomný patent se týká jejich přípravy a použití.

Podstata vynálezu

Přítomný vynález se týká derivátů kyseliny karboxylove obecného vzorce I

Ξ

R —Z-C C-O—Ú W

Λ ve kterém

R¹ je tetrazolylová skupina nebo skupina vzorce o II C —R kde ...

r má následující význam:

_Λ ay^OiT^řadiTcan :

.atom vodíku, kation alkalického kovu, kation kovu alkalické zeminy, fyziologicky přijatelný organicky amoniový ion jako je terciární alkylamoniová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo amoniový ion;

cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, CH₂-fenylová skupina, která může být substituována jedním nebo více následujícími radikály: atom halogenu, nitřoskupina, kyaňoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2;

alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkynylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě mohou tyto skupiny nést jeden až pět atomů halogenu,

R⁷ může rovněž být fenylový radikál, který může nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden až tři z následujících radikálů: nitřoskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s

až '4 atomy uhlíku, merkaptoskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, NH-alkylová skupina s 1 až„4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2;

b) pětičlenný heteroaromatický kruh, j-aro“re“pyrroi-ylOvý—— kruh,^pyrazolylový kruh,, imidazolylový kruh a triazolylový kruh, který je připojen prostřednictvím atomu dusíku a který může nést jeden nebo dva atomy halogenu nebo jednu nebo dvě alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jednu nebo dvě alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy’uhlíku;

c) skupinu vzorce (°)_k 11 8

-O-(CH₂)_p-S—R kde k má hodnoty 0,1 a 2, p má.hodnoty 1,2,3 a 4 ; a .

R⁸ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkynylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, která může být substituována jedním nebo více, například jedním až třemi, z následujících radikálů: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupina, aminoskupina, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2;

d) radikál vzorce

O kde r⁹ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkynylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, tyto radikály mohou nést alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo fenylový radikál jak je uvedeno v c), fenylová skupina, která může být substituována jedním až třemi z následujících radikálů: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupina, aminoskupina, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2

Ostatní substituenty mají následující význam:

R² je hydroxyskupina, NH2, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku), N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy ··· · · e ee β g eeeeeeeee· · ·· ·· · · · , ······ uhlíku)2z alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, h^3genalkoxyšřúpilna^~l^ ' alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo CR² vytváří společně s CR³ pětičlenný nebo šestičlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh, který může být substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, ve kterých je vždy jedna nebo více methylenových skupin nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, -NH, nebo -N(alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku).

R³ je hydroxy skupina, NH₂/ NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku), N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4,atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxyalkylová skupina s 1. až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, -NH-0-Ci-C₄-alkylová skupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo CR³ vytváří, jak je uvedeno u R², společně s CR pětičlenný či šestičlenný kruh;

R⁴ a R⁵ (které mohou být identické nebo rozdílné) jsou:

a Φ β .β e © φ e & e©«e«6«eě ·· · · · · * ······ fenylová skupina nebo naftylová skupina, které mohou být substituovány jedním nebo více z následujících radikálů: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxy skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku) _2; nebo fenylová či naftylová skupina, které jsou spojeny v orto-polohách přímou vazbou, methylenovou skupinou, ethylenovou skupinou nebo ethenylenovou skupinou, atom kyslíku či atom síry nebo S0₂, NH či N-alkylová skupina;

nebo cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku;

R⁶ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkynylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, tyto radikály mohou být substituovány jednou nebo vícekrát následujícími substituenty. hydroxyskupina, merkaptoskupina, karboxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkynyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbony« a * « · ♦ · · r · & s q c c e Φ *»»**»»* *.·* í *»·*···· lová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, (alkýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)-NH karbonyl, (alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku) ₂-.N karbonyl, alkylkarbonylalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, aminoskupina, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)₂, fenoxyskupina nebo fenylová skupina, přičemž arylové radikály mohou být substituovány jednou nebo vícekrát, například jednou až třikrát, následujícími radikály: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupina, karboxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, R¹⁰, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,' N- (alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, nebo fenylová skupina nebo fenoxyskupina substituovaná alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;

fenylová skupina nebo naftylová skupina, které mohou být nahrazeny jedním nebo více z následujících radikálů: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 az 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupiňa, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)₂ nebo methylendioxyskupina či ethylendioxyskupina;

·..· :

pětičlennný nebo šestičlenný heťeroaromatický systém, který obsahuje 1 až 3 atomy dusíku a/nebo atom siry ci atom kyslíku a který může nést 1 až 4 atomy halogenu a/nebo 1 nebo 2 z následujících radikálů: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku', halogenalkýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy ~ uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, fenoxyskupina či fenylkarbonylová skupina, přičemž-fenylové radikály mohou nést 1 az 5 atomů halogenu a/nebo 1 až 3 z následujících radikálu.

alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová ' skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku;

r¹⁰ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, kde každá z těchto skupin muže nést jeden z následujících radikálů: hydroxyskupina, karboxyskupina, aminoskupina, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)₂, karboxamidoskupina nebo CON-(alkylova skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2;

Z je atom síry nebo atom kyslíku.

Následující definice jsou platné v tomto spisu:

Alkalický kov je například lithium, sodík nebo draslík;

kov alkalické zeminy je například vápník, hořčík nebobaryum;

· ® * *** ** ·· ·· ·· · organické amoniové ionty jsou protonované aminy, jako je, například ethanolamin, diethanolamin, ethylendiamin, diethylamin nebo piperazin;.

cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku je například ----------------cyklopropy1ová skupina,-cyklobuty1ová skup ina, cyklo——---------pentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina;

halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku může být přímá nebo rozvětvená, jako je například fluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, chlordifluormethylová skupina, dichlorfluormethylová skupina, trichlormethylóvá skup'ina, 1-fluorethylová skupina, '2-fluorethylová skupina; 2,2-difluorethylová skupina; 2,2,2-

-trifluorethylová skupina, 2-chloro-2,2-difluorethylová skupina; 2,2-dichlor-2-fluorethylová skupina; 2,2,2-trichlorethylová skupina či pentafluorethylová skupina;

halogenalkoxyskupina s 1 až 4.atomy uhlíku může být přímá nebo rozvětvená, jako je například difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, chlordifluormethoxyskupina, 1-fluorethoxyskupina; 2,2-difluorethoxyskupina; 1,1,2,2-tetraf luorethoxyskupina, 2,2', 2-trif luorethoxyskupina, 2-chloro-1,1,2-triflourethoxyskupina, 2-fluorethoxyskupina nebo pentafluorethoxyskupina;

alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku může být přímá nebo rozvětvená, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, 1-propylová skupina, 2-propylová skupina, 2-methyl-2-propylová skupina, 2-methyl-1-propylová skupina, 1-butylová skupina nebo 2-butylová skupina;

alkenylová.skupina s 2 až 4 atomy uhlíku může být přímá nebo rozvětvená, jako je například ethenylová skupina; 1,3-propenylová skupina; 1,2-propenylová skupina; 1,1-propenylová skupina, 2-methyl-1-propenylová skupina, 1-butenylová skupina nebo 2-butenylová skupina;

alkynylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku může být přímá nebo rozvětvená, jako je například ethynylová skupina, 1,1-propynylová skupina, 1,3-propynylová skupina, 1,4-butynylová skupina nebo 2,4-butynylová skupina;

alkóxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku může být přímá nebo rozvětvená, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, 1-methylethoxyskupina, butoxyskupina, 1-methylpropoxyskupina, 2-methylpropoxyskupina nebo 1,1-dimethylethoxyskupina;

alkenyloxyskupína s 3 až 6 atomy uhlíku může být přímá nebo rozvětvená, jako je například allyloxyskupina, 2,1-butenyloxyskupina nebo 3,2-butenyloxyskupina;

alkynyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku může být přímá nebo rozvětvená, jako je například: 2,1-propynyloxyskupina nebo 2,1-butynyloxyskupina nebo'3,2-butynyloxyskupina;

alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku může být přímá nebo rozvětvená, jako je například methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, 1-methylethylthioskupina, butylthioskupina, 1-methylpropylthioskupina, 2-methylpropylthioskupina nebo 1,1-dimethylethylthioskupina;

alkylkarbonylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku může být přímá nebo rozvětvená, jako je například acetylová skupina, ethylkarbonylová skupina nebo 2-propylkarbonylová skupina;

alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku může být přímá nebo rozvětvená, jako je například methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, n-propoxykarbonylová skupina, isopropoxykarbonylová skupina nebo n-butoxykarbonylová skupina;

alkylkarbonylalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku může být přímá nebo rozvětvená, jako je například

2,1- oxopropylová skupina, 3,1-oxobutylová skupina, 3,2-oxobutylová skupina;

alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku může být přímá nebo rozvětvená, jako je například alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, pentylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina nebo oktylová skupina;

atom halogenu je například fluor, chlor, brom nebo jod.

Vynález se dále týká sloučenin, ze kterých mohou být sloučeniny obecného vzorce I uvolněny (takzvané prekurzory léčiva).

Výhodné prekurzory léčiva jsou takové sloučeniny, u kterých dojde k uvolnění při podmínkách běžných v určitých částech těla, například v žaludku, ve střevě, v krevním oběhu nebo v játrech.

Sloučeniny a intermediární produkty pro jejich přípravu, jako jsou například sloučeniny obecného vzorce II a IV, mohou mít jeden nebo více asymetricky substituovaných atomů uhlíku. Sloučeniny tohoto typu mohou být ve formě čistých enantiomerů nebo čistých diastereomerů nebo jejich směsí. Použití enantiomerně čisté sloučeniny jako aktivní složky je výhodné.

¹³ : ^{: ; :}

Vynález se dále týká použiti výše zmíněných derivátů karboxylové kyseliny pro výrobu léčiv, zvláště pro výrobu inhibitorů endotelinového receptoru.

Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých Z je atom “sír y nebo ky s 1 i ku '(IV) mohou b ýt p ř i p r a ve n y t a k, JaE je popsáno ve WO 96/11914.

R⁴ z°x R^1R yZ- + R — Z — H —> R — Z --c — OH _s /_ I, ^RR R

II IIIIV

Sloučeniny, obecného vzorce III jsou buď známy, nebo mohou být syntetizovány, například redukcí odpovídajících karboxylových kyselin nebo,jejich esterů, nebo jinými všeobecně známými metodami.

Sloučeniny obecného vzorce.IV mohou být zí skány v enantiomerně čisté formě transetherifikací.katalyzovanou kyselinou, jak je popsáno ve WO 98/09953. ' ___Enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce_IV_mohou být rovněž získány provedením běžného štěpení racemátu s racemickými.nebo diastereomerickými’ sloučeninami obecného vzorce IV, s použitím vhodných enantiomerně čistých bází. Příklady, vhodných bází tohoto typu jsóu 4-chlorfenyletylamin a báze zmíněné v WO 96/11914.

Nové'sloučeniny, ve kterých substituenty mají významy uvedené pro obecný vzorec I, mohou být připraveny například reakcí derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce IV, ve kterém substituenty mají uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce V.

¹⁴ : ,:., : ·: : ;

Η

Ν—/

IV + R¹¹--(/ V-R² --> I

Ν⁼\ v R³ v V j e atom halogenu nebo . R¹²- S0₂ -, kde R¹² mů že být alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylová skupina. Reakce se výhodně uskuteční v inertním rozpouštědle nebo ředidle s přidáním vhodné báze, to znamená báze,, která deprotonuje meziprodukt obecného vzorce IV, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti k teplotě varu rozpouštědla.

Jestliže R¹ je ester, potom sloučeniny, kde R¹ znamená COOH, mohou být připraveny kyselým, bázickým nebo katalytickým štěpením esterové skupiny.

Sloučeniny typu obecného vzorce I, kde R¹ znamená COOH, mohou být dále získány přímo, když meziprodukt obecného vzorce IV, ve kterém R¹ znamená COOH, je deprotonován s dvěma ekvivalenty vhodné báze a nechá se reagovat se sloučeninami obecného vzorce V. Také zde je reakce________ provedena v inertním rozpouštědle a v teplotním rozsahu od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla.

Příklady takových rozpouštědel nebo ředidel jsou alifatické, alicyklické a aromatické uhlovodíky, z nichž každý může být případně chlorovaný, jako je například hexan, cyklohexan, petrolether, uhlovodíkové směsi, benzen, toluen, xylen, metylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, ethylchlorid a trichlorethylen, ethery jako jsou například diisopropylether, dibutylether, methyl-terc.-butylether, propylenoxid, dioxan a tetrahydrofuran, nitrily jako jsou

například acetonitril a propionitril, amidy jako jsou například dimethylformamid, dimethylacetamid a N-methylpyrrolidon, sulfoxidy a sulfony jako jsou například dimethylsulfoxid a sulfolan.

... . sio-jgeniny -obecného vzorce V jsou známy a některé “ z nich mohou být zakoupeny nebo mohou být připraveny všeobecně známým postupem. Báze, které je možno použít, jsou buď hydridy alkalického kovu nebo hydridy kovu alkalické zeminy, jako je hydrid sodný, hydrid draselný nebo hydrid vápenatý; uhličitany jako je uhličitan alkalického kovu, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný; hydroxidy alkalického kovu či hydroxidy kovu alkalické zeminy, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný; organokovové sloučeniny jako je butyllithium nebo amid alkalického kovu, jako je lithium-diisopropylamid.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také připravený vycházejíc z odpovídajících karboxylových kyselin, to znamená sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je COOH, a konverzi těchto sloučenin běžným způsobem v aktivované formy jako je halogenid kyseliny, anhydrid nebo imidazolid, a poté reakcí posledně zmíněných sloučenin s příslušnou hydroxysloučeninoů HOR⁷. Tato reakce může být provedena, v běžných rozpouštědlech a často vyžaduje přidání takové báze, jako je například triethylamin, pyridin, imidazol nebo diazabicykloundecen. Tyto dva kroky mohou být rovněž zjednodušeny, například umožněním kyselině karboxylové působit na hydroxysloučeninu v přítomnosti dehydratujíčího činidla, jako je karboiimid.

Rovněž je možné připravit sloučeniny obecného vzorce I vycházejíc ze solí odpovídajících karboxylových kyselin, to znamená sloučenin obecného vzorce I, kde R¹.je COOM skupina, přičemž M může být kation alkalického kovu nebo ekvivalent kationtu kovu -alkalické zeminy. Tyto soli mohou reagovat s mnoha, sloučeninami obecného vzorce R⁷-A, kde Ά je běžná nukleofugálni odstupující skupina, například atom halogenu, *· - ----------jako jeatom chloru, atom bromu, atom jodu či aryl—nebo——— alkylsulfonylová skupina popřípadě substituovaná halogenem, alkylem či halogenalkylem, jako je například toluen- . sulfonylová·skupina a methylsulfonylová skupina nebo jiná ekvivalentní odstupující skupina. Sloučeniny obecného vzorce R⁷-A s reaktivním substituentem A-jsou známy, nebo mohou být snadno získány s- využitím všeobecných odborných znalostí. Tato reakce může být provedena v běžných rozpouštědlech a je výhodné ji provádět přidáním bází, přičemž v tomto případě jsou vhodné báze zmíněné výše.

V některých případech je nezbytné uplatnit všeobecně známé techniky ochranné skupiny pro přípravu nových , sloučenin obecného vzorce I. Například pokud R⁶ - znamená 4-hydroxyfenylovou skupinu, hydroxyskupina může být nejdříve chráněna jako benzylether, který je poté štěpen ve vhodném stádiu reakčního.postupu.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ je tetrazolylová skupina, mohou být připraveny jak je popsáno ve WO 96/11914.

Vzhledem k biologickému účinku, výhodné deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce I jsou takové - buď čisté enantiomery nebo čisté diastereomery nebo jejich směs . - ve kterých mají substituenty následující význam:

R² je hydroxyskupina,· N- (alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)₂, alkylová skupina s 1-až 4 atomy uhlíku, ^{17 β}..^β :

halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo CR² vytváří společně s CR³ pětičlenný nebo šestičlenný alkylenový nebo ·'· alkenylenový kruh, - který může být substituován j ednou-------------------— nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, u kterých je vždy jedna nebo více methylenových skupin, nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, -NH, nebo -N(alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku);

R³ je hydroxyskupina, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo CR³ vytváří, jak je uvedeno pro R², společně s CR² pětičlenný nebo šestičlenný kruh;

R⁴ a R⁵ jsou fenylová skupina nebo naftylová skupina, přičemž každý z nich může být substituován jedním nebo více, například jedním až třemi, z následujících radikálů: atom halogenu, kyanoskupina, hydroxyskupina, merkaptoskupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)₂, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části;

_ _Λ · · ····· ···· e β © c ® e ® eee fenylová či naftylová skupina, které jsou spojeny dohromady v orto-polohách přímou vazbou, methylenovou skupinou, ethylenovou skupiou a nebo ethenylenovou skupinou, atomem kyslíku či atomem síry nebo S0₂, NH nebo N-(alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku);

nebo cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku;

R⁶ je alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkynylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž každý z těchto radikálů může být nahrazen jednou nebo vícekrát následujícím substituentem: atom halogenu, hydroxyskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkynyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxykarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)₂, fenoxyskupina nebo fenylová skupina,, přičemž je možné, aby arylové radikály byly substituovány jednou nebo vícekrát, například jednou až třikrát následujícím radikálem: atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, R¹⁰, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku,, fenylová skupina či fenoxyskupina;

·· ·· ·· · fenylová nebo naftylová skupina, která může být nahrazena jedním nebo více z následujících radikálů: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, • ' -------alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen------------¹------------alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)₂;

pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický systém, který obsahuje 1 až 3 atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo atom kyslíku a které mohou nést 1 až 4 atomy halogenu a/nebo 1 nebo 2 z následujících radikálů: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s‘l až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, fenoxyskupina či fenylkarbonylová skupina; přičemž fenylové radikály mohou nést 1 až 5 atomů halogenu a/nebo 1 až 3 z následujících radikálů: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku;

R¹⁰ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, kde každá skupina může nést jeden z následujících radikálů: hydroxyskupina, karbamoylová skupina či CON-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)₂; a

Z je atom síry nebo atom kyslíku.

Obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové - buď čisté enantiomery nebo čisté diastereomery nebo jejich směs - ve kterých mají substituenty následující význam: : --------“ ......- . ---------- - ·-R² je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště pak methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina nebo CR² vytváří společně s CR³ pětičlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh, který může být substituován jednou nebo dvěma methylovými skupinami,a u kterých je vždy jedna nebo více methylenových skupin nahrazena atomem kyslíku či atomem síry;

R³ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště pak methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina nebo CR³ vytváří, jak je uvedeno u R², společně s CR² pětičlenný kruh;

R⁴ a R⁵, (které mohou být identické nebo rozdílné) jsou:

fenylová skupina, která může být substituována jedním, nebo více, například jedním až třemi, z následujících radikálů: atom halogenu, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo *♦ ··«»· ·· ♦· ♦ ♦ * · · v · < ♦ · e e © e c e o e c ·* *· ·· * s« ··*·

R⁴ a R⁵ jsou fenylové skupiny, které jsou spojeny dohromady v orto-polohách přímou vazbou, methylenovou skupinou, ethylenovou skupinou nebo ethenylenovou skupinou, atomem kyslíku či atomem síry nebo S0₂, NH či N-(alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku); nebo

R⁴ a R⁵ jsou cyklohexyl;

R⁶ je alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s _ 3 až 8 atomy uhlíku, tyto radikály mohou být substituovány jednou nebo vícekrát následujícím substituentem: atom halogenu, hydroxyskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina nebo fenylová skupina, přičemž je možné, že arylové radikály jsou substituovány jednou nebo vícekrát, například jednou až třikrát následujícím radikálem: alkylová’skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 .atomy uhlíku, _; , _? ___ fenylová nebo naftylová skupina,, která muže být substituována jedním nebo více z následujících radikálů: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 az 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části,

·..··..· :

. pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický systém, který obsahuje 1 atom dusíku a/nebo atom siry či atom kyslíku a který může nést 1 až 4 atomy halogenu a/nebo 1 nebo 2 z následujících radikálů: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 “ atomy uhlíku, a1koxyskup ina s 1 a ž 4 at omy uhlí ku, '~ alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, fenoxyskupina či fenylkarbónylová skupina, přičemž je možné, že fenylové radikály nesou 1 až 5 atomů halogenu a/nebo 1 až 3 z následujících radikálů: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkóxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku;

Z je atom síry nebo atom kyslíku.

Sloučeniny podle přítomného vynálezu nabízí nové terapeutické možnosti léčby následujících onemocnění: hypertenze, plicní hypertenze, infarkt myokardu, angina pectoris, arytmie, akutní/chronické renální selhání, chronické srdeční selhání, renální nedostatečnost, cerebrální vazospasmy, cerebrální ischemie, subarachnoideální krvácení, migréna, asthma, ateroskleróza, endotoxický šok, endotoxiny indukované orgánové selhání,· intravaskulární koagulace, restenóza po angioplastice a operaci typu by-pass, benigní hyperplazie prostaty, cirhóza jater, erektilní dysfunkce, renální selhání nebo hypertenze způsobené ischemií a intoxikací,, metastázy a růst mesenchymálnich tumorů, renální selhání vyvolané kontrastní látkou, pankreatitis, zvláště pak akutní pankreatitis a gastrointestinální vředy.

Přítomný vynález se dále týká kombinaci antagonistů endothelinového receptoru obecného vzorce I a inhibitorů renin-angiotensinového systému. Inhibitory reninangiotensinového systému jsou inhibitory reninu, anatagonisté angiotensinu II a inhibitory angiotensin konvertuj ícího enzymu (ACE inhibitory) .-Kombinace --------------....

antagonistů endothelinového receptoru obecného vzorce I a ACE inhibitorů je zvláště výhodná.

Přítomný vynález se dále týká kombinací antagonistů endothelinového receptoru obecného vzorce I a β-blokátorů.

Přítomný vynález se dále týká kombinací antagonistů endothelinového receptoru obecného vzorce I a diuretik.

Přítomný vynález se dále týká kombinací antagonistů endothelinového receptoru obecného vzorce I a látek, které blokují účinek vaskulárniho endoteliálniho růstového faktoru (VEGF). Příklady takových látek jsou protilátky nasměrované proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru nebo specifické vazebné proteiny či jiné látky s nízkou molekulární hmotností, které jsou schopny specificky inhibovat uvolňování vaskulárniho endoteliálniho růstového faktoru nebo jeho vazbu na receptor.

Výše zmíněné kombinace mohou být podávány současně' nebo popořadě. Mohou být zahrnuty buď v jediném farmaceutickém prostředku anebo jako oddělené prostředky. Forma podání může být také rozdílná, například antagonisté endothelinového receptoru mohou být podány perorálně a inhibitory vaskulárniho endoteliálniho růstového faktoru parenterálně.

Tyto kombinace produktů jsou zvláště výhodné v léčbě a

·..··..· ·..· :

prevenci hypertenze a jejích následných onemocnění, a v léčbě srdečního selhání.

Dobrý účinek sloučenin může být prokázán v následujících testech:

Receptorové vazebné studie

Pro vazebné studie byly použity klonované lidské CHO buňky exprimující receptor ET_A nebo ET_B.

Příprava membrány

CHO buňky exprimující receptor ET_A nebo ET_B byly kultivovány v mediu DMEM NUT MIX F12 (Gibco, č.. 21331-020) s 10% fetálnim telecím sérem (PAA Laboratories GmBH, Linz, č. A15-022), 1 mM glutaminu (Gibco č. 25030-024), 100 U/ml penicilinu a 100 pg/ml streptomycinu (Sigma č. P-0781). Po 48 hodinách byly buňky promyty PBS a inkubovány s PBS obsahujícím 0,05% trypsinu při teplotě 37 °C po dobu 5 minut. Poté následovala neutralizace médiem a buňky byly zachyceny odstřeďováním při 300 x g.

Pro přípravu membrány byly buňky upraveny na koncentraci 10⁸ buněk/ml pufru (50 mM Tris-HCl pufru, pH 7,4) a poté desintegrovány ultrazvukem (Branson Sonifier 250, 40 až 70 sekund/konstantní výkon 20).

Vazebné studie

Za účelem stanovení vazby k receptorům ET_A a ET_B byly membrány suspendovány v inkubačním pufru (50 mM Tris-HCl pufru, pH 7,4 s 5 mM MnCl₂, 40 mg/ml bacitracinu a 0,2% :

·· ·· ·· *

BSA) v koncentraci'50 pg proteinů na studijní směs 'a inkubovány s 25 pM [¹²⁵I] -ETi (receptorová studie ET_A) nebo s 25 pM [¹²⁵I] -ET3 (receptorová studie ETb)v přítomnosti a nepřítomnosti testované látky při teplotě 25 C.

Nespecifická· vazba byla určena pomocí ΙΟ'⁷ M ET_X. Po 30 minutách byla provedena filtrace přes GF/B -filtry.---------------------se skleněnými vlákny (Whatman, Anglie) v přístroji shromažďujícím buňky (Skatron, Lier, Norsko), která oddělila volný a navázaný radioaktivní ligand a filtry byly promyty ledově chladným pufrem Tris-HCl, o pH 7-, 4 s obsahem 0,2% BSA. Radioaktivita zachycená na filtrech byla kvantitativně určena za použití.čítače kapalinové scintilace Packard 2200

CA.

Funkční cévní testy antagonistů endothelinového receptoru

Po předchozím napnutí· segmentů králičí aorty při 2 g a relaxačním čase trvajícím 1 hodinu v Krebs-Henseleitově roztoku při teplotě 37 °C a pH mezi 7,3 a 7,4, je nejprve vyvolána kontrakce draselným iontem. Popromytí je sestrojena, křivka závislosti účinku endothelinu nadávce až do maxima.

Potenciální antagonisté endothelinu jsou přidány k ostatním vzorkům stejné cévy 15 minut před zahájenímkonstrukce křivky závislosti účinku.endothelinu na dávce. Účinky endothelinu jsou vyjádřeny jako procento z kontrakcí· vyvolaných draselným iontem. U účinných antagonistů endothelinu nastává posun doprava na křivce závislosti . účinku endothelinu na dávce.

Testování antagonistů endothelinu in vivo ·· - ” *

Samcům krysy kmene SD o hmotnosti 250 až 300 g byla podána- celková anestezie amobarbitalem, samci byli umele ventilováni, poté byla provedena vagotomie a samci byli připevněni. Krční tepna a jugulární žíla byla zakanylovana.

Kontrolním zvířatům byl intravenózně podán ET1 v dávce-----_? _ ... 1 pg/kg, který způsobil významný dlouhotrvající vzestup krevního tlaku.

Testovaným zvířatům byla podána intravenózní injekce testovaných sloučenin (1 ml/kg) 30 minut před podáním ET1. Za účelem stanovení antagonistického účinku proti endothelinu, byly porovnány změny v krevním tlaku u testovaných zvířat a kontrolních zvířat.

Perorální testování směsí antagonistů receptoru ET_A a ET_B

Normotenzní samci krysy kmene Sprague Dawley (Janvier) o hmotnosti 250 až 350 g jsou perorálně předléčeni testovanými látkami. Po 80 minutách je zvířatům podána celková anestezie urethanem a je zakanylována krční tepna (pro měření krevního tlaku) a jugulární žíla (pro podání celkového endothelinu/endothelinu 1) .

Po stabilizační fázi je intravenózně podán celkový endothelin (20 pg/kg, podávaný objem 0,5 ml/kg) nebo ET1 (0,3 pg/kg, podávaný objem 0,5 ml/kg). V průběhu 30 minut je nepřetržitě sledován krevní tlak a srdeční frekvence. Významné a dlouhotrvající změny v krevním tlaku se vypočítají prostřednictvím plochy pod křivkou (AUC). Za účelem stanovení antagonistického účinku testovaných látek, je porovnána plocha pod křivkou (AUC) u zvířat, kterým byla podána testovaná látka, a plocha pod křivkou u kontrolních zvířat.

²⁷ : :. : : ς ’ · ^;.:1.

Nové sloučeniny mohou být podány perorálně nebo parenterálně (subkutánně, intravenózně, intramuskulárně, intraperitoneálné) běžným způsobem. Podání léčiva múze být také provedeno prostřednictvím inhalátorů nebo sprejů přes nazofaryngeální prostor.

Dávkování je závislé na věku, kondici a hmotnosti pacienta a na způsobu podání léčiva. Zpravidla je denní dávka aktivní složky přibližně 0,5 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti při perorálnim podání a přibližně· 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podání.

Nové sloučeniny mohou být podány v běžné pevné nebo· kapalné farmaceutické formě, to znamená jako nepotahované nebo tenkou vrstvou potahované tablety, kapsle, prášky, granula, čípky,, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Tyto jsou, vyráběny běžným způsobem. Za tímto účelem mohou být aktivní složky zpracovány s běžnými farmaceutickými pomocnými látkami jako jsou pojidla tablet, přípravky zvyšující óbjem, konzervační látky, přípravky‘podporujíci rozpadání tablet, přípravky ovlivňující tok, plastikátory, zvlhčujíci _ přípravky, dispergační přípravky, emulgátory,. rozpouštědla,_____ přípravky zpomalující uvolňování, aritioxidanty a/nebo vyháněcí plyny (srovnej H. Sucker a kol.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Aplikační formy získané tímto způsobem běžně obsahují od 0,1 do 90 -s hmotnostních aktivní složky.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

2-Methylsulfanyl- 6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin ·· ·· ee _β '

4,9 g (44 mmol) 2-oxocyklopentankarbaldehydu, rozpuštěného ve 100 ml vody, se v průběhů jedné hodiny přidá do roztoku 16,4 g uhličitanu draselného (119 mmol) a 42,3 g sulfátu S-methylisothiomočoviny (152 mmol), směs se .přes noc míchá při teplotě místnosti, poté se po dobu 6 hodin zahřívá na teplotu 65 '⁰C. Vodný roztok se extrahuje pentanem, organická fáze se odpaří a odparek se chromatograficky čistí na silikagelu (heptan/ethylacetát 8:2), čímž se získá 0,93 g cílové sloučeniny ve formě pevné látky.

Příklad 2

2-Meth.ylsulf onyl-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin

Roztok 9,9 g (16,1 mmol) oxonu v 70 ml vody a 4M roztok hydroxidu sodného se střídavě přidávají do roztoku 0,85 g (5,1 mmol) 2-methylsulfonyl-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidinu ve 20 ml methanolu při teplotě 0 · C tak, že je udržováno pH na hodnotě 2 až 3. Jakmile je přidávání dokončeno, směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a poté se extrahuje etylacetátem, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Pevný odparek (o hmotnosti 0,93 g.) se. použije bez dalšího čištění. ,

Příklad 3

Benzyl-[2-(6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-difenylpropionát]

0,6 g (1,6 mmol) benzyl-[2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionátu], rozpuštěného v DMF, se po kapkách přidá do suspenze obsahující 0,1 g NaH (3,3 mmol, 80 % v bílém oleji) v 10 ml DMF při teplotě 0 °C. Směs se míchá po dobu

minut, poté se přidá 420 mg (2,1 mmol) 2-methylsulfonyl -6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidinu v 10 ml DMF a směs se dále přes noc míchá při teplotě místnosti. Směs se poté nalije do ledové vody a třikrát extrahuje diethyletherem. Etherové fáze se vysuší síranem hořečnatým a poté filtrují a rozpouštědlo.....se odpaří ve vakuu. Žlutý odparek (o hmotnosti 0,54 g) se chromatograficky čistí na silikagelu, čímž se izoluje 243 mg požadovaného produktu.

MS (API) : 503 (M+Na)⁺.

Příklad 4

2-(6,7-Dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-difenylpropionová kyselina (1-136)

Roztok obsahující 0,23 g benzyl-[2-(6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-difenylpropionátu] v 15 ml směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 2:1 se hydrogenuje s atomem vodíku při atmosférickém tlaku, za použití 60 mg palladia v aktivním uhlíku (10-6) , při • teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Směs se potě filtruje a odpaří, a odparek (o hmotnosti 177 mg) se míchá v diethyletheru, filtruje a.vysuší. Tímto způsobem se izoluje 95 mg cílového produktu.

^XH NMR (d₆-DMSO, 200 MHz): 8,3 (s, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 10H) ; 6,15 (s, 1H) ; 3,3 (s, 3H) ; 2,8 (m, 4H), 2,1 (m, 2H) .

Příklad 5

-Chlor-4-methoxy-5-methylpyrimidin

Roztok 25 g 2,4-dichlor-5-methylpyrimidinu v methanolu se ochladí na teplotu 0 °C, dále se přidá 28,5 ml roztoku methoxidu sodného (30% v methanolu) a směs se nejprve míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny a potom při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Z výsledné suspenze se potom odstraní rozpouštědlo, suspenze sevyjme do vody a extrahuje etherem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, filtruje a poté odpaří, výsledný odparek se chromatograficky čisti na silikagelu, čímž se získá 11,4 g cílové sloučeniny.

Příklad 6 2-(4-Methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy)-3-isopropoxy-3,3-difenylpropionová kyselina (1-5)

0,76·g (2,5 mmol) 2-hydroxy-3-isopropoxy-3,3-difenylpropionové kyseliny, rozpuštěné v DMF, se po kapkách přidá do suspenze obsahující 0,23 g hydridu sodného (7,6 mmol, 80% v bílém oleji) ve 20 ml DMF při teplotě 0 °C. Potom co se směs míchá po dobu 30 minut, se přidá 0,6 g (3,8 mmol) 2-chlor-4-methoxy-5-methylpyrimidinu v 10 ml DMF, dále se směs přes noc míchá při teplotě místnosti a následně při teplotě 40 °C po dobu 8 hodin. Směs se poté nalije do ledové vody, přičemž se pH udržuje na hodnotě 1 pomocí 2N HC1 a třikrát se extrahuje diethyletherem. Etherové fáze se extrahují pomocí IN KOH a alkalická vodná fáze se opět nastaví na pH 1 pomocí 2N HC1 a opětovně extrahuje etherem. Etherové fáze získané touto cestou se vysuší síranem hořečnatým, filtrují a rozpouštědlo se stripuje ve vakuu. Žlutavý odparek (o hmotnosti 0,8 g) se chromatograficky čistí na silikagelu, čímž se izoluje 0,19 g požadovaného produktu.

^XH NMR (CDCI3, 200 MHz) : 8,0 (s, 1H), 7,5 - 7,6 (m, 2H) 7,2 -7,4 (m, 8H) ; 6,3 (s, 1H) ; 3,9 (m, 1H) ; 3,9 (τη, 3H) ; 2,0 (S, 3H); 1,1 (m, 6H).

MS (API): 423 (M+H)⁺.

Přiklad 7

2-Methylsulfanyl-4-methoxy-5-methylpyrimidin

7,2 g (102 mmol) thiomethanolátu sodného se přidají do roztoku obsahujícího 14,8 g (93 mmol) 2-chlor-4-methoxy-5-methylpyrimidinu ve 100 ml acetonitrilu a výsledná suspenze se zahřívá při zpětném toku po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se poté odpaří a odparek se vyjme do vody a extrahuje. etherem. Organické fáze se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří a výsledný odparek (o hmotnosti 13,4 g) se ponechá reagovat bez dalšího čištění.

Příklad 8

2-Methyl sulfanyl-4 -methoxy -£-methylpyrimidin

Roztok obsahující 62,4 g (101 mmol) oxonu ve vodě a 4M roztok hydroxidu sodného (přibližně 40 ml) se přidá do roztoku obsahujícího 13,3 g (78,1 mmol) 2-methylsulfanyl-4-methoxy-5-methylpyrimidinu v 80 ml methanolu při teplotě 0 °C takovým způsobem, že se udržuje pH o hodnotě 2 až 3. Jakmile je přidání dokončeno, směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, po odpaření methanolu se směs extrahuje ethylacetátem a organická fáze se vysusí síranem sodným a odpaří. Pevný odparek (o hmotnosti 14,7 g) se míchá s diethyletherem po dobu 2 hodin, poté se filtruje a vysuší, čímž se získá 13,5 g čistého cílového produktu.

Přiklad 9

2-(4-Methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy)-3-benzyloxy-3,3 -difenylpropionová kyselina (1-47)

1,0 g (2,5 mmol) 2-hydroxy-3-benzyloxy-3,3-difenyl-------propionové kyseliny (1-47), rozpuštěné v DMF, se přidá po kapkách do suspenze obsahující 0,27 g hydridu sodného (9 mmol, 80% v bílém oleji) ve 20 ml DMF při teplotě 0 C. Směs se míchá po dobu 30 minut, poté se přidá 0,79 g. (3,9 mmol) 2-methylsulfonyl-4-methoxy-5-methylpyrimidinu v 10 ml DMF a směs se dále míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se nalije do ledové vody, pH se udržuje na hodnote 1 pomocí 2N HC1 a třikrát extrahuje diethyletherem. Etherové fáze se extrahují pomocí IN KOH a alkalická vodná fáze se opět nastaví na pH 1 pomocí 2N HC1 a extrahují se etherem. Výsledné etherové fáze se vysuší síranem hořečnatým a filtrují, rozpouštědlo se stripuje ve vakuu. Žlutavý odparek (o hmotnosti 1,2 g) se smísí s 10 ml diethyletheru a míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, vysrážená pevná látka se potom odfiltruje za odsávání a vysuší, čímž se získá 0,6 g cílové sloučeniny.________________________________________________________ ^ΧΗ NMR (CDCI3, 200 MHz) : 8,0 (s, 1H), 7,2 - 7,45 (m, 10H) ; 6,2 (S, 1H) ; 4,7 (d, 1H) ; 4,55 (d, 1H) ; 3,85 (s, 3H) ;

2,1 (s, 3H).

MS (ΑΡΓ) : 471(M+H) ⁺ .

Příklad 10

2- (4-Methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy) -3-hydroxy-3,3difenylpropionová kyselina (1-29)

Roztok obsahující 440 mg (0,94 mmol) 2-(4 methoxy 5methylpyrimidin-2-yloxy) -3-benzyloxy-3,3-difenylpropionové kyseliny ve 20 ml ethylacetátu se hydrogenuje s vodíkem za atmosférického tlaku při teplotě místnosti pomoci 80 mg palladia na aktivním uhlí (10%) po dobu 3 dnů. Směs se filtruje a odpaří/ odparek (o hmotnosti- 430 mg) se chromatograficky čistí na silikagelu, čímž se izoluje 39 mg požadované cílové sloučeniny.

- ^XH NMR (d₆-DMSO, 200 MHz) : 8,0 (s, 1H), 7,6 (m, 2H) ; 7,0 - 7,5 (m, 8H) ; 5,6 (s, 1H) ; 3,8 (s, 3H) ; 1,9 (s, 3H) .

Příklad 11 (,S)-2-(4-Methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-difenylpropionová kyselina (1-2) g (36,7 mmol) (S)-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionové kyseliny, rozpuštěné ve 40 ml DMF, se přidá po kapkách do suspenze obsahující 3,3 g hydridu sodného (110 mmol, 80% v bílém oleji) ve 40 ml DMF při teplotě 0 C. Směs se míchá po dobu 60 minut, poté se přidá 9,6 g . (47,7 mmol) 2-methylsulfonyl-4-methoxy-5-methyÍpyrimidinu ve 20 ml DMF a směs se dále míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se nalije do ledové vody, přičemž se udržuje pH na hodnotě 1 pomocí 2N HC1, a třikrát extrahuje diethyletherem. Etherové fáze se extrahují pomocí IN KOH a alkalická vodná fáze se opět nastaví na pH o hodnotě 1 pomocí 2N HC1 a extrahuje etherem. Výsledné etherové fáze se vysuší síranem sodným a filtrují, a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek (o hmotnosti 17,1 g) se míchá přes noc v diethyletheru, filtruje se a vysuší. Touto cestou ziskana pevná látka (o hmotnosti 12,1 g) se chromatograficky čistí . ........

na silikagelu, což dovoluje izolovat 11,4 g požadovaného, produktu. ⁷ * ' ^LH NMR (CDC1_3/ 270 MHz) : 8,0 (s, 1H) , 7,2 - 7,45 (m, 10H) 6,1 (s, 1H) ; 3,85 (s, 3H) ; 3,3 (s, 3H) ; 2,0 (s,. 3H) .

, -- - - - - ..... . . . - w. - — ——. --------- A- — ,

Teplota tání: 134 °C (rozklad).

MS (ESI) : 394 (M+H) ⁺.

Následující sloučeniny se připraví podobně jako ve výše zmíněných příkladech.

Příklad 12

3-Ethoxy-2-(4-methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-4) ¹H NMR (CDC13, 2 00 MHz) : 8,0 (s, 1H) , 7,1- 7,5 (m, 10H) ; 6,2 (s, 1H) ; 3,9 (s, 3H) ; 3,5 (m, 2H) ; 2,0 (s, 3H); T,1 (t, 3H) .

. MS (API): 409 (M+H)⁺.

Příklad 13

3- [2-(3,4-Dimethoxyfenyl)ethoxy]-2-(4-methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionová kyselina ^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz) : 8,0 (s, 1H) ; 7,1 - 7,4 (m, 10H) ; 6,6 - 6,8 (m, 3H) ; 6,3 (s, 1H) ; 3,9 (s, 3H) ; 3,8 (m, 7H); 3,5 - 3,65 (m, 1H); 2,7 - 2,9 (m, 2H); 2,0 (s, 3H);

1,1 (t, 3H) .

MS (ESI): 555 (M+H)⁺.

• e « c c g o e ³⁵ :. ; · : : : ·: :

Přiklad 14

3-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)ethoxy]-2-(9-methyl-9H-purin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-150) ^ςΗ NMR (CDC1₃, 200 MHz) : 8,2 (s,1H) ; 7,9 (s, 1H) ;

7,1 - 7,4 (m, 10H) ; 6,6 - 6,8 (m, 3H) ; 6,3 (s, 1H) ; 3,9 (s, 3H) ; 3,8 (m, 7H); 3,5 - 3,65 (m, 1H); 2,7 -2,9 (m, 2H); 2,0 (S, 3H); 1,1 (t, 3H).

MS (ESI): 555 (M+H)⁺.

Příklad 15 ·

3'3-Bis(4-fluorfenyl)-3-methoxy-2-(4-methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy)propionová kyselina (1-61) ^TH NMR (CDCI3, 400 MHz): 8,0 (s, 1H); 7,4 - 7,5 (m, 2H) ; 7,25 - 7,35 (m, 2H) ; 6,9 - 7,0 (m, 4H); 6,05 (s, 1H) , 3,9 (s, 3H); 3,3 (s, 3H); 2,05 (s, 3H).

MS (ΑΡΓΗ j431 (Μ+ΗΓ· _ ______-_____

Příklad 16.

3-(3,4-Dimethylbenzyloxy)-2-(4-methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-149) ^XH NMR (CDCI3, 200 MHz): 8,0 (s, 1H); 7,1 - 7,5 (m, 10H) ; 6,2 (s, 1H) ; 4,6 (d, 1H) ; 4,4 (d, 1H); 3,85 (s, 3H) , 2,2 (s, 6H); 2,0 (s, 3H).

MS (API): 498 (M+H) ⁺ .

• · · · · ·

Sloučeniny uvedené v tabulce 1 se připraví podobně.

Příklad 17

Pro níže uvedené sloučeniny byly údaje o receptorové vazbě' měřeny za použití vazebných studií popsaných výše.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2

Údaje o vazbě na receptor (hodnoty Ki)

Sloučenina	ETa (nM)
1-2	0,6 ______
1-4	1,8
1-5	3
1-29	175 ________
1-47	8,7 ________
1-61	3,1
1-136	22
1-149	5
1-150	2200

Tabulka

KU—Pí

N

o

o

o

o

o

ω

o

o

o

o

o

o

o

w ,

o

o

X.

Pí

p—|

p—|

u

>.

>í

μ

φ

Pí

Pí

Pí

X

o

υ

o

o

μ

μ

ω

0)

0)

P

P

0)

JJ

P

a)

Pí

Οι

m

X-

X

x

x

X

φ

Φ :

ω

JJ

X

X

X

JJ

1

1

|

ctí

o

o

o

o

o

X

X

o

M

o

X

o

M

o

o

o

(1)

(1)

a;

ω

(1)

P

a)

(1)

<11

Φ

JJ

JJ

JJ

<1)

(1)

Φ

ctí

x

x

x

s

X

X

X

X

X

X

a

ω

M

X

X

X

oj

X

u

<>

OJ X o

ch2-

OJ X u

I

0»

X

,01 X

r)

β

u

I

φ

|

'1

OJ

OJ

44

OJ

o:

ó

X

o

X

CĎl·^

u

φ

CD

o

2Hj-

pyl

X o

CH-

Oi K CJ

-CH

s

s

>,

f—i

r*H

o

•H

r*4

OJ

&

P,

Pí

X,

s

X.

CD

(—|

μ

f—|

Ti

CD_

•>1

o

0

>.

o

JJ

-p-

Λ-

-X-

.Pí

-X-

— 1--

-Λ-

——on-

-p-

-ίβ-

-P-

-P-

JJ

-U

Λ

0

β

X

rn

4J

X

P<

Pí

JJ

Pí

p

<0

Φ

(1)

X

JJ

ω

0)

u

X

(1)

u

(1)

ctí

b

b

o

φ

•H

44

CO

—'

u

b

β

β

E

β

β

m

X

ix

X

X

X

x

Al

X

><

><

><

>n

X.

β

β

β

β

β

β

β

β

β

β

β

β

β

β

β

β

v

P

p

Φ

0)

0)

0)

0)

Φ

0)

P

p

φ

OJ

Φ

P

φ

ctí

44

44

44

44

44

M-l

44

44

44

44

44

44

44

44

44

44

X

CTI

al

X

o

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

o

X

X

X

o

o

o

o

o

o

o

o

o

<>

o

o

o

o.

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

Ctí

u

u

o

u

u

u

u

u

u

u

u

u

u

u

u

o

0

rH

o

rd

03

co

LD

kO

w

j— (

CM

co

ID

vn

co

cn

j—|

r-4

r4

t—I

Ή

1

1

1

1

|

1

|

|

|

|

t

|

|

|

1

1

>o

Hi

Hi

HI

HI

Hi

HI

HI

Hi

Hi

Hi

HÍ

Hi

Hi

Hi

HI

HI

Tabulka I - pokračováni

N

o

o

O

O

O

O

o

o

ω

O

O

O

O

o

O

O

O

O

O

O

O

O

ctí

OMe

Me

NH-Me

2(aw)-N

OMe

Cl X o

Me

OEt

OMe

OMe

JJ w

Me

OMe

O-isopropyl

Me

Me

OMe

Me

4-> ω

cf3

fra O

NH-OMe

ca ctí

OMe

Me

Me

4J ω

Me

1 ca X CJ ca K o 1

NH-Me

4->

4J ω

cf3

4J ω

Me

Me

OMe

0) s O

Me

Me

Me

Me

cf3

Me

Me

M3 Ctí

isdbutyl

iscjbutyl

ca X O ca x o a 0) Ψ4 ω s o 'ΰ CO

teřc-butyl _____.__________________

cyklopropyl-CH2 -

cyklopentyl

cyklohexyl _________________

( cé3 ) 3c- ch2 - ch2 -______________

3,4-methylenedioxybenzyl

Cl X o Cl X o ca X o X o X' o

ca ca X o Δ. ca o X

cyklopropylmethyl

vodík

f eny 1

ca X o ca a o C 0) 44 O s o Ή Ό X

fenyl

4-isopropylfenyl ________________

4-SMe-fenyl

4-ÓMe-fenyl

3-Ét-fenyl

2-Me-fenyl

2-Cl-fenyl___________________

m ctí <· ctí

f enyl

fenyl

fenyl

fenyl

fenyl

ω U-l

fenyl

fenyl

fenyl

fenyl

fenyl

fenyl

fenyl

fenyl

fenyl

fenyl

fenyl

fenyl

fenyl

fenyl

fenyl

fenyl

7tí

C00H

COOH

COOH

COOH

COOH

X o o o

COOH

X o o o

X o o o

COOH

COOH

COOH

X O o o

COOH

X o o o

cooch3

COOH

COOH

X o o o

COOH

COOH

COOH

| Číslo |

1-17

1-18

61-1

1-20

1-21

CN CN 1—1

1-23

1-24

1-25

1-26

LZ-1

1-28

1-29

1-30

1-31

1-32

1-33

1-34

1-35

1-36

1-37

1-38

Tabulka I - pokračováni

ISJ

co

o

o

o

o

o

CO

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

J-)

o

0) s

-propyl J

Me ;

-(Me)2

-

φ

Me

tu

a

(U s

0) s

Φ 2

Φ

-(Me) 2 >

Φ

-allyl

-D

Φ 2

4->

(D S

(D S

a

M

o

o

o

CO

a

a

2

o

2

u

o

o

O

2

3

2

O

M

O

a

o

O

M

ch2-ch2-

Φ

a>

4)

Φ

4J

Φ

φ

o 2-

0)

(!)

a n o a

a>

(1)

Φ

a>

C)

a)

a)

Φ

0)

ctí

a

i

2

2

2

2

a

2

2

ω

2

2

1 u

2

2

2

2

2

2

2

a

2

2

a

ethyl

-Br-fenyl

§ 0) 4-1 OJ O .3

-HO-fenyl

,4-di-OMe-fenyl

,4-methylenedioxyfenyl

ethyl

,4,5-tri-OMe-fenyl

enzýl

-Cli-benzyl

-Br-benzyl

-F-benzyl .

-Me‘-benzyl i

-Me’-benzyl

N a O n a o i 0) a O) 2 O JO 1

-Et-benzyl

-isopropylbenzyl

OJ a o OJ a u β φ a Φ 2 O H XL 1 kO

-OMe-3-propylbenzyl

-Me1- 5-propylbenzyl

- Me1- 5 - propy lbenzy 1

-Me-5-propylbenzy1

ethyl

ethyl

ctí

ε

CO

co

OJ

co

co

ε

CO

Λ

OJ

OJ

OJ

OJ

OJ

co

CO

φ

OJ

OJ

OJ

ε

e

m

e-fenyl

ix

tx

yi

X

>.

yi

X

s

yi

yi

yi

s

s

s

yi

yi

-fenyl

-fenyl

2

c

β

c

β

β

β

β

β

β

β

β

β

β

β

β

β

β

β

β

β

β

[14

a

|

tu

ω

Φ

Φ

ω

α>

(D

0)

ω

0)

0)

<D

Φ

(D

φ

φ

Φ

Φ

Φ

φ

φ

ctí

OJ

MM

M-l

M-4

<4-1

M-l

<4-1

<4-1

M-l

<4-1

M-l

M-l

M-l

M-l

M-l

M-l

M-l

M-l

M-l

M-l

M-l

M4

’φ

a o o

a o o

X o o

OOH

HOO

a O O

a O O

a o o

OOH

a o o

a o o

OOH

a o o

a o o

a o o

a o o

a o o

a o o

a o o

a o o

OOH

HOO

a o o

a o o o

ca

o

o

o

CJ

O

u

u

o

CJ

<J

u

CJ

o

o

u

o

o

u

O

u

CJ

o

u

o

o

rH

σ>

o

OJ

co

Φ

m

kD

[*»

co

Ch

O

j—|

OJ

CO

Φ

m

kO

f*»

CO

σ>

O

OJ

ω

co

•Φ

Φ

'φ

φ

Φ

Φ

Φ

Φ

LO

LD

Lil

ΙΠ

LO

m

m

LD

LQ

LO

kD

kD

kD

>u

M

w

FH

l-l

l-l

l-l

FH

FH

1—I

FH

H

H

l-l

l-l

M

FH

FM

HI

l-l

l-l

FH

Hi

l-l

40.

Tabulka I - pokračování

NI

0

o

o

o

o

o

0

O

0

Λ

o

0

0

o

0

0

o

0

Λ

0

O

Λ

O

0

'pá

0) s o

φ s o

NH-OMe

0) s

44 w

0) s o

Φ s

Φ s

Φ s

0) s

0) s o

r> ta o

propyl

propyl |

propyl

O-propyl

Φ s o

O-propyl

allyl

0-isopropyl '

fa O O

fa o O

fa O

Φ s

OJ Pá

0) s

0) s

O S

o s

44 ω

0) s

44 ω

φ s

44 W

0) s

φ s

o z

ω s

1) S

0) s

φ s

Φ s o

φ s

44 W

φ s

o

0 s

44 ω

(D

KO K

methyl

methyl ____________

ethyl _______________________

methyl _______________—

3,4-di-OMe- f eny 1 -CH2-CH2- __________

n-propyl -________________

3,4 -!di - OMe - f enyl-CH2-CH2-____________'

ethyl ______________________

3 - OMe - f eny 1 - CH2 - CH2- ______________

methyl ' _____________

44 (D

methyl

methyl ________ ____________

methyl _____________________

3,4]di-Cl-f enyl-CH2-CH2-__

3,4 -i di - Cl - f enyl - CH2- CH2- ____________

methyl ________

methyl ____________________

2,6 j di - Cl - f enyl-CH2-CH2-_________,

methyl

n-přopyl

propyl

methyl _____________________

benžyl ____________________

tn a 1a

4-Cl-fenyl

4-Me-fenyl

4-OMe-fenyl

4-Me-fenyl

fenyl

3-CF3-fenyl

fenyl

4-F-fenyl

fenyl

fenyl

i Φ Ψ1 i-4 O m

2-F-fenyl

2-F-fenyl

2-Me-fenyl

fenyl

fenyl

C φ fa fa o v

fenyl

fenyl

fenyl

4-OCF3-f enyl

fenyl

fenyl

4 - F - f enyl______________________

'cd

COOH ·

COOH

COOH

COOH

a o o o

COOH

COOH

COOH

a o o o

COOCH,

a o o o

COOH

COOH

COOH

COOH

HOOD

COOH

a o o u

COOH

COOCH3

COOH

a 0 0 u

a 0 0 o

COOH

1 Číslo 1

rn ko 1-4

kD Hi

ID kO

kO kO

ko

00 ko 1-4

69-1

O

1-71

(N Hi

LG 1-4

kD

Hi

co Hi

1-79

o co HI

cc HI

CO

CG CO

00 1-4

tn co 1

kO co HI

Tabulka I - pokračováni

N

o

o

o

o

o

ω

ω

o

o

o

o

o

ω

ο

o

o

o

o

o

o

0

0

O

7tí

OMe

Me

0) s o

JJ ω

& o L &

isopropyl

n-butyl

n-butyl

Me

ethynyl

isopropyl

OMe

Φ X

0) S

0) X o

”0? s 1 X

isobutyl

OMe

HO

OMe

chlor 1

chlor '

H0

OJ Ctí

Me

4J M

Me

4J ω

JJ w

Me

<D s

Me

H

Me

Me

Me

P ω

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Me·

Me

4J W

<0 Ctí

Oj K u Ol K o i (1) 4-1 U .

3,4 - di - Cl - f enyl - CH2 - CH2 -

OJ cc o OJ a o § Φ 4-1 O l CO

OJ X u OJ u >, c o 44 O 'O tn

3,5-'di -OMe- f eny 1 -CH2 -CH2 -

fenyl

3,4-'di-Cl-fenyl-CH2-CH2-

3,4 hdi-OMe-fenyl-CH2-CH2-

OJ a u OJ X o >. fl o 44 o s rL in

2,5 j-di-Cl-fenyl-CH2-CH2-

3,5-di-Et-fenyl-CH2-CH2-

vodík

OJ κ ο OJ Μ Ο S β ο 44 Ο X •Η JO- 'φ

4 - i sppropy 1 en- CH2 - CH2 -

1 OJ X u 1 OJ K u § CD 4-4 CD S -Í co

methyl

methyl

methyl

methyl

isopropyl

s-butyl

methyl |

2,3-di-Cl-fenyl-CH2-CH2-

m ctí 1tí

f enyl

4-fenyl

4-fenyl

fenyl

fenyl

fenyl

fenyl

fenyl .

fenyl

fenyl

fenyl

4-F*fenyl

fenyl

f enyl

4-F-fenyl

fenyl

fenyl

cyklohexyl

fenyl

fenyl

fenyl

3-CF3-fenyl

fenyl

'ctí

K o o ω

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

W O O o

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

HOOD

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOCH3

COOC2HS

conhso2

fenyl |

COOH

íslo

CO co

ch co

O ch

σ>

CN σ>

m ch

ch

m ch

kD ch

Ch

00 ch

Ch ch

Ο ο

101

102

103

104

105

106

107

108

109

110

>o

HI

Hi

HI

Hi

M

HI

Hl

Hl

HI

Hi

Hl

Hl

HI

Hi

HI

HI

H!

HI

1 HI

Hi

HI

HI

HI

Tabulka I — pokračování

N

o

o

o

o

ω

o

o

ω

o

o

o

o

o

CO

o

o

o

o

o

o

o

o

0

O

O

Ctí

0-propyl

vinyl

OMe

OMe

Me

OMe

OMe

SMe

SEt

allyl

o

CF3 -1

0) s o

Et

OMe

0-isopropyl

chlor

0) s o

OMe

fa o

chlor

fa o o

Me

Me

0-propyl

CM ctí

Me

Me

Me

Me

Et

Me

Et

Me

Me

Me

Me

cf3

Et

Et

Me

Me

Me

ethyl

Me

Μθ

Me

Me

Me

Me

Me

CM PC o

-εΗ3·

-di-Me-fenyl-CH2-

rdi-Et-fenyl-CH2-

žluorethyl

H0-CH2- (H0-CH)-ch2-

CM PC u CM PC o CN cc

HO-GH2-CH2-CH2-

HO-GH2-CH2-CH2-

.-fenyl

ho-gh2-ch2-

2-thiazolyl

O N íú Ή

methyl

lidazolyl

fenyl

methylaminofeny]

ntyl

y1

U) Ctí

Φ CO

3,4η

JJ

HO-C

u co

£ O) U-l

f eny

feny

a o 44

£ 0) 44

β 0) IM

XI 4-J

a (D 44

4 - irť

feny

-Φ

2-di

n-pe

meth

m ctí Ití

4-Cl-fenyl

fenyl

fenyl

fenyl

fenyl

fenyl

fenyl

fenyl

fenyl

fenyl

fenyl

fenyl

4-F-fenyl

fenyl

fenyl

4-Cl-fenyl

fenyl

4-F-fenyl

4-F-fenyl

fenyl

4-CF3-fenyl

fenyl

fenyl

fenyl

cyklohexyl

'ctí

K o o o

COOH

COOC2Hs

COOH

COOH

COOH

PC o o o

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

w o o u

COOH

COOH

m PC CM O o o o

COOC2H5

COOH

conhso2

>1 a <D 44

m a CM o o o CJ

conhso2

fenyl |

COOCH3

COOC2H5

PC 0 0 o

COOH

o CO Ή

-111

CN

-113

-114

-115

-116

-H7

CO t—i

-119

-120

-121

-122

-123

-124

125

-126

127

128

129

130

131

132 .

133

134

135

>o

1-4

H

Hi

Hi

HI

H4

Hi

1-1

HI

HI

Hi

Hi

Hi

HI

Hi

Hi

Hi

Hi

Hi

Hi

Hi

Hi

1 HI

HI

Hí

Tabulka I - pokračování

N

o

ω

O

O

O

O

O

O

O,

o

O

O

O

O

O

7«

OJ w u OJ X O OJ a o 1

Me

SMe

SMe

ĎJ O

Me .

OMe ;

Et

OMe

OMe

OMe *

OMe i

SMe

O S O

x o . z i o 11 2;

OJ Pí

Me .

Me

Me

Et

Me

Me

Me

Me

Me

,Me

OMe

Me

Me

• Pí

methyl '________,

fenyl ,

methyl ,_____

methyl

methyl ___________- ____________

methyl . ._______

methyl - ____________ :

methyl , _______

methyl __________________

methyl - __________,

methyl

methyl ._______'

methyl '_______,

3,4-di-Me-benzyl

OJ x o . OJ X o 1 i 0) Ψ4 0) s o ’Φ m

tn Pí Pí

£ ω 4-1

fenyl

3-F-fenyl

3-OMe-fenyl

fenyl

3-F-fenyl

fenyl

fenyl

fenyl

fenyl

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 fenyl

3-Me-fenyl

4-F-fenyl

fenyl .

fenyl ΐ

*

X o o o

COOH

COOC2H5

COOH

COOH

COOH

CONHSO2fenyl

CONHSO2CH3

COONa

CONHSO2CH3

tetrazol

COOH

COOH

COOH

COOH

I Číslo I

w m

1-137

1-138

1-139

1-140

1-141

1-142

1-143

^φ 1 w

1-145

1-146

1-147

1-148

1-149

1-150

Tabulka II

u s

NI

o

□

3

0.

3

3

3

0

0

3

0

3

3

Pí

OMe

OMe

OMe

OMe

4J ω o

0) S O

OMe

0) s o

OMe ;

SMe

<D s o

OMe

| OMe

OJ . Pí

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Me

| Me

\D Pí

£ 4J O e

methyl _____________.__________

methyl . ________________

methyl ___________________

methyl ' _______

methyl

methyl ___________________

isopropyl . _____________________1

p - i sopropy1

benzyl ___________

ethyl _____________________

(CH3) 2 - CH2 - CH2 -____________________________

cyklopropyl -CH2__________________

<

Λ Λ N <ΰ >

o; o

OJ M O <N K o

CH=CH

o

ω

NH(CH3) '

----------------- ------------------------------------------------------------------------------------------j vazba s

vazba ;

vazba i

CH=CH 1

CH=CH ,

CH=CH j

pí

Μ O O O

COOH

COOH

a o o o

COOH

COOH

as o o o

K O o O

--------------------------------.---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 COOH

K O o O

M O O o

COOH

as o o o

0 v sr>c

I-II

CN 1

m I—

H

Lf) 1 h4 H

II-6

II-7

co 1 H

1 II-9

11-10

11-11

11-12

11-13

tu <\ £ a o> m *0

® Ό a.

Claims (8)

1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterém

R¹ je tetrazolylová- skupina nebo skupina vzorce

C — R kde ‘

R má následující význam:

a) OR⁷ radikál, kde R⁷ znamená:

atom vodíku, kation alkalického kovu, kation kovu alkalické zeminy, fyziologicky přijatelný organický amoniový ion jako je terciární alkylamoniová skupina s 1 až 4'atomy uhlíku v každé alkylové části nebo amoniový iont;

cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, CH2-fenylová skupina, která může být substituována jedním nebo více z následujících radikálů: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až

4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, NH-alkylová skupina

s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)₂;

alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkynylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě ''mohou tyto skupiny nést jeden až pět atomů halogenu;

R⁷ může rovněž být fenylový radikál, který může nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo. jeden až tři z následujících radikálů: nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, mérkaptoskupina, alkylthioskupina s 1 až4 atomy uhlíku, aminoskupina, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)₂ ;

b)pětičlenný heteroaromatický kruh, jako je pyrrolylový kruh, pyrazolylový kruh, imidazolylový kruh a triazolylový kruh, který je připojen prostřednictvím atomu dusíku a který může nést jeden nebo dva' atomy halogenu nebo jednu nebo dvě alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jednu nebo dvě alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;

c)skupinu'vzorce (°)_k ¹¹ 8 — O-(CH₂)_P-S —R kde k má hodnoty 0,1 a 2, p má hodnoty 1,2,3 a 4; a

47 ::

···· · · · ·· ·· · · ·· · ···

R⁸ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkynylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, která může být’ substituována jedním nebo více, například jedním až třemi, z následujících radikálů: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4:atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupina, aminoskupina, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)₂

d)radikál vzorce li , — N--S —R ^H li kde °

R⁹ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkynylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, tyto radikály mohou nést alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo fenylový radikál jak je uvedeno v c);

fenylová skupina, která může být substituována jedním až třemi z následujících radikálů: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až'4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy

uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupina, aminoskupina, NH-alkylová skupina s • 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)₂.

R² je hydroxyskupina, NH₂, NH-alkylová skupina s 1- až 4 atomy uhlíku), N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo CR² vytváří společně s CR³ pětičlenný nebo šestičlenný álkylenový nebo alkenylenový kruh, který může být substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, ve kterých je vždy jedna nebo více methylenových skupin nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, -NH, nebo -N(alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku).

R³ je hydroxyskupina, NH₂, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku), N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)₂, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 . atomy uhlíku, alkenylová skupina s 2 až 4 atomy - I uhlíku, alkynylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylová části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxyalkýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, • · · · · · · '· ·· ·· ·· · · halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, -NH-O-Ci-C₄-alkylová skupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo CR³ vytváří, jak je uvedeno u R², společně s CR² pětičlenný či šestičlenný kruh; R⁴ a R⁵ (které mohou být identické nebo'rozdílné) jsou: fenylová skupina nebo naftylová skupina, které mohou být substituovány jedním nebo více z následujících radikálů: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)_2; nebo fenylová či naftylová skupina, které jsou spojeny v orto-polohách přímou vazbou, methylenovou skupinou, ethylenovou skupinou nebo ethenylenovpu skupinou, atom kyslíku či atom síry nebo S0₂, NH či N-alkylová skupina;

nebo cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku;

R⁶ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkynylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, tyto radikály mohou být substituovány jednou nebo vícekrát následujícími substituenty:

50 hydroxyskupina, merkaptoskupina, karboxyskupina, - atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku,, alkenyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkynyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová ‘skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-, karbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylová části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, (alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)-NH karbonyl, .(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)₂-N karbonyl, alkylkarbonylalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, aminoskupina, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)₂, fenoxyskúpina nebo fenylová skupina, přičemž arylové radikály mohou být substituovány jednou nebo vícekrát; r fenylová skupina nebo naftylová skupina, které mohou být nahrazeny jedním nebo více.z následujících radikálů: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4. atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 , atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4'atomy uhlíku)₂ nebo methylendioxyskupina či ethylendioxyskupina;

pětičlennný nebo šestičlenný heteroaromatický systém, který obsahuje 1 až 3 atomy dusíku a/nebo atom síry či atom kyslíku a který může nésťl až 4 atomy halogenu a/nebo 1 nebo 2 z následujících radikálů:

·· ··©· ee ecee ee ⁵¹ : : < . : : S .: Γ .

···· ·· · · ·· ·· ·· ·· · ·· ··· alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,.alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hal'ogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, fenoxyskupina či fenylkarbonylová skupina, přičemž fenylové radikály mohou nést 1 až 5 ...... atomů halogenu a/nebo 1 až 3 z následujících radikálů: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku;

Z je atom síry nebo atom kyslíku, *

a fyziologicky přijatelné soli, tautomerické formy a , enantiomerně·čisté a diastereomerně čisté formy. · k k ·

2. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1.pro léčbu onemocnění.

3. ' Použití sloučenin obecného vzorce I podle'nároku .1 jako antagonistů endothelinového .receptoru.

4. : Použití sloučenin obecného, vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv k léčbě onemocnění, u kterých nastává zvýšení hladin endothelinu.

5. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv k léčbě onemocnění, u kterých endothelin přispívá k jejich vzniku a/nebo progresi.

6. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku Ipro

52 ; * ^β. , · · ,^s , · ··· · ··· · ·· ·· ·· · 4 léčbu chronického srdečního selhání, restenózy, vysokého krevního tlaku, plicní hypertenze, akutního/chronického renálního selhání, cerebrální ischemie, astmatu, benigní hyperplazie prostaty, rakoviny prostaty a akutní pankreatitidy.

7. Kombinace sloučenin obecného vzorce I podle-nároku 1 a jedné nebo více aktivních složek, vybraných z inhibitorů renin-angiotensinového systému jako jsou inhibitory reninu, antagonisté angiotensinu II, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE inhibitory), smíšené ACE inhibitory/inhibitory neutrální endopeptidázy (NEP), β-blokátory, diuretika, blokátory vápníkového kanálu a blokátory vaskulárniho endoteliálniho růstového faktoru (VEGF).

8. Farmaceutický prostředek pro orální nebo parenterální použití, vyznačující se t ím, že obsahuje alespoň 1 sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 na jednu dávku, společně s běžnými farmaceutickými excipienty.