CZ45599A3 - Biaromatické sloučeniny a farmaceutické prostředky a kosmetické prostředky obsahující tyto látky a použití těchto sloučenin - Google Patents

Biaromatické sloučeniny a farmaceutické prostředky a kosmetické prostředky obsahující tyto látky a použití těchto sloučenin Download PDF

Info

Publication number
CZ45599A3
CZ45599A3 CZ99455A CZ45599A CZ45599A3 CZ 45599 A3 CZ45599 A3 CZ 45599A3 CZ 99455 A CZ99455 A CZ 99455A CZ 45599 A CZ45599 A CZ 45599A CZ 45599 A3 CZ45599 A3 CZ 45599A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
ynyl
benzoic acid
prop
butyl
Prior art date
Application number
CZ99455A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Michel Bernardon
Simon Trouille
Original Assignee
Galderma Research & Development
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Research & Development filed Critical Galderma Research & Development
Publication of CZ45599A3 publication Critical patent/CZ45599A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/31—Hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/35—Ketones, e.g. benzophenone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/39—Derivatives containing from 2 to 10 oxyalkylene groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4986—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with sulfur as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/10—Washing or bathing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
    • A61K2800/92—Oral administration

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká biaromatických sloučenin, které představují nové a vhodně využitelné průmyslové produkty, přičemž v těchto sloučeninách je aromatické jádro spojeno propinylenovým nebo allénylenovým dvojvazným zbytkem.
Vynález se rovněž týká použití těchto nových sloučenin a farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny, přičemž toto použití a farmaceutické prostředky nalézají použití v humánní nebo veterinární medicíně.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu projevují významnou účinnost v oboru buněčné diferenciace a proliferace, přičemž nalézají použití zejména při místním a systemickém léčení dermatologických stavů spojených s keratinizačními poruchami, dermatologickými stavy (a podobně) se záněty a/nebo imunoalergickou komplikací a při kožní nebo epidermální proliferací, ať již benigní nebo maligní povahy. Tyto sloučeniny je možno kromě toho použít pro léčení degenerativních onemocnění pojivové tkáně, pro zamezení stárnutí kůže, ať již způsobené světelným zářením nebo jako následek přirozeného stárnutí organizmu, a pro léčení cikatrizačních poruch (zajizvení). Kromě toho tyto sloučenina nalézají použití v oboru oftalmologie, zejména při léčení korneopatií.
Rovněž je možno sloučeniny podle předmětného vynálezu použít pro přípravu kosmetických kompozic pro tělní • · · * ·· ♦· » · · ' a vlasovou hygienu.
Dosavadní stav techniky
Pokud se týče dosavadního stavu techniky j sou v evropském patentu EP-661 258 popisovány biaromatické sloučeniny, jejichž aromatické jádro je spojeno propinylenovým dvojvazným zbytkem, přičemž tyto látky jsou zde uváděny jako sloučeniny vhodné pro přípravu účinných farmaceutických a kosmetických kompozic.
Tyto sloučeniny podle evropského patentu č. EP-661 258 odpovídají následujícími obecnému vzorci :
ve kterém :
Ar znamená aromatický dvojvazný zbytek, který je případně substituován skupinou R$, nebo heteroaromatický dvojvazný zbytek, který je případně substituován skupinou Rg, jestliže je heteroatomem dusík,
R-^ znamená atom vodíku, skupinu -CHg , -CT^ORg ,
-ORg , -COR7 , nebo -S(O)tR9, ve které t je 0, 1 nebo 2,
R2 a Rg znamenaj í atom vodíku alkylovou skupinu obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, skupinu -ORg nebo skupinu -SRg, nebo R2 a Rg společně tvoří pětičlenný nebo šestičlenný kruh, případně substituovaný methylovými skupinami a/nebo případně přerušený atomem kyslíku nebo • · síry,
R4 a Rg představují atom vodíku, halogenu, nižší alkylovou skupinu nebo skupinu -ORg,
Rg představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo skupinu -CORg ,
R? představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu,
R /
skupinu -Ν , nebo skupinu -ORg ,
R’
Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, alkenylovou skupinu, mono- nebo polyhydroxyalkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo zbytek cukru nebo aminokyseliny nebo peptidový zbytek,
Rg znamená nižší alkylovou skupinu,
R a R’ znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, mono- nebo polyhydroxyalkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo zbytek cukru, aminokyseliny nebo peptidu, nebo R a R’ společně tvoří heterocyklus, a
X znamená dvojvaznou skupinu, který zprava doleva nebo naopak, má obecný vzorec :
*10 Rn ve kterém :
R10 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo skupinu -ORg, • · · · představuje skupinu -ORg, nebo R10 a R-^ společně tvoří oxo-skupinu (=0), přičemž tento evropský patent zahrnuje rovněž soli těchto sloučenin výše uvedeného obecného vzorce, ve kterých R^ znamená funkční skupinu karboxylové kyseliny, a dále optické a geometrické isomery těchto sloučenin.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu se v porovnání se sloučeninami podle výše uvedeného evropského patentu EP-661 258 podstatně odlišují v tom, že substituent -X-Ar-R^ je na orto poloze vzhledem k umístění skupiny R2 nebo pětičlenného nebo šestičlenného kruhu, v případě, že jsou R2 a R^ spojeny, přičemž v evropském patentu EP-661 258 je substituent -X-Ar-R^ umístěn v poloze meta.
PodsXata vynálezu
Podle předmětného vynálezu bylo zcela neočekávaně a překvapivě zjištěno, že výše uvedená modifikace struktury výše uvedených sloučenin umožňuje významně zvýšit farmaceutické a kosmetické vlastnosti těchto sloučenin a kromě toho snížit jejich určité vedlejší účinky.
Podstatu předmětného vynálezu tedy tvoří nové sloučeniny, které je možno znázornit následujícím obecným vzorcem (I) :
(I) • · • · · · ve kterém :
Ar představuje zbytek vybraný z následujících obecných vzorců (a) až (c)
Z znamená atom kyslíku nebo síry, představuje skupinu -CH^, -Cř^ORg , -ORg nebo
-cor7 ,
R2 znamená skupinu -ORg , -SRg nebo polyetherový zbytek, jestliže v tomto posledně uvedeném případě R4 znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, přičemž je v orto nebo meta poloze vzhledem k umístění vazby X-Ar ,
R3 znamená nižší alkylovou skupinu, nebo
R2 a R3 společně tvoří pětičlenný nebo šestičlenný kruh případně substituovaný přinejmenším jednou methylovou skupinou a/nebo případně přerušený atomem kyslíku nebo síry,
R4 znamená atom vodíku, halogenu, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 20 atomů uhlíku, skupinu -ORg , polyetherovou skupinu nebo arylovou skupinu,
R$ znamená atom vodíku, halogenu, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 20 atomů uhlíku nebo skupinu -ORg,
Rg znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo skupinu -CORg,
Ry znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, ·' ·· • · · · • · · · • · « · · · r
/ skupinu -N \
nebo skupinu -OR-^q ,
Rg znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo skupinu -CORg ,
Rg znamená nižší alkylovou skupinu,
R10 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, která může být lineární nebo rozvětvená, alkenylovou skupinu, mono- nebo polyhydroxyalkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo zbytek cukru, r’ ar’’ znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, mono- nebo polyhydroxyalkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo zbytek aminokyseliny nebo cukru, nebo společně tyto skupiny s atomem dusíku tvoří heterocyklus,
X znamená dvojvazný zbytek, který zprava doleva nebo naopak, má obecný vzorec
znamená atom vodíku nebo skupinu -ORg, kde Rg má stejný význam jako bylo uvedeno shora,
R-£2 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, nebo
R-q a R12 společně tvoří oxo-skupinu (=0), a soli těchto sloučenin obecného vzorce (I), jestliže R^ představuje funkční skupiny odvozenou od karboxylové kyseliny, a optické a geometrické isomery uvedené sloučeniny obecného vzorce (I).
Jestliže se sloučeniny podle předmětného vynálezu vyskytují ve formě soli, potom se ve výhodném provedení jedná o sůl s alkalickým kovem nebo o sůl kovu alkalické zeminy nebo v alternativním případě je to sůl zinku nebo sůl s organickým aminem.
V popisu předmětného vynálezu se termínem nižší alkylová skupina míní alkylová skupina obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, ve výhodném provedení je to methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina a hexylová skupina.
Termínem alkylová skupina obsahuj ící 1 až 20 atomů uhlíku, která může být lineární nebo rozvětvená, se míní zejména methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina, 2-ethylhexylová skupina, oktylová skupiny, nonylová skupina, dodecylová skupina, hexadecylová skupina a oktadecylová skupina.
Termínem monohydroxyalkylová skupina se míní zbytek ve výhodném provedení obsahující 2 nebo 3 atomy uhlíku, zejména
2- hydroxyethylová skupina, 2-hydroxypropylová skupina nebo
3- hydroxypropylová skupina.
Termínem polyhydroxyalkylová skupina se míní zbytek ve výhodném provedení obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a 2 až 5 hydroxylových skupin, jako je například
2,3-dihydroxypropylová skupina, 2,3,4-trihydroxybutylová skupina nebo 2,3,4,5-tetrahydroxypentylová skupina nebo • · · · pentaerythritolový zbytek.
Termínem polyetherový zbytek se míní skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy kyslíku, jako je například methoxymethyletherová skupina, methoxyethoxymethyletherová skupina nebo methylthiomethyletherová skupina.
Termínem arylová skupina se míní pyridylová skupina, thiofenylová skupina nebo fenylová skupina, případně substituovaná přinejmenším jedním atomem halogenu, jednou hydroxylovou skupinou, jednou nitro-funkční skupinou, jednou nižší alkylovou skupinou, jednou skupinou CFj, jednou aminovou skupinou případně chráněnou acetylovou funkční skupinou nebo případně substituovanou jedním nebo dvěma nižšími alkylovými skupinami, jednou alkoxyskupínou nebo jednou polyetherovou skupinou. Termínem arylová skupina se ve výhodném provedení podle vynálezu míní fenylová skupina případně substituovaná přinejmenším jedním atomem halogenu, jednou hydroxylovou skupinou, jednou nitro-funkční skupinou, jednou nižší alkylovou skupinou, jednou skupinou CFj, jednou aminovou skupinou, případně chráněnou acetylovou funkční skupinou nebo případně substituovanou jedním nebo dvěma nižšími alkylovými skupinami, jednou alkoxyskupínou nebo jednou polyetherovou skupinou, přičemž tato skupina již byla definována výše.
V případě, že uvedeným substituentem je alkoxyskupina, potom je touto skupinou ve výhodném provedení alkoxyskupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, jako je zejména methoxyskupina, ethoxyskupina, propyloxyskupina, isopropyloxyskupina, hexyloxyskupina, heptyloxyskupina, oktyloxyskupina a nonyloxyskupina.
• · «· · • · · • · 1 • · · <
• · · · 4 • ·
Termínem aralkylová skupina se ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu míní benzylová skupina nebo fenethylová skupina případně substituovaná přinejmenším jedním atomem halogenu, jednou hydroxylovou skupinou nebo jednou nitro-funkční skupinou.
Termínem alkenylová skupina se míní zbytek ve výhodném provedení podle vynálezu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku a obsahující jednu nebo více ethylenicky nenasycených vazeb, jako je konkrétně například allylová skupina.
Terminem zbytek cukru se míní zbytek odvozený zejména od glukózy, galaktozy, manozy nebo od glukuronové kyseliny.
Termínem zbytek aminokyseliny se míní zejména zbytek odvozené od lysinu, glycinu nebo od kyseliny asparagové a termínem peptidový zbytek se míní konkrétně dipeptidový zbytek nebo tripeptidový zbytek vznikající kombinací aminokyselin.
Termínem heterocyklus se ve výhodném provedení podle vynálezu míní piperidinový zbytek, morfolinový zbytek, pyrrolidinový zbytek nebo piperazinový zbytek případně substituovaný na 4-poloze nižší alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo mono- nebo polyhydroxyalkylovou skupinou, které byly definovány shora.
V případě, že R4 a představují atom halogenu, potom tímto halogenem je ve výhodném provedení podle vynálezu atom fluoru, chloru nebo bromu.
Ve výhodném provedení je možno sloučeniny podle • · ·· ·· předmětného vynálezu charakterizovat následujícím obecným vzorcem (II):
(II) ve kterém :
Ar znamená zbytek následujícího obecného vzorce (a) nebo (b) :
představuje skupinu -CORy ,
R$ a Ry má stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě obecného vzorce (I),
X znamená dvojvaznou skupinu, která zprava doleva nebo naopak, má obecný vzorec :
R1:£ a R12 znamenají atom vodíku, R13 a R14’ kter® mohou být stejné nebo rozdílné, každý představuje atom vodíku nebo skupinu -CHj , • · · ·
Y znamená atom kyslíku nebo síry nebo methylenovou, ethylidenovou nebo isopropylidenovou dvojvaznou skupinu, a n je 1 nebo 2.
Ze souboru výše uvedených sloučenin obecného vzorce (I) a (II) za pozornost spojí zejména následující sloučeniny podle vynálezu :
- methylester kyseliny 2-hydroxy-4-[3-(4,4dimethylchroman-8-yl)-prop-l-inyl]benzoové,
- 2-hydroxy-4-[3-(4,4-dimethylchroman-8-yl)prop-1inyl]benzoová kyselina,
- methylester kyseliny 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(4,4dimethylchroman-8-yl)prop-l-inyl]benzoové,
- 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(4,4-dimethylchroman-8yl)prop-1-inyl]benzoová kyselina,
- methylester kyseliny 2-hydroxy-4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-8-yl)prop-l-inyl]benzoové,
- 2-hydroxy-4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-8-yl)propl-inyl ] benzoová kyselina,
- ethylester kyseliny 4-[3-hydroxy-3-(5,5,8,8tetramethyl-3-fenyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-l-yl)prop-linyl ]benzoové,
- 4-[3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-3-fenyl5,6,7,8-tetrahydronaft-l-yl)prop-l-inyl]benzoová kyselina,
- 4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-3-fenyl-5,6,7,8tetrahydronaft-1-yl)prop-1-inyl]benzoová kyselina,
- ethylester kyseliny 4-[3-(4,4-dimethylthiochroman5-yl)- 3-hydroxyprop-1-inyl]benzoové,
- 4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-5-yl)-3-hydroxyprop1-inyl]benzoová kyselina,
- 4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-5-yl)prop-l-inyl]benzoová kyselina, • · • · · · » »····· • · · · · · ·· ··
- ethylester kyseliny 4-[3-(3,5-di-terc-butyl-2(methoxymethoxy)fenyl)-3-hydroxyprop-l-inyl]benzoové, _ 4_[3-(3,5-di-terc-butyl-2-(methoxymethoxy)fenyl)3-hydroxyprop-1-inyl]benzoová kyselina,
- ethylester kyseliny 4-[3-(3,5-di-terc-butyl-2hydroxyfenyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]benzoové,
- ethylester kyseliny 4-[3-(3,5-di-terc-butyl-2hydroxyfenyl)prop-1-inyl]benzoové,
- ethylester kyseliny 4-[3-(3,5-di-terc-butyl-2methoxyfeny1)-3-hydroxyprop-1-inyl]benzoové,
- 4-(3-(3,5-di-terč-butyl-2-methoxyfenyl)-3-hydroxyprop- 1- inyl ] benzoová kyselina, _ 4-(3-(3,5-di-terc-butyl-2-methoxyfenyl)prop-1inyl]benzoová kyselina,
- ethylester kyseliny 4-[3-(5-terc-butyl-4(methoxymethoxy)bifenyl-3-yl)-3-hydroxyprop-1-inyl]benzoové,
- 4-(3-(5-terc-butyl-4-(methoxymethoxy)bifenyl-3-yl)3-hydroxyprop-1-inyl]benzoová kyselina,
- ethylester kyseliny 4-[3-(5-terc-butyl-4methoxybifenyl-3-yl)-3-hydroxyprop-1-inyl]benzoové,
- 4-[3-(5-terc-butyl-4-methoxybifenyl-3-yl)-3hydroxyprop-1-inyl]benzoová kyselina,
- ethylester kyseliny 4-[3-(3,5-di-terc-butyl-2methoxyfenyl)-3-methoxyprop-1-inyl]benzoové,
- 4-(3-(3,5-di-terc-butyl-2-methoxyfenyl)-3methoxyprop-l-inyl)benzoová kyselina,
- methylester kyseliny 4-[3-(4,4-dimethylthiochroman8-yl)-prop-1-inyl)benzoové,
- ethylester kyseliny 6-[3-(4,4-dimethylthiochroman8-yl)prop-1-inyl]nikotinové,
- 4-(3-(4,4-dimethylthiochroman-8-yl)prop-1-inyl]benzaldehyd, _ 4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-8-yl)prop-l-inyl]fenol,
- ethylester kyseliny 4-[3-(5-terc-butyl-4hydroxybifeny1- 3-y1)-3-hydroxyprop-1-inyl]benzoové, _ 4-[3-(5-terc-butyl-4-methoxybifenyl-3-yl)prop-1inyl]benzoová kyselina, _ 4_[3_(4,4-dimethylthiochroman-8-yl)prop-1-inyl]benzoová kyselina, _ 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-lnaftyl)prop-1-inyl]benzoová kyselina,
- 2-hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl -1-naftyl)prop-1-inyl]benzoová kyselina,
- methylester kyseliny 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3(4,4-dimethyl-chroman-8-yl)prop-1-inyl]benzoové,
- 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(4,4-dimethylchroman-8yl)prop-1-inyl)benzoové kyseliny,
- 2-hydroxy-4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-8-yl)prop1-inyl]benzoová kyselina,
- 4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-8-yl)prop-1-inyl)benzamid,
- N-ethyl-4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-8-yl)prop1-inyl]benzamid,
- N-(4-hydroxyfenyl)-4-[3-(4,4-dimethylthiochroman8-yl)prop-1-inyl]benzamid,
- morfolid kyseliny 4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-8yl)-prop-1-inyl]benzoové kyseliny,
- 4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-8-yl)prop-2-inyl]benzoová kyselina,
- 4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-y1)prop-2-inyl]benzoová kyselina,
- 4-[3-(4,4-dimethyl-6-fenylthiochroman-8-yl)prop1-inyl]benzoová kyselina, • · _ 4-[3-(4,4-dimethyl-6-fenylchroman-8-yl)prop-linyl]benzoová kyselina,
- 4-[3-(4,4-dimethyl-6-fenylthiochroman-8-yl)prop2-inyl]benzoová kyselina, _ 4_[3-(4? 4-dimethyl-6-(p-tolyl)thiochroman-8-yl)prop-1-inyl]benzoová kyselina,
- 4-(3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-yl)prop-2-inyl]benzoová kyselina,
- 4-(3-(5,5,8,8-tetramethyl-3-(p-tolyl)-5,6,7,8tetrahydronaft-l-yl)prop-1-inyl]benzoová kyselina,
- 4-(3-(3-(4-methoxyfenyl)-5,5,8,8-tetramethyl5.6.7.8- tetrahydronaft-l-yl]prop-1-inyl)benzoová kyselina,
- 2-hydroxy-4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-3-(p-tolyl)5.6.7.8- tetrahydronaft-l-yl)prop-l-inyl]benzoová kyselina, a
- 3-hydroxy-4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-3-fenyl5.6.7.8- tetrahydronaft-l-yl)prop-1-inyl]benzoová kyselina.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží postup přípravy výše uvedených sloučenin obecného vzorce (I) podle vynálezu, přičemž tento postup přípravy je možno uskutečnit podle následujícího reakčního schématu.
• ·
Reakční schéma
« • · • to ··· ·
Podle tohoto postupu je možno sloučeninu obecného vzorce (I) připravit postupem, při kterém se vychází z halogenovaného derivátu obecného vzorce (1), ve výhodném provedení se použije hromovaného nebo jodovaného derivátu, který se převede na derivát s hořčíkem, načež následuje reakce s methoxyallenem v přítomnosti CuBr a příprava propargylového derivátu obecného vzorce (2). Tato sloučenina se potom v následné fázi podrobí adici s halogenovaným derivátem obecného vzorce (3), ve výhodném provedení se použije jodovaného nebo hromovaného derivátu, v přítomnosti paladiového katalyzátoru, jako je například chlorid bis(trifenylfosfin)paladnatý, v rozpouštědle, jako je například triethylamin.
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu je možno rovněž připravit postupně prováděnými reakcemi, přičemž tento postup zahrnuje reakci lithiumtrimethylsilylacetylidu s aldehydovou sloučeninou obecného vzorce (4) a odstranění chránící skupiny za pomoci tetrabutylamoniumfluoridu v THF, přičemž takto se získá propargylalkohol obecného vzorce (6). Adicí této sloučeniny s halogenovaným derivátem obecného vzorce (3), ve výhodném provedení s jodovaným nebo hromovaným derivátem, v přítomnosti paladiového katalyzátoru, jako je například chlorid bis(trifenylfosfin)paladnatý, v rozpouštědle, jako je například triethylamin, se získá hydroxylovaná sloučenina podle předmětného vynálezu obecného vzorce (I’). Tato sloučenina se potom podrobí redukci alkoholové funkční skupiny na karbidovou skupinu v přítomnosti trimethylsilyljodidu v rozpouštědle, jako je například hexan, nebo hydridovému přenosu za pomoci silanu, jako je například triethylsilan, v přítomnosti BF3_Et2O v chlorovaném rozpouštědle, jako je například • · ·· ·· • · · ί * · * • · · · · · • · ·· ·· methylenchlorid, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (I)·
Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce (I) je možno rovněž připravit řadou prováděných reakcí, přičemž se do reakce nejprve uvádí benzoylchlorid obecného vzorce (8) s acetylenickým derivátem obecného vzorce (9) v přítomnosti Lewisovy kyseliny (jako je například chlorid hlinitý AICI3) v chlorovaném rozpouštědle, jako je například dichlormethan. Takto získaný acetylenický keton obecného vzorce (10) se potom redukuje na hydroxylovanou sloučeninu podle předmětného vynálezu, která má obecný vzorec (I’) , působením hydridu alkalického kovu, jako je například borohydrid sodný, v prostředí alkoholického rozpouštědla (jako je například methanol). Redukce alkoholové funkční skupiny ve sloučenině obecného vzorce (I’) na karbidovou skupinu se provede stejným způsobem jako bylo uvedeno shora, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce (I).
Allenovou sloučeninu obecného vzorce (I’’) je možno připravit zahříváním sloučeniny obecného vzorce (I) v přítomnosti bazické látky (jako je například hydroxid sodný NaOH, Et^N nebo DBU) v rozpouštědle, jako je například heptan nebo THF.
Výchozí sloučeniny, které se používají pro syntetický postup přípravy sloučenin obecného vzorce (II), je možno získat pomocí různých reakčních postupů, což závisí na významu zbytku Y.
V případě, že Y znamená atom síry, R-^ a R14 znamenají skupinu -CH3 a n = 2, to znamená
4,4-dimethylthiochromanylové deriváty, je možno tyto ···*
• ♦ · • fcfc ) · · · * • * « · a λ 9 sloučeniny připravit tak, že se vychází z 2-bromthiofenolu, který se aduje se 4-brom-2-methyl-2-butenem v přítomnosti uhličitanu draselného nebo hydridu sodného v DMF, načež potom následuje cyklizace, která se provede buďto v přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny nebo v přítomnosti chloridu hlinitého nebo polyfosforečné kyseliny, přičemž se postupuje podle následujícího reakčního schématu :
V případě, že Y znamená atom kyslíku, R-^ a R-^^ znamenají skupinu -CH^ a n = 2, to znamená
4,4-dimethylchromanylově deriváty, je možno tyto sloučeniny přepravit reakcí fenolu s 3-methyl-3-buten-l-yldifenylfosfátem v přítomnosti chloridu ciničitého, načež potom následuje lithiace (zpracování sloučeninou lithia) v přítomnosti butyllithia a tetramethylethylendiaminu a reakce s dijodmethanem (viz. publikace K. McWílliams,
J. Org. Chem., 1966, 61, 7408-14), přičemž se postupuje podle následuj ícího reakčního schématu :
Σ • ·
V případě, že Y znamená isopropylidenovou skupinu, Rl3 a ^14 znamenají skupinu -CH^ a n = 2, to znamená tetrahydrotetramethylnaftylové deriváty, je možno tyto sloučeniny připravit reakcí 3-bromfenolu se
2,5-dichlor-2,5-dimethylhexanem v přítomnosti chloridu hlinitého, načež potom následuje hydrogenolýza prováděná v přítomnosti paládia na aktivním uhlí a kyseliny mravenčí nebo vodíku a příprava triflátového derivátu (trifluormethansulfonátový derivát), viz. publikace H. Kotsuki, Synthesis, 1996, 470-2, přičemž se postupuje podle následuj ícího reakčního schématu :
V případě, že Y znamená methylenovou skupinu, a R^4 znamenají skupinu -CH^ a n = 2, to znamená tetrahydrodimethylnaftylové deriváty, je možno tyto sloučeniny získat za použití výchozího 2-bromanisolu, který se podrobí adici se zinkovým derivátem l-brom-4-methylpent-3-enu v přítomnosti paladiového katalyzátoru, jako je například PdCl2/(dppf), viz. publikace R.L. Danheiser, J. Org. Chem., 1995, 60, 8341-8350, načež potom se provede cyklizace v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je například chlorid hlinitý, a potom odstranění methylové skupiny (demethylace) za pomoci BBr3, přípravy triflátového derivátu (trifluormethansulfonátu) a hydroformylace, jako je znázorněno výše.
Tento reakční postup je možno znázornit následujícím reakčním schématem :
V případě, že R^ znamená skupinu -COOH, potom je možno tyto sloučeniny připravit při současném chránění této skupiny R^ chránící skupinou typu alkylové skupiny, allylové skupiny nebo terc-butylové skupiny.
Převedení volné kyselé formy je možno provést následuj ícími způsoby :
- v případě alkylové chránící skupiny se použije hydroxidu sodného nebo hydroxidu lithného a reakce se provede v přítomnosti alkoholického rozpouštědla, jako je například methanol, nebo THF,
- v případě allylové chránící skupiny se použije katalyzátoru, jako jsou například určité komplexy přechodného kovu, a postup se provádí v přítomnosti sekundárního aminu, jako je například morfolin,
- v případě chránící skupiny typu terc-butylové skupiny se použije trimethylsilyljodid.
V případě, že R^ znamená skupinu -OH, potom se tyto sloučeniny získají z odpovídající kyseliny redukcí v přítomnosti lithiumaluminiumhydridu.
V případě, že R^ znamená r’ /
skupinu -CON \
r’ ’ potom se tyto sloučeniny získají konverzí odpovídající kyseliny na chlorid kyseliny, jako je například thionylchlorid, přičemž potom následuje reakce s amoniakem nebo se vhodným aminem.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží léčiva, to znamená sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (I), definované výše.
Tyto výše uvedené sloučeniny podle předmětného vynálezu projevují účinnost při testu na diferenciaci teratokarcinomových buněk (F9) u myších embrií (popis testu viz publikace Cancer Research, 43, str. 5268, 1983) a/nebo při testu na inhibování ornithindekarboxylázy po vyvolání TPA u myší (popis testu viz publikace Cancer Research, 38, str. 793-801, 1978). Při těchto testech se projevuje účinnost sloučenin podle vynálezu v oblasti diferenciace a proliferace buněk.
Při provádění tohoto testu na diferenciaci buněk (F9) • · je možno vyhodnotit agonistickou aktivitu, podobně jako antagonistickou aktivitu, na receptorech kyseliny retinové. Je to z toho důvodu, že antagonist je inaktivní, jestliže se vyskytuje samotný v tomto testu, ovšem částečně nebo úplně inhibuje účinek, který je vyvolán agonistem retinoidem na morfologii a na sekreci plasminogenového aktivátoru. Tyto sloučeniny tedy z tohoto důvodu rovněž inhibují aktivitu při tomto testu, což spočívá v identifikování
RAR-antagonistových molekul, jak je to popisováno ve francouzské patentové přihlášce č. 95-07302, podané
19.června 1995, jejímž přihlašovatelem je stejná firma jako u předmětného vynálezu. Provádění tohoto testu zahrnuje následuj ící stupně :
(i) aplikuje se dostatečné množství molekuly RAR-agonisty topicky na část kůže savce, (ii) molekula schopná projevovat RAR-antagonistickou aktivitu se podává systemicky nebo topicky stejnému savci nebo na stejné místo na kůži savce, a sice před provedením stupně (i), během tohoto stupně nebo po provedení tohoto stupně (i), (iii) vyhodnotí se odezva na část kůže savce takto ošetřené. Tímto způsobem je možno inhibovat reakci na topickou aplikaci molekuly RAR-agonisty na ucho savce, což odpovídá zvýšení tlouštky tohoto ucha, přičemž tato aplikace se provede systemickým nebo topickým podáním molekuly
RAR-antagonisty.
Tyto molekuly podle předmětného vynálezu jsou zejména vhodné pro léčení v následujících oblastech :
(1) pro léčení dermatologických stavů spojených s poruchou keratinizace způsobenou diferenciací a proliferaci, zejména pro léčení akné vulgaris, komedonové nebo polymorfní akné, akné rosacea (růžovka), nodulocystické akné, akné • · · 4 · ··· * · · ···«.
4« 4 · · · · · 4 • ····>· 4 · · ··· 4 4 4 • 4 4444 ·· conglobata, senilní akné a sekundární akné, jako jsou například druhy akné vyvolané slunečním zářením, léčivy nebo povoláním;
(2) pro léčení jiných typů nebo poruch keratinizace, zejména je možno jako příklad uvést ichtyózy, ichtyózoformní stavy, Darierova nemoc, palmoplantární keratoderma, leukoplakie a leukoplakiformní stavy nebo kožní nebo slizniční (orální) lísej;
(3) pro léčení dalších jiných dermatologických stavů spojených s poruchami keratinizace se zánětovými a/nebo imunoalergickými příznaky, a zejména veškerých forem psoriázy, af již kožní, slizniční nebo nehtové, a dokonce psoriatického revmatismu, nebo alternativně kožní atopie, jako je například ekzém, nebo respirační atopie nebo alternativně gingivální hypertrofie, přičemž tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno rovněž použít pro léčení určitých zánětových stavů, při kterých se neprojevují poruchy keratinizace, (4) pro léčení veškerých dermálních nebo epidermálních proliferaci, ať již benigní nebo maligní povahy a rovněž libovolně virového nebo nevirového původu, jako jsou rovněž bradavice obecně, ploché bradavice a epidermodysplasie verruciformis, floridní nebo orální papilomatózy a proliferace, které mohou být vyvolány ultrafialovým zářením, zejména epiteliom bazálních buněk (bazalion) a spinálních buněk;
(5) pro léčeni dalších jiných dermatologických poruch, jako jsou například bulózní dermatózy a kolagenní onemocnění, (6) pro léčení určitých oftalmologických poruch, zejména korneopatie;
(7) pro zhojení nebo léčení následků stárnutí kůže, ať již způsobené slunečním zářením nebo kdy se jedná • « »
o přirozené stárnutí organizmu, nebo pro snížení aktinických keratóz a pigmentací nebo jakýchkoliv jiných patologických stavů souvisejících s aktinickým stárnutím nebo přirozeným stárnutím organizmu;
(8) pro prevenci nebo léčení stigmat epidermální a/nebo kožní atrofie vyvolané místními nebo systemickými kortikosteroidy, nebo veškerých jiných forem kožní atrofie;
(9) pro prevenci nebo léčení poruch cikatrizace nebo pro prevenci nebo pro zhojení stažených míst, (10) pro odstraňování poruch mazové funkce, jako je například hyperseborea akné nebo seborea obecně;
(11) pro léčení nebo prevenci nádorových nebo před-nádorových stavů;
(12) pro léčení zánětových stavů, jako je například artritida;
(13) pro léčení veškerých stavů virové povahy na kožní úrovni nebo obecně;
(14) pro prevenci nebo léčení holohlavosti;
(15) pro léčení dermatologických nebo obecných stavů souvisících s imunologickými příznaky, a (16) pro léčení stavů kardiovaskulárního systémů, jako je například arterioskleróza.
Při použití sloučenin podle předmětného vynálezu v terapeutických oblastech uvedených výše je výhodné použít tyto sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s jinými sloučeninami, které projevují účinek retinoidního typu, s vitaminy D nebo s jejich deriváty, s kortikosteroidy, s činidly pro zneškodňování volných radikálů, s a-hydroxykyselinami, s a-ketokyselinami nebo s jejich deriváty, nebo alternativně s blokátory iontových kanálků. Pod termínem vitaminy D nebo jejich deriváty se v tomto popisu míní například deriváty vitaminu D2 nebo a zejména • · · · · • · « · «
1,25-dihydroxyvitamin D^. Termínem činidla pro zneškodňování volných radikálů se v tomto popisu míní například α-tokoferol, superoxiddismutáza neboli SOD, ubichinol nebo určitá chelatační činidla obsahující kov. Termínem α-hydroxykyseliny nebo α-ketokyseliny nebo jejich deriváty se v tomto popisu míní například kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina glykolová, kyselina mandlová, kyselina vinná, kyseliny glycerová nebo kyseliny askorbová nebo jejich soli, amidy nebo estery. Konečně termínem blokátory iontových kanálků se v tomto popisu míní například minoxidil (2,4-diamino-6-piperidinpyrimidin-3oxid) a jeho deriváty.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, který obsahuje přinejmenším jednu sloučeninu obecného vzorce (I), která byla definována výše, nebo jeden z optických nebo geometrických isomerů této sloučeniny nebo jednu sůl této sloučeniny.
Tento farmaceutický prostředek je určen zejména k léčení výše uvedených stavů, přičemž tyto prostředky jsou charakteristické tím, že obsahují přinejmenším jednu sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce (I), jeden optický nebo geometrický isomer odvozený od této sloučeniny nebo jednu sůl odvozenou od této sloučeniny, ve farmaceuticky přijatelném vehikulu, které je kompatibilní s metodou aplikace tohoto prostředku.
Podávání sloučenin podle předmětného vynálezu může být provedeni enterálně, parenterálně, topicky (místně) nebo je možno je aplikovat do očí.
V případě enterálního podávání mohou být tyto • · • · · · · prostředky ve formě tablet, tvrdých želatinových kapslí, dražé, sirupů, suspenzí, roztoků, prášků, granulí, emulzí nebo polymerních nebo lipidových váčků nebo nanotělísek nebo mikrotělísek, které umožňují kontrolované uvolňování.
V případě parenterálního podávání mohou být tyto prostředky ve formě roztoků nebo suspenzí určených pro infuze nebo pro inj ekce.
Tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu se všeobecně podávají v denních dávkách přibližně 0,01 miligramu/kilogram až 100 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti, přičemž tato dávková množství se podávají jedenkrát až třikrát denně.
V případě topické (místní) aplikace jsou tyto farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeniny podle předmětného vynálezu, zejména určeny pro léčení kůže a mukózních membrán, přičemž tyto prostředky mohou být ve formě masti, krému, mléka, masti na rány, prášku, impregnovaného polštářku, roztoku, gelu, spreje, lotionu nebo suspenze. Tyto prostředky mohou být rovněž ve formě polymerních nebo lipidových váčků nebo nanotělísek nebo mikrotělísek nebo ve formě polymerních náplastí a hydrogelů, které umožňují kontrolované uvolňování aktivní látky. Tyto uvedené prostředky pro topické (neboli místní) podávání mohou být kromě toho v bezvodé formě nebo ve vodné formě, což závisí na klinické indikaci.
V případech, kdy jsou tyto prostředky určeny k aplikaci do očí, jsou hlavně ve formě očních výplachů.
Tyto prostředky podle předmětného vynálezu pro topické (neboli místní) podávání nebo pro aplikaci do očí obsahují přinejmenším jednu sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce (I), která byla definována výše, nebo alespoň jeden z optických nebo geometrických isomerů této sloučeniny nebo alespoň jednu sůl této sloučeniny, ve výhodném provedení v koncentrace pohybující se v rozmezí od 0,001 % do 5 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost tohoto prostředku.
Tyto výše uvedené sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu mohou rovněž nalézt použití v kosmetické oblasti, zejména v oboru péče o tělo a vlasové hygieny, a zejména mohou nalézt uplatnění při léčení kůže, která jeví tendenci k projevům akné, k obnovení růstu vlasů a zamezování ztráty vlasů, pro zamezování mastného vzhledu vlasů nebo pokožky, při ochraně těla před škodlivými účinky slunečního zářeni nebo při ošetřování fyziologicky suché kůže a pro zabraňování a/nebo pro zamezování stárnutí kůže vyvolané účinky světelného záření nebo jako následek stárnutí.
V oboru kosmetiky mohou být sloučeniny podle předmětného vynálezu dále výhodně použity v kombinaci s dalšími jinými sloučeninami, které projevují účinek retinoidniho typu, dále s D vitaminy nebo s jejich deriváty, s kortikosteroidy, s činidly pro zneškodňování volných radikálů, s α-hydroxykyselinami nebo s α-ketokyselinami nebo s jejich deriváty, nebo alternativně s blokátory iontových kanálků, přičemž všechny tyto výše uvedené sloučeniny byly definovány výše.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je tedy kosmetická kompozice, přičemž do rozsahu předmětného vynálezu náleží kosmetická kompozice jejíž podstata spočívá ···· · ·· ·· ·· ·· v tom, že obsahuje přinejmenším jednu sloučeninu obecného vzorce (I), která byla definována výše, nebo alespoň jeden optický nebo geometrický isomer odvozený od této sloučeniny nebo alespoň jednu sůl této sloučeniny, přičemž tato kosmetická kompozice může být zejména ve formě krému, mléka, lotionu, gelu, polymerního nebo lipidového váčku nebo ve formě nanotělísek nebo mikrotělísek, dále ve formě mýdla nebo šamponu.
Koncentrace sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (I) v této kosmetické kompozici podle předmětného vynálezu, se ve výhodném provedení pohybuje v rozmezí od 0,001 % do 3 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost tohoto prostředku.
Tento farmaceutický prostředek nebo kosmetický prostředek podle předmětného vynálezu může dále obsahovat inertní nebo dokonce farmakodynamicky nebo kosmeticky účinné přídavné látky nebo kombinace těchto přídavných látek, přičemž zejména je možno v tomto směru uvést zvlhčovači činidla, depigmentační činidla, jako je například hydrochinon, kyselina azelová, kyselina kávová nebo koji-kyselina, dále změkčovadla, hydratační činidla, jako je například glycerol, PEG 400, thiamorfolinon a jeho deriváty nebo močovina, dále antiseboreická činidla nebo činidla proti akné, jako je například S-karboxymethylcystein,
S-benzylcysteamin, jejich soli a jejich deriváty, nebo benzoylperoxid, dále antibiotika, jako je například erythromycin a jeho estery, neomycin, clindamycin a jeho estery, nebo tetracykliny, dále antifungální činidla, jako je například ketoconazol nebo
4,5-polymethylen-3-isothiazolidony, dále činidla urychlující opětovný růst vlasů, jako je například minoxidil • ·
9 4 · 9 9 · · · · ··· · · · ···· • ······ · ·· ··· ··· • · · · · · · · • · · · · «· · · 4 4 · · (2,4-diamino-6-piperidinpyrimidin-3-oxid) a jejich deriváty, diazoxid (7-chlor-3-methyl-1,2,4-benzothiadiazin-l,1-dioxid) a fenytoin (5,5-difenylimidazolidin-2,4-dion), dále ne-steroidní protizánětová činidla, dále karotenoidy a zejména β-karoten, dále anti-psoriatická činidla, jako je například anthralin a jeho deriváty, a nakonec eikosa-5,8,11,14-tetraynová kyselina a eicosa-5,8,11-triynová kyselina jejich estery a amidy.
Prostředky a kompozice podle předmětného vynálezu je mohou rovněž obsahovat látky zlepšující příchuť a aroma, konzervační přísady, jako jsou například estery kyseliny para-hydroxybenzoové, stabilizační činidla, činidla pro regulaci vlhkosti, činidla pro regulování pH, činidla pro modifikování osmotického tlaku, emulgační činidla, činidla pro screeningování UV-A a UV-B záření a antioxidanty, jako je například α-tokoferol, butylovaný hydroxyanisol nebo butylovaný hydroxytoluen.
Příklady provedení vynálezu
Biaromatické sloučeniny, farmaceutické prostředky a kosmetické kompozice obsahující tyto látky, jejich použití a postup přípravy těchto nových sloučenin obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu budou v dalším blíže popsány s pomocí mnoha konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
• · · · • · ·· ··· · · · · · · · ··· ·· · ···· • ······ · 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9
99 9 9 · · · · · · · ·
Příklad 1
Postup přípravy methylesteru kyseliny 2-hydroxy-4-[3-(4,4dimethylchroman-8-yl)prop-1-inyl)benzoové.
(a) Postup přípravy 4,4-dimethyl-8-jodchromanu.
Podle tohoto provedení byly použity 2,00 gramy (což je
12,3 mmolu) 4,4-dimethylchromanu a 30 mililitrů ethyletheru, přičemž tyto látky byly zavedeny do tříhrdlové nádoby pod atmosférou argonu. Potom bylo přidáno 2,4 mililitrů (což je
15.9 mmolů) tetramethylethylendiaminu (TMEDA), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách, a takto získaná směs byla ochlazena na teplotu -78 °C, načež bylo po kapkách přidáno
5.9 mililitru (což je 14,8 mmolu) n-butyllithia (2,5 M roztok v hexanu). Teplota této reakční směsi byla potom ponechána zvýšit na -20 °C, což probíhalo po dobu dvou hodin, a potom na teplotu místnosti a takto získaná směs byla promíchávána po dobu 12 hodin. Do jiné tříhrdlové nádobky bylo potom zavedeno 1,3 mililitru (což je 16,0 mmolů) dijodmethanu a 15 mililitrů ethyletheru, což bylo provedeno pod atmosférou argonu. Tento roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a potom byl zaveden předtím připravený roztok, ochlazený předem na teplotu -78 °C, načež teplota takto připravená reakční směsi byla potom ponechána stoupnout na teplotu místnosti a potom byla tato reakční směs promíchávána po dobu 12 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody a extrahována ethyletherem, přičemž organická fáze byla oddělena usazováním, usušena za pomoci síranu hořečnatého a odpařena. Takto získaný zbytek byl potom přečištěn chromatograficky v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito heptanu. Po odpaření rozpouštědel byla získána požadovaná sloučenina, která byla oddělena ve formě světle žlutého • · ·· · * oleje .
Výtěžek : 1,30 gramu (37 %) . 1H NMR (CDC13) δ :
1,32 (s, 6H), 1,84 (t, 2H, J = 5,4 Hz) ,
4,28 (t, 2H, J = =5,4 Hz), 6,62 (t, 1H, J = 7,7 Hz),
7,24 (dd, 1H, J = 7,8/1,5 Hz) ,
7,56 (dd, 1H, J = 7,7/1,5 Hz) .
(b) Postup přípravy methoxyallenu.
Podle tohoto postup bylo použito 210 mililitrů (což je 2,5 molu) propargylmethyletheru a 12,00 gramu (což je 110,0 mmolů) terc-butoxidu draselného, přičemž tyto látky byly zavedeny do tříhrdlové nádoby pod atmosférou argonu. Takto připravená reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu tří hodin a potom byla destilována při atmosférickém tlaku. Frakce oddestilovaná při teplotě 51 °C byla potom oddělena, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek : 153,50 gramu (88 %) .
1H NMR (CDC13) δ :
3,41 (s, 3H), 5,48 (d, 2H, J = 5,9 Hz),
6,77 (t, 1 H, J = 5,9 Hz).
(c) Postup přípravy 3-(4,4-dimethylchroman-8-yl)prop-l-inu.
Při tomto postupu bylo použito 280 miligramů (což představuje 11,5 mmolu) hořčíku, který byl aktivován 1 kapkou dibromethanu, přičemž tato látka byla zavedena do tříhrdlové nádoby pod atmosférou argonu. Potom byl do této nádoby přidáván roztok obsahující 3,00 gramy (což je 10,4 mmolu) 4,4-dimethyl-8-jodchromanu v 15 mililitrech ethyletheru, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách, ·
»· ··*· • · • « · * fc · *
9 4 9 4 · 4 9 4 4
9 » 4 4 V · 9 94 · » « · > 4 • » ♦ » » » · ·
9 9 4 · 9· «· ·· 44 a současně bylo udržováno zahřívána při teplotě varu rozpouštědla, a dále byla tato reakční směs promíchávána při teplotě 35 °C po dobu 15 minut. V dalším postupu byla potom tato reakční směs ochlazena na teplotu -5 °C, dále bylo přidáno 40 miligramů (což odpovídá 0,2 mmolu) jodidu měďného Cul a potom byl do této reakční směsi přidáván po kapkách roztok obsahující 1,24 gramu (což je 17,7 mmolu) methoxyalenu v 5 mililitrech ethyletheru. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu jedné hodiny při teplotě -5 °C, načež byla teplota ponechána opět stoupnout na teplotu místnosti a tato reakční směs byla promíchávána po dobu dvou hodin. V dalším postupu byla tato reakční směs nalita do nasyceného roztoku chloridu amonného a potom byl tento roztok extrahován ethylacetátem, načež byla organická fáze oddělena usazováním, usušena síranem hořečnatým a odpařena. Takto získaný zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito heptanu. Po odpaření použitých rozpouštědel byla získána požadovaná sloučenina, která byla oddělena ve formě žlutého oleje. Výtěžek : 1,30 gramu (65 %).
NMR (CDC13) δ :
1,33 (s, 6H), 1,83 (t, 2H, J = 5,4 Hz),
2,15 (t, IH, J = 2,7 Hz), 3,52 (d, 2H, J = 2,7 Hz) ,
4,21 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 6,87 (ΐ, IH, J = 7,6 Hz) ,
7,18 (dd, IH, J = 7,9/1,5 Hz) ,
7,33 (dd, IH, J = 7,4/1,5 Hz) .
(d) Postup přípravy methylesteru kyseliny 2-hydroxy-4-[3(4,4-dimethylchroman-8-yl)-prop-l-inyl]benzoové
Při provádění tohoto postupu bylo použito 1,18 gramu (což je 5,9 mmolu) 3-(4,4-dimethylchroman-8-yl)-1-propinu, f * · ·· · · · · • · · · · · • · « · · · β ····«· · · • · · · · · • · · · t · · «V
1,60 gramu (což je 5,9 mmolu) methylesteru kyseliny
2-hydroxy-4-jodbenzoové a 60 mililitrů triethylaminu, přičemž tyto látky byly zavedeny do tříhrdlové nádoby pod atmosférou argonu. Tato reakční směs byla odplyněna probubláváním dusíku, načež bylo přidáno 332 miligramů (což je 0,46 mmolu) chloridu bis(trifenylfosfin)paladnatého a 134 miligramů jodidu měďného a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu osmi hodin. Získaná reakční směs byla potom odpařena do sucha, načež byl vzniklý zbytek přemístěn do ethylacetátu a kyseliny chlorovodíkové (1 N roztok), přičemž organická fáze byla oddělena usazováním, usušena síranem hořečnatým a odpařena. Takto získaný zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné oxidem křemičitým, přičemž jako elučního činidla bylo použito heptanu. Po odpaření použitých rozpouštědel byl získán olej, který pomalu krystaloval, a tento produkt byl potom rekrystalován z heptanu. Tímto způsobem byl po oddělení získán požadovaný methylester kyseliny 2-hydroxy-4-[3-(4,4-dimethylchroman-8-yl)prop1-inyl]benzoové ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 1,00 gram (50 %),
Teplota tání : 92 - 93 °C.
1H NMR (CDC13) δ :
1,34 (s, 6H) 1,84 (ΐ, 2H, J = 5, 4 Hz), 3,75 (s, 2H),
3,94 (s, 3H) » 4,23 (t, 2H, J = 5, 4 Hz) ,
6,89 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 8,2/1,5 Hz)
7,06 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 6,3 Hz) ,
7,35 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8,2 Hz) ,
10,73 (s, 1H).
Příklad 2
Postup přípravy 2-hydroxy-4-[3-(4,4-dimethylchroman-8-yl)prop-l-inyl]benzoové kyseliny.
• · · · · · • · · · · · · • ···«>·· · » · ·· • · · · · «·«· * · · ·· ··
Při provádění tohoto postupu bylo použito 960 miligramů (což je 2,5 mmolu) methylesteru získaného postupem podle příkladu l(d), 1,00 gram (což je 24,0 mmolů) hydroxidu lithného a 50 mililitrů tetrahydrofuranu THF, přičemž tyto látky byly zavedeny do nádobky s kulatým dnem. Tato reakčni směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin a potom byla odpařena do sucha. Takto získaný zbytek byl potom přemístěn do vody, okyselen na hodnotu pH 1 a extrahován ethyletherem, přičemž organická fáze byla oddělena usazováním, potom byla usušena síranem hořečnatým a odpařena. Takto získaný zbytek byl potom triturován v heptanu a odfiltrován, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná kyselina 2-hydroxy-4-[3-(4,4dimethylchroman-8-yl)prop-l-inyl]benzoová ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 560 miligramů (70 %),
Teplo ita tání : 182 - 18- 3 ’C.
1H NM R (dg-DMSO) δ :
1,29 (s, 6H), 1,79 (t, 2H, J = 5,2 Hz),
3,72 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,3 Hz),
6,67 (t, 1H, J = 7,6 Hz) 6,76 - 6,79 (m, 2H) ,
7,05 (d, 2H, J = 7,6 Hz) , 7,55 (d, 1H, J = 8,6 Hz)
Pří klad 3
Postup přípravy methylesteru kyseliny 2-hydroxy-4-[3hydroxy-3-(4,4-dimethylchroman-8-yl)prop-l-inyl]-benzoové.
(a) Postup přípravy 4,4-dimethylchroman-8-karbaldehydu.
Podle tohoto postup ubylo použito 14,40 gramu (což je
50,0 mmolů) 4,4-dimethyl-8-jodchromanu a 50 mililitrů THF, přičemž tyto složky byly přivedeny do tříhrdlové nádoby pod • · · η · · »r frfr·· proudem dusíku. Potom bylo do této nádobky přidáno 22 mililitrů (což odpovídá 55,0 mmolu) n-butyllithia (2,5 M roztok v hexanu), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách při teplotě -78 °C, načež byla takto získaná reakční směs promíchávána po dobu 30 minut a potom bylo přidáno 4,2 mililitru (což je 55,0 mmolů)v DMF a teplota této reakční směsi byla ponechána stoupnout na teplotu místnosti. Tato reakční směs byla potom nalita do vodného roztoku chloridu amonného a extrahována ethyletherem, přičemž organická fáze byla oddělena usazováním, usušena síranem hořečnatým a odpařena. Tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 10,40 gramu (100 %).
1H NMR (CDC13) δ :
1,36 (s, 6H), 1,86 (ΐ, 2H, J = 5,2 Hz),
4,29 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 6,91 (ΐ, 1H, J = 8,4 Hz),
7,50 (dd, 1H, J = 7,7/1,7 Hz),
7,64 (dd, 1H, J = 7,9/1,7 Hz), 10,42 (s, 1H).
(b) Postup přípravy a-ethinyl-4,4-dimethylchroman-8methanolu.
Podle tohoto postupu bylo použito 7,6 mililitrů (což představuje 54,0 mmolů) trimethylsilylacetylenu a 50 mililitrů THF, přičemž tyto látky byly zavedeny do tříhrdlové nádoby. Potom byl k tomuto roztoku přidáván po kapkách roztok 22 mililitrů (což odpovídá 54,0 mmolům) n-butyllithia (2,5 M roztok v hexanu), což bylo provedeno při teplotě -78 °C pod proudem dusíku a teplota takto získané reakční směsi byla ponechána stoupnout na teplotu místnosti. Tato reakční směs byla potom zavedena do chladného roztoku (o teplotě -78 °C), který obsahoval 9,30 gramu (což představuje 49,0 mmolů) 4,4-dimethylchroman-8- 36 karbaldehydu a 50 mililitrů THF, přičemž tento přídavek byl prováděn po kapkách. Takto připravená reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti, načež byla nalita do vodného roztoku chloridu amonného a potom byl tento reakční produkt extrahován ethyletherem a organická fáze byla oddělena usazováním, načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a odpařen . Tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje v množství 14,00 gramů (100 %). V dalším postupu byly potom 3,00 gramy (10,0 mmolů) tohoto oleje promíchány s 50 mililitry THF, a potom bylo přidáno 11,5 mililitru (což představuje 12,6 mmolu) roztoku tetrabutylamoniumfluoridu (1,1 M roztok v THF), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, načež byla nalita do vody a tento podíl byl extrahován ethyletherem, přičemž organická fáze byla oddělena usazováním, usušena síranem hořečnatým a odpařena. Tímto způsobem byl připravena požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 2,30 gramu (100 %).
XH NMR (CDC13) δ :
1,33 (s, 6H), 1,81 - 1,88 (m, 2H), 2,59 (d, IH, J = 2,2 Hz),
4,11 (d, IH, J = 6,1 Hz), 4,25 (t, 2H, J = 4,7 Hz),
5,68 (dd, IH, J = 6,1/2,0 Hz), 6,90 (ΐ, IH, J = 7,7 Hz),
7,25 (d, IH, J = 7,8 Hz), 7,41 (d, IH, J = 7,7 Hz).
(c) Postup přípravy methylesteru kyseliny 2-hydroxy-4-[3hydroxy-3-(4,4-dimethylchroman-8-yl)prop-l-inyl]benzoové.
Podle tohoto postupu byly použity 3,00 gramy (což představuje 13,9 mmolu) a-ethinyl-4,4-dimethylchroma-8methanolu, 3,90 gramu (odpovídající 13,9 mmolu) methylesteru • · • a · · · a « • · · a · · · « a · ♦ · a a · · · · • a · · · · • 4 4 4 44 44 kyseliny 2-hydroxy-4-jodbenzoové a 100 mililitrů triethylaminu, přičemž tyto látky byly zavedena do tříhrdlové nádoby. Takto získaná reakční směs byla odplyněna vháněním dusíku, což bylo prováděno po dobu 30 minut, a potom bylo přidáno 780 miligramů (což představuje 1,1 mmolu) chloridu bis(trifenylfosfin)paladnatého a 320 miligramů (což je 1,7 mmolu) jodidu měďného, přičemž tyto látky byly přidány postupně. Tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, načež byla odpařena do sucha a vzniklý zbytek byl přemístěn do vody a ethyletheru. Organická fáze byla oddělena usazováním, usušena za pomoci síranu hořečnatého a odpařena. Takto připravený zbytek byl potom přečištěn chromatografickou metodou, naplněnou silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi tvořené 50 % ethylacetátu a 50 % heptanu. Tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný methylester kyseliny 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(4,4dimethylchroman-8-yl)prop-l-inyl]benzoové ve formě bílé pevné látky.
Výtěž ek : 2,85 gramu (56 %).
Teplo ta tání : 122-123 °C.
1H NM R (CDC13) δ :
1,36 (s, 6H), 1,87 - 1,90 (m, 2H) , 3,18 (d, 1H, J
3,95 (s, 3H), 4,31 (ΐ, 2H, J = 5,3 Hz) ,
5,86 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 6,89 - 7, 00 (m, 2H),
7,09 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 7,9 Hz) ,
7,40 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,2 Hz).
Pří klad 4
Postup přípravy 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(4,4-dimethylchroman-8-yl)prop-1-inyl]benzoové kyseliny.
Podle tohoto příkladu bylo použito 2,80 gramu (což •» · • · ·
- 38 • · · představuje 7,6 mmolu) sloučeniny získané postupem podle příkladu 3(c), dále 3,20 gramu (což je 76,5 mmolu) hydroxidu lithného a 100 mililitrů THF, přičemž tyto látky byly zavedeny do nádoby s kulatým dnem. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, načež byla odpařena do sucha. Tímto způsobem vznikl zbytek, který byl vložen do vody, okyselen na hodnotu pH 1 a potom byl tento podíl extrahován ethyletherem, přičemž organická fáze byla oddělena usazováním a tento podíl byl usušen síranem hořečnatým a odpařen. Vzniklý zbytek byl triturován v heptanu a zfiltrován, přičemž tímto způsobem byla po oddělení získána požadovaná
2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(4,4-dimethylchroman-8-yl)prop1-inyl]benzoová kyseliny ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 660 miligramů (25 %).
Teplota tání : 225-227 °C.
XH NMR (CDC13 + 2 kapky dg-DMSO) δ :
1,34 (s, 6H), 1,87 (ΐ, 2H, J = 6,0 Hz),
3,50 (s, IH), 4,28 (ΐ, 2H, J = 5,7 Hz), 5,90 (s, IH),
6,88 - 6,96 (m, 2H), 7,02 (s, IH), 7,27 (d, IH, J = 7,8 Hz),
7,46 (d, IH, J = 7,4 Hz), 7,79 (d, IH,
J = 8,1 Hz), 11,23 (br s, IH).
Příklad 5
Postup přípravy methylesteru kyseliny 2-hydroxy-4-[3-(4,4dimethylthiochroman-8-yl)prop-l-inyl]-benzoové (a) Postup přípravy 2-brom-l-(3-methylbut-2-enylthio)benzenu.
Při tomto postup ubylo použito 19,30 gramu (což představuje 100,2 mmolu) 2-bromthiofenolu, 160 mililitrů DMF a 15,50 gramů (což představuje 112,0 mmolů) uhličitanu draselného, přičemž tyto látky byly zavedeny do tříhrdlové nádoby. K této reakční směsi bylo potom po kapkách přidáno 13 mililitrů (což je 112,0 mmolů) 1-brom-3-methyl-2-butenu, načež tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Potom byla tato reakční směs nalita do vody a tento podíl byl extrahován ethylacetátem, přičemž organická fáze byla oddělena usazováním, promyta vodou, usušena síranem hořečnatým a odpařena. Tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná sloučenina, která byla oddělena ve formě oranžového oleje.
Výtěžek : 26,00 gramů (99 %).
NMR (CDC13) δ ;
1,65 (s, 3H), 1,73 (s, 3H),
5,32 (td, 1H, J = 7,7/1,4 Hz),
3,56 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 6,96 - 7,06 (m, 1H),
7,22 - 7,26 (m, 2H), 7,52 (d, 1H, J = 7,7 Hz).
(b) Postup přípravy 4,4-dimethyl-8-bromthiochromanu.
Podle tohoto provedení bylo použito 26,00 gramů (což je 102,0 mmolu) 2-brom-l-(3-methylbut-2-enylthio)benzenu, 180 mililitrů toluenu a 23,20 gramu (což představuje 122,0 mmolů) para-toluensulfonové kyseliny, přičemž tyto látky byly zavedeny do tříhrdlové nádoby. Takto získaná reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu čtyř hodin a potom byla odpařena do sucha. Takto získaný zbytek byl potom vložen do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a tento podíl byl extrahován ethylacetátem, načež byla organická fáze oddělena usazováním, usušena síranem hořečnatým a odpařena. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito heptanu. Tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná sloučenina, která byla oddělena ve • 4 ·· · 4 4 4 4
444 44 4 4444
4444*4 4 44 444 444 • 4 4444 4 4
4444 4 4 4 44 44 44 formě oranžového oleje.
Výtěžek : 20,00 gramů (76 %).
1H NMR (CDC13) δ :
1.33 (s, 6H), 1,94 (t, 2H, J = 6,0 Hz),
3,04 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 6,89 (t, IH, J = 7,9 Hz),
7.34 (d, 2H, J = 7,9 Hz).
(c) Postup přípravy 3-(4,4-dimethylthiochroman-8-yl)prop-l-inu.
Při přípravě této sloučeniny bylo použito analogického postupu jako v příkladu l(c), přičemž byly použity 3,00 gramy (což představuje 11,7 mmolu), 4,4-dimethyl-8-bromthiochromanu, a tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek : 710 i 1H NMR (CDC13) miligramů δ : (28 %).
1,34 (s, 6H) , 1,95 (t, 2H, J = 6,1 Hz) »
2,23 (t, IH, J = 2,7 Hz) 3,04 (i, 2H, J = 6,2 Hz) ,
3,53 (d, 2H, J = 2,6 Hz) 7,05 (t, IH, J = 7,7 Hz) ,
7,32 (d, IH, J = 7,8 Hz) 7,38 (d, IH, J = 7,7 Hz) .
(d) Postup přípravy methylesteru kyseliny 2-hydroxy-4[3-(4,4-dimethylthiochroman-8-yl)prop-l-inyl]-benzoové.
Podle tohoto postupu bylo použito 670 miligramů (což představuje 3,1 mmolu) 3-(4,4-dimethylthiochroman-8-yl)prop-linu, 860 miligramů (což představuje 3,1 mmolu) methylesteru kyseliny 2-hydroxy-4-jodbenzoové a 33 mililitrů triethylaminu, přičemž tyto látky byly zavedeny do tříhrdlové nádoby pod atmosférou argonu. Tato reakční směs byla potom odplyněna proplachovánlm dusíkem, načež bylo do této reakční směsi přidáno 174 miligramu (což je 0,25 mmolu) • * • · · · • · • · · • · · • · · · · · fc · • · · · fc chloridu bis(trifenylfosfin)paladnatého a 71 miligramů jodidu měďného a potom byla takto získaná reakční směs promíchávána při teplotě místnosti po dobu osmi hodin. Získaná reakční směs byla odpařena do sucha, zbytek byl vložen do ethylacetátu a kyseliny chlorovodíkové (1 N roztok) a organická fáze byla oddělena usazováním, načež byla usušena síranem hořečnatým a odpařena. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi obsahující 99 % heptanu a lm% ethylacetátu. Po odpařeni použitých rozpouštědel byl získán požadovaný methylester kyseliny 2-hydroxy-4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-8-yl)prop-l-inyl]-benzoové, který byl oddělen ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 1,50 gramu (75 %).
1H NMR (CDC13) δ :
1,35 (s, 6H), 1,97 (ΐ, 2H, J = 6,0 Hz),
3,06 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,76 (s, 2H), 3,94 (s, 3H),
6,96 (dd, IH, J = 8,2/1,5 Hz), 7,04 - 7,10 (m, 2H),
7,33 (d, IH, J = 6,9 Hz), 7,41 (d, IH, J = 7,4 Hz),
7,75 (d, IH, J = 8,2 Hz).
Příklad 6
Postup přípravy 2-hydroxy-4-[3-(4,4-dimethylthiochroman8-yl)prop-l-inyl]benzoové kyseliny.
Při přípravě této sloučeniny bylo použito analogického postupu jako je postup v příkladu 2, přičemž bylo použito 1,40 gramu (což představuje 3,8 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 5(d), a tímto způsobem byla připravena požadovaná 2-hydroxy-4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-8-yl)prop-l-inyl]benzoová kyselina ve formě bílé pevné látky.
··· · · · · · · · ··· ·· · ···♦ • ····>· · ·· ·»· ··· • · · · · · · · ···· · ·· ·· · · · ·
Výtěžek : 960 miligramů (70 %) .
Teplota tání : 190 - 191 C.
1H NMR (d6-DMSO) δ :
1,29 (s, 6H), 1,69 (ΐ, 2H, J = 5,9 Hz),
3,04 (t, 2H, J = 6,0 Hz),
6,96 - 6,99 (m, 2H), 7,06
7,32 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
3,75 (s, 2H), (t, 1H, J = 7,7 Hz),
7,38 (d, 1H, J = 7,8 Hz),
Příklad 7
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 4-[3-hydroxy-3(5,5,8,8- tetramethyl-3-fenyl-5,6,7,8-tetrahydronaft1-y1)prop-1-iny1]benzoové.
(a) Postup přípravy 3-brom-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaft-1-olu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito 13,40 gramu (což představuje 100,0 mmolů) chloridu hlinitého a 100 mililitrů dichlormethanu, přičemž tyto látky byly zavedeny do tříhrdlové nádoby pod atmosférou argonu. Potom byl přidán roztok obsahující 34,60 gramu (což je 199,0 mmolu)
3-bromfenolu, 89,00 gramů (což představuje 486,0 mmolů)
2,5-dichlor-2,5-dimethylhexanu a 300 mililitrů dichlormethanu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu šestnácti hodin při teplotě místnosti. Získaná reakční směs byla potom nalita do vody a extrahována dichlormethanem, přičemž získaný extrakt byl promyt vodou a organická fáze byla oddělena usazováním, potom byla usušena síranem hořečnatým a odpařena. Takto připravený zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi obsahující • · « · · • · · · · • ······ · • » · · • · · · · · · % heptanu a 20 % dichlormethanu. Po odpaření použitých rozpouštědel byla požadovaná sloučenina oddělena ve formě bílých krystalků.
Výtěžek : 30,00 gramů (53 %).
Teplota tání : 93 °C.
1H NMR (CDClg) δ :
1,25 (s, 6H) , 1,38 (s, 6H) , 1,57 - 1,69 (m, 4H),
4,78 (s, 1H) , 6,64 (d, 1H, J = 2,0 Hz),
7,04 (d, 1H, J = 2,0 Hz)
(b) Postup přípravy 5,5,8,8-tetramethyl-3-fenyl-5,6,7,8tetrahydronaft-1-olu.
Podle tohoto postupu bylo použito 12,93 gramu (což představuje 106,0 mmolů) kyseliny fenylborové, dále 20,00 gramů (což je 70,7 mmolů) sloučeniny získané postupem podle příkladu 7(a), 400 mililitrů DME a 70 mililitrů vodného roztoku uhličitanu draselného (2 M roztok), přičemž tyto látky byly zavedeny do tříhrdlové nádoby. Vzniklá reakční směs byla odplyněna proháněním argonem, načež bylo přidáno 4,08 gramu (což je 3,5 mmolu) tetrakistrifenylfosfinpaladia a takto připravená reakční směs byla zahřívána při teplotě 90 °C po dobu osmi hodin. Získaná reakční směs byla nalita do vody a extrahovány ethylacetátem, načež byla oddělena organická fáze usazováním, tento podíl byl usušen síranem hořečnatým a odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito heptanu. Po odpaření použitých rozpouštědel byla získána požadovaná sloučenina, která byla oddělena ve formě bílého prášku. Výtěžek : 13,44 gramu (68 %).
Teplota tání : 121 °C.
1H NMR (CDClg) δ :
1,33 (s, 6H) , 1,46 (s, 6H), 1,65-1,73 (m, 4H),
4,77 (s, 1H) , 6,69 (d, 1H, J = 1,8 Hz),
7,16 (d, 1H, J = 1,8 Hz) 7,24 - 7,52 (m, 3H),
7,53 (d, 2H, J = 8,5 Hz)
(c) Postup přípravy 5,5,8,8-tetramethyl-3-fenyl-5,6,7,8tetrahydronaft-1-yl-trifluormethansulfonátu.
Při tomto postupu bylo použito 13,44 gramu (což je
47,9 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 7(b), dále 100 mililitrů dichlormethanu a 9,95 gramu (což je
81,5 mmolu) N,N-dimethyl-4-aminopyridinu, přičemž tyto látky byly zavedeny do tříhrdlové nádoby pod atmosférou argonu. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 0 °C, načež bylo přidáno 12,1 mililitru (což je 71,9 mmolu) anhydridu kyseliny triflové (zkratka pro kyselinu trifluormethansulfonovou), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Teplota této reakční směsi byla potom ponechána se přirozeným způsobem vrátit na teplotu okolí, což trvalo šestnáct hodin, a takto získaná reakční směs byla odpařena do sucha. K této směsi byl potom přidán ethylacetát a tato reakční směs byla potom okyselena na hodnotu pH 3 za pomoci 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Takto získaný produkt byl extrahován ethylacetátem, organická fáze byla promyta vodou a potom za použití nasyceného roztoku chloridu sodného, načež byla usušena síranem hořečnatým a zfiltrována, přičemž použitá rozpouštědla byla odpařena. Tímto shora popsaným způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 19,29 gramu (97 %).
Teplota tání : 110 °C.
1H NMR (CDC13) 5 :
1,35 (s, 6H), 1,45 (s, 6H), 1,71 (s, 4H), • · • · • · · · • ·
7,35 - 7,55 (m, 7H).
(d) Postup přípravy methylesteru kyseliny 5,5,8,8tetramethyl-3-fenyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-lkarboxylové.
Podle tohoto postupu bylo použito 16,12 gramu (což je
39,1 mmolu) trifluormethansulfonátu získaného postupem podle příkladu 7(c), dále 1,61 gramu (což představuje 3,9 mmolu)
1,3-bis(difenylfosfin)propanu (DPPP), 440 miligramů (což je
1,9 mmolu) acetátu paladnatého, 130 mililitrů DMF, 10,9 mililitru (což představuje 78,2 mmolu) triethylaminu a 17,1 mililitru (což je 390,8 mmolu) methanolu, přičemž tyto látky byly zavedeny do hydrogenačního přístroje. Tato reakční směs byla v tomto přístroji uzavřena pod tlakem 0,4 MPa oxidu uhelnatého, načež byla zahřívána za současného promíchávání při teplotě 70 °C po dobu sedmi hodin. Tato směs byla potom ochlazena a co možná nejvíce odpařena a získaný zbytek byl přemístěn do nasyceného roztoku chloridu sodného a tento podíl byl extrahován ethylacetátem, přičemž organická fáze byla promyta zředěným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom vodou, načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito heptanu. Po odpaření použitých rozpouštědel byla získána požadovaná sloučenina, která byla oddělena ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 7,60 gramu (60 %).
Teplota tání : 118 °(
bi NMR (CDC13) δ :
1,35 (s, 6H), 1,40 (s, 6H), 1,65-1,69 (m, 2H),
1,76 - 1,80 (m, 2H) , 3,91 (s, 3H),
7,30 (d, IH, J = 2,0 Hz), 7,34 - 7,46 (m, 3H) ,
• · · · · ·
7,59 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
(e) Postup přípravy 5,5,8,8-tetramethyl-3-fenyl-5,6,7,8tetrahydronaft-l-yl)-methanolu.
Při tomto postupu bylo použito 80 mililitrů ethyletheru a 2,68 gramu )což představuje 70,7 mmolu) lithiumaluminiumhydridu, přičemž tyto látky byly zavedeny do tříhrdlové nádoby o objemu 1 litr. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 0 °C a potom bylo přidáno 7,60 gramu (což představuje 23,5 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 7(d) v roztoku s 80 mililitry ethyletheru, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu šestnáct hodin při teplotě místnosti, načež byl po kapkách přidáván nasycený roztok chloridu sodného, vzniklá reakční směs byla zfiltrována přes Celit a potom byly přidány voda a ethylether. Takto získaný produkt byl extrahován ethyletherem, organická fáze byla promyta vodou až do dosažení neutrální hodnoty pH, načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a zfiltrován, přičemž použitá rozpouštědla byla potom odstraněna. Tímto shora popsaným způsobem byla připravena požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalků.
Výtěžek ; 6,82 gramu (98 %).
Teplota tání : 80 - 82 ’C.
1H NMR (CDC13) δ :
1,36 (s, 6H), 1,45 (s, 6H), 1,61 (ΐ, 1H, J = 5,8 Hz),
1,71 (s, 4H), 4,95 (d, 2H, J = 5,7 Hz),
7,30 - 7,36 (m, 1H) , 7,43 (t, 2H, J = 7,7 Hz),
7,53 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,58 - 7,61 (m, 3H).
Λ (f) Postup přípravy 5,5,8,8-tetramethyl-3-fenyl-5,6,7,8tetrahydronaftalen-1-karbaldehydu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito 6,56 gramu (což je 22,2 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 7(e), dále 38,73 gramu (což představuje 445,6 mmolu) oxidu manganičitého a 500 mililitrů dichlormethanu, přičemž tyto látky byly smíchány v jednolitrové nádobě s kulatým dnem. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu dvacet hodin při teplotě místnosti, načež byl odfiltrován oxid manganičitý a získaný podíl byl promyt dichlormethanem. Po odpaření použitých rozpouštědel byla získána požadovaná sloučenina ve formě žlutého prášku. Výtěžek : 4,44 gramu (68 %).
Teplota tání : 113 °C.
1H NMR (CDC13) δ :
1,37 (s, 6H), 1,57 (s, 6H), 1,75 (s, 4H),
7,33 - 7,48 (m, 3H), 7,58 - 7,62 (m, 2H),
7,77 (d, IH, J = 2,2 Hz), 7,95 (d, IH, J = 2,2 Hz).
(g) Postup přípravy 1-(5,5,8,8-tetramethyl-3-fenyl5,6,7,8-tetrahydro-naft-l-yl)-3-(trimethylsilanyl)prop-2-in-l-olu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito 2,43 mililitru (což přestavuje 17,2 mmolu) trimethylsilylacetylenu a 25 mililitrů THF, přičemž tyto látky byly zavedeny do tříhrdlové nádoby. Do této nádoby byl dále přidán roztok obsahující 6,89 mililitru (což je 17,2 mmolu) n-butyllithia (2,5 M roztok v hexanu), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách při teplotě -78 °C a pod proudem dusíku, načež byla teplota této reakční směsi ponechána vystoupit zpět na teplotu místnosti. Tento roztok fr · · · • · · · · • · · « · ·· · · · fr·· • · · · byl potom zaveden po kapkách do ochlazeného roztoku (na teplotu -78 °C) obsahujícího 4,20 gramu (což představuje
14,4 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 7(f) a potom bylo přidáno 25 mililitrů THF. Tato reakční směs byla potom ponechána, přičemž její teplota se vrátila na teplotu místnosti, načež potom byla nalita do vodného roztoku chloridu amonného a tento podíl byl extrahován ethyletherem, přičemž potom byla organická fáze oddělena usazením, načež byla usušena síranem hořečnatým a odpařena. Tímto shora popsaným postupem byla připravena požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěž ek : 5,60 gramu (100 %) •
Teplo ita tání : 145 °<
1H NM R (CDC13) δ :
1,34 (s, 3H), 1,36 (s, 3H) 1,48 (s, 3H) 1,51 (s
1,66 - 1,76 (m , 4H), 2, 19 (br s, 1H), 6, 13 (s, 1H),
7,30 - 7,36 (m , 1H), 7, 41 - 7, 47 (m, 2H),
7,55 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 7,60 (d, 2H, J = 7,1 Hz),
7,90 (d, 1H, J = 2,1 Hz) .
(h) Postup přípravy 1-(5,5,8,8-tetramethyl-3-fenyl-5,6,7,8tetrahydro-naft-l-yl)prop-2-in-l-olu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito 5,60 gramu (což je 14,3 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 7(g), přičemž tato sloučenina byla smíchána se 30 mililitry THF v tříhrdlové nádobě o objemu 500 mililitrů, načež potom bylo přidáno 25,8 mililitru (17,4 mmolu) roztoku fluoridu tetrabutylamonného (1,1 M roztok v THF), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, načež byla nalita do vody a tento podíl byl extrahován ethyletherem, přičemž byla oddělena usazováním «« · · Φ · organická fáze a tento podíl byl usušen síranem hořečnatým a odpařen. Tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 4,07 gramu ΧΗ NMR (CDC13) δ : (89 %).
1,34 (s, 3H), 1,35 (s, 3H) 1,48 (s, 3H), 1,52
1,66 - 1,75 (m, 4H), 2,30 (br s, 1H),
2,59 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 6,16 (d, 1H, J = 2,0 Hz),
7,31 - 7,37 (m, 1H), 7,41 - 7,47 (i m, 2H),
7,55 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 7,60 (d, 2H, J = 7,1 Hz),
7,88 (d, 1H, J = 2,1 Hz) .
(i) Postup přípravy ethylesteru kyseliny 4-[3-hydroxy-3(5,5,8,8-tetramethyl-3-fenyl-5,6,7,8-tetrahydronaft1-yl)prop-2-inyl]benzoové.
V tomto případě se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 3(c), přičemž podle tohoto provedení bylo do reakce uvedeno 4,07 gramu (což je 12,8 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 7(h) a 3,53 gramu (což je 12,8 mmolu) ethylesteru kyseliny 4-jodbenzoové. Při provádění tohoto postupu byl získán požadovaný ethylester kyseliny 4-[3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-3-fenyl5,6,7,8-tetrahydronafΐ-1-yl)prop-2-inyl]benzoové ve formě oranžového prášku.
Výtěžek : 4,57 gramu (77 %).
Teplota tání : 121 °C.
1H NMR (CDC13) δ :
1,35 (s, 3H), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,37 (s, 3H),
1,53 (s, 3H), 1,56 (s, 3H) , 1,67 - 1,80 (m, 4H) ,
2,45 (d, 1H, J = 4,9 Hz) , 4,35 (q, 2H, J = = 7,1 Hz) ,
6,40 (d, 1H, J = 4,9 Hz) , 7,30 - 7,36 (m, 1H) ,
7,41 - 7, 49 (m, 4H), 7, 57 (d, 1H, J = 2,0 Hz) ,
• · · »ί· 4««w »· ·*
Λ 9 · · * ····
4 9 4 9 · 9 9 9 9
9499 4 4 4 99 *»· ···
9 4 9 9 9 9 4
4944 4 99 99 44 9 9
7,61 (d, 2Η, J = 7,1 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 2,0 Hz),
7,96 (d, 2H, J = 6,0 Hz).
Příklad 8
Postup přípravy 4-[3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-3fenyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-yl)prop-2-inyl]benzoové kyseliny.
V tomto případě se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 2, přičemž při tomto provedení bylo použito 3,60 gramu (což představuje 7,7 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 7(i). Tímto způsobem byla připravena požadovaná 4-[3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-3-fenyl5.6.7.8- tetrahydronaft-l-yl)prop-2-inyl]benzoová kyselina ve formě oranžovo-béžového prášku.
Výtěžek : 3,32 gramu (98 %) .
Teplota tání : 250 °C.
1H NMR (d6-DMSO) δ ;
1,12 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,27 (s, 3H),
1,43 - 1,55 (m, 4H), 5,97 (br s, 1H), 7,13 - 7,19 (m, 1H),
7,25 - 7,33 (m, 4H), 7,36 (d, 1H, J = 1,9 Hz),
7,45 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 2,0 Hz),
7,70 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 12,92 (br s, 1H).
Příklad 9
Postup přípravy kyseliny 4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-3-fenyl5.6.7.8- tetrahydronaft-1-yl)prop-2-inyl]benzoové.
Podle tohoto postupu byly použity 2,00 gramy (což představuje 4,6 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 8, dále 1,45 mililitru (což je 9,1 mmolu) triethylsilanu, 30 mililitrů dichlormethanu a 3,5 mililitru kyseliny trifluoroctové, přičemž tyto látky byly zavedeny do • · 4 • · · • · · · · · · · • * β · · · <
jednolitrové nádoby s kulatým dnem, což bylo provedeno pod atmosférou dusíku. Tato reakčni směs byla potom promíchávána po dobu dvou hodin při teplotě místnosti a potom byla hydrolyzována za použití 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, přičemž takto získaný produkt byl extrahován ethyletherem. Organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno do sucha. Takto získaný zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi obsahující 50% ethylacetátu a 50% heptanu. Po odpaření použitých rozpouštědel byla získána požadovaná kyselina
4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-3-fenyl-5,6,7,8-tetrahydronaftl-yl)prop-2-inyl]benzoová ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 370 miligramů (19 %).
Teplota tání : 228 °C.
TH NMR (d6-DMSO) δ :
1,22 (s, 6H), 1,35 (s, 6H), 4,00 (s, 2H),
7,24 - 7,27 (m, 2H), 7,33 - 7,41 (m, 4H), 7,46 (s, 1H),
7,53 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8,2 Hz).
Příklad 10
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-5-yl)-3-hydroxy-prop-l-inyl]benzoové.
(a) Postup přípravy l-methoxy-3-(3-methylbut-2-enylsulfonyl)benzenu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito 50,45 gramu (což je 360,0 mmolů) 3-methoxythiofenolu, 360 mililitrů acetonu a 14,40 gramu (což představuje 360,0 mmolů) hydroxidu sodného ve formě pelet, přičemž tyto látky byly zavedeny do jednolitrové nádoby s kulatým dnem, což bylo • ······ · · • « · · · · ···· * ♦ · e· provedeno pod atmosférou dusíku, načež byla tato reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu tří hodin. Potom byl k takto získané reakční směsi přidán roztok obsahující 53,65 gramu (což je 360,0 mmolů)
2-methyl-4-brom-2-butenu a 60 mililitrů acetonu, což bylo provedeno po kapkách. Zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem bylo potom udržováno po dobu šestnácti hodin, přičemž tato reakční směs byla potom odpařena do sucha.
Potom byla přidána voda a tento podíl byl extrahován ethylacetátem, přičemž získaná organická fáze byla promyta vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a zfiltrován, přičemž použitá rozpouštědla byla odpařena. Získaný zbytek byl oddestilován za sníženého tlaku (5 kPa/110 °C), přičemž tímto shora popsaným způsobem byla připravena požadovaná sloučenina ve formě světle žlutého olej e.
Výtěžek : 67,81 gramu (90 %).
1H NMR (CDC13) δ :
1,62 (s, 3H) , 1,72 (s, 3H) ,
3,79 (s, 3H) , 5,31 (tt, 1H, J
6,71 (dt, 1H, J = 8,3/1,8 Hz) ,
7,18 (t. 1H, J = 7,9 Hz) .
3,55 (d, 2H, J = 7,7 Hz), = 7,7/1,3 Hz),
6,87 - 6,92 (m, 2H), (b) Postup přípravy 5-methoxy-4,4-dimethylthiochromanu.
Podle tohoto postupu bylo použito 62,00 gramů (což představuje 298,0 mmolů) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 10(a), 85,00 gramů (což je 446,0 mmolu) paratoluensulfonové kyseliny a 500 mililitrů toluenu, přičemž tyto látky byly zavedeny do nádoby s kulatým dnem. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin, načež byla ochlazena, • •4 ·· · ·· ·· ··· · 4 · ·«>·· « ······ · · O · 4 »> 4 1»· • 4 ···« «< · ««·« « ·· » · 44 ·« potom byla přidána voda a ethylacetát a tento podíl byl extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla oddělena usazováním, přičemž tento podíl byl promyt vodou a potom za použití nasyceného roztoku chloridu sodného, načež byl takto získaný podíl usušen síranem hořečnatým a použitá rozpouštědla byla odpařena. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 65,19 gramu žlutého oleje, který byl oddestilován za sníženého tlaku (5 kPa/120-122 °C), přičemž tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 17,40 gramu (28 %).
ΧΗ NMR (CDC13) δ :
1,41 (s, 3H), 2,00 - 2,05 (m, 2H), 2,86 - 2,90 (m, 2H),
3,80 (s, 3H), 6,58 (d, IH, J = 8,1 Hz),
6,72 (dd, IH, J = 7,9/1,2 Hz), 6,98 (ΐ, IH, J = 8,0 Hz).
(c) Postup přípravy 4,4-dimethylthiochroman-5-olu.
Podle tohoto postupu bylo použito 17,40 gramu (což představuje 83,5 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 10(b), dále 28,10 gramu )což je 333,0 mmolů) ethanthiolátu sodného a 100 mililitrů DNF, přičemž tyto látky byly zavedeny do nádoby s kulatým dnem. Takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 150 °C po dobu dvou hodin a potom byla tato reakční směs promíchávána po dobu šestnácti hodin při teplotě místnosti, načež byla nalita do roztoku obsahujícího směs 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové a ethylether, přičemž tato směs byla potom extrahována ethyletherem. Organická fáze byla oddělena usazováním, načež tento podíl byl potom usušen síranem hořečnatým a odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi obsahující • · « · · * « «····· I · • · · · · · toto·· to ·· * * • < · • to
20% ethylacetátu a 80 heptanu. Tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina, která byla oddělena ve formě světle žluté pevné látky. Výtěžek ; 14,07 gramu (87 %).
Teplota tání ; 1H NMR (CDC13) 1,45 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 6,69 (dd, 1H, J °C. δ :
2,01 - 2,07 (m,
6,34 (dd, 1H, J = 7,9/1,2 Hz),
2H), 2,86 - 2,91 (m, 2H), = 7,8/1,3 Hz),
6,84 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
(d) Postup přípravy 4,4-dimethylthiochroman-5-yl-trifluormethansulfonátu.
Podle tohoto postupu bylo použito 13,63 gramu (což představuje 70,1 mmolu) 4,4-dimethylthiochroman-5-olu získaného postupem podle příkladu 10(c), dále 11,14 gramu (což je 91,2 mmolu) Ν,N-dimethylaminopyridinu a 100 mililitrů dichlormethanu, přičemž tyto látky byly zavedeny do nádoby s kulatým dnem o objemu 500 mililitrů, což bylo provedeno pod atmosférou dusíku. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 0 °C a potom bylo přidáno 14,16 mililitru (což je 84,2 mmolu) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové, což bylo provedeno po kapkách. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom byl přidán 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové a dichlormethan. Získaný produkt byl extrahován dichlormethanem a oddělená organická fáze byla promývána vodou až do dosažení neutrální hodnoty pH, potom byla usušena síranem hořečnatým a tento podíl byl potom zfiltrován. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi obsahující 90% heptanu a 10 ethylacetátu. Po odpaření použitých rozpouštědel byla
4·· · · · ·4·* • · · «· · · ·» · · • ······ · ·· · · » · * · • · ···· · « ··· 4 · · ·· 44 ·· získána požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 16,32 gramu.
XH NMR (CDC13) δ :
1,46 (s, 3H), 2,01 - 2,06 (m, 2H), 2,93 - 2,98 (m, 2H),
7,00 - 7,12 (m, 3H).
(e) Postup přípravy methylesteru kyseliny 4,4-dimethylthiochroman-5-karboxylové.
Příprava této sloučeniny byla provedena analogickým způsobem jako příprava sloučeniny podle příkladu 7(d), přičemž podle tohoto provedení bylo použito 14,23 gramu (což představuje 43,6 mmolu) sloučeniny získané postupem podle příkladu 10(d). Tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 8,81 gramu (85 %).
^H NMR (CDC13) δ :
1,39 (s, 3H), 1,91 (t, 2H, J = 6,1 Hz),
3,05 (ΐ, 2H, J = 6,1 Hz), 3,89 (s, 3H),
6,96 (dd, IH, J = 7,4/1,8 Hz), 7,03 (t, IH, J = 7,4 Hz),
7,16 (dd, IH, J = 7,5/1,8 Hz).
(f) Postup přípravy 4,4-dimethylthiochroman-5-methanolu.
Podle tohoto provedení bylo použito 8,81 gramu (což představuje 37,3 mmolu) esteru získaného postupem podle příkladu 10(e) a 300 mililitrů toluenu, přičemž tyto látky byly smíchány v nádobě s kulatým dnem o objemu 500 mililitrů. Po ochlazení této reakční směsi na teplotu -78 °C byl přidán diisobutylaluminiumhydridový roztok (1 M roztok v toluenu), což bylo provedeno po kapkách při současném udržování této teploty -78 °C. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu jedné hodiny při uvedené • · « ·» · · « · · • ··*··· · ·· · · » · · · • · · · · 4 » · • · · · « · 4 · · ♦ · · ♦ teplotě, načež byla přidán síran hořečnatý ve formě vodné pasty, a potom byla tato reakční směs promíchávána a potom extrahována ethyletherem. Oddělená organická fáze byla potom sušena síranem hořečnatým a zfiltrována, přičemž použitá rozpouštědla byla potom odpařena. Získaný zbytek byl potom přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi obsahující 70 % heptanu a 30 % ethylacetátu. Po odpaření těchto rozpouštědel byla získána požadovaná sloučenina ve formě světle žlutého prášku.
Výtěžek : 4,37 gramu (56 %).
Teplota tání : 53 °C.
1H NMR (CDC13) δ :
1,45 (s, 6H), 2,04 (t, 2H, J = 6,4 Hz),
2,95 (ΐ, 2H, J = 6,4 Hz), 4,87 (d, 2H, J = 5,8 Hz),
7,01 - 7,08 (m, 2H), 7,17 - 7,22 (m, IH).
(g) Postup přípravy 4,4-dimethylthiochroman-5-karbaldehydu
Podle tohoto postupu bylo použito 4,37 gramu (což představuje 21,0 mmolů) alkoholu získaného postupem podle příkladu 10(f), dále 36,47 gramu (což je 419,5 mmolu) oxidu hořečnatého a 300 mililitrů dichlormethanu, přičemž tyto látky byly smíchány v nádobě s kulatým dnem o objemu 500 mililitrů. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu dvacet hodin při teplotě místnosti, načež byl oxid hořečnatý zfiltrován přes Celit a dichlormethan byl odpařen. Po odpaření použitých rozpouštědel byla získána požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 3,25 gramu (75 %).
1H NMR (CDC13) δ :
1,54 (s, 6H), 2,03 (t, 2H, J = 5,9 Hz),
3,01 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 7,15 (d, IH, J = 7,6 Hz), • · • ·
7,25 - 7,29 (m, IH), 7,49 (dd, IH, J = 7,4/1,4 Hz),
10,73 (s, IH).
(h) Postup přípravy 1-(4,4-dimethylthiochroman-5-yl)-3(trimethylsilany1)prop-2-in-l-olu.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 7(g), přičemž podle tohoto provedení bylo použito 3,25 gramu (což představuje 15,7 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 10(g). Požadovaný 1-(4,4-dimethylthiochroman-5-yl)-3-(trimethylsilanyl)prop-2-in-l-ol byl získán ve formě žlutého oleje. Výtěžek : 4,79 gramu (100 %).
XH NMR (CDC13) δ :
0,16 (s, 9H) 9 1,48 (s, 3H) > 1,50 (s, 3H),
2,04 - 2,09 (m, 2H) , 2,14 (d, IH, J = 5,2 Hz),
2,87 - 2,93 (m, 2H) , 6,04 (d, IH, J = 5,1 Hz),
7,05 - 7,13 (m, 2H) , 7,05 - 7, 13 (m, 2H),
7,50 - 7,54 (q, IH, J = 3,1 Hz) .
(i) Postup přípravy 1-(4,4-dimethylthiochroman-5-yl)prop2-in-l-olu.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 7(h), přičemž podle tohoto provedení bylo použito 4,79 gramu (což představuje 15,7 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 10(h). Požadovaný 1-(4,4-dimethylthiochroman-5-yl)prop-2-in-1-ol byl získán ve formě béžových krystalků.
Výtěžek : 3,34 gramu (89 %).
Teplota tání : 88 °C.
1H NMR (CDC13) δ :
1,49 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 2,04 - 2,10 (m, 2H), • · · • 9 * • « · • » · · 4
111
9 · 4
2,26 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 2,59 (d, 1H, J = 2,2 Hz),
2,88 - 2,94 (m, 2H), 6,07 (br s, 1H),
7,07 - 7,14 (m, 2H), 7,52 - 7,55 (q, 1H, J = 3,0 Hz).
(j) Postup přípravy ethylesteru kyseliny 4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-5-yl)-3-hydroxy-prop-1-inyl]benzoové.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 3(c), přičemž podle tohoto provedení bylo použito 3,34 gramu (což představuje 14,4 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 10(i) a 3,97 gramu (což je 14,4 mmolu) ethylesteru kyseliny
4-jodbenzoové. Požadovaný ethylester kyseliny
4-(3-(4,4-dimethylthiochroman-5-yl)-3-hydroxy-prop-linyl]benzoové byl získán ve formě oranžového prášku.
Výtěž ek : 4,66 gramu (85 %).
Teplo ta tání : 108 °< o
1H NM R (CDC13) δ :
1,39 (ΐ, 3H, J = 7,1 Hz) , 1,54 (s, 3H) > 1,56 (s, 3H) ,
2,08 - 2,13 (m , 2H), 2,28 (d, 1H, J = 5,3 Hz) ,
2,90 - 2,96 (m , 2H), 4,37 (q> 2H, J = 7,1 Hz) ,
6,31 (d, 1H, J = 5,3 Hz) , 7,09 - 7, 17 (m, 2H),
7,48 (d, 2H, J = 8,3 Hz) , 7,60 (dd, 1H , J = 6,4/2,8 Hz) ,
7,98 (d, 2H, J = 8,4 Hz) .
Pří klad 11
Postup přípravy 4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-5-yl)-3hydroxyprop-1-inyl]benzoové kyseliny.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž podle tohoto postupu bylo použito 4,66 gramu (což je 12,3 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 10(j). Tímto ·«· · · · ···· »····· · 9 · ··· ·» · • 4 · · · · · • · « · · ·· · · · · · · způsobem byla připravena požadovaná 4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-5-yl)-3-hydroxyprop-l-inyl]benzoová kyselina ve formě hnědé pevné látky.
Výtěžek : 3,41 gramu (78%).
Teplota tání : 198 “C.
1H NMR (CDClg) δ :
1,54 (s, 3H), 1,56 (s, 3H) , 2,08 - 2, 12 (m, 2H),
2,90 - 2,94 (m , 2H), 6,29 (s, 1H), 7, 10 - 7,16 (m, , 2H),
7,48 (d, 2H, J = 8,2 Hz) , 7,61 (dd, 1H, J = 6,7/2,3 Hz) ,
7,99 (d, 2H, J = 8,3 Hz) .
Příklad 12
Postup přípravy 4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-5-yl)prop-linyl]benzoové kyseliny.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup uvedený v příkladu 9, přičemž při tomto postupu bylo použito 2,06 gramu (což je 5,82 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 11. Tímto způsobem byla připravena požadovaná kyselina
4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-5-yl)prop-l-inyl]benzoová ve formě béžových krystalků.
Výtěžek : 1,00 gram (51 %).
Teplota tání : 207 ’C.
1H NMR (CDClg) δ :
1,51 (s, 6H), 2,05 - 2,10 (m, 2H), 2,92 - 2,97 (m, 2H),
4,01 (s, 2H), 7,01 - 7,03 (m, 2H), 7,25 - 7,31 (m, 1H),
7,45 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,97 (d, 2H, J = 8,3 Hz).
Příklad 13
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 4-[3-(3,5-di- tercbutyl-2-(methoxymethoxy)-fenyl)-3-hydroxyprop-l-inyl]benzoové.
• · « · · · χ- Π *······· ··
- OU * · ···· · · · · · ··· ··· • · · · · · · · ···· · ·· ·· ·· * · (a) Postup přípravy l-brom-3,5-di-terc-butyl-2(methoxymethoxy)benzenu.
Podle tohoto postupu bylo použito 40,00 gramů (což představuje 140,2 mmolů) 2,4-di-terc-butyl-6-bromfenolu a 400 mililitrů DMF, přičemž tyto látky byly zavedeny do tříhrdlové nádoby o objemu jednoho litru. Takto získaný roztok byl ochlazen na teplotu 5 až 10 °C, načež bylo přidáno 4,70 gramu hydridu sodného a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 10 ’C po dobu 30 minut. Do takto získané reakční směsi bylo potom přidáno 11,7 mililitru (což je 154,0 mmolu) chlormethylmethyletheru, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách, a získaná reakční směs byla promíchávána po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Tato reakční směs byla nalita do směsi obsahující 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové a ethylether, načež byl tento podíl extrahován ethyletherem a organická fáze byla oddělena usazováním, potom usušena síranem hořečnatým a odpařena. Tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná sloučenina, která byla oddělena ve formě oranžového oleje.
Výtěžek : 46,00 gramů (100 %).
ΧΗ NMR (CDC13) δ :
1,28 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 3,69 (s, 3H), 5,21 (s, 2H),
7,30 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
(b) Postup přípravy 3,5-di-terc-butyl-2-(methoxymethoxy)benzaldehydu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito 46,00 gramů (což je 140,00 mmolů) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 13(a) a 500 mililitrů THF, přičemž tyto látky byly • · • · · · « · zavedeny do tříhrdlové nádoby pod proudem dusíku. Potom bylo přidáno 61,5 mililitru roztoku (což představuje 154,00 mmolu) n-butyllithia (2,5 M roztok v hexanu), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách při teplotě -78 °C a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při stejné výše uvedené teplotě. Potom bylo k tomuto reakčnímu roztoku přidáno 13,0 mililitru (což je 168,0 mmolů) DMF, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách, a teplota takto vzniklé reakční směsi byla ponechána vrátit se na původní teplotu místnosti. Tato reakční směs byla potom okyselena kyselinou chlorovodíkovou (1 N roztok) a extrahována ethyletherem a organická fáze byla oddělena usazováním, usušena síranem hořečnatým a odpařena. Tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná sloučenina ve formě oranžového oleje.
Výtěžek : 46,00 gramu (100 %).
-’ή NMR (CDC13) S :
1,32 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 3,64 (s, 3H), 5,02 (s, 2H),
7,64 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 2,6 Hz),
10,22 (s, 1H).
(c) Postup přípravy 1-(3,5-di-terc-butyl-2-(methoxymethoxy)fenyl)- 3-(trimethylsilanyl)prop-2-in-l-olu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito 18,60 gramu (což představuje 190,0 mmolu) trimethylsilylacetylenu a 190 mililitrů THF, přičemž tyto látky byly zavedeny do tříhrdlové nádoby pod proudem dusíku a takto získaný roztok byl potom ochlazen na teplotu -78 °C. Potom bylo k tomuto roztoku přidáno 76,0 mililitrů (což představuje 190,0 mmolu) roztoku n-butyllithia (2,5 M roztok v hexanu), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách při teplotě -70 °C, načež byla tato reakční směs promíchávána po dobu 30 minut při ··· · · · ···· • · · ·· · · * · · • ······ · ♦· ·»· ·»· • · ·«·· · · • » · · · · · ·· · · · · této výše uvedené teplotě a potom byla ponechána teplota této reakční směsi stoupnout na -20 °C. Takto získaný roztok byl potom nakapáván do ochlazeného roztoku (na teplotu -70 °C) obsahujícího 44,00 gramů (což je 158,0 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 13(b) v roztoku 550 mililitrů bezvodého THF. Teplota této reakční směsi byla potom ponechána stoupnout na teplotu místnosti, což probíhalo po dobu dvou hodin, načež se takto získaná reakční směs okyselila kyselinou chlorovodíkovou (1 N roztok) a potom se tento podíl podrobil extrakci ethyletherem, přičemž organická fáze byla oddělena usazováním, usušena síranem hořečnatým a odpařena. Tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná sloučenina ve formě oranžového oleje.
Výtěžek : 59,00 gramů (100 %).
1H NMR (CDC13) δ :
1,12 (s, 9H) 1,18 (s, 9H), 3,49 (s, 3H),
3,81 (d, IH, J = 5,4 Hz), 4,68 (d, IH, J = 6,3 Hz),
4,88 (d, IH, J = 6,3 Hz), 5,55 (d, IH, J = 5,3 Hz),
7,16 (d, IH, J = 2,5 Hz), 7,56 (d, IH, J = 2,5 Hz).
(d) Postup přípravy 1-(3,5-di-terc-butyl-2-(methoxymethoxy)fenyl)prop-2-in-1-olu
Při prováděni tohoto postupu bylo použito 58,00 gramů (což je 154,0 mmolu) sloučenina připravené postupem podle příkladu 13(c) a 300 mililitrů THF, přičemž tyto látky byly zavedeny do tříhrdlové nádoby pod proudem dusíku a potom byl k tomuto podílu přidán roztok tetrabutylamoniumfluoridu (1 M roztok v THF), což bylo provedeno po kapkách. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu dvou hodin při teplotě místnosti, načež byla potom okyselena kyselinou chlorovodíkovou (1 N roztok) a tento podíl byl • ΦΦΦ · Φ · extrahován ethyletherem, přičemž organická fáze byla oddělena usazováním, usušena síranem hořečnatým a odpařena. Tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná sloučenina ve formě oranžového oleje v množství 6,0 gramů (což je 13 %) , přičemž dále bylo získáno 12,00 gramů (výtěžek 30 %) 1-(3,5-di-terc-butyl-2-hydroxyfenyl)prop2-inyl-l-olu ve formě oranžového oleje.
*Ή NMR požadované sloučeniny (CDCI3) δ :
1,32 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 2,61 (d, 1H, J = 2,2 Hz),
3.70 (s, 3H), 3,90 (d, 1H, J = 5,5 Hz),
4,90 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 5,08 (d, 1H, J = 6,2 Hz),
5,79 (dd, 1H, J = 5,4/2,3 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 2,5 Hz),
7.70 (d, 1H, J = 2,5 Hz).
^H NMR 1-(3,5-di-terc-butyl-2-hydroxyfenyl)prop-2-in-l-olu (CDC13) δ :
1,30 (s, 9H) , 1,43 (s, 9H) , 2,72 (br s, 1H) ,
2,80 (d, 1H, J = 2,3 Hz) 4,94 - 5,05 (m, 1H) ,
5,66 (br s, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 2,3 Hz)
7,32 (d, 1H, J = 2,4 Hz)
(e) Postup přípravy ethylesteru kyseliny 4-[3-(3,5-diterc-butyl-2-(methoxymethoxy)fenyl)-3-hydroxyprop-linyl]benzoové.
Při provádění tohoto postupu bylo použito 6,00 gramů (což je 19,7 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 13(d), dále 5,40 gramu )což je 19,7 mmolu) ethylesteru kyseliny 4-jodbenzoové a 40 mililitrů triethylaminu, přičemž tyto látky byly zaváděny postupně do nádobky s kulatým dnem. Takto získaná reakční směs byla odplyňována za pomoci dusíku po dobu 20 minut a potom bylo přidáno 375 miligramů jodidu měďného a 700 miligramů • · · · · · chloridu bis(trifenylfosfin)paladnatého. Tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu pěti hodin, načež byla nalita do vody, okyselena 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahována ethyletherem, přičemž organická fáze byla oddělena usazováním usušena síranem hořečnatým a odpařena. Takto získaný zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi obsahující 10 % ethylacetátu a 90 % heptanu. Po odpařeni použitých rozpouštědel byl získán požadovaný ethylesteru kyseliny 4-[3-(3,5-di-terč-butyl-2-(methoxymethoxy)fenyl)-3hydroxyprop-l-inyl]benzoové ve formě oranžového prášku. Výtěžek ; 6,00 gramů (69 %).
Teplota tání : 89 - 91 °C.
1H NMR (CDC13) δ :
1,34 (s, 9H) , 1,39 (t, 3H, J = 7,1 Hz) 1,41 (s,
3,73 (s, 3H) , 4,09 (d, 1H, J = 5,5 Hz)
4,37 (q, 2H, J = 7,1 Hz) , 4,93 (d, 1H, J = 6,3 Hz)
5,12 (d, 1H, J = 6,3 Hz) , 6,00 (d, 1H, J = 5,5 Hz)
7,40 (d, 1H, J = 2,5 Hz) 7,53 (d, 2H, J = 8,4 Hz)
7,79 (d, 1H, J = 2,5 Hz) , 7,99 (d, 2H, J = 8,4 Hz)
P ř ϊ l· k lad 14
Postup přípravy 4-[3-(3,5-di-terc-butyl-2-(methoxymethoxy)fenyl)-3-hydroxy-prop-l-inyl]benzoové kyseliny.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup v příkladu 2, přičemž podle tohoto provedení bylo použito 1,50 gramu (což představuje 3,3 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle přikladu 13(e). Tímto způsobem byla připravena požadovaná 4-[3-(3,5-di-tercbutyl-2-(methoxymethoxy)fenyl)-3-hydroxy-prop-l-inyl]benzoová kyselina ve formě béžového prášku.
• · • · · ·
• · · *
Výtěž ek : 1,20 gramu (85 %).
Teplo ta tání : 197 °C.
ΣΗ NM R ( cdci3) δ :
1,33 (s, 9H) , 1,41 (s, 9H), 3,73 (s, 3H) ,
4,35 (br s, 1H) , 4,97 (d, 1H, J = 6,1 Hz),
5,12 (d, 1H, J = 6,1 Hz),
6,00 (s, 1H), 7 ,38 (d, 1H, J = 2,5 Hz),
7,51 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7, 78 (d, 1H, J = 2,5
8,00 (d, 2H, J = 8,4 Hz).
Pří k lad 15
Hz),
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 4-[3-(3,5-di-tercbutyl-2-hydroxyfenyl)-3-hydroxyprop-1-iny1]benzoové.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 13(e), přičemž podle tohoto provedení bylo do reakce uvedeno 10,00 gramů (což představuje 38,4 mmolu) 1-(3,5-di-terc-butyl-2hydroxyfenyl)prop-2-in-l-olu, který byl získán postupem podle příkladu 13(d), s 10,60 gramu (což je 38,4 mmolu) ethylesteru kyseliny 4-jodbenzoové. Tímto shora popsaným způsobem byl připraven požadovaný ethylester kyseliny 4-[3-(3,5-di-terc-butyl-2-hydroxyfenyl)-3-hydroxyprop1-inyl]benzoové ve formě šedavé bílé pevné látky.
Výtěžek : 5, 00 gramů (32 %) .
Teplota tání 142 - 144 °C.
NMR ( CDC1 3^ δ :
1,31 (s, 9H) 9 1,39 (t, 3H, J = 7,1 Hz) 1,44 (s, 9H),
2,80 (d, 1H, J = 6,2 Hz) , 4,37 (q- 2H, J = 7,1 Hz),
5,90 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 7,34 (s, 2H) , 7,37 (s, 1H),
7,53 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,02 (d, 2H, J = 8,4 Hz).
• · • · · • «
* · · « «> · • · • · · ·
Příklad 16
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 4-[3-(3,5-di-tercbutyl-2-hydroxyfenyl)prop-1-inyl]benzoové.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 9, přičemž podle tohoto provedení byly požity 3,00 gramy (což je 7,3 mmolu) sloučeniny získané postupem podle příkladu 15, a tímto způsobem byl připraven požadovaný ethylester kyseliny 4-[3-(3,5-di-terc-butyl-2-hydroxyfenyl)prop-l-inyl]benzoové ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 1,30 gramu (45 %).
Teplota tání : 113- 115 °C.
1H NMR (CDC13) δ :
1,31 (s, 9H) , 1,39 (t, 3H, J = 7,1 Hz) , 1,44 (s, 9H),
3,80 (s, 2H) , 4,37 (q, 2H, J = 7,1 Hz) , 6,77 (br s, 1H)
7,13 (d, 1H, J = 2,3 Hz) 7,27 (d, 1H, J = 2,3 Hz),
7,48 (d, 2H, J = 8,3 Hz) , 7,98 (d, 2H, J = 8,4 Hz) .
Příklad 17
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 4-[3-(3,5-di-tercbuty1-2-methoxyfeny1)-3-hydroxyprop-1-inyl]benzoové.
(a) Postup přípravy l-brom-3,5-di-terc-butyl-2-methoxybenzenu.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 13(a), přičemž podle tohoto provedení bylo použito jako výchozích látek 25,00 gramů (což představuje 87,6 mmolu) 2,4-di-terc-butyl-6-bromfenolu a 13,70 gramu (což je 96,4 mmolu) methyljodidu. Tímto shora uvedeným způsobem byl připraven l-brom-3,5-di-terc-butyl-2methoxybenzen ve formě oranžového oleje.
• fc • fcfc ► fc · · ·
Výtěžek : 27,00 gramů (100 %).
1H NMR (CDC13) δ :
1,29 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 3,91 (s, 3H),
7,27 (d, IH, J = 2,4 Hz), 7,40 (d, IH, J = 2,4 Hz).
(b) Postup přípravy 3,5-di-terc-butyl-2-methoxybenzaldehydu.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 13(b), přičemž bylo použito jako výchozí látky 25,00 gramů (což představuje 83,5 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 17(a). Tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná sloučenina ve formě oranžového oleje.
Výtěžek : 21,00 gramů (100 %).
XH NMR (CDC13) δ :
1,32 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 3,93 (s, 3H),
7,61 (d, IH, J = 2,6 Hz), 7,71 (d, IH, J = 2,5 Hz),
10,34 (s, IH).
(c) Postup přípravy 1-(3,5-di-terc-butyl-2-methoxyfenyl)3-(trimethylsilanyl)prop-2-in-l-olu.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 13(c), přičemž jako výchozí látky bylo použito 21,00 gramů (což představuje 85,0 mmolů) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 17(b). Tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná sloučenina ve formě béžového prášku.
Výtěžek ; 30,00 gramů (100 %).
Teplota tání : 104 - 106 °C.
1H NMR (CDC13) δ :
1,13 (s, 9H), 1,20 (s, 9H) , 2,39 (d, IH, J = 4,7
3,69 (s, 3H), 5,59 (d, IH, J = 4,0 Hz) ,
• · • · • « · • ······ • · 4 · · · • · · · · · • «···· · · • · · · · · • · · · · · · · ·
7,15 (d, IH, J = 2,5 Hz), 7,43 (d, IH, J = 2,5 Hz).
(d) Postup přípravy 1-(3,5-di-terc-butyl-2-methoxyfenyl)prop-2-in-l-olu.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle přikladu 13(d), přičemž jako výchozí látky bylo použito 23,00 gramů (což představuje 66,0 mmolů) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 17(c). Tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina ve formě oranžového oleje.
Výtěžek : 25,00 gramů (100 %).
1H NMR (CDC13) δ :
1,32 (s, 9H), 1,40 (s, 9H), 2,63 (d, IH,
J = 2,2 Hz), 3,88 (s, 3H), 5,81 (d, IH, J = 2,2 Hz),
7,35 (d, IH, J = 2,5 Hz), 7,58 (d, IH, J = 2,5 Hz).
(e) Postup přípravy ethylesteru kyseliny 4-[3-(3,5-di-tercbutyl-2-methoxyfeny1)-3-hydroxyprop-1-iny1]benzoové.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 13(d), přičemž podle tohoto provedení bylo do reakce uvedeno 23,30 gramu )což je 85,0 mmolů) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 17(d) se 23,50 gramu (což představuje 85,0 mmolů) ethylesteru kyseliny 4-jodbenzoové. Tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina, ethylester kyseliny
4-[3-(3,5-di-terč-butyl-2-methoxyfenyl)-3-hydroxyprop-1inyl]benzoové, ve formě šedavého prášku Výtěžek : 20,00 gramů (55 %).
Teplota tání : 101 - 103 °C NMR (CDC13) δ :
1,34 (s, 9H), 1,39 (ΐ, 3H, J = 5,2 Hz), 1,42 (s, 9H),
2,74 (d, IH, J = 5,4 Hz) , 3,93 (s, 3H) ,
4,37 (q, 2H, J = 7,1 Hz) , 6,04 (d, IH, J = 5,4 Hz) ,
7,37 (d, IH, J = 2,5 Hz) , 7,50 (d, 2H, J = 8,4 Hz) ,
7,65 (d, IH, J = 2,5 Hz) , 7,99 (d, 2H, J = 8,4 Hz) .
Příklad 18
Postup přípravy kyseliny 4-[3-(3,5-di-terc-butyl-2-methoxyfenyl)-3-hydroxyprop-l-inyl]benzoové.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito 5,00 gramů (což představuje 11,8 mmolů) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 17(e). Tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina, kyselina 4-[3-(3,5-di-terc-butyl-2-methoxyfenyl)-3-hydroxypropl-inyl ] benzoová, ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek : 4,50 gramů (96 %).
Teplota tání : 208 - 209 °C ΧΗ NMR (CDC13) δ :
1,29 (s, 9H) 1,37 (s, 9H) , 3,83 (s, 3H) »
5,80 (d, IH, J = 5,0 Hz) , 6,19 (d, IH, J = 5,6 Hz)
7,27 (d, IH, J = 2,5 Hz) , 7,53 (d, 2H, J = 8,3 Hz)
7,62 (d, IH, J = 2,4 Hz) , 7,93 (d, 2H, J = 8,3 Hz)
13,14 (b: r s, IH).
Příklad 19
Postup přípravy kyseliny 4-[3-(3,5-di-terc-butyl-2-methoxyfenyl)prop-1-inyl]benzoové kyseliny.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 9, přičemž jako výchozí látky bylo použito 1,50 gramu (což představuje 3,8 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 18. Tímto • · · 4 9 * • 444444 4 · • · · 4 · 4
44 9 4 ·9 94 »· · ·♦' ···· • «I způsobem byla připravena požadovaná sloučenina, kyselina 4-[3-(3,5-di-terc-butyl-2-methoxyfenyl)prop-l-inyl]benzoová, ve formě světle bílého prášku.
Výtěž ek : 1,40 gramu (97 %) .
Teplo ta tání : 237 - 239 •c.
1H NM R (CDC13) δ :
1,33 (s, 9H), 1,41 (s, 9H) , 3,83 (s, 3H) ,
3,87 (s, 2H), 7,27 (d, IH, J = 2,2 Hz)
7,46 (d, IH, J = 2,2 Hz) > 7,47 (d, 2H, J = 8,2 Hz),
7,99 (d, 2H, J = 8,2 Hz)
Pří klad 20
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 4-[3-(5-terc-butyl4-(methoxymethoxy)bifenyl)-3-yl)-3-hydroxyprop-l-inyl]benzoové (a) Postup přípravy 2-terc-butyl-4-bromfenolu.
Podle tohoto postupu bylo použito 80,00 gramů (což představuje 426,0 mmolů) 4-bromfenolu a 8,00 gramů pryskyřice Dowex 50VX8 na bázi kyseliny sulfonové, přičemž tyto látky byly smíchány v tříhrdlové nádobě o objemu 250 mililitrů. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C a tato směs byla potom kontaktován s proudem isobutylenu po dobu 30 hodin. Získaná reakční směs byla potom ochlazena a zbytek byl přečištěn v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi obsahující 95 % dichlormethanu a 5 % heptanu. Tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 80,00 gramů (90 %).
1H NMR (CDC13) δ :
1,38 (s, 9H), 4,79 (s, IH), 6,55 (d, IH, J = 8,4 Hz), ··· · · · « · • *····· 4 ·· · · · « · · · · · · 4 · · · · * · · · * ·
7,16 (dd, 1H, J = 8,4/2,4 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
(b) Postup přípravy 3-(terc-butyl)bifenyl-4-olu.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 7(b), přičemž jako výchozí látky bylo použito 40,00 gramů (což představuje 175,0 mmolů) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 20(a) a 34,60 gramů (což je 283,0 mmolů) fenylborové kyseliny. Tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina ve formě hnědého oleje.
Výtěžek : 27,00 gramů (68 %).
Ul NMR (CDC13) δ :
1,46 (s, 9H) , 4,99 (s, 1H) 6,74 (d, 1H, J = 8,1 Hz),
7,28 (d, 1H, J = 2,3 Hz) 9 7,31 (d, 1H, J = 2,4 Hz),
7,41 (t, 2H, J = 7,2 Hz) » 7,50 (d, 1H, J = 2,2 Hz),
7,53 (s, 1H) , 7,56 (d, 1H, J = 1,4 Hz)
(c) Postup přípravy 5-brom-3-(terc-butyl)bifenyl-4-olu.
Podle tohoto postupu bylo použito 27,00 gramů (což představuje 120,0 mmolů) sloučeniny získané postupem podle příkladu 20(b) a 120 mililitrů dichlormethanu, přičemž tyto látky byly zavedeny do nádoby s kulatým dnem. Takto získaná reakčni směs byla potom ochlazena na teplotu 0 °C, načež bylo přidáno 6,4 mililitrů (což představuje 131,0 mmolů) bromu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách, a takto získaná reakčni směs byla promíchávána po dobu deseti minut při teplotě 0 °C. V dalším postupu byl přidán nasycený roztok thiosulfátu sodného, načež byla tato reakčni směs extrahována dichlormethanem a organická fáze byla potom oddělena usazováním, promyta vodou až do dosažení neutrální hodnoty pH, potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým • · a odpařen. Tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný produkt ve formě žlutého oleje.
Výtěžek 32,00 gramů (88 %).
1H NMR (CDC13) δ :
1,45 (s, 9H), 5,83 (s, 1H), 7,28 - 7,34 (m, 1H),
7,40 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 1,9 Hz),
7,49 - 7,53 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 2,2 Hz).
(d) Postup přípravy 5-brom-3-terc-butyl-4-(methoxymethoxy)bifenylu.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 13(a), přičemž jako výchozí látky bylo použito 7,30 gramu (což představuje 24,0 mmolů) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 20(c) a 2,00 mililitry (což je 26,4 mmolu) chlormethylmethyletheru. Tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina ve formě oranžového oleje.
Výtěžek : 8,00 gramů (100 %).
1H NMR (CDC13) δ :
1,48 (s, 9H), 3,71 (s, 3H), 5,16 (s, 2H),
7,34 - 7,46 (m, 3H), 7,51 - 7,54 (m, 3H),
7,64 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
(e) Postup přípravy 5-terc-butyl-4-(methoxymethoxy)bifenyl3-karbaldehydu.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 3(a), přičemž jako výchozí látky bylo použito 7,80 gramu (což představuje 23,0 mmolů) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 20(d). Tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina ve formě žluté pevné látky.
• · ·· · · · · · • · · · · » ···· • ····»· · · · ··· ··· • · · · · · · • · · · · ·· · * · ·
Výtěž ek : 4, 31 gramu (63 %).
Teplo ta tání 92 - ' 94 °C.
2H NM R ( CDC1 3^ δ :
1,49 (s, 9H) 3,66 (s, 3H) 5,09 (s, 2H) ,
7,38 (d, 1H, J = 8,5 Hz) , 7,44 (t, 2H, J = 7,0 Hz)
7,58 (d, 2H, J = 8,5 Hz) , 7,82 (d, 1H, J = 2,5 Hz)
7,94 (d, 1H, J = 2,4 Hz) , 10,27 (s, , 1H)
(f) Postup přípravy 1-(5-terc-butyl-4-(methoxymethoxy)bifenyl-3-yl)-3-(trimethylsilanyl)prop-2-in-l-olu.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 7(g), přičemž jako výchozí látky bylo použito 4,30 gramu (což představuje 14,4 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 20(e). Tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 4,00 gramy (70 %).
Teplota tání : 90 - 91 °C.
ΧΗ NMR (CDC13) δ :
0,21 (s, 9H) 1,45 (s, 9H), 3,74 (s, 3H) ,
3,87 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 4,96 (d, 1H, J = 6, 2 Hz) ,
5,15 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 5,15 (d, 1H, J = 6, 2 Hz) ,
5,84 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,36 (d, 1H, 1=7, 1 Hz) ,
7,46 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,59 - 7, 62 (m, 3H) »
7,96 (d, 1H, J = 2,4 Hz) .
(g) Postup přípravy 1-(5-terč-butyl-4-(methoxymethoxy)bifenyl-3-yl)-prop-2-in-l-olu.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 7(h), přičemž jako výchozí látky bylo použito 4,00 gramy (což představuje 10,1 mmolu) • · • · ♦ · · * • · « · · · · · · · • ······ · ·· · · · · · · • · · · · · · * ···· fr ·· ·» · · · · sloučeniny připravené postupem podle příkladu 20(f). Tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina ve formě oranžového olej e.
Výtěžek : 3,27 gramu (100 %) •
1H NMR (CDC13) δ :
1,37 (s, 9H), 2,55 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 3,66 (s, 3H)
4,89 (d, 1H, J = 6,3 Hz) , 5,07 (d, 1H, J = 6,2 Hz) ,
5,79 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,24 - 7,46 (m, 3H),
7,50 - 7 ,54 (m, 3H), 7, 85 (d, 1H, J = 2,3 Hz).
(h) Postup přípravy ethylesteru kyseliny 4-[3-(5-tercbutyl-4-(methoxymethoxy)bifenyl-3-yl)-3-hydroxyprop-linyl]benzoové.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 3(c), přičemž jako výchozí látky bylo použito 3,20 gramu (což představuje 9,9 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 20(g) a 3,00 gramy (což je 10,8 mmolu) ethylesteru kyseliny
4-jodbenzoové. Tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina, ethylester kyseliny 4-[3-(5-terc-butyl-4(methoxymethoxy)bifenyl-3-yl)-3-hydroxyprop-l-inyl]benzoová, ve formě hnědého oleje.
Výtěžek : 3,00 gramy (65 %).
^•H NMR (CDC13) δ :
1,39 (t, 3H, J = 7,1 Hz) , 1,46 (s , 9H), 3,76 (s, 3H),
3,99 (d, 1H, J = 5,5 Hz) , 4,37 (q. 2H, J = 7, 2 Hz) ,
4,99 (d, 1H, J = 6,3 Hz) , 5,17 (d, 1H, J = 6, 3 Hz) ,
7,35 (d, 1H, J = 7,1 Hz) , 7,44 (t, 1H, J = 7, 5 Hz),
7,53 7,96 (d, (s, 2H, 1H) J = 8,3 7,98 Hz), 7,57 (d, 2H, J = - 7, 8,1 61 (m, 4H) Hz) .
• · · ·
Příklad 21
Postup přípravy 4-[3-(5-terc-butyl-4-(methoxymethoxy)bifenyl-3-yl)-3-hydroxyprop-l-inyl]benzoové kyseliny.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito 1,50 gramu (což představuje 3,2 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle přikladu 20(h). Tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina,
4-[3-(5-terc-butyl-4-(methoxymethoxy)bifenyl-3-yl)-3hydroxyprop-l-inyl]benzoová kyselina, ve formě béžové pevné látky.
Výtěžek : 970 miligramů (70 %).
Teplota tání 162 - 164 •c.
^-H NMR (dg-DMSO) δ :
1,44 (s, 9H) 3,63 (s, 3H), 5,11 (d, 1H, J = 5,2 Hz),
5,18 (d, 1H, J = 5,2 Hz) , 5,94 (d, 1H, J = 6,2 Hz) ,
6,30 (d, 1H, J = 6,3 Hz) , 7,37 (d, 1H, J = 7,3 Hz) ,
7,46 (d, 2H, J = 7,6 Hz) , 7,52 - 7, 55 (m, 3H),
7,62 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 2,0 Hz) ,
7,91 (d, 2H, J = 8,1 Hz) , 13,14 (s, 1H).
Pří k 1 a i d 22
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 4-[3-(5-terc-butyl4-methoxybifenyl-3-yl)-3-hydroxyprop-l-inyl]benzoové.
(a) Postup přípravy 5-brom-3-terc-butyl-4-methoxybifenylu.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 13(a), přičemž jako výchozí látky bylo použito 4,00 gramů (což představuje 13,0 mmolů) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 20(c) a 890 μΐ (což je 14,3 mmolu) methyljodidu. Tímto způsobem • ♦ ·
• · · ·· · · · « « ··· ·· · ·«·« • ······ · · · ··· ··· • · · · « · * · • · · C · ·· · » · · · · byla připravena požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 4,09 gramu (98 %) .
1H NMR (CDC13) δ :
1,44 (s, 9H), 3,97 (s, 3H), 7,34 - 7,54 (m, 5H),
7.47 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
(b) Postup přípravy 5-terc-butyl-4-methoxybifenyl-3karbaldehydu.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 3(a), přičemž jako výchozí látky bylo použito 3,80 gramu (což představuje 12,0 mmolů) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 22(a). Tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 2,29 gramu (71 %).
Teplota tání : 45 °C.
1H NMR (CDC13) δ :
1.47 (s, 9H), 3,99 (s, 3H), 7,32 - 7,59 (m, 5H),
7,79 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 2,2 Hz),
10,40 (s, 1H).
(c) Postup přípravy 1-(5-terc-butyl-4-methoxybifenyl-3-yl)3-trimethylsilanyl)prop-2-in-l-olu.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 7(g), přičemž jako výchozí látky bylo použito 2,29 gramu (což představuje 8,5 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 22(b). Tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 2,00 gramy (64 %).
• · • · * • · · · ► · · · · · · • · · · · · • · • · · ·
Teplota tání ; 94 - 96 °C. 1H NMR (CDC13) δ :
0,21 (s, 9H) 1,46 (s, 3H) , 2,56 (d, 1H, J = 5,3
3,96 (s, 3H) 5 5,86 (d, 1H, J = 5,2 Hz) »
7,37 (d, 1H, J = 7,1 Hz) 5 7,46 (t, 2H, J = 7,0 Hz) ,
7,56 (d, 1H, J = 2,4 Hz) > 7,60 (d, 2H, J = 7,6 Hz) ,
7,83 (d, 1H, J = 2,3 Hz)
(d) Postup přípravy 1-(5-terc-butyl-4-methoxybifenyl-3-yl)prop-2-in-l-olu.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 7 (h) , přičemž jako výchozí látky bylo použito 2,00 gramů (což představuje 5,5 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 22(c). Tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina ve formě žluté pevného oleje.
Výtěžek : 1,52 gramy (95 %).
1H NMR (CDC13) δ :
1,38 (s, 9H), 2,57 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 3,87 (s, 3H),
5,79 (br s, 1H), 7,24 - 7,40 (m, 6H),
7,74 (d, 1H, J = 2,3 Hz).
(e) Postup přípravy ethylesteru kyseliny 4-[3-(5-tercbutyl-4-methoxybifenyl-3-yl)-3-hydroxyprop-l-inyl]benzoové
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 3(c), přičemž jako výchozí látky bylo použito 1,50 gramu (což představuje 5,1 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 22(d) a tato látka byla uvedena do reakce s 1,55 gramu (což je 5,6 mmolu) ethylesteru kyseliny jodbenzoové. Tímto způsobem byla
4·· připravena požadovaná sloučenina, ethylester kyseliny 4 - [ 3 - (5-terc-butyl-4-inethoxybifenyl-3-yl) -3-hydroxyprop1-inyl]benzoová, ve formě červenavého oleje.
Výtěž ek : 1,88 gramy (83 %).
1H NM R (CDC13) δ :
1,39 (ΐ, 3H, J = 7,2 Hz) , 1,46 (s, 9H),
2,67 (d, IH, J = 5,3 Hz) , 3,99 (s, 3H),
4,37 (q, 2H, J = 7,1 Hz) , 6,10 (d, IH, J = 5,2 Hz),
7,34 - 7,60 (m, , 8H), 7,85 (d, IH, J = 2,3 Hz),
7,98 (d, 2H, J = 8,4 Hz) .
Pří klad 23
Postup přípravy 4-[3-(5-terc-butyl-4-methoxybifenyl-3-yl)3- hydroxyprop-1-inyl]benzoové kyseliny.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito 1,88 gramu (což představuje 4,2 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 22(e). Tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina,
4- [3-(5-terc-butyl-4-methoxybifenyl-3-yl)-3-hydroxyprop-linyl]benzoová kyselina, ve formě béžového prášku.
Výtěžek : 1,25 gramu (72 %).
Teplota tání : 165-167 °C.
ΧΗ NMR (CDC13) δ :
1,42 (s, 9H), 3,90 (s, 3H), 5,88 (br s, IH),
6,32 (br s, IH), 7,37 (d, IH, J = 7,2 Hz),
7,45 - 7,51 (m, 3H), 7,54 (d, 2H, J = 8,3 Hz),
7,62 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,83 (d, IH, J = 2,3 Hz),
7,91 (d, 2H, J = 8,3 Hz).
Příklad 24
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 4-[3-(3,5-di-terc- 79 butyl-2-methoxyfenyl)-3-methoxyprop-1-inyl]benzoové.
(a) Postup přípravy 1-(3,5-di-terc-butyl-2-methoxyfenyl)1-methoxy-prop-2-inu.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup v příkladu 13(a), přičemž podle tohoto postupu bylo do reakce uvedeno 1,30 gramu (což představuje 5,0 mmolů) 1-(3,5-di-terc-butyl-2-hydroxyfenyl)prop-2-in1-olu, který byl získán postupem podle příkladu 13(d), s 340 μΐ (což je 5,5 mmolu) methyljodidu, přičemž tímto shora uvedeným způsobem byla získán požadovaná sloučenina ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 600 miligramů (41 %).
Teplota tání : 68 - 70 °C.
1H NMR (CDC13) δ :
1,32 (s, 9H) , 1,39 (s, 9H) , 2,58 (d, 1H, J = 2,2 Hz),
3,47 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 5,34 (d, 1H, J = 2,2 Hz),
7,34 (d, 1H, J = 2,5 Hz) 7,54 (d, 1H, J = 2,5 Hz) .
(b) Postup přípravy ethylesteru kyseliny 4-[3-(3,5-diterc-butyl-2-methoxyfenyl)-3-methoxyprop-1-inyl]benzoové.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup v příkladu 3(c), přičemž podle tohoto postupu bylo do reakce uvedeno 220 miligramů (což představuje 0,8 mmolu) sloučeniny získané postupem podle příkladu 24(a) se 220 miligramy (což je 0,8 mmolu) ethylesteru kyseliny
4-jodbenzoové. Tímto shora uvedeným způsobem byla získána požadovaná sloučenina, ethylester kyseliny 4-[3-(3,5-diterc-butyl-2-methoxyfenyl)-3-methoxyprop-1-inyl]benzoové, ve formě oranžového oleje.
• · · · · · • · · · a • · a a
• fc
Výtěžek : 260 miligramů (74 %). 1H NMR (CDC13) S :
1,33 (s, 9H) , 1,38 (t, 3H, J = 7,1 Hz) 1,41 (s, 9H) ,
3,53 (s, 3H) , 3,88 (s, 3H) , 4,37 (q, 2H, J = 7,1 Hz) ,
5,57 (s, IH) , 7,36 (d, IH, J = 2,5 Hz) 9
7,51 (d, IH, J = 8,4 Hz) 7, 62 (d, IH, J = 2,5 Hz) 9
7,99 (d, IH, J = 8,4 Hz)
Příklad
Postup přípravy 4-[3-(3,5-di-terc-butyl-2-methoxyfenyl)3- methoxyprop-1-inyl]benzoové kyseliny.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito 260 miligramů (což představuje 0,6 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 24(b). Tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina,
4- [3-(5-di-terc-butyl-2-methoxyfenyl)-3-methoxyprop-linyl]benzoová kyselina, ve formě béžového prášku.
Výtěžek : 180 miligramů (73 %).
Teplota tání : 162 - 164 °C.
1H NMR (CDC13) δ :
1,33 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 3,54 (s, 3H), 3,88
5,58 (s, IH), 7,36 (d, IH, J = 2,5 Hz) 9
7,55 (d, IH, J = 8,3 Hz) , 7,62 (d, IH, J = 2,5 Hz),
8,06 (d, IH, J = 8,4 Hz) .
Příklad 26
Postup přípravy methylesterů kyseliny 4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-8-yl)prop-1-inyl]benzoové.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 3(c), přičemž jako výchozí • · • · · · • · • · látky bylo použito 4,00 gramů (což představuje 18,5 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 5(c), která se uvedla do reakce se 3,88 gramu (což je 14,8 mmolu) methylesterů kyseliny 4-jodbenzoové. Tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina, methylester kyseliny 4-(3-(4,4-dimethylthiochroman-8-yl)prop-1-inyl]benzoová, ve formě žlutého prášku.
Výtěžek : 1,66 gramů (25 %).
Teplota tání : 92 °C.
1H NMR (CDC13) δ :
1,35 (s, 6H) , 1,96 (t, 2H, J = 6,0 Hz) ,
3,05 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,77 (s, 2H) , 3,91 (s,
7,07 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 7,0 Hz)
7,42 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,4 Hz)
7,97 (d, 2H, J = 8,4 Hz) .
Příklad 27
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 6-[3-(4,4-dimethylthiochroman-8-yl)prop-l-inyl]nikotinové.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 3(c), přičemž jako výchozí látky bylo použito 1,00 gramu (což představuje 4,6 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 5(c), která se uvedla do reakce se 1,41 gramu (což je 5,1 mmolu) ethylesteru kyseliny 6-jodpyridin-3-karboxylové. Tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina, ethylester kyseliny 6-(3-(4,4-dimethylthiochroman-8-yl)prop-1-inyl]nikotinové, ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 50 miligramů (3 %).
1H NMR (CDClg) δ :
1,35 (s, 6H), 1,41 (ΐ, 3H, J = 7,2 Hz),
1,97 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,06 (t, 2H, J = 6,1 Hz),
3,82 (s, 2H), 4,41 (q, 2H, J = 7,1 Hz) ,
7,06 (ΐ, 1H, J = 7,7 Hz) , 7, 34 (d, 1H, J = 7,9 Hz) ,
7,42 (d, 1H, J = 7,4 Hz) , 7, 51 (d, 1H, J = 8,2 Hz) ,
8,23 (dd, 1H, J = 8,1/2,1 Hz) , 9,16 . (d, 1H, J = = 1,8 Hz)
P ř i klad 28
Postup přípravy 4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-8-yl)prop1-inyl]benzaldehydu.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 3(c), přičemž jako výchozí látky bylo použito 2,00 gramů (což představuje 9,3 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 5(c), která se uvedla do reakce se 1,88 gramu (což je 10,2 mmolu) 4-brombenzaldehydu. Tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina, 4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-8-yl)prop-l-inyl]benzaldehyd, ve formě žlutého prášku.
Výtěžek : 90 miligramů (5 %).
Teplota tání : 55 - 63 °C.
1H NMR (CDC13) δ :
1,34 (s, 6H), 1,95 (t, 2H, J = 6,1 Hz),
3,05 (ΐ, 2H, J = 6,2 Hz), 7,00 (t, 1H, J = 8,6 Hz),
7,17 (dd, 1H, J = 7,5/1,2 Hz),
7,29 (dd, 1H, J = 7,1/1,3 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 9,94 (s, 1H).
Příklad 29
Postup přípravy 4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-8-yl)prop-1inyl]fenolu.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 3(c), přičemž jako výchozí látky bylo použito 1,00 gramů (což představuje 4,6 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 5(c), která se uvedla do reakce se 880 miligramy (což je 5,1 mmolu) 4-bromfenolu. Tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina, 4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-8-yl)-prop-1inyl]fenol, ve formě žlutého prášku.
Výtěžek : 286 miligramů (20 %).
Teplota tání : 95 °C.
1H NMR (CDC13) δ :
1,33 (s, 6H), 1,94 (ΐ, 2H, J = 6,0 Hz),
3,03 (t, 2H, J = 6,1 Hz) , 3,72 (s, 2H),
6,75 (d, 2H, J = 8,7 Hz) , 7,07 (t, 1H, J = 7,7 Hz),
7,27 - 7, 34 (m, 3H), 7,46 (d, 1H, J = 7,4 Hz) .
Příklad 30
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 4-[3-(5-terc-butyl-4hydroxybifenyl-3-yl]-3-hydroxyprop-1-inyl]benzoové.
Podle tohoto příkladu bylo použito 1,44 gramu (což jsou 3,00 mmoly) sloučeniny získané postupem podle příkladu 20(h) a 15 mililitrů ethanolu, přičemž tyto látky byly zavedeny do tříhrdlové nádoby o objemu 100 mililitrů, což bylo provedeno pod proudem dusíku. Potom bylo do této reakční směsi přidáno 830 μΐ (což je 15,0 mmolů) koncentrované kyseliny sírové, což bylo provedeno po kapkách. Takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu tří hodin při teplotě místnosti, načež byla přidána voda, tento podíl byl potom extrahován ethyletherem a oddělená organická fáze byla promyta vodou až do neutrální hodnoty pH, potom byla usušena síranem hořečnatým a zfiltrována, přičemž použitá rozpouštědla byla potom odpařena. Tímto shora uvedeným postupem byl připraven požadovaný produkt, ethylester kyseliny 4-[3-(5-terc-butyl4-hydroxybifenyl-3-yl]-3-hydroxyprop-l-inyl]benzoové, ve ··· ·«···· · · · · ··· ·· · · · · · ··· ·· · » * * · • <····« · · · ··* ··· • « · · · · · · ··«« · · · · · · · ·· formě červenavě zbarveného oleje.
Výtěžek : 1, 25 gramu (100 %) •
2H NMR (CDC1 3^ δ :
1,40 (t, 3H, J = 7,2 Hz) , 1,48 (s, 9H),
4,38 (q, 2H, J = 7,2 Hz) , 5,69 (s, IH),
7,31 (d, IH, J = 7,1 Hz) , 7,38 - 7,44 (m,
7,52 - 7,56 (m , 5H), 7, 97 (s, IH) ,
8,00 (d, 2H, J = 8,4 Hz) .
P ř í k 1 a d 31
Postup přípravy 4-[3-(5-terc-butyl-4-methoxybifenyl-3-yl)prop-l-inyl]benzoové kyseliny.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 9, přičemž jako výchozí látky bylo použito 700 miligramů (což představuje 1,7 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 23. Tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina,
4-[3-(5-terc-butyl-4-methoxybifenyl-3-yl)prop-l-inyl]benzoová kyselina, ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 508 miligramů (75 %).
Teplota tání : 229 - 231 °C.
XH NMR (CDC13) δ :
1,45 (s, 9H), 3,89 (s, 3H) » 3,94 (s, , 2H),
7,34 (d, IH, J = 7,1 Hz) , 7,40 - 7,49 (m, 5H),
7,56 - 7,60 (m, , 2H), 7,66 (d, IH, J = 2,2 Hz),
7,98 (d, 2H, J = 8,3 Hz) .
Příklady farmaceutických a kosmetických kompozic
V následujících příkladech bude podrobněji popsána řada ilustrativních příkladů různých farmaceutických ·· · ·· · * « · * * • · · ·· · · - fc · * ······ 9 9 9 9 9 » · 9 t • · ♦ · * · « · 999 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 a kosmetických přípravků, které obsahují aktivní sloučeniny podle předmětného vynálezu.
A - Kompozice pro perorální podávání (a) Tableta 0,2 gramu
Sloučenina podle příkladu 2 0,001 gramu
Škrob 0,114 gramu
Hydrogenfosforečnan vápenatý 0,020 gramu
Oxid křemičitý 0,020 gramu
Laktoza 0,030 gramu
Mastek 0,010 gramu
Stearát hořečnatý 0,005 gramu
Uvedená sloučenina připravená postupem podle příkladu 2 může být výhodně nahražena stejným množstvím některé sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující sloučeniny připravené postupem podle příkladů 4, 66, 11, 12, 21, 25 nebo 31.
0,001 gramu 0,500 gramu 0,500 gramu 0,010 gramu 0,040 gramu mililitrů .
(b) Perorální suspenze v 5 mililitrové ampulce
Sloučenina podle příkladu 4 Glycerol 70 % Sorbitol Sacharinát sodný
Methylester kyseliny p-hydroxybenzoové Aromatizační přísada (podle potřeby)
Vyčištěná voda doplněk do
Uvedenou sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 4 je možno výhodně nahradit stejným množstvím • · • · · některé ze sloučenin vybraných ze skupiny zahrnuj ící sloučeniny připravené postupem podle příkladu 8, 12, 18 a 19 .
(c) Tableta 0,8 gramu.
Sloučenina podle příkladu 6 0,500 gramu
Předem želatinovaný škrob 0,100 gramu
Mikrokrystalická celulóza 0,115 gramu
Laktóza 0,075 gramu
Stearát hořečnatý 0,010 gramu
(d) Perorální suspenze v 10 mililitrové ampulce
Sloučenina podle příkladu 6
Glycerol % Sorbitol
Sacharinát sodný
Methylester kyseliny p-hydroxybenzoové Aromatizační přísada (podle potřeby) Vyčištěná voda doplněk do
0,200 gramu 1,000 gram 1,000 gram 0,010 gramu 0,080 gramu mililitrů .
Uvedenou sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 6 je možno výhodně nahradit stejným množstvím některé ze sloučenin vybraných ze skupiny zahrnuj ící sloučeniny připravené postupem podle příkladu 11, 12, 14 23 nebo 26.
• · • · · · • · • 4 4 * · · 4 » 4 4 4 « ·> · »4 · 4 4
Β - Kompozice pro topickou (místní) aplikaci (a) Mast
Sloučenina podle příkladu 4 0,020 gramu
Isopropylmysristát 81,70 gramu
Tekutý parafinový olej 9,100 gramu
Oxid křemičitý (Aurosil 200, Degussa) 9,180 gramu (b) Mast
Sloučenina podle příkladu 1 0,300 gramu
Bílé petrolejové želé (farmaceutická jakost) 100 gramů .
V tomto případě může být sloučenina podle příkladu 1 nahrazena výhodně stejným množstvím sloučeniny připravené postupem podle příkladu 28 nebo 29.
(c) Neiontový krém typu voda v oleji
Sloučenina podle příkladu 2
Směs emulgačních lanolinových alkoholů, vosků a olejů (bezvodý eucerin, firma BDF) Methylester kyseliny p-hydroxybenzoové Propylester kyseliny p-hydroxybenzoové Sterilní demineralizovaná voda, doplněk do
0,100 gramu
39,900 gramů 0,075 gramu 0,075 gramu
100 gramů (d) Lotion
Sloučenina podle příkladu 4 Polyethylenglykol (PEG 400) 95 % Ethanol
0,100 gramu 69,900 gramu 30,000 gramů .
• · « · · • · e · ·
O Q ·······* — O O “ · · ··
Ve výše uvedených příkladech (c) a (d) může být sloučenina připravená postupem podle příkladu 4 výhodně nahražena stejným množstvím některé ze sloučenin vybraných ze skupiny zahrnující sloučeniny připravené postupem podle příkladů 6, 9, 11, 14, 21, 23 a 31.
(e) Hydrofobní mast
Sloučenina podle příkladu 2 0,300 gramu
Isopropylmyristát 36,400 gramu
Silikonový olej (Rhodorsil 47V300,
firmy Rhóne-Poulenc) 36,400 gramu
Včelí vosk 13,600 gramu
Silikonový olej (Abil 300 000 cst
firmy Goldschmidt) 100 gramů
(f) Neiontový krém typu olej ve vodě
Sloučenina podle příkladu 5 Cetylalkohol Glycerolmonostearát PEG 50 stearát 1,000 gram 4,000 gramy 2,500 gramu 2,500 gramu
Karitové máslo 9,200 gramu
Propylenglykol 2,000 gramy
Methylester kyseliny p-hydroxybenzoové 0,075 gramu
Propylester kyseliny p-hydroxybenzoové 0,075 gramu
Sterilní demineralizovaná voda, doplněk do 100 gramů
V tomto případě je možno sloučeninu připravenou podle příkladu 5 nahradit výhodně stejným množstvím některé ze sloučenin vybraných ze skupiny zahrnující sloučeniny připravené podle příkladů 7, 10, 13, 15, 17, 20 nebo 22.

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Biaromatické allenylenovou vazbou, obecnému vzorci I :
    sloučeniny spojené propinylenovou nebo které odpovídají následujícímu ve kterém :
    Ar představuje zbytek vybraný z následujících obecných vzorců (a) až (c)
    Z znamená atom kyslíku nebo síry,
    R^ představuje skupinu -CHg, -Cl^ORg , -ORg nebo -cor7 ,
    R2 znamená skupinu -ORg , -SRg nebo polyetherový zbytek, jestliže v tomto posledně uvedeném případě R4 znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, přičemž je v orto nebo meta poloze vzhledem k umístění vazby X-Ar ,
    Rg znamená nižší alkylovou skupinu, nebo
    R2 a Rg společně tvoří pětičlenný nebo šestičlenný • · · · ttt • · kruh případně substituovaný přinejmenším jednou methylovou skupinou a/nebo případně přerušený atomem kyslíku nebo síry,
    R4 znamená atom vodíku, halogenu, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, skupinu -ORg, polyetherovou skupinu nebo arylovou skupinu,
    Rg znamená atom vodíku, halogenu, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 20 atomů uhlíku nebo skupinu -ORg,
    Rg znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo skupinu -CORg,
    Ry znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, r ’ /
    skupinu -N nebo skupinu -OR-^θ , r ’ ’
    Rg znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo skupinu -CORg ,
    Rg znamená nižší alkylovou skupinu,
    R10 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, která může být lineární nebo rozvětvená, alkenylovou skupinu, mono- nebo polyhydroxyalkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo zbytek cukru, r’ ar’’ znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, mono- nebo polyhydroxyalkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo zbytek aminokyseliny nebo cukru, nebo společně tyto skupiny s atomem dusíku tvoří heterocyklus,
    X znamená dvojvazný zbytek, který zprava doleva nebo naopak, má obecný vzorec • ·
    R-^ znamená atom vodíku nebo skupinu -ORg, kde Rg má stejný význam jako bylo uvedeno shora,
    R^2 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, nebo R11 a R12 sP°lečně tvoří oxo-skupinu (=0), a soli těchto sloučenin obecného vzorce (I), jestliže R^ představuje funkční skupiny odvozenou od karboxylové kyseliny, a optické a geometrické isomery uvedené sloučeniny obecného vzorce (I).
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, která je ve formě soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo alternativně ve formě soli zinku nebo organického aminu.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 a 2, ve které nižší alkylový zbytek je vybrán ze souboru zahrnujícího methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, terč-butylovou skupinu a hexylovou skupinu.
  4. 4. Sloučenina podle některého z předchozích nároků, ve které alkylový zbytek obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, který může být lineární nebo rozvětvený, je vybrán ze souboru zahrnujícího methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, hexylovou skupinu, heptylovou skupinu, 2-ethylhexylovou skupinu, oktylovou skupinu, nonylovou skupinu, dodecylovou skupinu, • · _ Q? - · 4··· · · · · ♦ ··· ··· ~ . «···· ·· ·«·· 4 44 44 44 44 hexadecylovou skupinu a oktadecylovou skupinu.
  5. 5. Sloučenina podle některého z předchozích nároků, ve které monohydroxyalkylová skupina je vybrána ze souboru zahrnujícího 2-hydroxyethylovou skupinu,
    2-hydroxypropylovou skupinu nebo 3-hydroxypropylovou skupinu.
  6. 6. Sloučenina podle některého z předchozích nároků, ve které polyhydroxyalkylová skupina je vybrána ze souboru zahrnujícího 2,3-dihydroxypropylovou skupinu,
    2,3,4-trihydroxybutylovou skupinu nebo
    2,3,4,5-tetrahydroxypentylovou skupinu nebo pentaerythritolový zbytek.
  7. 7. Sloučenina podle některého z předchozích nároků, ve které polyetherový zbytek je vybrán ze souboru zahrnujícího methoxymethyletherovou skupinu, methoxyethoxymethyletherovou skupinu nebo methylthiomethyletherovou skupinu.
  8. 8. Sloučenina podle některého z předchozích nároků, ve které arylovou skupinou je fenylová skupina, případně substituovaná přinejmenším jedním atomem halogenu, jednou hydroxylovou skupinou, jednou nitro-funkční skupinou, jednou nižší alkylovou skupinou, jednou skupinou CF^, jednou aminovou skupinou případně chráněnou acetylovou funkční skupinou nebo případně substituovanou jedním nebo dvěma nižšími alkylovými skupinami, jednou alkoxyskupinou nebo jednou polyetherovou skupinou.
  9. 9. Sloučenina podle některého z předchozích nároků, ve které aralkylová skupina je vybrána ze souboru zahrnujícího benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu případně • · • · · · • to • · to k toto·· • · ·· • · · • · · • » · · · · • · • to toto substituované přinejmenším jedním atomem halogenu, jednou hydroxylovou skupinou nebo jednou nitro-funkční skupinou.
  10. 10. Sloučenina podle některého z předchozích nároků, ve které alkenylová skupina je vybrána ze souboru zahrnujícího skupiny obsahující 2 až 5 atomů uhlíku a obsahující jednu nebo dvě ethylenicky nenasycené vazby, zejména allylová skupina.
  11. 11. Sloučenina podle některého z předchozích nároků, ve které zbytek cukru je vybrán ze souboru zahrnujícího zbytky odvozené od glukózy, galaktozy, manozy nebo od glukuronové kyseliny.
  12. 12. Sloučenina podle některého z předchozích nároků, ve které zbytek aminokyseliny je vybrán ze souboru zahrnujícího zbytky odvozené od lysinu, glycinu nebo od kyseliny asparagové.
  13. 13. Sloučenina podle některého z předchozích nároků, ve které peptidový zbytek je vybrán ze souboru zahrnujícího dipeptidové zbytky nebo tripeptidové zbytky.
  14. 14. Sloučenina podle některého z předchozích nároků, ve které heterocyklický zbytek je vybrán ze souboru zahrnujícího piperidinový zbytek, morfolinový zbytek, pyrrolidinový zbytek nebo piperazinový zbytek, případně substituovaný na 4-poloze nižší alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo mono- nebo polyhydroxyalkylovou skupinou.
  15. 15. Sloučenina podle některého z předchozích nároků, ve které atom halogenu je vybrán ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu.
  16. 16. Sloučenina podle některého která odpovídá obecnému vzorci II :
    z předchozích nároků, (II) ve kterém :
    Ar znamená zbytek následujícího obecného vzorce (a) nebo (b) :
    R-^ představuje skupinu -CORy , a Ry má stejný význam jako bylo definováno v nároku 1,
    X znamená dvojvaznou skupinu, která zprava doleva nebo naopak, má obecný vzorec :
    R^l a R^2 znamenají atom vodíku,
    R-^2 a které mohou být stejné nebo rozdílné, každý představuje atom vodíku nebo skupinu -CH^ ,
    Y znamená atom kyslíku nebo síry nebo methylenovou, ethylidenovou nebo isopropylidenovou dvojvaznou skupinu, a n je 1 nebo 2.
  17. 17. Sloučenina podle některého z předchozích nároků, která je vybrána ze souboru do kterého náleží následující sloučeniny :
    - methylester kyseliny 2-hydroxy-4-[3-(4,4dimethylchroman-8-yl)-prop-1-inyl]benzoové,
    - 2-hydroxy-4-[3-(4,4-dimethylchroman-8-yl)prop-linyl]benzoová kyselina,
    - methylester kyseliny 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(4,4dimethylchroman-8-yl)prop-1-inyl]benzoové,
    - 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(4,4-dimethylchroman-8yl)prop-1-inyl]benzoová kyselina,
    - methylester kyseliny 2-hydroxy-4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-8-yl)prop-1-inyl]benzoové,
    - 2-hydroxy-4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-8-yl)prop1-inyl]benzoová kyselina,
    - ethylester kyseliny 4-[3-hydroxy-3-(5,5,8,8tetramethyl-3-fenyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-l-yl)prop-1inyl]benzoové,
    - 4-[3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-3-fenyl5,6,7,8-tetrahydronaft-l-yl)prop-l-inyl]benzoová kyselina,
    - 4-(3-(5,5,8,8-tetramethyl-3-fenyl-5,6,7,8tetrahydronaft-1-yl)prop-1-inyl]benzoová kyselina,
    - ethylester kyseliny 4-[3-(4,4-dimethylthiochroman5-yl)-3-hydroxyprop-l-inyl]benzoové,
    - 4-(3-(4,4-dimethylthiochroman-5-yl)-3-hydroxypropl-inyl ] benzoová kyselina, • · • · • · · fr · · · · • ·
    - 4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-5-yl)prop-l-inyl]benzoová kyselina,
    - ethylester kyseliny 4-[3-(3,5-di-terc-butyl-2(methoxymethoxy)-fenyl)-3-hydroxyprop-l-inyl]benzoové, _ 4-(3-(3,5-di-terč-butyl-2-(methoxymethoxy)fenyl)3-hydroxyprop-l-inyl]benzoová kyselina, l
    - ethylester kyseliny 4-[3-(3,5-di-terc-butyl-2t hydroxyfenyl)-3-hydroxyprop-l-inyl]benzoové,
    - ethylester kyseliny 4-[3-(3,5-di-terc-butyl-2hydroxyfenyl)prop-l-inyl]benzoové,
    - ethylester kyseliny 4-[3-(3,5-di-terc-butyl-2methoxyfenyl)-3-hydroxyprop-l-inyl]benzoové,
    - 4-(3-(3,5-di-terc-butyl-2-methoxyfenyl)-3-hydroxyprop-1-inyl]benzoová kyselina,
    - 4-(3-(3,5-di-terč-butyl-2-methoxyfenyl)prop-linyl ]benzoová kyselina,
    - ethylester kyseliny 4-[3-(5-terc-butyl-4(methoxymethoxy)bifenyl-3-yl)-3-hydroxyprop-l-inyl]benzoové,
    - 4-[3-(5-terc-butyl-4-(methoxymethoxy)bifenyl-3-yl)3-hydroxyprop-1-inyl]benzoová kyselina,
    - ethylester kyseliny 4-[3-(5-terc-butyl-4methoxybifenyl-3-yl)-3-hydroxyprop-l-inyl]benzoové,
    - 4-[3-(5-terc-butyl-4-methoxybifenyl-3-yl)-3hydroxyprop-l-inyl]benzoová kyselina, 4 - ethylester kyseliny 4-[3-(3,5-di-terc-butyl-2methoxyfenyl)-3-methoxyprop-1-inyl]benzoové, < - 4-[3-(3,5-di-terc-butyl-2-methoxyfenyl)-3methoxyprop-l-inyl)benzoová kyselina,
    - methylester kyseliny 4-[3-(4,4-dimethylthiochroman8-yl)-prop-l-inyl)benzoové,
    - ethylester kyseliny 6-[3-(4,4-dimethylthiochroman8-yl)prop-l-inyl]nikotinové, • · • · · · • · · · • · · ·
    - 4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-8-yl)prop-l-inyl]benzaldehyd,
    - 4-(3-(4,4-dimethylthiochroman-8-yl)prop-1-inyl]fenol,
    - ethylester kyseliny 4-[3-(5-terc-butyl-4hydroxybifenyl-3-yl)-3-hydroxyprop-l-inyl]benzoové,
    - 4-[3-(5-terc-butyl-4-methoxybifenyl-3-yl)prop-1inyl]benzoová kyselina,
    - 4-(3-(4,4-dimethylthiochroman-8-yl)prop-l-inyl]benzoová kyselina,
    - 4-(3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-lnaftyl)prop-1-inyl]benzoová kyselina,
    - 2-hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethy1-1-nafty1)prop-1-inyl]benzoová kyselina,
    - methylester kyseliny 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3(4,4-dimethy1-chroman-8-yl)prop-1-inyl]benzoové,
    - 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(4,4-dimethylchroman-8yl)prop-1-inyl)benzoové kyseliny,
    - 2-hydroxy-4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-8-yl)prop1-inyl]benzoová kyselina,
    - 4-(3-(4,4-dimethylthiochroman-8-yl)prop-l-inyl)benzamid,
    - N-ethyl-4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-8-yl)prop1-inyl]benzamid,
    - N-(4-hydroxyfenyl)-4-[3-(4,4-dimethylthiochroman8-y1)prop-1-inyl]benzamid, i - morfolid kyseliny 4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-8yl)-prop-1-inyl]benzoové kyseliny,
    - 4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-8-yl)prop-2-inyl]benzoová kyselina,
    - 4-(3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-yl)prop-2-inyl]benzoová kyselina, • · · · · · • · · · · · • ······ · ·· • · · · · · • · · · · ·· · ·
    - 4-[3-(4,4-dimethyl-6-fenylthiochroman-8-yl)prop1- inyl]benzoová kyselina, _ 4-(3-(4,4-dimethyl-6-fenylchroman-8-yl)prop-linyl]benzoová kyselina,
    - 4-[3-(4,4-dimethyl-6-fenylthiochroman-8-yl)prop2- inyl]benzoová kyselina,
    - 4-(3-(4,4-dimethyl-6-(p-tolyl)thiochroman-8-yl)4 prop-1-inyl]benzoová kyselina,
    - 4-(3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-yl)prop-2-inyl]benzoová kyselina,
    - 4-(3-(5,5,8,8-tetramethyl-3-(p-tolyl)-5,6,7,8tetrahydronaft-1-yl)prop-1-inyl]benzoová kyselina,
    - 4-(3-(3-(4-methoxyfenyl)-5,5,8,8-tetramethyl5.6.7.8- tetrahydronaft-l-yl]prop-l-inyl)benzoová kyselina,
    - 2-hydroxy-4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-3-(p-tolyl)5.6.7.8- tetrahydronaft-l-yl)prop-l-inyl]benzoová kyselina, a
    - 3-hydroxy-4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-3-fenyl5.6.7.8- tetrahydronaft-1-yl)prop-1-inyl]benzoová kyselina.
  18. 19. Sloučeniny podle nároku 18 pro použití jako léčivo, přičemž toto léčivo je určeno k léčení dermatologických, revmatických, respiračních, kardiovaskulárních nebo oftalmologických stavů.
  19. 20. Použití přinejmenším jedné sloučeniny definované v některém z nároků 1 až 17 pro přípravu léčiva určeného < k léčení dermatologických, revmatických, respiračních, kardiovaskulárních nebo oftalmologických stavů.
  20. 21. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje přinejmenším jednu sloučeninu definovanou v některém z nároků 1 až 17 ve farmaceuticky přijatelném vehikulu.
    • · · • · · · • · · · · • ······ · • · · · • · · · · · ·
  21. 22. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že koncentrace této přinejmenším jedné sloučeniny podle některého z nároků 1 až 17 se pohybuje v rozmezí od 0,001 % do 5 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
  22. 23. Kosmetický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje přinejmenším jednu sloučeninu definovanou v některém z nároků 1 až 17 ve farmaceuticky přijatelném vehikulu.
  23. 24. Kosmetický prostředek podle nároku 22, vyznačující se tím, že koncentrace této přinejmenším jedné sloučeniny podle některého z nároků 1 až 17 se pohybuje v rozmezí od 0,001 % do 3 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
  24. 25. Použití kosmetického prostředku, definovaném v nároku 23 nebo 24 pro tělesnou nebo vlasovou hygienu.
CZ99455A 1997-06-13 1998-06-12 Biaromatické sloučeniny a farmaceutické prostředky a kosmetické prostředky obsahující tyto látky a použití těchto sloučenin CZ45599A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9707358A FR2764604B1 (fr) 1997-06-13 1997-06-13 Composes bi-aromatiques relies par un radical propynylene ou allenylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ45599A3 true CZ45599A3 (cs) 1999-06-16

Family

ID=9507951

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99455A CZ45599A3 (cs) 1997-06-13 1998-06-12 Biaromatické sloučeniny a farmaceutické prostředky a kosmetické prostředky obsahující tyto látky a použití těchto sloučenin

Country Status (26)

Country Link
US (3) US6103762A (cs)
EP (1) EP0977749B1 (cs)
JP (1) JP3665079B2 (cs)
KR (1) KR100443179B1 (cs)
CN (1) CN1310900C (cs)
AT (1) ATE214385T1 (cs)
AU (1) AU738779B2 (cs)
BG (1) BG63501B1 (cs)
BR (1) BR9805997A (cs)
CA (1) CA2263362C (cs)
CZ (1) CZ45599A3 (cs)
DE (1) DE69804205T2 (cs)
DK (1) DK0977749T3 (cs)
ES (1) ES2173594T3 (cs)
FR (1) FR2764604B1 (cs)
HU (1) HUP0001858A3 (cs)
IL (1) IL128336A0 (cs)
MX (1) MXPA99001455A (cs)
NO (1) NO990485L (cs)
NZ (1) NZ334033A (cs)
PL (1) PL332041A1 (cs)
PT (1) PT977749E (cs)
RU (1) RU2178787C2 (cs)
TR (1) TR199900302T1 (cs)
WO (1) WO1998056783A1 (cs)
YU (1) YU6699A (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2764604B1 (fr) 1997-06-13 1999-09-10 Cird Galderma Composes bi-aromatiques relies par un radical propynylene ou allenylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
US20030124174A1 (en) * 2001-10-25 2003-07-03 Endo Pharmaceuticals, Inc Method for treating non-neuropathic pain
KR100706589B1 (ko) * 2001-10-31 2007-04-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로고리 레티노이드 화합물
US7297712B2 (en) * 2002-03-27 2007-11-20 Council Of Scientific And Industrial Research Cationic amphiphiles for intracellular delivery of therapeutic molecules and its composition, process and method of treatment
PL371980A1 (en) * 2002-06-04 2005-07-11 Galderma Research & Development, S.N.C. Ligands that are inhibitors of the rar receptors
FR2840300B1 (fr) * 2002-06-04 2004-07-16 Galderma Res & Dev NOUVEAUX LIGANDS INHIBITEURS DES RECEPTEURS RARs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE
AU2003242583A1 (en) * 2002-06-04 2003-12-19 Galderma Research & Development, S.N.C. Novel ligands that are inhibitors of the rar receptors, process for preparing them and use thereof in human medicine and in cosmetics
FR2840299B1 (fr) * 2002-06-04 2006-05-05 Galderma Res & Dev NOUVEAUX LIGANDS INHIBITEURS DES RECEPTEURS RARs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
US9044408B2 (en) * 2011-10-31 2015-06-02 Avon Products, Inc. Cosmetic use of N-heteroarylbisamide analogs and related compounds
WO2021064072A1 (en) 2019-10-02 2021-04-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of retinoic acid receptor (rar) agonists for reversing, preventing, or delaying calcification of aortic valve

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
IT1230859B (it) * 1989-06-05 1991-11-08 Corvi Camillo Spa 2 alchinilfenoli sostituiti ad azione anti infiammatoria, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
US5073564A (en) * 1990-07-06 1991-12-17 Fmc Corporation Ethynylbenzothiophene pesticides
AU635156B2 (en) * 1990-09-20 1993-03-11 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Calcium uptake inhibitors
GB9203265D0 (en) 1992-02-15 1992-04-01 Fisons Plc Pharmaceutically active compound
FR2713635B1 (fr) * 1993-12-15 1996-01-05 Cird Galderma Nouveaux composés propynyl bi-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
GB9420557D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
FR2746098B1 (fr) * 1996-03-14 1998-04-30 Composes propynyl biaromatiques
FR2764604B1 (fr) 1997-06-13 1999-09-10 Cird Galderma Composes bi-aromatiques relies par un radical propynylene ou allenylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
BG103150A (en) 1999-11-30
HUP0001858A3 (en) 2002-01-28
ES2173594T3 (es) 2002-10-16
FR2764604A1 (fr) 1998-12-18
CN1229407A (zh) 1999-09-22
FR2764604B1 (fr) 1999-09-10
AU8114398A (en) 1998-12-30
US20030216586A1 (en) 2003-11-20
AU738779B2 (en) 2001-09-27
PT977749E (pt) 2002-09-30
MXPA99001455A (es) 2002-07-22
JP3665079B2 (ja) 2005-06-29
NO990485L (no) 1999-04-13
ATE214385T1 (de) 2002-03-15
EP0977749A1 (fr) 2000-02-09
EP0977749B1 (fr) 2002-03-13
NO990485D0 (no) 1999-02-02
KR20000068160A (ko) 2000-11-25
JP2002515068A (ja) 2002-05-21
DK0977749T3 (da) 2002-06-10
US6103762A (en) 2000-08-15
DE69804205D1 (de) 2002-04-18
WO1998056783A1 (fr) 1998-12-17
RU2178787C2 (ru) 2002-01-27
IL128336A0 (en) 2000-01-31
TR199900302T1 (xx) 2004-02-23
DE69804205T2 (de) 2002-10-24
CN1310900C (zh) 2007-04-18
CA2263362C (fr) 2007-09-18
US6346546B1 (en) 2002-02-12
BR9805997A (pt) 2000-01-25
CA2263362A1 (fr) 1998-12-17
PL332041A1 (en) 1999-08-16
BG63501B1 (bg) 2002-03-29
US6849658B2 (en) 2005-02-01
HUP0001858A2 (hu) 2000-10-28
NZ334033A (en) 2000-05-26
KR100443179B1 (ko) 2004-08-04
YU6699A (sh) 2000-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100236848B1 (ko) 아다만틸기를 함유하는 이방향족 화합물, 그를함유하는 약학적 조성물 및 화장 조성물, 및 그의 용도
KR100192021B1 (ko) 이방향족 프로피닐 화합물, 그를 함유하는 약학적 및 화장품 조성물 및 그의 용도
US6150413A (en) Triaromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
RU2121995C1 (ru) Полиеновые соединения, фармацевтическая и косметическая композиция на их основе
EP0832081B1 (fr) Compos s bicycliques-aromatiques
KR100288989B1 (ko) 이환성 방향족 화합물 및 인간 또는 수의학용 의약 및 화장학에서의 그 용도
US7148245B2 (en) Biphenyl derivatives substituted with an aromatic or heteroaromatic radical, and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them
KR100236849B1 (ko) 이방향족 화합물, 그를 함유하는 약학적 조성물
CZ45599A3 (cs) Biaromatické sloučeniny a farmaceutické prostředky a kosmetické prostředky obsahující tyto látky a použití těchto sloučenin
JP3181297B2 (ja) プロピニル又はジエニル二芳香族化合物
JPH11507960A (ja) 二環式芳香族化合物、これらを含有する組成物及びその使用
AU710955B2 (en) Benzofuranacrylic acid derivatives and their use as modulators of RXRS or RARS receptors
CA2268796C (fr) Composes bi-aromatiques relies par un radical heteroethynylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
EP1086080A1 (fr) Composes diarylselenures et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu&#39;en cosmetologie
US5084579A (en) Benzofuran compounds
MXPA00012229A (en) Diarylselenide compounds and their use in human or veterinary medicine and in cosmetics

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic