CZ457199A3 - Antagonisté receptoru pro NMDA na bázi 1­amino­alkylcyklohexanu - Google Patents

Antagonisté receptoru pro NMDA na bázi 1­amino­alkylcyklohexanu Download PDF

Info

Publication number
CZ457199A3
CZ457199A3 CZ19994571A CZ457199A CZ457199A3 CZ 457199 A3 CZ457199 A3 CZ 457199A3 CZ 19994571 A CZ19994571 A CZ 19994571A CZ 457199 A CZ457199 A CZ 457199A CZ 457199 A3 CZ457199 A3 CZ 457199A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
ethyl
nmda
compound
preparation
Prior art date
Application number
CZ19994571A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293248B6 (cs
Inventor
Markus Gold
Wojciech Danysz
Christopher Graham Raphael Parsons
Ivars Kalvinsh
Valerjans Kauss
Aigars Jirgensons
Original Assignee
Merz + Co. Gmbh & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merz + Co. Gmbh & Co. filed Critical Merz + Co. Gmbh & Co.
Publication of CZ457199A3 publication Critical patent/CZ457199A3/cs
Publication of CZ293248B6 publication Critical patent/CZ293248B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/16—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/17—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
1-Amino-alkylcyklohexanové sloučeniny, které působí systémově jako antagonisté receptoru pro NMDA, farmaceutické preparáty tvořené těmito sloučeniny, metoda jejich přípravy a metoda léčby chorob CNS, které zahrnují poruchy glutamátergní transmise.
Dosavadní stav techniky
Antagonismus glutamátových receptoru N-metyl-D-aspartátového (NMDA) typu má potencionálně široké terapeutické uplatnění (19) . Funkční inhibice receptoru pro NMDA může být dosaženo prostřednictvím účinku na různých rozpoznávacích místech, jako jsou například primární přenosové místo, strychnin-nesenzitivní glycinové místo (glycinB) , polyaminové místo a fencyklidinové místo umístěné uvnitř kationtového kanálu. Kanálové blokátory receptoru pro NMDA fungují nekompetitivním způsobem v závislosti na používání”, což znamená, že obvykle blokují kanál v otevřeném stavu. Tato závislost na používání byla interpretována tak, že silnější aktivace receptoru by měla vést k většímu stupni antagonismu. Z takového způsobu účinku dále vyplývalo, že tato třída antagonistů může být zejména užitečná v případech nadměrné aktivace receptorů pro NMDA, jako jsou epilepsie, ischémie a trauma. Avšak první klinické zkušenosti se selektivním vysoce afinitním, na používání silně závislým nekompetitivním antagonistou recptoru pro NMDA (+)-5-metyl10, ll-dihydro-5H-dibenzocyklohepten-5,10-imin maleátem (( + )-MK801) byly zklamáním. Zejména terapeutická účinnost u epilepsie byla slabá při výskytu určitých psychotropních vedlejších účincích pozorovaných v terapeutických dávkách. Tato pozorování spolu s faktem, že u jedinců s abusem fencyklidinu se vyskytovaly podobné psychotropní symptomy, vedla k závěru, že nekompetitivní antagonismus receptorů pro NMDA není perspektivním terapeutickým přístupem.
• A • · • A • · · A A A AAAA
AAAAAAA A A AA AA A
A A AAA AAAA
AAAA A AA AAAA A· AA
Avšak použití podrobnějších elektrofyziologických metod ukazuje, že neexistuje rovnítko mezi různými nekompetitivními antagonisty, protože faktory tohoto účinku, jako jsou rychlost blokády receptoru (kinetika plus-minus) a závislost na voltáži, mohou určovat farmakodynamické rysy in vivo, tj . také terapeutickou bezpečnost. Paradoxně může být žádoucí použít látky s nízkou až mírnou spíše než vysokou afinitou. Tyto výsledky podnítily přehodnocení koncepce nekompetitivního antagonismu receptoru pro NMDA ve vývoji léku (19,22).
V současnosti je mnoho takových látek v různých stádiích vývoje, například karvedilol, ADCI, ES 242S, remacemid, felbamát a budipin. Na druhou stranu nekompetitivní antagonisté receptoru pro NMDA, jako jsou například amantadin a memantin, které splňují výše uvedená kritéria, byly klinicky používány několik let v léčbě Parkinsonovy nemoci a demence, a jen vzácně se u nich vyskytují v terapeutických dávkách nežádoucí účinky.
Popis vynálezu
S ohledem na výše zmíněné důkazy jsme vyvinuly celou řadu nekompetitivních antagonistů receptoru pro NMDA na bázi 1aminoalkylcyklohexanu. Předkládaná studie byla zaměřena na srovnání antagonistických vlastností derivátů 1aminoalkylcyklohexanu vůči receptoru pro NMDA v receptorověvazebných studiích, v experimentech políčkové aktivace, v testování excitotoxicity in vitro, na třech konvulzních modelech a na dvou modelech porušení motoriky.
Substituenty těchto 1-aminoalkylcyklohexanů jsou detailně uvedeny v Tabulce 6.
Bylo prokázáno, že určité 1-aminoalkylcyklohexany mají výraznou a nepředvídatelnou antagonistickou aktivitu vůči receptoru pro NMDA. V důsledku výše zmíněné vlastnosti jsou tyto látky vhodné k léčbě širokého pole nemocí CNS, které zahrnují poruchy glutamátergní transmise, zejména ve formě farmaceutického
4 • 4 • · · · · · · 4 44 4
4 4 4 4 4 ·
4 4 44 44 4
4 4 4 4 4 4
4444 44 44 preparátu, v kterém jsou přítomny spolu s jedním nebo více, farmaceuticky přijatelnými diluenty, nosiči nebo excipienty.
Předmětem předkládaného vynálezu je zajistit nové farmaceutické sloučeniny, které jsou antagonisty receptorů pro NMDA na bázi 1-aminoalkylcyklohexanu, a jejich farmaceutické preparáty. Dalším předmětem předkládaného vynálezu je zajistit novou metodu léčby, eliminace, zmírnění nebo paliace chorob CNS, které zahrnují poruchy glutamátergní transmise, za použití takové sloučeniny definované v předkládaném vynálezu nebo farmaceutického preparátu obsahující totožnou sloučeninu. Dalším předmětem předkládaného vynálezu je zajištění procesu výroby řečených látek na bázi 1-aminoalkylcyklohexanu. Dodatečné předměty předkládaného vynálezu budou patrné z dalšího textu a ještě další budou zřejmé každému znalému oboru.
Myšlenka předkládaného vynálezu může být sumarizována inter alia v následujících slovech:
1-aminoalkylcyklohexanová sloučenina vybraná z těchto sloučenin
kde n+m =0, 1 nebo 2 kde R1 až R9 jsou nezávisle vybrány z vodíku a nižšího alkylu (1-6C), přičemž alespoň R1, R4 a R5 je nižší alkyl;
taková sloučenina, kde R1 až R5 je metyl;
taková sloučenina, kde R1 je etyl;
taková sloučenina, kde R2 je etyl;
taková sloučenina, kde R3 je etyl;
• · » · · · · ·
taková sloučenina, kde R4 je etyl;
taková sloučenina, kde R5 je etyl;
taková sloučenina, kde R5 je propyl;
taková sloučenina, kde R6 nebo R7 je metyl;
taková sloučenina, kde R6 nebo R7 je etyl; a
taková sloučenina, kde sloučenina je vybrána
složené z
1-amino-l,3,3,5,5-pentametylcyklohexanu, 1-amino-l,3,5,5-tetrametyl-3-etylcyklohexanu, 1-amino-l,5,5-trimetyl-3,3-dietylcyklohexanu, 1-amino-l,5,5-trimetyl-cis-3-etylcyklohexanu, 1-amino-l,5,5-trimetyl-trans-3-etylcyklohexanu, l-amino-l-etyl-3,3,5,5-tetrametylcyklohexanu, l-amino-l-propyl-3,3,5,5-tetrametylcyklohexanu, N-metyl-l-amino-1,3,3,5,5-pentametylcyklohexanu, N-etyl-l-amino-1,3,3,5,5-pentametylcyklohexanu, farmaceuticky přijatelných solí.
j ej ich
Navíc je metoda léčby živočichů, zaměřená na onemocnění pomocí antagonistů receptorů pro NMDA, podáním množství 1-aminoalkylcyklohexanové sloučeniny řečeným živočichům, kterážto sloučenina je vybrána ze skupiny sloučenin charakterizovaných vzorcem zmírněni tvořena kde R* je - (CH2) n“ (CR6R71m-NR8R9
kde n+m =0, 1 nebo 2 kde R1 až R9 jsou nezávisle vybrány z vodíku a nižšího alkylu (1-6C), který účinně zmírňuje řečená onemocnění;
taková metoda, kde R1 až R5 je metyl; taková sloučenina, kde R1 je etyl; taková metoda, kde R2 je etyl;
• ·
taková metoda, kde R3 je etyl;
taková metoda, kde R4 je etyl;
taková metoda, kde R5 je etyl;
taková metoda, kde R5 je propyl;
taková metoda, kde R6 nebo R7 je metyl;
taková metoda, kde R6 nebo R7 je etyl; a
taková metoda, kde sloučenina je vybrána
složené z
1-amino-1,3,3,5,5-pentametylcyklohexanu,
1-amino-l,3,5,5-tetrametyl-3-etylcyklohexanu,
1-amino-1,5,5-trimetyl-3,3-dietylcyklohexanu,
1-amino-l,5,5-trimetyl-cis-3-etylcyklohexanu,
1-amino-l,5,5-trimetyl-trans-3-etylcyklohexanu, l-amino-l-etyl-3,3,5,5-tetrametylcyklohexanu, l-amino-l-propyl-3,3,5,5-tetrametylcyklohexanu,
N-metyl-l-amino-1,3,3,5,5-pentametylcyklohexanu, a
N-etyl-l-amino-1,3,3,5,5-pentametylcyklohexanu, a jejich farmaceuticky přijatelných solí; a taková metoda, kde je sloučenina podána ve formě farmaceutického preparátu obsahujícího sloučeninu v kombinaci s jedním nebo více farmaceutickými diluenty, excipienty nebo nosiči.
Dále farmaceutický preparát tvořený antagonisty receptorů pro NMDA účinným množstvím na bázi 1aminoalkylcyklohexanové sloučeniny vybrané z následujících
·· • 4 · · 4 9--9 · ·· ·
9 9 4 4 4 9 4 4 4
4444 4 4 4 4 ·· · 9 4 · 4 9 4 4 4 9 9
4499 9 49 4999 94 94 kde R1 až R9 jsou nezávisle vybrány z vodíku a nižšího alkylu (1-6C), přičemž alespoň R1, R4 a R5 je nižší alkyl, v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými diluenty, excipienty nebo nosiči;
takový farmaceutický preparát, kde R1 až R5 je metyl;
takový farmaceutický preparát, kde R1 je etyl;
takový farmaceutický preparát, kde R2 je etyl;
takový farmaceutický preparát, kde R3 je etyl;
takový farmaceutický preparát, kde R4 je etyl;
takový farmaceutický preparát, kde R5 je etyl;
takový farmaceutický preparát, kde R5 je propyl;
takový farmaceutický preparát, kde R6 nebo R7 je metyl;
takový farmaceutický preparát, kde R6 nebo R7 je etyl;
takový farmaceutický preparát, kde sloučenina je vybrána
ze skupiny složené z
1-amino-l,3,3,5,5-pentametylcyklohexanu,
1-amino-l,3,5,5-tetrametyl-3-etylcyklohexanu,
1-amino-l,5,5-trimetyl-3,3-dietylcyklohexanu,
1-amino-l,5,5-trimetyl-cis-3-etylcyklohexanu,
1-amino-l,5,5-trimetyl-trans-3-etylcyklohexanu, l-amino-l-etyl-3,3,5,5-tetrametylcyklohexanu, l-amino-l-propyl-3,3,5,5-tetrametylcyklohexanu,
N-metyl-l-amino-1,3,3,5,5-pentametylcyklohexanu, a
N-etyl-l-amino-1,3,3,5,5-pentametylcyklohexanu, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Detailní popis vynálezu
Následující detaily a podrobné Příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou míněny jako omezující.
• ·
9 • · · • · · ··
Metody
Chemie
Příprava 3-propyl-5,5-dimetyl-2-cyklohexen-l-onu (1-7) • · · 0 0 0 0 · · • · 0 · · · 0 · · •0 ·· · »000 • •••00 0 0 00 00 0
000 0000 0 · 0 · 0 0 0 «· · 0
Roztok 3-etoxy-5,5-dimetyl-2-cyklohexen-l-onu (1) (5,04 g, 30 mmol) v éteru byl po kapkách přidán k promíchanému roztoku k propylmagnézium jodidu připraveného z 90 mg magnézia a 90 mmol 1-jodopropanu v 60 ml éteru. Po promíchání trvajícím 1 hodinu při pokojové teplotě byla reakční směs podrobena reakci s 5% roztokem H2SO4. Organická fáze byla oddělena, promyta solným roztokem, vysušena pomocí MgSO4 a odpařena za vzniku hrubého oleje, který byl separován na sloupci silika gelu a eluován směsí hexan-etyl acetátu. Cyklohexenon (1-7) byl získán ve formě bezbarvého oleje (2,0 g, 70%). 1H NMR (CDC13, TMS) δ: 0,92 (3H, t, J=7 Hz); 1,03 (6H, s) ; 1,3-1,75 (2H, m) ; 2,16 (2H, t, J=7 Hz); 2,17 (2H, d, J=l,5 Hz); 2,21 (2H, s) ; a 5,87 ppm (ÍH, t, J=l,5 Hz).
Následující známé cyklohexenony sloučenin 2:
byly použity k přípravě
1-1 (]
R1 = R2 = R3 = H) (komerčně dostupný), 1-2 (R3 = Me) * (komerčně dostupný) ,
1-3 (R2 = R3 = Me) (komerčně dostupný),
1-4 (R1 = R2 = Me) (2) ,
1-5 (R1 = R2 - R3 = Me) (komerčně dostupný),
1-6 (R1 = R2 = Me, R3 = Et) (3) , *Rn = H, pokud vynecháno
Další výchozí materiály 1_ jsou připraveny stejným nebo podobným způsobem.
Obecný postup pro přípravu cyklohexanonů 2.
Bezvodý chlorid měďnatý (1) (7,5 mmol) byl přidán k ochlazenému roztoku jodidu alkylhořečnatého (15-18 mmol) v éteru. Směs byla promíchávána v inertní atmosféře po dobu 5 minut a roztok 2cyklohexen-l-onu 1 (10 mmol) v éteru byl po kapkách přidán při
Φ 4 4 4 · 4 4« · · • 44 4 4 · 4 4 · 4 ·
4*4 44 4 «444
4444494 4 4 44 · 4 ·
4 444 44··
4444 4 44 4444 44 44 udržení teploty pod -5°C. Po přidání ketonu byla reakční směs promíchávána po dobu 1 hodiny a opatrně neutralizována nasyceným roztokem chloridu amonného. Tradiční postup Grignardovy reakce vedl k dosažení hrubého materiálu, který byl separován na sloupci silika gelu a eluován směsí petroléteru a etylacetátu. Cyklohexanony 2 byly získány ve formě olejů.
Výtěžky a 1H NMR spektrální data sloučenin 2 jsou uvedeny v Tabulce 1.
Následující známé cyklohexanony 2_ byly použity k přípravě sloučenin _3;
2-1 (R4 = Me)* (komerčně dostupný),
2-2 (R = Et) (4),
2-3 (R4 = = Pr) (5),
2-4 (R3 = R4 = Me) ( 6) ,
2-5 (R3 = Me, R4 = Me) (7) ,
2-6 (R3 = Me, R4 = Pr) (8) ,
2-7 (R1 = R4 = Me) (8) ,
2-8 (R2 = R3 = R4 = Me) (10) ,
2-9 (R2 = = R3 = Me, R4 = Et) , (11)
2-13 (R1 = R2 = R3 = R4 = Me) (ko merčně dostupný),
2-14 (R1 = R2 = R3 = Me, R4 = Et) (10) ,
2-15 (R1 = R2 = R3 = Me, R4 = Pr) (10) ,
*Rn = = H, pokud vynecháno
Další meziproduktové cyklohexanony _2 jsou připraveny stejným nebo podobným způsobem. Cyklohexanony 2 byly použity k přípravě sloučenin 3:
Obecný postup pro přípravu alkylcyklohexanolů 3.
Éterový roztok jodidu alkylhořečnatého (3-4 ekvivalenty) byl po kapkách přidán k ochlazenému roztoku cyklohexanonu 2_ v éteru. Směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při okolní teplotě a pečlivě promíchána s nasyceným vodným chloridem amonným.
4 4 4 • 4 4
4 4 ♦ 4 4 • 4444
4
4 4 4 4
4 4« » · 4 *4
Tradiční postup Grignardovy reakce vedl ke vzniku diastereomerních alkoholů 3, které byly separovány na sloupci silika gelu a eluovány směsí petroléteru a etylacetátu.
Výtěžky a 1H NMR spektrální data sloučenin 3 jsou uvedeny v Tabulce 2.
Následující známé cyklohexanoly J3 byly použity k přípravě sloučenin 4_:
3-1 ( (R3) (R4) = R5 = Me)* (9 ) , tj . R3
3-4 (R3 = R4 = Me, R5 = Me) (12) ,
3-5 (R3 = R5 = Me, R4 = Et) (13) ,
3-7 (R1 = R4 = = R5 = Me) (14),
3-8 (R1 = R3 = R4 = R5 = Me) (10) ,
3-13 (R1 = = R2 = R3 = R4 = R5 = -- Me) (10
3-14 (R1 = = R2 = R3 = R4 = Me, R5 = Et)
*Rn = H, pokud vynecháno
Další meziproduktové cyklohexenoly _3 jsou připraveny stejným nebo podobným způsobem.
Obecný postup pro přípravu 1-alkyl-l-azidocyklohexanů 4.
Alkohol _3 byl smíšen s 1,7 - 2 N roztokem kyseliny hydrazové (10-13 ekvivalentů) v chloroformu a ochlazen v ledové lázni. Poté byl po kapkách přidán roztok TiCl4 (1,2 ekvivalentů) v chloroformu, zatímco teplota byla udržována pod 5°C. Směs byla promíchávána po dobu 24 hodin, chromatografována na sloupci oxidu hlinitého a eluována chloroformem. Odpařením solventu byly získány diastereomerní azidy _4, které byly purifikovány chromatografií na silika gelu a eluovány lehkým petroléterem.
Výtěžky a 1H NMR spektrální data sloučenin 4_ jsou uvedeny v Tabulce 3.
• 9 9 •••fe · ·
Další meziproduktové 1-alkyl-l-azidocyklohexany 4 jsou připraveny stejným nebo podobným způsobem.
«· fefe fefe • · · · · · · fe · · · fe · • · · · · · · • · 9 9 9 9
0 99 0 9 9»
Příprava l-nitrometyl-3,3,5,5-tetrametylcyklohexenu (6).
Roztok 3,3, 5,5-tetrametylcyklohexanonu (2-13) (1,54 g, 10 mmol) a etylendiaminu (60 mg) v nitrometanu (45 ml) byl zahříván pod zpětným chlazením v argonové atmosféře po dobu 25 hodin. Poté byl ve vakuu odebrán nadbytek nitrometanu, reziduum bylo purifikováno chromatograficky na silika gelu a eluováno směsí hexan-etyl acetátu (6:1). Bylo získáno 1,2 g (61%) produktu ve formě oleje.
XH NMR (CDC13, TMS) δ 0,96 a 1,03 (celkově 12H, oba s, cyklohexan 3,5-CH3); 1,34 (2H, s, 4-CH2) ; 1,82 (2H, br s, 6CH2) ; 4,80 (2H, s, CH2NO2) a 5,64 ppm (1H, br s, C=C-H) .
Příprava etyl 3,3,5,5-tetrametylcyklohexylidenacetátu (7).
K promíchanému roztoku trietyl fosfonoacetátu (49,32 g, 0,22 mol) v suchém THF (180 ml) byl přidán pod argonem za stálého chlazení studenou vodou NaH (8,8 g, 0,22 mol, 60% suspenze v minerálním oleji). Promíchávání pokračovalo po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě a poté byl během 10 minut přidán roztok
3,3,5,5-tetrametylcyklohexanonu (2-13) (30,85 g, 0,2 mol) a výsledná směs byla zahřívána pod zpětným chlazením po dobu 22 hodin. Roztok byl nalit na led (400 g), produkt byl extrahován éterem (4 x 150 ml) a roztok vysušen síranem hořečnatým. Po zakoncentrování ve vakuu bylo olejové reziduum destilováno při 145°C (11 mm) za vzniku 36,8 g (86%) sloučeniny _6 ve formě oleje.
ΧΗ NMR (CDCI3, TMS) δ 0,96 a 0,98 (celkově 12H, oba s, cyklohexan 3,5-CH3); 1,27 (3H, t, CH3-etyl) ; 1,33 (2H, m, cyklohexan 4-CH2) ; 1,95 a 2,65 (2H, q, CH2-etyl) a 5,69 ppm (1H, s, =C-H).
* · ··· 4 · 4 4 4 · 4 · • · · ·· 4 » 4 4 · • 4444 4 4 · 4 4 4 4 4 ·
4 444 444·
4444 · 44 4444 4· 44
Příprava etyl 3,3,5,5-tetrametylcyklohexylacetátu (8).
Etyl 3,3,5,5-tetrametylcyklohexylidenacetát (2) (4,48 g, 20 mmol) v etanolu (100 ml) byl hydrogenován pomocí 10% Pd/C (0,22 g, 5 váhových %) při 10 atm. Po dobu 18 hodin. Filtrací přes Celite(tm) a odpaření vedlo k získání 4,28 g (95%) sloučeniny 8 ve formě oleje.
1H NMR (CDC13, TMS) δ 0,89 a 1,02 (celkově 12H, oba s, cyklohexan 3,5-CH3); 1,26 (3H, t, J=7 Hz, CH3-etyl) ; 0,6-1,55 (7H, m, protony kruhu); 2,13 (2H, m, 2-CH2) ; a 4,12 ppm (2H, q,
J=7 Hz, CH2-etyl).
Příprava_2-metyl- (3,3,5,5-tetrametylcyklohexyl) -propan-2-olu (9) .
Roztok etyl 3, 3, 5,5-tetrametylcyklohexylacetátu (8_) (2,26 g, 10 mmol) v éteru (20 ml) byl po kapkách přidán k 2M roztoku jodidu metylhořečnatého v éteru (20 ml) během 15 minut za stálého chlazení ledovou vodou. Směs byla vařena pod zpětným chlazením po dobu 2 hodin, ochlazen a doplněn nasyceným vodným NH4C1. Po tradičním postupu byl produkt purifikován na sloupci silika gelu, eluován směsí hexanu-etylacetátu (20:1), což vedlo ke vzniku 1,7 g (80%) sloučeniny 9 ve formě oleje.
XH NMR (CDCI3, TMS) Ó 0,86 a 1,00 (celkově 12H, oba s, cyklohexan 3,5-CH3); 1,23 (6H, s, a-CH3) ; 1,36 (2H, d, J=5 Hz, -CH2-) ; 0,6-2,04 ppm (8 H, m, protony a OH skupiny kruhu) .
Příprava 2-metyl- (3,3,5,5-tetrametylcyklohexyl)-propyl-2-azidu (10) ·
Boron trifluorid éterát (0,77 g, 0,69 ml, 5,44 mmol) byl po kapkách přidán k promíchanému roztoku 2-metyl-(3,3,5,5tetrametylcyklohexyl) -propan-2-olu (_9) (0,96 g, 4,53 mmol) a trimetylsilyl azidu (0,63 g, 0,72 ml, 5,44 mmol) v benzenu (10 ml) . Po promíchávání trvajícím 24 hodin při pokojové teplotě byla směs nalita do vody (20 ml) . Organická fáze byla separována a promyta nasyceným vodným NaHCO3 (10 ml) a φφ φ φφ ·· φφ φφ φφφ · · · · φ φ φ φ φφφ · · · « · φ φ φφφφφφ» · * · φ φ φ φ • · φφφ φφφφ φφφφ · φφ φφφφ φφ φφ salinickým roztokem (10 ml) . Roztok byl vysušen pomocí MgSO4, zfiltrován a zakoncentrován. Hrubý produkt byl purifikován na sloupci silika gelu, eluován hexanem, což vedlo ke vzniku 0,56 g (52%) sloučeniny 10 ve formě oleje.
XH NMR (CDC13, TMS) δ 0,87 a 1,01 (celkově 12H, oba s, cyklohexan 3,5-CH3); 1,27 (6H, s, OC-CH3) ; 1,36 (2H, d, J=5 Hz, —CH2—); 0,6-1,85 ppm (7 H, m, protony kruhu).
Příprava 2-(3,3,5,5-tetrametylcyklohexyl)-etanolu (11).
Roztok etyl 3,3,5,5-tetrametylcyklohexylacetátu (_8) (1,8 g, 8,0 mmol) v éteru (30 ml) byl po kapkách přidán k promíchané suspenzi lithium aluminium hydridu (0,9 g, 24,0 mmol) v éteru (30 ml), který byl ochlazen v ledové lázni. Reakční směs byla vařena pod zpětným chlazením po dobu 3 hodin, ochlazena a reziduální lithium aluminium hydrid byl odstraněn vodou. Vodná vrstva byla separována a dvakrát extrahována éterem. Kombinované éterové fáze byl promyty salinickým roztokem, vysušeny pomocí MgSO4, zfiltrovány a odpařeny. Hrubý produkt byl purifikován chromatograficky na silika gelu, eluován směsí hexanu-etylacetátu (4:1), což vedlo ke vzniku 1,2 g (79%) sloučeniny 11 ve formě oleje.
1H NMR (CDCI3, TMS) δ 0,89 a 1,00 (celkově 12H, oba s, cyklohexan 3,5-CH3); 1,44 (2H, q, J=7 Hz, 2-CH3) ; 0,55-1,95 (8H, m, protony a OH skupiny kruhu) a 3,70 ppm (2H, t, J=7 Hz, CH2O) .
Příprava_2-(3,3,5,5-tetrametylcyklohexyl)-etylmetansulfonátu (12) .
Roztok metansulfonyl chloridu (1,03 g, 0,7 ml, 9,0 mmol) v suchém benzenu (20 ml) byl po kapkách přidán k promíchanému roztoku 2-(3,3,5,5-tetrametylcyklohexyl)-etanolu (11) (1,1 g, 6,0 mmol) a trietylaminu (1,2 g, 1,7 ml, 12 mmol) v benzenu )40 ml) za stálého chlazení v ledové lázni. Reakční směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 3 hodin, poté • · • ·
AA · • · A • A A
A AAAA
A A A A * A • · · A ·
A A « A
A AAA A A A A A AAAA
AA AAAA AA AA zfiltrována na krátké koloně silika gelu a eluována benzenem. Odpaření solventu vedlo ke vzniku 1,48 g (94%) sloučeniny 12 ve formě oleje.
XH NMR (CDC13, TMS) δ 0,88 a 0,98 (celkově 12H, oba s, cyklohexan 3,5-CH3) ; 1,62 (2H, q, J=7 Hz, 2-CH2) ; 0,65-2,0 (7H, m, protony kruhu), 3,0 (3H, s, CH3-SO2) a 4,29 ppm (2H, t, J=7 Hz, CH2O).
Příprava 2-(3,3,5,5-tetrametylcyklohexyl)-etylazidu (13).
Směs azidu sodného (2,27 g, 34,2 mmol), 2-(3,3,5,5tetrametylcyklohexyl)-etylmetansulfonátu (12) (1,46 g, 5,57 mmol) a dimetylsulfoxidu (20 ml) byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 48 hodin, naředěna vodou (50 ml) a extrahována éterem (3 x 30 ml) . Organická fáze byla promyta salinickým roztokem (30 ml), vysušena pomocí (MgSO4) , zfiltrována a odpařena. Hrubý produkt byl purifikován chromatograficky na silika gelu, eluován hexanem, což vedlo ke vzniku 0,93 g (80%) sloučeniny 13 ve formě oleje.
XH NMR (CDCI3, TMS) δ 0,87 a 0,99 (celkově 12H, oba s, cyklohexan 3,5-CH2); 0,55-1,9 (7H, m, protony kruhu) a 3,31 ppm (2H, t, J=7 Hz, CH2N3) .
Příprava N-formyl-1,3,3,5,5-tetrametylcyklohexanaminu (14—1) roztoku (2,7 g, 15,6
1,3,3,5,5mmol) a
K důkladně promíchanému pentametylcyklohexanolu (.3-13) trimetylsilyl kyanidu (2,36 g, 23,8 mmol) v kyselině octové (2,5 ml) byla pod argonem přidána 98% kyselina sírová (4,66 g, 47,6 mmol) při udržení teploty pod -5°C. Směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 22 hodin, poté nalita na led (100 g), neutralizována 50% roztokem NaOH na pH 7 a extrahována éterem (3 x 30 ml). Kombinované éterové fáze byly promyty salinickým roztokem (50 ml), poté vysušeny pomocí MgSO4 a odpařeny. Krystalické reziduum nažloutlé barvy bylo podrobeno reakci s acetonitrilem a zfiltrováno, což vedlo ke vzniku 2,5 g (80%) ·· « 4« 4« »4 ««
4 4 9 · · · · « 4 ·
4 4 »4 · 4 4 4 4 « · 4 »» 4 4 · « · 4 · « « · 4 4 4 4 4 4 4 ···· · «4 444« 44 44 sloučeniny 14-1 ve formě bílých krystalů, bod tání (m.p. 104106°C.
ΧΗ NMR (CDC13, TMS) Ó 0,91 a 0,93 (celkově 6H, oba s, 3,5CHseq) ; 1,08 (2H, m, 2,6-CHeq); 1,13 a 1,15 (celkově 6H, oba s,
3,5-CH2ax); 1,25 (2H, m, 4-CH2) ; 1,32 a 1,38 (celkově 3H, oba s, I-CH3) ; 1,70 a 2,12 (celkově 2H, oba d, 14,7 Hz, 2,6-Chax); 5,30 a 5,60 (celkově IH, oba br s, NH); 8,05 a 8,30 ppm (celkově IH, oba d, 2,0 a 12,7 Hz, resp., HCO).
Příprava N-acetyl-1,3,3,5,5-tetrametylcyklohexanaminu (14-2).
K důkladně promíchanému roztoku 1,3,3,5,5pentametylcyklohexanolu (3-13) (3,0 g, 17,65 mmol) v acetonitrilu (20 ml) byla po kapkách přidána dýmavá HNO3 při teplotě pod 45°C. Výsledná směs byla míchána při teplotě 4550°C po dobu 6 hodin, poté ochlazena, nalita do vody (30 ml) a neutralizována vodným NH3. Vodná fáze byla extrahována éterem (3 x 30 ml) . Kombinované éterové fáze byly promyty salinickým roztokem (30 ml), poté vysušeny pomocí MgSO4, zfiltrovány a odpařeny. Hrubý produkt byl krystalizován ze studeného acetonitrilu, což vedlo ke vzniku 2,23 g (60%) sloučeniny 14-2 ve formě bílých krystalů, bod tání (m.p. 110°C).
4H NMR (CDCI3, TMS) δ 0,90 a 1,12 (celkově 12H, oba s, 3,5-CH3); 1,33 (3H, s, I-CH3) ; 1,88 (3H, s, CH3C=O) ; 0,75-2,25 (6H, m, protony kruhu) a 5,3 ppm (IH, br s, NH).
Příprava N-metoxykarbonyl-N,1,3,3,5,5-hexametylcyklohexanaminu (15) .
K jedné porci suspenze N,1,3,3,5,5-hexametylcyklohexanamin hydrochloridu (5-20) (1,13 g, 5,13 mmol) a Na2CO3 (1,63 g, 15,4 mmol) v THF (30 ml). Výsledná směs byla promíchávána při pokojově teplotě po dobu 6 hodin, poté naředěna vodou (50 ml) a extrahována éterem (3 x 30 ml) . Kombinované éterové fáze byly promyty 10% K2SO4, salinickým roztokem, vysušeny pomocí MgSO4, zfiltrovány a odpařeny. Hrubý produkt byl purifikován • 9
9 ··
9999 • · 999«
99 99
99 9 9 «9 9
9 9 «999
9 999 99 9
9 9 9 9 9 9 « 9 9 999 9 9 99 chromatograficky a eluován směsí hexan-etylacetát (6:1), což vedlo ke vzniku 0,90 g (78%) sloučeniny (15) ve formě oleje.
XH NMR (CDC13, TMS) δ 0,93 a 1,07 (celkově 12H, oba s, 3,5-CH3); 1,23 (3H, s, I-CH3); 1,0-1,4 (4H, m, 4-CH3 a 2,6-CHeq); 2,56 (2H, d, J=14 Hz, 2,6-Chax); 2,87 (3H, s, CH3N) a 3,64 ppm (3H, s, CH3O) .
Příprava etyl (3,3,5,5-tetrametylcyklohexyliden)kyanoacetátu (16) .
Směs 3,3,5,5-tetrametylcyklohexanonu (2-13) (2,64 g, 17 mmol), etylkyanoacetátu (1,93, 17 mmol), kyseliny octové (0,2 ml) a amonium acetátu (0,2 g) v benzenu byla zahřívána pod zpětným chlazením v Dean-Starkově přístroji po dobu 10 hodin. K této směsi byl přidán benzen (30 ml) a salinický roztok (30 ml) , organická vrstva byla separována, vysušena pomocí Na2SO4, zfiltrována a odpařena. Hrubý produkt byl purifikován chromatograficky a eluován hexanem, což vedlo ke vzniku 2,0 g (50%) sloučeniny (16) ve formě oleje.
XH NMR (CDCI3, TMS) δ: 1,01 (6H, s, 3,5-CH3eq); 1,05 (6H, s,
3,5-CH3ax); 1,34 (3H, t, J=7 Hz, etyl-CH3) ; 1,42 (2H, s, 4-CH2) ;
2,46 a 2,79 (celkově 4H, oba s, 2,6-CH2); a 4,29 ppm (2H, q, J=7 Hz, CH2O).
Příprava etyl (1,3,3,5,5-pentametylcyklohexyliden)kyanoacetátu (17) .
K ochlazenému roztiku jodidu alkylhořečnatého (připraveného z magnézia (0,46 g, 19,2 mmol) a jodometanu (2,84 g, 20 mmol) v éteru (12 ml) byl přidán bezvodý chlorid měďnatý (1) (0,8 g, 8 mmol) . Směs byla promíchávána v inertní atmosféře po dobu 5 minut a po kapkách byl přidán roztok etyl (3,3,5,5tetrametylcyklohexyliden) kyanoacetátu (16) (2 g, 8 mmol) v éteru (10 ml) za teploty pod -15°C. Po přidání ketonu byla reakční směs promíchávána po dobu 3 hodin a pečlivě neutralizována nasyceným vodným roztokem NH4C1. Tradiční postup
Φ Φ Φ • · Φ φ φ Φ
• · φ · · «φ φ • φ φ · φ φ · φ · φ φ φ φ φ φ • · φ φφφφ »9 ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ
Grignardovy reakce vedl ke vzniku hrubého materiálu, který byl separován na sloupci silika gelu a eluován směsí petroléteruetylacetátu (20:1), což vedlo ke vzniku 1,0 g (47%) sloučeniny
(17) ve formě oleje.
1 NMR (CDCI3, TMS) δ: 0,98 (9H, s, 3,5-CH3eq a 1-CH3) ; 1 ,06 (6H,
s, 3,5- CH3ax) ; 1,31 (3H, t, J=7 Hz, etyl-CH3); 1,2-1,5 (6H, m,
protony kruhu) ; 3,41 (IH, s, OC- •CH) a 4,25 ppm (2H, q, J=7 Hz,
CH2O) .
Příprava 1-kyanometyl-l,3,3,5,5-pentametylcyklohexanu (18).
Směs etyl (1,3,3,5,5-pentametylcyklohexyliden)kyanoacetátu (17) (1 g, 3,7 mmol), LÍCI (0,05 g) a vody (0,15 ml) v DMSO (2,5 ml) byl zahříván při teplotě 150-160°C po dobu 4 hodin. Roztok byl nalit do vody (70 ml) a extrahován éterem (4 x 20 ml). Éter byl promyt salinickým roztokem (2x50 ml) vysušen pomocí Na2SO4, zfiltrován a odpařen. Hrubý materiál byl purifikován na sloupci silika gelu a eluován směsí petroléteru-etylacetátu (20:1), což vedlo ke vzniku 0,66 g (94%) sloučeniny (18) ve formě oleje.
XH NMR (CDC13, TMS) δ: 0,98 (9H, s, 3,5-CH3eq a 1-CH3) ; 1,02 (6H, s, 3,5-CH3ax); 1,21 (3H, s, protony kruhu); 1,31 (3H, s, protony kruhu) a 2,31 ppm (2H, s, CH2CN) . IR (čisté) vCN = 2242 cm”1.
Obecný postup přípravy alkylcyklohexanamin hydrochloridů 5-1-525 .
Roztok sloučenin 4, 10, nebo 13-15, 18 v éteru byl po kapkách přidán k promíchané suspenzi lithium aluminium hydridu (4 ekvivalenty) v éteru, která byla ochlazena v ledové lázni. Reakční směs byla promíchávána při pokojové teplotě v případě sloučenin 4, 10, 13, nebo zahřívána pod zpětným chlazením v případě sloučenin 14, 15, 18 až do kompletní přeměny výchozího materiálu. Reziduální lithium aluminium hydrid byl odstraněn vodou, vodná vrstva byla separována a dvakrát extrahována éterem. Kombinované éterové fáze byly promyty salinickým roztokem, vysušeny pomocí NaOH, zfiltrovány a • ·
odpařeny. Získaný amin byl podroben reakci s HC1 bez charakterizace. Amin hydrochlorid byl připraven buď probubláním plynu HC1 roztokem aminu v hexanu, nebo přidáním IN roztoku HC1 v éteru do roztoku aminu. V obou případech byl solvent odstraněn po přidání HC1, reziduum bylo podrobeno reakci s hexanem nebo acetonitrilem a krystalický produkt byl zfiltrován, což vedlo ke vzniku sloučenin 5-1 - 5-2 o vynikající čistotě.
Fyzikální vlastnosti a výtěžky sloučenin 5-1 - 5-25 jsou uvedeny v Tabulce 4.
1NMR spektrální data sloučenin 5-1 - 5-25 jsou uvedeny v Tabulce 5.
Další 1-aminoalkylcyklohexany a jejich hydrochloridy jsou připraveny stejným nebo podobným způsobem. Hydrochloridy mohou být přeměněny na jejich volné báze nebo další kyselé adiční sole, jak je uvedeno v kapitole Kyselé adiční sole.
Příprava 3,3,5,5-tetrametylcyklohexylmetylamin hydrochloridu (5-26) .
Roztok l-nitrometyl-3,3,5,5-tetrametylcyklohexenu (6) (1,1 g,
5,63 mmol) ve směsi etanolu (140 ml) a chloroformu (2,8 ml) byl hydrogenován pomocí 10% Pd/C (280 mg) při 5 atm po dobu 20 hodin, zfiltrován a odpařen. Hrubý produkt byl podroben reakci s éterem, zfiltrován a promyt éterem, což vedlo ke vzniku 0,57 g (50%) aminu 5-26.
Fyzikální vlastnosti a výtěžky sloučenin 5-26 jsou uvedeny v Tabulce 4.
1NMR spektrální data sloučenin 5-26 jsou uvedeny v Tabulce 5.
Amin 5-27 byl připraven podle známého postupu (16).
Amin 5-28 (17) byl připraven podle obecného postupu z odpovídajícího azidu (18). Všechny fyzikální vlastnosti byly ve shodě s popsanými daty (17).
• · · * · · ··· · · · ···· ·····*· · · · · · · · • · · · · · · · · ···· ft ·♦ ···· ·· ··
Čistota všech připravených sloučenin byla zkontrolována pomocí GC (MN-OV-l, 25m*0,53m, df = 1,0 um, 50-270°C (10°C/min)).
Kyselé adiční sole
Jako kyseliny, které jsou vhodné pro tvorbu kyselých adičních solí podle konvenčních postupů, mohou být uvedeny následující kyseliny:
chlorovodíková, bromovodíková, metansulfonová, izothionová, sírová, fosforečná a sulfamová, a z organických kyselin: octová, propionová, maleinová, fumarová, vinná, citónová, šťavelová, a benzoová, pokud bychom měli jmenovat alespoň několik příkladů. Preferované kyseliny jsou kyselina chlorovodíková, citrónová a maleinová. Pokud je požadováno, mohou být připraveny i další farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli a jedna kyselá adiční sůl může být konvertována na druhou pomocí neutralizace, například neutralizací hydrochloridu, což vede k uvolnění volné báze s následnou reacidifikací odlišným vybraným materiálem nebo organickou kyselinou. Tímto způsobem, který je konvenční v oboru, lze připravit další farmaceuticky přijatelné kyselé adiční sole.
• ·
Tabulka 1. Cyklohexanony 2
ε Q. CL *0 ω Σ H n o o o cc Σ z X ω X 04 γ-· r-· 04 Ε χ ΙΩ Ο oi ΙΟ L0 Ε χ' ιη CO 1 ΙΟ Ο Τ X ιη TD χ’ CO Ο *Μ χ' ω 00 cn ό V7 X C0 _ u Ε χ χ’ Ξ X co 03 C0 ό oi Ε χ' ΙΩ ΙΟ xř oi LO r— *W X 04 co r— oí E x OJ in rř v— (O r— r~ *Μι x 2 CD o *N X o» ♦-» X* co o cn Ó Ίη X 2 ω ω ό 0.87 (6H, ml; 1.15 (3H. sl; 1.15-1.45 (4H, ml; 2.13 (2H, s); 1.45 - 2.45 (5H. ml w X X CD r— 04 X 2 04 in r~ n X cř X 04 0» CO *» . x' CD O *N X ♦* X co co o· ó ω X X CD r~ oi « X 04 CO LO E X* 2 co 04 1? X CD CO o T“ E x CD 0- 00 6
© >N Λ »Φ *0 ~'>1 > LO ω ΙΟ rs lO CO 00 cn 0*
4 Ε CL «-j UJ u. Q_ «* LU u. CL
-> Ε Ο Σ ·-» UJ u. CL
Ν Ε © Σ © Σ © Σ © Σ
Ε Ο Σ Φ Σ O Σ © Σ © Σ
Slouč. ο Ň Τ’ r- 04 01 T— 04 CD r- 04 Γ* r· 04
Λ ·
Tabulka 2. 1-Alkylcyklohexanoly 3
Ε Cl c. *o ω 2 H n U O U X 2 z I 0.84 (3H, t. 7Hz); 1.17 |3H, s};1.0 - 1.85 I12H, m) E X τ— in CD o T” X CO T“· CN 77 X Γγ *·» x“ CO CD Ó E X v σ> o t“ T) X co CD Γ” 77 X r* X co to CD ó E I sf T” in CD r— 1 O ví X CO O) 77 X rx X co to CD a E X m T*” tn CD σ To x co co r·“ E x“ co CD CD Ó ví X co co CD Ó 0.86 (3H, t, 6.5Hz|; 1.04 (3H. sl; 1.17 (3H, s|; 0.95 - 1.95 (13H, ml 0.80 (3H, sl; 0.81 (3H, t. 7Hz); 0.86 (3H, d, 6.5 Hz); 1.17 (3H. sl; 0.9 - 2.0 (10H, 1 m) 0.81 (6H, ml; 0.86 (3H, d, 6.5Hzl; 1.17 (3H, sl; 0.9 - 2.0 (12H, ml 0.87 (6H, ml; 1.08 (3H, s); 1.18 (3H. sl; 0.95 - 1.95 (10H, ml 0.88 (6H, ml: 1.09 (3H, s); 1.18 (3H, s); 0.9 - 1.95 (12H, ml 0.89 (9H, m); 1.21 |6H, s); 0.95 - 1.7 (11H, m) 0.81 (3H, t, 7Hz); 0.89, 1.17 and 1.21 Itotal 12H. all sl: 0.9 - 1.35 (5H, ml; 1.35 2.0 (4H, ml 0.84 (3H, ml; 0.88 and 1.19 (total 12H, both s); 0.9 - 1.35 (7H, ml; 1.35 - 2.0 (4H. 1 m) 0.78 (6H, t, 7Hzl; 0.89 (3H, s); 1.19 (6H, s): 0.95 - 1.3 (7H, m); 1.3 - 2.05 (4H. m) E x' xř tn O CN CO v· E x' r— CO τ- ι 03 Ó ví X* to 03 *W x CO co CD Ó in co X CO to CD Ó
Výtěžek í %) CO 0) co 03 CD CD Tř CO CD CD tT CD CD CO tn CD CO CD CO CD r*. CD O 03
Λ X © 2 CD 2 o Σ o 2 σ 2 © 2 o 2 © 2 © 2 © 2 k. X © 2 © 2 © 2 © 2
<r az UJ o. £ © 2 © 2 © 2 UJ £ © Σ To Σ ** UJ *© Σ u CL. UJ k> a.
·» X ω u. CL © 2 £ w UJ k- Cl- © 2 UJ © Σ £ © Σ 4-4 UJ £
v X © 2 © 2 © 2 © 2 © Σ © 2 © Σ
X © 2 © 2 © Σ © 2 © 2 © Σ © 2 © 2 © 2
Slouč. o CN rX J3 CN co CD CO CTÍ .a n rt O CD Ó ja <0 Wl O) ra O T— ra T·» ra T“ Λ in T· ra CD r· Λ r· T— rx ( CD T- rx Ol v rx
Tabulka 3. 1-Alkyl-l-azidocyklohexany 4
E
E X CM
X χ
o tn
X cn
o ·—
CM o
cn —
Ó
V)
V) X
x' co
co cn
“5 CM É
o *
X. * · X
cn CM KI X OJ
ID LD
£ cd’
» *O CM
X C w
CD © 1
H, ml E £ E X E x' E x' ID cn CD CM r· X co *5 0.95
CD X X r- CO CO .« o 12
·—* cn r*· v» v— **· » ©
2.0 o CM* O O cm 2.0 ( 2.0 ( o r* X r* 1 06’ x’ co
CM O
ID © * *<
CT O id cn o o o X •σ o
Ó r· r“ X co co c O
ó * * XZ CM cn CM
Cl 4) Vi 97 r· CO CD
X X *4» x x' x* CM ó Ó r-
co o • co CO CO ·· ·_*
X •7
r- co CO r* O r*·
co CM CM CM CM X* X r-
CO X co CO CM
CM r- co
•» •» • · • * ·.* © ©
N N N KJ o zz
X X «12 I X X o w
id ld N l/P LD ID X
X CD CD xf r- CD
CD CD r* CO .. O o
•σ' •σ' w - r-’ T>
X co X CO X CO x co x CO X co X ro *o c © •σ c © x' CD
cn co CM cn CD CD co co CS co CD CD o co CM CD ID CD r-* co
a ó Ó O o Ó o Ó Ó Ó
CD CM LD O CO
CO CD xř CM - CD CD CD co
© 2 © © 2 © 2 © 2 © 2 © 2 © 2 Φ 2 © 2
© O 2 X
© ··* ©
© 5 UJ k, CL 2 UJ £ 2
_..,
UJ o. ©
© © © •X
© 2 UJ £ 2 2 2 X
*©
5
»·
X
X
©
2
© XX T“· © CM Xi fM © CO *T1 Λ CO χρ V1 LD 4i te <ri rs
J2L JjstL
LD Γ*·*
4-17 Me Me Me (Pt) Př (Mel Me 71 0.86: 0.88 (total 3H, t. 8.5Hzl; 0.90, 1.17; 1.-19 Itotal 9H, sl; 1.28; 1.32 (totol 3H); 0.95-1.9 (1 OH. ml
4-18 Mo Me Et__Et__Me 66 0,78 (6H, t. 7Hz|; 0,90 (3H, sl; 1.18 (3H, sl; 1,31 t3H. sl; 0.95 - 1.95 (10H, ml
14-19 Me Me Pr Pr Me 61 0.89 (9H, s and ml; 1.17 (3H, sl: .1.27 (3H, sl; 0.95 - -1.95 (14H, ml • 4 • · 4444 4·4<
• 44 44 4 4 4 4 «
4444444 4 4 44 44 I » 4 444 444« »44 4 44 4444 44 44
Tabulka 4. Deriváty-aminocyklohexanu 5
Mrz 2/ Slouč. Vzorec M.W. Elementární analýza m.p. (°C) v/těžek, (%)
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C ΠΓ i N C ί H t N
625 5-1 a c.h,7n*hci 163.72 58.7 10.5 8.6 58.7 10.5 8.6 > 250 63
631 5-1 b C.H,7N’HCI 163.72 58.7 10.5 8.6 58.7 10.5 8.6 200 - 202 48
629 5-2a C.H, ,N*HC) 177.75 60.8 10.8 7.9 60.8 10.8 7.9 > 250 66
630 5-2b C.H,,N»HCI 177.75 60.8 10.8 7.9 60.8 10.8 7.9 179 - 181 43
627 5-3a Ο,Λ,ΝΉΟΙ 191.78 62.6 11.1 7.3 62.6 11.1 7.3 > 250 80
628 5-3b c,7h7,n*hci 191.78 62.6 11.1 7.3 62.6 11.1 7.3 181 - 182 81
621 5-4 σ,Η,,ΝΉα 177.75 60.8 10.8 7.9 60.8 10.8 7.9 230 - 231 73
620 5-5 C,pH7,N*HCI 191.78 62.6 11.1 7.3 62.6 11.1 7.3 168 - 170 71
617 5-6 C,tH77N’HC1 205.81 64.2 11.3 6.8 64.2 11.3 6.8 106 -103 68
616 5-2 C.H„N*HCI 177.75 60.8 10.8 7.9 60.8 10.8 7.9 280 - 282 50
607 5-Sa C,nH„N*HCI 191.78 62.6 11.1 7.3 62.6 11.1 7.3 >240 74
608 5-8b C,pH,,N*HCI 191.78 62.6 11.1 7.3 62,6 11.1 7.3 >240 57'
622 — 5-9a c,,HriN*HCf 205.81 64.2 11.3 6.8 64.2 11.3 6.8 25Q - '253 68
624 5-9b C,,H77N*HC[ 205.81 64.2 11.3 6.8 64.2 11.3 6.8 228 - .231 60
618 5-10a | C,7H,,N'HCI 219.84 65.6 11.9 6.4 65.6 11.5 6.4 167 - .168 57
619 5-10b I c,7h7<n*hci 219.84 65.6 11.9 6.4 65.6 11.5 6.4 237 - 238 36
633 5-11 a c,,h71n*hci 205.81 64.2 11.3 6.8 64.2 11.3 6.8 255 - 257 69
632 5-11b C,,H71N’HCI 205.81 64.2 11.3 6.8 64.2 11.3 6.8 216 - 218 44
635 5-12a C,7H„N’HCI 219.84 65.6 11.9 6.4 65.6 11.5 6.4 218,- ?21 83
634 5-12b c,,h,«n*hci 219.84 65.6 11.9 6.4 65.6 11.5 6.4 200 - 203 44
579 5-13 C,,H77N‘HCI 205.81 64.2 11.3 6.8 64.2 11.3 6.8 235 - 237 82
600 5-14 Ct7H,,N’HCI’H,0 237.86 60.6 10.6 5.9 60.6 10.6 5.9 215 : 218 74
601 5-15 C,7H,7N’HCI 233.87 66.8 11.7 6.0 66.8 11.7 6.0 > 280 88
615 5-16 Ct7H,«N’HCI 219.84 65.6 11.9 6.4 65.6 11.5 6.4 162 - 163 65
614 5-17 C,,H77N’HCI’O.5H, 242.84 64.3 12.0 5.8 _ 63.8 12.0 5.6 106 .- 107 54
623 5-18 ο,,η.,νήοή,ο 251.89 62.0 10.8 5.6 62.0 10.8 5.6 99 - 102 78
626 5-19 C,«H„N’HCI 261.93 68.8 12.0 5.3 68.8 12.0 5.3 167 - 169 72
640 5-20 219.84 · 65.6 .11.9 6.4 I 65.6 11.7 6.3 249-251 86
639 5-21 C,7H77N*HC( 233.82 ) 66.8 12.1 6.0 .66.6 12.3 5.9 257-259 82
642 5-22 C,iH77NHCI»7O 251.82 62.0 12.0 5.6 62.0 12.0 5.5 >210 : 98
645 5-23 CmH«N*HCI 247.05 67.8 122 5.7 67.6 12.3 5.6 205-207 89
644 5-24 219.84 65.6 11.9 6.4 65.4 11.9 6.2 >250 83
662 5-25 C,->HvN*HCI*0.5H7O 242.84 64.3 12.0 5.8 64.9 11.9 5.7 >250 ' 64
580 5-26 C„I-HNHCI 205.81 64.2 11.3 6.8 64.1 11.4 6.9 >230 50
557 5-27 C.nH7,N*HCI 191.75 62.6 11.6 7.3 62.3 Í1.6 7.2 >250fdec.) 70
641 5-25 C7H15N-HC! 149.7 56.2 10.8 9.4 | 55.9 11.0 9.2 283-285 I 69
• · « · · • · · ··
Tabulka 5. Spektrální data amino-cyklohexanových derivátů 5 «3 ω
I— č?
□
O ce i
I
C
CQ ca v i! -ě cni £ r!l «
íl
CO w* co
G) m
to
JO <7, *» <T
8!°· .1 Tzh ni n ω
JS
X co
Φ
b.
O •a
V)
X,
CJ co co a
s
O 2 co v*
*** E 03 o ó
• X co » X co Έ ra
co co o
co oo co
o ó o
ω tn
u_ u.
JO JO
* •
X X
co co
*·*
in
T· E
00
£ X 2.
► CM
S CM
1
CS ΙΛ
ci O
í V“
o
Vi
T“
X-Í X*
w no
X to
co iq
gl
S ώ
to co ó
T3 •o ra ó
dl cn ó
• ·
Tabulka 5. (pokračování)
Tj i X cn CM cd E x‘ T— τ- V 04 1 lO O V“ 7? X co 5 V— Ξ cn 3 o ví o cn o Ό C a E q 1 h~ O 0.8 -1.0 (m) and 0.91 (ε. total 6); 1.22 (3H,s), 1.44 (3H,s); 1.0 - 2.3 (9H, m); 822 (3H, br s) | 7? u. X) X CO OJ 00 E x’ £ tn 04 O r— To X CO a to 1 T“ X cn 75 £ ví co cn o Ό c « E 8 d ω L- X3 X co cm co 3 X •r— CO CM 1 O 17 x cn in T i *w x' co a r- E x' to 5> o M t_ X3 x‘ £2 CM cd E X ▼“ t- <Ί 04 I O T— TJ X co í X c» 3 O tfí_ fe d 3 σι co d Ξ x‘ v. b #“* w X CO OJ to Έ X oj co 04 Ta X OJ τ— 5 75 Ν» O Ό C rc OJ q τ— Ta 15 X* cn in W-* cd Tm X b cr x' £2 co ro r- 5 TÍ X V 75 £ T q τ- Έ ra cn tq v Έ I CM Sw cn CM N X b -X x‘ £2 σ o 17 x‘ CM T“ 3 Έ b o ra c TO CT O T~ 17 u. O x' £2 CM cd 3 x' v o b T- 3 x' v o Csi i τ— Tn X* s cn OJ ΙΛ X OJ 75 £ ra c ra q £ h- X cn cn σ O 1 0.83 (3H, m); 1.00, 1.02 and 1.07 (tolal 8H, s); 1.2 - 1.5 (4H, m); 1.59 and 1.63 (total 3H, both s); 1.70 (4H, m); 8.25 (3H. br s) I Ta 15 x‘ £2 CT CM cd 3 X v o b T- 17 x: % X co 75 *>* o 5 ra c ra o cq x~-> E X co xr 1 T“ τ· E X £ Y— Τ- ι q T“ E X cn b © o v) v- X) X cn 10 Ol 00 ε X ΤΓ q V 1 q r Λ·» ω X jo cn q ν'* E X v o v T- E X 04 h- CN T- Ta X £ 3 5 b- X co co b- o Ta £ X £2 CM cd 3 X :£ co ro T“ 1 cn r- X £2 o co r· 3 x‘ a W iq τ- ι Ta X co 5 τ- 3 X co, N co O Ta j5 X o E a a 04 cri bJ X co X co co q 04 £ V r* Ό XJ X v OI N T- *w X co ·»»·* q E X £ cn q r· Ta X OJ T- £ o v- •ra c ra o o v- ω v. XI x‘ OJ E Q. a t- cn ? X OJ O CO E X v Ol q T~ w X <0 Si»» V CD £ o. X co s_» co IO τ— 3 x' CM CT CM r I CM T- 3 £ T· τ— Ό C Q Cfi <n ó 7T X LO a' X' co CT co cl £ ^r T“ •o x‘ I q T-“ TO g s »— 17 X cn L0 V τ— 3 x' £2 CM co T- >^*· V) x’ 04 T— I OI v- τ— T3 C CD co q 17 x' £2 to rn cd Tm X ío «. -ra X* £2 o co i— 17 X co to V 3 X* Γ- ΙΟ Ol V» 1 to cd Έ x' to CM O T Tn x' to in co o Ta i X* co S«»v 8 cd 3 x' £2 CM o rn 3 X* CT to co τ- ι CO O 17 zf co cn CT o 17 x' CD b. CO d 17 Q x‘ £2 co CM cd 3 x’ £2 cn o cn 3 X* £2 cn b 17 x' co w T— T- 0! x‘ £2 b q τ— tň I CD CM q —— ”w x' co co CT d Ta £ x‘ £2 E a a to cn cd 3 x' £2 0 o ol E x‘ b CM cJ ó T— Trt u. XI 5 r- b CT d 0.97 (6H. s); 1.04 (6H, s); 1.12 (1H, d. 13.7 Hz); 1.2 - 1.4 (5H, m); 1.92 (2H, d, 12.3 Hz); 3.47 (1H. ml: 8.30 Í3H hr «0 I V? 2s X CO x*- CO 00 E s τ— Oj oi 04 T— 7λ X co V
-Q O rt τ— XI Λ Ol a co 10 τ- ω τ- b r 00 Ύ- <n r· o OJ T· qJ Γ0 OJ 1 ω OJ 1 f? CĎ OJ 1
r to, v- tAf T- 1 ΙΛ iAí v to ih 1« «Λ IO ia w ιό w LOJ cni W! to: to to 10 ΙΛ,
• A
Tabulka 6 Základní struktura amino a aminoalkyl cyklohexanů
/R
R* = -(CH2)„-(C ReR\-N n+m=0,1,2
R'-R’=ni.žší alkyl
Mrz 2/ Sloučí R1 R2 R3 R4 R5 R’
625 5-1a H H H Me Me NH7
631 5-1b H H Me H Me NH7
629 5-2a H H H Et Me NH7
630 5-2b H H Et H Me nh7
627 5-3a H H H Pr Me nh7
628 5-3b H H Pr H Me nh7
621 5-4 H H Me Me Me nh7
620 5-5 H H Me (Et) Et (Me) Me nh7
617 5-6 H H Me (Pr) Pr (Me) Me nh7
616 5-2 Me (H) H (Me) H (Me) Me (H) Me nh7
643 5-8a Me H Me Me Me nh7
608 5-8b H Me Me Me Me nh7
622 5-9a Me H Et Me Me nh7
624 5-9b H Me Me Et Me nh7
618 5-1 Oa Me H Pr Me Me NH,
619 5-1 Ob H Me Me Pr Me nh7
633 5-11a Me Me H Et Me nh7
632 5-11b Me Me Et H Me nh7
635 5-12a Me Me H Pr Me nh7
634 5-12b Me Me Pr H Me nh7 1
579 5-13 Me Me Me Me Me nh7
600 5-14 Me Me Me Me Et NH,
601 5-15 Me Me Me Me Pr • nh7
615 5-16 Me Me Me (Et) Et (Me) Me nh7
614 5-17 Me Me Me (Pr) Pr (Me) Me nh7 1
623 5-18 Me Me Et Et Me nh7
626 5-19 Me Me Pr Pr Me nh7 1
640 5-20 Me Me Me Me Me NHMe
639 5-21 Me Me Me Me Me NHEt
642 5-22 ' Me Me Me Me Me N(Me)7
645 5-23 Me Me Me Me H CH7CMe7NH7
644 5-24 Me Me Me Me H CH7CH7NH7
662 5-25 Me Me Me Me Me ch7ch7nh7
580 5-26 Me Me Me Me H ch7nh, i
557 5-27 Me Me Me Me H nh7
641 5-28 H H H H Me nh7 I
·· ······ • · · · · · · ·· ···« ·* ·· konvenční poměrech,
Farmaceutické preparáty
Z aktivních složek předkládaného vynálezu spolu s jednou nebo více adjuvantních látek, nosičů, nebo diluentů mohou být utvořeny farmaceutické preparáty a jejich jednotkové dávky. Tyto preparáty mohou být tvořeny pevnými lékovými formami, jako jsou například potažené nebo nepotažené tablety nebo plněné kapsle, nebo tekutými lékovými formami, jako jsou například roztoky, suspenze, emulze, elixíry, nebo kapsle vyplněné těmito lékovými formami, vše pro perorální použití. Také je možná forma čípků nebo kapslí pro rektální podání, nebo forma sterilních roztoků k injekci pro parenterální (včetně intravenózního nebo subkutánního podání). Takové farmaceutické preparáty a jejich jednotkové dávkové formy mohou utvářet nebo nové složky v konvenčních nebo speciálních s nebo bez dalších aktivních složek, a takové jednotkové dávkové formy mohou obsahovat vhodné účinné množství aktivní složky odpovídající zamýšlenému dennímu dávkovacímu rozmezí. Tablety obsahující dvacet (20) až sto (100) miligramů aktivní složky, nebo v širším rozpětí deset (10) až dvě stě padesát (250) miligramů na tabletu, jsou vhodnými reprezentativními jednotkovými dávkovacími formami.
Příklady provedení vynálezu
Metoda léčby
V důsledku vysoké aktivity a nízké toxicity představující velice výhodný terapeutický index mohou být aktivní složky charakterizované v předkládaném vynálezu podány jedinci, např. živočichovi (včetně člověka), který potřebuje terapii, zmírnění, paliaci nebo eliminaci onemocnění či stavu, které jsou citlivé na podání těchto látek. Tyto látky lze použít také v indikaci nebo u stavů popsaných na jiném místě této aplikace, nejlépe souběžně, samostatně, nebo společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty, nosiči, nebo diluenty, obzvláště a preferovaně ve formě farmaceutického preparátu • ·
9 0
9 9 • 9 ·
9 9 • · • · · · · fe ·· • · • · · · • · · ·· ···· obsahujícího tyto látky v účinném množství, a to ve formě perorální, rektální nebo parenterální aplikace (včetně intravenozní a subkutánní) , nebo v některých případech i ve formě topické aplikace. Vhodné dávkovači rozmezí je 1-1000 miligramů denně, nejlépe 10-500 miligramů denně a zejména 50500 miligramů denně v závislosti na přesném způsobu podání, lékové formě, indikaci onemocnění, proti kterému je podání namířeno a preferenci a zkušenosti lékaře či veterináře.
Příklady reprezentativních farmaceutických preparátů
S pomocí běžně používaných solventů, pomocných látek a nosičů, mohou být reakční produkty zpracovány do tablet, potažených tablet, kapslí, roztoků kapek, čípků, injekcí a infúzních preparátů a podobně, a mohou být terapeuticky aplikovány perorální, parenterální či jinými cestami. Reprezentativní farmaceutické preparáty následují.
(b) Tablety vhodné k perorálnímu podání, které obsahují aktivní složku, mohou být připraveny konvenčními postupy přípravy tablet.
(c) Pro přípravu čípků může být použit pro inkorporaci aktivní látky obvyklý čípkový základ při použití obvyklých postupů. Mezi takové základy patří například polyetylenglykol, který je pevný za normální pokojové teploty, ale který se rozpouští při teplotě lidského těla.
(d) Pro přípravu parenterálních sterilních roztoků (včetně intravenozních a subkutánních) je použito aktivní látky spolu s konvenčními složkami v obvyklých množstvích. Těmito složkami jsou například chlorid sodný a dvojitě destilovaná voda q.s., za použití konvenčního postupu, jako je například filtrace, aseptické plnění do ampulí nebo infúzních láhví a autoklávování za účelem sterilizace.
Další vhodné farmaceutické preparáty budou okamžitě zjevné každému znalému oboru.
·· · *· »· ·· ·· φ · · · · · · · · · · • · · · · · · · · · • 9999 999 99999·
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 99 9999 99 99
Následující příklady jsou.opět uvedeny pouze jako ilustrace a nejsou zamýšleny jako jakkoli omezující.
Příklad 1
Složení tablety
Vhodné složení tablety obsahující 10 miligramů aktivní složky je následující:
Mg
Aktivní složka 10
Laktóza 63
Mikrokrystalická celulóza 21
Talek 4
Magnézium stearát 1
Koloidní silikon dioxid 1
Příklad 2
Složení tablety
Další vhodné složení tablety obsahující 100 miligramů aktivní složky je následující:
Mg
Aktivní složka 100
Bramborový škrob 20
Pólyvinylpyrolidon 10
Tablety jsou potaženy barevným filmem. Materiál tvořící film se skládá z:
·· « ♦· ·· ·♦ 99 ««· · · · · · · · ·
9 9 9 9 · · · · · • ·*·· * · · * 99 99 9 « · · · 9 9 9 9
9999 · ·* 9999 99 99
Laktóza 100
Mikrokrystalická celulóza 80
Želatina 10
Zkříženě vázaný polyvinylpyrolidon 10
Talek 10
Magnézium stearát 2
Koloidní silikon dioxid 3
Barevné pigmenty 5
Příklad 3
Složení kapsle
Vhodné složení kapsle obsahující 50 miligramů aktivní složky je následuj ící:
Mg
Aktivní složka 50
Kukuřičný škrob 20
Dibázický kalcium fosfát 50
Talek 2
Koloidní silikon dioxid 2
Plněno do želatinových kapslí.
Příklad 4
Roztok pro injekce
Vhodné složení injekčního roztoku obsahujícího jedno procento aktivní složky je následující:
Aktivní složka mg 12
Chlorid sodný 8
Sterilní voda 1
• 4 4 4 • 4 4 *9 • 44 · · • 4 4 4 4
4444 4 4 4 • » 4 4
4444 4 44
44 • 4 4 4
4 4 4
4 4 4 ·
4 4 »
4 4 4
Příklad 5
Složení tekutého preparátu k perorálnímu podání
Vhodné složení 1 litru tekuté směsi obsahující 2 miligramy aktivní složky v jednom mililitru směsi je následující:
G.
Aktivní složka 2
Sacharóza 250
Glukóza 300
Sorbitol 150
Pomerančová příchuť 10
Žlutá barva připomínající západ slunce Purifikovaná voda ad 1000 ml
Příklad 6
Složení tekutého preparátu k perorálnímu podání
Další vhodné složení 1 litru tekuté směsi obsahující 20 miligramů aktivní složky v jednom mililitru směsi je následuj ící:
G.
Aktivní složka 20
Tragakant 7
Glycerol 50
Sacharóza . 400
Metylparaben 0,5
Propylparaben 0, 05
Příchuť černého rybízu 10
Rozpustná červená barva 0,02
Purifikovaná voda ad 1000 ml
4
Příklad 7
Složení tekutého preparátu k perorálnímu podání
Další vhodné složení 1 litru tekuté směsi obsahující 2 miligramy aktivní složky v jednom mililitru směsi je následuj ící:
· 4» 44 • · « 4 4 4 4
4 4 4 4 · • 4444 444 4 • 4 4 4 4 «444 4 44 4444
G.
Aktivní složka 2
Sacharóza 400
Hořká tinktura ze slupek pomeranče 20
Sladká tinktura ze slupek pomeranče 15
Purifikované voda ad 1000 ml
Příklad 8
Složení aerosolu
180 g roztoku aerosolu obsahuje:
G.
Aktivní složka 10
Kyselina olejová 5
Etanol 81
Purifikované voda 9
Tetrafluoroetan 75
ml roztoku je použito jako náplň do hliníkových aerosolových nádobek, které jsou opatřeny dávkovači záklopkou a je v nich vytvořen tlak 3 bary.
ft« ft • · A
9 9
A ···· A • · ··« · e *· »a 9 ftft ft ft · « • ftft • · · *A AAAA ftft ftft • ftft » • ftft ♦
A 9 9 4 9
A ftft · • ft ftft
Příklad 9
Složení TDS
100 g roztoku obsahuje:
G.
Aktivní složka 10,0
Etanol 57,5
Propylenglykol 7,5
Dimetylsulfoxid 5,0
Hydroxyetylcelulóza 0,4
Purifikovaná voda 19, 6
1,8 ml roztoku je umístěno na vlnu pokrytou adhezivní podpůrnou fólií. Systém je uzavřen ochrannou páskou, která se odstraní před použitím.
Příklad 10
Nanopartikulární složení g polybutylkyanoakrylátových nanopartikulí obsahuje:
G.
Aktivní složka 1,0
Poloxamer 0,1
Butylkyanoakrylát 8,75
Manitol 0,1
Chlorid sodný 0,05
Polybutylkyanoakrylátové nanopartikule jsou připraveny polymeraci emulze ve směsi voda/0,1 N HCl/etanol jako polymeračním médiu. Nanopartikule v suspenzi jsou nakonec lyofilizovány ve vakuu.
• · • · · · · • · · · · ···· ······ · · · · · · · • ··· · * · · • ·· ···· · · ··
Farmakologie - Souhrn
Aktivní složky předkládaného vynálezu, jejich farmaceutické preparáty a metoda léčby spočívající v jejich použití jsou charakterizovány jedinečnými výhodnými vlastnostmi poskytujíce neobyčejnost předmětu zájmu jako celek tak, jak je nárokováno v předkládaném vynálezu. Sloučeniny a farmaceutické preparáty vykazují v standardních přijatých spolehlivých testech následující cenné vlastnosti a charakteristiky:
Jedná se o systémově aktivní, nekompetitivní antagonisty receptoru pro NMDA s rychlou blokující a deblokující kinetikou a silnou závislostí na voltáži, které mají využití v terapii, eliminaci, paliaci a zmírňování příznaků stavů a onemocnění odpovídajících na tuto léčbu pomocí aplikace těchto látek živočichům v širokém indikačním rozmezí chorob CNS, které zahrnují poruchy glutamátergní transmise.
Farmakologie
In vitro
Receptorově vazebné studie
Samci Srague-Dawleyho krys (200-250 g) byly dekapitovány a jejich mozky byly rychle vyjmuty. Mozková kůra byla odříznuta a zhomogenizována ve 20 objemech ledové 0,32 M sacharózy za použití sklo-teflonového homogenizátoru. Homogenát byl centrifugován při 1000 g po dobu 10 minut. Peleta byla odstraněna a supernatant byl centrifugován při 20000 g po dobu 20 minut. Výsledná peleta byla resuspendována ve 20 objemech destilované vody a centrifugována 20 minut při 8000 g. Poté byly supernatant a náplav třikrát centrifugovány (48000 g po dobu 20 minut) za přítomnosti 50 mM Tris-HCl, pH 8,0. Všechny centrifugační kroky byly provedeny při 4°C. Po resuspendaci v 5 objemech 50 mM Tris-Hcl, pH 8,0, byla membránová suspenze rychle zamrazena při teplotě -80°C. V den analýzy byly membrány rozmraženy a promyty čtyřikrát v 50 mM Tris-HCl, pH 8,0 a centrifugovány při 48000 g po dobu 20 minut. Finální peleta byla suspendována v pufru pro analýzu. Množství proteinu ve
4 4 » · · · ·
4 4 4 4 4 4 · · · · • · · 4 · · · · · · • 4444 4 4 4 4 44 44 4 • 4 4·4 4444
4444 4 44 4444 44 44 finálním membránovém preparátu bylo určeno Lowryho metodou s určitými modifikacemi. Finální koncentrace bílkoviny použitá pro naše studie byla mezi 250-500 ug/ml.
Membrány byly resuspendovány a inkubovány v 50 mM Tris-HCl, pH 8,0. Inkubace byla zahájena přidáním (3H)-( + )-MK-801 (23,9 Ci/mmol, 5 nM) do vialek s glycinem (10 uM)), glutamátem (10 uM), a 0,1-0,25 mg bílkoviny (celkový objem 0,5 ml) a různými koncentracemi testované látky (10 koncentrací v dubletu). Inkubace pokračovala při pokojové teplotě po dobu 120 minut. Za rovnováhy. neznačené použití použitých podmínek bylo vždy dosaženo Nespecifická vazba byla definována přidáním sloučeniny MK-801 (lOuM). Inkubace byly ukončeny za použití filtračního systému Milipor. Vzorky byly třikrát promyty 2,5 ml ledového pufru pro analýzu přes filtr ze skelného vlákna (získaného od společnosti Schleicher a Schuell) za podmínek konstantního vakua. Filtrace byla provedena co nej rychleji. Po separaci a promytí byly filtry umístěny do scintilační tekutiny (5 ml; Ultima Gold) a pomocí konvenčního kapalinového scintilačního počítače (Hewlett Packard, Liquid Scintillation Analyser) byla určena radioaktivita zadržená na filtru.
Políčková aktivace (patch clamp)
Tkáně hipokampu byly získány od krysích embryí (E20 až E21) a byly poté přeneseny Hankova roztoku pufru bez kalcia a magnézia (Gibco) umístěného na ledu. Buňky byly mechanicky rozrušeny v 0,05% roztoku DNAázy/0,3% ovomukoidu (Sigma) s následnou osmiminutovou pre-inkubací v roztoku 0,66% trypsinu/0,1% DNAázy (Sigma). Disociované buňky byly poté centrifugovány při 18 g po dobu 10 minut, resuspendovány v minimálním esenciálním médiu (Gibco) a umístěny na polylysinem (Sigma) předem potažené Petriho misky (Falcon) v hustotě 150000 buněk na cm2. Buňky byly vyživovány minimálním esenciálním médiem pufrovaném pomocí NaHCO3/HEPES a suplementovaném 5% fetálním telecím sérem a 5% koňským sérem (Gibco) a inkubovány při 37° v atmosféře s 5% CO2 při 95% vlhkosti. Po inhibici další mitózy gliálních buněk • · • · • · · ···· · · · · ··· · · · · · · · ······· · · · · · · · • · · · · ···· ···· · ·· ···· ·· ·* cytosin-p-D-arabinofuranosidem (20uM Sigma) po zhruba 7 dnech inkubace in vitro bylo médium kompletně vyměněno. Poté bylo médium částečně vyměňováno dvakrát týdně.
Zaznamenávání políčkové aktivace bylo prováděno u těchto neuronů za pomocí vyleštěných skleněných elektrod (4-6 mQ) při pokojové teplotě (20-22°C) za použití EPC-7 násobiče (List). Testované látky byly aplikovány přepínacími kanály upraveného rychlého superfúzního systému se společným výtokem (výměnné časy 10-20 ms). Obsahy intracelulárních roztoků byly následující (mM): CsCl (120), TEACI (20), EGTA (10), MgCl2 (1), CaCl2 (0,2), glukóza (10), ATP(2), cAMP (0,25); pH bylo upraveno na 7,3 pomocí CsOH nebo HC1. Extracelulární roztoky měly následující základní složení (mM) : NaCl (140), Kel (3), CaCl2 (0,2), glukóza (10), HEPES (10), sacharóza (4,5), tetrodotoxin (TTX 3*10-4) . Glycin (1 uM) byl přítomen ve všech roztocích: koncentrace dostatečná k 80-85% aktivaci receptorů pro glycinB. Pro zahrnutí do finální analýzy byly přijaty pouze výsledky ze stabilních buněk, tj . po alespoň 75% zotavení z odpovědi vůči NMDA po utlumení použitým antagonistou.
Excitotoxicita
Kortikální neurony byly získány z mozkové kůry 17/18 dnů starých krysích plodů (Wistar), s následným obecným disociačním postupem popsaným v literatuře (23) . Po krátké trypsinizaci a jemném rozmělnění ohněm uhlazenou Pasteurovou pipetou byla buněčná suspenze promyta centrifugací. Buňky, byly suspendovány v Neurobazálním médiu bez séra se suplementem B27 (Gibco) před svým nanesením na polylysinem (Sigma; 0,2 mg/ml, 20 h, 4°C) a lamininem (Sigma; 2 ug/ml), 1 h, 37°C) potažené 96-jamkové destičky (Falcon, Primaria) v hustotě 5 x 104 buněk/jamku. Kortikální neurony byly udržovány při teplotě 37°C v humidifikovaném 10% CO2/90% vzduchu. Jeden den po umístění na destičku bylo přidáno do každé jamky 5 uM cytosin-p-Darabinofuranosidu (Sigma) za účelem inhibice proliferace gliálních buněk. Médium bylo poprvé vyměněno po čtyřech dnech obměněním 2/3 média za astrocyty-upravené médium. Pro • · experimenty byly použity kortikální neurony ze dnů 12 a 14 kultivace.
Astrocyty z novorozených krys byly izolovány ne-enzymovou cestou podle metody popsané v literatuře (24) . Stručně řečeno byly obě hemisféry získány z 2 dnů starých krys, protlačeny přes 80 uM gázu a rozmělněny Pasteurovou pipetou. Buněčná suspenze byla vytvořena za pomoci Dulbeccova modofikovaného esenciálního média (DMEM, Gibco) suplementovaného 10% fetálním telecím sérem (FCS, Hyclon) , 2 mM glutaminu (Gibco) a 50 ug/ml gentamycinu a přeneseny do plastových kultivačních nádob (Corning; 75 cm3) . Dva dny po umístění byly nádoby protřepány na rotační třepačce (150 U/min) za účelem odstranění mikrogliálních buněk. Kultury byly kultivovány 14 dnů až do splývání kolonií a kultivační médium bylo vyměňováno dvakrát týdně. Poté byly gliové monovrstvy důkladně promyty Neurobazálním médiem bez séra (Gibco) za účelem odstranění séra. Nádoby byly poté několikrát protřepány za účelem odstranění oligodendrocytů a neuronů. K získání média upraveného z primárních astrocytů byly kultury inkubovány v čersvém Neurobazálním médiu suplementovaném B27 a glutaminem. Každé 2-3 dny bylo upravené médium sbíráno a nahrazeno celkem čtyřikrát čerstvým médiem.
Expozice vůči EAA byla provedena v Neurobazálním médiu bez séra obsahujícím 100 uM glutamátu a testovaného léku. Po 20 hodinách inkubace byl morfologicky vyšetřen cytotoxický efekt za použití fázově-kontrastního mikroskopu, a dále biochemicky kvantifikován měřením životnosti buněk za pomoci MTT testu (Promega). V této kolorimetrické analýze se měří redukce zprostředkovaná mitochondriemi živých buněk tetrazoliové složky (MTT) na nerozpustný formazanový produkt. Po inkubaci kortikálních neuronů s roztokem barviva po dobu přibližně 1-4 hodin byl přidán solubilizační roztok za účelem dosažení lýzy buněk a solubilizace barevného produktu (inkubace přes noc při teplotě 37°C, 10% CO2, 90% RH) . Tyto vzorky byly poté odečteny · · · • 9 9 90 9
99»9 za použití ELISA zařízení na odečítání výsledků (Thermomax, MWG Biotech) při vlnové délce 570 nm. Množství vytvořené barvičky bylo přímo úměrné počtu živých buněk.
In vivo
Antikonvulzivní aktivita
NMR myší samice (18-28 g), které byly ustájeny po pěti v jedné kleci, byly použity testy maximálního elektrošoku (MES) a motorického poškození. Všechna zvířata měla neomezený přístup k vodě a potravě za podmínek 12 hodinového cyklu světlo-tma (světlo zapínáno v 6 hodin ráno) a kontrolované teploty (20±0,5°C) . Všechny experimenty byly provedeny mezi 10 hodinami ráno a 5 hodinami odpoledne. Testované látky byly injikovány 30 minut i.p. před indukcí křečí, pokud není uvedeno jinak (viz níže) . Všechny sloučeniny byly rozpuštěny v 0,9% salinickém roztoku.
MES test byl proveden spolu s testy zaměřenými na myorelaxaci (trakční reflex) a motorickou koordinaci (rotarod). Pro provedení testu trakčního reflexu byly myši umístěny jejich předními tlapkami na horizontální tyčku a na 10 sekund byly všechny čtyři tlapky napojeny na drát. Pro test ataxie (motorické koordinace) byly myši umístěny na rotarod (5 rpm) , kde zůstaly na tyčce po dobu 1 minuty. Pouze myši, které nedosáhly kritérií ve všech třech opakování v každém testu, byly považovány, že vykazují myorelaxaci nebo ataxii. Tyto testy byly následovány testem MES (100 Hz, trvání šoku 0,5 sekundy, intenzita šoku 50 mA, trvání impulzu 0,9 ms, Ugo Basile) aplikovaném prostřednictvím korneálních elektrod. Přítomnost tonických křečí byla hodnocena skórem (tonické extenze zadních tlapek s maximálním úhlem k tělu 90°) . Cílem bylo získat hodnoty ED50 pro všechny hodnocené parametry (antikonvulzivní aktivita a motorické vedlejší účinky) za použití Lichtfieldova Wilcoxonova testu pro odpovědi na velikost dávky. Jako terapeutický index (TI) bylo použito rozdělení hodnoty ED50 pro vedlejší účinky (ataxie nebo • · ··· « · · ’ ·«·· Φ ·*♦<·* · ♦ ·* myorelaxace) hodnotou ED50 pro antagonismus křečí vyvolaných elektrošokem.
Statistická analýza
Hodnoty IC50 ve studiích políčkové aktivity, elektrotoxicity a vazebných studií byly vypočteny podle čtyřparametrového logistického vzorce za použití počítačového programu Grafit (Erithacus Software, Anglie). Hodnoty Ki pro vazebné studie byly poté určeny podle Chenga a Prusoffa. Prezentované hodnoty vazby jsou vyjádřeny jako průměrné hodnoty ± SEM (směrodatná chyba) z 3-5 pozorování (každé provedené v dubletu).
4-7 dávek antagonisty bylo testováno v každém z in vivo testů (5-8 zvířat na dávku), což umožnilo výpočet stupňovaných hodnot ED5o podle probitové analýzy (Lichtfield a Wilcoxon) s korekcí pro 0% a 100% účinky. Hodnoty ED50 jsou prezentovány v 95% konfidenčních intervalech (CI). Ke srovnání in vitro účinnosti a in vivo antikovulzivní aktivity byla použita Pearsonova kotrelační analýza (Sigma Stát, Jandel Scientific).
Výsledky
Vazba
Všechny cyklohexany uvolnily vazbu (3H)-(+)-MK-801 na krysí kortikální membrány v hodnotami IC50 mezi 4 a 150 uM, zatímco hodnoty Ki posuzované Cheng-Prussoffovou rovnicí byly dvakrát nižší (viz Tabulka 7).
Políčková aktivita
Ustálené vnitřní proudové odpovědi kultivovaných hipokampálních neuronů vůči NMDA (200 uM s glycinem 1 uM při 70 mV) byly antagonizovány testovanými cyklohexany s hodnotami IC50 mezi 1,3-99 uM (Tabulka 7). Vrcholové a ustálené proudy byly ovlivněny ve stejném rozsahu, což znamená, že je nepravděpodobné, aby tyto účinky byly zprostředkovány glycinovýmB místem. Silnou podporou pro nekompetitivní charakter tohoto antagonismu bylo zjištění jasné závislosti na • · 9 ·· ·· ·· ··
4 4 · · · · · · · 9 • 4 4 · · · 9 4 4 · • 4 · 4 · 4 4 · · 4 4 >4 ·
4 449 9949
499« 4 49 ···· «4 4« použití a voltáži po jejich blokádě. Slabší antagonisté vykázaly rychlejší kinetiku a silnější závislost na voltáži.
Excitotoxicita
Většina cyklohexanů v nízkých koncentracích působila jako efektivní neuroprotektanty in vitro, přičemž Mrz 2/579 se zdá býti nejúčinnější v tomto ohledu (viz Tabulka 7) . U většiny sloučen byla protekce dosažena v koncentracích 20 uM.
In vivo
Antikonvulzivní aktivita
Všechny deriváty cyklohexanů inhibovaly u myší křeče indukované MES s hodnotami ED50 v rozmezí 3,6 až 50 mg/kg i.p. (Tabulka 7). Selektované sloučeniny byly také testovány proti PTZ a NMDA indukovaným křečím (metodika viz (20,21)) a vykázaly srovnatelnou účinnost v MES testu (např. Mrz 2/579 měl hodnoty ED50 v PTZ a NMDA testech 5,5 a 3,7 mg/kg, respektive) . Jejich antikonvulzivní účinnost se zvýšila i.v. podáním (např. Mrz 2/579 ED50 - 2,5 mg/kg) . Mrz 2/579 byl také aktivní po s.c. aplikaci a méně účinný po p.o. podání (hodnoty ED50 4,6 a 13,7 mg/kg, respektive). Myorelaxace (trakční test) a ataxie (rotarod test) byly pozorovány u některých cyklohexanů v antikonvulzivních dávkách. U většiny z nich nebyla pozorována akutní letalita až do dávek 50 mg/kg.
Korelační analýza
Byla nalezena velmi dobrá zkřížená korelace mezi všemi třemi in vitro analýzami (všechny korelační koeficienty > 0,70, p <
0,001) . Existovala také dobrá korelace mezi antagonizací NMDAindukovanými vnitřními proudy a protekcí proti NMDA-indukované toxicitě in vitro s antikonvulzivní aktivitou in vivo (korelační koeficienty > 0,56, p < 0,01).
• A A · A I » A A · <
AA AAA· «·
A A ····
Tabulka 7
« · • ♦ • · · · ·
Účinky derivátů cyklohexanu a standardních nekompetitivních antagonistů receptoru pro NMDA na vazbu (3H)-( + )-MK-801, proudy indukované NMDA v experimentech políčkové aktivce, glutamátové toxicity v kultivovaných kortikálních neuronech MES-konvulze in vivo. Vazebné Ki hodnoty jsou vyjádřeny jako průměry ± SEM ze
3-5 experimentů. Hodnoty IC5o (±SEM) v experimentu políčkové aktivace a v experimentech na glutamátovou toxicitu byly určeny z alespoň třech koncentrací vedoucích k 15 až 85% inhibici a alespoň 5 buněk na koncentraci. Hodnoty ED50 jsou pro MES indukované konvulze udané v mg/kg (95%, konfidenční limity jsou uvedeny v závorkách).
Navíc částečně v důsledku jejich aminového substituentu jsou sloučeniny definované v předkládaném vynálezu účinné také v non-NMDA indikacích, protože vykazují imunomodulační účinky, mají účinnost proti malárii, proti viru Borna a viru Hepatitidy
C.
Závěrem lze říct, že z uvedeného je patrné, že předkládaný vynález přináší nové, cenné a nepředvídatelné aplikace a použití sloučenin definovaných v předkládaném vynálezu. Tyto sloučeniny tvoří aktivní složku dle předkládaného vynálezu, stejně tak jako nové farmaceutické preparáty a metody jejich přípravy a léčby s nimi, jejichž charakteristiky a výhody byly popsány v předcházejícím textu.
Vysoký stupeň aktivity aktivní látky definované v předkládaném vynálezu, jak je dokázáno v popsaných testech, ukazuje na její užitek při použití u člověka stejně tak jako u nižších živočichů. Klinické zhodnocení u člověka však dosud nebylo ukončeno. Je zřejmé, že distribuci a marketingu jakékoli sloučeniny nebo preparátu, který je v rozsahu předkládaného vynálezu, určeného k použití u člověka musí předcházet souhlas vládních organizací, jako je například U.S. Federal Food and Drug Administration, organizace, která je zodpovědná má i autorizaci k vydání takových povolení.
A » • A A O AAAA
Závěry
Prezentované 1-amino-alkylcyklohexany představují novou třídu systémově aktivních, nekompetitivních antagonistů pro receptor pro NMDA s rychlou blokující/deblokující kinetikou a silnou závislostí na voltáži. Pro jejich relativně nízkou účinnost a rychlou kinetiku budou tyto látky užitečnými terapeutiky pro široké spektrum onemocnění CNS, které zahrnují poruchy glutamátergní transmise.
Z tohoto důvodu nacházejí tyto sloučeniny aplikaci v terapii následujících chorob živočichů a zejména člověka. Jedná se o: 1. Akutní excitotoxicitu, jako je tomu například u ischémie během iktu, traumatu, hypoxie, hypoglykémie a jaterní encefalopatie. 2. Chronická neurodegenerativní onemocnění, jako jsou například Alzheimerova choroba, vaskulámí demence, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, roztroušená skleróza, amyotrofiká laterální skleróza, neurodegenerace při AIDS, olivopontocerebelární atrofie, Tourettův syndrom, onemocnění motorických neuronů, mitochondriální dysfunkce, Korsakoffův syndrom, Creutzfeldova-Jakobova nemoc. 3. Další onemocnění se vztahem k dlouhodobějším plastickým změnám centrálního nervového systému, jako jsou například chronické bolesti, tolerance k lékům, závislost a návykovost (např. na opiody, kokain, benzodiazepiny a alkohol). 4. Epilepsie, dikinesia tarda, schizofrenie, bolesti, spasticita a tinitus. 5 v důsledku jejich aminového substituentu v předkládaném vynálezu účinné anxiozita, deprese, akutní Navíc, jak.již bylo uvedeno, jsou sloučeniny také v non-NMDA definované indikacích, protože vykazují imunomodulační účinky, mají účinnost proti malárii, proti viru Borna a viru Hepatitidy C.
Mělo by být jasné, že předkládaný vynález není omezen na přesné detaily pracovního postupu, nebo na přesné preparáty, metody, postupy či jiné formy předkládaného vynálezu, které byly uvedeny a popsány, protože zřejmé modifikace a ekvivalenty musí * 4 být jasné každému znalému oboru. Předkládaný vynález je tedy omezen pouze svým plným rozsahem, který je legálně v souladu s připojenými patentovými nároky.
ΦΦΦ φ φ φ φ ·» * · • ♦ φ · φ · φ ♦ · · · φφφ · · φ φφφ» «φφφφφφ φ · φφ «φ · • φ φφφ «φφφ φφφφ φ φφ φ·«· φ» Φ·
Reference
1 . R.L. Frank, H.K. Halí (1950) J. Am. Chem. Soc. 72:1645-
1648 •
2 . G.A. Hiegel, P. Burk. (1973) J. Org. Chem. 38:3637-3639.
3 . N. F. Firrell, P. W. Hickmott. (1970) J. Chem. Soc. C:716-
719.
4 . G.H. Posner, L.L. Frye (1984) Isr. J. Chem .. 24: 88-92 .
5 . G.L. Lemiere, T.A. van Osselaer, F.C. Anderweireldt (1978)
Bull . Soc. Chim. Belg. 87:771-782.
6. H.O. House, J.M. Wilkins (1976) J. Org. Chem. 41©25)4031-
4033
7 . A.R. Greenaway, W.B. Whaley. (1976) J. Chem. . Soc. P.T.
1. :1385-1389.
8 . S. Matsuzawa, Y Horiguchi, E. Nakamura, I Kuwajima.
(1989) Tetrahedron 45:(2)349-362.
9. H.O. House, W.F. Fischer. (1968) J. Org. Chem. 33:(3) 949-
956.
10 Chiurdoglu, G. , Maquestiau, A. (1954) Bull. Soc. Chim.
Belg . 63: 357-378
11. Zaidlewicz, Μ., Uzarewitz A., Zacahrewicz, W. (1964) Roznicki Chem. 38: 591-597.
12. Crosley, A.W., Gilling, C. (1910) J.Chem.Soc. 2218.
13. Zaidlewicz, M., Uzarewitz A. (1971) Roznicki Chem. 45:
1187-1194 .
14. Lutz, E.T., van der Maas, J.H. (1982) Spectrochim. Acta,
A. 38A: 283.
15. Lutz, E.T., van der Maas, J.H. (1981) Spectrochim. Acta,
A. 37A: 129-134.
16. Ramalingam K., Balasubramanian, M., Baliah, V. (1972) Indián J. Chem. 10: 366-369.
17. Hamlin, K.E., Freifelder, M. (1953) J. Am. Chem. Soc. 75: 369-373.
18. Hassner, A., Fibinger, R., Andisik, D, . (1984) J. Org. Chem. 49: 4237-4244.
19. W. Danysz, C.G. Parsons, I. Bresink, G. Quack (1995) Drug News Perspect 8: 261-277.
46 • * · · · · * ♦ 9 * * * · · • · · · · · • ·····♦ * · » • * · · · •··· « 9· ·9·9 9 9 99 9 9 9 * • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9
20 . J.D. Leander, R. ,R. Lawson, P.L. . , Ornstein, D.M. Zímmerman
(1988) Brain Res. 448: 115-120.
21 C .G. Parsons, G. Quack, I. Bresink, L. Baran, E .
Przegalinski, W. Kostowski, P. Krzascik, S. Hartmann, W.
Danys z (1995). Neuropharmacology 34: 1239-1258.
22. M.A. Rogawski (1993) Trends Pharmacol. Sci. 14:325-331.
23. Booher J. a Sensenbrenner M. (1972). Neurobiology 2:97105.
24. Dichter, M. (1987) Brain Research 149:279.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 1-aminoalkylcyklohexanová sloučenina sloučenin charakterizovaných vzorcem vybraná z těchto
    4 4 4« « 4 4 4
    4 4 4 · • 4 4 ♦
    4 4 4 4
    44 44 kde R* je - (CH2) n (CR6R7)m-NR8R9 f kde n+m = 0, 1 nebo 2 ( kde R1 až R9 jsou nezávisle vybrány z vodíku a nižšího alkylu (1-6C), přičemž alespoň R1, R4 a R5 je nižší alkyl;
  2. 2. Sloučenina definovaná v patentovém nároku 1, kde R1 až R5 je metyl.
  3. 3. Sloučenina definovaná v patentovém nároku 1, kde R1 je etyl.
  4. 4. Sloučenina definovaná v patentovém nároku 1, kde R2 je etyl.
  5. 5. Sloučenina definovaná v patentovém nároku 1, kde R3 je etyl.
  6. 6. Sloučenina definovaná v patentovém nároku 1, kde R4 je etyl.
  7. 7. Sloučenina definovaná v patentovém nároku 1, kde R5 je etyl.
  8. 8. Sloučenina definovaná v patentovém nároku 1, kde R5 je propyl.
  9. 9. Sloučenina definovaná v patentovém nároku 1, kde R6 nebo R7 je metyl.
  10. 10. Sloučenina definovaná v patentovém nároku 1, kde R6 nebo R7 je etyl.
CZ19994571A 1997-06-30 1998-06-24 1-Aminocyklohexanový derivát a farmaceutická kompozice na jeho bázi CZ293248B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88594497A 1997-06-30 1997-06-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ457199A3 true CZ457199A3 (cs) 2000-06-14
CZ293248B6 CZ293248B6 (cs) 2004-03-17

Family

ID=25388050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19994571A CZ293248B6 (cs) 1997-06-30 1998-06-24 1-Aminocyklohexanový derivát a farmaceutická kompozice na jeho bázi

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6034134A (cs)
EP (1) EP1009732B1 (cs)
JP (1) JP3963488B2 (cs)
KR (1) KR100630506B1 (cs)
CN (1) CN1136187C (cs)
AR (1) AR010708A1 (cs)
AT (1) ATE240936T1 (cs)
AU (1) AU724974B2 (cs)
CA (1) CA2292558C (cs)
CZ (1) CZ293248B6 (cs)
DE (1) DE69814878T2 (cs)
DK (1) DK1009732T3 (cs)
EA (1) EA002254B1 (cs)
ES (1) ES2200358T3 (cs)
FI (1) FI119809B (cs)
GE (1) GEP20032995B (cs)
HU (1) HU226110B1 (cs)
IL (1) IL133235A (cs)
NO (1) NO314353B1 (cs)
PL (1) PL193237B1 (cs)
PT (1) PT1009732E (cs)
TW (1) TW593225B (cs)
UA (1) UA61962C2 (cs)
WO (1) WO1999001416A2 (cs)
ZA (1) ZA985678B (cs)

Families Citing this family (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4259611B2 (ja) * 1994-08-29 2009-04-30 ウェイク フォレスト ユニバーシティ ウィルス感染を治療するための脂質アナログ
US7135584B2 (en) * 1995-08-07 2006-11-14 Wake Forest University Lipid analogs for treating viral infections
UA72558C2 (uk) * 1999-11-01 2005-03-15 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа 1-аміноалкілциклогексанові антагоністи рецептора nmda
US6444702B1 (en) 2000-02-22 2002-09-03 Neuromolecular, Inc. Aminoadamantane derivatives as therapeutic agents
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EP1736478B1 (en) 2000-05-26 2015-07-22 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
TW593223B (en) 2000-06-20 2004-06-21 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-amino-alkylcyclohexanes as 5-HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists
US6602862B1 (en) * 2000-09-19 2003-08-05 Merz Pharma Gmbh & Co., Kgaa 1-Amino-alkylcyclohexanes as trypanocidal agents
WO2002032920A2 (en) 2000-10-18 2002-04-25 Pharmasset Limited Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
US6878364B2 (en) * 2000-12-01 2005-04-12 Cornell Research Foundation, Inc. Animal model for flaviviridae infection
WO2002048165A2 (en) * 2000-12-15 2002-06-20 Pharmasset Ltd. Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
US7375136B2 (en) * 2001-03-08 2008-05-20 Emory University pH-dependent NMDA receptor antagonists
EP1435974A4 (en) * 2001-09-28 2006-09-06 Idenix Cayman Ltd METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS USING 4 'MODIFIED NUCLEOSIDES
US6828462B2 (en) * 2001-11-07 2004-12-07 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists
JP2005522443A (ja) * 2002-02-14 2005-07-28 フアーマセツト・リミテツド 改変フッ素化ヌクレオシド類似体
TW200500375A (en) 2002-06-28 2005-01-01 Idenix Cayman Ltd Modified 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae
WO2004009062A2 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Khalid Iqbal NMDA RECEPTOR ANTAGONISTS AND THEIR USE IN INHIBITING ABNORMAL HYPERPHOSPHORYLATION OF MICROTUBULE ASSOCIATED PROTEIN tau
WO2004013300A2 (en) * 2002-08-01 2004-02-12 Pharmasset Inc. Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of flaviviridae infections
TW200418446A (en) 2002-10-24 2004-10-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Combination therapy using 1-aminocyclohexane derivatives and acetylcholinesterase inhibitors
LT1576138T (lt) 2002-11-15 2017-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 2`-šakoti nukleozidai derinyje su interferonu ir flaviviridae mutacija
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
EP2260844A1 (en) * 2003-05-27 2010-12-15 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Combination of an NMDA Receptor Antagonist and a Selective Serotonin Reuptake Inhibitor for the Treatment of Depression and other Mood Disorders
HUE029877T2 (en) 2003-05-30 2017-04-28 Gilead Pharmasset Llc Modified fluorinated nucleoside analogues
US20050075309A1 (en) 2003-07-25 2005-04-07 Richard Storer Purine nucleoside analogues for treating Flaviviridae including hepatitis C
EP1660058A2 (en) * 2003-07-28 2006-05-31 Merz Pharma GmbH &amp; Co. KGaA The use of 1-amino-alkylcyclohexane compounds in the treatment of pain hypersensitivity
WO2005079779A1 (en) * 2003-10-22 2005-09-01 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa THE USE OF 1-AMINOCYCLOHEXANE DERIVATIVES TO MODIFY DEPOSITION OF FIBRILLOGENIC Aß PEPTIDES IN AMYLOIDOPATHIES
AR046314A1 (es) 2003-11-05 2005-11-30 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Composiciones que comprenden ciclohexilaminas y aminoadamantanos
UY28650A1 (es) * 2003-12-05 2005-02-28 Forest Laboratories Memantina para la prevencion o disminucion de la conducta suicida y para el tratamiento de la depresion mayor asociada con esta conducta
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
WO2005067908A2 (en) * 2004-01-05 2005-07-28 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Memantine for the treatment of mild and mild-to-moderate alzheimer’s disease
US20050187191A1 (en) * 2004-02-20 2005-08-25 Kucera Louis S. Methods and compositions for the treatment of respiratory syncytial virus
US20050187192A1 (en) * 2004-02-20 2005-08-25 Kucera Pharmaceutical Company Phospholipids for the treatment of infection by togaviruses, herpes viruses and coronaviruses
TW200531680A (en) * 2004-03-03 2005-10-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Therapy using 1-aminocyclohexane derivatives for the treatment of behavioral disorders associated with alzheimer's disease
EA011446B1 (ru) * 2004-06-17 2009-02-27 Форест Лэборэтериз, Инк. Препаративные формы оральных лекарственных форм мемантина с модифицированным высвобождением
JP5025468B2 (ja) * 2004-06-17 2012-09-12 メルツ・ファルマ・ゲゼルシヤフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング・ウント・コンパニー・コマンデイトゲゼルシヤフト・アウフ・アクティーン メマンチン又はネラメキサンの直接圧縮によって製造された、飲用に適した即効型錠剤
US20060002999A1 (en) 2004-06-17 2006-01-05 Forest Laboratories, Inc. Immediate release formulations of 1-aminocyclohexane compounds, memantine and neramexane
CA2571675A1 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Idenix (Cayman) Limited 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
US8492539B2 (en) * 2004-09-14 2013-07-23 Gilead Pharmasset Llc Preparation of 2′-fluoro-2′-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
TW200621677A (en) * 2004-09-21 2006-07-01 Astellas Pharma Inc Cyclic amine derivative or salt thereof
US20060205822A1 (en) * 2004-12-22 2006-09-14 Forest Laboratories, Inc. 1-Aminocyclohexane derivatives for the treatment of multiple sclerosis, emotional lability and pseudobulbar affect
EP1898890A1 (en) * 2005-06-16 2008-03-19 Forest Laboratories, Inc. Modified and immediate release memantine bead formulation
US20070099947A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-03 Alkermes, Inc. Methods and compositions for the treatment of brain reward system disorders by combination therapy
US20070141148A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-21 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Neramexane MR matrix tablet
EP2007789B1 (en) 2006-04-11 2015-05-20 Novartis AG Spirocyclic HCV/HIV inhibitors and their uses
EP2040676A2 (en) * 2006-07-06 2009-04-01 Forest Laboratories, Inc. Orally dissolving formulations of memantine
ES2412384T3 (es) 2006-07-18 2013-07-11 Astellas Pharma Inc. Derivado de aminoindano o sal del mismo
MX2009001036A (es) 2006-08-04 2009-04-23 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Pirazolopirimidinas, proceso para su preparacion y su uso como medicina.
US8278345B2 (en) 2006-11-09 2012-10-02 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
JP2010520200A (ja) 2007-02-28 2010-06-10 クオナトウス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 特定のマトリックスメタロプロテイナーゼ（ｍｍｐ）阻害剤を使用する肝疾患を治療する方法
JP5930573B2 (ja) 2007-03-01 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤の新規使用
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
TW200916091A (en) * 2007-06-08 2009-04-16 Merz Pharma Gmbh & Amp Co Kgaa Neramexane for the treatment of nystagmus
EA201070077A1 (ru) * 2007-06-29 2010-08-30 Эмори Юниверсити Антагонисты nmda-рецепторов с нейропротективным действием
EP2018854A1 (en) * 2007-07-27 2009-01-28 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Novel combinations of neramexane for the treatment of neurodegenerative disorders
EP2548552B1 (en) * 2007-09-12 2015-11-18 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Titration package for 1-amino-alkylcyclohexanes
RU2446794C2 (ru) * 2007-09-12 2012-04-10 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа Терапия с интервалами для лечения тиннитуса
EP2090576A1 (en) 2008-02-01 2009-08-19 Merz Pharma GmbH & Co.KGaA 6-halo-pyrazolo[1,5-a]pyridines, a process for their preparation and their use as metabotropic glutamate receptor (mGluR) modulators
EP2085398A1 (en) 2008-02-01 2009-08-05 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine
TW200946541A (en) * 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
WO2009151498A2 (en) * 2008-03-28 2009-12-17 Forest Laboratories Holdings Limited Memantine formulations
EP2288345B1 (en) 2008-04-18 2015-06-10 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
EP2111858A1 (en) 2008-04-25 2009-10-28 EPFL Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne Novel treatment for alzheimer's disease
US20090275597A1 (en) * 2008-05-02 2009-11-05 Forest Laboratories Holdings Limited Methods of treating cns disorders
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
TW201010691A (en) * 2008-06-12 2010-03-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane derivatives for the treatment of sleep disorders
TW201006463A (en) * 2008-06-26 2010-02-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Pharmaceutical compositions comprising aminocyclohexane derivatives
TW201004632A (en) 2008-07-02 2010-02-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
US8399519B2 (en) * 2008-12-19 2013-03-19 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane derivatives for the treatment of mast cell mediated diseases
TWI432188B (zh) 2008-12-19 2014-04-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 供治療發炎性皮膚疾病之１－胺基－烷基環己烷衍生物類
AU2009329872B2 (en) 2008-12-23 2016-07-07 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
PA8855601A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Forformidatos de nucleósidos
NZ593649A (en) 2008-12-23 2013-11-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
JP5690286B2 (ja) 2009-03-04 2015-03-25 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ホスホチオフェン及びホスホチアゾールｈｃｖポリメラーゼ阻害剤
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
TW201040130A (en) * 2009-04-17 2010-11-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Synthesis of 1-amino-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexane mesylate
TWI583692B (zh) * 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
EP2448896B1 (en) 2009-06-29 2014-03-12 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Method of preparing 1-hydroxy-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexane
WO2011000540A1 (en) * 2009-06-29 2011-01-06 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Method of preparing 3,3,5,5-tetramethylcyclohexanone
EP2448911A1 (en) 2009-06-29 2012-05-09 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Method of preparing 1-chloroacetamido-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexane
TW201117812A (en) 2009-08-05 2011-06-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
TW201116532A (en) 2009-08-05 2011-05-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Metabotropic glutamate receptor modulators
JP5934645B2 (ja) 2009-09-11 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのヘテロ環式誘導体
JP2013505902A (ja) * 2009-09-28 2013-02-21 メルツ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディト ゲゼルシャフト アウフ アクティーン ネラメキサン又はその塩を調製する方法
WO2011063076A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds
MX2012006877A (es) 2009-12-18 2012-08-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado.
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
NZ602312A (en) 2010-03-10 2014-02-28 Probiodrug Ag Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
SG184324A1 (en) 2010-03-31 2012-11-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
EP2552203B1 (en) 2010-04-01 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
US20110294890A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Neramexane for the treatment or prevention of inner ear disorders
RU2013102263A (ru) * 2010-06-18 2014-07-27 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа Гелевые лекарственные формы для местного применения производных 1-аминоалкилциклогексана
JP5909495B2 (ja) 2010-10-08 2016-04-26 ノバルティス アーゲー スルファミドｎｓ３阻害剤のビタミンｅ製剤
WO2012048871A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Memantine for improving cognitive performance in subjects
CA2818853A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Gilead Pharmasset Llc 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
WO2012098000A1 (en) 2011-01-20 2012-07-26 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Neramexane for the treatment or prevention of tinnitus related with stress or acute hearing loss
US9353100B2 (en) 2011-02-10 2016-05-31 Idenix Pharmaceuticals Llc Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections
WO2012107584A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Universite Pierre Et Marie Curie (Paris 6) Methods for predicting outcome of a hepatitis virus infection
EP2686313B1 (en) 2011-03-16 2016-02-03 Probiodrug AG Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US9243025B2 (en) 2011-03-31 2016-01-26 Idenix Pharmaceuticals, Llc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013017653A1 (en) 2011-08-03 2013-02-07 Cytheris Hcv immunotherapy
CA2847892A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
AR088441A1 (es) 2011-09-12 2014-06-11 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
US8507460B2 (en) 2011-10-14 2013-08-13 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
ES3018133T3 (en) 2011-11-30 2025-05-14 Univ Emory Jak inhibitors for use in the prevention or treatment of a viral disease caused by a coronaviridae
US8809354B2 (en) 2011-12-31 2014-08-19 Sheikh Riazuddin 3-amino-2-(4-nitrophenyl)-4-(3H)-quinazolinone or derivatives thereof for treating or preventing antiviral infections
US20130217644A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Compositions of 2'-C-Methyl-Guanosine, 5'-[2[(3-Hydroxy-2,2-Dimethyl-1-Oxopropyl)Thio]Ethyl N-(Phenylmethyl)Phosphoramidate]
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
JP6165848B2 (ja) 2012-05-22 2017-07-19 イデニク ファーマシューティカルズ エルエルシー 肝疾患のためのｄ−アミノ酸化合物
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
RU2488388C1 (ru) * 2012-05-24 2013-07-27 Ооо "Валента Интеллект" Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения психических, поведенческих, когнитивных расстройств
UA107653U (uk) 2012-10-01 2016-06-24 Общєство С Огранічєнной Отвєтствєнностью "Валєнта-Інтєллєкт" Композиція лікарських засобів для лікування та профілактики поведінкових, психічних та когнітивних розладів
EP2906579B1 (en) 2012-10-08 2018-04-18 Idenix Pharmaceuticals LLC. 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection
EP2909223B1 (en) 2012-10-19 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC Dinucleotide compounds for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
EP2938624A1 (en) 2012-11-14 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137926A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
US10005779B2 (en) 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
PT3038601T (pt) 2013-08-27 2020-06-30 Gilead Pharmasset Llc Formulação combinada de dois compostos antivirais
WO2015042375A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
US20160271162A1 (en) 2013-11-01 2016-09-22 Idenix Pharmacueticals, Llc D-alanine phosphoramide pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
EP3074399A1 (en) 2013-11-27 2016-10-05 Idenix Pharmaceuticals LLC 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
US10683321B2 (en) 2013-12-18 2020-06-16 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-or nucleosides for the treatment of HCV
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
US20170066779A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
US10202411B2 (en) 2014-04-16 2019-02-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-substituted methyl or alkynyl nucleosides nucleotides for the treatment of HCV
WO2018129609A1 (en) * 2017-01-10 2018-07-19 Owen-Barry Pharmaceuticals Inc. Anticonvulsant compounds
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
CN119095622A (zh) 2022-02-08 2024-12-06 菲克雷特·萨欣 Nmdar拮抗剂通过提高20s蛋白酶体活性来预防老化和老化相关病况和疾病
CN117658827A (zh) * 2022-09-01 2024-03-08 上海睿智化学研究有限公司 烷基环己基乙胺的合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3541181A1 (de) * 1985-11-21 1987-05-27 Basf Ag Propylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
US5084479A (en) * 1990-01-02 1992-01-28 Warner-Lambert Company Novel methods for treating neurodegenerative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
CN1266423A (zh) 2000-09-13
EP1009732A2 (en) 2000-06-21
WO1999001416A2 (en) 1999-01-14
KR20010013738A (ko) 2001-02-26
CA2292558A1 (en) 1999-01-14
CN1136187C (zh) 2004-01-28
PL337809A1 (en) 2000-09-11
ATE240936T1 (de) 2003-06-15
WO1999001416A3 (en) 1999-08-19
EA002254B1 (ru) 2002-02-28
AU8804298A (en) 1999-01-25
PT1009732E (pt) 2003-10-31
JP2002511873A (ja) 2002-04-16
ES2200358T3 (es) 2004-03-01
TW593225B (en) 2004-06-21
EP1009732B1 (en) 2003-05-21
HK1029574A1 (en) 2001-04-06
JP3963488B2 (ja) 2007-08-22
HUP0100266A2 (hu) 2002-05-29
FI19992801L (fi) 1999-12-29
AR010708A1 (es) 2000-07-12
DE69814878D1 (de) 2003-06-26
IL133235A (en) 2004-02-19
KR100630506B1 (ko) 2006-09-29
CA2292558C (en) 2006-09-19
DE69814878T2 (de) 2004-05-19
EA200000080A1 (ru) 2000-08-28
NO996548D0 (no) 1999-12-29
GEP20032995B (en) 2003-06-25
UA61962C2 (uk) 2003-12-15
DK1009732T3 (da) 2003-09-22
NO314353B1 (no) 2003-03-10
FI119809B (fi) 2009-03-31
IL133235A0 (en) 2001-03-19
AU724974B2 (en) 2000-10-05
HUP0100266A3 (en) 2003-07-28
US6034134A (en) 2000-03-07
HU226110B1 (en) 2008-04-28
NO996548L (no) 2000-02-28
PL193237B1 (pl) 2007-01-31
ZA985678B (en) 2000-01-10
CZ293248B6 (cs) 2004-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ457199A3 (cs) Antagonisté receptoru pro NMDA na bázi 1­amino­alkylcyklohexanu
US6071966A (en) 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists
US6828462B2 (en) Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists
US20070185151A1 (en) Azabicyclic, azatricyclic and azaspirocyclic derivatives of aminocyclohexane NMDA, 5HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists
AU2002337389A1 (en) Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane NMDA,5HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists
WO2010129048A2 (en) Therapeutic compounds
JP2016509000A (ja) 抗ウイルス化合物
MXPA99011993A (en) 1-amino-alkylcyclohexane nmda receptor antagonists
ZA200403456B (en) Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane NMDA, 5HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists.
HK1029574B (en) 1-amino-alkylcyclohexane nmda receptor antagonists
HK1075037B (en) Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane nmda, 5ht3 and neuronal nicotinic receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20160624