CZ49398A3 - Fenyloxazolidinony mající C-C vazbu ve 4 až 8 členných heterocyklických kruzích - Google Patents

Description

N-fenyloxazolidinonových sloučenin a jejich přípravy, a to zejména N-fenyloxazolidinonových sloučenin, ve kterých je fenyloxazolidinonová část spojena s různými nasycenými nebo částečně nasycenými, 4 až 8 členými heterocykly obsahujícími kyslík, dusík a síru přes vazbu uhlík-uhlík.

Sloučeniny jsou účinné antimikrobiální látky, působící proti mnohým lidským i veterinárním patogenům, včetně gram-pozitivních aerobních bakterií, například vícenásobně rezistentních rodů staphilococcus a streptococcus, stejně ¹ jako proti anaerobním organismům jako jsou druhy bacteriodes a clostridia a acidorezistentím organismům, například Mycobacterium tuberculosis a Mycobacterium avium. Sloučeniny jsou účinné proti posledně jmenovaným organismům, o kterých je známo, že jsou odpovědné za infekci u osob s AIDS.

Dosavadní stav techniky . Série patentových přihlášek Dalalandu (Derwent Abstracts 61219Y/35, 67436R-B, 84475A/47) poukazuje na nasycené dusíkové heterocykly spojené přes dusíkový atom s fenyloxazolidinonovou částí.

Francouzský patent (FR2500450 Al 820827) poukazuje na cyklohexenon připojený na 3-pozici k fenyloxazolidinonu.

Jiné odkazy uvádějí plně aromatické heterocykly spojené s fenyloxazolidinonem, včetně Evropské patentové přihlášky 0352 781 A2, US patentu 5 130 316, US patentu 5 254 577, US patentu 4 948 801 a WO 9309103-A1, kdežto v tomto vynálezu je heterocyklus nasycený nebo částečně nasycený.

Podstata vynálezu

nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde

X jé

NR_x, S(O)_g nebo O;

R_x je

a) H,

b) C_i-C_e alkyl, případně substituovaný jednou nebo více skupinami OH, CN nebo halo,

c) -(CH_a)_M-aryl,

d) -COR_ix,

e) -COOR₁₂,

f) -CO-(CH)-COR

XX X

g) -SO^-C^ alkyl,

h) -SO₂-(CHJ^- aryl nebo

i) -(COJ^-Het;

^Rx-x 3e

a) H, ^{b) c}x^c _s alkyl, případně substituovaný jednou nebo více skupionami OH, CN nebo halo,

c) - (CHJ a ryl nebo

d) -(CHJ^-OR^;

^Rx-₂ 3^{e a}> ^cx^c ₆ alkyl, případně substituovaný jednou nebo více skupinami OH, CN nebo halo,

b) -(CHJaryl nebo C) -(CHJ^-OR^;

^Rx-3 je

a) H,

b) C_x-C_s alkyl

c) -(CHJ a ryl nebo

d) -COCC^C* alkyl);

R je ^J

a) H,

b) C_i-C₆ alkyl,

c) - (CHJ aryl nebo

d) halo;

^r ₃ a R₄ jsou stejné nebo různé a jsou

a) H nebo

b) halo,

R_s je

a) H,

b) C_x-C_i2 alkyl, případně substituovaný jednou nebo více halo,

c) ^C3~^C _X2 cykloalkyl,

d) C_x-C₆ alkoxy;

g je 0, 1 nebo 2;

h je 1, 2, 3 nebo 4;

i j e 0 nebo 1;

m je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5; njeO, 1, 2, 3, 4 nebo 5;

a za předpokladu, že man vzaté dohromady jsou 1, 2, 3, 4 nebo 5.

Konkrétněji, vynález nabízí sloučeninu vzorce (I), kde R_x je H, fluorethyl, kyanomethyl, methylsulfonyl, formyl, hydroxyacetyl, acetyl, methoxyacetyl, benzyloxyacetyl, acetoxyacetyl, dichloracetyl, methoxykarbonyl, terč.-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl,

3- hydroxypropionyl, 3-methoxypropionyl, 4-oxopentanoyl,

2-indolkarbonyl,, 5-isoxazolkarbonyl, 5-nitro-2-thiazoyl,

4- oxo-2-thiazolinyl nebo 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl. R je H, F nebo CH ;

. .3 ζ. _ - _{s a}· R₃ a R₄ jsou stejné nebo různé a jsou to H nebo F; a R_s je methyl nebo methyl substituovaný jedním nebo více F nebo Cl.

Vynález dále přináší způsob pro léčení mikrobiálních infekcí u pacientů podáním účinného množství sloučeniny vzorce (I). Sloučenina může být podána orálně, parenterálně ·· ···♦ ·· nebo místně ve formě farmaceutické látky. Většinou je sloučenina podávána v množství od 0,1 do 100 mg/kg tělesné váhy/den.

Pro účel vynálezu, se název C_x-C₆ alkyl a název

C₁-C₁₂ alkyl vztahuje na každou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu mající jeden až šest nebo jeden až dvanáct uhlíků, například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-octyl a podobně.

Název C_x-C₆ alkyl sulfonyl odpovídá jakékoli přímé nebo rozvětvené alkylové uhlíků spojených s -SO₂, například methylsulfonyl, skupině, mající jeden až šest tvořící takové skupiny jako je ethylsulfonyl, isopropylsulfonyl a podobně.

Název C₃-C_x2 cykloalkyl se vztahuje na tři až čtyři uhlíkové atomy, které tvoří cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně.

Název C^-C^ alkoxy a název C_x-C_s alkoxy odpovídá každé přímé nebo rozvětvené alkylové skupině mající jeden až 4 uhlíky nebo jeden až šest uhlíků,, eventuálně spojené s kyslíkem tvoří takové skupiny jako například methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, t-butyloxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, n-hexyloxy, iso-hexyloxy a podobně.

Název halo znamená floro, chloro bromo, nebo jodo.

Název aryl znamená fenyl, pyridyl nebo naftylovou část, která může být případně substituována jedou nebo více

F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, C_JL-C_e alkyl, C₁-C_e alkoxy nebo C^-C^. thioalkyl.

Název Het znamená 5-ti až 10-ti členné heterocyklické kruhy, obsahující jeden nebo více atomů kysíku, dusíku a síry tvořící takové skupiny jako například pyridin, thiofen, furan, pyrazolin, pyrimidin, 2-pyridil, 3-pyridil, 4-pyridil, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl,

3- pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 4-pyrazinyl, 3-pyrazinyl,

2-chinolyl, 3-chinolyl, 1-isochinolyl, 3-isochinolyl,

4- isochinolyl, 2-chinazolinyl, 4-chinazolinyl,

2-chinoxalinyl, 1-ftalazinyl, 4-oxo-2-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-pyrazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 4-oxo-2-oxazolyl, 5-oxazolyl, 4,5,-dihydrooxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5,-oxadiazol,

1,3,4-oxadiazol, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl,

3-isothiazol, 4-isothiazol, 5-isothiazol, 2-indolyl,

3-indolyl, 3-indazolyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzimidazolyl, 2-benzofuranyl, 3-benzofuranyl, benzoizothiazol, benzisoxazol, 2-furanyl, 3-furanyl,

2- thienyl, 3-thienyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl,

3- isopyrrolyl, 4-isopyrrolyl, 5-isopyrrolyl,

1.2.3- oxathiazol-l-oxid,

1.2.4- oxadiazol-5-yl,

1.2.4- thiadiazol-3-yl,

1.3.4- thiadiazol-5-yl,

1.2.4- triazol-3-yl,

1,2,4- oxádia⁼žol - 3 - ýl,

5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl,

1,2,4-thiadiazol-5-yl,

2-oxo-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

1,2,4-triazol-5-yl,

1,2,3,4-tetrazol-5-yl, 5-oxazolyl, 1-pyrrolyl, 1-pyrazolyl, • ·

1,2,3-triazol-l-yl,

1,2,4-triazol-l-yl,

1-tetrazolyl,

1-indolyl, 2-isoindolyl, 7-oxo-2-isoindolyl, 1-purinyl,

3-isothiazolyl,

4-isothiazolyl a

5-isothiazolyl,

1.3.4- oxadiazol, 4-oxo-2-thiazolinyl nebo

-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, thiazoldion,

1.2.3.4- thiatriazol, 1,2,4-dithiazolon. Každá z těchto částí může být případně substituována.

Název farmaceuticky přijatelné soli se vztahuje na soli využitelné při podávání sloučenin vynálezu včetně hydrochloridu, hydrobromidu, hydrojodidu, síranu, fosfátu, acetátu, propionátu, laktátu, mesylátu, maleátu, malátu, sukcinátu, vinanu, citrátu, 2-hydroxyethyl síranu, fumarátu a dalších. Tyto soli mohou být v hydratované formě. ,

Ve strukturálním znázornění vzorce (I) znamená tečkovaná čára v heterocyklickém kruhu, že tato vazba může být buďto jednoduchá nebo dvojná. V případě dvojné vazby bude chybět skupina R_,.

Ve výhodném použití N-fenyloxazolidinononých sloučenin podle vynálezu je skupina X s výhodou NR_±, S0₂ nebo kyslík.

R_x éubstituent na dusíkovém atomu může být zaveden umělými metodami, které jsou známé odborníkům v dané oblasti, z obchodně dostupných činidel.

Výhodným substituentem R_x je H, fluorethyl, kyanomethyl, methyl, sulfonyl, formyl, hydroxyacetyl, acetyl, methoxyacetyl, benzyloxyacetyl, acetaxyacetyl, dichloracetyl, methoxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 3-hydroxypropionyl, 3-methoxypropionyl,

4- oxopentanoyl, 2-indolkarbonyl, 5-isoxazolkarbonyl,

5- nitro-2-thiazolyl, 4-oxo-2-thiazolinyl nebo

5-methyl-l, 3,4-thiadiazol-2-yl. Nejlepšími substituenty R_x j sou formyl, methoxykarbonyl nebo hydroxyacetyl.

Jsou-li heterocyklické kruhy nasycené deriváty, výhodným substituentem R₂ je vodík, fluoro nebo methyl.

Výhodnými substituenty R₃ a R₄ jsou nezávisle vodík nebo fluoro.

Výhodným substituentem R_s je methyl.

Nejvýhodnější sloučeniny této řady by mohly být připraveny jako opticky čisté enantiomery mající (S)-konfiguraci podle Cahn-Ingold-Prelogova značení na C_s oxazolidinonového kruhu. Opticky čistý materiál může být připraven jednou z mnoha asymetrických syntéz. Například, ošetřením meziproduktu 12 ve schémau B vhodnou baží, a přidáním (R)-glycidylbutyrátu může vzniknout odpovídající oxazolidinon v opticky čisté formě s požadovanou (S)-konfigurací na 5-pozici oxazolidinonového kruhu. Ačkoli (S)-enantiomer této řady sloučenin je jako antibakteriální. přípravek výhodný dokud je farmaceuticky aktivní, jeho racemická modifikace je také použitelná stejným způsobem jako čistý (Sj -enantiomer; rozdíl mezi těmito dvěma spočívá v tom, že racemického materiálu je třeba větší množství k dosažení stejného antibakteriálního účinku.

Schéma A ilustruje metody přípravy sloučenin se vzorcem (I), které mají v heterocyklu obsažen dusík. Jak je vidět ze schémau A, klíčový meziprodukt 1 může být užit • · · ·

- 9 k výrobě derivátů pomocí reakcí známých odborníkům v dané oblasti. Například, acylace poskytuje 2 a 3, následující odsranění chránících skupiin 2 poskytuje 2', alkylace poskytuje 5 (substituenty včetně hydroxy, nitro, halo, aryl a sulfonyl; struktura 5 také obsahuje produkty s heteroatomickým jádrem), sulfonylace dává 6 a alkoxyacylace dává 4.

Metoda přípravy sloučenin meziproduktu 1, které mají

4-členný heterocyklus obsahující dusík ve vysoce enantiomericky obohacené formě je popsána ve schémau B. První krok zahrnuje ošetření struktury 7 ethylkyanoacetátem v přítomnosti vhodné baze, jako je hydrid sodný nebo uhličitan draselný, při teplotě v rozmezí -10°C až 100°C.

Následující alkylace využívající alkylhalogenidy nebo tosyláty dává derivát nitrilu 8. Derivát nitrilu 8. je pak redukován katalytickou hydrogencí v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například palladia na aktivním uhlí, w-2 Raney niklu nebo platiny na sirouhlíku, ve vhodném rozpouštědle, například ethylacetátu, THF, methanolu nebo jejich kombinaci, aby dal amino-anilin 9, který při ošetření vhodnou baží, přednostně methyl nebo ethyl Grignardovým činidlem, poskytuje laktam 10. Redukcí 10 užitím vhodného redukčního činidla, například LAH nebo boranu, dostaneme azetidin 11, který reaguje s benzylchloroformátem při teplotě v rozsahu -10°C až 10°C a tak poskytuje odpovídající deriváty benzylkarbamátu 12. Reakcí 12 s n-butyllithiem ve vhodném rozpouštědle například THF, při teplotě v rozmezí • · · · · ·

- 10 -78°C do

-40°C, po přidání (R)-glycidylbutyrátu po kapkách,

obchodně dostupného by měl vzniknout odpovídající oxazolidinon v enantiomericky obohacené formě na 5-pozici oxazolidinonového kruhu. Jak je vidět zé schémau B, sloučenina 13 může konvertovat na odpovídající alkyl 14 pomocí reakce s alkyl nebo aryl sulfonylchloridem v přítomnosti trethylaminu nebo pyridinu (kde R* je alkyl nebo (ne)substituovaný fenyl). Výsledný sulfonát 14 pak reaguje s alkalimetalazidem například sodíkem nebo azidem draselným v aprotickém dipolárním rozpouštěde, například DMF nebo N-methylpyrrolidinonu (NMP) s katalyzátorem jako je například 18-crown-6, při teplotě v rozmezí 50°C až 90°C a poskytne tak azidové deriváty. Azidové deriváty mohou být redukovány na odpovídající amin hydrogenací v přítomnosti palladia, platiny nebo niklu jako katalyzátorů, ve vhodném rozpouštědle, například ethylacetátu, THF nebo methanolu. Případně může být amin 15 připraven reakcí sloučeniny 14 s vhodným rozpouštědlem například methanolem a/nebo THF, které je nasycené amoniem, a zahřátím směsi na 100°C v zapečetěném válci. Reakce trvá hodiny, například 40 až 70 hodin. Amin 15 je pak acylován acylchloridem nebo anhydridem v přítomnosti báze, například pyridinu nebo triethylaminu, při teplotě v rozmezí -40°C až 40°C, čímž se získá N-acyloxazolidinon 16. Konečně,· katalytická hydrogenace 16 v přítomnosti drahého kovu jako katalyzátoru, například palladia na aktivním uhlí nebo hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí poskytuje azetidin • · ·· *·«.'·φ· ·· • · ·· · φ • ·φ· · ··· φ φφ ·· φ φ · φ φ φ φ φ φφ · · · φ· φφ

17. Azetidin 17 může být využit k přípravě deryvátů sloučenin popsaných ve schémau A.

Následující sloučeniny vzorce (I), které mají

4-členný heterocyklický kruh obsahující například dusík jsou připravovány přímo metodou popsanou ve schémau A a B:

(S) -N-[[3-[3-fluor-4-[1-(karbobenzyloxy)-(3-methyl)-3azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid;

(S) -N-[[3-[3-fluor-4-[3-methyl-3-azetidinyl]-fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid;

(S) -N-[[3-[3-fluor-4-[1-(karbobenzyloxy)-3-(3-methyl)azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(methoxyacetyl)-3-(3-methyl)azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluor-4- [1-(dichloracetyl)-3-(3-methyl)azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(3-methoxypropionyl)-3(3-methyl)-azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]

-acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(3-hydroxypropionyl)-3(3-methyl)-azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]

-acetamid;

- (S)-N-[[3 -[3-fluor-4-[1-(4-oxopentanoyl)-3-(3-methyl)azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[l-acetyl-3-(3-methyl)-azetidinyl]

-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(2-fluorethyl)-3-(3-methyl)azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid;

(S) -N-[[3-[3-fluor-4-[1-(kyanomethyl)-3-(3-methyl)azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(5-nitro-2-thiazolyl)-3(3-methyl)-azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazólidinyl]methyl] -acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(methansulfonyl)-3-(3-methyl) -azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid;

(S) -N-[[3-[3-fluor-4-[1-(benzyloxyacetyl) -3-(3-methyl) -azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(hydroxyacetyl)-3-(3-methyl) -azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid;

Druhá metoda pro přípravu sloučenin meziproduktu 1, které mají 4-členný heterocyklický kruh obsahující dusík, kde R_> je H ve vysoce enantiomerické formě, je popsána ve schématu C. První krok zahrnuje reakci struktury 18 s chráněným anilinem 19 v přítomnosti vhodné báze, například sek.-butyllithia ve vhodném rozpouštědle, jako je THF při teplotě v rozsahu od -40°C do -78°C, která dává sloučeninu 20. Reakce sloučeniny 20 s benzylchlorformiátem při teplotě od 0°C do 25°C dává sloučeninu 21, která dále reaguje při 25°C do 100°C a dává sloučeninu 22. Reakcí sloučeniny 22 s nadbytkem triethylsilanu a třifluoroctové kyše ve vhodném rozpouštědle například dichlormethylenu při teplotě v rozmezí 10°C až 40°C dává sloučeninu 23. Zbývající kroky syntézy, které vedou ke struktuře 17 jsou stejné jako v postupu popsaném v schémau B.

Následující sloučeniny vzorce (I), které mají 4 členný

- 13 9 » · · · · · • ft

heterocyklický kruh obsahující například dusík, se připravují přímo metodami popsanými v schémaech A a C.

Schéma A a schéma C:

(S) -N-[[3-[3-fluor-4-[1-(karbobenzyloxy)-3-azetidinyl] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-azetidinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S) -N-[[3-[3-fluor-4-[1-(karboxymethyl)-3-azetidinyl] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S) -N-[[3-[3-fluor-4-[1-(formyl)-3-azetidinyl]fenyl]-2 -oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S) -N-[[3-[3-fluor-4-[3-azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]acetamid;

Diagram D ukazuje metodu přípravy sločenin meziproduktu 1, který má 5-ti členný heterocyklický kruh obsahující dusík. Jak ukazuje schéma D, první krok představuje párování vinyltributyltinu 24

Sloučenina 25 může (běžně dostupného) a sloučeniny 25.

být připravena postupem popsaným v PCT/US92/08267 a

PCT/US93/09589.

Vazvba probíhající v přítomnosti palladia jako katalyzátoru dává sloučeninu

26. Reakce se vystaví vysoké teplotě na několik hodin, - například refluxi na ’ 5 až 8 hodin. Sloučenina 26 se pak vystaví působení roztoku

N-benzyl-N- (methoxymethyl) trimethylsilyl-methylaminu (připraveného podle postupu popsaného v běžně dostupné literatuře) a trifluoroctové kyleliny ve vhodném rozpouštědle, čímž dostaneme sloučeninu 27. Reakce probíhá

několik hodin, například 8 až 17. N-benzylová skupina sloučeniny 27 se pak odstraní katalytickou hydrogenací v přítomnosti vzácného kovu jako katalyzátoru, například palladia na aktivním uhlí nebo palladium hydroxidu na aktivním uhlí, a tak získáme sloučeninu 28. Sloučenina 28 může být využita k přípravě derivátů sloučenin popsaných v schémau A. Postup je podobný, bez podstatných změn, ale záměnou různých vinyltributylstannylových derivátů ve struktuře 24 mohou být získány další heterocyklické deriváty sloučeniny 26, jak je vidět z příkladu 80.

Příklad 80:

Další možná metoda přípravy sloučeniny meziproduktu 1, který má 5-ti členný heterocyklický kruh obsahující dusík, je popsána ve schémau E. Jak ukazuje schéma E, nukleofilní aromatická substituce sloučeniny 7 s dimethylmalonátem (běžně dostupným) dává adiční sloučeninu 29. Reakce probíhá ve vhodném rozpouštědle, například THF, při teplotě v rozmezí -100°C až 60°C. Sloučenina 29 se snadno alkyluje a reakcí, která je známá odborníkům v dané oblasti a vzniká nitril 30. Katalytická reakce sloučeniny 30 v přítomnosti palladia, platiny nebo niklu ve funkci katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle, například methanolu, mění obojí nitro i nitril na aminy s konkomitantní intramolekulární cyklizací, čímž vzniká laktam 31. Laktam 31 je pak dekarboxylován na sloučeninu 32, která po redukci vhodným redukčním činidlem například hydridem hlinitolithným nebo boranem ve vhodném rozpouštědle například THF nebo etheru ·· ···· • ·

- 15 dává sloučeninu 33. Zbývající kroky syntézy, které vedou ke struktuře 34 jsou podobné jako v postupu popsaném ve schématu B.

Následující sloučeniny vzorce (I), které mají 5-ti členný heterocyklický kruh, obsahující například dusík, se připravují přesně podle metod popsaných ve schématu A, schématu D a schématu E:

(S) -N-[[3-[3-fluor-4-[1-(hydroxyacetyl)-3-pyrrolidinyl] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S) -N-[[3-[3-fluor-4-[1-(formyl)-3-pyrrolidinyl]fenyl]-

2-oxo-5-oxazolidiny1]methyl]acetamid;

methylester (S)-3-[4- [5- [ (acetylamin)methyl]-2-oxo-3oxazolidinyl]-2-fluorfenyl]-1-pyrrolidinkarboxylové kyseliny

Sloučenina (S)-N-[ [3- [3-fluor-(3,4-dihydro-2H-pyran -6-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]mehtyl]acetamid se připraví podle postupu popsaného v schématu D pro přípravu sloučeniny 26 bez podstatných změn, pouze substitucí 6-(tributhylstannyl)-3,4-dihydro-2H-dihydropyranu za strukturu 24.

Metoda pro přípravu sloučenin se vzorcem (I), které mají 5-ti členný heterocyklický kruh obsahující atom síry, atom kyslíku, sulfonovou skupinu nebo sulfoxidovou skupinu ve vysoce enantiomericky obohacené formě, kde R₃ nebo R₄ je halo, je popsána v schématu F. Jak ukazuje schéma F, struktura 35 (kde X je O nebo S) reaguje s chráněným anilinem 19 v přítomnosti vhodné baze, jako je • · · · · ·

- 16 sek.-buthyllithium, ve vhodném rozpouštědle, například THF, při teplotě v rozmezí -40°C až -78°C, čímž vzniká sloučenina 36. Reakce sloučeniny 36 s benzylchoroformátem při teplotě od 0°C do 25°C dává sloučeninu 37. Další eliminační reakce, známá odborníkům v dané oblasti, dává regioizomery 38 a 39 ve formě směsi. Podle postupu popsaného ve schématu B dostaneme sloučeniny 40 a 41 ve formě směsi. V případě, že X je S, sulfonová skupina může být oxidována vhodným oxidačním činidlem, například N-methylmorfolin N-oxid a oxidem osmičelým ve vhodném rozpouštědle jako je směs vody a acetonu nebo NaI0₄ ve vhodném rozpouštědle například směsi vody a methanolu a může tak případně poskytnout odpovídající sulfony a sulfoxidy. Je-li to zapotřebí, dvojná vazba v heterocyklickém kruhu může být redukována katalytickou hydrogenací v přítomnosti vhodného katalyzátoru a příslušného rozpouštědla. Dále, v případě, že X je O, SO, nebo S0₂, mohou být regioisomery 40 a 41 odděleny ze směsi chromatografií, jak je ukázáno v příkladech 68 a 69.

Následující sloučeniny vzorce (I), které mají 5-ti členný heterocyklický kruh obsahující například atom síry, atom kyslíku, sulfonovou skupinu nebo sulfoxidovou skupinu še připravují přímo” podle metody uvedené ve schématu F:

(S)-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(dihydrothien-3-yl)-fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(5S)-N-[[3-[3-fluor-4-(2,5-dihydro-l-oxido-3-thienyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(5S)-N-[(3-[3-fluor-4-(4,5-dihydro-l-oxido-3-thienyl)17

fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S)-Ν-[[3-[3-fluor-4-(2,5-dihydro-l,l-dioxido-3thienyl)-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S) -N-[[3-[3-fluor-4-(4,5-dihydro-l,l-dioxido-3thienyl) -fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid.

Metoda pro přípravu sloučenin, které mají 6-ti členný heterocyklický kruh, obsahující atom dusíku, atom síry, atom kyslíku, sulfonovou skupinu nebo sulfoxidovou skupinu, kde R₃ a jsou vodíky, je popsána ve schématu G. Jak je ze schématu G vidět, první krok je kondenzace struktur 42 a 43 (kde X je 0, S nebo Ν) , jejímž výsledkem je sloučenina 44. V případě, že X je atom dusíku, aminoskupina musí být chráněna vhodnou ochrannou skupinou jako je karbobenzyloxy (CBz). Ochranná skupina je obvykle odstraněna po syntéze sloučeniny 46 nebo 47 (kde X je NH) , které mohou být užity k přípravě derivátů sloučenin popsaných ve schématu A. Reakce sloučeniny 42 se sloučeninou 43 probíhá ve vhodném rozpouštědle například THF a při vhodné teplotě, což je -78°C až -40°C v přítomnosti lithiové baze například n-butyllithia. Následná eliminační reakce, která je známá 4 odborníkům v dané oblasti, poskytne sloučeninu 45. Zbývající kroky syntézy, které vedou ke struktuře 46, jsou podobné postupům popsaným ve schématu Β. V případě potřeby může být dvojná vazba heterocyklického kruhu redukována katalytickou hydrogenací, což dá sloučeninu 47, když je X atom síry může se sulfonová skupina oxidovat na odpovídající sulfony a sulfoxidy, jak je popsáno ve schématu F.

- 18 Diagram H ukazuje metodu přípravy sloučenin, které mají

6-ti členný heterocyklický kruh, kde R₃ a/nebo R₄ jsou halo. Jak ukazuje schéma H, struktura 48 (X je O, S nebo NR, kde R je vhodná ochranná skupina) reaguje s chráněným anilinem 19 v přítomnosti vhodné baze, například sek. butyllithia ve vhodném rozpouštědle, například THF, při teplotě v rozmezí -40°C až -78°C, přidá se chlorid zinečnatý a vhodný katalyzátor, například tetrakis(trifenylfosfin)palladium a dále reaguje při refluxi, čímž vzniká sloučenina 49. V případě, že X je dusík, struktura 49 může být redukována na své nasycené deriváty nebo může být acylována reakcí, která je známá odborníkům v dané oblasti, kterou vzniká struktura 50. Zbývající kroky syntézy, které vedou ke struktuře 51 jsou podobné postupům popsaným v schématu B.

V případě, že X je atom síry, sulfonová skupina může být oxidována na odpovídající sulfony a jak bylo popsáno výše. Dále, je-li X atom O, NR struktury sulfoxidy nebo SO , může být struktura 51 redukována na nasycené deriváty katalytickou hydrogenací v přítomnosti vhodného katalyzátoru a vhodného rozpouštědla, čímž vznikne nasycený derivát 52. Jak již bylo řečeno, v případě, že X je atom dusíku, aminoskupina je během přípravy chráněna vhodnou ochrannou skupinou. V takovém případě je výhodnou ochrannou skupinou

1,1-dimethylethylkarbamát (BOC). Ochranná skupina je po zkončení syntézy odstraněna a výsledná sloučenina se může použít k přípravě derivátů popsaných ve schématu A.

Následující sloučeniny vzorce (I), které mají 6-ti • « «····· ·· ·· • i · · <· ·· · · ·· • · · · · · ····· ία · · · · · ♦······ · · · · ···· ··· ··· ·· ····· ·· členný heterocyklický kruh obsahující například atom dusíku, atom síry, atom kyslíku, sulfonovou nebo sulfoxidovou skupinu se připravují přímo podle metod popsaných ve schématu A a ve schématu G a ve schématu H:

fenylmethylester (S)-(-)-4- [4-[5-[(acetylamin)methyl]-

2- oxo-3-oxazolidinyl]fenyl]-3,6-dihydro-l(2H) pyridinkarboxylové kyseliny;

(S)-(-)-N-[[2-OXO-3-[4-(4-piperidinyl)fenyl]-5oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(benzyloxy)acetyl] -4piperidinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S) - (-) -N- [ [3- [4- [1- (hydroxyacetyl) -4-piperidinyl] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(benzyloxy)acetyl]-4piperidinyl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid;

(S) -(-) -N-[[3-[4-[1-(hydroxyacetyl)-4-piperidinyl]

-3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S) -(-) -N-[[3-[4-[1-[(benzyloxy)acetyl]-4-piperidinyl]

-3,5-difluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S) -(-) -N-[[3-[4-[1-(hydroxyacetyl)-4-piperidinyl]

-3,5-difluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S) -(-)-N-[[3-[4-[1-(indol-2-karbonyl)-4-piperidinyl]-

3- fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(isoxazol-5-karbonyl)-4piperidinyl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid;

• · · · · · <S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(methylsulfonyl)-4-piperidinyl]-

3- fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

methylester (S)-(-)-4-[4-[5-[(acetylamino)methyl]-2oxo-3-oxazolidinyl]-2-fluorfenyl]-1-piperidinkarboxylové kyseliny;

(S) -(-) -N-[[3-[4-[1-(kyanomethyl)-4-piperidinyl]-3fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4- [1-(2-fluorfenyl)-4-piperidinyl] - 3fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(formyl)-4-piperidinyl]-3fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

1,1-dimethylethyl ester (S)- (-)-4-[4-[5-[ [(2,2dichloracetyl)amino]methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-2fluorfenyl]-1-piperidinkarboxylové kyseliny;

(S)-(-)-2,2-dichlor-N-[[2-oxo-3-[3-fluor-4-(4piperidinyl)fenyl]-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S)-(-)-2,2-dichlor-N-[[2-oxo-3-[3-fluor-4-[1-[ (acetoxy)acetyl]-4-piperidinyl]fenyl]-5-oxazolidinyl] methyl]acetamid;

(S)-(-)-2,2-dichlor-N-[[2-oxo-3-[3-fluor-4-[1(hydroxyacetyl)-4-piperidinyl]fenyl]-5-oxazolidinyl] methyl] acetamid; ⁼⁼ ~ (S)-(-)-N-[[2-OXO-3-[3-fluor-4-[1-[(acetoxy)acetyl]-

4- piperidinyl]fenyl]-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-3• ·· ·

fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S) -(-) -N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S) -(-) -N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid S,S-dioxid (S)-(-) -N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-2H-thiopyran-4 -yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid S,S-dioxid;

(S) -(-) -N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S) -(-) -N-[[3-[4-[tetrahydro-2H-pyran-4-yl]fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S) -(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid S,S dioxid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid S oxid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid S oxid;

(S) -(-) -N-[[3-[4-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid S,S dioxid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(4-oxo-2-thiazolinyl)-4piperidinyl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)4-piperidinyl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid.

»9 9999

Ve schématu I je popsána metoda pro přípravu sloučenin meziproduktu 1, který má částečně nasycený 6-ti členný heterocyklický kruh obsahující dusík ve vysoce enantiomericky obohacené formě. Jak ukazuje schéma I, prvním krokem je vazba struktury 53 a struktury 54, čímž vzniknou sloučeniny 55 a 56. Triftalová skupina sloučeniny 53 může být na obou stranách dvojné vazby, kde může být jednoduše připravena z odpovídajícího běžně dostupného ketonu. Struktura 54 může být připravena postupem popsaným v PCT/US92/08267 a PCT/US93/09589. Reakce probíhá několik dní, například 1 až 5 dní v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například tris(dibenzylidenaceton)dipalladia (0). Ochranná aminoskupina , sloučeniny 55 se odstání působením jodotimethylsilanu a ochranná aminoskupina sloučeniny 56 se odstání působením trifluoroctové kyseliny nebo jodotrimethylsilanu, čímž vzniknou odpovídající sloučeniny 57 a 58. Sloučeniny 57 a 58 mohou být využity k přípravě derivátů, které popisuje schématu A.

Podle výše uvedeného postupu, bez podstatných změn, pouze záměnou 7-mi nebo 8-mi členného heterocyklického kruhu za 6-ti členný heterocyklický kruh struktury 53, mohou být připraveny sloučeniny, které mají 7-mi nebo 8-mi Členný heterocyklický kruh obsahující dusík ve vysoce enantiomericky obohacené formě. Jejich příprava je detailně ilustrována v následujících příkladech 75 až 79.

Následující sloučeniny se vzorcem (I) se připravují přesně podle metody popsané v schématu A a ve schématu I:

·· ····

ΠΟ ······· ···

- Zj “ · · · · · · ··· ··· ·· ··· ·· (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(4-oxo-2-thiazolinyl)-3,6-dihydro2H-pyridin-5-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S)-(-)-N-[[2-OXO-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)3-fluorfenyl]-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S)-(-)-N-[[2-OXO-3-[3-fluor-4-[1-[(acetoxy)acetyl] -3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]fenyl]-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid;

(S) -(-) -N-[[3-[4-[1-(hydroxyacetyl)-3,6-dihydro-2Hpyridin-4-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(formyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-4 -yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S,) - (-) -N- [ [3- [4- [1- (formyl) -3,6-dihydro-2H-pyridin-4yl] -3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

methylester (S)-(-)-4-[4-[5-[(acetylamino)methyl]-2oxo-3-oxazolidinyl]-2-fluorfenyl]-3,6-dihydro-l(2H)piperidinkarboxylové kyseliny;

(S)-(-)-Ň-[ [2-ÓXO-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl) fenyl]-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S)-(-)-N-[[2-oxo-3-[4-[1- [ (acetoxy)acetyl]-3,6-dihydro -2H-pyridin-4-yl]fenyl]-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(hydroxyacetyl)-3,6-dihydro-2Hpyridin-4-yl] fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

• · (S) -(-) -N-[[3-[4-[1-(formyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-4yl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

methylester (S)-{-)-4-[4-[5-[(acetylamino)methyl] -2oxo-3-oxazolidinyl]fenyl]-3,6-dihydro-l(2H)piperidinkarboxylové kyseliny;

(S)-(-) -N-[[2-oxo-3-[3-fluor-4-[1- [(acetoxy)acetyl]5,6-dihydro-2H-pyridin-3-yl]fenyl]-5-oxazolidinyl] methyl] acetamid;

(S) -(-) -N-[[3-[4-[1-(hydroxyacetyl)-5,6-dihydro-2Hpyridin-3-yl] -3-fluorfenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid;

(S)-(-) -N-[[2-oxo-3-[3-fluor-4-[1-[(acetoxy)acetyl] -2,3,4,7-tetrahydro-lH-azepin-5-yl]fenyl]-5-oxazolidinyl] methyl]acetamid;

(S)-(-) -N-[[3-[4-[1-(hydroxyacetyl)-2,3,4,7tetrahydro-lH-azepin-5-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S)-(-)-N-[[2-OXO-3-[3-fluor-4-[1-[(acetoxy)acetyl] -2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin-4-yl]fenyl]-5-oxazolidinyl] methyl]acetamid;

(S)-(-) -N-[[3-[4-[1-(hydroxyacetyl)-2,3,6,7-tetrahydro - -1H-azepin-4-yl ]-3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxažolidinyí ] methyl] acetamid;

(5S)-(-) -N-[[3-[4-[1-(hydroxyacetyl)-hexahydro-lHazepin-4-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid;

Druhým způsobem pro přípravu sloučenin meziproduktu 1,

který má částečně nasycený 6-ti členný heterocyklický kruh obsahující dusík ve vysoce enantiomericky obohacené formě ukazuje schéma J. Jak je vidět ve schématu J, struktura 59 reaguje s chráněným anilinem 19 a vzniká tak struktura 60.

Následnou acylací vzniká struktura

61, která reaguje s vhodnou kyselinou, abychom dostali směs sloučenin a 63. Regioisomery mohou být odděleny chromatograf ii, jak popisuje příklad 72

Ochranné skupiny jsou pak odstraněny působením jodotrimethylsilanu, čímž vzniknou požadované sloučeniny a 57, které mohou být užity k přípravě derivátů sloučenin popsaných v schématu A.

Alternativou k užití 4-ketoizomeru struktury 59 je 4-izomer struktury 58. Eventuálně je možno zaměnit hydroxy1ovou skupinu struktury 61 nebo její

4-isomer za atom fluoru, užitý ve vhodném činidle, například diethylaminosírantrifluoridu a ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethylenu. Eliminační krok, ukázaný pro strukturu

61, se v tomto případě neprovádí. Tato záměnná reakce je dále podrobně popsána v příkladu 74.

Následující sloučeniny vzorce (I) byly připraveny přímo

3,4-dihydro-2H-pyridin-5-yl]fenyl]-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(hydroxyacetyl)-3,4-dihydro-2Hpyridin-5-yl] -3-fluorfenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid;

·· ····

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-formyl-4-fluor-4-piperidinyl]-3fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

Tyto sloučeniny jsou vhodné pro léčbu mikrobiálních infekcí lidí i jiných teplokrevných živočichů jak parenterální tak orální cestou.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou být připraveny kombinací sloučenin vzorce (I) s pevnými nebo kapalnými farmaceuticky nosiči, případně s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, užitím standardních technologií. Pevné formy přípravků zahrnují prášky, tablety, disperzní granule, kapsle, tobolky a čípky. Pevným nosičem může být nejméně jedna látka, která může mít také funkci ředidla, aromatického činidla, rozpouštědla, lubrikantu suspendujícího činidla a zapouzdřujího činidla. Inertní pevné nosiče jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, materiály na bázi celulózy, málo rozpustné vosky, kakao, máslo a další. Tekuté přípravky zahrnují roztoky, suspenze, a emulze. Například, mohou být poskytnuty roztoky sloučenin podle vynálezu rozpuštěné ve vodě a voda-propylen glykolu a voda-polyethylen glykolových systémech, které mohou libovolně obsahovat vhodná konvenční barviva, vonné látky, stabilizátory a zahušťující látky.

Tedy, farmaceutický přípravek je získán pomocí konvenčních technik ve formě dávkové jednotky, obsahující účinné nebo vhodné množství aktivní složky, to je sloučeniny vzorce (I) podle vynálezu.

·· ♦ ···

- 27 Množství aktivní složky, to je sloučeniny vzorce (I) podle vynálezu, ve farmaceutickém přípravku, a její forma dávkové jednotky, může být různě měněna a přizpůsobována v závislosi na konkrétní aplikaci, potenci konkrétní sloučeniny, požadované koncentraci. Obvykle bude množství aktivní sloučeniny v rozmezí 0,5 % hmotnostních až 90 % hmotnostních přípravku.

Při terapeutickém užití pro léčbu bakteriálních infekcí u teplokrevných živočichů budou sloučeniny nebo jejich farmaceutické přípravky podávány orálně a/nebo parenterálně v takových dávkách, aby byla dosažena a udržena taková koncentrace aktivní složky v krevní plazmě zvířete podrobeného léčení, která bude antibakteriálně účinná. Obvykle bývá antibakteriálně účinné množství aktivní složky v rozmezí asi 0,1 až asi 100, výhodněji asi 3,0 až asi 50 mg/kg tělesné váhy/den. Rozumí se, že se dávkování může měnit v závislosti na požadavcích pacienta, závažnosti bakteriální infekce, která je léčena a konkrétní užité sloučenině. Také, se rozumí, že počáteční dávkování může být zvýšeno nad horní hranici při potřebě rychlého dosažení požadované hladiny látky v krvi nebo může být počáteční dávkování menší než je optimum a denní dávka může být progresivně zvýšena během léčby v závislosti na konkrétní situaci. Jestliže je třeba, denní dávka může být také rozdělena na několik dávek , například 2 krát až 4 krát za

Sloučeniny vzorce (I) podle vynálezu jsou podávány den.

·· ····

- 28 parenterálně tj. injekcí, například, intravenózní injekcí nebo jinými parenterálními cestami. Farmaceutické přípravky pro parenterální podávání budou obecně obsahovat farmaceuticky vhodné množství sloučeniny vzorce (I) nebo rozpustné soli (kyselinou obohacené soli nebo báze soli) rozpuštěné ve farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči, například voda-pro-injekce a pufru, čímž vznikne vhodný pufrový izotonický roztok, . například s pH asi 3,5 až 6. Vhodné pufrové látky zahrnují například trisodium orthofosfát, hydrogenuhličitan sodný, citrát sodný, N-methylglukamin, L(+)-arginin, L(+)-lysin, což jsou známé, ale netypické pufrové přípravky. Sloučenina vzorce (I) bude rozpuštěna v nosiči v množství dostačujícím k získání farmaceuticky přijatelné injikovatelné koncentrace v rozmezí asi 1 mg/ml až asi 400 mg/ml roztoku. Výsledný kapalný farmaceutický přípravek bude podáván tak, aby bylo dosaženo výše zmíněné, antibakteriálně účinné dávky. Sloučeniny vzorce (I) podle vynálezu je vhodné podávat orálně v pevné i kapalné formě.

Antimikrobiální aktivita byla testována in vivo na myších. Skupina samic myší (šest myší, z nichž každá vážila 18-20 gramů) byla naočkována intraperitoneálně bakteriemi, které byly rozmraženy těsně před užitím a suspendovány v mozko-srdeční unfúzi (brain heart infusion) se 4 % pivovarských kvasnic (Staphylococcus aureus) nebo mozkosrdeční infúzi (brain heart infusion) (Streptpcoccus species). Antibiotická léčba v šesti dávkových úrovních na »· · ·· ·

- 29 drogu byla podána jednu hodinu a pět hodin po injekci jak orální intubací tak subkutaneální cestou. Přežívání bylo pozorováno denně po šest dní. ED_so hodnoty založené na průměrné mortalitě byly vypočteny s užitím přesných analýz. Zkoumané sloučeniny jsou srovnávány s dobře známým antimikrobiálním vankomycinem a U-100592 jako kontrolou. Viz Upjohn Oxazolidinon Antibacterial Agent, listy uvedené na 35. vnitrovědecké konferenci o antimikrobiálních přípravcích »

a chemoterapii. Data jsou uvedena v tab. 1 a tab. 2.

Tabulka 1

Příklad: é.	ED 50(mg/kg)	^ankomycin ED50(mg/kg)
3	5.00	3.00
4	>20.00	3.10
5	3.60	1.30
6	>20.00	5.00
10	20.00	2.00
	>20.00	2.90
12	20.00	2.00
13........	>10.00	1.50
16	17.00	3.60
19	6.80	1.80
21	>20.00	1.80
22	2.30	2.40
23	>20.00	1.60

24	>20.00	rr-rtr— 1.90
28	15.30	1.90
29	5.00	1.90
33	10.60	1.60
34	6.30	1.60
37	8.70	1.80
39	3.00	1.80
40	1.00	1.80
U ♦ ·	5.00	0.90
47	7.10	1.90

Tabulka 2

•'Příklad č.	EDgQÍmg/kg)	U-100 592 EDsQÍmg/kg)
45	2.80	2.10 Λ
46	7.90	2.30
48	17.50	2.10
49	2.40	2.10
50	2.20	2.90
51	2.80	5.20
52	4.00	2.30
53	>20.00	2J0
54	6.60	2.90
55	2.30	2.50
56	4.40	2.70

——————— 57	6.20	2.70
59	4.2	4.40
I 60	3.1	4.40
I 61	6.10	2.70
62	12.0	2.40
63	4.90	4.60
64 .·	4.60	2.90
67	13.3	6.0
63(a)	3.50	3.50
69(a)	10.0	7.80
71	13.4	4.40
74	10.3	4.40
76	>20	3.50
78	6.0	3.20
83	7.50	4.10
84	6.50	4.10

Pro větší ilustraci povahy vynálezu a způsobu jeho uvedení do praxe jsou zde následující experimentální příklady.

- 32 • · · · · · • ·

Příklad 1 (S) -ΝΓ Γ3-r3-Fluoro-4-Γ1-(karbobenzyloxy)-(3-methyl)-3azetidinyll -fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl 1 methyl 1 -acetamid

Krok 1:

ethyl-(1-kyano-l-(4-nitro-2-fluorfenyl)-propionát)

Žíhaná 11 kruhová baňka se třemi hrdly vybavená magnetickým míchadlem a nálevkou se naplní 6,40 g hydridu sodného (0,160 mol, 60 % olejová disperze) po promytí pentanem (3 x 40 ml) a vysušení ve vakuu. Hydrid se suspenduje ve 100 ml tetrahydrofuranu, ochladí na 0°C a reaguje s roztokem ethylkyanoacetátu (8,6 ml, 0,080 mol) v 150 ml THF přes 15 minut s vývojem plynu. Výsledný mléčný roztok enolátu se míchán pět minut a pak reaguje s roztokem 3,4-difluornitrobenzenu (I) (8,8 ml, 0,080 mol) v 150 ml THF s okamžitým oranžovým zbarvením. Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se ohřeje na 50°C po dobu 18 hodin. Vzniklá červená suspenze se ochladí na pokojovou teplotu a postupně reaguje se 100 g jodmethanu (0,72 mol), 33 g uhličitanu draselného (0,24 mol) a 100 ml acetonu. Na pohled nezměněný roztok se ohřeje na 60°C na dalších 16 hodin. Nyní zhnědlá suspenze se ochladí na pokojovou teplotu, přefiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se zahustí ve vakuu, výsledný zbytek se zředí 500 ml vody a extrahuje dvakrát ethylacetátem (500 ml). Spojená organická fáze se promyje jednou solným roztokem (300 ml), vysuší pomocí MgSO^, přefiltruje a zakoncentruje, Čímž vznikne 21,39 g hnědého oleje. Tento • · · ·

- 33 surový materiál se pročistí pomocí LC na 850 g (230-400) silikagelu ve směsi 20% ethylacetát/hexan, čímž získáme 18,14 g (100%) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje, který spontánně krystalizuje. Teplota tání 56,0°C až 57,0°C; R_£ 0,34 (20% ethylacetát/hexan); IR (čistý) 1752,

1534, 1423, 1355, 1428, 1239, 1213, 1099, 811, 741 cm-¹; ^ΧΗ

NMR (300 MHz, CDC1J δ 0,16 (m, 1H aromatic.), 8,03 (dd, 1H, J=2,3 Hz, J=10,4 Hz, aromatic.), 7,80 (dd, 1H, J=7,6 Hz, J=8,6 Hz, aromatic.), 4,33 (m, 2H, O-CHJ , 2,04 (s, 3H,

CHJ , 1,28 (t, 3H, J=7,2 Hz, O-CH..-CHJ . HRMS vypočteno pro C H NO F +H : 267,0781. Nalezeno: 267,0799.

krok 2:

ethyl-(1-aminomethyl-l-(4-amino-2-fluorfenyl)) zPKQPÍQOáfc·

Směs ethyl-(1-kyano-l-(4-nitro-2-fluorfenyl))

-propionátu (17,9 g, 67,3 mmol) v absolutním ethanolu (500 ml) reaguje s Raneyovým niklovým katalyzátorem (30,9 g 50 % suspenze ve vodě) a podrobí se hydrogenaci v Parrově apararuře po dobu 17 hodin. (172,25 až 206,70 kPa H₂, pokojová teplota). Reakční směs se pak filtruje přes celit (opakované EtOH proplachování) a koncentruje ve vakuu (teplomet, Hi-vac) pro získání sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě zlatého syrupu (15,6 g, 97 %). Tento materiál by mohl být čištěn chromátograficky na silikagelu při užití gradientově eluce ve směsi 15 % methanol/ethanolacetát, ale obvykle následuje další krok bez tohoto čištění. R_r 0,32 (15% MeOH/EtOAc); ^ΧΗ NMR (CDC1J δ 7,00 (t, J=8,5, 1H, * · aromatic.), 6,45 (dd, J=8,2, 2,3, IH, aromatic.), 6,36 (dd,

J=13,l, 2,4, aromatic.), 4,18 (q, J=7,0, 3H, -CH₂-CH₃),

3,76 (br s, 2H, NH ), 3,06 (dd, J=18,2, 13,8, 2H, CHH),

1,52 (s, 3H, CCH₃), 1,21 (t, J=7,l, 2H, -CH..-CH) ; IR (kapalný) 1722, 1634, 1513, 1445, 1305, 1283, 1243, 1172, 1132, 845 cm^-1; HRMS: vypočteno pro (C H F NO)

240,1274; Nalezeno: 240,1293.

Krok 3:

3-methyl-3-(4-amino-2-fluorfenyl)-azetidinon

Směs ethyl-(1-aminomethyl-l-(4-amino-2-fluorfenyl))propionátu (2,1 g, 8,7 mol) v THF (50 ml) se přidává pomalu injekční stříkačkou do studeného (0°C) roztoku methylmagnesiumbromidu (15 ml 3M roztoku v etheru, 45 mmol, zředěno 100 ml THF). Po přidání celé dávky se stříkačka vypláche dalším THF (2 x 12 ml) . Chladící lázeň se odstraní a roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu tří hodin a pak se vleje do nasyceného chloridu amonného (aq, asi 500 ml) a těkavé látky se odstraní ve vakuu. Výsledná vodná fáze se extrahuje třikrát t-butylmethyleterem a spojená fáze se jednou promyje vodou, jednou solným roztokem, vysuší pomocí MgSO₄, filtruje a koncentruje, abychom dostali 1,4 g žlutého syrupu. Extrakce vodné fáze ethylacetátem poskytuje dalších 190 mg surového produktu. Takto získané surové produkty se slučují a čistí chromatografií na silikagelu ve směsi 50 % ethylacetát/hexan k získání sloučeniny uvedené v nadpisu (1,0 g, 60 %) ve formě světle žluté pevné látky, teplota • ·

tání 125 - 127°C: R_c 0,21 (50 % EtOAc/hexan); ^XH NMR (CDC1₃) δ 7,46 (t, J=8,3, IH, aromatic.), 6,45 - 6,35 (m,

2H, aromatic.), 5,77 (br s, IH, NH), 3,75 (br s, 2H, NH₂), 3,54 (dd, J=5,5, 2,4, IH, CH.,) , 3,45 (d, J=5,5, IH, CH.,) , 1,64 (s, 3H, CH₃); IR (mull) 3439, 3342, 3236, 1738, 1635,

1516, 1441, 1210, 1146, 631 cm¹; Vypočteno pro ^Cxo^Hh^Fx^N2°2' ^c' 61/θ⁴' H, 5,71, N, 14,43. Nalezeno:C, 62,13, H, 5,81, N, 14,36.

Krok 4:

3-(4-amino-2-fluorfenyl)-3-methylazetidin žíhaná 21 baňka s kruhovým dnem a 3 hrdly vybavená mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a nálevkou se naplní 300 ml tetrahydrofuranu a 350 ml 1M hydridu hlinitolithného (0,35 mol) po ochlazení na 0°C. Tento roztok reaguje s roztokem 9,85 g 3-methyl-3-(4-amino-2-fluorfenyl)2-azetidinonu (0,051 mol) v 210 ml THF, přičemž dochází k vývoji plynu a zabarvení do žlutá. Chladící lázeň se odstraní a reakce se opět ohřívá, což vyvolá rychlou tvorbu bílé sraženiny. Po 20 hodinách se na pohled nezměněná reakční směs ochladí na pokojovou teplotu a potlačí se přidáním 13 ml vody, 12 ml 5M hydroxidu sodného a 47 ml vody. Výsledná hustá želatinová suspenze se zředí jedním litrem ethylacetátu, filtruje přes vrstvu celitu, koncentruje se a suší ve vakuu, čímž se získá 9,82 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle oranžového syrupu. ^rH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 6,78 (t, IH, J=8,5 Hz, • · · · aromatic.), 6,37 (m, 2H, aromatic.), 4,06 (d, 2H, J=8,2 Hz, N-CH^^s), 3,81 (bs, 3H, NHs), 3,58 (d, 2H, J=8,2 Hz,

H-CH s), 1,65 (S, 3H, CH ).

2© 3

Krok 5

N-karbobenzyloxy-3-(N-karbobenzyloxy-3-fluoranilin4-yl) -3-methylazetidin

Baňka s kruhovým dnem o obsahu 500 ml vybavená magnetickým míchadlem a nálevkou byla naplněna 85 ml vody,

38,4 g hydrogenuhličitanu sodného (0,46 mol) a roztokem 9,82 g 3-(4-amino-2-fluorfenyl)-3-methylazetidinu (0,051 mol) v 165 ml acetonu. Výsledná oranžová suspenze se ochladí na 0°C a reaguje s 43 ml benzylchloroformátu (0,30 mol), což vyvolá vývoj plynu a změnu barvy reagující směsi na světle žlutou. Chladící směs se odstraní a reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 65 hodin. TLC idikuje neúplnou spotřebu počátečního aminoanilinu, a tak se přidá dalších 12,8 hydrogenuhličitanu sodného (0,15 mol) a 14 ml benzylchloroformátu (0,10 mol), což vyvolá další vývoj plynu. Po dvou hodinách se reakční směs zředí 350 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje třikrát ethylacetátem (300 ml) . Sloučené látky se promyjí jednou vodou (200 ml) , jednou solným roztokem (200 ml) , suší pomocí MgSO^, filtrují a koncentrují, aby daly 29,86 g žlutého oleje. Tento surový materiál se čistí pomocí LC na 850 g (230-400) silikagelu s využitím gradientově eluce ve směsi 25% ethylacetát/hexan k získání 11,67 g (51 %) sloučeniny • · · · · ·

uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky. R_c 0,18, (25% ethylacetát/hexan); IR (čistý) 1735, 1707, 1693, 1600,

1534, 1455, 1424, 1414, 1221, 1081 cm¹; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) Ó 7,35 (m, 11H, aromatic.), 6,96 (m, 3H, aromatic. & NH), 5,19 (s, 2H, Ph-CHJ , 5,09 (s, 2H, Ph-CH^), 4,30 (d,

2H, J=8,2 Hz, N-CH s), 4,00 (d, 2H, J=8,4 Hz, N-CH s),

I, 59 (S, 3H, CH₃); ¹³C NMR (75 MHz, CDCLJ 160,4 (d,

J =245 Hz), 156,6, 153,0, 138,1 (d, J =11Ηζ), 136,5,

135,7, 128’,6, 128,4, 128,2, 127,9, 127,8, 127,5, 127,0,

126,9, 113,9, 106,6 (d, J_eB=27 Hz), 67,1, 66,6, 60,8, 60,2,

36,1, 28,2; Vypočteno pro C, H NO F :C, 69,63; H, 5,62; N, 6,25. Nalezeno C, 69,37; H, 5,69; N, 5,87.

Krok 6:

(R)-(-)-N-karbobenzyloxy-3-methyl-3-[2-fluoro-4-Γ5hydroxymethyl-2-oxo-3-oxazolidinyl1fenyll azetidin

Baňka s kruhovým dnem o obsahu 500 ml obsahující

II, 48 g N-karbobenzyloxy-3-(N-karbobenzyloxy-3-fluoroanilin4-yl-3-methylazetidinu (25,6 mmol) vybavená magnetickým míchadlem se naplní 100 ml tetrahydrofuranu (čerstvě nadestilovaného) a ochladí se na -78°C. Tento světle žlutý homogenní roztok se nechá reagovat s 16,6 ml n-butyllithia (26,6 mmol), jehož působením dojde k mírnému ztmavnutí roztoku. Karbamátový ion se míchá 30 minut při snížené teplotě a pak reaguje s 3,8 ml R-glycidylbutyrátu (26,6 mmol) bez viditelné změny. Chladící lázeň se odstraní a reakce se zahřeje na pokojovou teplotu na 16 hodin. Vzniklý oranžový neprůhledný roztok se zředí 200 ml nasyceného

9«<

9· • •999 chloridu amonného a extrahuje dvakrát ethylacetátem (250 ml). Sloučené látky se promyjí jednou nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (200 ml), jednou solným roztokem (300 ml) , vysuší pomocí

MgSO .

filtrují a zakoncentrují pro získání 15,72 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžového oleje. Tento surový materiál se přečistí LC na 530 g (230-400) silikagelu ve směsi 80 % ethylacetát/hexan ,čímž se získá 6,79 . g (64 %) světle žluté amorfní pevné látky. R ' 0,28 (80 % ethylacetát/hexan); [£]_d

-35°(c 0,8967, methanol); IR (čistý) 1754,

1708, 1516,

1454, 1429, 1415, 1358, 1228, 1194, 1076 cnT¹;

^XH NMR (300 aromatic.),

7,33 (m, 5H, aromatic.), 7,19 (dd,

1H, J=2,2 Hz, J=8,5

Hz, aromatic.), 7,03 (t, 1H, J=8,7 Hz,

2H,

Ph-CH₂), 4,73 (m, 1H, methin),

4,30 (d, 2H, J=8,2

Hz,

Ph-C-CH s) , 3,97 (m, 5H, Ph-C-CH s, Ph-N-CH s, HO-CH ) ,

2a 2J9 2 2a

4,73 (m, 1H, HO-CH_,_b) , 2,80 (t, 2H, J=6,3 Hz, HO), 1,60 (s,

3H. CH₃); ^X3C

156,5,

154,2,

138,0 (d, J_cb.=11Hz) , 136,3, 128,2, 128,1,

127,8,

127,7,

126,9 (d, J_cb.=7 Hz), 113,1 (d, J_cir=3 Hz),

106,2 (d, J_cp=27Hz), 72,6, 66,5, 62,4, 60,1, 46,0,

35,9,

28,0;

Rozpuštěné

3,8% ethylacetát; Vypočteno pro

C__H N OF a 3,8% ethylacetát: C, 63,41; H, 5,73; N,

6,50. Nalezeno: C, 63,15; H, 5,52; N, 6,58. HRMS vypočtené pro C H N O F : 415,1169. Nalezeno: 415,1674. ^c 22 23 2 5 X ♦ · ···· •ΊΑ · «φ·· · ··· “ Ο 27 -····· ··· · · · · · · · ···

Krok 7 sulfoester (R)-(-)-N-karbobenzyloxy-3-methyl-3[2-fluoro-4-r5-hydroxymethyl-2-oxo-3-oxazolidinvl1 fenyl1 azetidinmethonu

Baňka s kruhovým dnem o obsahu 500 ml obsahující 6,55 g (R)-(-)-N-karbobenzyloxy-3-methyl-3-[2-fluoro-4-[5-hydroxy methyl-2-oxo-3-oxazolidinyl]fenyl]azetidinu (15,3 mmol) vybavená magnetickým míchadlem se naplní 150 ml dichloromethanu a ochladí se na 0°C. Tento světle žlutý homogenní roztok reaguje s 3,2 ml trimethylaminu (23,0 mmol) a 1,4 ml methansulfonylchloridu (18,4 mmol). Při reakci nedojde k žádné viditelné změně. Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se zahřeje na pokojovou teplotu na 1 hodinu. Na pohled nezměněný roztok se zředí 100 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové, zamíchá se, vrstvy se oddělí a kyselá vrstva se extrahuje jednou chloromethanem (100 ml). Sloučené látky se promyjí jednou solným roztokem (75 ml), vysuší pomocí MgSO₄, filtrují a koncentrují, abychom získali 7,68 g (100 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté amorfní pevné látky. R_c 0,40 (80 % ethylacetát/hexan); IR (mull) 1758, 1703, 1516, 1418, 1358, 1337, 1230, 1176,

1075, 965 cm'¹; ^XH NMR (300 MHz, CDC1J δ 7,44 (dd, IH,

J=2,2 Hz, J=12,8 Hz, aromatic.), 7,33 (m, 5H, aromatic.), 7,17 (dd, IH, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromatic.), 7,06 (t, IH, J=8,5 Hz, aromatic.), 5,10 (s, 2H, Ph-CHJ, 4,92 (m, IH, methin) , 4,50 (dd, IH, J=3,6 Hz, J=ll,7 Hz, MsO-CH₂J , 4,42 (dd, IH, J=4,1 Hz, J=ll,7 Hz, MsO-CH^) , 4,31 (d, 2H, J=8,l ·· ····

··

Hz, Ph-C-CH_2aS), (d, 1H, J=8,5

J=9,2 Hz, Ph-N-CH_2b), 3,10 (s, 3H, S-CHJ, 1,62 (s, 3H, C-CH₃); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) 160,3 (d, J_cp_=247 Hz), 156,5, 153,3, 137,6 (d, J_cb=11Hz), 136,4, 129,0, 128,8, 128,3, 127,9, 127,8, 127,3, 127,2 (d, J_CE.=6 Hz), 113,3 (d, J_CK=3 Hz), 106,5 (d, J_cb.=28 Hz), 69,4, 67,8, 66,6, 60,4,

46,2, 37,7, 36,1, 28,1; Vypočteno pro C_2sH_sN₂O_vF_:lS_i: C,

56,09; H, 5,12; N, 5,69. Nalezeno: C, 55,76; H, 5,17; N, 5,61.

Krok 8:

(R)-(-)-N-karbobenzyloxy-3-methyl-3-f2-fluoro-4-Γ5aminomethyl-2-oxo-3-oxazolidinvllfenyll azetidin

Dva v peci vysušené 100 ml uzavíratelné válce vybavené magnetickým míchadlem se stejně naplní 7,50 g roztoku sulfoesteru (R) -(-) -N-karbobenzyloxy-3-methyl-3-[2-fluoro-46 - [5-hydroxymethyl-2-oxo-3-oxazolidinyl] fenyl] azetidinmethonu (15,2 mmol) v 75 ml methanolu a 75 ml tetrahydrofuranu (čerstvě destilovaného). Tento světle žlutý homogenní roztok se saturuje plynným amoniakem přes deset minut až se stane téměř bezbarvým, uzavře se teflonovým šroubovacím uzávěrem a ohřeje se na 100°C na 64 hodin. Reakční směs se sloučí a koncentruje ,čímž se získá sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě surové žluté pěny.

·· ····

Krok 9:

(S)-N-[Γ3-r3-fluoro-4-Γ1-(karbobenzvloxy)-(3-methvl)3-azetidi.nvl] -fenyll -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyll -acetamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví takto:

(R)-(-)-N-karbobenzyloxy-3-methyl-3-[2-fluoro-4-[5aminomethyl-2-oxo-3-oxazolidinyl]fenyl]azetidin se zředí 220 ml dichloromethanu, ochladí na 0°C a reaguje s 3,7 ml pyridinu (46 mmol) a 1,8 ml acetanhydridu (19 mmol). Není pozorovatelná žádná viditelná změna. Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se zahřeje na pokojovou teplotu na 16 hodin. Na pohled nezměněný roztok se koncentruje na žlutou pěnu, zředí 50 ml dichloromethanu a filtruje se, aby se odstranily zbylé nerozpustné sraženiny. Filtrát se čistí pomocí LC na 340 g (230-400) silikagelu ve směsi s 2,5 % methanol/ethylacetát, abychom dostali 5,85 g (84 %) (S) -N-[[3-[3-fluoro-4-[1-(karbobenzyloxy)-(3-methyl)-3azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamidu, jako bezbarvé sklovité látky. R_£ 0,24 (2,5 % methanol/ethylacetát); [£]_d -19°(c 0,9971, methanol); IR (mull) 1754, 1706, 1676, 1516, 1430, 1415, 1357, 1227,

1194, 1075 cm¹; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,42 (dd, IH,

J=2,l Hz, J=12,9 Hz, aromatic.), 7,33 (m, 5H, aromatic.),

7,13 (dd, IH, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromatic.), 7,04 (t, IH, J=8,5 Hz, aromatic.), 6,65 (bt, IH, J=6,2 Hz, HN), 5,10 (s, 2H, Ph-CH₂), 4,79 (m, IH, methin), 4,30 (d, 2H, J=8,2 Hz, Ph-C-CH s) , 4,01 (m, 3H, Ph-C-CH s, Ph-N-CH ), 3,78 (dd, IH, J=6,7 HZ, J=9,l Hz, Ph-N-CH_2b) , 3,64 (m, 2H, NH-CH₂S) ,

- 42 ·· ··«·

2,02 (s, 3H, O=C-CH₃), 1,60, (s, 3H, Ph-C-CH₃); ¹³C NMR (75

MHz, CDC1₃) 171,2, 160,3 (d, J_cp=246 Hz) , 156,6, 154,2,

137,9 (d, J_cy=llHz), 136,5, 128,9, (d, J_CB.=7 Hz), 113,2 (d,

J_cf=2 Hz), 106,4 (d, J_CF=28 Hz), 72,0, 66,6, 60,7, 60,3,

47,3, 41,7, 36,1, 28,1, 22,9; Vypočteno pro C, H, NO F : C, 63,29; H, 5,75; N, 9,23. Nalezeno: C, 62,98; H, 5,96; N, 8,98.

Příklad 2 (S)-N-[(3-r3-fluoro-4-r3-methyl1 Jrazetidinvll -fenyll -2-oxo-5~oxazolidinyl1 methyl! -acetamid

Parrova baňka o obsahu 500 ml se naplní roztokem 5,83 g (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[1-(karbobenzyloxy)-(3-methyl)3-azetidinyl] -fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] -acetamidu (12,8 mmol) ve 100 ml methanolu a 1,17 g 10 % palladia na aktivním uhlí. Černá suspenze se umístí pod vodíkovou atmosféru o 275,60 kPa a míchá se po dobu 4 hodin za konstantního tlaku 192,92 kPa. Parrova baňka se přemístí z hydrogenátoru, reakční směs se filtruje přes vrstvu celitu a koncentruje, čímž se získá 4,05 g (99 %) vybělené amorfní pevné látky. 1,00 g tohoto materiálu se pročistí pomocí LC na lOOg (230-400) silikagelu ve směsi 2: 17: 83

NH^OH/methanol/dichloromethan, abychom získali 776 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého plynu. R_e 0,26 (2: 17: 83 NH^OH/methanol/dichlormethan); [£]_d -23° (c

0,9015, methanol); IR (mull) 1752, 1662, 1630, 1554, 1515,

1435, 1412, 1227, 1194 cm^-1; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,37 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=12,8 Hz, aromatic.), 7,12 (dd, 1H, ·· • · • ·· • · • ·

Hz, • · ····

J=2,2 Hz,

J=8,5

Hz, aromatic.), 6,99 (t,

1H, J=8,6 aromatic.), 6,33 (bt, 1H, J=6Hz, O=C-NH),

4,78 (m,

1H, methin), 4,04 (m,

3H, Ph-C-CH S,

a.

Ph-N-CH_2a),

3,78 (dd,

1H,

J=6,8 Hz, J=9,l Hz, Ph-N-CH) lo

3,66 (m,

2H,

NH-CH₂s), 3,56 (d, 2H, J=7,8

Hz, Ph-C-CH s)

JO

2,40 (bs,

1H,

NH), 2,02 (S,

3H, O=C-CH₃),

1,67 (S,

3H,

Ph-C-CH₃) ;^X3C

NMR (75 MHz,

CDC1₃) 171,2,

160,0 (d,

J CF =246

154,2, 137,3 (d,

J_cb.=11Hz) , 130,8 (d,

J

CF =15 Hz),

126,9 (d, J_CB.=7 Hz),

113,2, 106,3 (d,

J_cb=27 Hz), 71,9,

58,0,

47,3, 41,7, 40,5,

27,3, 22,9;

K.F.

voda

0,89%; Vypočteno pro

C Η N 0 F

20 3 3 X s 0,89% vody: C,

59,27; H, 6,32; N, 12,98.

Nalezeno: C,

59,07; H, 6,45; N, 12,89. HRMS vypočtené pro

C Η N 0 +H

20 33 X : 322,1567. Nalezeno: 322,1569.

Příklad 3 (S)-N-Γ Γ3-r3-fluoro-4-íl-(karboxymethyl)-3-(3-methyl) azetidinyll-fenyll-2-oxo-5-oxazolidinyllmethyl 1 -acetamid

V peci vysušená baňka s kruhovým dnem o obsahu 25 ml vybavená magnetickým míchadlem se naplní 241 mg (S) -N- [ [3

-[3-fluoro-4-[3-methyl-3-azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5 oxazolidinyl]methyl]-acetamidu (0,75 mmol), 8 ml dichloro methanu a ochladí se na 0°C. Bezbarvý, ale mírně neprůhledný roztok reaguje s 0,16 ml triethylaminu (1,1 mmol) a 70 μΐ methylchloroformátu (0,90 mmol), čímž se stane reakční směs čirou. Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se zahřeje na pokojovou teplotu na 2 hodiny.

Na pohled nezměněný roztok se zředí 30 ml dichloromethanu, promyje jednou vodou (20 ml), jednou solným roztokem (15 ml), vysuší pomocí MgSO₄,

s.

filtruje a koncentruje se, čímž se získá 267 mg bílé pěny. Tento surový materiál se čistí pomocí LC na 18 g (230-400) silikagelu ve směsi 5 % methanol/dichloromethan , čímž se získá 219 mg (77%) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pěny. R_r 0,30 ( 5 % methanol/dichlormethan) ; [£]_d

-21°(c 1,0194, methanol); IR (mull) 1755, 1706, 1676, 1631, 1517, 1394, 1227, 1208, 1195, 1076 cm“^x; ^XH NMR (300 MHz,

CDC1J δ 7,43 (dd, IH, J=2,2 Hz, J=12,9 Hz, aromatic.), t

7,14 (dd, IH, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromatic.), 7,05 (t, IH, J=8,6 Hz, aromatic.), 6,35 (bt, IH, J=6Hz, NH), 4,80 (m, IH, methin), 4,28 (d, 2H, J=8,2 Hz, CO₂-N-CH_2as), 4,04 (t IH, J=9,0 Hz, Ph-N-CH_2a) , 3,97 (d, 2H, J=8,4 Hz, NH-CH₂S, OCH₃), 2,03 (s, 3H, O=C-CH₃), 1,61 (s, 3H,

Ph-C-CH₃); ^X3C NMR (75 MHz, CDC1₃) 170,9, 160,2 (d, J_cp=246 Hz), 157,1, 154,0, 137,8 (d, J =11Ηζ) , 128,5 (d, J =15

Hz), 127,0 (d, J_ce.=7 Hz), 113,1 (d, J_cp=3 Hz), 106,3 (d, J_cb=27 Hz), 71,8, 60,4, 52,1, 47,2, 41,7, 35,9, 28,0, 22,9;

K.F. voda = 1,19%; Vypočteno pro £_χβ ^Η22^Ν3θ₅ ^ρ _χ s 1,19% vody: C, 56,31; H, 5,91; N, 10,94. Nalezeno: C, 56,27; H, 5,93; N, 10,93.

Příklad 4 (_S) -Ν- Γ (3- r3-fÍuoro-4- Γ1- (methoxyacetyl) -3- (3-methyl) azetidinvll-fenyll -2-oxo-5-oxazolidinyl)methyll -acetamid

V peci vysušená baňka s kruhovým dnem o obsahu 25 ml vybavená magnetickým míchadlem se naplní 241 mg (S) -N- [ [3 -[3-fluoro-4-[3-methyl-3-azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]-acetamidu (0,75 mmol), 8 ml dichloro- 45 • Φ φφφφ methanu a ochladí se na 0°C. Bezbarvý, ale mírně neprůhledný roztok reaguje s 0,16 ml triethylaminu (1,1 mmol) a 85 μΐ methoxyacetylchloridu (0,90 mmol), čímž vznikne jemný kouřový zákal. Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se zahřeje na pokojovou teplotu na 2 hodiny. Nyní čistý bezbarvý roztok se zředí 25 ml dichloromethanu, promyje jednou vodou (15 ml), jednou solným roztokem (15 ml), vysuší pomocí MgSO₄, filtruje a koncentruje, čímž se získá 294 mg bílé pěny. Tento surový materiál se čistí pomocí LC na 27 g (230-400) silikagelu gelu ve směsi 7 % methanol/dichloromethan, čímž se získá 240 mg (81 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pevné amorfní bílé látky. R_c 0,23 ( 7 % methanol/dichlormethan); [£]_D -20°(c 0,9736, methanol); IR (mull) 1754, 1662, 1654, 1632, 1517, 1437, 1412, 1226, 1194, 1122 cm¹; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,45 (dd, IH, J=2,l Hz, J=13,0 Hz, aromatic.), 7,15 (dd, IH, J=2,l Hz, J=8,5 Hz, aromatic.), 7,07 (t, IH, J=8,5 Hz, aromatic.), 6,47 (bt, IH, J=6Hz, NH), 4,80 (m, IH, methin), 4,51 (d, IH, J=9,0 Hz, Ph-C-CH_2a), 4,35 (d, IH, J=9,7 Hz, Ph-N-CH ,Ph-N-CH ), 3,66 (m, IH, Ph-N-CH, ), 3,66 (m, 2H, NH-CH₂s), 2,03 (s, 3H, O=c-CH₃), 1,63 (s, 3H, Ph-C-CHJ; ¹³C NMR (75 MHz, CDC1 ) 171,2, 169,7, 160,4 (d, J „=246 Hz),

154,2, 138,2 (d, J_cy=llHz), 128,4 (d, J_CT=14 Hz), 127,3 (d, J_cf=5Hz), 113,4, 106,6 (d, J_cp=28 Hz), 72,1, 71,5, 62,4, 59,5, 59,2, 47,5, 41,9, 36,9, 28,3, 23,1; K.F. voda = 2,03%; Vypočteno pro C_ieH₂₄N₃O_sF₁ s 2,03% vody: C, 56,83; H, 6,25; N, 10,47. Nalezeno: C, 56,99; Η, 6,34; N, 10,49. HRMS

- 46 ·· ·

•	99	99 49	99	• V
• ·	9	«	9	• ·	•		•
•	9	9	999	9 9		··
4	9 9	9	•	• 99 9	•		•
9	9	9	•	9	•		•
999	99		999	99		··

vypočtené pro C Η N O F : 394,1778. Nalezeno: 394,1784. Příklad 5 (S) -N- Γ Γ3- [3-fluoro-4- Γ1- (formyl) -3- (3-methyl) azetidinvl] -fenvll -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] -acetamid

V peci vysušená baňka s kruhovým dnem o obsahu 25 ml vybavená magnetickým míchadlem se naplní 241 mg (S) -N- [ [3 - [3-fluoro-4- [3-methyl-3-azetidinyl] -fenyl] -2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]-acetamidu (0,75 mmol), 8 ml dichloromethanu a ochladí se na 0°C. Bezbarvý, ale mírně neprůhledný roztok reaguje s 0,16 ml triethylaminu (1,1.mmol) a 73 μΐ ethylformiátu (0,90 mmol) bez viditelné změny. Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se zahřeje na pokojovou teplotu na 16 hodin. TLC analýza nyní čirého roztoku indikuje neúplnou spotřebu (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-methyl3-azetidinyl] -fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamidu. Reakční směs reaguje s dalšími 0,14 ml ethylformiátu (1,8 mmol) a 8,0 ml 1N hydroxydu sodného za silného míchání po dobu 5 minut. Reakční směs se zředí 10 ml vody a extrahuje dvakrát dichloromethanem (25 ml) . Sloučené látky se promyjí jednou vodou (20 ml), jednou solným roztokem (20 ml), vysuší pomocí MgSO^, filtrují a koncentrují, čímž se získá 253 mg bílé pěny. Tento surový materiál se čistí pomocí LC na 18 směsi 6 % methanol/dichloromethan, %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve bílé látky. R_e 0,25 ( 7 % [£]_d -20°(c 0,9949, methanol); IR (mull) 1754, 1666, 1631, 1548, 1516, 1478, 1433, 1414, g (230-400) silikagelu ve čímž se získá 145 mg (55 formě pevné amorfní methanol/dichlormethan);

- 4Ί 1227, 1195 cnT^x; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8,06 (s, 1H,

CHO), 7,47 (dd, 1H, J=2,0 Hz, J=13,0 Hz, aromatic.), 7,16 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromatic.), 7,07 (t, 1H, J=8,6 Hz, aromatic.), 6,33 (bt, 1H, J=6Hz, NH), 4,80 (m, 1H, methin), 4,42 (d, 1H, J=8,2 Hz, Ph-C-CH^J, 4,30 (d, 1H, J=9,9 Hz, Ph-C-CH ), 4,15 (d, 1H, J=8,3 Hz, Ph-C-CH ), 4,05 (m, 2H, Ph-C-CH_2to,Ph-N-CH_2a), 3,79 (dd, 1H, J=6,8 Hz,

J=9,l Hz, Ph-N-CH₂₁₌) , 3,67 (m, 2H, NH-CH₂s) , 2,03 (s, 3H, »

O=C-CH ), 1,63 (s, 3H, Ph-C-CH); ^X3C NMR (75 MHz, CDC1 )

171,1, 162,3, 160,3 (d, J_cb=246 Hz), 154,1, 138,2 (d,

J_ot=11Hz), 127,9 (d, J_cf=14 Hz), 127,1 (d, J_cb=6 Hz),

113,3, 106,4 (d, J_cp=27 Hz), 71,9, 59,6, 58,2, 47,3, 41,7,

37,6, 28,0, 23,0; HRMS vypočteno pro C_i.₇H_2oN₃0₄F_i .

349,1438. Nalezeno : 349,1444.

Příklad 6 (S)-N-r Γ3-[3-fluoro-4-Γ1-(dichloroacetyl)-3-(3-methyl)azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl1methyl! -acetamid

V peci vysušená baňka s kruhovým dnem o obsahu 25 ml vybavená magnetickým míchadlem se naplní 241 mg (S)-N-[[3 -[3-fluoro-4-[3-methyl-3-azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]-acetamidu (0,75 mmol), 8 ml dichloromethanu a ochladí se na 0°C. Bezbarvý, ale mírně zakalený roztok reaguje s 0,16 ml triethylaminu (1,1 mmol) a 87 μΐ dichloroacetylchloridu (0,90 mmol), což vyvolá vývoj kouřového zákalu. Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se zahřeje na pokojovou teplotu na 3 hodiny. Nyní čirý bezbarvý roztok se zředí 15 ml vody a extrahuje dvakrát

- 48 dichloromethanem (25 ml). Sloučené látky se promyjí jednou solným roztokem (15 ml), vysuší pomocí MgSO₄, filtrují a koncentrují pro získání 353 mg hnědé pěny. Tento surový materiál se čistí pomocí LC na 25 g (230-400) silikagelu ve směsi 5 % methanol/dichloromethan, čímž se získá 243 mg (75

%) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě, vybělené pevné amorfní látky.

R_e 0,26 % methanol/dichlormethan); [£]_o

-18°(c 0,9862, methanol)

IR (mull)

1752, 1666, 1631, 1545,

1517, 1440, 1412, 1288,

1227, 1193 cm^-1; ^XH NMR (300 MHz,

CDC1 ) δ

7,48 (dd, IH,

J=2,l Hz,

J=13,0 Hz, aromatic.),

7,18 (dd,

IH, J=2,2 Hz,

J=8,5 Hz, aromatic.),

7,07 (t,

IH,

J=8,6 Hz, aromatic.), 6,52 (bt, IH, J=6,1NH)

4,81 (m,

IH, methin),

4,70 (d, IH, J=8,9 Hz, Ph-C-CH_2ai) ,

4,48 (d,

IH,

J=9,l Hz,

Ph-C-CH_2b), 4,41 (d, IH, J=10,l Hz,

Ph-C-CH ) ,

2a '

4,13 (d,

IH, J=10,0 Hz, Ph-C-CH ),4,06 (t, IH, J=9,0 Hz, 2 JO

Ph-N-CH_2a), 3,79 (dd, IH, J=6,7 Hz, J=9,l Hz,

Ph-N-CH_2b),

3,67 (m, 2H, NH-CH₂s), 2,03 (s, 3H, O=C-CH₃), 1,67 (s, 3H,

Ph-C-CH₃); ^X3C NMR (75 MHz, CDC1₃) 171,3, 163,1, 160,3 (d,

J_cf=246 Hz),

154,2,

138,4 (d,

J_cb=11Hz), 127,6 (d, J_cf=15

Hz), 127,1 (d, J_CF =6 Hz),

113,4, 106,6 (d, J_cp=27Hz),

72,1, 64,6,

63,1, 60,3,

47,4,

41,8, 36,9, 28,2, 23,0; K.F voda =

1,3%; Vypočteno pro C xe^H2o^N3°₄ ^Fx^C12 ^{s x}'^{3% νοά}Υ^{: c}'

49,36;

H, 4,75; N, 9,60. Nalezeno: C, 48,97; H, 4,80; N,

9,53 .

HRMS vypočtené pro C_xeH_2oN₃0₄F_xCl₂

432,0893.

Nalezeno: 432,0900.

• · • ·

Příklad 7 (S)-N-[[3-(3-fluoro-4-Γ1-(3-methoxypropionyl)-3-(3-methyl) -azetidinvl]-fenvll-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl!-acetamid

V peci vysušená baňka s kruhovým dnem o obsahu 10 ml vybavená magnetickým míchadlem se naplní 241 mg (S) -N- [ [3 -[3-fluoro-4-[3-methyl-3-azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]-acetamidu (0,75 mmol), 4 ml dichloromethanu, 81 μΐ 3-methoxypropionové kyseliny (0,83 mmol), 0,13 ml destilovaného diethylkyanofosfonátu (0,83 mmol) a ochladí se na 0°C. Bezbarvý roztok reaguje s 0,11 ml triethylaminu (0,78 mmol), což vyvolá narůžovělé zbarvení. Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se zahřeje na pokojovou teplotu na 66 hodin. Nyní červenavě hnědý roztok

se zředí 20 ml dichloromethanu a promyje se jednou solným
roztokem (15	ml) ,	vysuší pomocí	MgSO4,	filtruje se
a koncentruje,	čímž	se získá 297 mg	červené	pěny. Tento
surový materiál se	čistí pomocí LC	na 18	g (230-400)

silikagelu ve směsi 7% methanol/dichloromethan, čímž se získá 216 mg vybělené pevné amorfní látky. ¹H NMR idikuje kontaminaci materiálu 10% (S)-N-[ [3-[3-fluoro-4-[1-(formyl)3-(3-methyl)-azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] -acetamidem, který se odstraní katalytickou hydrogenolýzou s 22 mg 10% palladia na aktivním uhlí v 30 ml tetrahydrofuranu s deseti kapkami koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Výsledný surový materiál se přečistí chromatografií na 13 g (230-400) silikagelu ve směsi 7 % methanol/dichloromethan, čímž se získá 135 mg (44 amorfní pevné látky. R_e 0,23 (7% methanol/dichlormethan) ;

[£]_d -19° (C

0,8324, methanol); IR (mull) 1755,

1644, 1630,

1548, 1516,

1440, 1410, 1226, 1192, 1115 cm¹;

^XH NMR (300

MHz, CDC1₃)

7,15 (dd, IH, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromatic.),

7,07 (t, IH,

J=8,5 Hz, aromatic.),

6,29 (bt, IH, J=6, NH),

4,80 (m, IH, methin), 4,42 (d, IH,

J=8,0,

Ph-C-CH_2a), 4,30 (d, IH, J=9,6

Hz, Ph-C-CH_2to), 4,15 (d, IH,

J=8,2 Hz, Ph-C-CH_2a), 4,43 (m,

2H, Ph-C-CH_2b, Ph-N-CH,J, 3,79 (dd, IH, J=6,7 Hz, J=9,l

Hz,

Ph-N-CH ), 3,67 (m, 4H, NH-CH Š, O-CH s), 3,34

2b 2 2 (s,

3H,

OHC₃), 2,36 (qrt, 2H, J=6,2 Hz, 0-(CH₂)-CH₂s), 2,03 (s,

3H,

O=C-CH₃), 1,67 (s, 3H,

Ph-C-CHJ ; ¹³C NMR (75 MHz,

CDC1₃)

171,5, 171,1, 162,5 (d, J_cb.=246

Hz), 154,2,

138,1 (d,

J =llHz), 128,5 (d,

J =15 CF

Hz) ,

127,3 (d,

J_cir=6 Hz),

113,4, 106,5 (d, J_CB.=28 Hz) ,

72,0,

68,4, 61,6,

58,9, 47,5,

41,9, 35,6,

32,2, 28,6,

23,1; HRMS vypočtené pro

C Η N O F

26 3 S X : 407,1856. Nalezeno: 407,1855.

Příklad 8 (S) -N- Γ Γ3- r3-fluoro-4- Γ1- (3-hydroxypropionyl) -3- (3-methvl_L -azetidinyll -fenyl1-2-oxo-5-oxazolidinyl1methyl1 -acetamid

Baňka o obsahu 10 ml vybavená magnetickým míčhadlem se naplní 241 mg (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-methyl-3-azetidinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamidu (0,75 mmol) a

1,5 ml vody a ochladí se na 0°C. Bezbarvý ale mírně zakalený roztok reaguje s 52 μΐ β/propiolaktonu (0,75 mmol) bez viditelné změny. Chladící lázeň se odstraní a reakční směs « ·

se zahřeje na pokojovou teplotu nezměněná reakční směs se zředí na 2 hodiny. Na pohled ml solného roztoku a extrahuje dvakrát dichloromethanem (20ml), sloučené látky se vysuší pomocí MgSO₄, filtrují a koncentrují, čímž se získá 232 mg vybělené pěny. Tento surový materiál se čistí pomocí LC na 17 g (230-400) silikagelu ve směsi 7 % methanol/dichloromethan, čímž se získá 178 mg (60 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé amorfní látky. R_r 0,30 ( 10 % methanol/dichlormethan); [£]_D -19°(c 0,9248, methanol); IR (mull) 3288, 1754, 1630, 1554, 1517, 1436, 1412, 1289, 1227, 1193 cm-¹; ^XH NMR (300 MHz, CDC1J δ 7,46 (dd, 1H, J=2,l Hz, J=13,0 Hz, aromatic.), 7,14 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromatic.), 7,07 (t, 1H, J=8,6 Hz, aromatic.), 6,55 (bt, 1H, J=6 Hz, NH), 4,81 (m, 1H, methin), 4,41 (d, 1H, J=8,3, Ph-C-CH_2a), 4,32 (d, 1H, J=9,6 Hz, Ph-C-CH_2fa), 4,12 (d, 1H, J=8,4 Hz, Ph-C-CH₂J, 4,05 (m, 2H, Ph-C-CH_2b, Ph-N-CH_2a), 3,88 (bs, 2H, HO-CH₂s) , 3,80 (dd,

1H, J=6,8 Hz, J=9,l Hz, Ph-N-CH_2]=>) , 3,67 (m, 2H, NH-CH₂s) ,

3,46 (bs, 1H, HO), 2,37 (qrt, 2H, J=5,6 Hz, HO-(CHJ-CH₂s) , 2,03 (S, 3H, O=C-CH₃), 1,63 (s, 3H, Ph-C-CHJ; ¹³C NMR (75 MHz, CDC1J 172,8, 171,2, 160,3 (d, J_cb,=246 Hz), 154,1,

138,1 (d, J =HHzj, 128,0 (d, J =14 Hz), 127,1 (d, J =6

Hz), 113,3, 106,5 (d, J_CT=27 Hz), 72,0, 61,4, 58,8, 58,3,

47,3, 41,8, 35,7, 32,9, 28,2, 23,0; HRMS vypočtené pro ^Ci₉ ^H2A⁰5^Fi ^: 394,1778. Nalezeno: 394,1788.

- 52 Příklad 9 (S) -N- [ [3- [3-fl.uoro-4- Γ1- (4-oxopentanoyl) -3- (3-methyl) -azetidinvl]-fenvll-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl!-acetamid

V peci vysušená baňka s kruhovým dnem o obsahu 10 ml vybavená magnetickým míchadlem se naplní 241 mg (S) -N- [ [3 -[3-fluoro-4-[3-methyl-3-azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]-acetamidu (0,75 mmol), 4 ml dichloromethanu, 100 μΐ kyseliny levulové (0,98 mmol), 216 mg

EDC.HCL (1,13 mmol), 18 mg dimethylamino pyridinu (0,15 mmol) a ochladí se na 0°C.

Bezbarvý roztok reaguje s 0,31 ml triethylaminu (2,25 mmol), což vyvolá bledě žluté zbarvení.

Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se zahřeje na pokoj ovou teplotu na hodin.

Na pohled nezměněný roztok se zředí 20 ml vody a extrahuje dvakrát dichloromethanem (25ml).

Sloučené látky se j ednou promyj í nasyceným hydrogenuhlič i tanem sodným (20 ml), solným roztokem (15 ml) , vysuší pomocí MgSO₄, filtrují a koncentrují, čímž se získá

332 mg slabě žlutého syrupu. Tento surový materiál se čistí pomocí

LC na 20 g (230-400) silikagelu ve směsi s 5 % methanol/dichloromethan, čímž se získá

256 mg vybělené amorfní pevné látky. ^XH NMR idikuje kontaminaci materiálu % (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[1-(formyl)-3-(3-methyl) -azetidinyl] -fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] -acetamidem, který se odstraní katalytickou hydrogenolýzou s 26 mg 10% palladia na aktivním uhlí v 30 ml tetrahydrofuranu obsahujícím 10 kapek koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Výsledný surový materiál se přečistí chromatografií na 15

- 53 g (230-400) silikagelu ve směsi 5 % methanol/dichloromethanem, čímž se získá 116 mg (37 % celkem) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé amorfní pevné látky. R_c 0,16 ( 5 % methanol/dichlormethan) ; [£]_o -19°(c 0,9205, methanol); IR (mull) 1754, 1716, 1631, 1548, 1517, 1440, 1411, 1227, 1193, 1166 cm^-1; ’Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,46 (dd, IH, J=2,l Hz, J=13,0 Hz, aromatic.),

7,15	(dd,	IH, J=2,2 Hz	, J=8,5 Hz, aromatic.),	7,07	(t,	IH,
J=8,5	Hz,	aromatic.),	6,32 (bt, IH, J=6 Hz,	NH) ,	4,80	(m,
IH, m*	ethi	n), 4,46 (d,	IH, J=8,l, Ph-C-CH2a),	4,27	(d,	IH,
J=9,4	Hz	, Ph-C-CH2b),	4,19 (d, IH, J=8,3 H	z, Ph-	C-CH, ), 2 a. '
4,01	(m,	2H, Ph-C-CH2b,	Ph-N-CH2a), 3,79 (dd,	1H, J	=6,8	Hz,
J=9,1	Hz,	Ph-N-CH2b),	3,68 (m, 2H, NH-CH2s),	2,80	(t,	2H,
J=6,5	Hz,	CH3CO-CH2s),	2,35 (m, 2H, N-C-CHJ	, 2,19	(s,	3H,
(CH2)	-CO-	CH3), 2,03	(S, 3H, NCO-CH3),	1,63	(s,	3H,

Ph-C-CH₃); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) 207,3, 172,0, 170,9,

160,5 (d, J_cb=246 Hz), 153,9, 137,8 (d, J_cr=llHz), 128,2 (d, J_CK=14 Hz), 127,0 (d, J_cf=6 Hz), 113,1, 106,2 (d, J_CB=28

Hz), 71,7, 61,3, 58,6, 47,1, 41,6, 37,6, 35,5, 29,7, 28,0,

24,6 22,8; K.F. voda = 1,67%; Vypočteno pro C_2xH_2sN₃O_sF_x s 1,67% vody: C, 59,13; H, 6,33; N, 9,85. Nalezeno: C,

59,04; H, 6,38; N, 9,80. HRMS vypočtené pro C_2xH_2eN₃O_sF_x:

419,1856. Nalezeno: 419,1854.

Příklad 10 (S)-N-Γ Γ3-[3-fluoro-4-fl-acetyl-3-(3-methyl)azetidinyl) -fenyl) -2-oxo-5-oxazolidinvllmethvl] -acetamid

V peci vysušená baňka s kruhovým dnem o obsahu 25 ml

- 54 vybavená magnetickým míchadlem se naplní 75 mg (S)-N-[[3

- [3-fluoro-4- [3-methyl-3-azetidinyl] -fenyl] -2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]-acetamidu (0,23 mmol), 8 ml di chlor omet hanu a ochladí se na 0°C. Bezbarvý, ale mírně zakalený roztok reaguje s 49 μΐ triethylaminu (0,35 mmol) a 20 μΐ acethylchloridu (0,28 mmol), což vyvolá slabě žluté zbarvení. Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se zahřeje na pokojovou teplotu na 3 hodin. Nyní čirý žlutý roztok se zředí 10 ml vody a extrahuje dvakrát dichloromethanem (20 ml). Sloučené látky se promyjí jednou solným roztokem (15 ml), vysuší pomocí MgSO₄, filtrují a koncentrují, čímž se získá 96 mg vybělené pěny. Tento surový materiál se váže s 28900-RLH-017 a čistí pomocí LC na 10 g (230-400) silikagelu ve směsi 7 % methanol/dichloromethan, čímž se získá 143 mg (55%) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pevné amorfní bílé látky. R_e 0,24 ( 7% methanol/dichlormethan); [£] ^ -21° (c

0,9238, methanol); IR (mull) 1754, 1646, 1631, 1552, 1517, 1435, 1413, 1288, 1227, 1193 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,46 (dd, IH, J=2,l Hz, J=13,l Hz, aromatic.), 7,14 (dd, IH, J=2,2 Hz, J=8,6 Hz, aromatic.), 7,07 (t, IH, J=8,5 Hz, aromatic.), 6,40 (bt, IH, J=6 Hz, NH) ,.4,80 (m, IH, methin) , 4,39 (d, IH, J=7,9 Hz, Ph-C-CH₂J , 4,30 (d, IH, J=9,5 Hz, Ph-C-CH ), 4,11 (d, IH, J=8,2 Hz, Ph-C-CH ) , 4,02 (m, 2H, Ph-C-CH_2t>, Ph-N-CH_2a) , 3,79 (dd, IH, J=6,8 Hz, J=9,l Hz, Ph-N-CH_ato) , 3,66 (m, 2H, NH-CH₂S), 2,03 (s, 3H, NHCO-CH₃),

1,90 (S, 3H, NCO-CH₃), 1,62 (s, 3H, Ph-C-CH₃); ^X3C NMR (75

	•	• ·%:···
- 55 -	• · • • • ·♦·	·: : J... · · ··. : - · : ··:: : *·· ··· ·· **

MHz, CDC13) 171,0,	170,8, 160,3	(d, Jcb.=246	Hz), 154,0,
138,0 (d, Jcb.= 11Hz	), 128,2 (d, Jcr	=14 Hz), 127	Λ (d, Jcp=6
Hz), 113,2, 106,3	(d, Jch.=27 Hz) ,	71,8, 61,7,	58,7, 47,3,

41,7, 35,2, 28,1, 22,9 18,6; K.F. voda = 1,83%; Vypočteno pro C_ieH₂₂N₃O₄F_x s 1,83% vody: C, 58,41; H, 6,20; N, 11,83. Nalezeno: C, 58,43; H, 6,45; N, 11,27. HRMS vypočtené pro C H N, OF : 363,1594. Nalezeno: 363,1585.

Příklad 11 (S) -N-Γ Γ3-f3-fluoro-4-Γ1-(2-fluoroethyl)-3-(3-methyl)azetidinyll -fenyll-2-oxo-5-oxazolidinyllmethyl]-acetamid

V peci vysušená baňka o obsahu 10 ml vybavená magnetickým míchadlem a zpětným chladičem se naplní 262 mg 2-fluoro-l-tosylethanolem (1,2 mmol), 321 mg (S)-N-[[3-[3fluoro-4-[3-methyl-3-azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]-acetamidu (1,0 mmol), 7,0 ml acetonitrilu a 415 mg práškového uhličitanu draselného (3,0 mmol). Výsledná bílá suspenze se ohřeje k refluxi na 16 hodin. Na pohled nezměněná reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, těkavé látky se odstraní ve vakuu, výsledný zbytek se zředí 20 ml vody a extrahuje dvakrát dichloromethanem (20 ml). Sloučené látky se promyjí jednou solným roztokem (20 ml), vysuší pomocí MgSÓ₄, filtrují a koncentrují, čímž se získá 394 mg slabě hnědého sirupu. Tento surový materiál se čistí pomocí LC na 19 g (230-400) silikagelu ve směsi 7% methanol/dichloromethan , čímž se získá 260 mg (71%) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pevné amorfní slabě broskvově zbarvené látky. R_e 0,30 • * ( 7 % methanol/dichlormethan); [£]_d -21°(c 0,95445, methanol); IR (mull) 1753, 1660, 1630, 1550, 1515, 1481, 1435, 1411, 1225, 1195 cm¹; ’Ή NMR (300 MHz, CDC1J δ 7,36 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=12,7 Hz, aromatic.), 7,11 (dd, 1H,

J=2,3 Hz, J=8,5 Hz, aromatic.), 6,98 (t, 1H, J=8,6 Hz, aromatic.), 6,23 (bt, 1H, J=6 Hz, NH) , 4,79 (m, 1H, methin), 4,47 (dt, 2H, J=4,8 Hz, J =47,4 Hz, F-CH ), 4,04 (t, 1H, J=9,0 Hz, Ph-N-CHJ, 3,77 (dd, 1H, J=6,8 Hz, J=9,2 Hz,

Ph-N-CH_2tj) , 3,66 (m, 4H, NH-CH.

J=7,2 Hz, N-CH_2faS), 2,75 (dt,

F-CH-CH), 2,03 (s, 3H, O=O-CH ¹³C NMR (75 MHz, CDC1J 170, 153,9, 137,0 (d, Jcb=11Hz), 131,: JOT=⁷ Hz), 113,2 (d, JOT=3 Hz) (d, J_cb.=166 Hz) 71,7, 66,0, 58,!

36,8, 27,1, 22,8; K.F. voda ^c13^h3ⁿ3⁰3^F2 ^s !'^66% vody: ^c' Nalezeno: C, 57,67; H, 6,43; N CHNOF: 368,1786. Nalezeno: Příklad 12

S, N-CH_2aS), 3,34 (d, 2Η,

2H, J=4,9 Hz, J_h^=28,2 Hz, ), 1,64 (S, 3Η, Ph-C-CHJ;

8, 159,9 (d, J_ce.=245 Hz), (d, J_cp=16 Hz), 127,1 (d, 106,2 (d, J =28 Hz) 82,6 (d, J_cb.=19 Hz) 47,2, 41,6, = 1,05%; Vypočteno pro

57,87; H, 6,39; N, 11,25. 11,18. HRMS vypočtené pro 368,1789.

(S)-N-ΓΓ3-f3-fluoro-4-Γ1-(kyanomethyl)-3-Í3-methyl)azetidinyl]-fěnýll-2-oxo-5-óxazolidinyl)methylΓ-ácetamid

V peci vysušená baňka o obsahu 10 ml vybavená magnetickým míchadlem a zpětným chladičem se naplní 321 mg (S) -N-[[3-[3-fluoro-4-[3-methyl-3-azetidinyl]-fenyl]-2 -oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamidu (1,0 mmol), 7,0 ml acetonitrilu, 76 μΐ chloroacetonitrilu (1,2 mmol) a 415 mg ··

- 57 práškového uhličitanu draselného (3,0 mmol). Výsledná bílá suspenze se ohřeje k refluxi a rychle ztmavne na hnědou barvu. TLC analýza po 20 minutách indikuje téměř úplnou spotřebu (S)-N-[[3-(3-fluoro-4-[3-methyl-3-azetidinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamidu a reakce se míchá při pokojové teplotě 16 hodin. Na pohled nezměněná reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, těkavé látky se odstraní ve vakuu, výsledný zbytek se zředí 20 ml vody a extrahuje dvakrát dichloromethanem (20 ml) . Sloučené látky se promyjí jednou solným roztokem (20 ml), vysuší pomocí MgSO₄, filtrují a koncentrují, čímž se získá 340 mg žluté pěny. Tento surový materiál se čistí pomocí LC na 24 g (230-400) silikagelu ve směsi 5 % methanol/dichloromethan, čímž se získá 271 mg (75 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné amorfní látky. R_c 0,30 (5 % methanol/dichlormethan); [£]_D -22°(c

0,9252, methanol); IR (mull) 1752, 1661, 1631, 1546, 1516, 1480, 1434, 1412, 1227, 1195 cm'¹; ^ΧΗ NMR (300 MHz, CDC1J δ 7,39 (dd, 1H, J=2,3 Hz, J=12,8 Hz, aromatic.), 7,13 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromatic.), 6,99 (t, 1H, J=8,6 Hz, aromatic.), 6,30 (bt, 1H, J=6 Hz, NH), 4,79 (m, 1H, methin), 4,30 (t, 1H, J=9,0 Hz, Ph-C-CH^J, 3,77 (dd, 1H, J=9,l Hz,

Ph-C-CH), 3,66 (rn, 2H, NH-CH s), 3,55 (s, 4H, N-CH s) , 3,49 (S, 2H, NC-CHJ , 2,02 (s, 3H, O=C-CH₃) , 1,64 (s, 3H,

Ph-C-CH₃) ; ¹³C NMR (75 MHz, CDC1J 171,1, 159,9 (d, J_CB.=246 Hz), 154,1, 137,4 (d, J_cf=11Hz), 129,7 (d, J_cp=15Hz),

126,9 (d, J_cp.=7 Hz), 114,8, 113,3, 106,2 (d, J_cp=28Hz), ·· ··♦*

71,8, 63,3, 47,2, 43,9, 41,6, 36,5, 26,9, 22,8; K.F. voda = 1,42%; Vypočteno pro C Η N OF s 1,42% vody: C, 59,14; H, 5,95; N, 15,33. Nalezeno: C, 58,96; H, 5,88; N, 15,33. HRMS vypočtené pro C _OH ,N OF : 360,1598. Nalezeno:

360,1610.

Příklad 13 (S)-N-Γ Γ3-r3-fluoro-4-fl-(5-nitro-2-thiazolyl)-3-(3-methyl)azetidinyl]-fenyl1-2-oxo-5-oxazolidinyllmethyl1 -acetamid

V péči vysušená baňka s kruhovým dnem o obsahu 10 ml vybavená magnetickým míchadlem a se naplní 241 mg (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-methyl-3-azetidinyl]-fenyl]-2 -oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamidu (0,75 mmol), 4 ml dimethylsulfoxidu a 188 mg 2-bromo-5-nitrothiazolu. Tento zlatavý homogenní roztok reaguje s 207 mg práškového uhličitanu sodného (1,5 mmol) a míchá se při pokoj ové teplotě po dobu 16 hodin. Nyní tmavě hnědá suspenze se zředí ml dichloromethanu a promyje vodou (3 x 15 ml), jednou solným roztokem (15 ml), vysuší na MgSO₄, filtruje se a koncentruje, čímž se získá 280 mg oranžové pěny. Tento surový materiál se čistí pomocí

LC na 18 g (230-400) silikagelu ve směsi % methanol/dichloromethan, čímž se sloučeniny uvedené v nadpisu žluté pevné látky. Tento materiál se rekrystalizuje ve formě ze směsi ethylacetát/hexan, čímž se získá 88 mg žluté pevné látky. Teplota tání 182 - 185°C (dec.); R_c 0,29 ( 5 % methanol/dichlormethan) ; [£]_σ -20°(c 0,4062, DMSO); IR (mull) 1747, 1771, 1572, 1517, 1498, 1475, 1439, 1282, ·«- 59 1228, 1199 cm-¹; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,50 (dd, IH, J=2,l Hz, J=13,l Hz, aromatic.), 7,20 (dd, IH, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromatic.), 7,12 (t, IH, J=8,5 Hz, aromatic.), 4,79 (m, IH, methin), 4,51 (d, 2H, J=8,9, Ph-C-CH₂s), 4,24 (d, 2H, J=9,4 Hz, Ph-C-CH₂S) , 4,07 (t, IH, J=9,0 Hz,

Ph-N-CH^J,3,79 (dd, IH, J=7,0 Hz, J=9,5 Hz, Ph-N-CH_2to), 3,62 (m, 2H, NH-CH₂), 2,01 (s, 3H, O=C-CH₃), 1,75 (s, 3H,

Ph-C-CH₃); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) 201,0, 171,9, 171,8,

160,1 (d, 'J_cp.=247 Hz), 154,6, 145,5, 138,4 (d, J_cf=11Hz) ,

127,1, 126,9 (d, J_cf=6Hz), 113,5, 106,5 (d, J_cp=27 Hz),

72,2, 64,0, 47,4, 41,7, 38,1, 28,0, 22,4; K.F. voda =

0,59%; Vypočteno pro ^c19^H2O^N5°s^F1S₁ ^s 0,59% vody: C, 50,48; H, 4,53; N, 15,49. Nalezeno: C, 50,26; H, 4,69; N, 15,29. Příklad 14 (S) -N-Γ Γ3-r3-fluoro-4-Γ1-(methanesulfonyl)-3-(3-methyl)azetidinyl! -fenyll-2-oxo-5-oxazolidinyl!methyl!-acetamid

V peci vysušená baňka s kruhovým dnem o obsahu 15 ml vybavená magnetickým míchadlem se naplní 241 mg (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-methyl-3-azetidinyl]-fenyl] -2 ' -oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamidu (0,75 mmol), 8 ml dichloromethanu a ochladí se na 0°C. Tento bezbarvý, ale slabě zakalený roztok reaguje s 0,16 ml triethylaminu (1,1 mmol) a 70 μΐ methanesulfonylchloridu (0,90 mmol), přičemž nedojde k žádné viditelné změně. Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se zahřeje na pokojovou teplotu na 3 hodiny. Nyní čirý roztok se koncentruje na bezbarvý sirup. Tento surový materiál se čistí pomocí LC na 18 g (230-400)

- 60 φφ ···· φφ silikagelu ve směsi 5 % methanol/ethylacetát, čímž se získá

234 mg (78 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pěny. R_c 0,30 ( 5 % methanol/ethylacetát); [£)^ -5°(c

0,9701, methanol); IR (mull) 1753, 1664, 1631, 1517, 1436, 1412, 1333, 1228, 1194, 1151 cm-¹; ’Ή NMR (300 MHz, CDC1J δ 7,44 (dd, IH, J=2,2 Hz, ’ J=13,0 Hz, aromatic.), 7,16 (m, IH, aromatic.), 7,0 (t, IH, J=8,6 Hz, aromatic.), 6,30 (bt, IH, J=6 Hz, NH), 4,80 (m, IH, methin) , 4,24 (d, 2H, J=7,4

Hz, Ms-N-CH_2as), 4,05 (t, IH, J=9,0 Hz, Ph-N-CH_2a), 3,88 (d, 2H, J=7,6 Hz, Ms-N-CH_2toS), 3,79 (m, IH, Ph-N-CH_2to), 3,66 (m, 2H, NH-CH₂S), 2,87 (s, 3H, S-CHJ, 2,02 (s, 3H, O=C-CH₃), 1,68 (s, 3H, Ph-C-CH₃) ; ¹³C NMR (75 MHz, CDC1J 171,2,

160,2 (d, J =246 Hz), 154,2, 138,3 (d, J =HHz) , 128,2 (d, J_cb,=15 Hz), 126,9 (d, J_cb.=6 Hz), 113,5 (d, J_C£P=3 Hz), 106,5 (d, J =28 Hz), 72,0, 60,8, 47,4, 41,8, 36,2, 35,0, 27,4,

23,1; Rozpouštědlo = 0,3% ethylacetát; K.F. voda = 1,05%;

Vypočteno pro C H„N OF S, a 1,05% vody: C, 50,59; H, 5,62; N, 10,38. Nalezeno: C, 50,50; H, 5,81; N, 10,29. HRMS vypočtené pro C_1VH₂₂N₃O₅F₁S_X: 400,1342. Nalezeno: 400,1352. Příklad 15 (S) -N-Γ Γ3-r3-fluoro-4-Γ1-(benzyloxvacetyl)-3-(3-methvllazetidinyíl -fenyll-2-oxo-5-oxazoÍidinyllmethyl! -acetamid

V peci vysušená baňka s kruhovým dnem o obsahu 25 ml vybavená magnetickým míchadlem se naplní 313 mg (S)-N-[[3 -[3-fluoro-4-[3-methyl-3-azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]-acetamidu (0,97 mmol), ml dichloromethanu a ochladí se na 0°C. Bezbarvý, ale mírně • · · · « ·

- 61 zakalený roztok reaguje s 0,27 ml triethylaminu (2,O mmol) a 0,23 ml benzyloxyacethylchloridu že reakční směs se stane čirou a lázeň se odstraní a reakční směs (1,5 mmol), což způsobí, bledě žlutou. Chladící se zahřeje na pokojovou teplotu na 16 hodin. Na pohled nezměněný roztok se zředí 15 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dvakrát dichloromethanem (20 ml). Sloučené látky se promyjí jednou solným roztokem (15 ml), vysuší pomocí MgSO₄, filtrují a koncentrují, čímž se získá 521 mg slabě žluté pěny. Tento surový materiál se čistí pomocí LC na 27 g (230-400) silikagelu ve směsi 10 % methanol/ethylacetát, čímž se získá 370 mg (81 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pěny. R_£ 0,29 ( 10 % methanol/ethylacetát); [£]_d

-17°(c

0,9516, methanol) (mull) 1754, 1631, 1548, 1516,

1438,

1411, 1226, 1193,

1122 cm-¹; ^XH NMR (300 MHz, CDC1J δ 7,45 (dd, 1H, J=2,2

Hz,

J=13,0 Hz, aromatic.), 7,33 (m, 1H, aromatic.), 7,15 (dd,

1H, J=2,2 Hz,

J=8,5 Hz, aromatic.),

7,04 (t, 1H, J-8,6 Hz, aromatic.), 6,42 (bt, 1H, J=6 Hz, NH) , 4,79 (m, 1H, methin) , 4,57 (s, 2H, Ph-CHJ , 4,50 (d, 1H, J=9,0 Hz, Ph-C-CH_2a), 4,33 (d, 1H, J=9,7 Hz, Ph-C-CH ), 4,23 (d, 1H, J=9,2 Hz, Ph-C-CH ), 4,04 (m, 4H, Ph-C-CH_2a, O-CH₂, Ph-Ň-CH_2a), 3,79 (dd, 1H, J=6,8 Hz, J=9,0 Hz, Ph-N-CH ), 3,66 (m, 2H, NH-CH ), 2,02 (s, 3H, O=C-CH₃), 1,61 (S, 3H, Ph-C-CH₃); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1J

171,1, 169,6, 160,3 (d, J_Ci,=246 Hz), 154,1, 138,1 (d, J_cp.=llHz) , 137,0, 128,4, 128,2, 128,0, 127,9, 127,2 (d,

J_ce=6 Hz), 113,3, 106,5 (d, J_CB.=26 Hz), 73,3, 71,9, 69,0, ··

- 62 62,4, 59,4, 47,4, 41,8, 36,7, 28,2, 23,0; HRMS vypočtené pro CHNOF: 470,2091. Nalezeno: 470,2101.

Z 5 Z β 3 S 1

Příklad 16 (S)-N-[Í3-[3-fluoro-4-Γ1-(hydroxyacetyl)-3-(3-methyl)azetidinvll -fenyll -2-oxo-5-oxazolidinyllmethvl1 -acetamid

Parrova baňka o obsahu 250 ml se naplní roztokem 310 mg (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[1-(benzyloxyacetyl)-3-(3-methyl)azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamidu (0,66 mmol) v 30 ml methanolu a 31 mg 10 % palladia na aktivním uhlí. Černá suspenze se umístí pod vodíkovou atmosféru o 275,60 kPa a míchá se po dobu 16 hodin pod konstantním tlakem. Reakce se monitoruje pomocí TLC analýzy s několika dalšími ekvivalenty 10 % palladia na aktivním uhlí (300 mg celkové množství) a po prodlouženou dobu (pět dní) pro úplnou spotřebu (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[1-(benzyloxyacetyl) -3-(3-methyl)-azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5 -oxazolidinyl]methyl]-acetamidu. Reakční směs se filtruje přes vrstvu celitu a koncentruje, čímž se získá 221 mg (88 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě vybělené amorfní pevné látky. R_e 0,21 ( 15 % methanol/ethylacetát); [£]_d

-20°(c 0,9432, methanol); IR (mull) 1754, 1655, 1632, 1552, 1517, 1481/ 1435, 1412, 1227, 1192 cm¹; ^XH NMR (300 MHz,

CDC1₃) δ 7,47 (d, IH, J=2,l Hz, J=13,0 Hz, aromatic.), 7,15 (dd, 1Η, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromatic.), 7,07 (t, 1Η, J=8,6 (bt, IH, J=6 Hz, NH) , 4,80 (m, IH,

2Η, Ph-C-CH ), 4,01 (m, 5H,

Ph-N-CH_2a), 3,79 (dd, IH, J=96,8Hz,

Hz, aromatic.), 6,37 methin), 4,38 (m, Ph-C-CH . HO-CH ,

- 63 .· ·

J=9,l Hz, Ph-N-CH_2to), 3,68 (m, 2H, NH-Cfí₂S), 2,03 (s, 3H,

O=C-CH₃), 1,65 (S, 3H, Ph-C-CH₃) 171,3, 170,9, 160,1 (d,

J =246 Hz), 153,9, 138,1 (d, J=llHz), 127,6 (d, J =14 Hz), 126,9 (d, J_cp=6 Hz), 113,1, 106,3 (d, J_cp=28 Hz), 71,8, 60,1, 59,3, 58,5, 47,1, 41,6, 37,0, 28,0, 22,8; HRMS vypočtené pro C_x8H₂₂N₃O_sF_i: 379,1543. Nalezeno: 379,1542. Příklad 17 (S)-(-)-N-Γ Γ2-ΟΧΟ-3-Γ4-(4-piperidinyl)fenyll -5oxazolidinyl)methyl)-acetamid

Krok 1:

fenylmethylester 4-hydroxy-4-[4-Γ[(fenylmethoxy) karbonyl) aminol fenyl) -1-piperidinkarboxylové kyseliny

Do roztoku N-(karbobenzyloxy)-4-bromoanilinu (5,00 g) v suchém tetrahydrofuranu (80 ml) při -78°C pod N₂ se přidává n-butyllithium (21,4 ml, 16M (v hexanu) po kapkách po dobu 5 minut. Výsledný žlutý roztok se míchá při teplotě -78°C po dobu 30 minut a pak reaguje s roztokem N-(karbobenzyloxy)-4-piperidonu (3,95 g) v suchém tetrahydrofuranu (17 ml) ..Reakční směs se míchá po dobu tří hodin, během nichž vzroste teplota reakce na 0°C. Reakce se zastaví nasyceným vodným chloridem amonným (30 ml) . Směs se potom zředí' vodou (100 ml) , vrstvy sé oddělí, vodní fáze se extrahuje diethyletherem a fáze sloučených látek se promyje solným roztokem (50 ml) , suší přes bezvodý síran sodný a koncentruje pod sníženým tlakem. Zbytek se chromatografuje na vrstvě silikagelu (230-400 mesh, 350 g) ve směsi ethylacetát/hexan (25/75), a frakce s R_r=0,38 podle TLC ··

- 64 (ethylacetát/hexan, 50/50) se spojí a zakoncentrují pod sníženým tlakem, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu, teplota tání 156°C - 158°C.

Krok 2:

fenylmethylester 3.6-dihydro-4-Í4-Γ Γ(fenylmethoxy) karbonvll amino]fenyl1-1(2H)-piperidinkarboxylově kyseliny Roztok fenylmethylesteru 4-hydroxy-4-[4-[[ (fenylmethoxy) karbonyl] amino] fenyl] -1-piperidinkarboxylově kyseliny (Příklad 17, Krok 1, 2,50 g) v suchém dichloromethanu pod N_, reaguje s trifluorooctovou kyselinou (0,84 ml), míchá se při pokojové teplotě po dobu tří hodin, zředí se nasyceným vodným uhličitanem sodným (25 ml), aby došlo k neutralizaci nadbytečné trifluorooctové kyseliny a vrstvy se oddělí. Fáze látek se promyje vodou (20 ml) a solným roztokem (20 ml), suší přes bezvodý síran sodný a koncentruje pod sníženým tlakem. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (230-400 mesh, 350 g) s využitím gradientově eluce ve směsi ethylacetát/hexan (20/80 - 50/50). Sloučením frakcí s R_r=0,69 podle TLC (ethyl acetát/hexan, 50/50) a přemístěním roztoku pod snížený tlak dostaneme sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplota tání 146 - 148°C.

Krok 3:

fenylmethylester (R)-(-)-3.6dihydro-4-(4-Γ5(hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyll fenyll -1(2H) pyridinkarboxylové kyseliny

Roztok fenylmethylesteru 3,6-dihydro-4-[4-[[ (fenylmethoxy)karbonyl]amino]fenyl]-1(2H)

- 65 piperidinkarboxylové kyseliny (Příklad 17, Krok 2, 0,500 g) v suchém tetrahydrofuranu (5,7 ml) při teplotě -78°C pod N₂ reaguje s n-butyllithiem (0,73 ml, 1,6M v hexanu) po kapkách po dobu pěti minut. Výsledná směs se míchá při -78°C po dobu 45 minut a pak reaguje s (R) - (-)-glycidylbutyrátem přidávaným po kapkách. Výsledný roztok se zahřeje na pokojovou teplotu během přibližně 45 minut a míchá se dalších 20 hodin, po kterých se reakce potlačí nasyceným vodným chloridem anonným (10 ml) , zředí se vodou (20 ml) a extrahuje ethylacetátem (2 x 15 ml) . Sloučená organická fáze se promyje solným roztokem (10 ml) , vysuší pomocí dehydrovaného síranu hořečnatého a koncentruje pod sníženým tlakem, čímž se získá surový produkt, který se chromatografuje na silikagelu (230-400 mesh, 40 g) , ve směsi methanol/methylenchlorid (1/99). Sloučení a koncentrace frakcí s R_c =0,37 podle TLC (methanol/chloroform, 5/95) dává sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplota tání 131,5 - 133,5°C.

Krok 4 fenylmethylester (R)-(-)-3.6dihydro-4-Γ4-Γ5(methylsulfonyl) oxylmethyl] -2-oxo-3-oxazolidinyll fenyll -K2H) -pyridinkarboxylové kyseliny

Roztok fenylmethylesteru (R) - (-)-3,6-dihydro-4-[4-[5(hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]fenyl] -1(2H) -pyridinkarboxylové kyseliny (Příklad 17, krok 3, 970 mg) a triethylaminu (0,50 ml) v suchém dichlormethylenu (9,5 ml) při 0°C pod N₂ reaguje s methanesulfonylchloridem (0,20 ml) po kapkách. Výsledná směs se míchá při teplotě

0°C po dobu jedné hodiny, zředí se dichlormethylenem (40 ml), promyje vodou (10 ml), nasyceným vodným hydrogenuhli č i tanem sodným (10 ml) a solným roztokem (10 ml), vysuší pomocí dehydrovaného síranu hořečnatého a koncentruje pod sníženým tlakem, čímž se získá sloučeniny uvedené v nadpisu, teplota tání 166 - 168°C.

Krok 5 fenylmethylester (S)- (-)-4-Γ4-[5-Γ(acetylamino)methyl) ^2-oxo-3-oxazolidinyll fenyl)-3.6-dihydro-l(2H)

-pyridinkarboxylové kyseliny

Roztok fenylmethylesteru (S)-(-)-3,6-dihydro-4-[4-[5 [[(methylsulfonyl)oxy]methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]fenyl]1(2H)-pyridinkarboxylové kyseliny (Příklad 17, krok 4, 935 mg) a koncentrovaného vodného hydroxidu amonného (4 ml) v isopropanolu (4 ml) a tetrahydrofuranu (4 ml) se umístí do zavřeného válce a ponoří se do olejové lázně udržované při teplotě 95°C po dobu 18 hodin. Směs se potonj zředí dichlormethylenem (40 ml), promyje solným roztokem (20 ml) , vysuší pomocí dehydrovaného síranu sodného a koncentruje pod sníženým tlakem, čímž se získá meziprodukt

5-aminomethy1-2-oxazolidinoh.

(R_e = 0,34 podle TLC, methanol/chloroform, 10/90).

Roztok tohoto meziproduktu (783 mg) a pyridinu (1,55 ml) v suchém dichlormethylenu (19 ml) při teplotě 0°C pod N₂ reaguje s acetanhydridem (0,90 ml) , a výsledný roztok se míchá 1,5 hodiny během níž se ohřeje na pokojovou teplotu. Směs se pak zředí • · ·· ·· • 9 9· •· ·· ϋ · · ·· ·· *· methylenchloridem (20 ml) , promyje vodou (10 ml), nasyceným vodným hydrogenuhličitaném sodným (2 x 10 ml) a solným roztokem (10 ml), vysuší pomocí dehydrovaného síranu sodného a koncentruje pod sníženým tlakem, čímž se získá surový produkt, který se chromatografuje na silikagelu (230 - 400 mesh, 75 g) , s využitím gradientově eluce ve směsi methanol/methylenchlorid (1/99 - 2/98) . Sloučení a koncentrace frakcí s R_e = 0,26 podle TLC (methanol/chloroform, 5/95) dává sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplota tání 166 - 169°C.

Krok 6 (S.) - (-) -N- Γ Γ2-ΟΧΟ-3- Γ4- (4-piperidinyl) -5-oxazolidinyll methyl1acetamid

Směs fenylmethylesteru (S) - (-)-4-[4-[5-[(acetylamino) methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]fenyl]-3,6-dihydro-l(2H)pyridinkarboxylové kyseliny (Příklad 17, krok 5, 625 mg) a 10 % palladia na aktivním uhlí (300 mg) v methanolu (100 ml) se míchá v Parrově aparatuře ve vodíkové atmosféře při 275,60 kPa po dobu jedné hodiny a při 136 kPa po dobu 16 hodin, katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a filtrát se koncentruje pod sníženým tlakem, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu, teplota tání 169 - 171 °C.

Příklad 18 (S)_-(-)-N-Γ Γ3-Γ4-Γ1-E(benvzloxv)acetyll -4-piperidinyll fenvll-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl1acetamid

Směs (S)-(-)-N-[[2-oxo-3-[4-(4-piperidinyl)fenyl]-5oxazolidinyl]methyl]-acetamidu (Příklad 17, 300 mg)

- 68 a triethylaminu (0,20 ml) v suchém methylenchloridu (19 ml) při teplotě 0°C pod N₂ reaguje s benzyloxyacetylchloridem (0,18 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě 0°C po dobu jedné hodiny a při pokojové teplotě také jednu hodinu. Reakční směs se potom promyje vodou (2 x 10 ml) , nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (10 ml) a solným roztokem (10 ml), vysuší pomocí dehydrovaného síranu sodného a koncentruje pod sníženým tlakem, čímž se získá surový

produkt, který	se chromatografuje na silikagelu	(230	- 400
mesh, 75 g)	s využitím	gradientově eluce	ve	směsi
methanol/methylenchlorid	(1/99	2/98).	Sloučení
a koncentrace	frakcí	s		= 0,28 podle	TLC
(methanol/chloroform,	5/95)	dává	sloučeninu	uvedenou
v nadpisu, NMR	(cdci3,	400	MHz)	7,45, 7,35,	7,18,	6,26,
4,75, 4,63, 4,22, 4,04,	3,78,	3,70,	3,60, 3,09,	2,70,	2,02,

1,85, 1,60 δ.

Příklad 19 (S)-(-)-N- Γ Í3- Γ4- Γ1-(hydroxyacetyl)-4piperidinyll fenyll-2-oxo-5-oxazolidinyl1methyll acetamid

Směs (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(benyzloxy)acetyl] -4piperidinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acet amidu (Příklad 18, 207 mg) a 10 % palladia na aktivním uhlí (100 mg) v methánolu (9 ml) se míchá v Parrově aparatuře ve vodíkové atmosféře při 275,60 kPa po dobu dvaceti hodin, katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a filtrát se koncentruje pod sníženým tlakem, čímž se získá surový produkt, který se chromatografuje na silikagelu (230 - 400 • · • ·

- 69 mesh, 20 g) s využitím gradientově eluce ve směsi methanol/methylenchlorid (5/95 - 10/90). Sloučení a koncentrace frakcí s (methanol/chloroform, 10/90) dichlormethylen/diethyleter

R* = 0,26 podle TLC a rekrystalizace ze směsi dává sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplota tání 155 - 157°C.

Příklad 20

CS1-L-) -N- Γ [2-OXO-3- Γ4- (4-piperidinyl) -3-fluorfenyl!

^oxazolidinyl] methyl 1 acetamid

Krok 1:

1-(3-fluorfenyl)-2,2,5,5-tetramethyl-l-aza-2,5di s ilacyklopentan

Roztok čerstvě destilovaného diisopropylaminu (22,9 ml) v suchém tetrahydrofuranu (175 ml) při teplotě -78°C pod N₂ reaguje s n-butyllithiem (1,6 M v hexanu, 109 ml) po kapkách během 15 minut a výsledná směs se míchá při teplotě -78°C po dobu 45 minut a pak se přidává během 10 minut hadičkou do roztoku 3-fluoranilinu (8,00 ml) v suchém tetrahydrofuranu (166 ml) při teplotě -78°C pod N₂. Výsledná reakční směs se míchá při teplotě -78°C po dobu 50 minut a pak reaguje s roztokem

1,1,4,4-tetramethyl-l,Azdichlorodisilethylenu (18,3 g) v suchém tetrahydrofuranu (85 ml) . Směs se nechá pomalu ohřát na pokojovou teplotu během čtyř hodin za stálého míchání a pak se promyje vodou (2 x 200 ml) a solným roztokem (100 ml), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina • ·

uvedená v nadpisu, NMR (CDC1₃, 400 MHz) 7,12, 6,65, 6,58,

0,86, 0,24 δ.

Krok 2:

1,1-dimethylester 3,6-dihydro-4-Γ4-Γ Γ (trifluormethyl)sulfonylloxyl-1(2H)-piperidinkarboxylové kyseliny

Roztok čerstvě destilovaného diisopropylaminu (8,70 ml) v suchém tetrahydrofuranu (133 ml) při teplotě -78°C pod N₂ reaguje s n-butyllithiem (1,6 M v hexanu, 41,5 ml) po kapkách v průběhu 10 minut a výsledná směs se míchá při teplotě -78°C po dobu jedné hodiny a pak reaguje sroztokem 1-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-4-piperidonu (12,0 g) v suchém tetrahydrofuranu (120 ml) přidávaným po kapkách po dobu 10 minut. Výsledná reakční směs se míchá při teplotě -78°C po dobu 40 minut a pak reaguje s roztokem N-fenyltrifluormethansulfonimidu (22,0 g) v suchém tetrahydrofuranu (62 ml) po dobu 5 minut. Reakční směs se míchá při. teplotě -78°C po dobu 10 minut a při teplotě 0°C čtyři hodiny a pak se zastaví přídavkem vody (200 ml) . Vrstvy se oddělí, vodná fáze se extrahuje diethyletherem (100 ml) a sloučené organické fáze se promyjí solným roztokem (50 ml) , vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zakóncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu, NMR (CDC1₃, 400 MHz) 5,77, 4,05, 3,64,

2,45, 1,48 δ.

• · ·*·· • *

- 71 Krok 3:

1,1-dimethylester 3.6-dihydro-4-F4-amino-2- fluorfenyl]-1(2H)-piperidinkarboxvlové kyseliny

Roztok 1-(3-fluorfenyl)-2,2,5,5-tetramethyl-l-aza2,5-disilacyklopentanu (Příklad 20, krok 1, 19,1 g) v suchém tetrahydrofuranu (150 ml) při teplotě -78°C pod N₂ reaguje s n-butyllithiem (1,3 M v cyklohexanu, 60,3 ml) po kapkách v průběhu 10 minut a výsledná směs se míchá při teplotě -78°C po dobu 2,25 hodiny. Roztok chloridu zinečnatého (0,5M v tetrahydrofuranu, 150 ml) se pak přidává v průběhu 15 minut a směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu během hodiny za neustálého míchání. Přidá se roztok

1,1-dimethylesteru 3,6-dihydro-4-[4-[[(trifluormethyl) sulfonyl]oxy]-1(2H)-piperidinkarboxylové kyseliny (Příklad 20, krok 2, 20,8 g) v suchém tetrahydrofuranu (63 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (1,45 g) a směs se odplyní, zahřeje na teplotu refluxe, reflxuje po dobu pěti minut, ochladí se na pokojovou teplotu a míchá se 12 hodin. Směs se potom zředí vodou (150 ml) , vrstvy se oddělí, vodná fáze se extahuje diethyleterem (2 x 100 ml) a sloučená organická fáze se promyje vodou (100 ml) a solným roztokem =(100 ml), vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zakóncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se potom rozpustí v methanolu (630 ml) a ošetří bezvodým uhličitanem draselným (17,3 g) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 40 minut, koncentruje za sníženého tlaku, ředí se vodou (100 ml) a extrahuje se diethyletherem (2 x 150 ml). Sloučená

- 72 • ·.

organická fáze se promyje vodou (50 ml) a solným roztokem (50 ml), vysuší pomocí bezvodého uhličitanu draselného a koncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt, který se přečistí chromatografií na silikagelu (230 - 400 mesh, 1 kg) s použitím gradientově eluce v systému ethylacetát/hexan (15/85 - 50/50). Sloučením a zakoncentrováním frakcí s R_£ = 0,17 podle TLC (ethylacetát/hexan, 25/75) dostaneme sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplota tání 123 - 125°C.

Krok 4:

L1-dimethylethylester 4-[4-Γ[(fenylmethoxy) karbonyl!amino-2-fluorfenv11-1-piperidinkarboxylové kyseliny Směs 1,1-dimethylesteru 3,6-dihydro-4-[4-amino-2fluorfenyl]-1(2H)-piperidinkarboxylové kyseliny (Příklad 20, krok 3, 11,44 g) a 10 % palladia na aktivním uhlí (4 g) v methanolu (400 ml) ve čtyřech Paarových lahvích se míchá v Paarově aparatuře ve vodíkové atmosféře při 275,60 kPa po dobu dvou hodin, katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá meziprodukt 1,1-dimethylethylester 4-[4-amino-2fluorfenyl]-1-piperidinkarboxylové kyseliny. Směs tohoto meziproduktu a hydrogenuhličitanu sodného (6,57 g) v suchém tetrahydrofuranu (390 ml) reaguje s benzylchloroformátem (5,86 ml) a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 hodin a promyje se vodou (200 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethylenem (150 ml) a sloučené organické fáze se promyjí solným roztokem (50 ml), vysuší pomocí • ·

- 73 bezvodého síranu sodného a zakoncentrují se za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt, který se přečistí chromatografií na silikagelu (70 - 230 mesh, 800 g) , s použitím gradientově eluce v systému ethylacetát/hexan (15/85 - 25/75) . Sloučením a zakoncentrováním frakcí s R_c = 0,17 podle TLC (ethylacetát/hexan, 25/75) dostaneme sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplota tání 96 - 98°C.

Krok 5:

1,1-dimethylester (R)- (-)-4Γ4-Γ5-(hydroxymethyl)-2-oxo3-oxazolidinyl 1 -2-fluorfeny11-1-pyridinkarboxylová kyseliny

Roztok 1,1-dimethylethylesteru 4 - [4 - [ [(fenylmethoxy) karbonyl]amino-2-fluorfenyl]-1-piperidinkarboxylové kyseliny (Příklad 20, Krok 4, 0,500 g) v suchém tetrahydrofuranu (5,7 ml) při teplotě -78°C pod N₂ reaguje s n-butyllithiem (0,73 ml, 1,6 M v hexanu) po kapkách po dobu pěti minut. Výsledná směs se míchá při -78°C po dobu 45 minut a pak reaguje s (R)-(-)-glycidylbutyrátem po kapkách. Výsledný roztok se nechá ohřát na pokojovou teplotu během asi 45 minut a míchá se dalších 20 minut, po kterých se reakce zastaví přídavkem nasyceného vodného chloridu amonného (10 ml), zředí se vodou (20 ml) a extrahuje ethylacetátem (2 x 15 ml). Sloučená organická fáze se promyje solným roztokem (10 ml), vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt, který se přečistí chromatografií na silikagelu (230-400 mesh, 40 g), s použitím gradientově eluce v systému methanol/dichlořmethylen (1/99). Sloučení a koncentrace

frakcí s R_r=0,37 podle TLC (methanol/chloroform, 5/95) dává sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplota tání 120 - 122°C. Krok 6:

1,1-dimethylester (R)-(-)-4-Γ4-Γ5-Γ Γ(methylsulfonyl) oxylmethyl] -2-oxo-3-oxazol_idinyll - 2-fluorfenyl 1 -1pyridinkarboxylové kyseliny

Roztok 1,1-dimethylesteru (R) -(-)-4[4-[5(hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-2-fluorfenyl] -1pyridinkarboxylové kyseliny (Příklad 20, Krok 5, 970 mg) a triethylaminu (0,50 ml) v suchém dichlormethylenu (9,5 ml) při teplotě 0°C pod N₂ reaguje s methansulfonylchloridem (0,20 ml) po kapkách. Výsledná směs se míchá při teplotě 0°C po dobu jedné hodiny, zředí se dichlormethylenem (40 ml) , promyje se vodou (10 ml) , nasyceným vodným hydrogenuhličitaném sodným (10 ml) a solným roztokem (10 ml), vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a koncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu, teplota tání 163 - 165°C.

Krok 7:

1,1-dimethylegter (R)- (-)-4-Γ4- [5-(azidomethyl)-2-oxo3-oxazolidinyll-2-fluorfenvll-1-pyridinkarboxylové kyseliny

Směs 1,1-dimethylesteru (Ř)-(-)-4-[4-[5-[[ (methýlsulfonyl)oxý]methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-2fluorfenyl]-1-pyridinkarboxylové kyseliny (Příklad 20, Krok 6, 13,83 g) a azidu sodného (7,62 g) v suchém dimethylsulfonamidu (117 ml) pod N₂ se míchá při teplotě 60°C po dobu pěti hodin a při pokojové teplotě dalších 16

hodin. Směs se pak zředí ethylacetátem (200 ml), promyje se vodou (8 x 100 ml) a solným roztokem (100 ml) , vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a koncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu, teplota tání 109 - 110°C.

Krok 8:

1,1-dimethylester (S) -(-)-4-Γ4-Γ5-(aminomethyl)-2-oxo3_-Qxazolidinyll -2-fluorfenyl) -1-pyridinkarboxylové kyseliny

Roztok 1,1-dimethylesteru (R) -(-)-4-[4-[5(azidomethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-2-fluorfenyl] -1pyridinkarboxylové kyseliny (Příklad 20, Krok 7, 12,05 g) v suchém tetrahydrofuranu (96 ml) pod N₂ reaguje s trifenylfosfinem (8,29 g) po dobu pěti minut a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu dvou hodin. Směs pak reaguje s vodou (3,1 ml), zahřeje se na 40°C, míchá se pět hodin a při pokojové teplotě 12 hodin a pak se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá viskózní olej, který se přečistí chromatografií na silikagelu (70 - 230 mesh, 500 g) , s použitím gradientově eluce v systému methanol/dichlormethylen (2,5/97,5 - 15/85). Sloučení a zakoncentrování frakcí s R_e = 0,26 podle TLC (methanol/chloroform, 10/90) dává sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplota tání 136 - 137°C.

• · ··

Krok 9:

1,1-dimethylester (S)-(-)-4-Γ4-Γ5-Γ(acetvlamino) methyl!-2-oxo-3-oxazolidinyl!-2-fluorfenyl! -1pvridinkarboxylové kyseliny

Roztok 1,1-dimethylesteru (S) - (-)-4-[4-[5(aminomethyl) -2-oxo-3-oxazolidinyl] -2-fluorfenyl] -1pyridinkarboxylové kyseliny (Příklad 20, Krok 8, 9,45 g) v suchém dichlořmethylénu (96 ml) pod N₂ reaguje s pyridinem (5,82 ml) a acetanhydridem (3,40 ml) a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu čtyř hodin, zředí se dichlormethylenem (25 ml) , promyje se vodou (25 ml) , nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (25 ml) a solným roztokem (25 ml), vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a koncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt, který se pak přečistí chromatografií na silikagelu (230 - 400 mesh, 350 g), s použitím gradientově eluce v systému methanol/chloroform (2,5/97,5 - 7,5/92,5).

Sloučení a zakoncentrování frakcí s R_c = 0,51 podle TLC (methanol/chloroform, 10/90) dává sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplota tání 144 - 146°C.

Krok 10:

(S) - (-)-N-Γ Γ2-οχο-3-[4-(4-pyridinvl)-3-fluorfenyl!-5 -oxazolidinyl!methyl!acetamid

Roztok 1,1-dimethylesteru (S)-(-)-4-[4-[5(aminomethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-2-fluorfenyl] -1pyridinkarboxylové kyseliny (Příklad 20, Krok 9, 10,44 g) v suchém dichlormethylenu (100 ml) při teplotě 0°C pod N₂ ····

- 77 reaguje s kyselinou trifluoroctovou (24,0 ml) po dobu jedné minuty a výsledná směs se míchá při 0°C po dobu 1,75 hodiny, koncentruje se za sníženého tlaku, zředí se vodou (100 ml), ochladí se v ledové lázni, upraví se na pH 11 nasyceným vodným uhličitanem draselným a extrahuje se methanol/dichlormethylenem (5/95, 6 x 100 ml). Sloučená organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu, teplota tání 163 - 164°C.

Příklad 21 (S)-(-)-N- I [3-Γ4-Γ1-[ (benzyloxy)acetyli-4-pyridinyl)-3 -fluorfenyll -2-oxo-5-oxazolidinyl1methyl 1 acetamid

Postup je stejný jako v příkladu 18, bez zásadních změn, ale substitucí (S)-(-)-N~[[2-oxo-3-[4-(4-piperidinyl)3-fluorfenyl]-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (Příklad 20) za (S)-(-)-N-[[2-oxo-3-[4-(4-piperidinyl)fenyl]-5oxazolidinyl]methyl]acetamid a čištěním surového produktu rozetřením ve směsi chloroform/diethylether a filtrací se získá sloučenina uvedená v nadpisu, teplota tání 147 - 149°C Příklad 22 ,(S) - (-) - N-_[ L3- Γ4- Γ1- (hydroxyacetyl) -4-pyridinyll -3

-fluorfenvll-2-oxo-5-oxazolidinyl1methyl! acetamid

Směs (S)-(-)-N-[[3-[4- [1-[(benzyloxy)acetyl]-4 pyridinyl} -3-ř^.uor^enyl·] -2-oxo-5-oxazolidiny|] v&ethyl] acetamidu (Příklad 21, 5,00 g) a 20 % hydroxid paladnatý na aktivním uhlí (2,80 g) v methanolu (500 jnl) 3$ míchá ve vodíkové atmosféře (velká kulatá baňka) po dob\} ^odin, • · • · ··

- 78 katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, rozetře se ve směsi dichlormethylen/diethyleter a filtruje, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu, teplota tání 182 - 183°C. Příklad 23

ÍSl- (-) -_N- Í (3- Γ4- [1- (indol-2-karbonyl) -4-pyridinyll -3 -.fluorfenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl1methyl! acetamid

Roztok indol-2-karboxylové kyseliny (79 g) a 1,1'-karbonyldiimidazolu (80 mg) v suchém tetrahydrofuranu (2,0 ml) se míchá při pokojové teplotě jednu hodinu a pak se přidá roztok (S)-(-)-N-[[2-oxo-3-[4-(4-piperidinyl)-3fluorfenyl]-5-oxazolidinyl]methyl] acetamidu (Příklad 20, 150 mg) v suchém tetrahydrofuranu (6,0 ml) . Směs se pak míchá při pokojové teplotě po dobu 19 hodin, koncentruje se za sníženého tlaku, ředí se dichlormethylenem (20 ml) , promývá se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (10 ml) , vodou (10 ml) a solným roztokem (10 ml) , vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a koncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt, který se pak přečistí chromatografií na silikagelu (70 - 230 mesh, 10 g), s použitím gradientově eluce v systému a zakoncentrování frakcí s (7,5/92,5).

Sloučení

R_e = 0,67 podle TLC (methanol/chloroform, 10/90) a rekrystalizace ze směsi chloroform/diethyleter dává sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplota tání 223 - 225°C.

··

- 79 Příklad 24 .(.Sir. (-1-N- [ Γ3- Γ4- LI - (isoxázol-5-karbonyl) -4-pyridiny!] -3 -řluorfenvll -2-Qxo-5-oxazolidinyl]methyll acetamid

Roztok isokxazol-5-karboxylové kyseliny (79 g) a 1,1'-karbonyldiimidazolu (80 mg) v suchém tetrahydrofuranu (2,0 ml) se míchá při pokojové teplotě jednu hodinu a pak se přidá roztok (S)-(-)-N-[[2-oxo-3-[4-(4-piperidinyl)-3fluorfenyl]-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (Příklad 20,

150 mg) v suchém tetrahydrofuranu (6,0 ml) . Směs se pak míchá při pokojové teplotě po dobu 19 hodin, koncentruje se za sníženého tlaku, ředí se dichlormethylenem (20 ml) , promývá se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (10 ml) , vodou (10 ml) a solným roztokem (10 ml) , vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a koncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt, který se pak přečistí chromatografií na silikagelu (70 - 230 mesh, 10 g) , eluce v systému (7,5/92,5). Sloučením

S R_e = 0,67 podle TLC a rekrystalizací ze směsi získá sloučenina uvedená 292°C.

Příklad 25 s použitím gradientově methanol/dichlormethylen a zakoncentrováním frakcí (methanol/chloroform, 10/90) chloroform/diethyleter se v nadpisu, teplota tání 290 (Sl-(-)-N-[[3-Γ4-Γ1-(methylsulfony1)-4-piperidinyl!-3 -fluorfenyll -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyll acetamid

Roztok (S)- (-)-N- [ [2-OXO-3- [4-(4-piperidinyl)-3fluorfenyl]-5-oxazolidinyl]methyl] acetamidu (Příklad 20, φ ·

125 mg) a pyridinu (60 ml) v suchém dichlormethylenu (1,9 ml) při teplotě 0°C reaguje s methansulfonylchloridem (32 μΐ) a výsledná směs se míchá při teplotě 0°C hodinu a při pokojové teplotě dalších 16 hodin. Reakční směs se pak ředí dichlormethylenem (30 ml) , promývá se vodou (10 ml) a solným roztokem (10 ml), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a koncentruj e se za sníženého tlaku.

Zbytek se rekrystálizuje ze směsi dichlormethylen/diethyleteru, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu, teplota tání 240

- 242°C.

Příklad 26 methylester (S)-(-)-4-Γ4-Γ5-Γ(acetvlamino)methyl)-2oxoc-3-oxazolidinyl) -2-fluorfenyl) -1-piperidinkarboxylové kyseliny

Směs (S) -(-)-N-[[2-oxo-3-[4-(4-piperidinyl)-3fluorfenyl]-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (Příklad 20, 150 mg) a hydrogenuhličitanu sodného (75 mg) v suchém tetrahydrofuranu (6 ml) při teplotě 0°C pod N₂ reaguje s methylchloroformátem (38 μΐ) a výsledná směs se míchá při teplotě 0°C hodinu. Reakční směs se pak ředí ethylacetátem (20 ml), promývá se vodou (10 ml) a solným roztokem (10 ml), vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se pak rekrystalizuje ze směsi dichlormethylen/diethyleter, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu, teplota tání 165 - 166°C.

	• ··	···· ··
81 -	·· • •	·· • •	• · • · • · · • ·	• · · · ··· · · • 4 ··· · • · 9
·· ·		··	·· · · ·

Příklad 27 (S) - (-) -N-Γ Γ3-Γ4-Γ1-(kyanomethyl)-4-piperidinyl]-3fluorfenyll -2-oxo-5-oxazolidinyl1methyl]acetamid

Směs (S)-(-)-N-[[2-OXO-3-[4-(4-piperidinyl)-3fluorfenyl]-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (Příklad 20,

150 mg) chloroacetonitrilu (31 μΐ) a bezvodého uhličitanu draselného (124 mg) v suchém acetonitrilu (4 ml) pod N₂ se míchá při pokojové teplotě po dobu 20 hodin, ředí dichlormethylenem (20 ml) , promývá se vodou (10 ml) a solným roztokem (10 ml), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizuje ze směsi dichlormethylen/diethyleter, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu, teplota tání 165- 167°C. Příklad 28 (S)-(-)-N-[[3-Γ4-Γ1-(2-fluorethyl)-4-piperidinyll -3 fluorfenyll-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl 1 acetamid

Postup je stejný jako v příkladu 27, ale substitucí

2-fluorethyl-4-toluensulfonové kyseliny za chloroacetonitril, přečištěním surového produktu chromatografií na silikagelu (70 nethanol/dichlormethylen získáme

230 mesh, 30 g) ve směsi sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplota tání 155 - 157°C.

Příklad 29 (S)-(-)-N-Γ Γ3-Γ4-fl-(formyl)-4-piperidinvll -3fluorfenyll-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid Směs (S)-(-)-3-[[2-OXO-3- [4-(4-piperidinyl)-3fluorfenyl]-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (Příklad 20,

·«·

150 mg), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridu (171 mg) a kyseliny mravenčí (34 μΐ) v suchém terahydrofuranu (6 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, ředí se dichlormethylenem (10 ml) , promývá vodou (10 ml) a solným roztokem (10 ml) , vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se pak rekrys táli zuje ze směsi dichlormethylen/diethyleter, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu, teplota tání 186 - 187°C.

Příklad 30

1,1-dimethylester (S)-(-)-4-(4-Γ5-Γ[(2,2dichloroacetyl)aminolmethyl1-2-oxo-3-oxazolidinyl 1 -2fluorfenyll -1-piperidinkarboxylové kyseliny

Směs 1,1-dimethylesteru (S)- (-)-4-[4-[5-(aminomethyl)2-oxo-3-oxazolidinyl]-2-fluorfenyl]-1-pyridinkarboxylové kyseliny (Příklad 20, krok 8, 400 mg), v suchém dichlořmethylenu (4,1 ml) při teplotě 0°C pod N_, se smíchá s triethylaminem (0,21 ml) a dichloroacetylchloridem (0,11 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě 0°C po dobu tří hodin. Pak se ředí dichlormethylenem (10 ml) , promývá vodou (10 ml) , nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (10 ml) a solným roztokem (10 ml), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt, který se pak přečistí chromatografií na silikagelu (70 - 230 mesh, 50 g), s použitím gradientově eluce v systému methanol/chloroform (5/95). Sloučením a zakoncentrováním frakcí s R_e = 0,53 podle TLC ·· 4·· · ··

• · · ♦ 4 44 • · ··· 4 444 ·· · 4 · 4 4 4 4 4

4 44 4 4

44444 4444 (methanol/chloroform, 10/90), roztíráním ve směsi dichlormethylen/diethyleter a filtrací se získá sloučenina uvedená v nadpisu, teplota tání 168 - 170°C.

Příklad 31 (S)-(-)-2.2-dichloro-N-Γ Γ2-ΟΧΟ-3-r3-fluor-4(4-piperidinyl)fenyl]-5-oxazolidinyl!methyl! acetamid

Postup je stejný jako v příkladu 20, krok 10, ale substitucí 1,1-dimethylesteru (S)-(-)-4-[4-[5[[(2,2-dichloroacetyl)amino]methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-2fluorfenyl]-1-piperidinkarboxylové kyseliny (Příklad 30) za fenylmethylester (S)-(-)-4-[4-[5-[(acetylamino)methyl]-2oxo-3-oxazolidinyl]-2-fluorfenyl]-1-piperidinkarboxylové kyseliny získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, NMR (CDC1₃, 400 MHz) 7,37, 7,22, 7,10, 5,99, 5,29, 4,83, 4,07, 3,78,

3,71, 3,30, 2,98, 2,83, 2,09, 1,81 S.

Příklad 32 (S) -(-)-2,2-dichloro-N-Γ Γ2-οχο-3-r3-fluor-4Γ1-Γ(acetoxy)acetyl!-4-piperidinyl!fenyl!-5-oxazolidinyl] methyl!acetamid

Postup je stejný jako v příkladu 18 bez podstatných změn, ale substitucí (S)-(-)-2,2-dichloro-N-[[2-oxo-3-[3fluor-4-(4-piperidinyl)fenyl]-5-oxazolidinyl]methyl] acetamidu (Příklad 31) za (S)-(-)-3-N- [4-(4-piperidinyl) fenyl]-5-acetamidomethyl-2-oxazolidinon a acetoxyacetylchloridu za benzyloxyacetylchlorid získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, NMR (CDC1₃, 400 MHz) 7,42, 7,15, 6,24, 4,77, 4,04, 3,77, 3,68, 3,20, 3,07, 2,71, 2,20,

- 84 2,02, 1,88, 1,68 δ.

Příklad 33 (S)- (-)-2,2-dichloro-N-Γ Γ2-οχο-3-[3-fluor-4Γ1-(hydroxyacetyl)-4-piperidinyllfenyll -5-oxazolidinyll methyl1acetamid

Směs (S)-(-)-2,2-dichloro-N-[[2-oxo-3-[3-fluor-4[1-[(acetoxy)acetyl]-4-piperidinyl]fenyl]-5-oxazolidinyl] methyl]acetamidu (Příklad 32, 110 mg) a bezvodého uhličitanu draselného (60 ml) v methanolu (8,8 ml) se míchá pod N₂ při pokojové teplotě po dobu jedé hodiny a pak se koncentruje za sníženého tlaku a přečistí se chromatografií na silikagelu (70 - 230 mesh, 10 g) s využitím gradientově eluce ve směsi methanol/chloroform (10/90). Sloučením a zakoncentrováním frakcí s = 0,41 podle TLC (methanol/chloroform, 10/90), přečištěním radiální chromatografií (2000 μ silikagelu ve vrstvě) s využitím eluce v systému methanol/methylenchlorid a rozetřením ve směsi chloroform/diethylether se získá sloučenina uvedená v nadpisu, NMR (CDC1₃, 400 MHz) 7,46, 3,39, 7,15, 5,99, 4,84, 4,74, 4,22, 4,09, 3,77, 3,61, 3,10, 2,79, 1,89, 1,65 δ.

Příklad 34 (S)-(-)-N-rΓ2-ΟΧΟ-3-[3-fluor-4- ΙΊ-(acetoxy)acetyl 1 -4piperidinyll fenyll-5-oxazolidinyllmethyl]acetamid

Postup je stejný jako v příkladu 18 bez podstatných změn, ale substitucí (S)-(-)-N-[[2-oxo-3-[4-(4-piperidinyl) -3-fluorfenyl]-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (Příklad 20) za (S)-(-)-N-[[2-OXO-3-[4-(4-piperidinyl)fenyl]-585

oxazolidinyl]methyl]acetamid a acetoxyacetylchloridu za benzyloxyacetylchlorid získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, NMR (CDC1₃, 400 MHz) 7,42, 7,15, 6,24, 4,77,

4,04, 3,77, 3,68, 3,20, 3,07, 2,71, 2,20, 2,02, 1,88, 1,68

δ.

Příklad 35

-LS) - (-) -N- Γ Γ2-ΟΧΟ-3- Γ4- (4-piperidinyl) -3,5-difluorfenyl

-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid

Krok 1:

1- .(3,5-dif luorfenyl) -2,2,5,5-tetramethyl-l-aza-2,5disilacyklopentan

Postup je stejný jako v příkladu 20, krok 1 bez podstatných změn, ale substitucí 3,5-difluoranilinu za 3-fluoranilin získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, NMR (CDC1₃, 400 MHz) 6,38, 6,31, 0,87, 0,17 δ.

Krok 2:

1,1-dimethylester 3.6-dihydro-4-r4-amino-2,6- difluorfenyl] -K2H) -pyridinkarboxylové kyseliny

Postup je stejný jako v příkladu 20, krok 3 bez podstatných změn, ale substitucí 1-(3,5-difluorfenyl)-2,2,5, 5-tetramethyl-l-aza-2,5-disilacyklopentanu (Příklad 35, krok 1) za 1-(3-difluorfenyl)-2,2,5,5-tetramethyl-l-aza-2,5disilacyklopentan získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplota tání 134 - 135°C.

Φ· ····

- 86 Krok 3:

1.1-dimethylester 4- Γ4- Γ Γ (fenylmethoxy)karbonyl1 amino-

2,6-difluorfenyl]-1-pyridinkarboxylové kyseliny

Postup je stejný jako v příkladu 20, krok 4 bez podstatných změn, ale substitucí 1,1-dimethylester 3,6dihydro-4- [4-amino-2,6-difluorfenyl] -1 (2H) -pyridinkarboxylové kyseliny (Příklad 35, krok 2) za 1,1-dimethylester 3,6dihydro-4-[4-amino-2-fluorfenyl]-1(2H)-pyridinkarboxylové kyseliny a čištěním surového produktu rozetřením ve směsi ethylacetát/hexan a filtrací získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplota tání 153 - 155°C.

Krok 4:

1,1-dimethylester (R)-(-)-4-Γ4-Γ5-(hydroxymethyl)

-2-oxo-3-oxazolidinyl]-2,6-difluorfenyll -1piperidinkarboxylové kyseliny

Postup je stejný jako v příkladu 17, krok 3 bez zásadních změn. Substitucí 1,1-dimethylethylesteru 4-[4[ [ (fenylmethoxy) karbonyl] amino-2,6-difluorfenyl] -1piperidinkarboxylové kyseliny (Příklad 35, Krok 3) za fenylmethylester 3,6-dihydro-4- [4- [ ((fenylmethoxy)karbonyl] amino]fenyl]-1(2H)-pyridinkarboxylové kyseliny, získáme sloučenina uvedená v nadpisu, NMR (CDC1₃, 400 MHz) 7,11, 4,75, 4,22, -3,96, ?,75, 3,06, 2,7$, 2,50, 1,?8, 1,65, 1,48 ’ ' 7 Γ '

δ.

9		··		··	··
• ·	• ·	» ·	•	<· ·	•	e
	φ.	• ·		• ·		• ·
	•		• ♦	9 9 ·	«	*
	A	• ·	•	•	•	•
···		Φ·	9*9	• ·		··

Krok 5:

1, l_-dimethylester (R)- (-)-4-[4-Γ5-(Γ(methylsulfonvl) oxy]methyl] -2-oxo-3-oxazolidinyll-2,6-difluorfenyl 1 -1piperidinkarboxylové kyseliny

Postup je stejný jako u kroku 4 příkladu 17 bez zásadních změn. Záměnou 1,1-dimethylethylesteru (R)-(-)-4[4-[5-(hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-2,6difluorfenyl)-1-piperidinkarboxylové kyseliny (Příklad 35, krok 4) za fenylmethylester (R)-(-)-3,6-dihydro-4-[4-(5(hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]fenyl]-1(2H)pyridinkarboxylové kyseliny, získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplota tání 125 - 126°C.

Step 6:

1,1-dimethylester (R) - (-)-4-Γ4- (5-(azidomethyl)-2oxo-3-oxazolidinyll-2,6-difluorfenyl 1 -1piperidinkarboxylové kyseliny

Postup je stejný jako u kroku 76 příkladu 20 bez zásadních změn. Záměnou 1,1-dimethylethylesteru (R)-(-)-4[4-[5-[[(methylsulfonyl)oxy]methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-

2,6-difluorfenyl]-1-piperidinkarboxylové kyseliny (Příklad 35, krok 5) za 1,1-dimethylethylester (R)-(-)-4-[4-[5[((methylsulfonyl)oxy]methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl] -2fluorfenyl]-1-piperidinkarboxylové kyseliny, se získá sloučenina uvedená v nadpisu, teplota tání 125 -127°C.

O » •

-> y :

? o ·>

·> > ? -> > 3 ·> *·>

33*3 t*3

33 e 3 o 3 >

Step 7:

. 1,1-dimethylester(S)-(-)-4-[4-[5-[(acetvlamino) ' ¹ < -“f · ⁷ < *.-<. >, i:i<, a , _t .>

methyl1-2-oxo-3-oxazolidinyll-2,6-difluorfenyl]-Ir ' · . · r ·· · v , ' / , piperidinkarboxylové kyseliny - — ——™ —

Směs · 1,1 rdimethylethylesteru_;(R)t/-}-4-[4-J 5(azidomethyl·) - 2 -oxq- 3 -oxazolidinyl), -2,6-difluorfenyl) -1piperidinkarboxylové <_vkyseJ.iny... /Příklad 35, krok .6, 1,51 ** L ^r,> i.

g)~ .ax IO _s.% ^palladia * na._taktiyním_; uhlí (367 mg) v methanolu (35\ml)- se (míchá ve vodíkové a.tmosféře . (velká kulatá baňka) po . dobur-18 hodin, .katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a;„filtrát<se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 5-aminomethyl7.2-oxazolidinon jako meziprodukt

0,10 . podle TLC, methanol/chloroform, . Ó¹ ' · / 4

5/95). Roztok tohoto meziproduktu - (1,28. g) a pyridinu (2,51 ml) v suchém dichlormethylenu (31 ml) při O°C smíchá pod N₂ se roztok se.nechá ohřát · ú* j·' i s acetanhydridem . (1,47 ml) a výsledný na pokojovou teplotu za stálého míchání po dobu 1,5 hodiny. ’ i- . s s, se pak .zředí dichlormethylenem (15 ml), promyje se

- - “ ...-.ve , V.' ‘ ' ml) , nasyceným vodným hydrogenuhličitaném sodným ^{,ft: l}-“· · ·«’> · ..luk'.* 7' > .

ml) a fjsolným roztokem .,(10 ml) , síranu j^odného^^ a ·, koncentruje čímž se získá surový produkt,

Směs vodou (2 x (10 bezvodého tlaku, vysuší se pomocí ύ, W _r .

se za sníženého * Λ O který se a .

přečistí chromatografií*-. ;na ,silikagelu ,,.(70., , s použitím ; nyj -gradientově; -sluce ^Τ -i-rf..·*· ,<í *>-.' ·»··» .. . <5 .T V . Λ·.¹' 4 — methanol/dichlormethylen, .,(1/99,^.,.- .

a zakoncentrováním.., frakcí. s, R. .

.....’ ' ··* ' í i . i * C ‘ ·

230 mesh, .'...'.IxlirŮT ^v

4/96).

> -

0,31 i „ >’^:5X' ~ ' (methanol/chloroform, ,, ,5/95) , _t rozetřením

Sloučením podle TLC ’ 7 * . J’v diethyletheru ’ i .* .. j .

• · · · · ·

- 90 za (S)-(-)-N-[[2-OXO-3-[4-(4-piperidinyl)fenyl]-5oxazolidinyl]methyl]acetamid, se získá sloučenina uvedená v nadpisu, teplota tání 169 - 171°C.

Příklad 37 (S) -(-)-N-[[3-Γ4-Γ1-(hvdroxyacetyl)-4-piperidinyll -3,5-dif l.uo.rfe.nYl--2-oxo-5-oxazolidinyll methyl] acetamid

Směs (S>--(N)-[[3-[4- [1- [ (benzyloxy)acetyl]-4piperidinyl]-3,5-difluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl]acetamidu (Příklad 36, 207 mg) a 10 % palladia na aktivním uhlí (100 mg) v methanolu (9 ml) se míchá v Parrově aparatuře ve vodíkové atmosféře při 275,60 kPa po dobu 20 hodin, katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt, který se přečistí chromatografií na silikagelu (230 - 400 mesh, 20 g) , s použitím gradientově eluce v systému methanol/dichlormethylen (5/95 - 10/90). Sloučením a zakoncentrováním frakcí s R_£ = 0,26 podle TLC (methanol/chloroform, 10/90) a rektrystalizací ze směsi dichlormethylen/diethyleter dostaneme sloučeninu uvedenou v nadpisu, NMR (CDC1₃, 400 MHz) 7,07, 6,80, 4,78, 4,69,

4,18, 3,99, 3,74, 3,63, 3,60, 3,16, 3,06, 2,90, 2,72, 2,00,

1,97, 1,75 6.

- 91 • ·

Příklad 38 (S)-(-)-N-[Í2-OXO-3-Γ4-(3.6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)

-3 -fluorfenyl 1 -5-oxazolidinyl1 methyl1acetamid

Krok 1:

1,1-dimethylester (S)-(-)-4-í4-r5-[(acetylamino) methyl1 -2-oxo-3-oxazolidinyl]-2-fluorfenyll-3.6-dihydro1(2H)-pyridinkarboxvlové kyseliny

Směs (S)-(-)-N-[[3-[4-trimethylstannyl-3-fluorfenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (690 mg),

1,1-dimethylethylesteru 3,6-dihydro-4-[[(trifluormethyl) sulfonyl]oxy]-1(2H)-pyridinkarboxylové kyseliny (krok 2 příkladu 20, 500 mg), tris(dibenzylideneaceton)dipalladia(0) (14 mg) a trifenylarsinu (37 mg) v N-methyl-2-pyrrolidinonu (7,5 ml) se odplyní, míchá pod N₂ při pokojové teplotě po dobu 4,5 dne, ředí se ethylacetátem, promyje vodou (3 x 40 ml) a solným roztokem (20 ml) , vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zakoncentruje se pod sníženým tlakem. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (230 - 400 mesh, 120 g) , s použitím gradientově eluce v systému methanol/dichlormethylen ( 1/99 - 2/98) a frakce s R_£ =

0,27 podle TLC (methanol/chloroform, 2 g 5/95) se sloučí a koncentrují, čímž še získá sloučenina uvedená v nadpisu, ^ΧΗ NMR (CDC1₃, 400 MHz) 7,39, 7,22, 7,13, 7,01, 5,92, 4,82, 4,06, 3,80, 3,67, 3,61, 2,47, 2,03, 1,49 δ.

• ·

- 92 - ......

Krok 2:

(S) -(-)-N-f Γ2-ΟΧΟ-3-Γ4- (3.6-dihydro-2H-pyridin-4-yl) -3-fluorfenyl] -5-oxazolidinyl]methyl]acetamid

Roztok 1,1-dimethylesteru (S)-(-)-4-[4-[5[ (acetylamino)methyl] -2-oxo-3-oxazolidinyl] -2-fluorfenyl] -3,6-dihydro-l(2H)-pyridinkarboxylové kyseliny (Příklad 38, krok 1, 1,00 g) v suchém dichlormethylenu (9,2 ml) při teplotě 0°C pod N₂ se smíchá s trifluoroctovou kyselinou (2,3 ml) během jedné minuty a výsledná směs se míchá při teplotě 0°C po dobu tří hodin a pomalu se přidává k nasycenému vodnému uhličitanu draselnému (30 ml) , aby se neutralizoval nadbytek trifluoroctové kyseliny. Výsledná suspenzw se filtruje a sraženina se přečistí chromatografií na silikagelu (70 - 230 mesh, 60 g), s použitím gradientově eluce v systému hydroxid amonný/methanol/dichlormethylen (0,25/19,75/80). Frakce s R_c 0,08 podle TLC (methanol/chloroform, 20/80) se sloučí a zakoncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu, ¹H NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) 7,47, 7,33, 7,25, 6,02, 4,80,

4,15, 3,83, 3,58, 3,47, 3,04, 2,46, 1,98 δ.

Příklad 39

- — — “ “ (S) -.(-) -N- Π2-ΟΧΟ-3-r3-fluor-4- Fl- F (acetoxy) acetyll_-

3.6-dihydro-2H-pyridin-4-yl) fenyl] -5-oxazolidinyl]methyl·!

a.c.etamid

Postup je stejný jako v příkladu 18, bez zásadních změn. Záměnou (S)- (-)-N-[ [2-OXO-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyridin -4-yl)-3-fluorfenyl]-5-oxazolidinyl]methyl]acet amidu (Příklad 38) za (S)-(-)-N-[[2-oxo-3-[4-(4-piperidinyl)fenyl] -5-oxazolidinyl]methyl]acetamid a acetoxyacetylchloridu za benzyloxyacetylchlorid, dostaneme sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplota tání 188 -191°C.

Příklad 40

CSL- (-) -N- ΓΓ3- Γ4- [1-(hydroxyacetyl) -3,6-dihydro-2Hpyridin-4-yll-3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl1 methyl] ageta^id

Směs (S)-(-)-N-[[2-oxo-3-[3-fluor-4-[1-[(acetoxy) acetyl] -3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]fenyl)-5-oxazolidinyl] methyl)acetamidu (Příklad 39, 476 mg) a bezvodého uhličitanu draselného (303 mg) v methanolu (44 ml) se míchá pod N₂ při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny a pak se upraví na pH 7 vodnou chlorovodíkovou kyselinou (1 M) a zaconcentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sailikagelu (230 - 400 mesh, 40 g), s použitím gradientově eluce v systému methanol/chloroform (5/95 -10/90), a frakce s R_r = 0,21 podle TLC (methanol/chloroform, 10/90) se sloučí a zakoncentrují za sníženého tlaku. Výsledná pěna se pak rozetře se směsí dichlormethylen/diethylether a sraženina se filtruje, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu, vypočteno pro: C^H^N^F: C, 58,31; H, 5,67; N, 10,74. Nalezeno: C, 58,15; H, 5,64; N,10,72.

· · · · 9

- 94 Krok 41 (5S)-N-Γ Γ3-r3-fluor-4-Γ1-(fenylmethyl)-3pyrrolidinyll fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl 1 acetamid

Step 1:

(SJ.~ (-) -N- Γ [3- Γ4-ethyl-3-fluorfenyl) -2-oxo-5 -oxazolidinvl)methyl)acetamid

Směs (S)-(-)-N-[[3-[4-jodo-3-fluorfenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]acetamide (5,45 g) , vinyltributyltin (5,48 g) a bis(trifenylfosfin)palladium(II)chlorid (303 mg) v 1,4-dioxanu (72 ml) pod N₂ se odpynní, zahřeje k refluxi a refluxuje po dobu sedmi hodin, ochladí se na pokojovou teplotu a míchá se 12 hodin. Směs se pak zředí ethylacetátem (40 ml) a vodou . (50 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2 x 30 ml) a sloučené organické fáze se promyjí solným roztokem (40 ml), vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, zakoncentrují se za sníženého tlaku a rozetřou se s diethyletherem. Výsledná sraženina se filtruje, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu, teplota tání 165 - 166°C.

Step 2:

(5S) -N-Γ T3-T3-fluor-4-Γ1-(fenylmethyl)-3-pyrrolidinyl) fenvll-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid

Roztok (S)-(-)-N-[[3-[4-vinyl-3-fluorfnyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]acetamidu (Příklad 41, krok 1, 3,50 g) a trifluoroctové kyseliny (0,23 ml) v suchém dichlormethylenu pod N₂ reaguje s roztokem N-benzyl-N-(methoxymeťhyl) • · · · · ·

trimethylsilylmethylaminu (6,10 g) v suchém dichlormethylenu (50 ml) po kapkách během 4,5 hodiny, a výsledný roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 17 hodin. Reakční směs se pak promyje nasyceným hydrogenuhličitaném sodným (30 ml), vodou (30 ml) a solným roztokem (30 ml) , vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zakoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek, který se přečistí chromatografií s použitím na silikagelu (230 gradientově eluce

400 mesh,

350 g), systému methanol/dichlormethylen (1/99

10/90) .

Sloučením a zakoncentrovýním frakcí s R_c

0,19 podle TLC (methanol/chloroform, 10/90) a rozetřením se směsí methanol/diethylether se získá sloučenina uvedená v nadpisu,

NMR (CDC1₃, 400 MHz) 7,35, 7,25, 7,13, 6,08, 4,78, 4,03,

3,76, 3,69, 3,62, 2,97, 2,78, 2,56, 2,33, 2,02, 1,85 δ.

Příkad 42 (5S)-Ν-Γ Γ3-r3-fluor-4-(3-pyrrolidinyl)fenyll -2-oxo5_-oxazolidinyl] methyl) acetamid

Směs (5S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(fenylmethyl)-3pyrrolidinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (Příklad 41, 1,09 g) a 20 % palladium hydroxydu na aktivním 'uhlí (545 mg) ~ v methanolu (30 ml) se míchá v Parrově aparatuře ve vodíkové atmosféře při 275,60 kPa po dobu 1,5 hodiny a při 68,9 kPa po dobu 18 hodin. Katalyzátor se pak odstraní filtrací přes celit a filtrát se zakoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu, NMR (CDC1₃, 400 MHz) 7,39, 7,24, 7,11, 6,35, 4,78, 4,04, ··· ·

3,77, 3,67, 3,44, 3,37, 3,18, 3,11, 2,88, 2,21 2,02, 1,86 δ.

Příklad 43 (5S)-N-Γ13-f3-fluor-4-Γ1-Γ(benzyloxy)acetvll -3pyrrolidinylJ fenyll-2-oxo-5-oxazolidinyllmethyll acetamid

Postup je stejný jako v příkladu 18, bez zásadních změn. Záměnou (5S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3pyrrolidinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (Příklad 42) za (S)-(-)-N-[[2-oxo-3-[4-(4-piperidinyl)fenyl] -5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, se získá sloučenina uvedená v nadpisu, HMRS počítáno pro C₂₅H₂₈N₃O_sF: 470,2091. Nalezeno 470,2106.

Příklad 44 (5S)-N-Γ Γ3-r3-fluor-4-Γ1-(hydroxyacetyl)-3pyrrolidinyllfenyll-2-oxo-5-oxazolidinyll methvll acetamid

Postup je stejný jako v příkladu 22, bez zásadních změn. Záměnou (5S)-N-[[3-(3-fluor-4-[1-[(benzyloxy)acetyl]3-pyrrolidinyl]fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (Příklad 43) za (S)-(-)-N- [ [3-[4-[1-[(benzyloxy)acetyl]-4piperidinyl)-3-fluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid, získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, FAB-HRMS > počítáno pro C _oH N O F + H: 380,1622. Nalezeno 380,1625.

-Příklad 45 ' (5S) --N- ΓΙ3- [3-fluor-4- Γ1- (formyl) -3-pyrrolidiny.il fenyll -2-oxo-5-oxazo:Lidinyllmethyl] acetamid

Postup je stejný jako v příkladu 29, bez zásadních změn. Záměnou (5S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-pyrrolidinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (Příklad 44) za • ·

(S)-(-)-N-[[2-OXÓ-3-[4-(4-piperidinyl)-3-fluorfenyl)-5 -oxazolidinyl)methyl]acetamid, se získá sloučenina uvedená v nadpisu, HRMS počítáno pro C_i7H_2OFN₃0₄ : 349,1438.

Nalezeno 349,1444.

Příklad 46 methylester (5S)-3-Γ4-Γ5-í(acetylamino)methyl 1 -2-oxo‘ 3-oxazolidinyl]-2-fluorfenyl1-1-Dvrrolidinkarboxvlové kyseliny 'i

Postup je stejný jako v příkladu 26 bez zásadních změn. Záměnou (5S)-N-[ [3-[3-fluor-4-(3-pyrrolidinyl)fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (Příklad 44) za (S) -(-) -N-[[2-ΟΧΟ-3-[4-(4-piperidinyl)-3-fluorfenyl]-5oxazolidinyl]methyl]acetamid, se získá sloučenina uvedená v nadpisu, HRMS počítáno pro C_ieH_2;2FN₃O_s : 379,1543.

Nalezeno 379,1546.

Příklad 47 (S)-(-)-N-Γ Γ3-Γ4-(3.6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluor fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid

Krok 1:

ester 3,6-dihydro-2H-pyran-4-vl trifluormethan b· » sulfonově kyseliny * Postup je stejný jako v příkladu 20, krok 2, bez zásadních změn. Záměnou tetrahydropyran-4-one za 1-(1,1dimethylethoxykarbonyl)-4-piperidon, získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, ^XH NMR (CDC1₃ 400 MHz 5,82, 4,27, 3,90, 2,47 δ.

·· ···· ·· · ·

Krok 2:

3-fluor-4~(3.6-dihydro-2H-pyran-4-vl)benzenamin

Postup je stejný jako v příkladu 20, krok 3, bez zásadních změn. Záměnou esteru

3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl trifluormethansulfonové kyseliny (Příklad 47, krok 1) za

1,1-dimethylethylester 3,6-dihydro-4-[[ (trifluormethylsulfonyl]oxy]-1(2H)-pyridinkarboxylové kyseliny se získá sloučenina uvedená v nadpisu teplota tání

- 88°C.

Krok 3:

fenylmethylester 3-fluor-4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl) benzenaminokarboxylové kyseliny

Směs 3-fluor-4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)benzenaminu (Příklad 47, krok 2, 2,28 g) a hydrogenuhličitanu sodného (1,98 g) v tetrahydrofuranu (59 ml) reaguje s benzylchloroformátem ( 1,85 ml) , a výsledná suspenze se míchá při pokojové teplotě po dobu šesti hodin.

Směs se pak promyje vodou (50 ml) , vodná fáze se extrahuje dichlormethylenem (50 ml), a sloučené organické fáze se promyjí solným roztokem (25 ml), vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zakoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se

g), s použitím gradientově eluce v systému ethylacetát/hexan (15/85), a frakce s

R_c = 0,45 podle TLC (ethylacetát/hexan, 25/75) se sloučí a zakoncentrují, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu teplota tání 75

76°C.

Krok 4:

..(R.).-.(-) -3-.L3^f_l_uor-4- (3.6-dihydro-2H-Dvran-4-yl) fenyl] -5.-hy,droxyme.t.hyl-2-QxazQli.di,.n9n

Postup je stejný jako v příkladu 17, krok 3, bez zásadních změn. Záměnou fenylmethylesteru 3-fluor-4-(3,6dihydro-2H-pyran-4-yl)benzenaminkarboxylové kyseliny (Příklad 47, Krok 3) za fenylmethylester 3,6-dihydro-4-[4[[(fenylmethoxy)karbonyl]amino]fenyl]-1(2H)pyridinkarboxylové kyseliny, se získá sloučenina uvedená v nadpisu, teplota tání 127 - 130°C.

Krok 5:

-ÍR)--(-) -3- [3_Lfluer-4- (3,^_-AihydrQ-2HiPyran.-4.-.yl) fenyl1-5-ΓΓ(methylsulfonyl)oxy]methyl]-2-oxazolidinon

Postup je stejný jako v příkladu 17, krok 4 , bez zásadních změn. Záměnou (R)-(-)-3-[3-fluor-4-(3,6-dihydro2H-pyran-4-yl) fenyl] -5-hydroxymethyl-2-oxazolidinonu (Příklad 47, Krok 4) za fenylmethylester (R)-(-)-3,6-dihydro -[4-[5-(hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]fenyl]-1(2H)pyridinkarboxylové kyseliny, získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplota tání 166 -169°C. (rozklad).

Krok 6:

(S)-(-)-N-Γ Γ3- Γ4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3fluorófenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid

Postup je stejný jako v příkladu 17, krok 5 , bez zásadních změn. Záměnou (R)- (-)-3- [3-fluor-4-(3,6-dihydro2H-pyran-4-yl)fenyl]-5-[[(methylsulfonyloxy)methyl]-2oxazolidinonu (Příklad 47, Krok 5) za fenylmethylester

- 100 (R) - (-)-3,6-dihydro-4-[4-[5- [ [(methylsulfonyl)oxy]methyl]

-2-oxo-3-oxazolidinyl]fenyl]-1(2H)-pyridinkarboxylové kyseliny, se získá sloučenina uvedená v nadpisu, 148 -151°C. Příklad 48 (S) -(-) -N-Γ Γ3-Í4-ftetrahydro-2H-pyran-4-yll-3-fluor fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl1methyl1acetamid

Směs (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl]acetamidu (Příklad v methanolu (60 ml) vodíkovou atmosférou palladia na se míchá v při 275,60 aktivním

Parrově kPa

PO uhlí (637 mg) aparatuře pod dobu tří hodin, katalyzátor se odstraní filtrací přes zakoncentruje za sníženého tlaku, čímž celit a filtrát se se získá sloučena uvedená v nadpisu, teplota tání 191-192°C.

Příklad 49 (81 τ. (.-) -N- L(3- (4- (3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl) -3fluorfenvlJ 2 - oxo - 5 - oxazol idinyl ] methyl ] acetamid

Krok 1:

$ ester 3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl trifluormethansulfonové kyseliny

Postup je stejný jako v příkladu 20, krok 2, bez zásadních změn. Záměnou tetrahydrothiopyran-4-onu za 1-(1,’1-dimethylethoxykarbonyl) -4-piperidon, se získá sloučenina uvedená v nadpisu, NMR (CDC1₃, 400 MHz) 6,01, 3,30, 2,86, 2,62 6.

101 ·· · ·

Krok 2:

3-fluor-4-(3.66-dihvdro-2H-thiopyran-4-yl)benzenamin

Postup je stejný jako v příkladu 20, krok 3, bez zásadních změn. Záměnou esteru 3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl trifluormethansulfonové kyseliny (Příklad 49, krok 1) za 1,1-dimethylethylester 3,6-dihydro-4-[[(tritluoromethyl) sulfonyl]oxy]-1(2H)-pyridinkarboxylové kyseliny se získá sloučenina uvedená v nadpisu, NMR (CDC1 400 MHz) 6,98, 3 /

6,40, 6,35,’ 5,94, 3,73 ,3,31, 2,84, 2,62 δ.

Krok 3:

fenvlmethylester 3-fluor-4- (3,6-dihydro-2H-thiopyran

-4-yl)benzenaminkarboxylové kyseliny

Postup je stejný jako v příkladu 47, krok 3, bez zásadních změn. Záměnou 3-fluor-4-(3,6-dihydro-2Hthiopyran-4-yl)benzenaminu (Příklad 49, krok 2) za 3-fluor4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)benzenamin se získá sloučenina uvedená v nadpisu, teplota tání 99 - 101°C.

Krok 4:

(R)-(-)-3-r3-fluor-4-(3.6-dihydro-2H-thiopyran

-4.-Yl) fenvl-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinon

Postup je stejný jako v příkladu 17, krok 3, bez zásadních změn.. Záměnou fenylmethylesteru 3-fluor-4-(3,6dihydro-2H-thiopyran-4-yl)benzenaminkarboxylové kyseliny (Příklad 49, krok 3) za fenylmethylester 3,6-dihydro-4-[4-[[ (fenylmethoxy)karbonyl]amino]fenyl]-1(2H)-pyridinkarboxylové kyseliny se získá sloučenina uvedená v nadpisu, teplota tání

119 - 122°C.

·# ···* • · · • · ···

102

Krok 5 (R) -(-) -3-[3-fluor-4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran

-4-yl)fenyl-5-Γ Γ(methylsulfonyl)oxy1 methyl 1-2-oxazolidinon

Postup je stejný jako v příkladu 47, krok 4, bez zásadních změn. Záměnou (R)-(-)-3-[3-fluor-4-(3,6-dihydro-2H -thiopyran-4-yl)fenyl-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinonu (Příklad 49, krok 4) za fenylmethylester (R)-(-)-3,6-dihydro4- [4- [5- (hydroxymethyl) -2-oxo-3-oxazolidinyl] fenyl] -1 (2H) pyridinkarboxylové kyseliny získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplota tání 138 -141 °C.

Krok 6:

(S) -(-)-N-ΓF3-Γ4-(3.6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl] -3fluorfenyll -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid

Postup je stejný jako v příkladu 17, krok 5, bez zásadních změn. Záměnou (R)-(-)-3-[3-fluor-4-(3,6-dihydro2H-thiopyran-4-yl)fenyl-5-[[(methylsulfonyl)oxy]methyl] -2oxazolidinonu (Příklad 49, krok 5) za fenylmethylester (R)(-) -3,6-dihydro-4-[4-[5-[[(methylsulfonyl)oxy]methyl) -2-oxo3-oxazolidinyl)fenyl]-1(2H)-pyridinkarboxylové kyseliny, se získá sloučenina uvedená v nadpisu, teplota tání 187 -189°C. Příklad 50 (S) - (-) -N- Γ Γ3- F4- (3.6-dihydro-2H-thiopyran-4-vl) -3.fluorfenyll-2-oxo-5-oxazolidinyllmethyl]acetamid S,S-dioxid

Roztok (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4yl)-3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (Příklad 49, 300 mg) ve směsi voda/aceton (25 %, 17 ml) se

- 103 -

• ·

smíchá s

N-methylmorfolin-N-oxidem (301 mg) a s oxidem osmičelým (2,5 % hmotnostních v t-butanolu, 0,54 ml) a výsledná směs se míchá přes noc při pokojové teplotě.

Reakce se pak zastaví přídavkem vodného hydrosiřičitanu sodného (10 ml) a extahuje dichlormethylenem (2 g 20 ml).

Sloučená organická fáze se promyje solným roztokem (10 ml), vysuší pomocí síranu sodného a zakoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt, který se přečistí chromatografií na silikagelu (70

230 mesh, 30 g) s použitím gradientově eluce systému methanol/dichlormethylen (3/97

5/95) .

= 0,49 podle TLC (methanol/chloroform, se směsí dichlormethylen/diethylether

Spojením frakcí s R_£

10/90) a rozetřením se získá sloučenina uvedená v nadpisu, teplota tání 181-182°C.

Příklad 51

1SJ-(τ)-N-Γ Γ3-r3-fluor-4-(tetrahydro-2H-thiopyran-4yl) fenvll d2-oxo-5-oxazolidinyl1methyll acetamid S,S-dioxid

Postup je stejný jako v příkladu 48, bez zásadních změn. Záměnou (S)-(-)-N-[ [3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4yl) -3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid S,S-dioxidu (Příklad 50) za (S)-(-)-N-[(3-[4-(3,6-dihydro-2H -pyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl) acetamid a rekrystáližací produktu ze směsi dichlormethylen/diethylether, se získá sloučenina uvedená v nadpisu, teplota tání 199 - 200°C.

• 9

104 • 9999·

9 ·· • ·* ·····

Příklad 52

LS) -(-) -N-[13-[4-(3^6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)fenyll -2-oxo-5-oxazolidinyl 1 methyl1 acetamid

Krok 1:

fjgnylmethvlester 4-14- (hydroxy) tetrahvdro-2H-pvran-4yllbenzenaminkarboxylové kyseliny

Postup je stejný jako v příkladu 17, krok 1, bez zásadních změn. záměnou tetrahydropyran-4-onu za N- (karboberlzyloxy) -4-piperidon, se získá sloučenina uvedená v nadpisu, teplota tání 143 - 145°C.

Krok 2:

fenylmethylester 4-(3.6-dihydro-2H-pyran-4-yl) benzenaminkarboxylové kyseliny

Postup je stejný jako v příkladu 17, krok 2, bez zásadních změn, záměnou fenylmethylesteru 4-[4-(hydroxy) tetrahydro-2H-pyran-4-yl]benzenaminkarboxylové kyseliny (Příklad 52, krok 1) za fenylmethylester 4-hydroxy-4-[4-[[ (fenylmethoxykarbonyl) amino) fenyl] -1-piperidinkarboxylové kyseliny a rekrystalizací surového produktu ze směsi ethylacetát/hexn získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplota tání 145 - 148°C.

Krok S: _ .. . . ..

- (R)-(-)-3-Γ4-(3,e-dihydro-2H-pyran-4-yl)fenyll-5hvdroxvmethvl-2-oxazolidinon

Postup je stejný jako v příkladu 17, krok 3, bez zásadních změn. Záměnou fenylmethylesteru 4-(3,6-dihydro2H-pyran-4-yl) benzenaminkarboxylové kyseliny (Příklad 52,

• φ

105 krok 2) za fenylmethylester 3,6-dihydro-4-[4-[[ (fenylmethoxy)karbonyl]amino]fenyl]-1(2H)pyridinkarboxylové kyseliny a rozetřením surového produktu se směsí ethylacetát/hexan (50/50), získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, vypočteno pro C₁₅H_;lvNO₄: C: 65,44; H, 6,22; N, 5,09. Nalezeno : C: 65,05; H, 6,04; N, 4,91.

Krok 4:

(R) -(-) -3-[4-(3.6-dihydro-2H-pyran-4-yl)fenyl]-5[f(methylsulfonyl)oxymethyll-2-oxazolidinon

Postup je stejný jako v příkladu 17, krok 4, bez zásadních změn. Záměnou (R)-(-)-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran4-yl)fenyl]-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinon (Příklad 52, krok

3) za fenylmethylester (R)-(-)-3,6-dihydro-4-[4-[5(hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl)fenyl)-1(2H) pyrinkarboxylové kyseliny získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplota tání 182 -184°C.

Krok 5:

(S) - (-) -N-[Γ3-Γ4-(3.6-dihydro-2H-pyran-4-yl)fenyll -2-oxo-5-oxazolidinyll methyl] acetamid

Postup je stejný jako v příkladu 17, krok 5, bez zásadních změn. Záměnou (R) - (-)-3-[4-(3,6-dihydro-2Hpýřán-4-yl)fěnýl]-5-[[(methylsulfonyl)oxymethyl]-2oxazolidinonu (Příklad 52, Krok 4) za fenylmethylester(R)(-)-3,6-dihydro-4-[4-[5-[[(methylsulfonyl)oxy)methyl]-2-oxo3-oxazolidinyl]fenyl)-1(2H)-pyridinkarboxylové kyseliny, se získá sloučenina uvedená v nadpisu, NMR (CDC1₃, 400 MHz) 7,45, 7,36, 6,63, 6,09, 4,77, 4,31, 4,05, 3,92, 3,80, 3,65,

- 106 2,48, 2,01 δ.

Příklad 53 (S) - (-) -N-Γ Γ3-Γ4-rtetrahydro-2H-pyran-4-yl) fenyl 1 -2-oxo-5-oxazolidinyllmethyl)acetamid'

Postup je stejný jako v příkladu 48, bez zásadních změn. Záměnou (S) -(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (Příklad 52) za (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3fluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid, se získá sloučenina uvedená v nadpisu, teplota tání 185 - 187°C. Příklad 54 (S) - (-) -N- Γ [3- Γ4- (3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl).fenyl) -2-oxo-5-oxazolidinyllmethyl)acetamid

Krok 1:

fenylmethylester 4-Γ4-(hvdroxy)tetrahydro-2H-thiopyran -4-yl)-benzenaminkarboxylové kyseliny

Postup je stejný jako v příkladu 17, krok 1, bez zásadních změn. Záměnou tetrahydrothiopyranu-4-onu za N-(karbobenzyloxy)-4-piperidon a rekrystáližací produkru ze směsi ethylacetát/hexan, získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplota tání 152 -154°C.

Krok 2: “ - — · — fenylmethylester 4- (3.6-dihydro-2H-thiopvran-4.-.vl).

-benzenaminkarboxylové kyseliny

Postup je stejný jako v příkladu 17, krok 1, bez zásadních změn. Záměnou fenylmethylesteru 4-[4(hydroxy) tetrahydrothiopyran-4-yl] -benzenaminkarboxylové • ·

kyseliny (Příklad 54, krok 1) za fenylmethylester 4-hydroxy-4-[4 - [ ((fenylmethoxy)karbonyl]amino]fenyl]-1piperidinkarboxylové kyseliny a rozetřením surového produktu s diethyleterem nebo rekrystalizací že směsi ethylacetat/hexan, se získá sloučenina uvedená v nadpisu, teplota tání 150 -152°C.

Krok 3:

(R) -(-)-3-[4-(3.6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)fenyll-5hydroxymethýl-2-oxazolidinon

Postup je stejný jako v příkladu 17, krok 3, bez zásadních změn. Záměnou fenylmethylesteru 4-(3,6-dihydro-2Hthiopyran-4-yl)-benzenaminkarboxylové kyseliny (Příklad 54, Krok 2) za fenylmethylester 3,6-dihydro-4-[4-[[(fnylmethoxy) karbonyl]amino]fenyl]-1(2H)-pyridinkarboxylové kyseliny a rozetřením surového produktu se směsí methanol/dichlormethylen získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplota tání 182 - 184°C (rozklad).

Krok 4:

(R)-(-)-3-Γ4-(3.6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)fenyll -5Γ Γ(methylsulfonyl)oxylmethyl1-2-oxazolidinon

Postup je stejný jako v příkladu 17, krok 3, bez zásadních změn. Záměnou (R)-(-)-3 -[4-(3,6-dihydro-2Hthiopyran-4-yl)fenyl]-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinonu (Příklad 54, Krok 3) za fenylmethylester(R)-(-)-3,6-dihydro4-[4-[5-(hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]fenyl]-1(2H)pyridinkarboxylové kyseliny a rozetřením surového produktu se směsí dichlormethylen/diethylether (25/75), se získá • ♦ · · · · • ·

sloučenina uvedená v nadpisu, teplota tání 171-174 °C (rozklad).

Krok 5:

(S) -_(-)-N- Γ Γ3- F4- (3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl) fenyll -2oxo-5-oxazolidinyl)methyl) acetamid

Postup je stejný jako v příkladu 17, krok 5, bez zásadních změn. Záměnou (R)-(-)-3-[4-(3,6-dihydro-2Hthiopyran-4-yl) fenyl] -5- [ [ (methylsulfonyl) oxy]methyl] -2oxazolidinonu (Příklad 54, Krok 4) za fenylmethylester (R)-(-)-3,6-dihydro-4-[4-[5-[[(methylsulfonyl)oxy]methyl]-2oxo-3-oxazolidinyl]fenyl]-1(2H)-pyridinkarboxylové kyseliny a acetonitrilu za isopropanol, se získá sloučenina uvedená v nadpisu, teplota tání 169 - 173°C (rozklad).

Příklad 55 (S) -(-) -N-1Í3-Γ4-(3.6-dihydro-2H-thiopvran-4-yl)fenyll -2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid S,S-dioxid

Postup je stejný jako v příkladu 50, bez zásadních změn. Záměnou (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (Příklad 54) za (S)-(-)-N-[(3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran4-yl)-3-fluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamide a rozetřením surového produktu se směsí ethylacetát/dichlormethylen, získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplota tání 185 -187°C.

109

Příklad 56 (S)_tL-1-N^LL3_-_[4- Γ1- (formyl) -3,6-dihydro-2H-piridin-4yl]-3-fluorfenyl1-2-oxo-5-oxazolidinyllmethyl]acetamid

Postup je stejný jako v příkladu 29, bez zásadních změn. Záměnou (S)-(-)-N-[[2-oxo-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyridin -4-yl)-3-fluorfenyl]-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu za (S)-(-)-N-[[2-ΟΧΟ-3- [4-(4-piperidinyl)-3-fluorfenyl)-5oxazolidinyl]methyl]acetamid,se získá sloučenina uvedená v nadpisu, teplota tání 148 -151°C.

Příklad 57 methylester- (S)-(-)-4-[4-[5-í(acetylamino)methyll-2oxo-3-oxazolidinyll -2-fluorfenyl] -3., 6-dihydro-l (2H) piridinkarboxylové kyseliny

Postup je stejný jako v příkladu 26, bez zásadních změn. Záměnou (S)-(-)-N-[[2-oxo-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyridin -4-yl)-3-fluorfenyl]-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (Příklad 38) za (S)-(-)-N-[[2-oxo-3-[4-(4-piperidinyl)-3fluorfenyl)-5-oxazolidinyl]methyl)acetamid se získá sloučenina uvedená v nadpisu, NMR (CDC1₃, 400 MHz) 7,35, 7,18, 7,10, 6,85, 5,89, 4,78, 4,08, 4,02, 3,78 , 3,71,

3,64, 2,45, 2,00 δ.

• · · · · ·

- 110 -

Příklad 58 (S) -(-) -Ν-Γ Γ2-οχο-3-Γ4-(3.6-dihydro-2H-pyridin-4-yl) fenvll-5-oxazolidinvl) methyl)acetamid

Krok 1:

1^1-dimethvl ester (S)-(-)-4-Γ4-Γ5-[(acetylamino) methyl)-2-oxo-3-oxazolidinyllfenyl)-3.6-dihydro-l(2H)pyridinkarboxylové kyseliny

Postup je stejný jako v příkladu 38, krok 1, bez zásadních změn. Záměnou (S)-(-)-N-[[3-[4-(trimethylstannyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu za (S)-(-)-N[[3-[4-(trimethylstannyl)-3-fluorfenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]acetamid, získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, NMR (CDC1₃, 400 MHz) 7,45, 7,35, 6,55, 6,00,

4,77, 4,05, 3,80, 3,63, 2,49, 2,01,1,48 δ.

Krok -2:

(S) - (-) -N-_LL2^oxo-3- Γ4- (3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl) fenyl] -Scoxazolidinyl)methyl) acetamid

Roztok 1,1-dimethylethylesteru (S)-(-)-4-[4-[5-[ (acetylaminomethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]fenyl]-3,6-dihydro1(2H)-pyridinkarboxylové kyseliny (Příklad 58, krok 1, 0,92

g) v suchém dichlormethylenu (8,8 ml) při teplotě 0°C, pod N₂ reaguje s trifluoroctovou kyselinou (2,2 ml) během jedné minuty a výsledná směs se míchá po dobu čtyř hodin a přidává se pomalu k nasycenému vodnému uhličitanu sodnému (30 ml) při 0°C, aby došlo k neutralizaci nadbytečné trifluoroctové kyseliny. Směs se pak promyje vodou (50 ml) a solným roztokem (50 ml), extrahuje směsí methanol/dichlormethylen • · · ·

- 111 - (3 x 150 ml, 25/75), a sloučená organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zakoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu, teplota tání 164 - 166°C, (rozklad).

Příklad 59 (S)-(-)-N-[Γ2-ΟΧΟ-3-Γ4-Γ1-f(acetoxy)acetyll-3.6dihydro-2H-pyridin-4-yllfenyll-5-oxazolidinyll methyl 1 acetamid

Postup je stejný jako v příkladu 18, bez zásadních změn. Záměnou (S)-(-)-N-[[2-oxo-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyridin -4-yl)fenyl]-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (Příklad 58) za (S)-(-)-N-[[2-OXO-3-[4-(4-piperidinyl)fenyl)-5-oxazolidinyl) methyl]acetamid a acetoxyacetylchloridu za benzyloxyacetylchlorid, získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, HRMS vypočteno pro C_2iH_2sN₃0_e: 415,1743.

Nalezeno: 415,1752.

Příklad 60

1S) r (-) -N- t (3- [4- Γ1- (hydroxyacetyl) -3.6-dihydro-2Hr. pyridin-4-yllfenyll-2-oxo-5-oxazolidinyllmethyl1acetamid

Postup je stejný jako v příkladu 40, bez zásadních změn. Záměnou dihydro-2H-pyridin-4-yl]fenyl]-5-oxazolidinyl] methyl]acetamidu (Příklad 59) za (S)-(-)-N-[[2-oxo-3-[3fluor-4-[1-((acetoxy)acetyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl] fenyl)-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, HRMS (FAB) vypočteno pro C₁₉H₂₃N₃O₅ + H: 374,1716. Nalezeno: 374.1713.

·· ····

112

Příklad 61

LS)-(-1-N- Γ Γ3-F4-Γ1- (formvl)-3.6-dihydro-2Hpyridin-4-yl]fenvl]-2-oxo-5-oxazolidinyl1methyl]acetamid

Postup je stejný jako v příkladu 29, bez zásadních změn. Záměnou (S)-(-)-N-[[2-oxo-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyridin -4-yl)fenyl]-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu za (S)-(-)-N-[ [2-OXO-3-[4-(4-piperidinyl)-3-fluorfenyl)-5-oxazolidinyl) methyl]acetamid, se získá sloučenina uvedená v nadpisu, teplota tání 149 - 152°c.

Příklad 62 methylester (S) - (-)-4-F4-Γ5-F (acetylamino)methyl]-2oxQ-3-oxazolidinyl]fenyll -3.6-dihvdro-l(2H) piridinkarboxylové kyseliny

Postup je stejný jako v příkladu 26, bez zásadních změn. Záměnou (S)-(-)-N-[[2-oxo-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyridin -4-yl)fenyl]-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (Příklad 58) za (S)-(-)-N-([2-OXO-3-[4-(4-piperidinyl)-3-fluorfenyl]-5oxazolidinyl]methyl]acetamid získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplota tání 142 -145°C.

Příklad 63 (-) -N-F Γ3-F4-(3.6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl) 13-J.luorofenvll -2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamid S Qkiď ........

, Roztok jodistanu sodného (192 mg) ve vodě při 0°C se smíchá se suspenzí (S)-(-)-N-[ [3-[4-(3,6-dihydro-2Hthiopyran-4-yl)-3-fluorofenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamidu (Příkllad 49, 300 mg) v methanolu (10 ml) a výsledná směs se nechá pomalu ohřát na pokojovou teplotu

- 113 během přebližně jedné hodiny a míchá se přes noc. Směs se pak zakoncentruje odstraněním methanolu, promyje vodou (20 ml) a exrahuje směsí methanol/chloroform (3 x 30 ml, 5/95) . Sloučená organycká fáze se promyje solným roztokem (20 ml), vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zakoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt, který se pak přečistí chromatografií na silikagelu (30 g, 70-230 mesh), s použitím gradientově eluce v systému methanol/methylenchlorid (5/95). Frakce s R_c = 0,39 podle TLiC (methanol/chloroform, 10/90) se sloučí a zakoncentrují a zbytek se rekrystalizuje ze směsi methylenchlorid/diethylether, čímž se získá sloučena uvedená v nadpisu, teplota tání 150 -151°C.

Příklad 64 (SJ-- (-) -N- [(3-(4-(3.6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl) fenvll-2-oxo-5-oxazolidinyllmethyl1 acetamid

S.pxid

Postup je stejný jako v příkladu 63, bez zásadních změn. Záměnou (S)-(-)-N-[ [3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acétamidu (Příklad

54) za (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3f luoropheny 1 ] - 2 - oxo- 5 - oxazol idiny 1 ] methyl ] acetamid, z ískáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplota tání 158 -162°C (rozklad).

- 114 -

	9 9 ·	··<··	9 9	9 9
··	·· •	O · • ·	to	• ·· • ·	9 9 9
• • ···	9 « • «,··	• · • · • to	9 9 9 999	9 9 9 9 C 9 9 9	9 9 9 9

Příklad 65

CS).~ (-) -N- Γ (3- Γ4- (tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) f enyl] -2-_oxo-5-oxazolidinyl 1 methyl 1 acetamid S. S-dioxid

Směs (S) -(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid S,S-dioxidu (Příklad 55, 75 mg) a 10 % palladia na aktivním uhlí (44 mg) v tetrahydrofuranu (20 ml) se míchá pod vodíkovou atmosférou (velká kulatá baňka) po dobu jedné hodiny, katalyzátor se odstraní filtrací přes celit, filtrát se zakoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje ze směsi methylenchlorid/diethylether, čímž se získá sloučena uvedená v nadpisu, teplota tání 190 -192°C (rozklad).

Příklad 66

3-(4-amino-2-fluorofenyl)pyrrolidin

Krok 1:

2-(2-fluoro-4-nitrofenyl)-dimethvlmalonát

Žíhaná baňka s kruhovým dnem o obsahu 500ml, vybavená magnetickým mýchadlem a nálevkou se naplní hydridem sodným (4,0 g, 0,10 mol). Tato olejovitá disperze se promyje třikrát pentanem (30 ml), vysuší ve vakuu, zředí se 50 ml čerstvě destilovaného tetrahydrofuranu a ochladí se na 0°C. Šedá suspeze reaguje’ se 100 ml THF roztoku dimethylmalonátu přidávaným po kapkách (5,7 ml, 50 mmol), což vyvolá bohatý vývoj plynu. Výsledná hustá suspenze reaguje se 100 ml THF roztoku 3,4-difluoronitrobenzenu, rychle zezlátne a ohřeje se na 50°C na dobu 16 hodin. Potom se červený homogenní roztok ochladí na pokojovou teplotu, reakce se zastaví

T“τ

- 115 -

přídavkem 300 ml 1M chlorovodíkové kyseliny a prchavé látky se odstraní ve vakuu. Výsledný vodný kyselý zbytek se extrahuje třikrát ethylacetátem (200 ml) se sloučenou organickou fází, která se promyje jednou solným roztokem (200 ml), vysuší pomocí MgS0₄, filtruje se a zakoncentruje, takže dostaneme 13,58 g hnědé pevné látky. Tento materiál se rozetře se směsí ethylacetat/hexan/dichloromethan, čímž vznikne 7,60 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté bílé látky. Filtrát se zakoncentruje a přečistí pomocí Prep 500 HPLC na silikagelu gradientovou elucí 25 % směsi ethylacetat/hexan, čímž se získá 3,95 g sloučeniny uvedené v nadpisu. Celkový výtěžek 10,60 g (78 %), teplota tání 108 - 109°C, R_e = 0,38 (25 % ethylacetat/hexan); IR (mull)

1744, 1736, 1532, 1438, 1357, 1345, 1273, 1243, 1232, 812 cm~^x, ^XH NMR (300 MHz, CDC1J δ 8,09 (dt, 1H, J=2.2 & J=7.8 Hz, aromatic), 7,99 (ddd, 1H, J = 2.3 & 9.4 Hz, aromatic),

7,74 (dd, 1H, J = 7,1 & J = 8.6 Hz, aromatic), 5.08 (s, 1H, methin), 3,81 (s, 6H, methyls); Vypočteno pro C_laH_lo NO F : C, 48,74; H, 3,72; N, 5,17. Nalezeno: C, 48,74; H, 3,84; N, 5,14.

Krok 2:

2-(2-fluořo-4-nitrofenyl)-2-(kvanomethvl)dimethylmalonát

V peci vysušená baňka s kruhovým dnem o obsahu 100 ml vybavená míchadlem a zpětným kondenzátorem se naplní

2-(2-fluoro-4-nitrofenyl)-dimethylmalonátem (Příklad 66, Krok 1, 3,25 g, 12,0 mmol) a 60 ml acetonu. Tento žlutý • · · ·

116 homogenní roztok reaguje s jedním dílem práškového uhličitanu draselného (4,98 g, mmol), což způsobí okamžité zčervenání.

Tato suspenze se přidá k bromoacetonitrilu (1,3 ml, mmol) a ohřeje se pro refluxi na 16 hodin. Potom se, nyní hnědá suspenze, ochladí na pokoj ovou teplotu, promyje 100 ml

1M chlorovodíkové kyseliny extrahuje dvakrát ethylacetatem (150 ml).

Sloučená (100 ml), organická fáze ♦

vysuší pomocí se promje jednou solným roztokem

MgS0₄, filtruje se a zakoncentruje, abychom dostali 4,10 g surového produktu ve formě hnědé pěny. Tento materiál se přečistí pomocí

Prep 500 HPLC na silikagelu s využitím eluce ve směsi 30 % ethylacetat/hexan, abychom získali 3,60 g vyběloné pevné látky. Tento materiál se rekrystalizuje ze směsi ethylacetat/hexan, uvedené v nadpisu

137 - 138°C; R_f

1749, 1730 ,1527 čímž získáme 3,14 g (84 %) sloučeniny ve formě bílých jehliček, teplota tání

0,26 (30 % ethylacetat/hexan); IR (mull) ,1355 ,1290, 1276, 1262, 1234, 812, 739 cm’³-, ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) 8,12 (ddd, IH, J_OT=0-8/ j = 2,2, J = 8.6 Hz, aramatic), 8,01 (dd, IH, J = 2,3 & 10,8

Hz, aromatic), 7,48 (dd, IH, J = 7,5 & J =8.7 Hz, ařomatic.), 3.92 (s, 6H, methyl), 3.34 (s, 2H, methin); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1J 166,5, 159,5 (J_CB. = 253 Hz), 148,7,

130,2 (J_cb. = 3 Hz), 129,9 (J_yc = 13 Hz), 119,4 (JCF = 3 Hz) ,

11,9 (JcF = 28 Hz), 58,0, 54,1, 24,2; Vypočteno pro ^Cx3^Hix^N2°₆ ^Fx^{: C}' 50,33; H, 3,57; N, 9,03. Nalezeno: C, 50,23; H, 3,73; N, 9,06.

• · · ·

- 117 -

Krok 3:

-Í4-amino- 2 - fluorofenyl) - 2 -karbomethoxypyrrol idinon

Paarova baňka o obsahu 500 ml se naplní roztokem 2-(2-fluoro-4-nitrofenyl-2-(kyanomethyl)-dimethylmalonátu (Příklad 66, Krok 2, 1,236 g, 4,0 mmol) v 100 ml methanolu a 1,17 g 10 % palladia na aktivním uhlí. Černá suspenze se umísní pod vodíkovou atmosféru o 275,60 kPa a míchá se po dobu 64 hodin. Paarova baňka se odstraní z hydrogenátoru, reakční směs se filtruje přes vrstvu celitu a zakoncentruje se, Čímž se získá 1,02 g bílé pěny. Tento materiál se čistí pomocí kapalinové chromatografie na 70 g (230-400) silikagelu s využitím eluce ethylacetátu, čímž se získá 824 mg (82 %) sloučeniny ve formě bílé amorfní pevné látky. Rp 0,20 (75 % ethylacetát,hexan); IR (mull) 3359, 3233,1738,

1695, 1694, 1634, 1515, 1254, 1276, 1128, cm¹, ^XH NMR (300

MHz, CDC13) δ 7,15 (t, 1H, J = 9.0 Hz, aromatic.), 6,58 (bs,

1H, 0 = C -	NH) ,	6,41	(m, 2Η, aromatic), 3,80	(bS, 2H,
NHa), 3,77 (s,	3H,	ch3) ,	3.49 (m,1H,	N-CH 2a	),	3.25	(m, 2H,
C-CHzs), 2.28	(m,	1H,	N-CH2b);13C	NMR	(75	MHz	, cdci3)
173,6, 170,9,	161,	4 <2T CF	= 245 Hz),	147,7	=	11 Hz),

128,9 (J_CF = 5 Hz), 115,7, = 14 Hz), 110,2, 102,5, (J_CB.

= 25 Hz), 56,9, 53,2, 39,4, 34,3; KF. Voda = 0,87 %; Konečný výpočet pro C_i2H_i3N₂0₃F_x s 0.87 % vody: C, 56,64; H, 5,25;

N, 11,01. Nalezeno: C, 56,78; H, 5,34; N, 11,01. HRMS spočteno pro C H, N,OF : 252,0910. Nalezeno: 252,0902.

* ·

- 118 Krok 4:

2- (4_-jtminQ-2-fluorofenyl) -2-karbomethoxypyrrolidinon

Baňka o obsahu 100 ml naplněná 2-(4-amino-2fluorofenyl)-2-karbomethoxypyrrolidinonem (Příklad 66, Krok 3, 930 mg, 3,7 mmol) se naplní 26 ml DMSO a kyanydem sodným (542 mg, 11,1 mmol). Tato růžově zbarvená suspeze se ohřeje na 150 °C na dobu 30 minut. Během této doby se změní barva látky v červenavě hnědou s dojde k vývoji plynu. Pak se reakce zchladí na pokojovou teplotu a DMSO se odstraní pod sníženým tlakem (přibližně 60°C, 0.1 mm Hg), takže vznikne zbytek, který se promyje 30 ml solného roztoku a extrahuje se třikrát dichlommethanem (30 ml). Sloučená organická fáze se promyje jedenkrát solným roztokem (15 ml) vysuší pomocí MgS0₄, filteruje se, a zakoncentruje, abychom dostali 521 mg červenohnědého oleje. Zbylý produkt ve vrstvách solného roztoku je indikován pomocí TLC a sloučí se a extrahuje třikrát ethylacetátem (30 ml). Sloučená organická fáze se promyje jednou solným roztokem (15 ml), vysuší pomocí MgS04, filtruje, a zakoncentruje, abychom dostali dalších 230 mg červenohnědého oleje. Tento surový extrakt se čistí pomocí kapalinové chromatograf ie na 49 g (230 - 400) silikagelu s využitím eluce směsi 5 % methanol/ethylacetát, čímž získáme 628 mg (88 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky, teplota tání 157 - 160°C; Rp 0,24 (ethylacetát); IR (mull) 3465, 3363 ,1680, 1630,

1614, 1515, 1447, 1285, 830, 828 COT¹, ^XH NMR (300 MHz,

CDC1₃) δ 7,73 (bs, IH, O=C-NH), 6,85 (t, IH, J = 8,4 Hz,

- 119 aromatic), 6,31 (m, 2H, aromatic.), 5,28 (bs, 2H, NH₂),

3,48 (t, 1H, J = 9,4 Hz, Ph-CH), 3,24 (m, 2H, C-CH₂S), 2,35 (m, 1H, N-CH_2a), 1,95 (m, 1H, N-CH_2b); ¹³C NMR (75 MHz,

CDC1₃) 178,8, 161 9 (J_cf = 244 HZ), 147 5 (J_CB. = 11 Hz),

130,4 (J_cb. = 6 Hz) , 115,7 (J_cp. = 15 Hz), 111,1 (J_CF = 2 Hz) ,

102.3 (J_CB. = 25 Hz), 41,5, 40,5, 30,1; HRMS Vypočteno pro C H, _NO F + H: 195,0134. Nalezeno: 195,0937.

Krok 5:

3-(4-amino-2-fluorofenyl)pyrrolidin

Baňka s kruhovým dnem o obsahu 100 ml vybavená míchadlem a zpětným kondenzátorem se naplní 2-(4-amino-2-fluorofenyl)-2-karbomethoxypyrrolidinonem (Příklad 66, Krok 4, 430 mg, 2,2 mmol) a 22 ml čerstvě destilovaného THF a zchladí se na O°C. Tento světle žlutý homogenní roztok reaguje s 1M roztokem hydridu hlinitolithného (11 ml,11 mmol), což způsobí okamžitý světle růžový zákal s bohatým vývojem plynu. Reakce se ohřeje na pokojovou teplotu a dále se ohřeje pro refluxi, během níž se formuje želatinová sraženina. Po 20 hodinách se reakce, nyní ve formě zelenožluté husté suspenze, zastaví přídavkem 0,42 ml vody, 0,38 ml 5N hydroxidu sodného a 1,5 ml vody. Výsledná hustá želatinová suspenze se promyje ethylacetátem, filtruje se přes vrstvu celitu a zakoncentruje se, abychom dostali 392 mg žlutého oleje. Tento materiál se přečistí pomocí kapalinové chromatografie na 25 (230 - 400) silikagelu s využitím eluce 2 : 81 nas. NH OH :

methanol dichloromethan, čímž získáme 295 mg (74 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutého oleje. Tento materiál se rozpustí ve směsi methanol/ethylacetát a reaguje s plynným HC1, přičemž nedojde k žádné pozorovatelné změně. Tento roztok se zakoncentruje, čímž se získá broskvově zbarvená pěna, která se dá rekrystalizovat v mnoha různých rozpouštědlech. R_£ 0,20 (2 : 17 : 81 nas.

NH^OH : methanol : dichloromethan); IR (mull) 3139, 3042, 3016, 2766, 2562, 1514, 1485, 1444, 1266, 1108 C ^_1, ^XH NMR m (300 MHz, CDC1₃) δ 6,99 (t, IH, J = 8,2 Hz, 30 aromatic), 6,39 (m, 2H, aromatic), 3,70 (bs, 2H, . Ph-NH₂s), 3,27 (m,

2H, methin, N-CH^-CH) , 3,11 (m, 2H, N-CH₂s-CH2) , 2,80 (dd,

IH, J = 6,2 & 8,9 Hz, N-CH_2to-CH, 2,30 (bs, IH, NH) , 2,14 (m, IH, N-CH -CH ), 1,81 (m, IH, N-CH -CH ) ; ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) 161,4 (J_cp, = 243 Hz), 146,0 (J_CF = 11 Hz), 128,4 (J_cy = 7 Hz), 119,9 (J_cj, = 152 Hz), 110,5 (J_CB. = 2 Hz), 102,1 (J_CF = 26 Hz), 53,6, 47,0, 38,1, 32,9; vypočteno pro ^Cio^Hi3^N2^Fi^{: C}' ⁴⁷'⁴⁵'· 5,93,- N, 11,07. Nalezeno C, 47,10;

H, 6,10; N, 10,74. HRMS Vypočteno pro C_1OH₁₃N₂F₁:180,1063. Nalezeno: 180,1060.

Příklad 67

ISl-I-) -N-I[3~fluoro-4-(dihydrothien-3-yl)-fenyl)-2oxo-5-oxazolidinyl1 methyl1acetamid

Krok 1:

fenylmethylester 3-fluoro-4-[3(hydroxy) tat-.rahydrothiofen-3-yl) benzenaminokarboxylové kyseliny

Roztok 1-(3-fluorofenyl)-2,2,5,5-tetramethyl-l-aza-

2,5-disilacyklopentanu (Příklad 20, Krok 1, 1,00 g) v suchém • ·

- 121 - tetrahydrofuranu (16 ml) při -78°C pod N₌ reaguje s sek.-butyllithiem (1,3 M v cyklohexanu, 3,30 ml) po kapkách během 2 minut, a výsledná směs se míchá při -78°C po dobu 2 hodin. Směs pak reaguje s roztokem tetrahydrothiofen-3-onu (423 mg) v suchém tetrahydrofuranu (4,1 ml) po kapkách během 2 minut a míchá se při teplotě -78°C, pak se nechá vychladnout v chladící lázni během 4 hodin. Reakce ve směsi se pak zastaví přídavkem nasyceného vodného chloridu amonného (25 ml), zředí se vodou (25 ml), vrstvy se oddělí a sloučená organická fáze se promyje solným roztokem (20 ml), vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zakoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu (16 ml) reaguje s bezvodým uhličitanem draselným (1,09 g) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut, zakoncentruje se za sníženého tlaku, promyje se vodou (20 ml a extrahuje diethyletherem (2 x 20 ml). Sloučená organicá fáze se promyje solným roztokem (10 ml, vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zakoncentruje se za sníženého tlaku, čímž vznikne meziprodukt 3-fluoro-4-[3-(hydroxy)tetrahydrothiofen

-3-yl]benzenamin (Rf = 0,37 podle TLC, ethylacetat/hexan (50/50)) . Roztok tohoto meziproduktu v tetrahydrofuranu (16 ml) a vody (8 ml) pak reaguje s hydrouhličitaném sodným (662 mg) a benzylchloroformátem (0,56 ml a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě 4 hodiny, zředí se vodou (8 ml), vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje solným roztokem (10 ml), vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého ····

- 122 -

a zakoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (230 - 400 mesh, 150 g), s využitím eluce ve směsi ethylacetát/hexan (25/75) a frakce s R_£ = 0,19 podle TLC (ethylacetát/hexan, 25/75) se sloučí a zakoncentrují, abychom dostali sloučeninu uvedenou v nadpisu teplota tání 134 - 135°C.

Krok 2:

fenylmethylester 3-fluoro-4-(dihydrothien)-3-yl) -benzenaminokarboxylové kyseliny

Postup je stejný jako v příkladu 17, bez zásadních změn. Záměnou fenylmethylesteru 3-fluoro-4-[3(hydroxy) tetrahydrothiofen-3-yl)-benzenaminokarboxylové kyseliny (Příklad 67, krok 1) za fenylmethylester 4-hydroxy-4-[4-[[ (fenylmethoxy)karbonyl]amino]fenyl]-1-piperidinkarboxylové kyseliny, získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, jako směs

2,5- a 4,5-dihydroregioisomerů. NMR (CDC1₃, 400 MHz) 7,40

7,21, 7,14, 7,02, 6,73, 6,69, 6,31, 5,21, 4,10, 3,94, 3,33 a 3,15 δ.

Krok 3:

IR)-3-I3-fluoro-4-(dihydrothien-3-yl)fenyl] - 5hydroxymethy1-2-oxazolidinon

.....Postup je stejný .jako v příkladu 17, krok 3, bez zásadních změn. Záměnou fenylmethylesteru 3-fluoro-4(dihydrothien)-3-yl)-benzenaminokarboxylové kyseliny (Příklad 67, Krok 2, směs 2,5- a 4,5-dihydro regioisomerů) za fenylmethylester 3,6-dihydro-4- [4- [ ((fenjylmethoxy) karbonyl]amino]fenyl]-1(2H)-pyridinkarboxylové kyseliny, • 4 ······ • 4 4 4 4' 4 4*

4 φ 4 4444 λ 4« 4 44 · · · ·· • · 4 · · 444

444 ·44 «· ·♦· ***·

- 123 získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, jako směs 2,5a 4,5-dihydro regioisomerů. HRMS vypočteno pro ^Ci4^Hi₄ ^Ni^Fi°3^Sr 295,0678. Nalezeno: 295,0676.

Krok 4 (R) -3-f3-fluoro-4-(dihydrothien-3-yl)fenyll -5[ [ (methylsulfonyl) oxyl methyl] -2-oxazolidinon

Postup je stejný jako v Příkladu 17, Krok 4, bez podstatných změn. Záměnou (R)-3-[3-fluoro-4-(dihydrothien-3yl)fenyl]-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinonu (Příklad 67, Krok 3, směs 2,5- and 4,5-dihydroregioisomerů) za fenylmethylester (R)-(-)-3,6-dihydro-4-[4-[5-(hydroxymehtyl) -2-oxo-3-oxazolidinyl]fenyl]-1(2H)-pyridinkarboxylové kyseliny získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, jako směs

2,5- a 4,5-dihydro regioisomerů. HRMS vypočteno pro ^C15^H16^N1^F1°5^S2^: 373,0454. Nalezeno: 373,0440.

Krok 5:

(S) -N- Γ Γ3- 13-fluoro-4_-ídihydrQtbien-3-yllfenyll -2οχο5-oxazolidinyllmethyl!acetamid

Postup je stejný jako v Příkladu 17, Krok 5, bez podstatných změn. Záměnou (R)-3-[3-fluoro-4-(dihydrothien-3 -yl)fenyl] -5-[[(methylsulfonyl)oxy]methyl]-2-oxazolidinonu (Příklad 67, Krok 4, směs 2,5- a 4,5-dihyďroregioisomerů) za fenylmethylester (R)-(-)-3,6-dihydro-4-[4-[5-[[ (methylsulfonyl) oxy] methyl] -2-oxo-3-oxazolidinyl] fenyl] -1 (2H)-pyridinkarboxylové kyseliny, získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, jako směs 2,5- a 4,5dihydroregioisomerů. HRMS vypočteno pro C .H F NOS: C,

X G X » X 2 3 X

124

57,13, Η, 5,09, Ν, 8,33. Nalezeno: C, 56,89, Η, 5,18 Ν,

8,24.

Příklad 68 (5S)-Ν-F F3-F3-fluoro-4-(2,5-dihydro-l-oxido-3-thienvl) -fenyl)-2-Qxo-5-oxazolidinyl)methyl]acetamid (68a) a (5S)-Ní13-F3-fluoro-4-(4,5-dihydro-l-oxido-3-thienyl)-fenyl)-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl)acetamid (68b)

Postup je stejný jako v příkladu 63, bez zásadních změn. Záměnou (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(dihydrothien-3-yl) fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (Příklad 67, krok 5, směs 2,5 a 4,5 dihydroregioisomerů) za (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl) -3fluorofenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid a separací regioisomerů pomocí chromatografie na silikagelu (230 - 400 mesh, methanol/methylenchlorid (4/96) eluent), získáme sloučeniny uvedené v nadpisu. Teplota tání (68a) = 208 - 210°C (rozklad); NMR (68b) (CDC1₃, 400MHz) 7,55, 7,46,

7,27, 7,13, 6,11, 4,82, 4,07, 3,82 - 3,62, 3,43, 3,23, 3,10 a 2,03 δ.

Příklad 69 (S)-N-[(3-r3-fluoro-4-(2,5-dihydro-l,i-dioxido-3-thienyl) -feríyl])-2-oxo-5-oxazolidinyl) methyl) acetamid (69a) a (S)-NF 13- F3-_f luoro-4- (4,5-dihydro-1,l-dioxido-3-thienyl) -fenyl) -

2- oxo-5-oxazolidinyl]methyl)acetamid (69b)

Postup je stejný jako v příkladu 50, bez zásadních změn. Záměnou (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(dihydrothien-

3- yl)fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (Příklad • · ♦···

125

67, krok 5, směs 2,5- a 4,5-dihydroregioisomerů) za (S) -(-) -(N) -[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3fluorofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid a separací regioisomerů pomocí HPLC (Chiřalpak AD, 10 % isopropanol/methanol (0,05 % diethylamin), 0,5ml/min) , získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplota tání (69a) = 183 - 185 °C (decomp); (69b) = 238 - 239°C (rozklad) Příklad 70

ÍS) -N- [ [2-OXO-3- F3-fluoro-4- (1- F (acetoxy)acetyll -5.6dihydro-2H:-pyridin-3-yll fenyl] -5-oxazolidinyl] methyl] acetamid

Krok 1:

1^1-dimethyletvlester 5.6-dihydro-3-F Γ (trifluoromethyl) sulfonyll oxyl -1 (2H) pyridinkarboxylové kyseliny

Postup je stejný jako v Příkladu 20, Krok 2, bez podstatných změn. Záměnou 1-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-3piperidonu za 1-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-4-piperidon a isolováním žádaných regioisomerů pomocí chromatografie na silikagelu (70 - 230 mesh, ethylacetát/hexan (10/90) eluent), získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, NMR CDC1₃, 400 MHz 5,92, 4,04, 3,49, 2,30 a 1,47 5.

Krok 2:

1,1 dimethyletylester(S)-3- [4-Γ5-F (ace ty lamino) methyl] -2 - oxo-3 - oxazolidinyl] -2 - fluor of enyl 1

-5,6-dihydro-l(2H)-pyridin-1-karboxylové kyseliny

Postup je stejný jako v Příkladu 38, Krok 1, bez

- 126 • ·· ···· · ·· ♦ · · · • · · · · · · • * · · · · · • · · · · · · • ··· ·· ··· · · ·· podstatných změn. Záměnou 1,1-dimethyletylesteru 5,6dihydro-3-[[(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy1 -1(2H)pyridinkarboxylové kyseliny (Příklad 70, krok 1) za 1,1-dimethyletylester 3,6 dihydro-4-[[[(trifluoromethyl) sulfonyl]oxy]-1(2H)-pyridinkarboxylové kyseliny, získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, NMR (CDC1₃, 400 MHz) 7,41,

7,25, 7,17, 6,06, 4,79, 4,19, 4,06, 3,78, 3,75 - 3,59,

3,57, 2,32, 2,03 a 1,49 6.

Krok 3:

CS) -N- [ [2--ΟΧΟ-3- r3-fluoro-4- [1- ((acetoxy) acetyll -5.6dihydro-2H-pyridin-3-yllfenyll-5-oxazolidinyl)methyl) acetamid

Roztok 1,1-dimethyletylesteru (S)-3-[4-[5-[ (ace ty lamino) methyl] -2-oxo-3-oxazolidinyl] -2-fluorofenyl] -5,6-dihydro-l(2H)-pyridin-1-karboxylové kyseliny (Příklad 70, Krok 2, 158 mg) v suchém acetonitrilu pod N₂ reaguje s iodotrimethylsilanem (62 μΐ) po kapkách a výsledný roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 minut, během nichž se přidává iodotrimethylsilan (25 μΐ). Reakce pak reaguje s methanolem (59 μΐ) , míchá se po dobu 5 minut a zakoncentruje se za sníženého tlaku, čímž vznikne požadovaný meziprodukt. Směs tohoto meziproduktu a triethylaminu (0,122 ml) v suchém methylenchloridu (3,6 ml) při teplotě 0°C pod atmosférou N₂ se smíchá s acetoxyacetylchloridem (47 ul), a výsledná směs se míchá při teplotě 0°C po dobu dvou hodin a při pokojové teplotě také po dobu dvou hodin a pak se zředí methylenchloridem (20 ml) , promyje vodou (10 μιΐ) , nasyceným, ·· ····

- 127 vodným hydrouhličitanem sodným (10 ml) a solným roztokem (10 ml), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zakoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (70 - 230 mesh, 15 g), s využitím eluce methanol/methylenchlorid (5/95). a frakce s R_r = 0,5 podle TLC (methanol/chloroform, 10/90) se sloučí a zakoncentrují, abychom dostali sloučeninu uvedenou v nadpisu, HRMS vypočteno pro C_2iH₂₄N₃F₁O_e + Η_χ: Nalezeno: 434,1741. ¹

Příklad 71 (S) -N-Γ Γ3-(4-Γ1-(hydroxyacetyl)-5.6-dihydro-2Hpyridin-3-yl] - 3-fluorofenyll-2-oxQ-5-oxaazolidinyl]methyll acetamid

Směs (S)-N-[[2-OXO-3-[3-fluoro-4-[1-[(acetoxy)acetyl] -5,6-dihydro-2H-pyridin-3-yl]fenyl]-5-oxazolidinyl] methyl] acetamidu (Příklad 70, krok 3, 105 mg) a bezvodého uhličitanu draselného (67 mg) v methánolu (4,8 ml) se míchá pod atmosférou N₂ při pokojové teplotě 2 hodiny a pak se neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou (1M), zředí se vodou ( 10 ml) a methylenchloridem (40 ml), a vrstvy se oddělí.

í*. ·

Organická fáze se promyje solným roztokem (10 ml) , vysuší k pomocí bezvodého síranu sodného a zakoncentruje se za sníženého tlaku, čímž získáme surový produkt, který se pak přečistí chromatografií na silikagelu (70 - 230 mesh, 15 g), s využitím eluce v systému methanol/methylenchlorid (5/95). Frakce s R_e = 0,30 podle TLC (methanol/chloroform, 10/90) se sloučí a zakoncentruj í, čímž vzniki^e ^^yčenina uvedená

- 128 v nadpisu, teplota tání 190°C

Příklad 72 (S) -N- [ [2-QXQ-3- í3-£lAioro.-4^[l- [ (aceboxvLacetyl) -3,4dihvdm-_2H^pyridin-5 - vl 1 fenyl 1 - 5 -oxazol idinyl 1 methyl 1

Krok 1:

fenylmethvlester 3-hydroxy-3-[4- Γ [(fenylmethoxy) karbony11amino!-2-fluorofenyll-1-piperidinkarboxylové kyseliny

Postup je stejný jako v Příkladu 67, Krok 1, bez podstatných změn. Záměnou N-(karbobenzyloxy)-3-piperidonu za tetrahydrothiofen-3-on, získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplota tání 137 - 139°C.

Krok 2 fenylmethylester 3,4-dihydro-5-Γ4 - [ r(fenylmethoxy) karbony 1J amino 1 -2-fluorofenyl1-1 (2H) -pyridnkarboxylově kyseliny

Postup je stejný jako v Příkladu 17, Krok 2, bez podstatných změn. Záměnou fenylmethylesteru 3-hydroxy-3[4-[[(fenylmethoxy)karbonyl]amino]-2-fluorofenyl] -1piperidinkarboxylové kyseliny (Příklad 72, krok 1) za fenylmethylester 4-hyďroxy-4-[4-[[(fenylmethoxy)karbonyl] aminó]fenyl]-1-pyperidinkarboxylové kyseliny, získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplota tání 138 - 139°C.

··· ·

- 129 Krok 3:

fenylmethylester (R)-3,4-dihydro-5-[4-[5Chydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-2-fluorofenyll -1(2H) -pyridnkarboxylové kyseliny

Postup je stejný jako v Příkladu 17, Krok 3, bez podstatných změn. Záměnou fenylmethylesteru 3,4-dihydro-5[4-[[(fenylmethoxy)karbonyl]amino]-2-fluorofenyl]-1(2H)pyridnkarboxylově kyseliny (Příklad 72, krok 2) za fenylmethylester 3,6-dihydro-4-[4-[[(fenylmethoxy)karbonyl] amino]fenyl]-1(2H)-pyridnkarboxylově -kyseliny, získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, HRMS vypočteno pro A Η N F O : 426,1591. Nalezeno: 426,1594.

Krok 4:

fenylmethylester (R)-3.4-dihydro-5-14-(5(methylsulfonyDoxylmethyl! -2-oxo-3-oxazolidinyl] - 2fluorofenyl]-1(2H)-pyridnkarboxylově kyseliny

Postup je stejný jako v Příkladu 17, Krok 4, bez podstatných změn. Záměnou fenylmethylesteru (R)-3,4-dihydro5-[4-[5-(hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-2-fluorofenyl] -1(2H)-pyridnkarboxylově kyseliny (Příklad 72, krok 3) za (R)-(-)-3,6-dihydro-4-[4-[5-(hydroxymethyl)-2-oxo-3oxazolidinyl]fenyl]-1-(2H)-pyridinkarboxylové kyseliny získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, NMR (CDC1₃, 400 MHz) 7,39, 7,27, 7,18, 5,23, 4,93, 4,47, 4,15, 3,95, 3,71, 3,11,

2,44 a 1,97 5.

• '·

- 130 Krok 5:

feDYlmet.hV-l.es ter (5)-(-)-5-Γ4-Γ5-Γ(acetylamino)methyl 1 -2jioxo-3zoxaz.olid.invl1 -2-fluorofenyl! -3,4-dihydro-l (2H) pyridnkarboxylové kyseliny

Postup je stejný jako v Příkladu 17, Krok 5, bez podstatných změn. Záměnou fenylmethylesteru (R)-3,4-dihydro5-[4-[5-[[(methylsulfonyl)oxy]methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl] 2-fluorofenyl)-1(2H) pyridinkarboxylové kyseliny (Příklad 72, krok 4) za fhenylmethylester (R)-(-)-3,6-dihdro-4-(4-(5-[ [ (methylsulfonyl) oxy)methyl) -2-oxo-3-oxazolidinyl] fenyl] -1(2H)-pyridinkarboxylové kyseliny získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, HRMS vypočteno pro ^₅Η₂₆Ρ_χΝ₃0₅: 467,1856.

Nalezeno: 467,1862.

Krok 6:

(Sl-N-[Í2-OXO-3-[3-fluoro-4-Γ1-Γ(acetoxy)acetyl]-3.4. dxhyd.yo-2Jj[-Dyridi.n-5-yl] fenyl] -5-oxazolidinyl]methyl! acetamid t- Postup je stejný jako v Příkladu 70, Krok 3, bez podstatných změn. Záměnou fenylmethylesteru (S)- (-)-5-[4-[5[(acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl)-2-fluorofenyl] 3,4-dihydro-1(2H)-pyridinkarboxylové kyseliny (Příklad 72, krok 5) za 1,1-dimethylethylester (S)-(-)-5[4-[5-[(acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl)-2fluorofenyl]-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinkarboxylové kyseliny, získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplota tání 146 «

• · • · ·

131 ·· ···· • ·

148°C

Příklad 73 (S) -N-fΓ3-Γ4-Γ1-(hydroxyacetyl)-3.4-dihydro-2Hpyridin-5-yll -3-fluorofenyll-2-oxo-5-oxazolidinyllmethyl 1 acetamid

Směs (S)-N-[[2-OXO-3-[3-fluoro-4-[1-[(acetoxy)acetyl]

-3,4-dihydro-2H-pyridin-5-yl]fenyl]-5-oxazolidinyl] methyl] acetamidu (Příklad 72, krok 6, 238 mg) a bezvodého uhličitanu draselného (151 mg) v methanolu (27 ml) se míchá pod atmosférou N_, při pokojové teplotě 2 hodiny a pak se neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou (1M) a zakoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se pak zředí methylenchloridem (100 ml), a solným roztokem (50 ml) a výsledný nerozpustný produkt se oddělí filtrací a vysuší za sníženého tlaku. Vrstvy filtrátu se separují a organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zakoncentruje se za sníženého tlaku, čímž získáme další množství sloučeniny uvedené v nadpisu, teplota tání 171 - 173°C.

Příklad 74:

(S) -(-) -N-[Γ3-Γ4-ri-formyl-4-fluoro-4-piperidinyll -3fluorofenvlJr2-oxo-5-oxazolidinyllmethyl]acetamid

Krok 1:

fenylmethylester 4-hydroxy-4-[2-fluoro-4-r[ (fenvlmetboxy)karbonyllaminolfenyll-1-pyridnkarboxylové kyseliny

Roztok 1-(3-fluorofenyl)-2,2,5,5-tetramethyl-l-aza-2,5

-disilacyklopentanu (Příklád 20, Krok 1, l,00g).v suchém • ·

132 • · · · · · • ··· · · ··' • ♦ · «·· * * • · · · · ♦ ·· ♦·· €· ·♦ tetrahydrofuranu (9,8 ml) při -78°C pod N₂ reaguje s sek.-butyllithiem. (1,3 M v cyklohexanu, 3,64 ml) po kapkách během 3 minut, a výsledná směs se míchá při teplotě -78°C po dobu 2 hodin. Směs pak reaguje s roztokem N-(karbobenzyloxy)-4

-piperidonu (919 mg) v suchém tetrahydrofuranu (3,9 ml) po kapkách během 2 minut a míchá se při teplotě -78°C po dobu 2 hodin. Směs se pak zahřeje na -20°C během 1 hodiny a zastaví se přídavkem nasyceného vodného chloridu amonného (5 ml), zředí se vodou (20 ml), vrstvy se oddělí, vodná fáze se extrahuje diethyl etherem (20 ml), a sloučená organická fáze se promyje solným roztokem (10 ml) , vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zakoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu (15 ml) a reaguje s bezvodým uhličitanem draselným (544 mg, 3,94 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu minut, zakoncentruj e se za sníženého tlaku, zředí se diethyl etherem (30 ml), promyje vodou (20 ml) a solným roztokem (10 ml), vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zakoncentruje se za sníženého tlaku, abychom dostali surový 4-(hydroxy)piperidinylbenzenamin jako meziprodukt. (R_ff = 0,25 podle TLC, ethylacetát/hexan (50/50)). A směs tohoto meziproduktu a N,N-dimethylanilinu (1,00 ml) v tetrahydrofuranu (20 ml) se ochladí na -20°C a reaguje s benzylchloromátem (0,59 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě -20°C po dobu 1 hodiny. Směs se pak zředí nasyceným vodným uhličitanem draselným (5 ml) , vodou (25 ml)

- 133 -

a diethyletherem (25 ml), vrstvy se oddělí, a organická fáze se promyje vodou (20 ml) a solným roztokem (20 ml) , vysuší přes bezvodý síran sodný a zakoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (230 - 400 mesh, 150 g) , s využitím gradientově eluce ve směsi ethylacetát/hexan (25/75 - 50/50) a frakce s R_c = 0,47 podle TLC (ethylacetat/hexan, 50/50) se sloučí a zakoncentrují, čímž vznikne sloučenina uvedená v nadpisu, NMR (400 MHz, CDC1₃) 7,35, 7,00, 6,92, 5,20, 5,16, 4,10, 3,32, 2,15 a 1,79 5. Vypočteno pro C_aTH_avFN₂O₅: C, 67,77; H, 5,69; N, 5,85. Nalezeno: C, 67,44; H, 5,83; N, 5,65.

krok 2:

fenylmethylester 4-Fluoro-4-f4-[Γ(fenylmethoxy) karbony!!aminol-2-fluorofenyl!-1-piperidinkarboxylové kyseliny

K roztoku diethylaminosírantrifluoridu (DAST, 0,65 ml) v suchém methylenchloridu (49 ml) při teplotě -78°C pod N₂ se přidá roztok fenylmethylesteru 4-hydroxy-4-[4-[[ (fenylmethoxy)karbonyl]amino]-2-fluorofenyl]-1piperidinkarboxylové kyseliny (příklad 74, krok 1, 2,25

g) v suchém methylenchloridu (47 ml) během 2 minut, výsledná směs se míchá při teplotě -78°C po dobu 1 hodiny a při pokojové teplotě 30 minut a se pak upraví na pH 8 nasyceným vodným hydrouhličitanem sodným (50 ml), zředí se vodou (50 ml), a vrstvy se oddělí. Organická fáze se promyje vodou (25 ml) a solným roztokem (25 ml) , vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zakoncentruje za sníženého tlaku,

- 134 - • ·

zbytek se chromatografuje na silikagelu (230 - 400 mesh,

150 g), s využitím eluce ve směsi methanol/methylenchlorid (0,5/99,5) .

Frakce

0,27 podle TLC (ethylacetát/hexan,

25/75) se sloučí a zakončentruje, abychom dostali sloučeninu uvedenou v nadpisu (contaminovanou přibližně 15 % vedlejších produktů).

Analytický vzorek se připraví radiální chromatografií (1000 μ silikagel rotor, ethylacetat/hexan (20/80) eluent), teplota tání 116 -118°C.

krok 3:

fenvlmethvlester (R)-4-Fluoro-4-Γ4-Í5(hydroxymethyl)-2-oxo-oxazolidinyll-2-fluorofenyll -1pweridinkarboxvlové kyseliny

Roztok.fenylmethylesteru 4-fluoro-4-[4-[[ (fenylmethoxy)karbonyl]amino]-2-fluorofenyl]-1piperdinkarboxylové kyseliny (příklad 74, krok 2, 2,03 g, kontaminovaný vedlejšími produkty) v suchém tetrahydrofuranu (21 ml) při -78°C pod N₂ reaguje s n-butyllithiem (2,80 ml,

1,6 M v hexanu) po kapkách během 5 minut. Výsledná směs se míchá při -78°C po dobu 1,25 hodiny a pak reaguje s (R)-(-)-glycidylbutyratem (0,63 ml) po kapkách. Výsledný roztok se míchá při -78°C po dobu 1 hodiny, zahřeje se na pokojovou teplotu a míchá se po dalších 20 hodin, po kterých se reakce zastaví přídavkem nasyceného vodného chloridu amonného (10 ml) , zředí se vodou (10 ml) , a vrstvy se oddělí. Organická fáze se promyje solným roztokem (10 ml), vysuší přes bezvodý síran hořečnatý a zakoncentruje se

135 za sníženého tlaku, abychom dostali surový produkt, který se chromatografuje na silikagelu (230 - 400 mesh, 250 g), s využitím eluce ve směsi methanol/methylenchlorid (3/97) . Sloučením a zakoncentrováním frakcí s R_c = 0,51 podle TLC (methanol/chloroform, 10/90) a přečištěním chromatografií na silikagelu (230 - 400 mesh, 100 g, methanol/methylenchlorid (4/96) eluent) získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu * (kontaminovanou vedlejšími produkty z původního materiálu).

Analytický vzorek se připraví radiální chromatografií (2000 μ silikagelu rotor, ethylacetát/hexan (60/40) eluent), NMR (400 MHz, CDC1₃ ) 7,45, 7,34, 7,18, 5,16, 4,74, 4,17, 3,97,

3,72, 3,22, 2,25 a 1,90 δ. HRMS vypočteno pro C₂₃H₂₄F₂N₂O₅: 446,1653. Nalezeno: 446,1660.

krok 4:

fenylmethylester (R)-4-Fluoro-4-Γ4-Γ5-Γ Γ (methylsulfonyl) oxyl methyl 1 -2-oxo-oxazolidinyll 1 -2fluorofenyll-1-piperidinkarboxylové kyseliny

Roztok fenylmethylesteru (R) -4-fluoro-[4-[5(hyroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl)-2-fluorofenyl)-1piperidinkarboxylové kyseliny (příklad 74, krok 3, 0,17 «·

g) a triethylaminu (0,080 ml) v suchém methylenchloridu (2 *· . ml) při teplotě 0°C pod N₂ reaguje s methansulfonylchloridem (0,031 ml) po kapkách. Výsledná směs se míchá při 0°C po dobu 12 hodin a při pokojové teplotě 1,5 hodiny, zředí se methylenchloridem (10 ml) , promyje vodou (5 ml) , nasyceným vodným hydrouhličitaném sodným (5 ml) a solným roztokem (5 ml), vysuší přes bezvodý síran sodný a zakoncentruje za • · · ·

136 • · · · · · ·· · · • · · · · · · ···· • ·· · · ······· • · · · ···· ·· ··· · · ····· ·· sníženého tlaku, čímž dostaneme sloučeninu uvedenou v nadpisu, HRMS vypočteno pro C_H_F.NO S+H : 525,1507.

26 2 2 7X

Nalezeno: 525,1522.

krok 5:

(S)-Ν-[[2-0XO-3-F4-(4-fluoro-4-piperidinil)-3fluorofenvll -5-oxazolidinyl)methyl)acetamid

Směs fenylmethylesteru (R)-4-fluoro-4-[4-[5-[[ (methylsulfonyl)oxy)methyl] -2-oxo-3-oxazolidinyl] -2fluorofenyl]-1-piperidinkarboxylové kyseliny (příklad 74, krok 4, 0,190 g) a koncentrovaného vodného hydroxidu amonného (2 ml) v isopropanolu ( 1 ml) a acetonitrilu (2 ml) se umístí do zapečetěné tuby, ponořené do olejové lázně udržované při teplotě 95°C po dobu 18 hodin. Směs se pak zředí methylenchloridem (20 ml), promyje vodou (10 ml) a solným roztokem (10 ml), vysuší se přes bezvodý síran sodný a zakoncentruje za sníženého tlaku, čímž vznikne surový 5-aminomethyl-2-oxazolidinon jako meziprodukt (R_r = 0,13 podle TLC, methanol/chloroform, 5/95). Roztok tohoto meziproduktu a pyridinu (0,088 ml) v suchém methýleňchlóridu (3,6 ml) pod N_, se reaguje s anhydridem kyseliny octové (0,051 ml), a výsledný roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Směs se pak zředí methylenchloridem ( 10 ml), promyje vodou (5 ml), nasyceným vodným hydrouhličitanem sodným (5 ml) a solným roztokem (5 ml) , vysuší se přes bezvodý síran sodný a zakoncentruje za sníženého tlaku, čímž vznikne surový acetamid jako meziprodukt. Ten se pak sloučí s přibližně 1,5 g surového produktu z předchozí

- 137 reakce a chromatografuje se na silikagelu (230 - 400 mesh, • · · · • ·

150 g), s využitím gradientově eluce ve směsi methanol/methylenchlorid

1/99 - 2/98) .

Sloučením a zakoncentrováním frakcí

0,18 podle TLC (methanol/chloroform, 5/95) získáme 0,80 g (přibližně 70 % z mesylátu) produktu (kontaminovaného vedlejšími produkty) ve formě amorfní bílé pevné látky, která se dále čistí. Směs tohoto meziproduktu (0,75 g) a 20 % hydroxidu palladnatého na aktivním uhlí (200 mg) v methanolu (30 ml) se míchá v Parrově aparatuře pod vodíkovou atmosférou při 275,60 kPa po dobu 1 hodiny, katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a filtrát se zakoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (230 - 400 mesh, 45 g), s využitím gradientově eluce ve směsi triethylamin/methanol/methylenchlorid (1/9/90 - 1/4/95), frakce s R_r = 0,19 podle TLC (triethylamin/methanol/ /chloroform, 1/9/90) se sloučí a zakoncentrují, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu, teplota tání 163 -165°C.

krok 6:

(S) -(-) -N-[[3-Í4-ri-formyl-4-fluoro-4-piperidinill-3fluorofenyll -2-oxo-5-oxazolidinyllmethyl)acetamid ™ - Směs (S)-3-N-[ [2-oxo-3-[4-(4-fluoro-4-piperidinyl)-3fluórofenyl]-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (příklad 74, krok 5, 205 mg), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidhydrochloridu (145 mg) a kyseliny mravenčí (28 μΐ) v suchém tétrahydrofuranu ( 11,6 ml) se zředí vodou, kde se rozpustí všechny reaktanty a míchá se při pokojové

138

teplotě po dobu hodin. Reakční směs se pak zředí methylenchloridem (30 ml), promyje vodou (20 ml) a solným roztokem (20 ml) , vysuší přes bezvodý síran sodný a zakoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se chromatografuj e na silikagelu (230

400 mesh,

g) , s využitím gradientově eluce ve směsi methanol/methylenchlorid (3/97

- 5/95). Frakce s R = 0,40 podle TLC (methanol/chloroform, 10/90) se sloučí a zakoncentrují a zbytek se rekrystálizuje ze směsi chloroform/diethylether, čímž vznikne sloučenina uvedená v nadpisu, teplota tání 180 -181°C (rozklad).

Příklad 75 (S)-N-Γ Γ2-οχο-3-í3-fluoro-4-Fl-F(acetoxy)acelvll2.3.4.7-tetrahydro-lH-azepin-5-yllfenyll -5-oxayolidinvll methyl]acetamid krok 1:

1,1-dimethylethyl ester 2.3.4,7-tetrahydro-5-F Γ (trifluoromethyl)sulfonylloxyl-lH-avepine-l-karboxylové kyseliny (&) a 1.1-dimethylethyl ester 2.3.6.7-Tetrahydro-4

I (trifluoromethyl) sulfonyll oxy] -lH-azepin-l-karboxylové kyseliny (b)

Postup je Stejný jako v Příkladu 20, Krok 2, bez podstatných změn. Záměnou 1-(1,1-dimethylethoxykarbonyl) -1,2,3,5,6,7-hexahydroazepin-4-onu za

1-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-4-piperidon a izolací regioizomerů chromatografií na silikagelu (230 - 400 mesh, ethylacetát/hexan (5/95) eluent), získáme sloučeninu

139 ♦ · ···· ·· ·· • · · · ♦ • · · · · · · · • · · ··· · • · · 9 ·· ··· ·· ·· uvedenou v nadpisu, (a) NMR (CDC1₃, 400 MHz) 5,87, 3,95, 3,55, 2,57, 1,95 a 1,46 δ a (b) NMR (CDC1₃, 400MHz) 5,90,

3,54, 2,69, 2,35 a 1,47 δ.

krok 2:

1.1-dimethylethylester (S)-5-Γ4-Í5-[(acetylamino) methvll -2-oxo-3-oxazolidinyll-2-fluorofeny11 -2.3,4,7tetrahydro-lH-azepinkarboxylově kyseliny

Postup je stejný jako v Příkladu 38, Krok 1, bez podstatných’ změn. Záměnou 1,1-dimethylethylesteru 2,3,4,7tetrahydro-5-[[(trifluoromethyl)sulfonyl)-oxy] -1(1H) azepinkarboxylové kyseliny (příklad 75, krok 1 (A)) za

1,1-dimethylethylester 3,6-dihydro-4-[[(trifluoromethyl) sulfonyl)oxy)-1(2H)-pyridinkarboxylové kyseliny, získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, NMR (CDC1₃, 400 MHz) 7,31, 7.12 - 6,95, 5,84, 4,76, 4,00, 3,98, 3,76, 3,61, 3,58,

2,51, 1,97, 1,85 a 1,42 δ.

krok 3:

(S)-N-ΓΓ2-Οχο-3 r3-fluoro-4-Fl-(acetoxy)acetyl-2,3.4,7 -tetrahydro-lH-azepin-5-yl]fenyll-5-oxazolidinyll methyl! acetamid

Postup je stejný jako v Příkladu 70, Krok 3, bez podstatných změn. Záměnou 1,1-dimethylethylesteru (S)-5-[4[5- [. (acetylamino) methyl] -2-oxo-3-oxazolidinyl] -2fluorofenyl] -2,3,4,7-tetrahydro-lH-azepin-l-karboxylové kyseliny (příklad 75, krok 2) za 1,1-dimethylethylester (S) -(-)-3-[4-[5-[(acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl] -2-fluorofenyl]6-dihydro-l(2H)-piridinkarboxylové

- 140 • · · · · · · ···· • · · · · · · · · · · ♦ 9 * · · · · · · · · · • · ·· · ··· ··· ··· ·· ··« ·· ·· kyseliny, získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, HRMS vypočteno pro C H F N 0 : 448,1884. Nalezeno: 448,1888. Příklad 76 (S) -(-) -N-[Γ3-Í4-Γ1-(hydroxyacetyl)-2,3.4.7-tetrahvdro -lH-azepin-5-yll-3-fluorofeny11-2-oxo-5-oxazolidinyl1 methyl] acetamid

Postup je stejný jako v Příkladu 71, bez podstatných změn. Záměnou (S)-N-[[2-oxo-3-[3-fluoro-4-[1-[(acetoxy) acetyl]-2,3,4,7-tetrahydro-lH-azepin-5-yl]fenyl]-5oxazolidinyl]methyl]acetamidu (příklad 75, krok 3) za (S) (-)-N-[[2-OXO-3-[3-fluoro-4-[1-[(acetoxy)acetyl)-5,6-dihydro -2H-pyridin-3-yl]fenyl]-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, NMR (CDC1₃, 400 MHz, směs rotamerů) 7,41, 7,09 - 7,18, 6,07, 6,00, 5,87, 4,78,

4,25, 4,21, 4,05, 3,92, 3,87, 3,78, 3,67, 3,51, 2,63, 2,03 a 1,97 δ a HRMS vypočteno pro ^c2O^H24^F1^N30_s ^: 405,1700. Nalezeno: 405,1694.

Příklad 77 (S)-(-)-N-f Γ2-ΟΧΟ-3-f3-fluoro-4-[1-[(acetoxy)acetyl]2.3.6.7-tetrahydro-lH-azepin-4-yl1fenyl-5-oxazolidinyll methyl1acetamid krok 1:

1,1-dimethylethylester (5)-4-Γ4-Γ5-ί(acetylamino) methyl!-2-oxo-3-oxazolidinyl]-2-fluorofenyll-2.3.6.7tetrahydro-lH-azepin-l-karboxylové kyseliny

Postup je stejný jako v Příkladu 38, Krok 1, bez podstatných změn. Záměnou 1,1-dimethylethylesteru 2,3,6,7

- 141 -tetrahydro-4- [ [ (trifluoromethyl) sulfonyl] oxy] -1 (IH) azepinkarboxylové kyseliny (příklad 75, krok 1(B)) za

1,1-dimethylethylester 3,6-dihydro-4-[[(trifluoromethyl) sulfonyl]oxy]-1(2H)-pýridinkarboxylové kyseliny, získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplotá tání 164 -165°C. krok 2:

(S)-(-1-N-I[2-Oxo-3-r3-fluoro-4-Γ1-Γ(acetoxy)acetyl 1 -2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin-4-yl!fenyl]-5-oxazolidinyl! methyl]acetamid

Postup je stejný jako v Příkladu 70, Krok 3, bez podstatných změn. Záměnou 1,1-dimethylethylesteru (S)-4-[4[5-[(acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-2fluorofenyl]-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin-l-karboxylové kyseliny (příklad 77, krok 1) za 1,1-dimethylethylester (S)(-)-3-[4-[5-[(acetylamino) methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl)-2fluorofenyl)-5,6-dihydro-l(2H)-piridinkarboxylové kyseliny, získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, NMR (CDC1₃, 400 MHz, směs rotamerů) 7,39, 7,15, 6,22, 5,90, 4,79, 4,04, 3,80 - 3,50, 2,70, 2,50, 2,19 a 2,02 5 a Vypočteno pro C,H,FNO: C, 59,05; H, 5,86; N, 9,39. Nalezeno: C, 58,70; H, 5,80; N, 9,43.

příklad 78:

' (S)-(-) -N-Γ Γ3-4-fl-(Hydroxyacetyl)-2.3.6.7-tetrahydro -lHrazepin-4-yl! -3-fluorofenyl!-2-oxo-5-oxazolidiny11 methyl!acetamid

Postup je stejný jako v Příkladu 71, bez podstatných změn. Záměnou (S)-(-)-N-[ [2-oxo-3-[3-fluoro-4-[1-((acetoxy)

142 φ « ·» »··· *φ φφ • Φ φ · < · · · φ ·· * φ · · · · · · φ· φ • φ · · · φ φ ··· ·· φ φ · φ φ · ·· ··· ··· ·Φ φφφ·Φ ·· acetyl]-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin-4-yl]fenyl]-5oxazolidinyl]methyl]acetamidu (příklad 77, krok 2) za (S)(-) -N-[[2-oxo-3-[3-fluoro-4-[1-[(acetoxy)acetyl]-5,6dihydro-2H-pyridin-3-yl]fenyl]-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid, získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, NMR (CDC1₃, 400 MHz, směs rotamerů) 7,41, 7,13, 6,08, 5,90,

4,78, 4,22, 4,04, 3,85 - 3,59, 3,51- 3,41, 2,70, 2,52 a 2,02 δ a Vypočteno pro C_2oH₂₄F_iN₃0_s: C, 59,25; H, 5,97; N,10,36. Nalezeno: C, 58,91; H, 6,04; N, 10,19.

Příklad 79:

(5S)-(-)-N-Γ Γ3-Γ4-[1-(hydroxyacetvl)hexahydro-lHazepin-4-vl]-3-fluorofenyll-2-oxo-5-oxazolidinyllmethyl] acetamid (jako směs diastereomerů)

Postup je stejný jako v Příkladu 48, bez podstatných změn. Záměnou (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(hydroxyacetyl)-2,3,4,7tetrahydro-lH-azepin-5-yl]-3-fluorofenyl) -2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]acetamidu (příklad 76, krok 3) za (S)-(-)-N-[[(3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -3fluorofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid a přečištěním produktu chromatografií na silikagelu (70 - 230 mesh, methanol/methylenchlorid (7,5/92,5) eluent) , získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, HRMS. vypočteno pro ^C2o^H36^Fi^N3°s ^{+ H}i^: 408,1935. Nalezeno: 408,1928.

·· ·· • · ·

143

Příklad 80:

(S) -N-Γ Γ3-[3-fluoro-4-(3.4-dihydro-2H-pyran-6-yl) fenyl! -2-oxo-5-oxazolidinyllmethyl!aceamid krok 1:

6- (tributvlstannvl) -3,4-dihydro-2H-dihydropyran

Roztok 3,4-dihydro-2H-dihydropyranu (2,000 g, 23,8 mmol) a Ν,Ν,Ν’,N’-tetramethylethylenediaminu (0,50 ml, 3,09 mmol) pod dusíkovou atmosférou se ochladí na 0°C a reaguje s n-butyllithiem (19,30 ml 1,6M roztoku v hexanu, 30,94 mmol) . Směs se pak přes noc zahřeje na pokojovou teplotu. Výsledná směs se ochladí na -78 °C, přidá se suchý tetrahydrofuran (20 ml), a pak se přidá tributylinchlorid (6,40 ml, 23,8 mmol) . Směs se míchá při -78 °C po dobu 1 hodony a pak se zahřeje na pokojovou teplotu na 2 hodiny.

Reakční směs se zředí diethyletherem (50 ml) , přemístí se do oddělené nálevky a promyje 5 % vodným hydroxidem amonným a solným roztokem. Organická vrstva se pak vysuší, filtruje a zakoncentruje, abychom dostali surový produkt. Destilací zbytku za sníženého tlaku získáme 1,80 g (47 %) sloučeninu uvedenou v nadpisu s čistotou 55 %.

krok 2:

(S)-N-Γ[3-r3-fluoro-4-(3.4-dihvdro-2H-pyran-6-yl) fenyll-2-oxo-5-oxazolidinyl!methyl!acetamid

Roztok (S)-N- [ [3-[3-fluoro-4-iodofenyl)-2-oxo5-oxazolidinyl)methyl] acetamidu (0,200 g, 0,53 mmol) v 1-methyl-2-pyrrolidinonu (5 ml) pod dusíkovou atmosférou reaguje s Pd₂dba₃ (0,018 g, 0,02 mmol) ·· ·♦♦·

- 144 a tri (2-furyl)fosfinem (0,009 g, 0,04 mmol). Poté, co se směs míchala 10 min při pokojové teplotě, reaguje s 6-(tributylstannyl)-3,4-dihydro-2H-dihydropyranem (0,538 g, 55 % čistota 0,80 mmol). Atmosféra se třikrát vyčerpá a znovu naplní dusíkem a pak se směs ohřeje na 90 °C na 24

h. Poté se reakční směs ochladí na pokojovou teplotu a vlije se do ethylacetátu. Vzniklá sraženina se odstraní filtrací směsi přes celit. Filtrát se přemístí do odděleného trychtýře a promyje se vodou a solným roztokem, vysuší se pomocí síranu sodného, filtruje se a zakoncentruje in vacuo. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu, s využitím eluce ve směsi hexan, 20 % aceton/hexan, a 5 % methanol/dichloromethan. Vhodné frakce se sloučí a zakoncentruj! in vacuo, abychom dostali 0,196 g materiálu, který obsahuje malé množství 1-methyl-2-pyrrolidinonu. Rekrystalizací vzniká 0,128 g (68 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, teplota tání 161-163 °C; MS(EI); m /z 334.

Příklad 81:

(S)-N-Γ Γ3-f3-fluoro-4-Γ1-(karbobenzyloxy)-3-azetidinyl] -fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl1-acetamid krok 1:

3-(4-áminó-2-fluorofenyl)-3-hydroxy-l(1,1-difenylmethyl)azetidin

Sek.-butyllithium (22,5 ml 1,3M roztoku v cyklohexanu,

29,5 mmol) se přidá po kapkách k roztoku 1-(3-fluorofenyl)2,2,5,5-tetramethyl-l-aza-2,5-disilacyklopentanu (Příklad 20, krok 1) (6,0 g, 23,7 mmol) při -78°C pod dusíkovou ····

- 145 - atmosférou v suchém THF (75 ml) . Po 2 hodinách se přidá po kapkách roztok 1-(1,1-difenylmethyl)azetidin-3-onu (5,6 g, 23,6 mmol) v suchém THF (60 ml) a pokračuje se v míchání při teplotě -78° po dobu 2 hodin a pak se chladící lázeň odstraní. Po dosažení pokojové teploty se přidá roztok nasyceného chloridu amonného (75 ml) , pak se přidá voda (200 ml) . Směs se extrahuje etherem (500 ml) , promyje solným roztokem (100 ml), vysuší přes síran hořečnatý, filtruje se a nechá se 'odpařit. Zbytek se rozpustí v methanolu (150 ml), přidá se bezvodý uhličitan draselný (6,0 g, 43,5 mmol), a pak se míchá přes noc. Suspenze se filtruje a filtrát se nechá odpařit. Zbytek se rozdělí do etheru (500 ml) a vody (200 ml) . Voda se exrahuje přídavkem etheru (200 ml) a sloučené extrakty eteru se promyjí solným roztokem ( 100 ml), vysuší přes síran hořečnatý, filtrují se a nechají se odpařit, čímž vzniká oranžová pěna. Výsledkem přečištění chromatografií na silikagelu (150 g, 40-60 /zrn) s využitím eluce ve směsi 25-50% ethylacetát-hexan je sloučena uvedená v nadpisu ve formě bledě žluté pěny. ^XH NMR δ (CDC1₃): 2,62, 3,53, 3,78, 4,41, 6,36, 6,41, 7,03, 7,14 -7,30,

7,39-7,47.

krok 2:

3-(N-karbobenzyloxy-3-fluoroanilin-4-yl)-3-hydroxy-l(1,1-difenylmethyl)azetidin

K roztoku 3-(4-amino-2-fluorofenyl)-3-hydroxy-l-(1,1difenylmethyl)azetidinu (Příklad 81, krok 1, 5,10 g, 14,7 mmol) v acetonu (75 ml) se přidá roztok hydrouhličitanu

- 146 sodného (2,52 g, 30,0 mmol) ve vodě (40 ml), což vytvoří krémovitou suspenzi. Přidá se benzylchloroformát (2,57 g,

15,1 mmol) a míchá se přes noc. Suspenze se filtruje a aceton se odpaří. Zbytek se rozdělí do ethylacetátu (200 ml) a vody (50 ml) . Organická vrstva se promyje solným roztokem (50 ml), vysuší přes síran hořečnatý, filtruje a nechá se odpařit, čímž vznikne jantarově žlutá pěna. Chromatografií na silikagelu (150 g, 40-60 μΜ) s využitím eluce ve 'směsi 1-2 % methanol-methylenchlorid dostaneme sloučeninu uvedenou v nadpisu ve formě smetanově zbarvené pěny. HRMS; naměřeno 483,2087, teoreticky 483,2084.

krok 3:

N-karbobenzyloxy-3-(N-karbobenzyloxy-3-fluoroanilin-4

-yl)-3-hydroxyazetidin

Benzylchloroformát (3,8 ml, 26,6 mmol) se přidá do roztoku 3-(N-karbobenzyloxy-3-fluoroanilin-4-yl)-3-hydroxy-l

- (1,1-difenylmethyl)azetidinu (Příklad

81, krok 2,

1,60 g,

3,32 mmol) v benzenu (30 ml) a pak se ohřeje k refluxi pod dusíkem po dobu 2 hodin.

Benzenen se nechá se odpařit a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (150 g, μπι) s využitím eluce ve směsi 20-60 ethylacetát-hexan. Sloučeninu uvedenou v nadpisu získáme ve formě bílé pěny. NMR δ (CDC1₃ ): 3,32, 4,19, 4,42, 5,08,

5,17, 6,98, 7,11, 7,19, 7,24- 7,43.

- 147 krok 4:

N-karbobenzyloxy-3-(N-karbobenzvloxv-3-fluoroanilin-4 xyllamidin

Triethylsilan (30 ml) a kyselina trifluorooctová (12 ml) se přidají k roztoku N-karbobenzyloxy-3(N-karbobenzyloxy-3-fluoroanilin-4-yl)-3-hydroxyazetidinu (Příklad 81, krok 3, 4,3 g, 9,55 mmol) v methýleňchlóridu (40 ml) a směs se míchá se 2 dny. Odstraněním rozpouštědel při 45°/0,75 mm získáme jantarově žlutý olej. Chromatografií na silikagelu ( 150 g, 40-60 μπι) s využitím eluce ve směsi

1-3 % methanol-chloroform získáme, sloučeninu uvedenou v nadpisu ve formě pevné látky, teplota tání 95°.

krok 5:

(R)-(-)-N-karbobenzyloxy-3-r2-fluoro-4-Γ5 -hydr_o_xymethyl-2-oxo-3-oxazolidinyl) fenyl 1 azetidin n-Butyllithium (5,25 ml 1,6 M roztok v hexanu, 8,40 mmol) se přidá po kapkách k roztoku N-karbobenzyloxy-3(N-karbobenzyloxy-3-fluoroanilin-4-yl)azetidinu (Příklad 81, krok 4, 3,63 g, 8,36 mmol) při -78° pod dusíkovou :r. atmosférou v suchém THF (30 ml), a pak se míchá 2 hodiny. Přidá se roztok R-glycidylbutyratu (1,21 g, 8,40 mmol) v suchém THF (3,0 ml) a chladící lázeň se odstraní za 15 min. > Po 18 hodinách se rozpouštědlo odstraní a zbytek se rozdělí do ethylacetátu (150 ml) a do roztoku nasyceného chloridu amonného (50 ml). Organická vrstva se promyje vodou (50 ml) a solným roztokem (50 ml), vysuší přes síran hořečnatý, filtruje a nephá se odpařit, čímž vznikne ·'·

- 148 jantarově žlutý olej. Chromatografií na silikagelu ( 150 g, 40-60 gm) s využitím eluce ve směsi 2-5 % methanol-chloroform získáme sloučeninu uvedenou v nadpise ve formě lepkavé pěny. FAB-HRMS: teoreticky 401,1513 (M+l); naměřeno 401,1521.

krok 6:

(R) -(-)-N-karbobenzyloxy-3-r2-fluoro-4-Γ5-[[(3nitrofenylsulfonyl) oxy] methyl 1 -2-oxo-3-oxazolidinyl] fenyl 1 azetidin

3-Nitrobenzensulfony1chlorid (1,70 g, 7,67 mmol) se přidá k ledem chlazenému roztoku (R)-(-)-N-karbobenzyloxy-3[2-fluoro-4-[5-hydroxymethyl-2-oxo-3-oxazolidinyl] feny]azetidinu (Příklad 81, krok 5, 2,79 g, 6,97 mmol) a triethylaminu (1,41 g, 14,0 mmol) v methylenchloridu (40 ml) . Po 16 hodinách se přidá voda (50 ml) a methylenchlorid (100 ml). Organická vrstva se promyje solným roztokem (50 ml), vysuší přes síran hořečnatý, filtruje a nechá se odpařit. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (150 g, 40-60 μπι) s využitím eluce v systému 25-100 % ethyl acetát-hexan, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě lepkavé pěny. FAB-HRMS: teoreticky 586,1290 (M+l); naměřeno 586,1295.

krok 7:

(S) -(-) -N-karbobenzyloxy-3-r2-fluoro-4-[5-azidomethyl-2 -Ox^zQÍidi.nyl].f enyll azgtidih

Směs azidu sodného (1,44 g, 22,1 mmol) a (R)-(-)-Nkarbobenáyloxy-3-[2-fluoro-4- (5 - [ ( (3-nitrofenylsulfonyl] ·♦ ···· • · • ···

9

- 149 oxy]-methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]fenyl]azetidinu (Příklad 81, krok 6, 2,60 g, 4,44 mmol) v DMF (30 ml) se míchá 16 hodin, a pak se filtruje. Rozpouštědlo se odstraní při 38°/0,75 mm a zbytek se extrahuje ethylacetátem ( 100 ml) a promyje se vodou (3 x 50 ml) a solným roztokem (50 ml). Po vysušení síranem hořečnatým, filtraci a odpaření dostaneme žlutý olej . Chromatografií na silikagelu ( 150 g, 40-60 μπι) s využitím eluce ve směsi 1-3 % methanol-methylenchlorid dostaneme sloučeninu uvedenou v nadpisu ve formě bledě žluté pěny. FAB-HRMS; teoreticky 426,1577 (M+l); naměřeno 426,1580. krok 8:

(S)-(-)-N-karbobenzyloxy-3-[2-fluoro-4-[5-aminomethyl -2-oxo-3-oxazolidinyl]fenvllazetidin

K míchajícímu se roztoku (S)-(-)-N-karbobenzyloxy-3[2-fluoro-4-[5-azidomethyl-2-oxo-3-oxazolidinyl]fenyl] azetidinu (Příklad 81, krok 7, 1,63 g, 3,84 mmol) v suchém THF (20 ml) se přidá trifenylfosfin (1,11 g, 4,23 mmol). Po 3 hodinách se přidá voda (0,69 ml, 38,4 mmol) a reakční seměs se pak míchá 2 dny během nichž se rozpouštědlo odpařuje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (150 g, 40-60 gm) s využitím eluce ve směsi 5-10 % methanol-chloroform. Sloučenina uvedená v nadpisu se izoluje ve formě mazlavého bezbarvého oleje. FAB-HRMS; teoreticky 400,1672 (M+l); naměřeno 400,1676.

- 150 krok 9:

(8.) -N-í L3- r3-Fluoro-4- Γ1- (karbobenzvloxy) -3a.zetidinyl].fenvll-_2-oxo-5-oxazolidinvl1 methyl1 acetamid

Pyridin (1,0 ml), acetanhydrid (1,0 ml) a několik krystalů 4-dimethylaminoparidinu se přidá k míchajícímu se roztoku (S)-(-)-N-karbobenzyloxy-3-[2-fluoro-4-[5aminomethyl-2-oxo-3-oxazolidinyl]fenyl]azetidinu (Příklad 81, krok 8, 1,42 g, 3,56 mmol) v methylenchloridu (30 ml) a pak se směs míchá 1 hodinu. Rrozpouštědlo se odstraní při 38°/0,75 mm a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (50 g, 40-60 μπι) s využitím eluce ve směsi 1-2 % methanol-chloroform. Sloučenina uvedená v nadpisu se izoluje ve formě bílé pěny. FAB-HRMS: teoreticky 442,1778 (M+l); naměřeno 442,1777.

Příklad 82:

(S)-N-Γ Γ3-F3-Fluoro-4-(3-azetidinyl1fenyll -2-oxo-5oxazolidinyll methyl]acetamid

Roztok (S)-N-[[3-[3-fluoro-4- [1-(karbobenzyloxy)-3azetidinyl) fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamidu (Příklad 81, krok 9, 1,44 g, 3,26 mmol) v ethylacetátu (25 ml) a čistém ethanolu (50 ml) se přidá do 10 % Pd/C ( 1,0 g) a hydrogenuje—se při 206,70 kPa 7 hodin. Filtrací a odpařením dostaneme sloučeninu uvedenou v nadpisu ve formě bílé sklovité pevné látky. FAB-HRMS: teoreticky 308,1410 (M+l); naměřeno 308,1408.

• · · ·· ·

Příklad 83:

(S) -N- Γ Γ3- r3-Fluoro-_4- [1- (karboxymethyl) -3-azetidinyl] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamin

Triethylamin (150 gl, 1,08 mmol) a methylchloroformát (65 gl, 0,84 mmol) se přidá k chloroformové (5 ml) suspenzi (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-azetidinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]acetamidu (Příklad 82,153 mg, 0,50 mmol)' a míchá se přes noc. Pak se přidá další chloroform (25 ml) a roztok se promyje vodou ( 15 ml) a solným roztokem (15 ml). Vysuší se přes síran hořečnatý. Filtrací a odpařením dostaneme pěnu. Chromatografií na silikagelu (50 g, 40-60 gm) s využitím eluce ve směsi 1-3 % methanol-chloroform dostaneme sloučeninu uvedenou v nadpisu ve formě bílé pevné látky. FAB-HRMS; teoreticky 366,1465 (M+l); naměřeno

366,1468.

Příklad 84:

(S)-N-Γ Γ3-f3-fluoro-4-Γ1-(formyl)-3-azetidinyl]fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid

N-formylbenzotriazol ( 115 mg, 0,78 mmol) se přidá k míchající se suspenzi (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-azetidinyl] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (Příklad 82, 153 mg, 0,50 mmol) v THF (5 ml) a míchá se přes noc. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (50 g, 40-60 gm) s využitím eluce ve směsi 2-5 % methanol-chloroform, abychom dostali sloučeninu uvedenou v nadpisu ve formě bílé pěny. FAB-HRMS: teoreticky

336,1356 (M+l); naměřeno 336,1357.

- 152 • ···

Příklad 85:

(S)-(-)-N-F F3-Γ4-[1-(4-0xo-2-thiazolinyl)-4pjiD.eridinyl] -3-flourofenyll -2-oxo-5-oxazolidinyllmethyll acetamid

Směs (S)-(-)-Ν-[[2-OXO-3- [4-(4-piperidinyl)-3f luorofenyl]-5-oxazolidinyl] methyl]acetamidu (příklad 20,

310 mg), methylthiokyanatacetátu (121 mg, Bull. Chem. Soc.

Jpn.1972, 45(5),.1507) a ledové kyseliny octové (55 mg) v čistém eťhanolu (5 ml) se 4 hodin a pak ochladí na methylenchloridem (45 ml), a solným roztokem (20 ml), sodným a zakoncentruje se přečistí chromatografií na g) , s využitím eluce ve (4/96), a frakce s (methanol/chloroform, 10/90) podrobí refluxi pod N_a po dobu pokojovou teplotu, zředí se promyje vodou (2 x 15 ml) vysuší přes bezvodý síran za sníženého tlaku. Zbytek se silikagelu (230 - 400 mesh, 45 směsi methanol/methylenchlorid

R_e = 0,47 podle TLC se sloučí a zakoncentrují, čímž dostmeme sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplota tání 222

- 224°C (rozklad).

Příklad 86:

W.-_(_-)..-N-J_F3-14- Γ1- (4-Oxo-2-thiazolinyl) -3.6-dihydro2azPy.rj..din-5-yl] -3-fluorofenyl] -2-oxo-5-Qxazolidinyllmethyl] acetamid

Postup je stejný jako v Příkladu 85, bez podstatných změn. Záměnou (S)-(-)-Ň-[[2-oxo-3-[4- (3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl) -3-fluorofenyl]-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (Příklad 38) za (S)-(-)-ty-{(2-OZO-3-(4-(4-piperidinyl)-3-fluorofenyl]-5 e« ····

- 153 oxazolidinyl]methyl]acetamid získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplota tání 209 - 211°C (rozklad).

Příklad 87:

(S-(-)-N-Γ Γ3-Γ4-Γ1-r5-Methyl-l,3.4-thiadiazol-2-yl1 -4pjperidinylJ-3-fluorofenyl1 -2 -oxo-5-oxazolidinvl 1 methyl] agg-tamid krok 1:

2-bromo-5-methyl-1,3.4-thiadiazol

K roztoku vodné hydrobromové kyseliny (48 %, 40 ml) obsahující stopové množství měděného prášku při -10°C se přidává směs 2-amino-5-methyl-l,3,4-thiadiazolu (2,88 g) a dusičnanu sodného (7,76 g) během 45 minut za silného míchání. Výsledná směs se míchá při -10°C po dobu 1,5 hodiny a při pokojové teplotě opět 1,5 hodiny a pak se ochladí v ledové lázni, neutralizuje se vodným hydroxidem sodným (50 %) , a ředí se nasyceným vodným hydrogensulfitem sodným dokud směs nepřestane barvit do modra draslík iodid-Škrob testovací papírek a filtruje se, aby se odstranil nerozpustný materiál (promývání horkou vodou). Filtrát se extrahuje methylenchloridem (4 x 100 ml) a sloučená organickáká fáze se vysuší přes bezvodý síran sodný a zakoncentruje za sníženého tlaku, čímž vznikne surový produkt, který se pak přečistí chromatografií na silikagelu (70 - 230 mesh, 75 g) , s využitím eluce ve směsi ethylacetát/hexan (50/50). Sloučením a zakoncentrováním frakcí s R_£ - 0,78 podle TLC (methanol/chloroform, 10/90) dostaneme sloučeninu Uvedenou v nadpisu, teplota tání 107

- 154 -108°C. krok 2:

(S)-(-)-N-f Γ3-Γ4-Γ1-(5-Methyl-l,3.4-thiadiazol-2-vl)-

3.6- dihydro-_2_H--Dyridin-4-yll -3-fluorofenyll -2-oxo-5oxazolidinyllmethyl1acetamid

Směs (S)-(-)-N- [ [2-OXO-3-[4-(4-piperidinyl)-3fluorofenyll-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (příklad 20, 550 mg), 2-bromo-5-methyl-l,3,4-thiadiazolu (příklad 87, krok 1, 3Ž3 mg) a hydrogenfosfátu draselného (571 mg) v dimethylsulfoxidu (16 ml) se míchá pod N₂ při 100°C 2 hodiny, ochladí se na pokojovou teplotu, zředí se vodou (20 ml) a extrahuje methylenchloridem (3 x 20 ml) . Sloučená organickáká fáze se promyje vodou (20 ml) a solným roztokem (10 ml) , vysuší přes bezvodý síran sodný a zakoncentruje, abychom dostali surový produkt který se pak přečistí chromatografií na silikagelu (230 - 400 meah, 45

g) , s využitím gradientově eluce ve směsi methanol/methylenchlorid (2/98 - 3/97). Sloučením a zakoncentrováním frakcí s R_c = 0,44 podle TLC (methanol/chloroform, 10/90) dostaneme sloučeninu uvedenou v nadpisu, teplota tání 193 -195°C.

Příklad 88:

(S) - (-) -N- F Γ3- Γ4- Γ1- (5-methyl-l,3,4-thiadíazol-2-vl)_-_

3.6- dihydro-2H-pyridin-5-yll-3-fluorofenyll -2-oxo-5oxazolidinyl]methyl1acetamid

Postup je stejný jako v Příkladu 87, Krok 2, bez podstatných změn. Záměnou (S)-(-)-N-[[2-oxo-3“[4-(3,6- 155 -

dihydro-2H-pyridin-4-yl)-3-fluorofenyl]-5-oxazolidinyl] methyl]acetamidu (příklad 38) za (S)-(-)-N-[[2-oxo-3[4- (4-piperidinyl)-3-fluorofenyl] -5-oxazolidinyl]methyl) acetamid získáme sloučeninu uvedenou v nadpisu. Teplota tání 229 - 231°C (rozklad)

Claims (15)

1. PATENTOVÉ

   1. Sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky výhodné soli, kde X je

   a) NR_x,

   b) S(0) nebo

   c) 0;

   R je

   1 ^J

   a) H,

   b) C_x_C_e alkyl, případně substituovaný jednou nebo více OH, CN nebo halo,*

   c) -(CH_z)_h-aryl,

   d) -cor_ix,

   e) -COOR

   1 - 2 '

   f) -CO-(CH₂)_n-COR_x__x,

   g) -SO₂-C_x až C_s alkyl,

   h) -S0₂-(CH₂)aryl nebo

   i) -(CO)_x-Het;

   - 157 - ^Rx-x 3^e

   a) H,

   b) C_X_^C ₆ alkyl, případně substituovaný jednou nebo více OH, CN nebo halo,

   c) -(CHJ aryl nebo

   d) -(CHJ_n-0_Ri_₃;

   ^Rx-a 3^e

   a) C_x_C_e alkyl, případně substituovaný jednou nebo více OH, CŇ nebo halo,

   b) -(CHJ aryl nebo

   c) -(CHJ^-OR^;

   ^Rx-3 3^e

   a) H,

   b) C_C_S alkyl,

   c) - (CHJ a ryl nebo

   d) -COÍC^^ alkyl);

   R₂ je

   a) H,

   b) alkyl,

   c) -(CHJ -aryl nebo

   d) halo;

   sou nebo různé a jsou alkyl

   - 158 více halo,

   c)

   d) ^C3^cx2 cykloalkyl, je je je je je za

   O, 1

   C_x_C_e alkoxy;

   nebo 2;

   1, 2, 3 nebo 4;

   0 nebo 1;

   O, 1, 2, 3, 4 nebo 5;

   O, 1, 2, 3, 4 nebo 5;

   předpokladu, že m a n
2. 2. Sloučenina podle nároku ze skupiny sestávající methylsulfonyl, methoxyacetyl, dichloracetyl, benzyloxykarbonyl,

   4-oxopentanoyl, dohromady

   1, formyl, kde ^Rx

   H, ·· ···· ·· j sou 1, 2, 3, 4 nebo 5.

   je vybrán fluorethyl, kyanomethyl, hydroxyacetyl, benzyloxyacetyl, methoxykarbonyl,
3. 3-hydroxypropionyl,

   2 -indolkarbonyl, acetyl, acetoxyacetyl, tec.-butoxykarbonyl,

   3-methoxypropionyl,

   5-isoxazolkarbonyl,

   5-nitro-2-thiazoyl,
4. 4-oxo-2-thiazolinyl
5. 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl.

   3. Sloučenina podle nároku 1, kde R₂ je H, F nebo CH₃;

   4. Sloučenina podle nároku 1, kde R₃ al a R₄ jsou stejné nebo různé a jsou to H nebo F;

   5. Sloučenina podle nároku 1, kde R je methyl nebo methyl substituovaný jedním nebo více

   F nebo

   Cl.

   ···· ··· · * • 4 ·

   159 jsou

   44 4

   Φ 4 ··· •: : · • 4 ···
6. 6.

   Sloučenina podle nároku

   1, kde je 1 a n je 0.
7. 7.

   Sloučenina podle nároku

   1, kde dohromady

   2.
8. 8.

   Sloučenina podle nároku

   1, kde dohromady jsou

   3.
9. 9.

   Sloučenina podle nároku

   1, kde dohromady jsou
10. 10. Sloučenina podle nároku 1, enantiomerem a má S-konfiguraci která je opticky čistým na C5 oxazolidinonového kruhu.
11. 11. Sloučenina podle nároku 1, která je :

    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(karbobenzyloxy)-(3-methyl)-3azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid;

    (S)-N-[[3-[3-fluor-4- [3-methyl-3-azetidinyl]-fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid;

    (S) -N-[[3-[3-fluor-4-[1-(karbobenzyloxy)-3-(3-methyl)azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid;

    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(methoxyacetyl)-3-(3-methyl)azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid;

    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(dichloroacetyl)-3-(3-methyl)azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid;

    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(3-methoxypropionyl)-3(3-methyl) -azetidinyl] -fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] -acetamid;

    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(3-hydroxypropionyl)-3- 160 - (3-methyl)-azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] -acetamid;

    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(4-oxopentanoyl)-3-(3-methyl)azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid;

    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[l-acetyl-3-(3-methyl)-azetidinyl] -fenyll-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid;

    (S) -N-[[3-[3-fluor-4-[1-(2-fluorethyl)-3-(3-methyl)azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid;

    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(kyanomethyl)-3-(3-methyl)azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid;

    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(5-nitro-2-thiazolyl)-3(3-methyl)-azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] -acetamid;

    (S) -N-[[3-[3-fluor-4-[1-(methansulfonyl)-3-(3-methyl) -azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid;

    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(benzyloxyacetyl)-3-(3-methyl) -azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid;

    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(hydroxyacetyl)-3-(3-methyl) -azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid;

    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(karbobenzyloxy)-3-azetidinyl] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[3-azetidinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S) -N-[[3-[3-fluor-4-[1-(karboxymethyl)-3-azetidinyl] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-II-(formyl)-3-azetidinyl]fenyl]-2

    - oxo-5-oxazolidinyl]methyl]agetamid;

    161 (5S)-N-[[3-[3-fluor-4-(1-(hydroxyacetyl) -3pyrrolidinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid;

    (5S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(formyl)-3-pyrrolidinyl] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    methylester (5S)-3-[4-[5-[(acetylamino)methyl]-2-oxo3-oxazolidinyl] -2-fluorfenyl] -1-pyrrolidinkarboxylové kyseliny;

    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3,4-dihydro-2H-pyran-6-yl)fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S) - (-) -N- [ [3- [3;-fluor-4- (dihydrothien-3-yl) -fenyl] -2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (5S)-N-[[3-[3-fluor-4-(2,5-dihydro-l-oxido-3-thienyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (5S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4,5-dihydro-l-oxido-3-thienyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(2,5-dihydro-l,l-dioxido-3thienyl)-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4,5-dihydro-l,l-dioxido-3thienyl)-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.

    fenylmethyl ester (S)-(-)-4-[4-[5-[(acetylamin)methyl]-

    2-oxo-3-oxazolidinyl]fenyl]-3,6-dihydro-l(2H) - pyridinkarboxylové kyseliny;

    (S)-(-)-N-[[2-oxo-3-[4-(4-piperidinyl)fenyl]-5oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(benzyloxy)acetyl]-4piperidinyl]fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamid;

    (S) -(-)-N-[[3-[4-[1-(hydroxyacetyl)-4-piperidinyl]

    162 fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(benzyloxy)acetyl]-4piperidinyl] -3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid;

    (S) -(-) -N-[[3-[4-[1-(hydroxyacetyl)-4-piperidinyl]

    -3 -fluorfenyl1 -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S) -(-) -N-[[3-[4-[1-[(benzyloxy)acetyl]-4-piperidinyl] -3,5-difluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S) -(-) -N-[[3-[4-[1-(hydroxyacetyl)-4-piperidinyl]

    -3,5-difluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S) -(-) -N-[[3-[4-[1-(indol-2-karbonyl)-4-piperidinyl]-

    3-fluorfenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S) - (-) -N- [.[3- [4- [1- (isoxazol-5-karbonyl) -4piperidinyl] -3-fluorfenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid;

    (S) - (-) -N-[[3-[4-[1-(methylsulfonyl)-4-piperidinyl]3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    methylester (S)- (-)-4-[4-[5-[(acetylamino)methyl]-2oxo-3-oxazolidinyl] -2-fluorfenyl] -1-piperidinkarboxylové kyseliny;

    (S)-(-) -N-[[3-[4-[1-(kyanomethyl)-4-piperidinyl] -3fluorf enyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    ' (S)-(-)-N-[[3-[4- [1-(2-fluorfenyl)-4-piperidinyl]-3fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(formyl)-4-piperidinyl]-3fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    1,1-dimethylethyl ester (S)-(-)-4-[4-[5-[[(2,29 99 • ♦

    - 163 dichloroacetyl)amino]methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-2fluorfenyl]-1-piperidinkarboxylové kyseliny;

    (S) -(-) - 2,2-dichloro-N-[[2-oxo-3-[3-fluor-4-(4piperidinyl)fenyl]-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S)-(-)-2,2-dichloro-N-[[2-oxo-3-[3-fluor-4-[1-[ (acetoxy)acetyl]-4-piperidinyl]fenyl]-5-oxazolidinyl] methyl]acetamid;

    (S)-(-)-2,2-dichloro-N-[[2-oxo-3-[3-fluor-4-[1(hydroxyacetyl) -4-piperidinyl] fenyl] -5-oxazolidinyl]methyl] acetamid;

    (S)-(-)-N-[[2-OXO-3-[3-fluor-4-[1-[(acetoxy)acetyl]4-piperidinyl]fenyl]-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S)-(-)-N-[[3-[4-[tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-3fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S) -(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S) -{-) -N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid S,S-dioxid (S)-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-2H-thiopyran-4 -yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid S,S-dioxid;

    (S)-(-) -N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl] methyl]acetamid;

    (S) -(-) -N-[[3-[4-[tetrahydro-2H-pyran-4-yl]fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S)-(-) -N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)fenyl]• ·

    164

    2- οχο-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S) - (-) -N- [ [3- [4- (3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl) fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid S,S dioxid;

    (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid S oxid;

    (S) - (-) -N- [ [3- [4- (3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl) fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamid S oxid;

    (S) - (-) -N- [ [3- [4- (tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) fenyl] -2-oxo-5-óxazolidinyl]methyl]acetamid S,S dioxid;

    (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(4-oxo-2-thiazolinyl)-4piperidinyl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid;

    (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-

    4-piperidinyl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid.

    (S) -(-) -N-[[3-[4-[1-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-

    3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S) -(-)-N-[[2-oxo-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-

    3- fluorfenyl]-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S) -(-)-Ν-[[2-OXO-3-[3-fluor-4-[1-[(acetoxy)acetyl] -3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl] fenyl]-5-oxazolidinyl] methyl] acetamid;

    (S) - (-) -N- [ [3- [4- [1- (hydroxyacetyl) -3,6-dihydro-2Hpyridin-4-yl] -3-fluorfenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid; .

    (S)-(-)-N- [ [3-[4- [1-(formyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-4

    165

    -yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S) -(-)-N-[[3-[4-[1-(formyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-4yl] -3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid; methylester (S)-(-)-4-[4- [5-[ (acetylamino)methyl]-2oxo-3-oxazolidinyl]-2-fluorfenyl]-3,6-dihydro-l(2H)piperidinkarboxylové kyseliny;

    (S)-(-)-N-[[2-oxo-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl) fenyl]-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S)-(-)-N-[[2-OXO-3-[4-[1-[(acetoxy)acetyl]-3,6-dihydro -2H-pyridin-4-yl]fenyl]-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(hydroxyacetyl)-3,6-dihydro-2Hpyridin-4-yl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S) -(-) -N-[[3-[4-[1-(formyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-4yl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid; methylester (S)-(-)-4-[4-[5- [ (acetylamino)methyl]-2oxo-3-oxazolidinyl]fenyl]-3,6-dihydro-l(2H) piperidinkarboxylové kyseliny;

    (S)-(-)-N-[[2-OXO-3-[3-fluor-4-[1-((acetoxy)acetyl]-

    5,6-dihydro-2H-pyridin-3-yl]fenyl]-5-oxazolidinyl] methyl] acetamid;

    (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(hydroxyacetyl)-5,6-dihydro-2Hpyridin-3-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid;

    (S)-(-)-N-[[2-oxo-3-[3-fluor-4- [1-[(acetoxy)acetyl]

    -2,3,4,7-tetrahydro-lH-azepin-5-yl]fenyl]-5-oxazolidinyl] methyl]acetamid;

    (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(hydroxyacetyl)-2,3,4,7

    - 166 tetrahydro-lH-azepin-5-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S) -(-) -N-[[2-oxo-3-[3-fluor-4-[1-[(acetoxy)acetyl] -2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin-4-yl]fenyl]-5-oxazolidinyl] methyl]acetamid;

    (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(hydroxyacetyl)-2,3,6,7-tetrahydro -lH-azepin-4-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid;

    (5S)-(-) -N-[[3-[4-[1-(hydroxyacetyl)-hexahydro-lHazepin-4-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid;

    (S)-(-) -N-[[2-OXO-3-[3-fluor-4-[1-[(acetoxy)acetyl]3,4-dihydro-2H-pyridin-5-yl]fenyl]-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid;

    (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(hydroxyacetyl)-3,4-dihydro-2Hpyridin-5-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid;

    (S) -(-) -N-[[3-[4-[l-formyl-4-fluor-4-piperidinyl]-3fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;
12. 12. sloučeninu z nároku 11, která je:

    (S) -N-[[3-[3-fluor-4-[1-(karboxymethyl)-3-(3-methyl) -azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid;

    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(formyl)-3-(3-methyl)azetidinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid (5S)-N-[[3-[3-fluor-4-(1-(hydroxyacetyl)-3pyrrolidinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (5S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(formyl)-3-pyrrolidinyl] ··· « · • · · ·· to· • · · • ··

    167 fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid methylester (5S)-3- [4- [5- [ (acetylamino)methyl]-2-oxo3-oxazolidinyl] -2-fluorfenyl] -1-pyrrolidinkarboxylové kyseliny;

    (S) -(-) -N-[[3-[4-[1-(hydroxyacetyl)-4-piperidinyl]-3fluorfenyl]-2-oxo--5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S) -(-) -N-[[3-[4-[1-(formyl)-4-piperidinyl]-3fluorfenyl]-2-oxo--5-oxazolidinyl]methyl]acetamid ;

    (S) -(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluor fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (S)-(-)-2,2-dichloro-N-[[2-oxo-3-[3-fluor-4-[1(hydroxyacetyl)-4-piperidinyl]fenyl]-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid;

    (S)-(-)-N-[[2-OXO-3-[3-fluor-4-[1-[(acetoxy)acetyl]-

    3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]fenyl]-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid;

    (S) -(-) -N-[[3-[4-[1-(hydroxyacetyl)-3,6-dihydro-2Hpyridin-4-yl]-3-fluorfenyl]-5-oxazolidinyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S) -(-) -N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)fenyl]

    -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid S,S-dioxid (S) -(-) -N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-2H-thiopyran-4yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid S,S-dioxid ·« ····

    - 168 (S) - (-) -N- [ [3- [4- (3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl) fenyl]

    -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid S,S-dioxid;

    (S) -(-)-N-[[3-[4-[tetrahydro-2H-pyran-4-yl]fenyl]

    -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S) -(-) -Ň-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid S-oxid;

    (5S)-N-[[3-[3-fluor-4-(2,5-dihydro-l-oxido-3-thienyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(2,5-dihydro-l,l-dioxido-3thienyl) -fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid;

    (S) -(-)-N-[[3-[4-[1-(hydroxyacetyl)-2,3,6,7-tetrahydro -lH=azepin=4=yl] -3-fluorfenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid;

    (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(4-oxo-2-thiazolinyl)-3,6-dihydro2H-pyridin-5-yl] -3-fluorfenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid;

    (S)-(-)-N- [ [3-[4-[1-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-

    3,6-dihydro-2H-pyridin-5-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]acetamid; nebo (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(formyl)-3-azetidinyl]fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;
13. 13. Způsob léčení mikrobiální infekce u pacientů, vyznačující se tím, že se pacientům podává účinné množství sloučeniny vzorcem I podle nároku 1· • · · · · ·

    - 169 -
14. 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce I je podávána orálně, parenterálně nebo místně, a to ve formě farmaceutických přípravků.
15. 15. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že je sloučenina »

    vzorce I podávána v dávkách od přibližně 0,1 do přibližně lOOmg/kg tělesné váhy/den.

    - 172 SČKéBff /A

    C \A *1 = -C(=0XCH2)_a-0R_w2 ^R1 - -C(=0XCH2)_a0H2 ^R1 = -C(=O)R_bl, or-C(=O).-Het3 ^R1 = -C(=OX)R₁.₂₄ *1 ⁼ alkyl případně5 substituovaný jedním nebo více substituenty ^Ri = -so₂ ^(CH2^*^ary¹6