PL186524B1

PL186524B1 - Nowe pochodne fenylooksazolidonu i ich zastosowanie

Info

Publication number: PL186524B1
Application number: PL96325152A
Authority: PL
Inventors: Douglas K. Hutchinson; Michael D. Ennis; Robert L. Hoffman; Richard C. Thomas; Toni-Jo Poel; Michael Robert Barbachyn; Steven J. Brickner; David J. Anderson
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1995-09-01
Filing date: 1996-08-13
Publication date: 2004-01-30
Also published as: DE69616366D1; US6051716A; UA52620C2; ATE207487T1; HUP9901979A3; EP0856002B1; KR19990044238A; PT856002E; HK1014946A1; AU6718196A; CA2228647A1; NO311520B1; SK19598A3; AU716493B2; CZ49398A3; ZA966935B; NO980855D0; RU2175324C2; NZ315469A; HUP9901979A2

Abstract

1. N ow e pochodne fenylooksazolidonu o w zorze (I) lub ich farm aceutycznie dopuszczalne sole, w którym to w z o rz e X oznacza a) N R i, gdy n + m = l,2 ,3 lub 4 b) O, gdy n+m = 3 lub c) S, gdy n+m = 2 lub 3 Ri oznacza H, fluoroetyl, cyjanometyl, metylosulfonyl, formyl, hydroksyacetyl, acetyl, metoksyacetyl, benzyloksyacetyl, acetoksyace- tyl, dichloroacetyl, metoksykarbonyl, tert-butoksy- karbonyl, benzyloksykarbonyl, 3-hydroksypropionyl, 3 -m etoksypropionyl, 4- oksopentanoil, 2-indolokarbonyl, 5-izoksazoIokarbonyl, 5-nitro-2-tiazoil, 4-okso-2-tiazolinyl albo 5 -m ety lo -l,3 ,4 -tia d iazo l-2 -il R 2 oznacza a) H, b) C 1-6 alkil, c) - (C H 2)h-aryl lub d) fluorow iec; R 3 i R4 s a takie sam e lub rózne i o zn aczaja a) H lub b) fluorow iec, R 5 oznacza a) H, b) C i-i2 alkil, e w en tu aln ie podstaw iony jed n y m lub w iecej fluorow cem , c) C 3-12 cykloalkil, d) Ci-* alkoksy; h rów na sie 1, 2 , m rów na sie 0, 1, 2, 3 lub 4, n rów na sie 0, 1,2,3 lub 4, pod w arunkiem , ze su m a m 1 n rów na sie 1, 2, 3 lub 4. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne fenylooksazolidonu i ich zastosowanie.

Niniejszy wynalazek dotyczy nowych i przydatnych związków typu N-fenylooksazolidynonu a dokładniej związków typu N-fenylooksazolidynonu, w których ugrupowanie fenylooksazolidynonu przyłączone jest wiązaniem węgiel-węgiel do rozmaitych nasyconych, lub częściowo nasyconych, 4-8 członowych pierścieni heterocyklicznych zawierających atom tlenu, azotu i starkt.

Związki te są użytecznymi środkami przeciwbakteryjnymi skutecznymi przeciwko wielu patogenom ludzkim i zwierzęcym, w tym Gram-dodatnim bakteriom tlenowym, takim jak oporne na wiele substancji gronkowce i paciorkowce, jak również przeciwko organizmom beztlenowym takim jak gatunki z rodzaju Bacteroides i Clostridia oraz przeciwko kwasoopornym organizmom takim jak Mycobacterium tuberculosis i Mlycobacterium avium. Związki te są szczególnie użyteczne z uwagi na działanie skierowane przeciw kwasoopomym organizmom, o których wiadomo, iż są odpowiedzialne za zakażanie ludzi chorobą AIDS.

Informacje o ujawnieniu

W serii zgłoszeń patentowych Delalande (Dervent Abstracts 61219Y/35, 67436R-B, 84475A/47) ujawniono nasycony układ heterocykliczny z atomem azotu, w którym atom azotu połączony jest z ugrupowaniem fenylooksazolidynonu.

W patencie francuskim (FR2500450 Al 820827) ujawniono cykloheksanon przyłączony w pozycji 3 do fenylooksazolidynonu.

Innmi odnośnikami, w których ujawniono w pełni aromatyczne układy heterocykliczne przyłączone do fenylooksazolidynonu są patenty: European Patent Publication 0352 781 A2, US Patent 5,130,316, US Patent 5,254,577, US Patent 4,948,801 i WO 9309103-A1, podczas gdy w prezentowanym przez nas wynalazku układ heterocykliczny jest nasycony lub częściowo nasycony.

Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki o wzorze (I)

lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym to wzorze:

186 524

X oznacza

a) NR!, gdy n+m= 1,2,3 lub 4

b) O, gdy n+m=3 lub

c) S, gdy n+m=-2 lub 3

Ri oznacza H, fluoroetyl, cyjanometyl, metylosulfonyl, formyl, hydroksyacetyl, acetyl, metoksyacetyl, benzyloksyacetyl, acetoksyacetyl, dichloroacetyl, metoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, 3-hydroksypropionyl, 3-metoksypropionyl, 4-oksopentanoil, 2-indolokarbonyl, 5-izoksazolokarbonyl, 5-nitro-2-tiazoil, 4-okso-2-tiazolinyl albo 5metylo-1,3,4-tiadiazol-2-il

R2 oznacza H,

b) Ci-6 alkil,

c) - (CH2)h-aryl lub

d) fluorowiec;

R3 i R4 są takie same lub różne i oznaczają

a) H lub

b) fluorowiec;

R_s oznacza

a) H,

b) C i-i2 alkil, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej fluorowcem,

c) C3.12 cykloalkil,

d) Ci_6 alkoksy; h równa się 1, 2;

m równa się 0, 1, 2, 3 lub 4; n równa się 0, 1, 2, 3 lub 4;

pod warunkiem, że suma m i n równa się 1, 2, 3 lub 4.

Ponadto, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (I) określonym powyżej, do wytwarzania leku do leczenia zakażeń bakteryjnych.

Dla celów niniejszego wynalazku termin „Ci_, alkil” i termin „Cm2 alkil” określają każdą prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą odpowiednio jeden do sześciu lub jeden do dwunastu atomów węgla taką jak na przykład metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, nbutyl, izobutyl, sec-butyl, t-butył, n-pentyl, izopentyl, n-heksyl, izoheksyl, n-heptyl, n-oktyl i podobne.

Termin „C3-12 cykloalkil” oznacza trzy do dwunastu atomów węgla tworzących grupy cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową, cekloheksylową i tym podobne.

Termin „C1-6 alkoksy” określa każdą prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą jeden do sześciu atomów węgla przyłączonych do tlenu tworząc takie grupy jak na przykład metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, n-butyloksy, izobutyloksy, sec-butyloksy, t-butyloksy, n-pentyloksy, izopentyloksy, n-heksyloksy, izoheksyloksy i tym podobne.

Termin „fluorowiec” oznacza fluor, chlor, brom lub jod.

Termin „aryl” oznacza ugrupowanie fenylowe, pirydylowe lub naftylowe, które może być ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, Ci-6 alkil, Ci.6 alkoksy, lub Ci.6 tioalkil.

Termin „farmaceutycznie dopuszczalne sole” oznacza sole stosowane przy podawaniu związków według niniejszego wynalazku i obejmuje chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, fosforan, octan, propionian, mleczan, mesylan (metanosulfonian), maleinian, jabłczan, bursztynian, winian, cytrynian, 2-hydroksyetylosulfonian, fumaran, i tym podobne. Sole te mogą występować w formie uwodnionej (hydratów).

Linia przerywana w pierścieniu heterocyklicznym w opisującym strukturę wzorze (I) oznacza, że wiązanie to może być wiązaniem pojedynczym lub podwójnym. W przypadku gdy przerywana linia oznacza wiązanie podwójne grupa R2 nie występuje.

Podstawnik Ri przy atomie azotu może być wprowadzony znanymi specjalistom w tej dziedzinie wiedzy metodami przy pomocą dostępnych handlowo reagentów.

Gdy pierścienie heterocykliczne są nasycone korzystnymi podstawnikami R2 są wodór, fluor lub metyl.

186 524

Korzystnymi podstawnikami R3 i R4 są niezależnie wodór i fluor.

Korzystnym podstawnikiem R 5 jest metyl lub metyl podstawiony jednym lub większą ilością atomów F lub Cl.

Korzystnymi związkami są te, dla których m równa się 1, a n równa się 0.

Korzystnymi związkami są również te, dla których suma m i n równa się 2.

Ponadto, korzystnymi związkami są te, dla których suma m i n równa się 3.

Korzystnymi związkami są także te, dla których suma m i n równa się 4. Najkorzystniejszymi związkami tej serii są związki otrzymane jako optycznie czyste enancjomery o (S)-konfiguracji wg systemu oznaczeń Cahna-Ingolda-Preloga przy atomie węgla C5 pierścienia oksazolidynonu, a mianowicie:

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[ l-k^:rrt^cb^c^r^;^;^'k^i^^;^-^^(3-^me^^ylo)-3-azet\^,dynylo]-fenylo]-2-okso5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-|3-Fluoro-4-[3-metylo-3-azetydynyloj-fenylo]^;^^okso-5-oksazolidynylo]metylojacetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-(karboksymetylo)-3-(3-metylo)-azetydynylo]-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylojmetylo] acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l -(metoksyacetylo)©— -metylo)-azetydynylo] -fenylo] -2-okso-5oksazolidynylo]metylo]acetamtd;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-fformylo)-3-(3-metylo)-azetydynylo]-fenylo]-2-okso-5-oksazobdynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3 -Fluoro-4-[ l - (di ch 1 o roacetylo)-3 -(3 -metylo)-azetydynylo] -fenylo] -2-okso-5oksazoltdynylo]metylojacetamid;

(S)-N- [ [3 - [3 -Fluoro-4-[ 1 -(3 -metoksypropionylo)-3 -(3 -metylo)-azetydynylo] -fenylo] -2okso-5 -oksazolidynylo] metylo] acetamid;

(S)-N-[ [3 - [3 -Fluoro-4-[ 1 -(3 -hydroksypropionylo)-3 -(3 -metylo)-azetydynylo]-fenylo] -2okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3 - [3 -Fluoro-4- [ 1 -(4-oksopentanoilo)-3 -(3-metylo)-azetydynylo] -fenylo] -2-okso5-oksazolidynylojmetylojacetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-acetyl0-3-(3-metylo)-azetydynyloj-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylojmetylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-(2-fluoroetylo)-3-(3-metylo)-azetydynylo]-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylojacetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-(cyjanometylo)-3-(3-metylo)-azetydynylo]-fenylo]-2-okso-5oksazolidynylo] metylo] acetamid;

(S)-N- [ [3 - [3 -Fluoro-4-[l -(5-nitro-2-tiazolilo)-3-(3-metylo)-azetydynylo]-fenylo]-2-okso-5oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N- [ [3 -[3 -Fluoro-4- [ 1 -(metanosulfonylo )-3-(3 -metylo)-azetydynylo]-fenylo] -2-okso5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-rbenyyloksyacetylo)-3-(3-metylo--ίzeetydJmylo]-fenylo]-2-okso5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-(hydroksyacetylo)-3-(3-metylo)-azetydynylo]-fenylo]-2-okso5-oksazolidynylojmetylo]acetamid;

(S)-N- [[3 - [3 -Fluoro-4- [ 1-(karbobenzyloksy)-3 -azetydynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylojmetylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[3-azetydynylo]fenylol-2-olko-5-okkazolid;y^ylo]metylol-acetamtd;

(S)-N-[|3-|3-Fluoro-4-[l-(karboksymetylo)-3-azetydynylo]fenyloj-2-okso-5-oksaz0lidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro—[l-(formylo)-3-azetydynylolfenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(5 S)-N- [[3 - [3-Fluoro-4- [ 1 -(hydroksyacetylo)-3 -pirolidynylo] fenylo] -2-okso-5 -oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(5S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-(formylo)-3-pirolidynylo]fenylo]-2-olk5o-5-oksazolidynylo]mety^acetamid;

186 524

Ester metylowy kwasu (5S)-3-[4-[5-[(acetyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo] 2-fluorofenylo]-1 -pirolidyno-karboksylowego;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(3,'4-<ii^^^(^.^:^^.^]^:^:ran-6-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]mety lo]acetamid;

(S)-N- [ [3 - [3-Fluoro-4-|dihydrotieny-3-ylo)]fenylo]-2-okso-5-oksaz.olidynylo]metylo]-ace tamid;

(5 S)-N-[[3 -[3 -Fluoro-4-(2,5-dihydro-1 -tlenek-3-tienylo)-fenylo] -2-okso-5-oksazolidynylo] metylo] acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4,5-dihydro-lltllenek-3-tienylo)-eenylo]-2-okso-5-oksazolidyniy· lo]metylo]acetamid;

|5S)-N-['[3-[3-Fluoro-4-(2,5-dihydro-l,l-dtlienek-3-tienyło)-ίenylo]-2-okso-5-oksazoltl dynylo]metylo] acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4,5-dihydro-l,l-ditlenek-3-tienylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo] acetamid;

Ester fenylometylowy kwasu |S)-|-)·4-[4-[5-[(acetyloamino)metyło]-2-okso-3-oksazOl lidynylo]fenylo]-3,6-dihydro-1 ^Hj-pirydynokarboksylowego;

(S)-|-)-N-[[2-Okso-3-[4-(4-piperydynylo)fenylo]-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

|S)-|-)-N-[[3-[4-[l-[(Berzy4oksy)acetylo]-4-piperydynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]ace-amid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(Hydroksyacetylo)-4-piperydynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidy nylo]metylo]acetamid;

(SX-)-N-[[3-[4-[l-[(Ben2ydoksy)acetylo]-4-piperydynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazo lidynylo]metylo]acetamid;

|S)-(-)-N-[[3-[4-l-(Hydrc>ksyacetylo)-4-piperydynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazOl lidynylojmetylojacetamid;

(S)-|-)-^^;-['[3-[4-|J-|(Benzyloksy)acetylo]-4-pipeyydynyloJ-3,5-difluorofenylo]-2-okso5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-|-)-N-[[3-[4-[l-|Hydroksyacetylo)-4-piperydynylo]-3,5-difluorofenylo]-2-okso-5-oksazOl lidynylo]me-ylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(Ihdolo-2-karbonylo)-4-piperydynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo] metylo] acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(Izoksazolo-5-k£rbonylo)-4-piperydynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-|MetyIosulfonyIo)-4-piperydynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

Ester metylowy kwasu (S)-(-)-4-[4-[5-[|acetyloamino)metylo]-2-okso-5-oksazolidynyl lo]-2-fluorofenyloj-l-pipetydynokarboksylowego;

(S)-|-)-N-[[3-[4-[l-(Cyjanometylo)-4-pipetydynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-|-)-N-[[3-[4-[l-|2-Fluoroetylo)-4-piperydynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-|-)-N-[[3-[4-[l-(FoImylo)-4-ptperydynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

Ester 1,1-Dimetyloetylowy kwasu (S)-(-)-4-[4-[5-[[(2,2-dichloroacetylo)amtno]metylo]2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorofenylo]-l-piperydynokarboksylowego;

|S)-|-)-2,2-Dichloro-N-[[2-okso-3-[3-fluoro-4-|4-piperydynylo)fenylo]-5-oksazolidynylo] metylo] acetamid;

|S)-|-)-2,2-Dichloro-N-[[2-okso-3-[3-fluoro-4-[l-[(acetoksy)acetylo]-4-piperydynylo)fenylo]-5-oksazolidynyIo]me-ylo]ace-amid;

(S)-(-)-2,2-Dichloro-N-[ [2-okso-3 - [3 -fluoro-4- [ 1 -(hydroksyacetylo)-4-piperydynylo]fenylo]-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid, (S)-|-)-N-[[2-Okso-3-[3-fluoro-4-[l-[(acetoksy)acetylo]-4-piperydynylo)fenylo]-5-oksazolidynylo]metylo]ace-amtd;

186 524 (S)-(-)-N- [[3 - [4-(3,6-Dihydro-2 H-piran-4-ylo)-3 -fluorofenylo] -2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N- [[3 - [4-(T etrahydro-2H-piran-4-ylo)-- -fluorofenylo] -2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[--[4-(3,6-Dihydro-2H-tiopiran-4-ylo)-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylc]metylo]acetamid;

S,S-Ditlenek (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydrc-2H-tiopiran-4-ylo)-3-flucrofenylo]-2-okso-5oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[3-fłuoro-4-(tetrahydro-2H-tiopiran-4-ylo)fenylo]-2-okso-5oksazolidynylo]metylo]acetamidu;

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-Dihydro-2H-piran-4-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo] acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-(Tetrahydro-2H-piran-4-ylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylojacetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-Dihydro-2H-tiopiran-4-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylojacetamid;

S,S-Ditlenek (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopiran-4-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu;

S-Tlenek (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopinai-4-ylo)-3-fluorofenyło]-2-okso-5-oksazolidynyloJ metylo] acetamidu;

S-Tlenek (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydrc-2H-tiopiran-4-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu;

S,S-Ditlenek (S)-(-)-N-[[--[4-(tetrahydrc-2H-tiopiran-4-ylo)fenylc]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(4-Okso-2-tiazolinylo)-4-piperydynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-Soksazclidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(4-Okso-2-tiazolinylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyn-5-ylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(8)-(-)-Ν-[[3-[4-[1-(5-Μ^)4θ-1 .3,4-tiadiazol-2-ilo)-4-piperydynylo]-3-fluorofenylo]-2okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N--[3--4-[l-(5-Metylo-l,3,4-ttadiiaωl-2-iloC)3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-S-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N- [[2-Okso-3 - [4-(3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo]-3 -fluorofenylo]-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[2-Okso-3-[3-fluoro-4-[l((acetoksy)acetylo]-3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo]fenylo-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)- [ [3 - [4- [ 1 -HydroksyacetyIo)-3,6-dihydro-:^^-pirydy^-4-ylo]-3-fluorofenylo] -2oksc-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(FoImylo)-3,6-dihyd<Ό-2H-pirydyn-4-ylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5oksazolidynylo]metylo] acetamid;

Ester metylowy kwasu (S)-(-)-4-[4-[5-[(acetyloamino)metylo]-2-okso-3oksazolidynylo] -2-fluorofenylo] -3,6-dihydro-1 (2 H)-pirydynokarboksylowego;

(S)-(-)-N-[[2-Okso-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo)fenyIo]-S-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[2-Okso-3-[4-[l[(acetoksy)acetylo]-3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo)fenylo]-śoksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(Hydroksyacetylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo]fenylo]-2-okso-Soksazolidynylo] metylo] acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(Fomlylo)-3,6-dihyd<Ό-2H-piryd}^l-4-ylo]fenylo]-2-okso-S-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

Ester metylowy kwasu (S)-(-)-4-[4-[5-(acetylo;anmo)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]fenylo] -3,6-dihydro-1 (2H)-pirydynokarboksylowego;

(S)-N-[[2-Okso-3-[3-ffuoro-4-[l-[(acetoksy)acetylo]-(S,6-dihydro-2H-pirydyn-3-ylo)fenylo]-S-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

186 524 (S)-N-[[3 - [4- [ 1 -(Hydroksyacetylo)-5,6-dihydro-2H-pirydyn-3 -ylo]-3 -ylo] -3 -fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[2-Okso-3-[3-fluoro-4-[l-[(acetoksy)acetylo]-2,3,4,7-tetrahydro-lH-azepm-5ylo]fenylo]-S-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(Hydroksyacetylo)-2,3,4,7-tetrahydro-lH-azepin-5lylo[-3-fIuorofenylo] -2-okso-5 -oksazolidynylo] metylo] acetamid;

(S)-(-)-N-[[2 -[3-fluoro-4-[l-[(acetoksy)acetylo]-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin-4ylo]fenylo]-5-oksazolidynyło]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[ 1 -(Hydroksyacetylo)-2,3,6,7-tetrahydro-1 H-azepin[4-ylo]-3-fluorofenylo]-2-oksd-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(5 S)-(-)-N-[[3 -[4-[ 1 -(Hydroksyacetylo)-heksahydro-1 H-azepin-4-ylo] -3 -fluorofenylo] -2okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[2-Okso-3-[3-fluoro-4-[l[[(acetbksy)acetylo]-3,4-dihydro-2H-pirydyn-5-ylo]fenylo]-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(Hydroksyacetylo)-3,4-dihydrb[2H-pirydyn-5-ylo]-3-fluorofenylo]2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid; i (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-Foi^m^y^lo-4-flu^c^i^o-4-pipei^ydynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynyio]metylo]acetamid.

Szczególnie korzystne są następujące związki:

(S)-NH[3-[3-F!ubro-4-[l ((karboksymetylo[-3--3-rnetylo[-azelydynylc)]-feii.ylo]-2-okso5 -oksazolidynylo] metylo] acetami d;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l[(formylo)-3-(3-metylo)-azetydynylo]-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(5s)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-(hydroksyacetylb)-3-piroliclynylo]fenylo]-2-bkso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(5S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-(fo]miylo)-3-pirc>lidynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]-acetamid;

Ester metylowy kwasu (5S)-3-[4-[5-(Acetyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]2-fluorbfenylo]-l-pirc>lidyno-karbbksylowego;

(S)^(-)-N-[[3-[4-[l-(Ήydroksyacetylo)-4-piperydynylo]-3-fluorofenylo[-2-okso-5-oksazolidynylo] metylo] acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(Formylo)-4-piperydynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-<(-)-N-[[3-[4-(3,6-Dihydr0-2ίH-piraln-4-ylo))3-[fuorofenyίo J-2-okso-5-oksazolidynylo]metylb]acetamid;

(S)-(-)-2,2-Dich!oro-N^T[[[2[Oksb[3-[3-Πuoro-4-[.l-(hhydrok.syacetylo)-4-piperydynylo']fenylo]-5[bksazblidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-[[2-Okso-3-[3-[fuoro-[--[ l-|'(acetoksy)acetylo]-3,6-dihydro-2IT-pily'dyn-4-ylo]f'enylo]-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3 - [4- [ 1 -(Hydroksyacetylo)-3,6-dihydrb-2H-pirydyn-4-ylo] -3 -fluorofenylo] 2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-Dihydro-2H-tibpiran-4-ylo]-3-flubrofenylo]-2-oksb-5[bksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N[[[3-[4-(3,6-Dihydro-2H-piran-4-ylb]fenylo]-2-okso-5-oksazblidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopiran[4-ylo]-3-fluorofenylo][2-okso-5oksazolidynylo]metylo]acetamidu;

S.S-Ditlenek (S)-(-)-N-[[3-[3-flubro-4-(tetrahydrb-2H[tiopiran[4-ylo]fenylo][2-oksO[5oksazolidynylo]metylo]acetamidu;

S.S-Ditlenek (S)-(-)-N-[[3[[4-(3,6-dihydrb-2H-tiopiran-4-ylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylb]metylo]acetamidu;

(S)-(-)-N-[[3-[4-Tetrahydro-2H[piran-4-ylo]fen.ylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

186 524 (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-Dihydro-2H-tiopiran-4-ylolfenylol]2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

S-Tlenek (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopiran-4-ylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylojmetylo]acetamidu;

(5S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(2,5-dthydro-l-tlenek-3-tienylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazoltdynylo]metylcjacetamtd;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(2,5-dihydro-1,1 -ditlenek-3-tienylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N- [ [3 -[4- [ 1 -(Hydroksyacetylo)-2,3,6,7-tctrahydro-1 H-azepin-4-ylo]-3 -fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N- [[3 -[4- [ 1 -(4-Okso-2-tiazol inylo)-3,6-dihydro-2I I-pirydynG -ylo]-3 -fluoro fenylo]-2-okso-5-oksazoltdynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-ll·-(5-Metylo-l,3,4-tiadi^col-2-ilo--3,6dtiłlydco-2H-piΓydyn-5-ylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid; i (S)-N- [[3 -[3 -Fluoro-4- [ 1 -(formylo)-3 -azetydynylo] -fenylo] -2-okso-5 -oksazolidynylo] metylojacetamid.

Optycznie czystą substancję otrzymuje się według jednej z kilku syntez asymetrycznych. Na przykład, działając na związek przejściowy 12 ze schematu B odpowiednią zasadą, a następnie przyłączając maślan R-glicydylu uzyskuje się odpowiedni oksazolidynon w optycznie czystej formie z wymaganą (S)-konfiggiracją przy atomie węgla C5 pierścienia cksazolidynonu. (S)-Enancjomer jest w tej serii związków preferowany ponieważ właściwie on jest aktywny farmakologicznie jako czynnik przeciwbakteryjny; niemniej jednak odmiana racemiczna jest także, tak jak i czysty (S)-enancjcmer, przydatna dla tego celu z tą różnicą, że należy użyć podwójną ilość materiału racemicznego, aby uz.yskać ten sam efekt przeciwbakteryjny.

Na schemacie A przedstawiono metody otrzymywania związków o wzorze (I) z pierścieniem heterocyklicznym zawierającym atom azotu. Jak widać ze schematu A, aby otrzymać pochodne wykorzystuje się kluczowy związek przejściowy 1 i reakcje znane specjalistom tej dziedziny wiedzy. Przykładowo, acylowanie daje związek 2, alkilowanie prowadzi do związku 5; sulfonylowanie prowadzi do związków 6 i alkoksyacylowanie daje związki 4.

Na schemacie B przedstawiono metodę otrzymywania związków przejściowych 1 posiadających 4-członowy układ heterocykliczny z atomem azotu w formie wysoce wzbogaconej enancj omcrycznie.

Pierwszy etap obejmuje reakcję struktury 7 z cyjanooctanem etylu w obecności odpowiedniej zasady takiej jak wodorek sodowy lub węglan potasowy w temperaturze z zakresu od -10°C do 100°C. Z kolei alkilowanie zużyciem halogenku alkilu lub tosylanu prowadzi do pochodnej nitrylu 8. Następnie pochodną nitrylową 8 redukuje się przez katalityczne uwodornienie w obecności właściwego katalizatora takiego jak pallad na węglu, nikiel Raneya W-2 lub platyna na dwusiarczku węgla, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak octan etylu, THF, metanol lub ich kombinacje, do amtnoantliny 9, która w wyniku działania odpowiednią zasadą, korzystnie metylowym lub etylowym odczynnikiem Grignarda, przechodzi w laktam 10. Redukcja 10 przy użyciu odpowiedniego czynnika redukującego jak LAH lub boran daje azetydynę 11, która w reakcji z chloromrowczanem benzylu w temperaturze z zakresu od -10°C do 10°C przekształca się w odpowiednie pochodne benzylokarbaminowe 12. Reakcja związku 12 z n-butylolitem w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak THF, w temperaturze z zakresu od -78°C do -40°C, a następnie wkroplenie dostępnego handlowo maślanu (R)-glicydylu prowadzi do (oksazolidynonu 13 w formie wzbogaconej enancj omerycznie w pozycji 5 pierścienia oksazolidynonu. Jak pokazano na schemacie B związek 13 można przekształcić w odpowiedni sulfonian alkilowy lub arylowy 14 w reakcji z chlorkiem alkilo- lub arylosulfonylu w obecności trietyloaminy lub pirydyny (gdzie R' oznacza Ci^alkil lub (nie)podstawiony fenyl). Otrzymany sulfonian 14 zadaje się następnie azydkiem metalu alkalicznego takim jak azydek sodowy lub azydek potasowy, w dipolowym rozpuszczalniku aprotonowym takim jak DMF lub N-metylopirolidon (NMP), z wybranym katalizatorem takim jak eter koronowy (18-crown-6), w temperaturze z zakresu od 50°C do 90°C, uzyskując pochodne azydkowe. Pochodne azydkowe redukuje się

186 524 do odpowiedniej aminy 15 poprzez uwodornienie w obecności palladu, platyny lub katalizatora niklowego w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak octan etylu, THF lub metanol. Alternatywnie, aminę 15 otrzymuje się zadając związek 14 w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak metanol i/lub THF nasycony amoniakiem i ogrzewanie mieszaniny do 100°C w zatopionej rurze. Reakcja trwa wiele godzin np. 40-70 godzin. Następnie aminę 15 acyluje się chlorkiem kwasowym lub bezwodnikiem w obecności takiej zasady jak pirydyna lub trietyloamina w temperaturach z zakresu od -40°C do 40°C uzyskując N-acylooksazolidynon 16. Ostatecznie, w wyniku uwodornienia 16 w obecności katalizatora metalicznego (typu „noble”) takiego jak pallad na węglu lub wodorotlenek palladu na węglu otrzymuje się azetydynę 17. Azetydynę 17 można zastosować do wytwarzania pochodnych związków przedstawionych na schemacie A.

Przykładowo, stosując bezpośrednio metody przedstawione na schemacie A i schemacie B otrzymano następujące związki o wzorze (I) z 4-członowym pierścieniem heterocyklicznym zawierającym atom azotu.

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-(karbobenzyloksy)-(3-metylo)-3-azetydynylo]-fenylo]-2-okso5-oksazolidynylo]metylo] acetamid;

(S)-N- [ [3 - [3 -Fluoro-4- [3 -metylo-3 -azetydynylo] -fenylo] -2-okso-5 -oksazolidynylo]metylo] acetamid;

(S)-N-[[3 - [3 -Fluoro-4- [ 1 -(karboksymetylo)-3 -(3 -metylo)-azetydynylo]-fenylo] -2-okso5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3 -Fluoro-4- [ 1 -(metoksyacetylo)-3 -(3 -metylo)-azetydynylo] -fenylo] -2-okso-5 oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-|'3-Fhioro-4-[l-(foiTOylo)-3-(3-metylo)-azetydynylo]-fen.ylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-(dichloroacetylo)-3-(3-metylo)-az:etydynylf]-fenylo]-2-okso-5oksazolidynylojmetylojacetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-(3-metoksyprfpifIlylo)-3-(3-metylo)-azetydynylo]-fenylo]-2okso^-oksazolidyny^metylofccetamid;

(S)-N- [ [3 - [3 -Fluoro-4- [ 1-(3 -hydroksypropionylo)^ -P-metyloj-azetydynylo] -fenylo] -2okso^-oksazolidyny^metylojacetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluorf-4-[l((4-okfopent,nfoilo-'3-(3-metylo)<zzetyd}Ήylo]-fenylf]-2-fksf5 -oksazolidynyl^metylo] acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-acetylo-3-(3-metylo)-azetydynylf]-fenylo]-2-oksf-5-oksazflidynylo]metylo]acetamid;

(Sj-N-[[3-[3-Flufro-4-[l((2-flfOfoetylo)-3-(3-metylo)-azetddnyyIo](fenylf]-2-okso-5oksa-zolidynylojmetyl^acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Flufro-4-[--(cyjafometylo--3((3-metylo--azetyd)mylo](fen.ylf]-2-okso-5oksazolidynylo] metylo] acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Flufro-4-[l-(5-nttro-2-tiazolilo)-3-(3-metylo)-azetydynylf]-fenylo]-2okso-ś-oksazolidynyk^metykolacetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-(metanfsulfonylo)-3-(3-metylf)-azetydynylo]-fenylf]-2-oksf5- fksazolidynylf]metylo]acetamid;

(S)-N-ί[3-[3-Fklfro-4-[l-(benzy3oksyacetylo)-3((3-metylo)-ćz,etydynylohfenylo]-2-fkso-5oksazo- lidynylf]metylo]acetamid;

(S)-N- [ [3 - [3 -FI uoro-4- [ 1 -(hydrok^yacetylo)^ -(3 -metylo)-azetydynylo]-fenylf ] -2-okso5-fksazflidynylf]metylo]acetamid.

Na schemacie C przedstawiono drugą metodę otrzymywania związków przejściowych 1 zawierających 4-członowy układ heterocykliczny z atomem azotu, w którym R2 jest wodorem, w formie wysoce wzbogaconej enancjomerycznie. Pierwszy etap obejmuje reakcję struktury 18 z chronioną aniliną 19 w obecności odpowiedniej zasady takiej jak sec-butylolit, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak THF, w temperaturze z zakresu od -40°C do -78°C, prowadzącą do otrzymania związków 20. Reakcja związku 20 z chloromrówcznem benzylu w temperaturze od 0°C do 25°C prowadzi do związku 21, który dalej w temperaturze 25°C do 100°C przekształca się w związek 22. Zadanie związku 22 nadmiarem trietylosilanu i kwasu trifluorofctfwego w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu, w temperaturze

186 524 z zakresu od 10°C do 40°C prowadzi do związku 23. Pozostałe etapy syntezy prowadzące do struktury 17 są podobne do procedur przedstawionych na schemacie B.

Stosując bezpośrednio metody przedstawione na schemacie A i schemacie C otrzymano, przykładowo, następujące związki o wzorze (I) z 4-członowym pierścieniem heterocyklicznym zawierającym atom azotu.

(S)-N-[[3 - [3-Fluoro-4- [ 1 -|karbobenzyloksy)-3-azetydynylo] fenylo] -2-okso-5 -oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[3-azetydynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazoltdynyloJmetylo]acetamtd;

|S)-N-[[3-[3-l·Ίuoro-4-[l-(karboksymetylo)-3-aze-ydynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamtd;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-f0om:lylo)-3-ίZietydynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylojacetamid.

Na schemacie D przedstawiono metodę otrzymywania związków przejściowych 1 zawierających 5-członowy układ heterocykliczny z atomem azotu. Jak to przedstawiono na schemacie D pierwszym etapem syntezy jest sprzęganie dostępnej handlowo winylotributylocyny 24 ze związkiem 25. Związek 25 otrzymuje się zgodnie z procedurami opisanymi w patentach PCT/US92/08267 i PCT/US93/09589. Sprzęganie, które przebiega w obecności katalizatora palladowego prowadzi do związku 26. Reakcję przeprowadza się w wysokiej temperaturze w ciągu kilku godzin np. w temperaturze wrzenia przez 5-8 godzin. Związek 26 zadaje się następnie roztworem N-benzylo-N-(metoksymetylo)trimetylosililometyloaminy (otrzymanej według literatury z dostępnego handlowo materiału) i kwasu trifluorooctowego w odpowiednim rozpuszczalniku uzyskując związek 27. Reakcję prowadzi się przez szereg godzin np. przez 8-17 godzin. Następnie grupę N-benzylową w związku 27 usuwa się przez katalityczne uwodornienie w obecności katalizatora metalicznego (typu „noble”) takiego jak pallad na węglu lub wodorotlenek palladu na węglu otrzymując związek 28. Związek 28 można zastosować do otrzymywania pochodnych związków przedstawionych na schemacie A. Postępując według podobnej procedury i nie dokonując istotnych zmian lecz biorąc różne winylotributylocynowe pochodne zamiast struktury 24 otrzymano, tak jak to przedstawiono w przykładzie 80, inne heterocykliczne pochodne związku 26.

Alternatywnie, na schemacie E przedstawiono inną metodę otrzymywania związków przejściowych 1 posiadających 5-członowy układ heterocykliczny zawierający atom azotu. Jak to pokazano na schemacie E aromatyczne podstawienie nukleofilowe związku 7 handlowo dostępnym malonianem dimetylu daje addukt 29. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak THF, w temperaturze z zakresu od -100°C do 60°C. Związek 29 łatwo ulega alkilowaniu w reakcji znanej specjalistom tej dziedziny wiedzy prowadzącej do nitrylu 30. W wyniku katalitycznej redukcji związku 30 w obecności katalizatora palladowego, platynowego lub niklowego w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak metanol obie grupy nitrowa i nitrylowa przechodzą w aminy i w towarzyszącej wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji powstaje laktam 31. Następnie laktam 31 poddaje się dekarboksylacji do związku 32, który podczas redukcji odpowiednim czynnikiem redukującym takim jak wodorek litowoglinowy lub boran, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak THF lub eter, daje związek 33. Pozostałe etapy syntezy prowadzące do uzyskania struktury 34 są podobne do procedur przedstawionych na schemacie B.

Stosując bezpośrednio metody przedstawione na schemacie A, schemacie D i schemacie E otrzymano, przykładowo, następujące związki o wzorze (I) z 5-członowym pierścieniem heterocyklicznym zawierającym atom azotu.

^^[[343-^^^0-4--4-(hy'droksyacetyio>)-3-pirolidynyio ]fenyloJ-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-(formylo)-3-pirolldyylykOfenylol-2-oOss-5-oksazolidynylo]metylojacetamid;

ester metylowy kwasu |S)-3-[4-[5-[|Acetyloamtno)meΐyloj-2-okso-3-oksazolidγnylo]-2fluorofenylo]-1 -pirolidyno-karboksylowego.

186 524

Postępując według procedury ogólnej zilustrowanej na schemacie D przy otrzymywaniu związku 26 i nie dokonując istotnych zmian lecz biorąc 6-(tributylostannio)-3,4-dihydro-2Hdihydropiran zamiast struktury 24 otrzymano następujący związek:

(S)-N-[[3-[3-Huoro-4-(3,4-dihydro-2H-piian-6-yloCfenylol]2-o!kso-5-oksazolidynyk)]n^etylo] acetamid.

Na schemacie F przedstawiono metodę otrzymywania związków o wzorze (I) posiadających 5-członowy układ heterocykliczny z atomem siarki, atomem tlenu, ugrupowaniem sulfonu lub sulfotlenku w formie wysoce wzbogaconej enancjomerycznie, w których R3 lub R4 oznacza fluorowiec. Jak pokazano na schemacie F związek o strukturze 35 (w którym X oznacza O lub S) poddaje się reakcji z chronioną aniliną 19 w obecności odpowiedniej zasady takiej jak sec-butylolit, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak THF, w temperaturze z zakresu od -40°C do -78°C, otrzymując związek 36. W reakcji związku 36 z chloromrówczanem benzylu w temperaturze od 0°C do 25°C powstaje związek 37. W kolejnej, znanej specjalistom tej dziedziny wiedzy, reakcji eliminacji tworzy się mieszanina regioizomerów 38 i 39. Postępując według ogólnej procedury przedstawionej na schemacie B uzyskuje się mieszaninę związków 40 i 41. W przypadku, gdy X oznacza S, siarkę można utleniać stosując odpowiedni ultleniacz taki jak N-tlenek N-metylomorfoliny i czterotlenek osmu w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak mieszanina wody i acetonu, lub stosując NaI04 w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak mieszanina wody i metanolu, otrzymując odpowiednie sulfony lub sulfotlenki. Jeśli zachodzi taka potrzeba wiązanie podwójne w pierścieniu heterocyklicznym można zredukować poprzez katalityczne uwodornienie w obecności właściwego katalizatora i odpowiedniego rozpuszczalnika. Ponadto, w przypadku gdy X oznacza O, SO lub SO2, mieszaninę regioizomerów 40 i 41 można rozdzielić chromatograficznie jak to zilustrowano przykładami 68 i 69.

Stosując bezpośrednio metodę przedstawioną na schemacie F otrzymano, przykładowo, następujące związki o wzorze (I) z 5-członowym pierścieniem heterocyklicznym zawierającym atom siarki, atom tlenu, ugrupowanie sulfonu lub sulfotlenku:

(S)-N-[[3-[3-Flucro-4-(dihydrctieny-3-ylc)]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(5S)-N-[[3-i3~Fluococ4--2,5-dihyyro-l-ΐlenek-3-tienylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(5S)-N-[[3-[3-l·ΊuorG-4-(4,5-dihydIΌ-llttenek-3-tίenyloC-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo] metylo] acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoco-4--2,5-dihyyroclll-ditlenek-3-tienylo)-ίenylol]2-o0(o~5-o0(azolidynylc]metylc]acetamid;

(S)-N-[[3-[--Flu<oro--4-(4,5~dihy)drl-l ,l-ditlenek-3-t.ienylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylc]metylc]acetamid;

Na schemacie G przedstawiono metodę otrzymywania związków zawierających 6członowy układ heterocykliczny z atomem azotu, atomem siarki, atomem tlenu, ugrupowaniem sulfonu lub sulfotlenku, w których R3 lub R4 oznacza wodór. Jak pokazano na schemacie G pierwszym etapem syntezy jest kondensacja związków o strukturze 42 i 43 (gdzie X oznacza O, S lub N) prowadząca do związku 44. W przypadku, gdy X oznacza atom azotu, grupa aminowa powinna być zabezpieczona odpowiednią grupą ochronną taką jak grupa karbobenzyloksylowa (Cbz). Grupę ochronną korzystnie jest usunąć po zakończeniu syntezy, otrzymując związki 46 lub 47 (w których X oznacza NH), które stosuje się do otrzymania pochodnych związków przedstawionych na schemacie A. Reakcję związków 42 z 43 prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak THF, w odpowiedniej temperaturze z zakresu od -78°C do -40°C, w obecności zasady litowej takiej jak n-butylolit. W kolejnej, znanej specjalistom tej dziedziny wiedzy, reakcji eliminacji powstaje związek 45. Pozostałe etapy syntezy prowadzące do otrzymania związku 46 są podobne do procedur przedstawionych na schemacie B. W miarę potrzeby podwójne wiązanie w pierścieniu heterocyklicznym można zredukować do związku 47 przez katalityczne uwodornienie; i jeśli X oznacza atom siarki, można go utlenić uzyskując odpowiednie sulfony lub sulfotlenki, jak to opisano powyżej na schemacie F.

186 524

Schemat H przedstawia metodę otrzymywania związków zawierających 6-członowy układ heterocykliczny, w którym podstawniki R3 i/lub R4 oznaczają fluorowiec. Jak pokazano na schemacie H związek o strukturze 48 (gdzie X oznacza O, S lub NR, i gdzie R oznacza odpowiednią grupę ochronną) poddaje się reakcji z chronioną aniliną 19 w obecności odpowiedniej zasady takiej jak sec-butylolit, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak THF, w temperaturze z zakresu od -40°C do -78°C, a następnie dodaje się chlorek cynku i odpowiedni katalizator taki jak tetrakis(trifenylofosfinc) pallad i dalej prowadzi się reakcję w temperaturze wrzenia otrzymując związek 49. W przypadku, gdy X oznacza azot można ewentualnie strukturę 49 redukować do nasyconej pochodnej w tym momencie lub strukturę 49 można acylować na drodze znanej specjalistom tej dziedziny, otrzymując produkt o strukturze 50. Pozostałe etapy syntezy prowadzące do otrzymania związku 51 są podobne do procedur przedstawionych na schemacie B. Jeśli X oznacza atom siarki, to grupę z siarką w strukturze 51 można utlenić, uzyskując odpowiednie sulfony lub sulfotlenki jak to opisano powyżej. Ponadto, jeśli X oznacza O, NR lub SO₂ to strukturę 51 można zredukować do nasyconych pochodnych na drodze katalitycznego w obecności odpowiedniego katalizatora i w odpowiednim rozpuszczalniku, otrzymując pochodną 52. Jak stwierdzono powyżej, w przypadku gdy X oznacza, atom azotu grupę aminową zabezpiecza się podczas syntezy za pomocą odpowiedniej grupy ochronnej. W takim przypadku preferowaną grupą ochronną jest 1,1-liimetyk--ety(okarbamini^m (BOC). Po przeprowadzeniu syntezy grupę ochronną usuwa się i otrzymany związek używa się w syntezie pochodnych związków przedstawionych na schemacie A.

Stosując bezpośrednio metody przedstawione na schemacie A, schemacie G i schemacie H otrzymano, przykładowo, następujące związki o wzorze (I) z 6-człcnowym pierścieniem heterocyklicznym zawierającym atom azotu, atom siarki, atom tlenu, ugrupowanie sulfonu lub sulfotlenku:

ester fenylcmetylcwγ kwasu (S)-(-)-4-[4-[5-[(acetyloammo)metylo]-2-cksc-3-cksazolidynylo] fenylo]-3,6-dihydro-1 (2H)-pirγdynckarbcksylcwegc;

(S)-(-)-N- [[2-Okso-3 - [4-(4-piperydynγlc)fenγlo] -5 -oksazclidynylc] metylo] acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-[(Benzyloksy)acetγlo]-4-piperydynylo]fenylo]-2-okso-5-cksazolidynylo] metylo] acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(Hydroksyacety-o)-4-pipelydlγnylo]fenylo]-2-okso-5-oksazclidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-[(Berzyl-oksy)ace1ylo]-4-piperydynγlo]-3-fluorofenylo]-2-oksc-5-oksazclidγnylo]metylc]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(Hydroksγacetylc)l4-piperγdγnγlo]-3-flucrcfenγlo]-2-oksc-5-oksazclidγnγlc]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[j3-l4-[[-[(BenzyΊoksy)acety]o]-4-piperydy·ny4c]-3,5-difluorσfenylo]-2-oksc-5l cksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(Ήyirol«yacetylo}-4-piperydynylo]-3,5-difluorcfenylo]-2-oksc-5-oksazolidynyl^metylo] acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-l4--l-(Indolo-2-karbcnylo)l4-piperγdynylc]-3-fluoro>fenylo]-2-cksc-5-oksazolidynylo]metyjo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(IzoksaΰO)-o-5-karbonylo)-4lpiperydynylo]-3-fluorcfenylo]-2-oksc-5cksazolidynγlo]metylc]acetamid;

(S)l(4-N-[[3-[4-ll l(Mety'losulfonylo)-4lpiperydynylo]-3--ffuorofenyloj-2--oksOl5lOksal zolidynylo^etYl^acetamid;

Ester metylowy kwasu (S)-(-)-4-[4l[5-[(aćetyloamino)metylc]-2-okso-5-oksazclidynylo]-2-fluorofenγlo]-piperydynckarboksylcwegc;

(S)-(-)-N- [ [3- [4-[ 1-(Cyj anometYlo)-4-piperydYnylo]-3 -fluorofenylo]-2-okso-5-cksazclidγnγlc]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(2-ίlluocoetyCo--4-piperydynyk)']-3-fluorofenyio]-2-oks---5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-||3)-^[[^--. ll(kormylo)l4-pίp^ί^r^ydyny'lo]-3lfluorofenyΊo]l2lOksOl5lOksazolidynyl lo] metylo] acetamid;

186 524

Ester 1,1 -Dimetyloetylowy kwasu (S)-(-)[4-[4-[5-[[(2,2-dichlbroacetylo)amino]metylo] 2-okso-3-bksazblidynyło]-2-fluorofenylo]-l-piperydynokarboksylowego;

(S)-(-)-2,2-Dichloro-N-[[2-okso-3-[3-fluoro-4-(4-piperydynylo)fenylol-5-oksazolidynylo] metylo] acetamid;

(S)[(-)-2,2-Dίchhoro-N-[[2-okso-3-[3-fluoro-4-[l-[(acetoksy)acetylo]-4-piperydyny]o)feny]o]-5-bksazo]idynylo]mety]o]acetamid;

(S)-(-)-2,2-Dichloro-N-[[2-bkso-3[[3-fluoro-4-[]-(hydlo>ksyacetylo)-4-piperydynylo]fenylo]-5 -oksazolidynylo] metylo] acetamid;

(S)-(-)-N-[[2-Okso-3-[3-fluoro-4-[l-[(acetoksy)acetylo]4-pipeydynylo)fenylo]-5-oksazolidynylo]mety]o]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3.6-Dihydro-2H-piran-4-y]o)-3-fluorofeny]o]-2[Okso-5-oksazolidyny]o]mety]b]acetamid;

(SH-pN- [ [3 - [4-(T etrahydro-2H-piran-4-vlo)-3-fluorof enylo]-2-okso-5-oksazolidyny]b]metylb]acetamid;

^)-(-)^413-)4-(3.6-Dihydro-2H-tiopiran-4-ylo)-3-fiuorofenylo]-2-okso-5-oksaz.olidynylo]metylo]acetamid;

5.5- Ditlenek (s)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopiran-4-y]o)-3-fluorofeny]o]-2-okso-5oksazo]idyny]b]metylo]acetamidu;

5.5- Οϊ^^, (S)-(-)-N-[[3[[3-fluorO[4-(tetrahydrb-2H[tiopiran-4-y]o)fenylo]-2-okso-5bksazolidyny]o]metylo]acetamidu;

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-Dihydro-2H-piran-4-ylo)fenylo]-2-okso-S-oksazb]idynylo]metylb]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-(Tetrahydro-2H-piran-4-y]o)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylb]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-Dihydro-2H-tiopiran-4-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo] acetamid;

S.S[Dit]enek (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-Dihydro-2H-tiopiran-4-y]o)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynyo]metylo]acetamidu;

S-Tlenek (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-Dihydro-2H-tiopiran-4-ylo)-3-fluorofenylo]-2-okso-5oksazolidynylo]metylo]acetamidu;

S-Tlenek (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-Dihydro-2H-tiopiran-4-ylo)feny]o]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo] acetamidu;

5.5- Dit]enek (S)-(-)-N-[[3-[4-(tetrahydrb-2H-tiopiran-4[y]o)feny]o]-2-oksb-5-oksazblidyny]o]mety]o]acetamidu;

(S)[(-)-N[[[3-[4-[l(-4-Okso-2ttizbolinylo[-4-piperydynylo--3-fluoroeenylo]-2-oksb[5oksazo]idynylo]mety]o]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(5-Metylo-],3,4-tiadiazol-2-ilo)-4-pipelydlyn.ylo]-3-fluorofen.ylo]-2bkso-5[oksazolidynylo]metylo]acetamid.

Na schemacie l przedstawiono metodę otrzymywania związków przejściowych 1 zawierających nasycony 6-członowy układ heterocykliczny z atomem azotu w formie wysoce wzbogaconej enancjomeryczme. Jak pokazano na schemacie I pierwszy etap obejmuje sprzęganie związków o strukturze 53 i strukturze 54 prowadzące do związków 55 i 56. Grupa triflatowa (trifluorometylosulfonowa) w strukturze 53 może znajdować się po dowolnej stronie podwójnego wiązania, gdyż oba związki otrzymuje się łatwo z odpowiednich dostępnych handlowo ketonów. Związek o strukturze 54 otrzymuje się według procedury opisanej w patentach PCT/US92/08267 i PCT/US93/09589. Reakcję prowadzi się przez kilka dni, np. przez 1-5 dni w obecności odpowiedniego katalizatora jak tris(dibenzylideno-aceton)dipallad (0). Grupę ochronną dla grupy aminowej w związku 55 usuwa się jodotrimetylosilanem i wówczas 56 usuwa się działając albo kwasem trifluorooctowym lub jodotrimetylosilanem otrzymując, odpowiednio, związki 57 i 58. Związki 57 i 58 stosuje się do otrzymywania pochodnych przedstawionych na schemacie A.

Postępując według opisanej powyżej ogólnej procedury, i nie dokonując zasadniczych zmian lecz podstawiając w miejsce 6-członowego pierścienia o strukturze 53 pierścienie 7i S-członowe można otrzymać w formie wysoce wzbogaconej enancjomerycznie związki z 7186 524 i 8-członowymi układami heterocyklicznymi zawierającymi atom azotu. Wytwarzanie takich związków zilustrowano dokładniej w przykładach od 75 do 79.

Stosując bezpośrednio metody przedstawione na schemacie A, i schemacie I otrzymano, przykładowo, następujące związki o wzorze (I):

(S)-(-)-N-[[3-[4-[t-(4-Okso—tiazolinyto)-3,6[dthydro-2H-ptrydyn-5-ylo]-3-fluorofenylo]-2-oksc-5-oksazoltdynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4--l-(5-Metylo-l ,3,4-tiadiazol-2-ilo)-3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-yloj-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylcjacetamtd;

(S)-(-)-N-[[2[Okso-3[[4-(3,6-dthydro-2H-ptrydyn-4-ylo]-3-fuorofenylo]-5-oksazoltdynylo] metylo] acetamid;

(S)[(-)-N-[[2-Okso-3-[3-ίluoro-4-[l-(acetoksy)acetylo]-3,6-di.hydrll-2H-pirydyn[4-ylo]fenylo] -5 -oksazolidynylojmetylo] acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(Hydroksyacetylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo]-3-fluorofenylo]2-okso-5-oksazoltdynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(kormylo)-3,6-dthydro-2H-ptrydyn-4-ylo]-3-ftuorofenyloj—okso-5oksazolidynylo]metylo]acetamid;

Ester metylowy kwasu (S)-(-)-4-[4-[5-[(Acetyltoanino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo] —fluorofenylo]-3,6-dihydro-1 (2H)[ptrydynokarboksylowego;

(S)-(-)-N-[[2-Okso-3-[4-(3,6-dihydro-2H[pirydyn-4-ylo)fenylc]-5-oksazoltdynyto]metylo]acetamid;

(S)[(-)-N-[[2-Okso-3-[4-[t[(aceloksy)acetylo]-(3,6-dthydro-2H-pirydyn-4-ylo)fenylo]-5[ oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(Hydroksyacetylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ytojfenyk)j-2-okso-5oksazolidynylo] metylo] acetamid;

(S)-(-)-N- [ [3 - [4- [ 1 -(Formylo)-3,6-dihydro—I-pirydyn—ylo] fenylo] -2-okso-5 [oksazolidynylo]metyto]acetamid;

Ester metylowy kwasu (S)[(-)-4-[4-[5-[(Acetyloammo)metylo]—okso-3-oksazolidynylo]fenylo]-3,6-dihydro-1 (2H)-pirydynokarboksylowego;

(S)-N - [[2-Okso-3 - [3 -fluoro-4-[ 1 -[(acetoksy)acetylo]-(5,6-dihydro-2H-pirydyn-3 -ylo)fenytoj-5-cksazcltdynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[4-[t-(Hydroksyacetylo)-5,6-dihydrΌ-2H-pirydyn-3-ylo]-3-fluorofenyloj— okso-5 -oksazolidynylo] metylo] acetamid;

(S)-N-[[2-Okso-3-[3-[^?luoro-4-[l-[(acetoksy)acetylo]j2,3,4,7-[eΐrahydro-lH-azeptn-5[ ylo] fenylo] -5 -oksazolidynylo]metylo] acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(Πydroksyacetylo)[2,3,4,7-tetrahydro-lH-az.eptn-5-yloj-3[ftuorofenylo]—okso-5 -oksazolidynylo] metylo] acetamid;

(S)-(-)-N-[[2-Okso-3-[3-fluoro-4-[l[[(acetoksy)acetylo]—3,6,7-tetrahydro-1H-azepin-4ylojfenylc][5[oksazolidynylo]metylo]acetamtd;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(Hydroksyacetykl)-2,3,6,7-tetrahydro-lII-azepin-4-ylo]-3-fluorofenylo] -2 -okso-5 -oksazolidynylo] metylo] acetamid;

(5 S^C^-N- [ [3 - [4- [ 1 -(Hydroksyacetyloj-heksah^^i^i^^ 1 H-azepin-4-ylo] -3 -fluorofenylo]— ckso-5-oksazolidynyto]metylo]acetamtd.

Drugą metodę otrzymywania związków przejściowych 1 zawierających częściowo nasycony 6-członowy układ heterocykliczny z atomem azotu wysoce wzbogacony enancjomeryczme przedstawiono na schemacie J. Jak pokazano na schemacie J związek o strukturze 59 poddaje się reakcji z chronioną 19 otrzymując strukturę 60.

W kolejnej reakcji acylowania uzyskuje się strukturę 61, która po zadaniu odpowiednim kwasem daje mieszaninę związków 62 i 63. Otrzymane regioizomery rozdziela się chromatograficznie tak jak opisano w przykładach 72 i 73. Natępnie grupę ochronną usuwa się działaniem jodo-trimetylosilanu, otrzymując żądane związki 64 i 57, które wykorzystuje się do otrzymania pochodnych związków przedstawionych na schemacie A. Zastosowanie 4-keto izomeru o strukturze 59 stwarza alternatywną możliwość syntezy prowadzącej do izomeru 4 o strukturze 58. Alternatywnie, grupę hydroksylową w związku o strukturze 61 lub w jego 4-izomerze można podstawić atomem fluoru stosując odpo20

186 524 wiedni reagent taki jak trifluorek dietyloaminosiarki w odpowiednim rozpuszczalniku jak chlorek metylenu. W tej sytuacji nie zachodzi, pokazany dla struktury 61, etap eliminacji. Tę reakcję podstawienia przedstawiono dokładniej w przykładzie 74.

Stosując bezpośrednio metody przedstawione na schemacie A i schemacie J otrzymano, przykładowo, następujące związki o wzorze (I):

(S)-N- [ [2-Okso-3 - [3 -fluoro-4- [ 1 - [(acetoksy)acetylo]-3,4-dihydro-2H-pirydyn-5 -ylo]fenylo]-5-oksazolidynylo]me-ylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[:3-[4-[l-(Hydroksyacetylo)-3,4-dihydro-2H-pirydyn-5-ylo]-3-fluorofenylo]2-okso- 5 -oksazolidynylo] metylo] acetamid;

(S)-|-)-N-[[3-[4-[l-Formyio-4-łluoIΌ-4-pipe'rydynylo'J-3-Ωuorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid.

Związki te są przydatne w leczeniu zakażeń bakteryjnych u ludzi i innych stałocieplnych zwierząt i mogą być podawane zarówno pozajelitowe jak i doustnie.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku przygotowuje się konwencjonalnymi technikami mieszając związki o wzorze (I) według wynalazku ze stałym lub ciekłym dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem i, ewentualnie, z dopuszczalnymi farmaceutycznie substancjami pomocniczymi i rozczynnikami. Do kompozycji stałych należą proszki, tabletki, ulegające rozproszeniu granulki, kapsułki, kapsułki z opłatka i czopki. Stałym nośnikiem jest przynajmniej jedna substancja, która może pełnić zarazem funkcję rozcieńczalnika, czynnika zapachowo-smakowego, czynnika zwiększającego rozpuszczalność, czynnika poślizgowego, czynnika zawieszającego, wiążącego, czynnika dezintegrującego i czynnika tworzącego kapsułkę. Obojętnymi stałymi nośnikami są węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoza, pektyna, dekstran, skrobia, żelatyna, materiały celulozowe, niskotopliwy wosk, mleczko kakaowe i tym podobne. Ciekłymi formami kompozycji są m.in. roztwory, zawiesiny i emulsje. Przykładowo, można dostarczać roztwory związków według wynalazku w wodzie i w układach woda - glikol propylenowy i woda - glikol polietylenowy, zawierające ewentualnie konwencjonalne środki barwiące, czynniki zapachowo-smakowe, substancje stabilizujące i utwardzające.

Korzystnie, kompozycje farmaceutyczne przygotowuje się technikami konwencjonalnymi w dawkach jednostkowych zawierających właściwe ilości czynnika aktywnego, tj. związku o wzorze (I) według wynalazku.

Ilość składnika aktywnego tj. związku o wzorze (I) według niniejszego wynalazku w kompozycji farmaceutycznej i jego jednostkowej formie użytkowej może więc być różna i dopasowywana w szerokim zakresie w zależności od konkretnego celu (zastosowania), aktywności danego związku, i żądanego stężenia. Zasadniczo, ilość składnika aktywnego jest w zakresie od 0,5% do 90% wag. w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.

W zastosowaniu terapeutycznym wleczeniu lub zwalczaniu infekcji bakteryjnych u zwierząt stałocieplnych związki lub zawierające je kompozycje farmaceutyczne podaje się doustnie i/lub pozajelitowe w dawkach dających i utrzymujących odpowiednie stężenie, to jest tak, aby ilość związku aktywnego tj. jego poziom we krwi leczonego zwierzęcia był skuteczny w działaniu przeciwbakteryjnym. Zasadniczo taka przeciwbakteryjnie skuteczna ilość dawki składnika aktywnego jest w zakresie od około 0,1 do około 100, bardziej korzystnie od około 3,0 do około 50 mg/kg masy ciała/dzień. Oczywiste jest, że dawki mogą być różne w zależności od pacjenta, stopnia zaatakowania zakażeniem bakteryjnym i konkretnego stosowanego związku. Należy również rozumieć, że początkowo podawana dawka może przekraczać podany górny pułap w celu szybkiego uzyskania żądanego poziomu leku we krwi lub dawka początkowo może być niższa od optymalnej i dzienna dawka może być stopniowo powiększana w zależności od konkretnej sytuacji. W miarę potrzeby dzienną dawkę można podzielić na dawki podawane wielokrotnie np. 2-4 razy dziennie.

Związki o wzorze (I) według niniejszego wynalazku podaje się pozajelito np. drogą iniekcyji, na przykład, dożylnie lub inną drogą pozajelitową. Kompozycje farmaceutyczne do podawania pozajelitowego zawierają zasadniczo dopuszczalną farmaceutycznie ilość związku o wzorze (I) lub jego rozpuszczalną sól (sól addycyjną z kwasem lub sól z zasadą) rozpuszczonych w dopuszczalnym farmaceutycznie ciekłym nośniku takim jak

186 524 na przykład woda do iniekcji z buforem doprowadzającym do otrzymania buforowanego roztworu izotonicznego mającego np. pH około 3,5-6. Przykładowo, odpowiednimi składnikami buforującymi są ortofosforan trisodu, wodorowęglan sodu, cytrynian sodu, Nmetyloglukozamina, L-(+)-lizyna i L-(+)-arginina. Związek o wzorze (I) rozpuszcza się zasadniczo w nośniku w ilości dostatecznej do uzyskania dopuszczalnego farmaceutycznie odpowiedniego do iniekcji stężenia z zakresu od około 1 mg/ml do około 400 mg/ml. Przygotowaną ciekłą kompozycję farmaceutyczną, podaje się do uzyskania wyżej wymienionej przeciwbakteryjnie skutecznej dawki. Korzystnie związki o wzorze (I) według niniejszego wynalazku podaje się doustnie w formie dawek stałych i ciekłych.

Badania na aktywność przeciwbakteryjną przeprowadzono stosując procedurę z testu na myszach. Grupie samic myszy (sześć myszy każda o wadze 18-20 gramów) wstrzykiwano dootrzewnowe bakterie, które rozmrażano bezpośrednio przed stosowaniem i zawieszano w pożywce BHI (ang. Brain Heart Infusion) z 4% dodatkiem drożdży browarnianych (Staphylococcus aureus lub w pożywce BHI Streptococcus species). Po godzinie lub po pięciu godzinach po zakażeniu przez intubację doustną lub podskórnie podawano antybiotyk w sześciu dawkach dla określonego leku. Przez sześć dni codziennie obserwowano przeżywalność zwierząt. W oparciu o dane przeżycia obliczano wartości ED 50 metodą analizy całkowitej zgodności (ang. probit analysis). Badane związki porównywano do dobrze znanych, traktowanych jako kontrola, środków przeciwbakteryjnych wankomycyny i U-100592. Patrz plakat „Upjohn Oxazolidinone Antibacterial Agent” prezentowany na konferencji: 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Uzyskane dane przedstawiono w tabeli 1 i tabeli 2.

Tabela 1

Przykład Nr	ED50 (mg/kg)	Wankomycyna ED50 (mg/kg)
]	2	3
3	5,00	3,00
4	>20,00	3,10
5	3,60	1,30
, 6	>20,00	5,00
10	20,00	2,00
11	>20,00	2,90
12	20,00	2,00
13	>10,00	1,50
16	17,00	3,60
19	6,80	1,80
21	>20,00	1,80
22	2,30	2,40
23	>20,00	1,60
24	>20,00	1,90
28	15,30	1,90
29	5,00	1,90
33	10,60	1,60
34	6,30	1,60
37	8,70	1,80
39	3,00	1,80

186 524

c.d. tabeli 1

1	2	3
40,	100	1,80
44	5,00	0,90
47	7,10	1,90

Tabela 2

Przykład Nr	ED₅o (mg/kg)	U-100592 ED50 (mg/kg)
45	2,80	2,10
46	7,90	2,30
48	17,50	2,10
49	2,40	2,10
50	2,20	2,90
51	2,80	5,20
52	4,00	2,30
53	>20,00	2,30
54	6,60	2,90
55	2,30	2,50
56	4,40	2,70
57	6,20	2,70
59	4,2	4,40
60	3,1	4,40
61	6,10	2,70
62	12,0	2,40
63	4,90	4,60
64	4,60	2,90
67	13,3	6,0
68(a)	3,50	3,50
69(a)	10,0	7,80
71	13,4	4,40
74	10,3	4,40
76	>20	3,50
78	6,0	3,20
83	7,50	4,10
84	6,50	4,10

186 524

Następujące przykłady przedstawiono celem pełniejszego zilustrowania natury wynalazku i sposobu jego praktycznej realizacj i.

Przykład 1 (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-(karbobenzyloksy)(3-metylo)-3-azetydynylo]fenylo]-2-okso5 -oksazolidynylo] metylo] -acetamid

Etap 1: 1-Cyjano-l-(4-nitro-2-fluorofenylo)propionian etylu

W wysuszonej w płomieniu kolbie trójszyjnej o pojemności 1 1 zaopatrzonej w element mieszający magnetycznie i dodatkowy wkraplacz umieszczono 6,40 g (0,160 mola, 60% dyspersja w oleju) wodorku sodu, który następnie przemyto pentanem (3 x 40 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wodorek zawieszono w 100 ml tetrahydrofuranu, oziębiono do 0°C i zadano w ciągu 15 minut roztworem cyjanooctanu etylu (8,6 ml, 0,080 mola) w 150 ml THF; w trakcie reakcji wydziela się gaz. Do otrzymanego mlecznego roztworu enolanu mieszanego jeszcze przez 5 minut dodano roztwór 3,4-difluoronitrobenzenu (I) (8,8 ml, 0,080 mola) w 150 ml THF co prowadzi natychmiast do powstania pomarańczowej barwy. Po usunięciu łaźni chłodzącej mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 50°C i utrzymywano w niej przez 18 godzin. Mieszaninę, która przybrała barwę czerwoną oziębino do temperatury pokojowej i zadano kolejno 100 g jodometanu (0,72 mola), 33 g węglanu potasu (0,24 mola) i 100 ml acetonu. Zasadniczo niezmieniony roztwór (wizualnie) ogrzewano w temperaturze 60°C przez następne 16 godzin. Brązową zawiesinę oziębiono do temperatury pokojowej, przesączono przez Celit i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozcieńczono 500 ml wody i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (500 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto raz solanką (300 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono otrzymując 21,39 g brązowego oleju. Surowy materiał oczyszczono metodą chromatografii cieczowej (LC) na 850 g żelu krzemionkowego (230-400) eluując produkt układem 20% octan etylu/heksany i otrzymując 18,14 g (100%) tytułowego związku w postaci żółtego oleju, który spontanicznie krystalizował. Temp. top. 56,0-57,0°C; Rf 0,34 (20% octan etylu/heksany); IR (sam związek) 1752,1534,1423,1355,1248,1239,1213,1099, 811,741 cm'¹;

*H NMR (300 MHz, CDC1₃), δ: 8,16 (m, IH, aromat.), 8,03 (dd, IH, J=2,3 Hz, J=10,4 Hz, aromat.), 7,80 (dd, IH, J=7,6 Hz, J=8,6 Hz, aromat.), 4,33(m, 2H, O-CH2), 2,04 (s, 3H, CH₃), 1,28 (t, 3H, J=7,2 Hz, O-CH₂-CH₃).

HRMS dla wzoru C12H11N2O4F1+H1 : obliczono: 267,0781, znaleziono: 267,0799.

Etap 2: l-Aminometylo-l-(4-amino-2-fluorofenylo)propionian etylu

Do roztworu 1 -cyjano-l-(4-nitro-2-fluorofenylo)propionianu etylu (17,9 g, 67,3 mmola) w absolutnym etanolu (500 ml) dodano nikiel Raneya (30,9 g 50% zawiesiny w wodzie) i mieszaninę poddano wodorowaniu w aparacie Parra przez 17 godzin (0,175-0,207 MPa H2, temperatura pokojowa). Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit ( przemywając dwukrotnie etanolem) i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem stosując wysokopróżniowy „pistolet ogrzewczy” (ang. heat-gun, Hi-vac) otrzymując tytułowy związek w postaci złotego syropu (15,6 g, 97%). Materiał ten można oczyścić chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 15% metanol/octan etylu chociaż zazwyczaj brano go do reakcji bez dalszego oczyszczania: Rf 0,32 (15% MeOH/EtOAc);

’H NMR (CDCI3), δ: 7,00 (t, J=8,5, IH, aromat.), 6,45 (dd, J=8,2, 2,3, IH, aromat.), 6,36 (dd, J=13,l, 2,4, aromat.), 4,18 (q, J=7,0, 3H, -CH₂CH₃), 3,76 (br s, 2H, NH2), 3,06 (dd, J=18,2,13,8,2H, CH₂N), 1,52 (s, 3H, CCH₃), 1,21 (t, J=7,l, 2H, -CH₂CH₃);

IR(ciecz) 1722, 1634, 1513, 1445,1305,1283,1243,1172,1132, 845 cm'¹;

HRMS dla wzoru C12H17F1N2O2 obliczono: 240, 1274, znaleziono: 240, 1293.

Etap 3: 3-Metylo-3-(4-amino-2-fluorofenylo)-azetydynon

Roztwór l-aminometylo-l-(4-amino-2-fluoiOfenylo)propionianu etylu (2,1 g, 8,7 mmola) w THF (50 ml) dodano powoli za pomocą strzykawki do zimnego (0°C) roztworu bromku metylomagnezowego (15 ml 3M roztworu w eterze, 45 mmoli, rozcieńczonego 100 ml THF).

186 524

Po zakończeniu dodawania strzykawkę przemyto dodatkową ilością THF (2x12 ml). Usunięto łaźnię chłodzącą i beżowy roztwór pozostawiono mieszając w temperaturze pokojowej przez 3 godziny po czym wylano go do nasyconego roztworu chlorku amonu (roztwór wodny, ok. 500 ml); następnie lotne składniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostającą fazę wodną ekstrahowano trzykrotnie eterem t-butylowo-metylowym i połączone fazy organiczne przemyto jeden raz wodą, raz solanką, wysuszono nad MgSC4, przesączono i zatężono otrzymując 1,4 g żółtego syropu. Dodatkowa ekstrakcja fazy wodnej octanem etylu dała jeszcze 190 mg surowego produktu. Tak otrzymane surowe produkty połączono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent układ 50% octan etylu/heksan i otrzymując tytułowy związek (1,0 g, 60%) w postaci jasno żółtego osadu,; temp. topn. 125127°C. Rf0,21 (50% EtOAc/heksan);

'H NMr (CDCI3), 8: 7,46 (t, J=8,3, 1H, aromat.), 6,43-6,35 (m, 2H, aromat.), 5,77 (br s, 1H. NH), 3,75 (br s, 2H, ND, 3,54 (dd, J=5,5, 2,4, 1H, CH), 3,45 (d, J=5,5, 1H, CH), 1, 64 (s, 3H, CD; IR (proszek) 3439,3342, 3236, 1738, 1635, 1516, 1441, 1210, 1146, 631 cm'1 dla wzoru C10H11F1—O2 obliczono: C, 61,84, H, 5,71, N, 14,43, znaleziono: C, 62,13, H, 5,81, N, 14,36.

Etap 4: 3-(4-AminO[2-fluorofenyto)-3-metyloazetydyna

W wysuszonej w płomieniu kolbie okrągłodennej trójszyjnej o pojemności 2 1 zaopatrzonej wmieszadło mechaniczne, chłodnicę zwrotną idodatkowy wkraplacz umieszczono 300 ml tetrahydrofuranu i350 ml IM wodorku lttowogltnowego (0,35 mola) icałość oziębiono do 0°C. Do roztworu tego dodano roztwór 9,85 g 3-metylo-3-(4-ammo-2-fluorofenylo)azetydynonu (0,051 mola) w210 ml THF co wywołuje wydzielanie się gazu ipo wstawanie żółtej barwy. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną; szybko pojawia się biały osad. Po 20 godzinach, nie zmieniającą się już widocznie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperaturze pokojowej i reakcję przerwano dodając kolejno 13 ml wody, 12 ml 5M wodorotlenku sodu i 47 ml wody. Otrzymaną gęstą żelatynowatą zawiesinę rozcieńczono 1 1 octanu etylu, przesączono przez warstwę Celitu, zatężono, i wysuszono w wysokiej próżni otrzymując 9,82 g tytułowego związku w postaci jasnego pomarańczowego syropu.

‘H NMR (300 MHz, CDCI3), 5: 6,78 (t, 1H, J=8,5 Hz, aromat.), 6,37 m, 2H, aromat.), 4,06 (d, 2H, J=8,2 Hz, N-CDs), 3,81 (bs, 3H, NH), 3,58 (d, 2H, J=8,2 Hz, N-CH»), 1,65 (s, 3H, CH3).

Etap 5: N-Karrorenzylcksy-3-(N-karrobenzyloksy-3-ftucroantlin-4[ylo)-3-metyloazetydyna

W kolbie okrągłodennej o pojemności 500 ml zaopatrzonej w magnetyczny element mieszający i dodatkowy wkraplacz umieszczono 85 ml wody, 38,4 g wodorowęglanu sodu (0,46 mola) i roztwór 9,82 g 3-(4-ammo-2-fluorofenylo)-3-metylo-azetydyny (teoretycznie 0,051 mola) w 165 ml acetonu. Otrzymaną pomarańczową zawiesinę oziębino do temperatury 0°C i zadano 43 ml chloromrówczanu benzylu (0,30 mola); w trakcie reakcji wydziela się gaz, barwa mieszaniny zmienia się na jasno-żółtą. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 65 godzin. Analiza TLC wskazała na niecałkowite przereagowanie aminoamlmy, dodano więc dodatkowo 12,8 g wodorowęglanu sodu (0,15 mola) i 14 ml chloromrówczanu benzylu (0,10 mola) co powoduje dalsze wydzielanie się gazu. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 350 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu (300 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto raz wodą (200 ml), raz solanką (200 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono otrzymując 29,86 g jasno żółtego oleju. Surowy materiał oczyszczono metodą chromatografii cieczowej na 850 g żelu krzemionkowego (230-400) eluując produkt układem 25% octan etylu/heksany) otrzymując 11,67 g (51%) tytułowego związku w postaci jasno żółtego osadu. Rf 0,18 (25% octan etylu/ heksany). IR (sam związek) 1735, 1707, 1693, 1600, 1534, 1455, 1424, 1414, 1221, 1081 cm’¹;

'H NMR (300 MHz, CDCI3), 5: 7,35 (m, 11H, aromat.), 6,96 (m, 3H, aromat, iNH), 5,19 (s, 2H, Ph-CD, 5,09 (s, 2H, Ph-CD, 4,30 (d, 2H, J=8,2 Hz, N-CDs), 4,00 (d, 2H, J=8,4 Hz, N-CH2,s), 1,59 (s, 3H, CH3);

186 524 ¹³c NMR (75 MHz, CDC1₃) 160,4 (d, J,r=245 Hz), 156,6, 153,0, 138,1 (d, J,f=11 Hz),

136,5, 128,6, 128,4, 128,2, 127,9, 127,8, 127,5, 127,0, 126,9, 113,9, 1106, 6 (d, J_Cc=27

Hz), 67,1, 66,6, 60,8, 60,2, 36,1, 28,2;

Analiza dla wzoru C26H25N2O4F1 obliczono: C, 69,63; H , 5,62; N, 6,25, znaleziono: C, 69,37; H, 5,69 ; N, 5,87.

Etap 6: (R)-(-)-N-Karbobenzyloksy-3 -metylo-3 - [2-fluoro-4- [5 -hydroksymetylo-2-okso3 -oksazolidynylo] fenylo] azetydyna

Do kolby okrągłodennej o pojemności 500 ml zawierającej 11,48 g N-karbobenzyloksy3-(N-karbobenzyloksy-3-fluoroaniltn-4-ylo)-3-me-yloazetydyny (25,6 mmola) wprowadzono magnetyczny element mieszający, 100 ml świeżo destylowanego tetrahydrofuranu i całość oziębiono do temperatury -78°C. Jasno-żółty homogeniczny roztwór zadano 16,6 ml nbutylolitu (26,6 mmoli) obserwując lekkie ciemnienie roztworu. Jon karbaminianowy mieszano przez 30 minut w niskiej temperaturze po czym dodano 3,8 ml (R)-maślanu glicydylu (26,6 mmoli) nie obserwując żadnych zmian. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę ogrzano i utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Pomarańczowy niecałkiem klarowny roztwór rozcieńczono 200 ml nasyconego roztworu chlorku amonu i ekstrahowano dwa razy octanem etylu (250 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto raz nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (200 ml), raz solanką (300 ml), wysuszono nad MgSCU, przesączono i zatężono otrzymując 15,72 g tytułowego związku w postaci pomarańczowego oleju. Taki surowy materiał oczyszczono metodą chromatografii cieczowej na 530 g żelu krzemionkowego (230-400) eluując produkt układem 80% octan etylu/heksany) otrzymując 6,69 g (64%) jasno żółtego bezpostaciowego osadu. Rf 0,28 (80% octan etylu/ heksany), [cc]o -35°(c 0,8967, metanol); IR (sam związek) 1754, 1708, 1516, 1454, 1429, 1415, 1358, 1228, 1194,1076 cm'';

‘H NMR (300 MHz, CDCU), 8: 7,44 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=13,0 Hz, aromat.), 7,33 (m, 5H, aromat.), 7,19 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromat.), 7,03 (t, 1H, J=8,7 Hz, aromat.), 5,09 (s, 2H, Ph-CH₂), 4,73 (m, 1H, metyn), 4,30 (d, 2H, J=8,2 Hz, Ph-C-CH₂a), 3,97 (m, 5H, Ph-CCH₂b, Ph-N-CH2,HO-CH₂a), 3,73 (m, 1H, HO-CH₂b), 2,80 (t, 1H, J=6,3Hz, HO), 1,60 (s, 3H, CH3);

¹³C NMR (75 MHz, CDCI3) 160,2 (d, Jcf=246 Hz), 156,5, 154,2, 138,0 (d, J,f=11 Hz),

136,3, 1:28,:2, 128,1, 127,8, 127,7, 126,9 (d, J_Cf=7 Hz), 113,1 (d, J_CP=3 Hz), 106,2 (J_Cc=27 Hz), 72,6, 66,5, 62,4, 60,1, 46,0, 35,9, 28,0; Rozpuszczalnik^ 3,8% octan etylu;

Analiza dla wzoru C22H23N205 Fi + 3,8% octanu etylu obliczono: C, 64,411 H, 5,73; N , 6,50, znaleziono: C, 66,15; H, 5,52; N, 6,58.

HRMS oblicz, dla C^N^Bi: 415,1169, znal.: 415,1674.

Etap 7: (R)-(-)-N-Karbobenzyloksy-3-metylo-3 - [2-fluoro-4-[5-hydroksymetylo-2-okso3-oksazolidynylo]fenylo]azetydyna - metanosulfonylowy kompleks (ang. methone sulfuride ester)

Do kolby okrągłodennej o pojemności 500 ml zawierającej 6,55 g (R)-(-)-Nkarbobenzyloksy-3-metylo-3-[2-fluoro-4-[5-hydroksymetylo-2-okso-3-oksazolidynylo]fenylo] azetydyny (15,3 ramola) wprowadzono magnetyczny element mieszający, 150 ml dichlorometanu i całość oziębiono do temperatury 0°C. Jasno żółty homogeniczny roztwór zadano kolejno 3,2 ml trietyloaminy (23,0 mmola) i 1,4 ml chlorku metanosulfenowego (18,4 mmola) nie obserwując żadnych zmian. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną ogrzano i utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Nie zmieniony (na wygląd) roztwór rozcieńczono 100 ml 0,5 N roztworem kwasu solnego, wytrząśnięto, warstwy rozdzielono i warstwę kwaśną ekstrahowano raz dichlorometanem (100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto raz solanką (75 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono otrzymując 7,68 g (100%) tytułowego związku w postaci jasno żółtego bezpostaciowego osadu. Rf 0,40 (,0% octan etylu/heksany); IR (proszek) 1758, 1703, 1516, 1418, 1358, 1337, 1230, 1176, 1075; 965 cm'1;

186 524

Ή NMR (300 MHz, CDCb), δ: 7,44 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=12,8 Hz, aromat.), 7,33 (m, 5H, aromat.), 7,17 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromat.), 7,06 (t, 1H, J= 8,5 Hz, aromat.), 5,10 (s, Ph-CH₂), 4,92 (m, 1H, metyn), 4,50 (dd , 1H, J=3,6 Hz, J=H/7 Hz, MsO-CH_2a),

4,42 (dd, 1H, J=4,lHz, J=ll, 7Hz, MsO-CH2b), 4,31 (d, 2H, J=8, 1 Hz, Ph-C-CH2a), 4,13 (t, 1H, J=9,2 Hz, Ph-N-CH2a), 4,00 (d, 1H, J=8,5 Hz, Ph-O-CH2b), 3,94 (dd, 1H, J=6,2 Hz, J=9,2 Hz , Ph-N-CH2b), 3,10 (s, 3H, S-OH3), 1,62 (s, 3H, C-OH3);

¹³C NMR (75 MHz, CDCb) 160,3 (d, Jcf=247 Hz), 156,5, 153,3, 137,6 (d, Jcp=11 Hz),

136,4, 129,0, 128,8, 128,3, 127,9), 127,8, 127,3, 127,2 (d, J_Cf=6 Hz), 113,3 (d, Jcf=3 Hz),

106,5 (d, Jcf=28 Hz), 69,4, 67,8, 66,6, 60,4, 46,2, 37,7, 36,1, 28,1;

Analiza dla wzoru C23K5N2O7F1S1 obliczono: C, , 56,09, H, 5,12; N , 5,69, znaleziono: C ,55/76 , H, 5,17; N, 5,61.

Etap 8: (R)-(-)-N-Karbobenzyloksy-3-metylf-3-[2-fluoro-4-[δ-am1no-metylo-2-okso-3oksazolidynylo] fenylo] azetydyna

Do dwóch wysuszonych w piecu zakręcanych ampułek o pojemności 100 ml wprowadzono magnetyczne elementy mieszające i równe ilości roztworu 7,50 g kompleksu metanosulfonylowego (ang. methone sulfuride ester) z (R)-(-)-N-karbfbenzyl-oksy-3-metylo-3-[2flufro-4-[5-hydroksymetylo-2-okso-3-oksazolidynylf]fenylf]azetydyna (15,2 mmola) w 75 ml metanolu i 75 ml świeżo destylowanego tetrahydrofuranu. Jasno żółte homogenne roztwory nasycane gazowym amoniakiem przez 10 minut stawały się prawie bezbarwne; ampułki zakręcano szczelnie teflonowymi nakrętkami i ogrzewano w temperaturze 100°C w ciągu 64 godzin. Mieszaniny reakcyjne połączono i zatężono otrzymując surowy tytułowy związek w postaci żółtej pianki.

Etap 9: (S')-N-[[3-[3-FΊuoro-4-[Ί-(kalrbobenzyloksy)-(3-metylf)-3-azetydy·nylo]fenylf]2-okso-5 -oksazolidynylojmetylo] acetamid

Tytułowy związek otrzymano w sposób następujący: (R)-(-)-N-Karbobenzylfksy-3metylo-3-[2-flufro-4-[5-aminfmetylo-2-fkso-3-oksaz:olidynylf]Fenylo]azetydynę rozcieńczono 220 ml dichlorometanu, oziębiono do temperatury 0°C, i do roztworu dodawano kolejno 3,7 ml pirydyny ,46 mm o Ili , M ml bezz^w^o^r^ii^k Gotowego (19 mmolli nie oobenwijąc żżanych zmian. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę ogrzano i utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Nizzmienifnn (na wygląd) roztwór zatężono do żółtej pianki, ponownie rozcieńczono 50 ml dichlorometanu, przesączono od pozostałego nrerozpuszczoyego osadu. Przesącz oczyszczono metodą chromatografii cieczowej na 340 g żelu krzemionkowego (230-400) eluując układem 2,5% metanol/octan etylu i otrzymując 5,85 g (84%) (S)N-[[3-[3-fluoro-4-[l -(karbfbeyznloksn)-13-metnlf)-3-azetyrynnlo]fennlf]-2-okso-5-oksazolirynnlo]metnlo]acetamidu o postaci bezbarwnego szkliwa. R( 0,24 (2,5% metanol/octan etylu); [a]_D -19° (c 0,9971, metanol); IR(proszek) 1754, 1706, 1676, 1516, 1430, 1415, 1357, 1227, 1194, 1075 cm'¹;

‘H NMR (300 MHz, CDCb), 5: 7,42 (dd, 1H, J=2,l Hz, J=12,9 Hz, aromat.), 7,33 (m, 5H, aromat.), 7,13 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromat.), 7,04 (t, 1H, J= 8,5 Hz, aromat.), 6,56 (bt, 1H, J=6,2 Hz, NH), 5,10 (s, 2H, Ph-CH2), 4,79 (m, 1H, metyn), 4,30 (d, 2H, J=8,2 Hz, Ph-O-CH2a), 4,01 (m, 3H, Ph-C-CH2b,Ph-N-CH2a), 3, 78 (dd, 1H, J=6, 7 Hz , J=9,l Hz, Ph-N-CH2b), 3,64 (m, 2H, NH-OH2), 2,02 (s, 3H, 0=O-CH3), 1,60 (s, 3H, PI1-O-CH3);

’3C NMR (75 MHz, ODOb), 171,2, 160,3 (d, Jcf=246 Hz), 156,6, 154,2, 137,9 (d, Jcf=11 Hz), 136,5, 128,9 (d, Jcf=14 Hz), 128,4, 127,9, 127,2 (d, Jcp=7 Hz), 113,2 (d, Jcf=2 Hz), 106,4 (d, Jcf=28 Hz), 72,0, 66,6, 60,7, 60,3, 47,3, 41,7, 36,1, 28,1, 22,9;

Analiza dla wzoru O24H26N ^^5Fi obliczono: C ,63,29, H, 5,75; N, 9,23, znaleziono: C, , 62,98, H, 5,96; N, 8,98.

Przykład 2 (S)-N-[[3-[3-Flufrf-4-[3-mrtnlf-3-azrtndnynlf]Frynlf]-2-fksf-δfksazflidnynlf]^mztnlf]acrtamid

W aparacie Parra o pojemności 500 ml umieszczono roztwór 5,83 g (S)-N-[[3-[3-(luoro4-[l-(k£rrbobenzyloksy)-(3-o-letykl)-3-azetydynyloj(eyylf]-2-okso-5186 524 oksazolidynylo]metylo]acetamidu (12,8 mmola) w 100 ml metanolu i 1,17 g 10% palladu na węglu, Czarną zawiesinę poddano ciśnieniu wodoru 0,276 MPa i wytrząsano w ciągu 4 godzin utrzymując stałe ciśnienie 0,196 MPa, Zawartość aparatu Parra wyjęto z hydrogenatora, mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę Celitu i zatężono otrzymując 4,05 g (99%) białawego bezpostaciowego osadu, Porcję 1 g takiego materiału oczyszczono metodą chromatografii cieczowej na 100 g żelu krzemionkowego (230-400) eluując układem 2:17:83 NH4OH/ metanol/dichlorometan otrzymując 776 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego szkliwa, Rf 0,26 (2:17:83 NHtOH/metanol/dichlorometan); [a]o -23° (c 0,9015, metanol); IR (proszek) 1752, 1662, 1630, 1554, 1515, 1483, 1435, 1412, 1227, 1194 cm*¹;

NMR (300 MHz, CDCfe), δ: 7,37 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=12,8 Hz, aromat,), 7,12 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromat,), 6,99 (t, 1H, J=8,6 Hz, aromat,), 6,33 (bt, 1H, 3=6 Hz, O=CNH), 4,78 (m, 1H, methine), 4,04 (m, 3H, Ph-C-CH2as, Ph-N-CHia), 3,78 (dd, 1H, J=6, 8Hz, J=9,l Hz, Ph-N-CH₂b), 3,66 (m, 2H, NH-CH2), 3,56 (d, 2H, J=7,8 Hz, Ph-C-CH2b), 2,40 (bs, 1H, NH), 2,02 (s, 3H, OC-CH^, 1,67 (s, 3H, Ph-C-CH^;

¹³C NMR (75 MHz, CDCI3) 171,2, 160,0 (d, Jcf=246 Hz), 154,2, 137,3 (d, J_CF=11 Hz), 130,8 (d, Jcf=15 Hz), 126,9 (d, Jcf=7 Hz), 113,2, 106,3 (d, Jcf=27 Hz), 71,9, 58,0, 47,3, 41,7,

40,5, 27,3, 22,9; Water (K.F,) = 0,89%;

Analiza dla wzoru C^ILo^C^i z 0,89% wody obliczono: C, 59,27; H, 6,32; N, 12,96, znaleziono: C, 59,07; Fi, 6,45; N, 12,89.

HRMS dla C i₆H2oN303+H 1:

obliczono: 322, 1567; znaleziono,: 322, 1569,

Przykład 3 (S)-N-[[3 [3-Fluoro-4-[ 1 -(karboksymetylo)-3-(3-metykr)-azetydγylo]fenylo]-2-okso-5[Oksazolidynylo]metylo]acetamid

W wysuszonej w piecu kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml wyposażonej w magnetyczny element mieszający umieszczono 241 mg (S)-N- [[3-[3-flurro-4-[(-mety1o-(azetydyny1o]fenylr]-2-okso-5-oksazohdyny1o]mety1p]acetamidu (0,75 mmola), δ ml dichlorometanu i całość oziębiono do temperatury 0°C, Bezbarwny lecz niecałkiem klarowny osad zadano 0,16 ml trietyloaminy (1,1 mmola) i 70 pił chloromrowczanu metylu w wyniku czego mieszanina reakcyjna stała się klarowna, Łaźnię chłodzącą usunięto, mieszaninę ogrzano i utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, Niezmieniony (na wygląd) roztwór rozcieńczono 30 ml dichlorometanu, przemyto jeden raz wodą (20 ml), raz solanką (15 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono otrzymując 267 mg białej pianki, Surowy materiał oczyszczono metodą chromatografii cieczowej na 18 g żelu krzemionkowego (230400) eluując układem 5% metanol/ dichlorometan i otrzymując 219 mg (77%) tytułowego związku w postaci białej pianki, Rf 0,30 (5% metanol/ dichlorometan); [a]_D -21° (c 1,0194, metanol); IR (proszek) 1755, 1706, 167^, 1631,151^, 1394,1227,1208,1195,1076 cm'1 *H NMR (300 MHz, CDCL), 5: 7,43 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=12,9 Hz, aromat,), 7,14 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromat,), 7,05 (t, 1H, J=8,6 Hz, aromat,), 6,35 (bt, 1H, J=6Hz, NH),

4,80 (m, 1H, metyn), 4,,28 (d, 2H, J=8,2Hz, CO₂-N-CH_2aa, 4,04 (t, 1H, 3=9, OHz, Ph-N-CH_2a), 3,97 (d, 2H, J=8,4 Hz, C02-N-CH2b), 3,77 (dd, 1H, J=6,7 Hz, J=9,l Hz, Ph-N-CH2b), 3,68 (m, 5H, NH-CH2,OCH3), 2,03 (s, 3H, O=C-CH 3), 1,61 (s, 3H, Ph-C-CH3);

¹³C NMR (75 MHz, CDCL) 170,9, 160,2 (d, Jcf=246 Hz), 157,1, 154,0, 137,8 (d, Jcf=11 Hz), 128,5 (d, Jcf=15 Hz), 127,0 (d, Jcf=7 Hz), 113,1 (d, Jcf=3 Hz), 106,3 (d, Jcf=27 Hz), 71,8, 60,4, 52,1, 47,2, 41,7, 35,9, 28,0, 22,9; Woda (K,F,) =1,19%;

Analiza dla C18H22N 30)5 Fi + 1.19% wody:

obliczono: C ,56,31, H, 5,91; N, 10,94, znaleziono: C, 56,27 , H, 5,93; N, 10,93.

186 524

Przykład 4 (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-(metoksyacetylo)-3-(3-metylo)-azetydynylo]fenylo]-2-okso-5oksazolidvnylo]metylo]acetamid

W wysuszonej w piecu kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml wyposażonej w magnetyczny element mieszający umieszczono 241 mg (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-metylo-3azetydynylo]fenylol-2-okso-5-oksazoliDynylo]metylo]acetamidu (0,75 mmola), 8 ml dichlorometanu i całość oziębiono do temperatury 0°C. Bezbarwny lecz niecałkiem klarowny osad zadano 0,16 ml trietyloaminy (1,1 mmola) i 85 (ii chlorku metoksyacetylu (0,90 mmola) pojawia się jasny dym - opary. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę ogrzano i utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Bezbarwny, klarowny roztwór rozcieńczono 25 ml dichlorometanu, przemyto jeden raz wodą (15 ml), raz solanką (15 ml), wysuszono nad MgSCŁ, przesączono i zatężono otrzymując 294 mg białej pianki. Surowy materiał oczyszczono metodą chromatografii cieczowej na 27 g żelu krzemionkowego (230400) eluując układem 7% metanol/dichlorometan i otrzymując 240 mg (81%) tytułowego związku w postaci białego bezpostaciowego osadu. Rf 0,23 (7% metanol/dichlorometan); [a]o-20° (c 0,9736, metanol);

IR (proszek) 1754, 1662, 1654, 1632, 1517, 1437, 1412, 1226, 1194, 1122 cm’1 ^lH NMR (300 MHz, CDCh), 5: 7,45 (dd, 1H, J=2,l Hz, J=13,0 Hz, aromat.), 7,15 (dd,

1H, J=2,lHz, J=8,5 Hz, aromat.), 7,07 (t, 1H, J=8,5 Hz, aromat.), 6,47 (bt, 1H, J=6 Hz, NH),

4,80 (m, 1H, metyn), 4,51 (d, 1H, J=9,0 Hz, Ph-C-CH_2a), 4,35 (d, 1H, J=9,7 Hz, Ph-C-CH_2b). 4,25 (d, 1H, J=9, 2Hz, Ph-C-CH₂a), 4,05 (m, 4H, 0=C-CH₂, Ph-C-CH₂b, Ph-N-CH₂a), 3,66 (m, 1H, Ph-N-CH2b), 3,66 (m, 2H, NH-CH2), 2,03 (s, 3H, 0=0-0^), 1,63 (s, 3H, Ph-C-CHf);

'X NMR (75 MHz, CDCh) 171,2, 169,7, 160,4 (d, Jcf=246 Hz), 154,2, 138,2 (d, Jcf =11 Hz), 128,4 (d, Jcf=14 Hz), 127,3 (d, Jcf=6 Hz), 113,4, 106,6 (d, Jcf=28 Hz), 72,1, 71,5,

62,4, 59,5, 59,2, 47,5, 41,9, 36,9,28,3, 23,1; Woda (K.F.)=2,03%;

Analiza dla: CięH^tN 30)5 Fi + 2,03% wody:

obliczono: C, 56,83; H, 6,25; N, 10,47, znaleziono: C, 56,99; H, 6,34; N, 10,49.

HRMS dla: C19H24N 3O5FU obliczono: 394,1778, znaleziono: 394,1784.

Przykład 5 (S)-N- [ [3 - [3 -Fluoro-4- [ 1 -(fcrmylo)-- -(3-metylo)-azetydynylo] fenylo]-2-okso-5-oksazclidynylc]metylo]acetamid

W wysuszonej w piecu kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml wyposażonej w magnetyczny element mieszający umieszczono 241 mg (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-metylo-3azetydynylo]fenyloj-2-okso-5-oksazolidynylc]metylo]acetamidu (0,75 mmola), 8 ml dichlorometanu i całość oziębiono do temperatury 0°C. Bezbarwny lecz niecałkiem klarowny osad zadano 0,16 ml trietyloaminy (1,1 mmola) i 73 |al mrówczanu etylu (0,90 mmola) nie obserwując żadnych zmian. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę ogrzano i utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Analiza metodą TLC wskazała na niecałkowite przereagowanie (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-metylo-3-azetydynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano dodatkową porcję 0,14 ml mrówczanu etylu (1,8 mmola) i 8,0 ml IN roztworu NaOH z energicznym mieszaniem przez 5 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 10 ml wody i ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem (25 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto jeden raz wodą (20 ml), raz solanką (20 ml), wysuszono nad MgSO₄, przesączono i zatężono otrzymują 253 mg białej pianki. Surowy materiał oczyszczono metodą chromatografii cieczowej na 18 g żelu krzemionkowego (230-400) eluując układem 6% metanol/dichlorometan i otrzymując 145 mg (55%) tytułowego związku w postaci białego bezpostaciowego osadu. Rf 0,25 (7% metanol/dichlorometan); [cx]_D -20° (c 0,9949 metanol); IR (proszek) 1754, 1666, 1631, 1548, 1516, 1478, 1433, 1414, 1227, 1195 cm'¹;

‘H NMR (300 MHz, CDCh) δ: 8,06 (s, 1H, CHO), 7,47 (dd, 1H, J=2,0Hz, J=13,0 Hz, aromat.), 7,16 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromat.), 7,07 (t, 1H, J=8,6 Hz, aromat.), 6,33 (bt,

186 524

1H, J=6 Hz, NH), 4,80 (m, 1H, metyn), 4,42 (d, 1H, J=8,2 Hz, Ph-C-CH2a), 4,30 (d, 1H, J=9,9 Hz, Ph-C-CH2b), 4,15 (d, 1H, J=8,3 Hz, Ph-C-CH2a), 4,05 (m, 2H, Ph-C-CH2b, Ph-C-C^a),

3,79 (dd, 1H, 3=6, 8Hz, J-9.1 Hz, Ph-N-CHa,), 3,67 (m, 2H, NH-CH₂), 2,03 (s, 3H, O=CCH3), 1,64 (s, 3H, Ph-C-CH3);

¹³C NMR (75 MHz, CDCb) 171,1, 162,3, 160,3 (d, Jcf=246 Hz), 154,1, 138,2 (d, JcF^ll Hz), 127,9 (d, Jcf=14 Hz), 127,1 (d, Jcf= 6Hz), 113,3, 106,4 (d, Jcf=27 Hz), 71,9,

59.6, 58,2, 47,3, 41,7, 37,6, 28,0, 23,0;

HRMS dla: C 17H2o-N304Fiobliczono 349, 1438. znaleziono: 349, 1444.

Przykład 6 (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-(dichooroacetylo)-3-(3-metylo)-azetydynylo]fenylo]-2-okso-5bksazolidynylo]metylo]acetamid

W wysuszonej w piecu kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml wyposażonej w magnetyczny element mieszający umieszczono 241 mg (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-mety]o-3azetydynylo]fenylo]-2-okso-5[Oksazolidynylo]metylo] acetamidu (0,75 mmola), 8 ml dichlorometanu i całość oziębiono do temperatury 0°C. Bezbarwny lecz niecałkiem klarowny roztwór zadano 0,16 ml trietyloaminy (1,1 mmola) i 87 pl chlorku dichloro-acetylu (0,90 mmola); pojawia się jasny dym - opary. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę ogrzano i utrzymywano w temperaturze pokojowej przez trzy godziny. Klarowny i bezbarwny roztwór rozcieńczono 15 ml wody i ekstrahowano dwukrotnie dichloro-metanem (25 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto jeden raz solanką (15 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono otrzymują 353 mg brązowej pianki. Surowy materiał oczyszczono metodą chromatografii cieczowej na 25 g żelu krzemionkowego (230-400) eluując układem 5% metanol/ dichloro-metan i otrzymując 243 mg (75%) tytułowego związku w postaci białawego bezpostaciowego osadu. Rf 0,26 (5% metanol/dichloro-metan); [a]o -18° (c 0,9862, metanol); IR (proszek) 1752, 1666, 1631, 1545, 1517, 1440, 1412, 1288, 1227, 1193 cm'¹;

'H NMR (300 MHz, CDCb), 5: 7,48 (dd, 1H, J=2,l Hz, J=13,0 Hz, aromat.), 7,18 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromat.), 7,08 (t, 1H, J=8,6 Hz, aromat.), 6,52 (bt, 1H, J=6,l Hz, NH), 4,81 (m, 1H, metyn), 4,70 (d, 1H, J=8,9 Hz,Ph-C-CH2a), 4,48 (d, 1H, J=9,l Hz, Ph-CCH2b), 4,41 (d, 1H, J=10,l Hz, Ph-C-CH2a), 4,13 (d, 1H, J=10,0 Hz, Ph-C-CH2b), 4,06 (t, 1H, J=9, OHz, Ph-N-CH2a), 3,79 (dd, 1H, J=6,7 Hz, J=9,l Hz, Ph-N-CH2b), 3,67 (m, 2H, NHCH2), 2,03 (s , 3H, OC-Cłb), 1,67 (s, 3H, Ph-C-CH^;

¹³C NMR (75 MHz, CDCb) 171,3, 163,1, 160,3 (d, Jcf=246 Hz), 154,2, 138,4 (d, Jcf=11 Hz), 127,6 (d, Jcf=15 Hz), 127,1 (d, Jcf= 26 Hz), 113,4, 106,6 (d, Jcf=27 Hz), 72,1,

64.6, 63,1, 60,3, 47,4, 41,8, 36,9, 28,2, 23,0; Woda (K.F.)=1,3%;

Analiza dla wzoru Ci8H2oN304FiCb + 1,3% wody, obliczono: C, 49,36; H, 4,75; Ni, 9,60, znaleziono: C, 48,97; H, 4,80; N, 9,53.

HRMS dla: C,sH2o^304F ,Ck:

obliczono: 432,0893, znaleziono: 432,0900.

Przykład 7 (S)[N-[[3[[3-Fluoro-4-[][(3[metoksypropionylo[-3((3-metylo)-aze1ydłynylo]fenylo]-2[Okso5[oksazolidynylo]metylo]acetamid

W wysuszonej w piecu kolbie okrągłodennej o pojemności 10 ml wyposażonej w magnetyczny element mieszający umieszczono 241 mg (S)-N-[[3-[3-f]uoro-4-[3-mety]o-3azetydynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazo]idyny]o]metylo]acetamidu (0,75 mmola), 4 ml dichlorometanu, 81 fal kwasu 3 -metoksypropionowego (0,83 mmola), 0,13 ml destylowanego cyjanofosfonianu dietylu (0,83 mmola) i całość oziębiono do temperatury 0°C. Bezbarwny roztwór zadano 0,11 ml trietyloaminy (0,78 mmola) pojawia się różowawy kolor. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę ogrzano i utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 66 godzin. Czerwonawo-brązowy roztwór rozcieńczono 20 ml dichlorometanu i przemyto jeden raz wodą (15 ml), jeden raz solanką (15 ml), wysuszono nad MgSO^ przesączono i zatężono

186 524 otrzymując 297 mg czerwonej pianki. Surowy materiał oczyszczono metodą chromatografii cieczowej’ na 18 g żelu krzemionkowego (230-400) eluując układem 7% metanol/dichlorometan i otrzymując 216 mg białawego bezpostaciowego osadu.

Widmo 'H NMR wskazywało, że materiał ten zawierał 10% (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[l(formylc)-3-(3-metylo)-azetydynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazclidynylo]metylo]αcetamidu, który usunięto przez katalityczne uwodornienie na 22 mg 10 % palladu na węglu w 30 ml tetrahydroluranu zawierającego 10 kropli stężonego kwasu solnego. Uzyskany surowy materiał oczyszczono metodą chromatografii cieczowej na 13 g żelu krzemionkowego (230-400) eluując układem 7% metanol/dichlorometan i otrzymując 135 mg (44%, wydajność ogólna) tytułowego związku w postaci białawego bezpostaciowego osadu. Rf 0,23 (7% metancl/dichlcrometan); [a]_D -19° (c 0,8324, metanol); IR (proszek) 1755, 1644, 1630, 1548, 1516, 1440, 1410, 1226, 11921, 1115 cm'¹;

'H NMR (300 MHz, CDCh), 8: 7,45 (dd, 1H, J=2,0 Hz, J=12,9 Hz, aromat.), 7,15 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromat.), 7,07 (t, 1H, J=8,5 Hz, aromat.), 6,29 (bt, 1H, J=6,l Hz, NH), 4,80 (m, 1H, metyn), 4,42 (d, 1H, J=8,0 Hz, Ph-C-CH₂a), 4,30 (d, 1H, J=9, 6 Hz, Ph-CCH₂„), 4,15 (d, 1H, J=8,2 Hz, Ph-C-CH_2a), 4,04 (m, 2H, Ph-C-CH₂„, Ph-N-CH₂a), 3,79 (dd, 1H, J=6,7 Hz, J=9,lHz, Ph-N-CH2b), 3,67 (m, 4H, NH-CH2, O-CH2), 3,34 (s,3H, OCH3), 2,36 (qrt, 2H, J=6,2 Hz,0-(CH2) -CH₂), 2,03 (s, 3H, O-C-CH3), 1,61 (s, 3H, Ph-C-CHj);

^I3C NMR (75 MHz, CDCh) 171,5, 171,1, 162,5 (d, Jcf=246 Hz), 154,2, 138,1 (d, Jcf=11 Hz), 128, 5 (d, J_CF=15 Hz), 27,3 (d, Jcf=6 Hz), 113,4, 106,5 (d, Jcp=28 Hz), 72,0,

68.4, 61,6, 58,9, 47,5, 41,9, 35,6, 32,2, 28,6, 23,1;

HRMS dla: C₂₀H₂6NsO₅F,:

obliczono: 407,1856, znaleziono: 407,1855.

Przykład 8 (S)-N- [ [3 - [3 -FluoroM- [ 1 -(3-hydroksypropionylc)-3 -(3 -metylo)-azetydynylo] fenylo] -2oksc-5-cksazolidγnylc]metylo]acetamid.

W kolbie okrągłodennej o pojemności 10 ml wyposażonej w magnetyczny element mieszający umieszczono 241 mg (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3lmetylo-3-azetydynγlo]fenylo]-2-ckso5-oksaz.clidγnγlo]metylc]αcetαmidu (0,75 mmola) i 1,5 ml wody po czym całość oziębiono do temperatury 0°C. Bezbarwny lecz niecałkiem klarowny roztwór zadano 52 pl β-propiolaktonu (0,75 mmola) nie obserwując widocznych zmian. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę ogrzano i utrzymywano w temperaturze pokojowej przez dwie godziny. Niezmienioną (na wygląd) mieszaninę reakcyjną rozcieńczono l0 ml solanki i ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem (20 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSC>4, przesączono i zatężono otrzymując 232 mg białawej pianki. Surowy materiał oczyszczono metodą chromatografii cieczowej na 17 g żelu krzemionkowego (230-400) eluując układem 7% metanol/dichlorometan i otrzymując 178 mg (60%) tytułowego związku w postaci białego bezpostaciowego osadu. Rf 0,30 (10% metanol/dichlorometan); [a]o -19° (c 0,9248, metanol); IR (proszek) 3288, 1754, 1630, 1554, 1517, 1436, 1412, 1289, 1227, 1193 cm⁴;

'NMR (300 MHz, CDCh), δ: 7,46 (dd, 1H, J=2,l Hz, J=13,0 Hz, aromat.), 7,14 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromat.), 7,07 (t, 1H, J=8,6 Hz, aromat.), 6,55 (bt, 1H, >6 Hz, NH),

4,81 (m, 1H, metyn), 4,41 (d, 1H, J=8,3 Hz, Ph-C-CH₂a), 4,32 (d, 1H, 3=9, 6Hz, Ph-C-CH2b), 4,12 (d, 1H, J=8,4 Hz, Ph-C-CH₂a), 4,05 (m, 2H,Ph-C-CH2b, Ph-N-CH2a), 3,88 (bs, 2H, HOCH2), 3,80 (dd, 1H, J=6,8 Hz, J=9,l Hz, Ph-N-CH₂b), 3,67 (m, 2H, NH-CH2), 3,46 (bs, 1H, HO), 2,37 (qrt, 2H, J=5,6 Hz, HO-(CH₂)-CH2), 2,03 (s, 3H2OC-CH3), 1,63 (s, 3H, Ph-CCH3);

’3c NMR (75 MHz, CDCI3) 172,8, 171,2, 160,3 (d, Jcf=246 Hz), 154,1, 138,1 (d, Jcf=11 Hz), 128,0 (d, J_Cf=14 Hz), 127,1 (d, Jcf=6 Hz), 113,3, 106,5 (d, Jcf=27 Hz), 72,0,

61.4, 58,8, 58,3,47,3, 41,8, 35,7, 32,9, 28,2, 23,0;

HRMS dla C^ENbOsFi:

obliczono: 394,1778, znaleziono: 394,1788.

186 524

Przykład 9 (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-(4-oksopentanoikl)-3[(3-metylo)-azetydynylojfenyloj-2-okso9-oksazolidynylo]metytoj acetamid

W wysuszonej w piecu kolbie okrągłodennej o pojemności 10 ml wyposażonej w magne- tyczny element mieszający umieszczono 241 mg (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3metyło-3-azetydynylo]fenylo]-2-okso-5[Oksazottdynylo]metylo]acetamidu (0,75 mmola), 4 ml dichlorometanu, 100 pi kwasu lewulinowego (0,98 mmola), 216 mg EDC · HC1 (1,13 mmola), 18 mg dimetyloaminopirydyny (0,15 mmola) i całość oziębiono do temperatury 0°C. Bezbarwny roztwór zadano 0,31 ml trietyloaminy (2,25 mmola) uzyskując jasno żółty kolor roztworu. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę ogrzano i utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Niezmieniony (na wygląd) roztwór rozcieńczono 20 ml wody i ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem (25 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto jeden raz nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (20 ml), solanką (15 ml), wysuszono nad MgS(>4, przesączono i zatężono otrzymując 332 mg jasno żółtego syropu. Surowy materiał oczyszczono metodą chromatografii cieczowej na 20 g żelu krzemionkowego (230-400) eluując układem 5% metanol/dichlorometan i otrzymując 256 mg białawego bezpostaciowego osadu.

Widmo 'H NMR wskazało, że materiał ten zawiera 8% (S)-N-[[3-[3-fuoro-4-[ 1(formylo)-3-(3-metylo)-azetydynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynyłojmetyło]acetamidu, który usunięto poprzez katalityczne uwodornienie z 26 mg 10% palladu na węglu w 30 ml tetrahydrofuranu zawierającego 10 kropli stężonego kwasu solnego. Otrzymany surowy materiał ponownie oczyszczono metodą chromatografii cieczowej na 15 g żelu krzemionkowego (230400) eluując układem 5% metanol/dichlorometan i otrzymując 116 mg (wydajność całkowita 37%) tytułowego związku w postaci bezpostaciowego osadu. Rf 0,16 (5% metanol/dichlorometan); [a]_D -19° (c 0,9205, metanol); IR (proszek) 1754, 1716, 1631, 1548, 1517, 1440, 1411 , 1227, 1193, 1166 cm'¹;

‘H NMR(300 MHz, CDCI3), δ: 7,46 (dd, 1H, J=2, 1Hz, J=13,0 Hz, aromat.), 7,15 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromat.), 7,07 (t, 1H, J=8,5 Hz, aromat.), 6,32 (bt, 1H, J=6 Hz, NH),

4,80 (m, 1H, metyn), 4, 4(5 (d, 1H, 1^^, 4,27 (d, 1H, J=9, 4^^, ΙΜ’-ΟΜ·

4,19 (d, 1H, J=8.3 , PIi-C-CD), 4,01 (m, 2H, Ph-C-CD, Ph-N-CH), 3,79 (dd, 1H, ,1=6,8 Hz, J=9, 1Hz, Ph-N-CHa,), 3,68 (m, 2H, NH-CH2), 2,80 (t, 2H, J=6,5Hz, C-CO-CD, 2,35 (m, 2H, N-CO-CD, 2,19 (s,3H, (CD-CO-CD, 2,03 (s, 3H, NCO-CH3), 1,63 (s, 3H, Ph-CCH₃);

¹³C NMR (75 MHz, CDCh) 207,3, 172,0, 170,9, 160,5 (d, Jcf=246 Hz), 153,9, 137, 8 (d, Jcf=11 Hz), 128,2 (d, Jcf=14 Hz), 127,0 (d, Jcf=6 Hz), 113,1, 106,2 (d, Jcf=28 Hz), 71,7, 61,3, 58,6, 47,1,41,6, 37,6, 35,5, 29,7, 28,0, 24,6, 22,8; woda (K. F.)=l,67%

Analiza dla: C2iH26N 3O5 Fi + 1,67% wody:

obliczono: 0,5943; H, 6,33; N, 9,85, znaleziono: C, 66,04; H, 6,38; N, 9,80.

HRMS dla C2iH26N30₅F- :

obliczono: 419,1856; znaleziono: 419,1894.

Przykład '0 (S)[N-[[3-[3-Fluoro-4-[t-acetyto-3-(3[metylo)-azetydynylo]fenylo]-2-oksO[9-oksazoltdynylo]metylo]acet)mid

W wysuszonej w piecu kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml wyposażonej w magnetyczny element mieszający umieszczono 75 mg (S)[N-[[3-[3-fluoro-4-[3-metylo-3)zetydynylo]fenylo]-2-okso-5-oks)zotidynylc]metylo]acetamidu (0,23 mmola), 5 ml dichlorometanu i całość oziębiono do temperatury 0°C. Bezbarwny lecz niecałkiem klarowny roztwór zadano 49 pl trietyloaminy (0,35 mmola) i 20 μΐ chlorku acetylu (0,28 mmola); pojawia się jasno żółte zabarwienie roztworu. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę ogrzano i utrzymywano w temperaturze pokojowej przez trzy godziny. Klarowny żółty roztwór rozcieńczono 10 ml wody i ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem (20 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto jeden raz solanką (15 ml), wysuszono nad MgSOŁ, przesączono

186 524 i zatężono otrzymując 96 mg białawej pianki. Surowy materiał połączono z 28900-RLH-017 i oczyszczono metodą chromatografii cieczowej na 10 g żelu krzemionkowego (230-400) eluując układem 7% metanol/dichlorometan i otrzymując 143 mg tytułowego związku w postaci białego bezpostaciowego osadu. Rf 0,24 (7% metanol/ dichlorometan); [a]o -21° (c 0,9238, metanol); IR (proszek) 1754, 1646, 1631, 1552, 1517, 1435, 1413, 1288, 1227, 1193 cm‘1 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 6: 7,46 (dd, 1H, J=2,l Hz, J=13,l Hz, aromat.), 7,14 (dd, 1H, J=2,2Hz, J=8,6 Hz, aromat.), 7,07 (t, 1H, J-8,5 Hz, aromat.), 6,40 (bt, 1H, J=6 Hz, NH),

4,80 (m, 1H, metyn), 4,39 (d, 1H, J=7,9 Hz, Pb-C-CH,), 4,30 (d,lH, J=9,5 Hz,

4,11 (d, 1H, J=8,2Hz, Ph-C-CllJ, 4,02 (m, 2H, Ph-C-CH₂2, Ph-N-CłM, 3,79(dd, 1H, J=6,8 Hz, J=9,l Hz, Ph-N-CH₂b), 3,66 (m, 2H, NH-CH2s), 2,03 (s, 3H, HNCO-CH3), 1,90 (s, 3H, NCO-CH3), 1,62 (s, 3H, Ph-C-CH3);

^BC NMR (75 MHz, CDCl) 171,0, 170,8, 160,3 (d, Jcf=246 Hz), 154,0, 138,0 (d, Jcf=11 Hz), 128, 2 (d, Jcf=14 Hz), 127, 1 (d, Jcf=6 Hz), 113,2, 106,3 (d, J,f=27 Hz), 71,8,

61,7, 58,7, 47,3, 41,7, 35,2, 28,1, 22,9, 18,6; woda (K. F.) =1,83%

Analiza dla: C 1₈H₂()N 3O4F1 + 1,83% wody:

obliczono·. C, 58,41; H, 6,20 ; N, 11,35, znaleziono: C, 58,43; H, 6,45; N, 11,27.

HRMS dlaCi₈H2₂N 30^:

obliczono: 363,1594.

Znaleziono: 363,1585.

Przykład 11 (S)-N-[[3-|'3-FklOIΌ-4-[l-(2ł|lu0r0etylo)-3-(3-metylo)-aιzety'dyτtylo]fenylo|-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

W wysuszonej w piecu kolbie okrągłodennej o pojemności 10 ml wyposażonej w magnetyczny element mieszający i chłodnicę zwrotną umieszczono 262 mg 2-fluoro-ltosyloetanolu (1,2 mmola), 321 mg (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-metylo-3-azetydynylo]fenylo]-2okso-5-oksazolidynylo]metylo|acetamidu (1,0 mmola), 7,0 ml acetonitrylu i 415 mg sproszkowanego węglanu potasu (3,0 mmola). Uzyskaną białą zawiesinę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Niezmienioną (na wygląd) mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej po czym lotne składniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozcieńczono 20 ml wody i ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem (20 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto jeden raz solanką (20 ml), wysuszono nad M^£c<>4, przesączono i zatężono otrzymując 394 mg jasno brązowego syropu. Surowy materiał oczyszczono metodą chromatografii cieczowej na 19 g żelu krzemionkowego (230-400) eluując układem 7% metanol/dichlorometan i otrzymując 260 mg (71%) tytułowego związku w postaci jasno brzoskwiniowego bez postaciowego osadu. Rf 0,30 (7% metanol/ dichlorometan); [a]o -21° (c 0,95445, metanol); IR (proszek) 1753, 1660, 1630, 1550, 1515, 1481, 1435, 1411, 1225,1195 cm'1 'H NMR (300 MHz, CDCl), 5: 7,36 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=12,7 Hz, aromat.), 7,11 (dd, 1H, J=2,3 Hz, J=8,5 Hz, aromat.), 6,98 (t, 1H, J=8,6 Hz, aromat.), 6,23 (bt, 1H, J=6 Hz, NH), 4,79 (m, 1H, metyn), 4,^*7 (dt, 2H, J=4,8 Hz, J_H==47,4 Hz, F-CH₂), 4,04 ((, 1H, >9, OHz, PhN-CH₂a), 3,77 (dd, 1H, J=6,8 Hz, J=9,2 Hz, Ph-N-CH^,), 3,66 (m, 4H, HN-C^S, N-CH₂as), 3,34 (d, 2H, J=7,2 Hz, N-CH2bs), 2,75 (dt, 2H, J=4,9Hz, Jhf=28, 2Hz, F-CHz-CIŁ), 2,03 (s, 3H, 0=C-CH3), 1,64 (s, 3H, Ph-C-CH3);

¹³C NMR (75 MHz, CDCl) 170,8, 159, 9 (d, J,f=245 Hz), 153,9, 137,0 (d, Jcf=1 1 Hz), 131,1 (d , J_Cf-16 Hz,, 1^^0 d, -,==7 Hz,, 113,2 (d , Jcf=3 Hz), 106,2 (d , J_Cf=28 Hz), 82,6 (d , Jcf=166 Hz), 71,7, 66,0, 58,5(d, J,f=19 Hz), 47,2, 41,6, 36,8, 27,1, 22,8; Woda (K. F.) = 1,05%;

Analiza dla: Ci₈H23N 303 F2 + 1,66% wody:

obliczono: C, 57,87; H, 4,6,39;, N, 11,25, znaleziono: C, 57,67; H, 6,43, N, 11,18.

HRMS dla CuHnN303F,:

obliczono: 368, 1786; znaleziono: 346, 1789

186 524

Przykład 12 (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-(cyjanometylo)-3-(3-metylo)-ίazetydynylo]fenylo]-2-okso-S-oksazolidynylo]metylo] acetamid

W wysuszonej w piecu kolbie okrągłodennej o pojemności 10 ml wyposażonej w magnetyczny element mieszający i chłodnicę zwrotną umieszczono 321 mg (S)-N-[[3-[3-fluoro4-[3-metylo-3-azetyDynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu (1,0 mmola), 7,0 ml acetonitrylu, 76 μ1 chloroacetonitrylu (1,2 mmola) i 415 mg sproszkowanego węglanu potasu (3,0 mmola). Uzyskaną białą zawiesinę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą obserwując szybko ciemnienie roztworu i pojawienie się barwy brązowej. Analiza metodą TLC wskazała, że po 20 minutach (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-metylo-3-azetydynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid przereagował prawie całkowicie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Niezmienioną (na wygląd) mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej po czym lotne składniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozcieńczono 20 ml wody i ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem (20 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto jeden raz solanką (20 ml), wysuszono nad MgSC>4, przesączono i zatężono otrzymując 340 mg żółtej pianki. Surowy materiał oczyszczono metodą chromatografii cieczowej na 24 g żelu krzemionkowego (230400) eluując układem 5% metanol/dichlorometan i otrzymując 271 mg (75%) tytułowego związku w postaci białego bezpostaciowego osadu. Rf=0,30 (5% metanol/dichlorometan); [a]o -22° (c 0,9252, metanol); IR (proszek) 1752, 1661, 1631, 1546, 1516, 1480, 1434, 1412, ^227,1195 cm'¹;

NMR (300 MHz, CDCh) 5: 7,39 (dd, 1H, J=2,3 Hz, J=12,8 Hz, aromat.), 7,13 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromat.), 6,99 (t, 1H, J=8,6 Hz, aromat.), 6,30 (bt, 1H, J=6 Hz, NH), 4,79 (m, 1H, meety), 4,03 ((, 1H, >9,0 Hz, Ph-N-C^a, 3,^7 (dd, 1H, >6, 8 Hz , J=9,l Hz, Ph-N-CH2b), 3,66 (m, 2H, HN-Cfts), 3,55 (s, 4H, N-CH₂s), 3,49 (s, 2H, NC-CH2), 2,02 (s, 3H, 0=C-CH3), 1,64 (s, 3H, Ph-C-CHy);

^BC NMR (75 MHz, CDCh) 171,1, 159,9 (d, Jcf=246 Hz), 154,1, 137,4 (d, Jcf=11 Hz), 129,7 (d, J_CF=15 Hz)( 126,9 (d, Jcf=7 Hz), 114,85( 113,3( 106,2 (d, Jcf=28 Hz), 71,8, 63,3,

47,2, 43,9, 41,6, 36,5, 26,9, 22,8; Woda (K. F.) = 1,42%;

Analiza dla: Ci8H2|N^^-Fi + 1,-42% wody:

obliczono: C, 59,14, H, 5,95; N, 15,33, znaleziono: C, 58,96, H, 5,88; N, 15,33.

HRMS dlaCi ₈H2tN40 3F,:

obliczono: 360,1598; znaleziono: 360,1610.

Przykład 13 (δ)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l((5)ntrcO22-tίazolllo)-3-(3-metylo)az.etydynylo]fenylo]-2-okso-S-oksazoliDynylo] metylo] acetamid

W wysuszonej w piecu kolbie okrągłodennej o pojemności 10 ml wyposażonej w magnetyczny element mieszający i chłodnicę zwrotną umieszczono 241 mg (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[--metylo-3-azetydynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]meΐylo]acetamidu (0,75 mmola), 4 ml dimetylosulfotlenku i 188 mg 2-bromo-5-nitrotiazolu. Do otrzymanego homogennego roztworu o złotej barwie dodano 207 mg sproszkowanego węglanu potasu (1,5 mmola) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Ciemnobrązową zawiesinę rozcieńczono 40 ml dichlorometanu i przemyto wodą (3 x 15 ml), raz solanką (15 ml), wysuszono nad MgSCh, przesączono i zatężono otrzymując 280 mg pomarańczowej pianki. Surowy materiał oczyszczono metodą chromatografii cieczowej na 18 g żelu krzemionkowego (230-400) eluując układem 5% metanol/dichlorometan i otrzymując 191 mg (56%) tytułowego związku w postaci żółtego osadu. Materiał ten krystalizowano z octanu etylu/heksanu otrzymując 88 mg żółtego osadu; temp. topn. 182-185°C (rozkład). Rf=0,29 (5% metanol/dichlorometan); [a]o -20° (c 0,4062, DMSO); IR (proszek) 1747, 1771, 1572, 1517, 1498, 1475, 1439, 1282, 1228, 1199 cm';

'H NMR (300 MHz, CDCh) 5: 7,50 (dd, 1H, J=2,l Hz, J=13,l Hz, aromat.), 7,20 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromat.), 7,12 (t, 1H, J=8,5 Hz, aromat.), 4,79 (m, 1H, metyn), 4,51

186 524 (d, 2H, J=8,9, Ph-C-CH₂s), 4,24 (d, 2H, J=9,4 Hz, Ph-C-CH₂s), 4,07 (t, IH, >9,0 Hz, Ph-NCH_2a), 3,79 (dd, IH, >7,0 Hz, J=9,5 Hz, Ph-N-CH_2b), 3,62 (m, 2H, NH-CHz), 2,01 (s, 3H, OC-CH3), 1,75 (s, 3H, Ph-C-CH₃);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) 201,0, 171,9, 171,8, 160,1 (d, J_CF=247 Hz), 154,6, 145,5, 138, 4 (d, J_Cf=11 Hz), 127,1, 126,9 (d, J_Cr=6 Hz), 113,5, 106,5 (d, J_CF=27 Hz), 72,2, 64,0,

47,4, 41,7, 38,1, 28,0, 22,4; Woda (K. F.)= 0,59%;

Analiza dla: CięH^NsOsFiSi + 0,59% wody: obliczono: C, 50,48; H, 4,53; N, 15,49, znaleziono: C, 50,26; H, 4,69; N, 15,19.

Przykład 14 (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-(metanosulfonylo)-3-(3-metylo)-azetydynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo] metylo] acetamid

W wysuszonej w piecu kolbie okrągłodennej o pojemności 15 ml wyposażonej w magnetyczny element mieszający i chłodnicę zwrotną umieszczono 241 mg (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-metylo-3-azetydynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu (0,75 mmola), 8 ml dichlorometanu i całość oziębiono do temperatury 0°C. Do otrzymanego bezbarwnego lecz niecałkiem klarownego roztworu dodano 0,16 ml trietyloaminy (1,1 mmola) i 70 μΐ chlorku metanosulfonylu (0,90 mmola); nie obserwowano zmiany wyglądu mieszaniny. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Klarowny roztwór zatężono do bezbarwnego syropu. Surowy materiał oczyszczono metodą chromatografii cieczowej na 18 g żelu krzemionkowego (230-400) eluując układem 5% metanol/dichlorometan i otrzymując 234 mg (78%) tytułowego związku w postaci białej pianki. Rf 0,30 (5% metanol/octan etylu); [a]o -9°(c 0,9701, metanol); IR (proszek) 1753, 1664, 1631, 1517, 1436,1412, 1333, 1228, 1194, 1151 cm’¹;

*H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ: 7,44 (dd, IH, J=2,2 Hz, J=13,0 Hz, aromat.), 7,16 (m, IH, aromat.) 7,00 (t, IH, >8,6 Hz, aromat.), 6,30 (bt, IH, J=6 Hz, NH), 4,80 (m, IH, metyn), 4,24 (d, 2H, J=7,4Hz, Ms-N-CH_2a), 4,05 (t, IH, >9,0 Hz), Ph-N-CH_2a), 3,88 (d, 2H, J=7,6 Hz, Ms-N-CH_2b), 3,79 (m, IH, Ph-N-CH_2b), 3,66 (m, 2H, NH-CHty 2,87 (s, 3H, S-CH₃), 2,03 (s, 3H. O=C-CH₃), 1,68 (s, 3H, Ph-C-CH₃);

ⁱ³C NMR (75 MHz, CDC1₃) 171,2, 160,2 (d, J_Cf=246 Hz), 154,2, 138,3 (d, J_CF=11 Hz),

128,2 (d, J_CF=15 Hz), 126,9 (d, J_CF=6 Hz), 113,5 (d, J_Cp=3 Hz), 106,5 (d, J_CF=28 Hz), 72,0,

60,8, 47,4, 41,8, 36,2, 35,0, 27,4, 23,1; zawartość rozpuszczalnika = 0,3% octan etylu; Woda(K. F.) = 1,05%;

Analiza dla: Ci7H₂₂N₃0sFiSi + 0,3% octan etylu i 1,05% wody: obliczono: C, 50,59; H, 5,62; N, 10,38, znaleziono: C, 50,50; H, 5,81; N, 10,29.

HRMS dlaCnH^NsOsF^:

obliczono: 400,1342. znaleziono 400,1352.

Przykład 15 (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-(benzyloksyacetylo)-3-(3-metylo)-azetydynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

W wysuszonej w piecu kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml wyposażonej w magnetyczny element mieszający umieszczono 313 mg (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-metylo-3-azetydynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu (0,97 mmola), 10 ml dichlorometanu i całość oziębiono do temperatury 0°C. Bezbarwny lecz nie całkiem klarowny roztwór zadano 0,27 ml trietyloaminy (2,0 mmola) i 0,23 ml chlorku benzyloksyacetylu (1,5 mmola); mieszanina reakcyjna staje się klarowna i przyjmuje jasno żółtą barwę. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę ogrzano i utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Niezmieniony (na wygląd) roztwór rozcieńczono 15 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem (20 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto jeden raz solanką (15 ml), wysuszono nad MgŚCb, przesączono i zatężono otrzymując 521 mg jasno żółtej pianki. Surowy materiał oczyszczono metodą chromatografii cieczowej na 27 g żelu krzemionkowego (230-400) eluując układem 10% metanol/octan etylu i otrzymując

186 524

370 mg (81%) tytułowego związku w postaci białej pianki, Rf=0,29 (10% metanol/octan etylu); [a]n -17° (c 0,9516, metanol); IR (proszek) 1754, 1654, 1631, 1548, 1516, 1438, 1411, 1226, 1193, 1122 cm¹;

*H NMR (300 MHz, CDCb) 6: 7,45 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=13,0 Hz, aromat,), 7,33 (m, 5H, aromat,), 7,15 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromat,), 7,04 (t, 1H, J=8,6 Hz, aromat,), 6,42 (bt, 1H, J=6 Hz, NH), 4,79 (m, 1H, metyn), 4,57 (s, 2H, Ph-CH2), 4,50 (d, 1H, J=9,0 Hz, PhC-CH2a), 4,33 (d, 1H, J=9,7 Hz,Ph-C-CH2b), 4,23 (d, 1H, J=9,2 Hz, Ph-C-CH2b), 4,04 (m, 4H, Ph-C-CH2a, O-CH2, Ph-N-CH2a), 3,79 (dd, 1H, J=6,8 Hz, J=9,0 Hz, Ph-N-Ctbb), 3,66 (m, 2H, NH-CH2), 2,02 (s, 3H, 0=C-ĆH3), 1,61 (s, 3H, Ph-C-CH3);

¹³C NMR (75 MHz, CDCb) 171,1, 169,9, 160,3 (d, Jcf=246 Hz), 154,1, 138,1 (d, Jcf=H Hz), 137,0, 128,4, 128,2, 128,0, 127,9, 127, 2 (d, Jcf=6 Hz), 113,3, 106,5 (d, Jcf=26 Hz), 73,3, 71,9, 69,0, 62,4, 59,4, 47,4, 41,8, 36,7, 28,2, 23,0;

HRMS dla C25H28N30 5FU obliczono: 470,2091; znaleziono: 470,2101,

Przykład 16 (S)-N-[[3-[3-F1uoro-4-[1-(hydroksyacety1o)-3-(3-mety1o)-αektydyyy1o]1kny1o]-2-oSso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

W aparacie Parra o pojemności 250 ml umieszczono roz-twór 310 mg (S)-N-[[3-[3f1uoro-4-[1-(benzyloksyacely)o[33(33-mcty1o)-azetydynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazo1idynylo]metylo]acetamidu (0,66 mmola) w 30 ml metanolu i 31 mg 10% palladu na węglu, Czarną zawiesinę poddano ciśnieniu wodoru 0,276 MPa i wytrząsano w ciągu 16 godzin utrzymując stałe ciśnienie, Przebieg reakcji śledzono metodą TLC dodając jednakowe ilości 10% palladu na węglu ( całkowita ilość 300 mg) i przedłużając czas reakcji (pięć dni) do całkowitego przereagowania (S)-N-[[3-[( -fluoro-4- [ 1 -(benzyloksyacetylo)-3 -(3 -metylo)-azetydynylo]fenylo]-2okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu, Mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę Celitu i zatężono otrzymując 221 mg (88%) tytułowego związku w postaci białawego bezpostaciowego osadu, Rf=0,21 (15% metanol/octan etylu); [a]o -20° (c 0,9432, metanol); IR (proszek) 1754, 1655, 1632, 1552, 1517, 1481 1435, 1412, 1227, 1192 cm 1 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 6: 7,47 (dd, 1H, J=2,l Hz, J=13,0 Hz, aromat,), 7,15 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromat,), 7,07 (t, 1H, J=8,6 Hz, aromat,), 6,37 (bt, 1H, J=6 Hz, NH),

4,80 (m , 1H , meym) , 4,38 (m, 2H, Ph-C-CH_2a&b) , 4,01 (m, 5H, Ph-C-CH^HHO-CHPPh-NCH2a), 3,79 (dd, 1H, J=6,8 Hz, J=9,l Hz, Ph-N-CH2b), 3,68 (m, 2H, HN-CIŁ), 2,03 (s, 3H, 0=C-CH3), 1,65 (s, 3H, Ph-C-CH) , 171,3, 170,9, 160,1 (d, J-f=246 Hz), 153,9, 138,1 (d, Jcf=11 Hz), 127,6 (d, J-f=14 Hz), 126,9 (d, J-f=6 Hz), 113,1, 106,3 (d, J-f=28 Hz), 71,8,

60,1, 59,3, 58,5,47,1,41,6, 37,0, 28,0, 22,8;

HRMS dla Ci8H22N305Fi: obliczono: 379,1543; znaleziono: 379,1542,

Przykład 17 (S)-(-)-N-[[2-Okso-3-[4-(4-piperydynylo)Fenylo]-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

Etap 1: Ester fenylometyłowy kwasu 4-hydroksyl-[4-[[(fenylometoksy)karbonylo] amino]fenylo] -1 -piperydynokarboksylowego

Do roztworu N-(karbobenzyloksy)-4-bromoamliny (5,00 g) w suchym tetrahydroluranie (80 ml) w temperaturze -78°C wkroplono wciągu 5 minut pod azotem n-butylolit (21,4 ml, 1,6 M w heksanach)) Otrzymaay żółty ro^woi- miessano w temperaaurze 78°° przee 33 minut, a następnie dodano roztwór N-(Sαabobeyzy1oSsy)-4[eiperydonr (3,99 g) w suchym tetrahydro1^^^ (17 ml), Miksecyinę reakcyjną mieszano ezesz 3 godziny podnosząc temperaturę do 0°C, c następnie reakcję pzzerwayo dodając nasycony wodny roztwór chlorku amonu (30 ml), Mieszaninę rozcieńczono z kolei wodą (100 ml), warstwy rozdzielono, fazę wodną ekstrahowano eterem dietylowym i połączone fazy organiczne przemyto solanką (50 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (230-400, 350 g) eluując produkt układem octan

186 524 etylu/heksan (25/75). Frakcje o Rf-0,38 (TLC, etylu/heksan (50/50) połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek; temp. topn. 156-158°C.

Etap 2: Ester fenylometylowy kwasu 3,6-dihydro-4-[4-[[(fenylometoksy)karbonylo] amino] fenylo] -1 (2H)-pirydynokarboksylowego

Do roztworu estru fenylometylowego kwasu 4-hydroksy-4-[4-[[(fenylometoksy)karbonylojaminojfenylc]-1-piperydynokarboksylowego (przykład 17, Etap 1, 2,50 g) w suchym chlorku metylenu dodano pod azotem kwas trifluorooctowy (0,84 ml) i całość mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny, rozcieńczono nasyconym wodnym roztworem węglanu potasu (25 ml) aby zobojętnić kwas trifluorooctowy i warstwy rozdzielono. Fazę organiczną przemyto wodą (20 ml), solanką (20 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ctśntentem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (230-400, 300 g) eluując produkt gradientem octan etylu/heksan (20/80 - 50/50). Frakcje o Rf=0,69 (TLC, octan etylu/heksan (50/50) połączono, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano tytułowy związek; temp. topn. 146-148°C.

Etap 3: Ester fenylometylowy kwasu (R)-(-)-3,6-dihydro-4-[4-[9-(hydroksymetylo)-2-okso-3 -oksazolidynylo] fenylo] -1 (2H)-pir·ydynok)rboksytowego

Do roztworu estru fenylometylowego kwasu 3,6-dihydro-4-[4-[[(fenylometoksy)k)rbonylo]ammc]fenylo]-t(2H)-ptrydynokarboksylowego (przykład 17, Etap 2, 0,500 g) w suchym tetrahydrofurame (5,7 ml) w temperaturze -78°C wkroplono w ciągu 5 minut pod azotem n-butylolit (0,73 ml, 1,6 M w heksanach). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 45 minut a następnie wkroplono maślan (R)-(-)-glicydylu. Otrzymany roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia w ciągu około 45 minut i mieszano jeszcze przez 20 godzin. Następnie reakcję przerwano dodając nasycony wodny roztwór chlorku amonu (10 ml). Mieszaninę rozcieńczono wodą (20 ml) i ekstrahowano octanem etylu (2 x 15 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką (10 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu otrzymując surowy produkt, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (230-400, 40 g) eluując produkt układem metanol/chlorek metylenu (1/99). Po połączeniu i zatężeniu frakcji o Rf=O,37 (TLC, metanol/chloroform, 5/95), otrzymano tytułowy związek; temp. topn. 131,5-133,5^.

Etap 4: Ester fenylometylowy kwasu (R)-(-)-3,6-dthydro-4-[4-[9-[metylosutfonyloksy] metylo] -2-okso-3 -oksazottdynyloj fenylo] -1 (2H)-pirydynokarboksylowego

Do roztworu estru fenylometylowego kwasu (R)-(-)-3,6-dihydro-4-[4-[9-(hydroksymetylo)-2-okso-3-oks)zolidynylo]fenyIo]-l(2H)-pirydynckarboksytowego (przykład 17, Etap 3, 970 mg) i trietyloaminy (0,50 ml) w suchym chlorku metylenu (9,5 ml) wkroplono w temperaturze 0°C pod azotem chlorek metano-sulfonylu (0,20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, rozcieńczono chlorkiem metylenu (40 ml), przemyto wodą (10 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (10 ml) i solanką (10 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek o temp. topn. 166-168°C.

Etap 5: Ester fenylometylowy kwasu (S)-([)-4-[4-[5-[(acetylo)mtno)]metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]fenylo]-3,6-dihydro-1 (2H)-pirydynokarboksylowego

Mieszaninę estru fenylometylowego kwasu (R)-(-)-3,6-dihydro-4-[4-[9-[metylosulfonyloksy]metylo]-2-)kso-3-oksazolidynylo]fenylo]-1 (2H)-pirydynokarboksylowego (przykład 17, Etap 4, 935 mg) i stężonego wodnego roztworu wodorotlenku amonu (4 ml) w izopropanolu (4 ml) i tetrahydrofuranu (4 ml) umieszczono w zatopionej rurze i zanurzono w łaźni olejowej w temperaturze 95 °C przez 18 godzin. Mieszaninę rozcieńczono następnie chlorkiem metylenu (40 ml), przemyto solanką (20 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek przejściowy 5-ammometylo-2-oksazohdynon (TLC, Rf=0,34, metanol/chloroform, 10/90). Roztwór tego związku przejściowego (783 mg) i pirydyny (1,55 ml) w suchym chlorku metylenu (19 ml) zadano w temperaturze 0°C, pod azotem, bezwodnikiem octowym (0,90 ml), i otrzymany roztwór mieszano i pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia przez 1,5 godziny. Następnie mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu (20 ml), przemyto wodą (10 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu ( 2 x 10 ml) i solanką (10 ml), wysuszono nad bezwodnym

186 524 siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (230-400 mesh, 75 g) eluując produkt gradientem metanol/chlorek metylenu (1/99 - 2/98). Po połączeniu i zatężeniu frakcji o Rf=0,26 (TLC, metanol/chloroform, 5/95) otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 166-169°C,

Etap 6: (S)-(-)-N-[[2-OksOl3l(4-(4-piperydynylo)Fenylo]-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

Mieszaninę estru fenylometγlcwegc kwasu (S)-(-)-4-[4-[5-[(acetyloaninc)]metylo]-2-oksCl l3-oksazolidynylo]fenylo]-3,6-dihydro-l(2H)-βirydγnokarboksylowego (przykład 17, Etap 5, 625 mg) i 10% palladu na węglu (300 mg) w metanolu (100 ml) wytrząsano w aparacie Parra w atmosferze wodoru przy ciśnieniu 0,276 MPa przez 1 godzinę i przy 0,138 MPa przez 16 godzin po czym katalizator odsączono przez Celit i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek o temp. topn. 169-171 °C.

Przykład 18 (S)-(-)N-[[3-[4-[l-[(BenzyΊoksγαcetylo)-4-βiperydynylo]fenyk-]l2-okso-5-oksazoΠdy'nylo]metylo]acetamid

Mieszaninę (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-βiperydyy^y(o)Fenylo]-5--cksazolidynylo]metylo]acetamidu (przykład 17, 300 mg) i trietyloaminy (0,20 ml) w suchym chlorku metylenu (19 ml) zadano w temperaturze 0°C, pod azotem, mieszając, chlorkiem benzyloksyacetylu (0,18 ml) i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę. Mieszaninę przemyto wodą (2 x 10 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (10 ml) i solanką (10 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (230-400 mesh, 45 g) eluując produkt gradientem metanol/chlorek metylenu (1/99 - 2/98). Po połączeniu i zatężeniu frakcji o RfO),28 (TLC, metanol/chloroform, 5/95) otrzymano tytułowy związek.

NMR (CDCh, 400 MHz), 5: 7,45, 7,35, 7,18, 6,26, 4,75, 4,63, 4,22, 4,04, 3,78, 3,70, 3,60, 3,09, 2,70, 2,02, 1,85, 1, 60.

Przykład 19 (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-[(HYdroksyacetylo)-4-piperYdynylo]Fenylo]-2-okso-5-oksazolidynYlo]metylo]acetamid

Mieszaninę (S)-(-)N-[[3-[4-[ 1 -[(bee^zyloksyaceey(o--4-piperydyny(o-]eny(o--2-okso-5oksa- zolidynylo]metylo]-acetamidu (przykład 18, 207 mg) i 10% palladu na węglu (100 mg) w metanolu (9 ml) wytrząsano w aparacie Parra w atmosferze wodoru przy ciśnieniu 0,276 MPa przez 20 godzin po czym katalizator odsączono przez Celit i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (230-400 mesh, 20 g) eluując produkt gradientem metanol/chlorek metylenu (5/95 - 10/90). Po połączeniu i zatężeniu frakcji o Rf=0,26 (TLC, metanol/chloroForm, 10/90) otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 155-157°C.

Przykład 20 (S)-(-)-N-[(2-Okso-3-[4-(4-piperydyny'lo)-3-fluorofenylo]-5-oksazolidynylo]rnetylo]acetamid

Etap 1: l-(3-Fluorofenylo)-2,2,5,5-tetrametylo-l-aza-2,5-disilacyklopentan Do roztworu świeżo przedestylowanej diizopropyloaminy (22,9 ml) w suchym tetrahydroluranie (175 ml) wkroplono w ciągu 15 minut w temperaturze -78°C, pod azotem, nbutylolit (1,6M roztwór w heksanach, 109 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 45 minut. Następnie dodano do niej, w temperaturze -78°C pod azotem, w ciągu 10 minut przez kanulę roztwór 3-fluoroanilinY (8,00 ml) w suchym tetrahydroFuranie (166 ml). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C przez 50 minut, a następnie dodano roztwór l,l,4,4-eetrametylo-l,4-dichloro-disiletylenu (18,3 g) w suchym tetrahydroFuranie (85 ml). Mieszaninę pozostawiono do powolnego ogrzania do temperatury otoczenia i utrzymywano w niej przez 4 godziny z mieszaniem po czym przemyto ją wodą (2 x 200 ml), solanką (100 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 7,12, 6,65, 6,58, 0,86, 0,24.

186 524

Etap 2: Ester 1,1-dimetnlfztnlown kwasu 3,6-dihndro-4-[(triflufrometnlf)sulFfnylfksy]-1 (2H)-pirydnnokarefksnlfwzgo

Do roztworu świeżo przedestylowanej diizopropnloaminn (8,70 ml) w suchym tetrahyrrf(urayie (133 ml) wkroplono w ciągu 10 minut w temperaturze -78°C, pod azotem, nbutnlflit (1,6M roztwór w heksanach, 41,5 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę. Następnie wkroplono do niej wciągu 10 minut roztwór 1 -(1,1-dimetnlfetfksnkarefnylf)-4-pipzrnrfnu (12g) w suchym tetrahndroFurayrz (120 ml). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C przez 40 minut, a następnie dodano roztwór N-Fennlftrifluorfmetanosulfonimrru (22,0 g) w suchym tztrahndro(urame (62 ml) w ciągu 5 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C przez 10 minut i w 0°C przez cztery godziny po czym przerwano reakcję dodając wodę (200 ml). Warstwy rozdzielono, Fazę wodną ekstrahowano eterem riztnlfwym (100 ml) i połączone fazy organiczne przemyto solanką (50 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, NMR (CDOI3, 400 MHz) 5: 5,77, 4,05,3,64, 2,45, 1,48.

Etap 3: Ester 1,1-dimetnlfetnlown kwasu 3,6-dihndro-4-[4-amίnf-2-fluoroFenylo]-1 (2H)-pirydynokarefksnlfwegf

Do roztworu l-(3-fluorolfenylo)-2,2,5.5-tetrametnlo-l-az.a-2,5-d1s1lacyklfpeytayu (przykład 20, Etap 1, 19,1 g) w suchym tetrahydrofuranie (150 ml) w temperaturze -78°C w atmosferze azotu wkoplono w ciągu 10 minut sec-eutnlflit (1,3M w cykloheksanie, 60,3 ml) i mieszano w temperaturze -78°C przez 2,25 godziny. Następnie dodano chlorek cynku (0,5 M w tztr'ahndrf(urayie, 150 ml) wciągu 15 minut i mieszaninę pozostawiono mieszając do ogrzania do temperatury otoczenia w ciągu 1 godziny. Z kolei dodano roztwór estru 1,1-dimztnlfetylfwegf kwasu 3,6-rlhndro-4-[(tnflufrf-metnlo)sulFoyyloksy]-l(2H)-pirydyyokarboksylowego (przykład 20, Etap 2, 20,8 g) w suchym tetrahyrrofuranre (63 ml) i tefrakis(triFenylofosfino)paaladu (0)(1,45 g), mieszaninę odgazowano, ogrzewymo do wrzema pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut, oziębiono do temperatury otoczenia i mieszano przez 12 godzin. Następnie mieszaninę rozcieńczono wodą (150 ml), warstwy rozdzielono, fazę wodną ekstrahowano eterem dietnlownm (2 x 100 ml) i połączone fazy organiczne przemyto wodą (100 ml), solanką (100 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (630 ml) i po zadaniu bezwodnym węglanem potasu (17,3 g) mieszano w temperaturze otoczenia przez 40 minut, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono wodą (100 ml) i ekstrahowano eterem rietylfwym (2 x 150 ml). Połączone Fazy organiczne przemyto wodą (50 ml), solanką (50 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (230-400, 1 kg) eluując produkt gradientem octan etylu/heksan (15/85 - 50/50). Frakcje o R(=0,17 (TLO, octan etylu/heksan (25/75) połączono i zatężono pod zmyrzjszfnnm ciśnieniem otrzymując tytułowy związek; temp. topn. 123-125°C.

Etap 4: Ester 1,1 -dimetyloetnlfwn kwasu 4-[4-[[(Feynlfmetoksn)karefnnlf]amino-2-flufrofenylo] -1 -piperydyno-karboksylowego

Mieszaninę estru 1,1-dimetyloztylowego kwasu 3,6-rihndro-4-[4-amiyo-2-fluoro(eynlo]-l(2H)-pirydyyokarboksylfwegf (przykład 20, Etap 3, 11,44 g) i-H^)% palladu na węglu (4 g) w metanolu (400 ml) wytrząsano w czterech butelkach Parra w aparacie Parra w atmosferze wodoru podciśnieniem 0,276 MPa przez dwie godziny, po czym katalizator odsączono przez Celit i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek przejściowy ester 1,1 -rimetyloetylfwn kwasu 4-[4-amino-2-Ωuorofenylo]-l-piperydyyokarboksylowego. Mieszaninę tego związku przejściowego (11,17 g) i wodorowęglanu sodu (6,57 g) w suchym tetrahyrro(urayie (390 ml) zadano chlfromrówczaliem benzylu (5,86 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 15 godzin po czym przemyto ją wodą (200 ml). Fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (150 ml) i połączone Fazy organiczne przemyto solanką (50 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono otrzymując surowy produkt, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (70-230 mesh, 800 g) stosując jako eluent gradient octan etylu/heksan (15/85 - 25/75). Łącząc i zatężając frakcje

186 524

Rf=0,38 (TLC, octan etylu/heksan, 25/75) otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 9698°C.

Etap 5: Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu |R)-|-)4-[4-[5-(hydroksymetylo)2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorofenylo]-1 -piperydynokarboksylowego

Do roztworu estru 1,1 -dimetyloetylowego kwasu 4-[4-[[(fenylometoksy)karbonylo]amino-2-fluorofenylo]-l-piperydynokarboksylowego (przykład 20, Etap 4, 0,500 g) w suchym -etrahydrofurante (5,7 ml) wkroplono przez 5 minut w temperaturze -78°C w atmosferze azotu n-butylolit (0,73 ml, 1,6M roztwór w heksanach). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 45 minut po czym dodano |R)-|-)-maślan glicydylu. Uzyskany roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia w ciągu około 45 minut po czym reakcję przerwano dodając nasycony wodny roztwór chlorku amonu (10 ml); mieszaninę rozcieńczono wodą (20 ml) i ekstrahowano octanem etylu (2x15 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką (10 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (230-400 mesh, 40 g) stosując jako eluent układ metanol/chlorek metylenu (1/99). Łącząc i zatężając frakcje o Rf=0,37 (TLC, metanol/chloroform, 5/95) otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 120-122°C.

Etap 6: Ester 1,1-dime-yloetylowy kwasu (R)-|-)-4-[4-[5-[(metylosulfonyloksy)me-ylo]-2-okso-3 -oksazolidynylo] -2-fluorofenylo] -1 -piperydynokarboksylowego

Do roztworu estru 1,1 -dimetyloetylowego kwasu (R)-|-)-4-[4-[5-(hydroksyme-ylo)-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorofenylo]-1-piperydynokarboksylowego (przykład 20, Etap 5, 970 mg) i trietyloaminy (0,50 ml) w suchym chlorku metylenu (9,5 ml) wkroplono w temperaturze 0°C w atmosferze azotu chlorek metanosulfonylowy (0,20 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, rozcieńczono chlorkiem metylenu (40 ml), przemyto wodą (10 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (10 ml) 1 solanką (10 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek o temp. topn. 163-165^.

Etap 7: Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu (R)-|-)4-[4-[5-[(azydometylo)-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorofenylo]-1 -piperydynokarboksylowego

Mieszaninę estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu (R)-(-)-4-[4-[5-[(metylosulfonylo-ksy)-metyloo -2-okss-3-okssaoHd ynyloj-2-fuorofenylo]-1 -piperydynokarboksylowego (przykład 20, Etap 6, 13,83 g) i azydku sodu (7,62 g) w suchym dimetyloformamidzie (117 ml) mieszano w temperaturze 60°C przez 5 godzin w atmosferze azotu i w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (200 ml), przemyto wodą (8 x 100 ml) i solanką (100 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek o temp. topn. 109-110°C.

Etap 8: Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu (S)-(-)4-[4-[5-[|aminometylo)-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorofenylo]-1 -piperydynokarboksylowego

Roztwór estru 1,1-dimetyloetylowy kwasu |R)-|-)4-[4-[5-[(azydometylo)-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fuorołenylo--l-piperydynokaI'boSsylowego (przykład 20, Etap 7, 12,05 g) w suchym tetrahydrofuranie (96 ml) zadano w atmosferze azotu trifenyloftosfn^ną (8,29 g) w ciągu 5 minut i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Następnie mieszaninę zadano wodą (3,1 ml), ogrzano do 40°C i mieszano w tej temperaturze przez 5 godzin, a następnie w temperaturze otoczenia przez 12 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano lepki olej, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (70-230 mesh, 500 g) stosując jako eluent gradient metanol/chlorek metylenu (2,5/97,5 - 15/85). Łącząc i zatężając frakcje o Rf=0,26 (TLC, metanol/chloroform, 10/90) otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 136-137°C.

Etap 9: Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu |S)-(-)4-[4-[5-[|acetyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-ifuorołenylo|-; -piperydynokarboksylowego

Do roztworu estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu (S)-(-)4-[4-[5-[|aminometylo)-2-okso-3-oSsazΌlidynylol-2-ίfuorołenykk-l-piperydynoSarboSsy'lowego (przykład 20, Etap 8, 9,45 g) w suchym chlorku metylenu (96 ml) dodano w atmosferze azotu pirydynę (5,82 ml) i bezwodnik. octowy (3,40 ml), i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia

186 524 przez 4 godziny, rozcieńczono chlorkiem metylenu (25 ml), przemyto wodą (25 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (25 ml), solanką (25 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii na 350 g żelu krzemionkowym (230-400, 350 g) stosując jako eluent gradient metanol/chloroform (2,5/97,5 - 7,5/92,5). Łącząc i zatężając frakcje o Rf=0,51 (TLC, metanol/chloroform, 10/90) otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 144146°C.

Etap 10: (S)-(-)-N-[[2-Okso-3-[4-(4-piperydynylo)-3-fluorofenylo]-5-oksazolidynylo]metylojacetamid

Roztwór estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu (S)-(-)4-[4-[5-[(acetyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorofenylo]-l-piperydynokarboksylowego (przykład 20, Etap 9, 10,44 g) w suchym chlorku metylenu (100 ml) zadano w temperaturze 0°C w atmosferze azotu kwasem trifluorooctowym (24,0 ml) w ciągu 1 minuty, i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1,75 godziny, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono wodą (100 ml), oziębiono w łaźni z lodem, pH doprowadzono do 11 dodając nasycony wodny roztwór węglanu potasu i przeprowadzono ekstrakcję metanol/chlorek metylenu (5/95, 6 x 100 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek o temp. topn. 163164°C.

Przykład 21 (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-[(Benzyloksy)acetylo]-4-piperydynylo)-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylojmetylo] acetamid

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 18, nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperydynylo)-3-fluorofenylo]-5oksazolidynylo]metylo]acetamid (przykład 20) zamiast (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperydynylo)fenylo]-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu i oczyszczając surowy produkt poprzez zadanie go mieszaniną chloroform/eter dietylowy i odsączenie otrzymano tytułowy związek otemp. topn. 147-149°C.

Przykład 22 (S)-(-)-N - [ [3 - [4- [ 1 -(Hydroksyacetylo)-4-piperydynylo]-3 -fluorofenylo] -2-okso-5 -oksazolidynylo]metylo]acetamid

Mieszaninę (S)-(-)-N- [ [3 - [4- [ 1 - [(benzyloksy)acetylo] -4-piperydynylo)-3 -fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu (przykład 21, 5,00 g) i 20% wodorotlenku palladu na węglu (2,80 g) w metanolu (500 ml) mieszano w atmosferze wodoru (balon) przez 4 godziny; katalizator odsączono przez Celit i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zadano mieszaniną chlorek metylenu/eter dietylowy i odsączono tytułowy związek o temp. topn. 182-183°C.

Przykład 23 (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(Indolo-2-karbonylo)-4-piperydynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

Roztwór kwasu indolo-2-karboksylowego (79 mg) i l,l'-karbonylodiimidazolu (80 mg) w suchym tetrahydrofuranie (2,0 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę po czym dodano roztwór (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperydynylo)-3-fluorofenylo]-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu (przykład 20, 150 mg) w suchym tetrahydrofuranie (6,0 ml). Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 19 godzin, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono chlorkiem metylenu (20 ml), przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (10 ml), wodą (10 ml), solanką (10 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii na żełu krzemionkowym (70-230, 10 g) stosując jako eluent układ metanol/chlorek metylenu (7,5/92,5). Łącząc i zatężając frakcje o R_f=0,67 (TLC, metanol/chloroform, 10/90) i krystalizując produkt chloroform/eter dietylowy otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 223-225°C.

186 524

Przykład 24 (S)-(-)-N-[[--[4-[l-(Izoksazolo-5-karbonylc)-4-piperydynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

Roztwór kwasu izoksazolo-5-karboksylowego (79 mg) i l,l'-karb«nylodiimidazolu (80 mg) w suchym tetrahydrofuranie (2,0 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę po czym dodano roztwór (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperydynylo)-3-fluorofenylo]-5-oksazolidynyłojmetylo] acetamidu (przykład 20, 150 mg) w suchym tetrahydrofuranie (6,0 ml). Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 19 godzin, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono chlorkiem metylenu (20 ml), przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (10 ml), wodą (10 ml), solanką (10 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (70-230, 10 g) stosując jako eluent układ metanol/chlorek metylenu (7,5/92,5). Łącząc i zatężając frakcje 0 Rf=0,67 (TLC, metanol/chloroform, 10/90) i krystalizując produkt chloroform/eter dietylowy otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 290-292°C.

Przykład 25 (δ)-(-)-N-[[--[4-[l-(Metykcsulfonylo)-4-piperydy)ylo]-3-fklorofenykc]-2-okso-5-oksaz.cli.dynylo] metylo] acetamid

Roztwór (S)-(-)-N-[[2-ok5o-3-[4-(4-piperydynylc)-3-fluorofenylo]-5-oksazohdynylo]metylo]acetamidu (przykład 20, 125 mg) i pirydyny (60 fil) w suchym chlorku metylenu (1,9 ml) zadano w temperaturze 0°C chlorkiem metanosulfonylowym (32 fil) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę i w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem metylenu (30 ml), przemyto wodą (10 ml), solanką (10 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości, którą krystalizowano z mieszaniny chlorek metylenu/eter dietylowy; otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 240-242°C.

Przykład 26

Ester metylowy kwasu (S)-(-)-4-[[4-[5-[(acetyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorofenylo] -1 -piperydynokarboksylowego

Mieszaninę (δ)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperydynylo)---fluorofenylo]-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu (przykład 20, 150 mg) i wodorowęglanu sodu (75 mg) w suchym tetrahydrofuranie (6 ml) zadano w temperaturze 0°C w atmosferze azotu chloromrówczanem metylu (38 fil) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (20 ml), przemyto wodą (10 ml), solanką (10 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości, którą krystalizowano z mieszaniny chlorek metylenu/eter dietylowy; otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 165-166°C.

Przykład 27 (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(Cyjanometylo)-4-piperydynykl]---ί^?luorofenykl]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

Mieszaninę (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperydynylo)-3-fluorofenylo]-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu (przykład 20, 150 mg), chloroacetonitrylu (31 fX) i bezwodnego węglanu potasu (124 mg) w suchym acetonitrylu (4 ml) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze otoczenia przez 20 godzin, po czym rozcieńczono chlorkiem metylenu (20 ml), przemyto wodą (10 ml), solanką (10 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości, którą krystalizowano z mieszaniny chlorek metylenu/eter dietylowy; otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 165-167°C.

Przykład 28 (δ)-(-)-N-[[3-[4-[l-(2-Fluoroetylo)4ł-pipery·dynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-S-oksazoliDynylo]metylo]acetamid

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 27, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji 4-toluenosulfonian 2-fluoroetylu zamiast chloroacetonitrylu i oczyszczając surowy produkt chromatograficznie na żelu krzemionkowym (70-230, 30 g)

186 524 stosując jako eluent układ metanol/chlorek metylenu otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 155-157°C.

Przykład 29 (S)-(-)-N-[[3-[4-[t-(Formylo)-4-piperydynyto]-3-fluorofenyloj-2-okso-5-cks)zolidynylo] metylo] acetamid

Mieszaninę (S)-(-)-N[[[2-okso-3-[4-(4-piperydynylo)-3-fluorofenyloj-5-oksazotidynylo]metylo]acetamidu (przykład 20, 150 mg), chlorowodorku l[(3-drmetylc)mmopropylo)-3-etylokarrOdiimtdu (171 mg) i kwasu mrówkowego (34 μΐ) w suchym tetrahydrofurame (6 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę, po czym rozcieńczono chlorkiem metylenu (10 ml), przemyto wodą (10 ml), solanką (10 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości, którą krystalizowano z mieszaniny chlorek metylenu/eter dietyłowy otrzymując tytułowy związek o temp. topn. 186-187°C.

Przykład 30

Ester 1,1 -dimetyłoetylowy kwasu (S)-(-)-[4-[4-[5-[[(2,2-dtchloroacetylo))mmojmetyto]-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorofenylo]-1 -piperydynokarboksylowego

Do roztworu estru 1,1 -dimetyloetylowego kwasu (S)-(-)-4-[4-[5-[(aminometylo)-2-okso-3-oksazolidynylol-2-fuorofenylol-l-piperydynokarboksylowego (przykład 20, Etap 8,400 mg) w suchym chlorku metylenu (4,1 ml) dodano w atmosferze azotu w temperaturze 0°C Metyloaminę (0,21 ml) i chlorek dichloroacetylu (0,11 ml) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 3 godziny, po czym rozcieńczono chlorkiem metylenu (10 ml), przemyto wodą (10 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (10 ml) i solanką (10 ml); wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który następnie oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (70-230 mesh, 50 g) stosując jako eluent układ metanol/chloroform (5/95). Łącząc i zatężając frakcje o Rf=0,53 (TLC, metanol/chloroform, 10/90) i zadając produkt mieszaniną chlorek metylenu/eter dietyłowy otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 168-170°C.

Przykład 31 (S)-(-)-2,2-Dichloro-N-[[2-ckso-3-[3-fluoro-4-(4-piperydynylo)fenylo]-5-oksazoltdynylojmetyIo]acetamtd

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 20 (Etap 10), i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji ester 1,1-dimetyłoetylowy kwasu (S)-(-)-[4-[4-[5-[[(2,2dichloroacetylo)amino]metylo] -2-okso-3 [oks)zolidynylo] -2-fluorofenylo] -1 -piperydynokarboksylowego (przykład 3θ) zamiast estru fenylometylowego kwasu (S)-(-)-[4[[4-[5-[(acetyłoamino)metyloj-2-okso-3-oksazotidyyylo[-2-Ωuorofenyloj-l-pipκirydynckarroksyloW'ego otrzymano tytułowy związek;

NMR (CDC13, 400 MHz) 5: 7,37, 7,22, 7,10, 5,99, 5,29, 4,83, 4,07, 3,78, 3,71, 3,30, 2,98,2,83,2,09,1,81.

Przykład 32 (S)-(-)-2,2-Dichloro-N[[[2-oksO[3[[3-Ωuoro-4-[l-[(acetoksy)acetylo]-4-ptpery'dynylo')fe[ nyloj-5-oksazoltdynylo]metylojacetamtd

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 18 i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji (S)-(-)-2,2[dichloro-N-[[2-okso-3-[3-fluorO[4-(4-piperydynylo)fenylc]-9-oksazoltdynylo]metylo]acet)mid (przykład 31) zamiast (S)-(-3-N-[4-(4-piperydynylo^ny^-acetamido-metylo^-oksazolidynonu i chlorek acetoksyacetylu zamiast chlorku renzylcksyacetylu otrzymano tytułowy związek; NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 7,42, 7,15, 6,24, 4,77, 4,04, 3,77, 3,68, 3,20, 3,07, 2,71, 2,20, 2,02, 1,88, 1,68.

Przykład 33 (S)[([)-2,2-Dichloro-N-[[2[OksO[3[[3[fluoro-4-[l-(hydroksyacetyloj-4[ptperydynylo)fe[ nyloj[5[oksazoltdynylojmetylojacetamtd

Mieszaninę (S)-(-)-2,2-dtchloro-N-[[2-okso-3-[3-fluoro-4-[t-[(acetoksy)acetylo]-4-piperydynylc)fenylo]-5-oksazolidynylojmetylc])cet)mtdu (przykład 32, 110 mg) i bezwodnego węglanu potasu (60 mg) w metanolu (8,8 ml) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze

186 524 otoczenia przez 1 godzinę po czym zagęszczono ją pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (70-230 mesh, 10 g) stosując jako eluent układ metanol/chloroform (10/90). Łącząc i zatężając frakcje o Rf=0,41 (TLC, metanol/chloroform, 10^90) i powtarzając oczyszczanie metodą chromatografii radialnej (płytka z żelem krzemionkowym 2000ji) i eluowanie układem metanol/chlorek metylenu oraz zadając produkt mieszaniną chloroform/eter dietylowy otrzymano tytułowy związek;

NMR (CDCb 400 MHz) 8: 7,46, 7,39, 7,15, 5,99, 4,84, 4,74, 4,22, 4,09, 3,77, 3,61,

3,10, 2,79, 1,89, 1,65.

Przykład 34 (S)-(-)-N-[[2-Okso-3-[3-fluoro-4-[l-[(acetoksy)acety]o]-4-piperydynylo)fenylo]-5-oksazolidynylojmetylo] acetamid

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 18 i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperydynylo)-3-fluorofenylo]-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid (przykład 20) zamiast (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperydynylo)fenylo]-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid i chlorek acetoksyacetylu zamiast chlorku benzyloksyacetylu otrzymano tytułowy związek;

NMR (CDC1, 400 MHz) 8: 7,42, 7,15, 6,24, 4,77, 4,04, 3,77, 3,68, 3,20, 3,07, 2,71, 2,20, 2,02, 1,88, 1,68.

Przykład 35 (S)-(-)-N-[[2-Okso-3-[4-(4-piperydyny]o)-3i5-diFluoro-fenylo]-5-oksazolidynylo]mety[ lo]acetamid

Etap 1: l-(3,5-Dif]uorofenylo)-2i2,5,5-tetrametylo-l-aza-2,5-disilacyklopentan

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 20, Etap 1, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji 3,5-dinitrofluoroanilinę zamiast 3-Fluoroaniliny otrzymano tytułowy związek;

NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 6,38, 6,31,0,87, 0,17.

Etap 2: Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 3,6-dihydro-4-[4-ammO[2,6-difluorofenylo]-1 (2H)-pirydynokarboksylowego

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 20, Etap 3, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji l-(3,5-diF]uoroFeriylo)-2.2,5,5-tetrametylo-l-az.a-2i5-disilacyklopentan (przykład 35, Etap 1) zamiast ]-(3-fluorofenylo)-2,2,5,5-tetrametylo-]-aza-2i5-disilacyklopentanu otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 134-135°C.

Etap 3: Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 4-[4-[[(fenylometoksy)karbonylo]amino-2,6-difluorofenylo]-1 -piperydynokarboksylowego

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 20, Etap 4, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 3,6-dihydro-4-[4-amino-2,6-difluorofenylo]-l(2H)-pirydynokarboksylowego (przykład 35, Etap 2) zamiast estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 3 i6-dihydro-4- [4-amino-2-fluorofenylo] -1 (2H)-pirydynokarboksylowego i oczyszczając produkt przez zadanie mieszaniną octan etylu/heksan otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 153-155°C.

Etap 4: Ester 1,1,-Dimetyloetylowy kwasu (R)-(-)-4-[4-[5-(hydroksymetylo)-2-okso-3-oksazolidynylo]^ ,6-difluorofenylo]-1 -piperydynokarboksylowego

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 17, Etap 3, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 4-[4-[[(fenylo-metoksy)karbonylo]amino-2i6-diFluoπofenylo]-l-piperydynokarboksy]owego (przykład 35, Etap 3) zamiast estru fenylometylowy kwasu 3,6-dihydro-4-[4-[[(fenylometoksy)karbonylo]amino]fenylo]-l(2H)-pirydynokarboksy]owego otrzymano tytułowy związek;

NMR (CDCl3, 400 MHz) 8: 7,11, 4,75, 4,22, 3,96, 3,75, 3,06, 2,76, 2,50, 1,98, 1,65,

1,48.

Etap 5: Ester 1,1 -dimetyloetylowy kwasu (R)-(-)-4-[4-[5-[[(metylosulfony])oksy]metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]-2,6-difluorofenylo]-l-piperydynokarboksy]owego

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 17, Etap 4, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji ester k1,-dimetyloetylowy kwasu (R)-(-)-4-[4-[5-(hydroksymety]o)~2-okso-3-olksuzolidyny]o]-2,6-difluoro-fenylo]-l -piperydynokarboksylowego

186 524 (przykład 35, Etap 4) zamiast estru fenylometylowy kwasu (R)-(-)-3,6-dihydro-4-[4-[5-(hydrcksγmety(o--2-okss--3-oksćιa.o]idyny(o-feny(o-l(2H)-pin''dynokarboksylowego otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 125-126°C.

Etap 6: Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu (R)-(-)4-[4-[5-[(azydometylo)-2-okso-3-oksazolidynylo]-2,6-diFluoro-fenylo]-1 -piperydynokarboksylowego

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 20, Etap 7, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji ester 1,1,-dimetyloetylowy kwasu (R)-(-)4-[4-[5-[[(metylosulFonyloksy))mety(o--2-okso-3-oksazolidγnylo]-2,6-difluorolenylo]-l-piperydyno-karboksylowego (przykład 35, Etap 5) zamiast estru 1,1-dimety'loetylowego kwasu (R)-(-)4-[4-[5-[[(metylosulFonyloksy)]metylo]-2-okso-3-oksαzo-lidynylo]-2-fluoroFenylo]-l-piβerydγnckarboksylowego otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 125-127°C.

Etap 7: Ester 1,1 -dimetyloetylowy kwasu (S)-(-)4-[4-[5-[(acetyloamino)metylo]-2-okso-3-cksazolidynylo]-2,6-difluorofeny(o]-l-piβerydynokarboksylowego

Mieszaninę estru 1,1-dimelyloetylowy kwasu (R)-(-)4-[4-[5-[(azydometylo)-2-okso-3-oksazolidYnylo]-2,6-difluoroFenylo]-l-piperydynokarboksylowego (przykład 35, Etap 6, 1,51 g) i 10% palladu na węglu (367 mg) w metanolu (35 ml) mieszano w atmosferze wodoru (balon) przez 18 godzin; katalizator odsączono przez Celit i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek przejściowy 5-aminometylo-2-oksazolidynon (TLC, Rf=0,10, metanol/chloroform. 5/95). Roztwór tego związku przejściowego (1,28 g) i pirydyny (2,51 ml) w suchym chlorku metylenu (31 ml) zadano w temperaturze 0°C, pod azotem, bezwodnikiem octowym (1,47 ml), i otrzymany roztwór mieszano i pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia przez 1,5 godziny. Następnie mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu (15 ml), przemyto wodą (10 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 10 ml) i solanką (10 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (70-230 mesh, 150 g) eluując produkt gradientem metanol/chlorek metylenu (1/99 4/96). Po połączeniu i zatężeniu Frakcji o Rf=0,31 (TLC, metanol/chloroform, 5/95) i zadaniu produktu eterem dietylowym otrzymano po odsączeniu tytułowy związek;

NMR (CDCh, 400 MHz) 5: 7,06, 6,56, 4,78, 4,22, 4,00, 3,74, 3,65, 3,05, 2,75, 2,02, 1,96, 1,64, 1,47.

Etap 8: (S)-(-)-N-[[2-Okso-3-[4-(4-βiβerydynyk))-3,5-dilluoroFenylo]-5-oksazclidyΊnyl lo] metylo] acetamid

Mieszaninę estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu (S)-(-)4-[4-[5-[(acetyloamino)metylo]-2l -okso-3-oksazoIidyny’kn]-2,6-difluorolenylo]-l-piperYdynokaboksy’lowego (przykład 35, Etap 7, 847 mg) zadano kwasem trifluorooctowym (12 ml) i utrzymywano w temperaturze 0°C w atmosferze azotu mieszając przez 2 godziny po czym mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem aby usunąć nadmiar kwasu trifluorooctowego. Pozostałość rozcieńczono nasyconym wodnym roztworem węglanu potasu (70 ml) i chlorkiem metylenu (50 ml) i warstwy rozdzielono. Fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 50 ml) i połączone Fazy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, zadano eterem dietylowym i produkt krystalizowano z octanu etylu otrzymując tytułowy związek;

NMR (CDCI3, 400 MHz) 6: 7,08, 6,10, 4,78, 4,00, 3,74, 3,64, 3,19, 3,07, 2,72, 2,03, 1,99, 1,68.

Przykład 36 (S)l(-)lNl[[3l[4l[l-[(Benzyloksyacetylo)l4lβiβerydynylo]-3,δldifluoroFenylo]l2lOksOlδl

-oksazolidynylo]metylo]acetamid

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 18, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-βipery'dynylo)-3,5-diFlu<croFelnylo]-δ-oksćazΌlidynylo]metylo]acetamid (przykład 35) zamiast (S)l(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piβerydγnylo)fenylo]-5-oksazolidYnylo]metylo]acetamidu otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 169-171°C.

186 524

Przykład 37 (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(Hydroksyace-ylo)-4-pipeIy-dynylo--3l5oiił’luorofenylo--2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

Mieszaninę |S)-|-)N- [[3-[4-[l - [(benzyloksyacetylo)-4-piperydynylo] -3,5 -difluorofenylo]-2-okso35-oksazolidynylo-metylo]acetamidu (przykład 36, 207 mg) i 10% palladu na węglu (100 mg) w metanolu ( 9 ml) wytrząsano w aparacie Parra w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 0,276 MPa przez 20 godzin; katalizator odsączono przez Celit, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (230-400 mesh, 20 g) eluując produkt gradientem metanol/chlorek metylenu (5/95 -10/90). Po połączeniu i zatężeniu frakcji o Rf=0,26 (TLC, metanol/chlorofoIml 1(0/90) i krystalizacji chlorek metylenu/eter dietylowy otrzymano tytułowy związek;

NMR (CDCI₃, 400 MHz) 8: 7,07, 6,80, 4,78, 4,69, 4,18, 3,99, 3,74, 3,63, 3,60, 3,16, 3,06, 2,90, 2,72, 2,00, 1,97, 1,75.

Przykład 38 (S)-|-)-N-[[23Okso-3-[4-(3,6-dihydro-2I^3piIydyn-4-ylo)-3-fluorofenylk--5-oksazolidynylo-me-ylo- acetamid

Etap 1: Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu |S)-(-)-4-[4-[5-[(ace-yloamino)metylo]-2-okso-3-oksazklidynylo]-2-f uorołenylo]-3.6-dihydro-l(2I^)-pirydynokarboksylkwego

Mieszaninę |S)-(-)-N- [ [3 - [4-trimetylostannylo]-3 -fluorofenylo] -2-okso-5 -oksazolidynylo] metylo] acetamidu (690 mg), estru 1,1-dimetyloetylowy kwasu 3l4-dihydro-4-[[(trifluorometylo)sulfknyl]oksy]-l(2H)-pirydynokaIboksylowego (przykład 20, Etap 2, 500 mg), tris(dibenzylidenoace-ono) dipalladu (0) (14 mg) i trifenyloarsyny (37 mg) wN-metylo-2-pirolidynonie (7, 5 ml) odgazowano, mieszano w atmosferze azotu w temperaturze otoczenia przez 4,5 dnia, rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodą (3 x 40 ml), solanką. (20 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (230-400 mesh, 120 g) eluując produkt gradientem metanol/chlorek metylenu (1/99 - 2/98). Po połączeniu i zatężeniu frakcji o Rf=0,27 (TLC, metanol/chloroform, 2 x 5/95) otrzymano tytułowy związek;

'H NMR (CDCIa, 400 MHz) 8: 7,39, 7,22, 7,13, 7,01, 5,92, 4,82, 4,06, 3,80, 3,67, 3,61, 2,47, 2,03, 1,49.

Etap 2: |S)-(-)-N3[[2-Okso-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo)-3-fluoΓkfenylo]-5-oksazolidynylo] metylo] acetamid

Roztwór estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu (S)3(-)-4-[4-[5-[|acetyloamino)metylo|-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorofenylo]-3,4-dihydro-1 (2n)-pirydynokarboksylowego (przykład 38, Etap 1, 1,00 g) w suchym chlorku metylenu (9,2 ml) zadano w temperaturze 0°C w atmosferze azotu kwasem trtfluorooctowym (2,3 ml) przez 1 minutę i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 3 godziny po czym dodano powoli nasycony wodny roztwór węglanu potasowego (30 ml) aby zneutralizować nadmiar kwasu trifluorooctowego. Otrzymaną papkę odsączono i osad poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (70-230 mesh, 60 g) eluując produkt układem wodorotlenek amonu/metanol/chlorek metylenu (0,25/19l75/80). Po połączeniu i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem frakcji o Rf=0,08 (TLC, metanol/chloroform, 20/80) otrzymano tytułowy związek;

'H NMR (MeOH-d4,400 MHz) 5: 7,47, 7,33, 7,25, 6,02, 4,80, 4,15, 3,83, 3,58, 3,47, 3,04, 2,46, 1,98.

Przykład 39 |S)3|3)3N3[[23Oksk333[33flukrk343[l-(acetkksy)acetylk)-33,43dihydrk32H3ptrydyn343ylk-feny3 lo] -5 3kksazklidynylk-metyik- acetamid

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 18 i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji (S)-|-)-N-[[2-okso-3-[4-(3l4-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo)33-fluork-fenylo]-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid (przykład 38) zamiast |S)-|-)-N-[[2-okso-33[4-|4piperydynylo)fenylo--5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu i chlorek acetoksyacetylu zamiast chlorku benzyloksyacetylu otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 188-191 °C.

186 524

Przykład 40 (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(Hyrroksyacetylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo]-3-fluoroFenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acrtamid

Mieszaninę (S)-(-)-N-[[2-okso33-[3-fluoro-4-|Ί-(acetoksyaacelylo)]33,6-dihydro-2Hpirndyn-4-ylo]Fenylo]-5-oksazolidynyIo]metylo]acetamidu (przykład 39, 475 mg) i bezwodnego węglanu potasu (303 mg) w metanolu (44 ml) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny, a następnie pH doprowadzono do 7 dodając IM roztwór kwasu solnego i całość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (230-400 mesh, 40 g) eluując produkt gradientem metanol/chloroform (5/95 - 10/90). Po połączeniu i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem frakcji o Rr=0,21 (TLO, metayfl/chlorfForm, 10/90) i krystalizacji chlorek metylenu/eter dietylowy otrzymano tytułowy związek;

Analiza dla C19H22N3O5F:

obliczono: C, 58,31, H, 5,67; N, 10,74, znaleziono: C, 58,15, H, 5,64; N, 10,72.

Przykład 41 (5S)-N-[[3-[3-Fluofn-4-[l-(fenylometylo)3-pirol1dynylo]feyylo]-2-okso-5-oksazol1dynnlo] metylo] acetamid

Etap 1: (S)-(-)-N-[[3-[4-Etenylf-3-flufrfFenylo]-2-fkso-5-oksazolidnyylf]metylo]acetamid

Mieszaninę (S)-(-)-N-[[3-[4-jodo-3-Fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidyyylo]metylo]acetamidu (5,45 g), winylotrreutylocyyy (5,48 g) i chlorku bis(trifenyloFosfmo)palladu (II) (303 mg) w 1,4-dioksame (72 ml) odgazowano w atmosferze azotu, ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 7 godzin, oziębiono do temperatury otoczenia i mieszano jeszcze 12 godzin. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (40 ml) i wodą (50 ml) po czym rozdzielono warstwy. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (2x30 ml), i połączone Fazy organiczne przemyto solanką (40 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i zadano eterem dietylowym. Otrzymany osad odsączono uzyskując tytułowy związek o temp. topn. 165-166°C.

Etap 2: (5S)-N- [[3- [3 -Fluoro-4- [ 1 -(Fznylomztylo)3-p1rolidnnylo]Fznylo]-2-okso-5-fksazfl1dynylf] metylo] acetamid

Do roztworu (S)-(-)-N-[[3-[4-winylo-3-ί(uofolF;nylol-2-okso-5-oksazol1dyyy-lo]mrtnlo]acetamid (przykład 41, Etap 1, 3,50 g) i kwasu trifluorooctowrgo (0,23 ml) w suchym chlorku metylenu w atmosferze azotu wkropiono w ciągu 4,5 godziny roztwór N-benzylo-N-(metoksnmztylo)trimetylos1lilfmetyloaminy (6,10 g) w suchym chlorku metylenu (50 ml) i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 17 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (30 ml), wodą (30 ml) i solanką (30 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmmęjszfnym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (230-400 mesh, 350 g) eluując produkt gradientem metanol/chlorek metylenu (1/99-10/90). Po połączeniu i zatężeniu frakcji oR(=0,19 (TLO, metanol/chloroform, 10/90) i zadaniu układem metanol/eter dietylowy otrzymano tytułowy związek;

NMR (ODCI3, 400 MHz) 5: 7,35, 7,25, 7,13, 6,08, 4,78, 4,03, 3,76, 3,69, 3,62, 2,97, 2,78, 2,56, 2,33,2,02, 1,85.

Przykład 42 (5S)-N-[[3-[3-Fluorf-4-(3-p1rfl1dnyylo)Frnylo]-2-fkso-5-oksazolirnnylo]metylo]acrtamrr

Mieszaninę (5S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[l-ffenylomrtylo)-3-p1rolidynylo]Fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu przykład 41, 1,09 g) i 20% wodorotlenku palladu na węglu (545 mg) w metanolu (30 ml) wytrząsano w aparacie Parra w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 0,276 MPa przez 1,5 godziny i pod ciśnieniem 0,069 MPa przez 18 godzin. Katalizator odsączono przez Oelit i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek;

NMR (ODOI3, 400 MHz) 8: 7,39, 7,24, 7,11, 6,35, 4,78, 4,04, 3,77, 3,67, 3,44, 3,37, 3,18,3,11,2,88, 2,21,2,02, 1,86.

186 524

Przykład 43 (5S)-N-[[3-[([Fluoro-4-[1-[(bsayy')oSs5y)ίhkty1o]-3-pizo1idyyy1o)Feny1o]-2-okso-5-oSsazo1idynylo] metylo] acetamid

Postępując według ogólnej procedury z ereySłcdu 18 i nie dokonując ecsadoiceych zmian, lecz biorąc do reakcji (5S)-N-[[3-f(-11rorO[4[(3-eizr1idyay1o)feay1o]-2-okso-5-ok.sazo1idyoy1o]msty1o]acktcmid (przykład 42) zamiast (S)[([)-N-[[2-okso-(-[4-(4-piperydyyy1o)Feny1r]-2-okso-5-oksczo1idynylo]mkty1o]acktamidu otrzymano tytułowy związek;

HRMS dla C25H28N3O5F: obliczono: 470, 2091 znaleziono: 470, 2106 Przykład 44 (5S)-N-[[(-[3-Fluoro-4-[1-(hydr):)ksyacety1r)-(-eizo1idyny1o)fkny1o]-2-okso-5-rksnzo1idyyy1o]mety1o]acktamid

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 22 i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji (5S)-N-[[3-[([fluorr-4-[1-[(bsyyy1oksy)acety1o]-3-piro11dyny1o)Feny1o]-2-rksr-5[Oksayo1idyny1o]mety1o]acktamid (przykład 43) zamiast (S)-([)-N-[[3-[4- [ l -[((benzyloksy)acetylo] -4-eiao1idyny1o]-3-11rorrfeny1o] -2-okso-5-oksaeol idynylo]metylo]acetamidu otrZymano tytułowy związek;

FAB-HRMS dla CigiNNaOsF + H: obliczono: 380,1622; znaleziono: 380,1625,

Przykład 45 (5S)-N-[[(-[3FHuoro-4-[1-1fom:ly)o--3-pirolidyyylo)fknylo]-2-okso-5-oksazo1idyny1r]metyło] acetamid

Postępując według ogólnej erockdray z ezeykładr 29 i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji (5S)-N-[[(-[3-11rozO[4-(3-eizr1idyyylo)feoy1o]-2-okso-5-rksceo1idy-ay1o]-mkty1o]acetamid (przykład 42) zamiast (S)[(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piro1idyny1o][3-11uoaoFenylol-5-oksazo1idynylolmkty1o]acktcmid otreymcyr tytułowy związek;

HRMS dla Cl7H2rFN30-: obliczono: 349,1438, znaleziono: 349,1444,

Przykład 46

Ester metylowy kwasu (5S)-3-[4-[5-[(acety1ocmino)metylo]-2-okso-(-okscer1idyny1o]-2-flurrofeny1o]-1 [eiro1idynokarboksy1owegr

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 26 i nie dokonując eascdniceyce emicy, lecz biorąc do reakcji (5S)-N-[[3-[3-flroar-4-(3-pirolidynylo)feny1o]-2-okso-5-oksczo1idynylo]mkty1o]acktamid (przykład 42) zamiast (S)-(-)-N-[[2[Okso-(-[4-(4[eiro1idyny1o]-3-flurroFeny1o]-5-oksnzo1idyny1o]mety1o]acktamidr otrzymano tytułowy związek;

HRMS dla -gH^FNOOs: obliczono: 379,1543; ena1keionr: 379,1546,

Przykład 47 (SH-bN-IP-ID-0,6-DihydrO[2H[eiray[4[y1o)-3-fluoroFkyy1o][2[OksO[5[Oksαzo1idyyy[ 1r]mkty1r]acetamid

Etap 1: Ester (,6-dihydro-2IΊ-piran-4-yYorvykwasutriί1rozomktamosu1fearwkgo

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 20, Etap 2 i nie dokonując zasadniczych zmiay, lecz biorąc do reakcji tetaahydrreircy-4[on zamiast l-(l F-dinsely)oGtoksykcrboyy1o)-4-pieerydonu otrzymano tytułowy związek;

'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 5,82, 4,27, 3,90, 2,47,

Etap 2: 3-F1rrlΌ-4-(3,6-dieydao-2H-piran-4-y1r)benzenocmina

Postępując według ogólnej prockdrry z przykładu 20, Etap 3 i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji ester 3,6-dihydrr-2H-pizcn-4-ylrwy kwasu trifluorometayosu1fonowego (przykład 47, Etap 1) zamiast estru 1,1[dimktyloetylowkgo kwasu (,6-dihydzo-448

186 524

-[[-triflucrcmetylo)sulfonyl]oksy]-l-2H)-pirydynokarboksylowego otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 86-88^ο0

Etap 3: Ester fenylometylowy kwasu 3-fluoro-4-(3,6-dihydro-2H-piran-4-ylo)benzenoaminokarboksylowego

Mieszaninę 3-fluoro-4-(3,6-dihydro-2H-piran-4-ylo)benzenoaminy (przykład 47, Etap 2, 2,28 g) i wodorowęglanu sodu (1,98 g) w tetrahydrofuranie (59 ml) zadano chloromrówczanem benzylu (1,85 ml) i uzyskaną papkę mieszano w temperaturze otoczenia przez 6 godzin. Mieszaninę przemyto następnie wodą (50 ml) i fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (50 ml); połączone fazy organiczne przemyto solanką (25 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (70-230 mesh, 80 g) eluując układem octan etylu/heksan (15/85). Po połączeniu i zatężeniu frakcji o Rf=0,45 (TLC, octan etylu/heksan (25/75)) otrzymano tytułowy związek; temp. topn. 75-76°C.

Etap 4: (R)-(-)---[3-Fluoro-4-(3,6-dihydrc-2H-piran-4-ylo)fenylo]-5--lYdroksymetylc-2-oksazolidynon

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 17, Etap 3, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji ester fenylometylowy kwasu 3-fluoro-4-(3,6-dihydro-2H-piran-4-ylo)benzenoaminokarboksylowego (przykład 47, Etap 3) zamiast estru fenylometylowego kwasu 3,6-dihydro-4-[4-[[-fenylometoksy)karbonylo]amino]fenylo]-i(2H)-pirydynokarboksylowego otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 127-130°C.

Etap 5: (R)-(-)-3-[--Fluoro-4-(3,6-dihydro-2H-piran-4-ylo)fenylo]-5-[[(metylcsulfonyl)oksy]metylo-2-oksazolidynon

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 17, Etap 4, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji (R)-(-)-3-[3-fluoro-4-(3,6-di^ydro-2H-piran-4-ylo)fenylo]-5-hydroksymetylo-2-oksazolidynon (przykład 47, Etap 4) zamiast estru fenylometylowego kwasu -R)---)-3,6-dihydro-4-[4-[5-(hydrcksymetylo)-2-okso-3-oksazclidynylo]fenylo-1 (2H)-pirydynckarbcksylowego otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 166-169°C (rozkład).

Etap 6: (δ)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-Dihydrc-2H-piran-4-ylo)-3-fluorcfenylo]-2-cksc-5-cksazclidynylc]metylo]acetamid

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 17, Etap 5, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji (Rhh^-^-fluoro^-Pródihydro^H-piran^-ylofenylo]-5-[[(metylosulfonyl)oksy]metylo-2-oksazclidynon (przykład 47, Etap 5) zamiast estru fenylometyl owego kwasu (R)-(-)-3,6-di^ydro-4- [4- [5 - [[(metylosulfonyl)oksy]metylo] -2-okso-3 -cksazolidynylo]fenyIo-1(2H)-pirydynokarbcksylcwego otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 148-151°C.

Przykład 48 (δX-)-N-Π[,--4-[Tetrahydro-2Fl-piran-4-ylo]-3-fluor(cί'enylo]-2-okso-5-oksazclidynylo] metylo] acetamid

Mieszaninę (SX---N-[ [[ - [4--3,6-dihydro-2H-pirra-4-yloC-3 -fluocoCenylol ]2-okso-5 -d kazolidynylc]metylo]2cetamidu (przykład 47, 1,00 g) i 10% palladu na węglu (637 mg) w metanolu (60 ml) wytrząsano w aparacie Parra w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 0,276 MPa przez 3 godziny, katalizator odsączono przez Celit i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek o temp. topn. 191-192°C.

Przykład 49 (δ)-(-)-N-[[[-[4--3,6-Dihydro-2H-tiopiran---ylo)-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylc]metylc]acetamid

Etap 1: Ester 3,6-dihydro-2H-tiopiran-4[ylowy kwasu trifluorometancsulfenowegc

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 20, Etap 2 i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji tetrahydrctiopiran-4-on zamiast 1-(1,1 -dimetyloetoksykarbonylc)[4[piperydcnu otrzymano tytułowy związek;

‘H NMR (CDCh, 400 MHz) 5: 6,01, 3,30, 2,86, 2,62.

Etap 2: 3[Flucrc-4--3,6-dihydrc-2H-ticpiran-4-ylo)-benzenoamina

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 20, Etap 3 i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji ester 3,6-dihydro-2H-tiopiran-4[ylowy kwasu trifluoro186 524

-metanosulfonowego (przykład 49, Etap 1) zamiast estru 1,1 -dimetyloetylowego kwasu 3,6dthydro-4-[[(trifluorometylo)sulfonyl]oksy]-t(2H)-pirydynokarboksylowego otrzymano tytułowy związek;

NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 6,98, 6,40, 6,35, 5,94, 3,73, 3,31, 2,84, 2,62.

Etap 3: Ester fenylometylowy kwasu 3[f'luoro-4-(3,6-dihydrO[2l·,-tiopiran-4-ylo)renzenoammokarboksylowego

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 47, Etap 3 i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji 3-fluoro-4-(3,6-dihydro-2H-tiopiran-4-yło)-benzenoaminę (przykład 49, Etap 2) zamiast 3-fluoro-4-(3,6-dihydro-2H-piran-4-ylo)-benzenoaminy otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 99-101 °C.

Etap 4: (R)-(-)-3 -[3 -Fluoro-4-(3,6-dthydrO[2H-tiopiran-4-ylo)fenylo] —hydroksymetylo-2-oksazolidynon

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 17, Etap 3, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji ester fenylometylowy kwasu 3-fluoro-4-(3,6-dihydro-2H[ -ticpiran-4-ylo)renzeno)minokarboksylowego (przykład 49, Etap 3) zamiast estru fenylometylowego kwasu 3.6-dihydro-4-[4- [[(fenylometoksy)karbonylo]am.inoj fenylo] -1 (2H)-pirydynok)rboksytowego otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 119-122°C.

Etap 5: (R)-(-)-3-[3-Fluoro-P,6[dthydrc-2H-tioptr)n-4[ylo)fenylo][5-[[(metylosulfonyl)oksy]metylo-2-oksazolidynon

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 17, Etap 4, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji (R)-(-)-3-[3-fuoro-4-(3,6-dihydro-2H-tiopiran-4-ylo)fenylc]-5-hydroksymetylo-2-oks)zoltdynon (przykład 49, Etap 4) zamiast estru fenylometylowego kwasu (R)-(-)-3,6-dihydro-4-[4-[5-(hydroksymetylo)-2-oksc-3-oksazoltdyny-lo]fenylo[l(2H)-pirydynokarboksylo\vego otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 138-141°C.

Etap 6: (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-Dihydro-2H-tiopiran-4-ylo)-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazcltdynylojmetylojacetamtd

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 17, Etap 5, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji (R)-(-)-3-[3[fluoro-4-(3,6-dthydro-2H-tioptr)n-4-ylo)fenylo]-5-[[(metylosulfonyl)oksy]metylo-2-oksazolidynon (przykład 49, Etap 5) zamiast estru fenylometylowego kwasu (R)-(-)-3,6-dihydro-4-[4-[5-[[(metylosulfonyt)oksyjmetylo]-2[ -okso-3-oksazolid^^^^n^'loJfenylo-l(2H)-pi]^ydynokarboksylowego otrzymano tytułowy związek 0 temp. topn. 187-189°C.

Przykład 50

9,9[Dtttenek (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydrc-2H-ttopir)n-4-ylo)-3-fluorofenylo]-2-okso-9[oks)zoltdynylo]metylo]acetamidu

Do roztworu (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dthydro-2H-tiopir)n-4-ylo)-3-fluorofenylo]-2-okso-9-cks)zoltdynylc]metylo]acetamtdu (przykład 49, 300 mg) w mieszaninie woda/aceton (25%, 17 ml) dodano N-tlenek N-metylomorfoliny (30' mg) a następnie czterotlenek osmu (2,5% wag. w t-butanolu, 0,54 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Reakcję zakończono dodając nasycony wodny roztwór wodorosiarczynu sodu (10 ml) i całość ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 20 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką (10 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (70-230, 30 g) eluując produkt gradientem metanol/chlorek metylenu (3/97 - 5/95). Frakcje o Rf=0,49 (TLC, metanol/chloroform 10/90) połączono i zadano mieszaniną chlorek metylenu/eter dietyłowy otrzymując tytułowy związek; temp. topn. 181-182°C.

Przykład 51

9,9-Ditlenek (S)-(-)-N-[[3-[3-fluoro-4-(tetr)hydro-2H-tiopiran-4-ylo)fenyloj-2-okso-5-oks)zlllidynylo]metylojacetamid

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 48 i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji S,S-ditlenek (S)[(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydrO[2H-ttopiran-4-ylc)[3[ [fluorofenylo]-2-okso-9-oksazoltdynylcjmetyloj)cet)midu (przykład 50) zamiast (S)-(-)-N[[3[[4-(3_J6-dihydro-0H-p[ran-4[y[o)-3-fluocoCenylol-2-o0sOl5-oksaaolldynylolmetylclacetamidu

186 524 i krystalizując produkt z mieszaniny chlorek metylenu/eter dietylowy otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 199-200°C.

Przykład 52 (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-Dihydro-2H-piran-4-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylojacetamid

Etap 1: Ester fenylometylowy kwasu 4-[4-(hydroksy)tetrahydro-2H-piran-4-ylo]benzenoaminokarboksylowego

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 17, Etap 1, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji tetrahydropiran-4-on zamiast N-(karbobenzyloksy)-4-piperydonu otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 143-145°C.

Etap 2: Ester fenylometylowy kwasu 4-(3,6-dihydro-2H-piran-4-ylo]benzenoaminokarboksylowego

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 17, Etap 2, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji ester fenylometylowy kwasu 4-[4-(hydroksy)tetrahydro-2H-piran-4-ylo]benzenoaminokarboksylowego (przykład 52, Etap 1) zamiast estru fenylometylowego kwasu 4-hydroksy-[4-[4-[[(fenylometoksy)karbonylo]amino]fenylo]-1 -piperydyno-karboksylowego i krystalizując produkt z mieszaniny octan etylu/heksan otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 145-148°C.

Etap 3: (R)-(-)-3-[4-(3,6-Dihydro-2H-piran-4-ylo)fenylo]-5-hydroksymetylo-2-oksazolidynon

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 17, Etap 3, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji ester fenylometylowy kwasu 4-(3,6-dihydro-2H-piran-4-ylo]benzenoaminokarboksylowego (przykład 52, Etap 2) zamiast estru fenylometylowego kwasu 3,6dihydro-[4-[4-[[(fenylometoksy)karbonylo]amino]fenylo]-1 (2H)-pirydynokarboksylowego i zadając produkt mieszaniną octan etylu/heksan otrzymano tytułowy związek;

Analiza dla: C15H17NO4 :

obliczono: C, 65,44; H, 6,22; N, 5,09, znaleziono: C, 65,05; H, 6,04; N, 4,91.

Etap 4: (R)-(-)-3-[4-(3,6-Dihydro-2H-piran-4-ylo)fenylo]-5-[[(metylosulfonyl)oksy]metylo] -2-oksazolidynon

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 17, Etap 4, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji (R)-(-)-3-[4-(3,6-dihydro-2H-piran-4-ylo)fenylo]-5-hydroksymetylo-2-oksazolidynon (przykład 52, Etap 3) zamiast estru fenylometylowego kwasu (R)-(-)-3,6-dihydro-[4-[4-[5-(hydroksymetylo)-2-okso-3-oksazolidynylo]fenylo]-l(2H)pirydynokarboksylowego otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 182-184°Ć.

Etap 5: (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-Dihydro-2H-piran-4-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylojmetyłojacetamid

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 17, Etap 5, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji (R)-(-)-3-[4-(3,6-dihydro-2H-piran-4-ylo)fenylo]-5-[[(metylosulfonyl)oksy]metylo]-2-oksazolidynon (przykład 52, Etap 4) zamiast estru fenylometylowego kwasu (R)-(-)-3,6-dihydro-[4-[4-[[5-(metylosulfonyl)oksy]metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo] fenylo]-l(2H)-pirydynokarboksylowego otrzymano tytułowy związek;

NMR (CDCb, 400 MHz) δ: 7,45, 7,36, 6,63, 6,09, 4,77, 4,31, 4,05, 3,92, 3,80, 3,65, 2,48,2,01.

Przykład 53 (S)-(-)-N-[[3-[4-[Tetrahydro-2H-piran-4-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylojacetamid

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 48 i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-piran-4-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid (przykład 52) zamiast (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2Hpiran-4-ylo)-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 185-187°C.

186 524

Przykład 54 |S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-Dihydro-2H-tiopiran-4-ylo)fenylo]-2-okso-53oksazolidynylo-metylo] acetamid

Etap 1: Ester fenylometylowy kwasu 4-[4-(hydroksy)tetrahydro-2H-tiopiran-4-ylo]benzenoaminokarboksylowego

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 17, Etap 1, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji tetrahydrotiopiran-4-on zamiast N-|kaIbobenzyioksy)-4-piperydonu i krystalizując produkt z mieszaniny octan etylu/heksan otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 182-154^oC..

Etap 2: Ester fenylometylowy kwasu 4-|3,6-dihydro-2H-tiopiran-4-ylo]benzeno-amlnokarboksylowego

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 17, Etap 2, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji ester fenylometylowy kwasu 4-[4-|hydroksy)tetra-hydro-2H-tiopiran-4-ylo]benzenoaminokarboksylowego (przykład 54, Etap 1) zamiast estru fenylometylowego kwasu 4-hydroksy-[4-[4-[[(fenylometoksy)karbonylo]amino]fenylo]-l-piperydynokarboksylowego i zadając surowy produkt eterem dietylowym lub krystalizując go z mieszaniny octan etylu/heksan otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 150-152°C.

Etap 3: (R)-(-)-3-[4-(3,6-Dihydro-2H-tiopiran-4-ylo)fenylo--5-hydroksymetylo-2-oksazolidynon

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 17, Etap 3, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji ester fenylometylowy kwasu 4-|3,6-dihydIo-2H--io-piIan-4-ylo-benzenoammokarboksylowego (przykład 54, Etap 2) zamiast estru fenylometylowego kwasu 3,6-dihy<do-[4-[4-[[(fenylomeeoksy)kίtfbonyloliMninol-eey·kO-l(2H)-pirydynokarboSsylowego i zadając surowy produkt mieszaniną metanol/chlorek metylenu otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 182-184°C (rozkład).

Etap 4: (R)-(-)-3-[4-(3,6-Dihydro-2H-tiopiran-4-ylo)fenylo]-5-[[(metylosulfonyl)oksy-metylo]-2-oksazolidynon

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 17, Etap 4, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji (R)-(-)-3-[4-|3,6-dihydro-2H-tiopiran-4-ylo)fenylo--8-hydroksymetylo-2-oksazolidynon (przykład 54, Etap 3) zamiast estru fenylometylowego kwasu (R)--ι--3,6-dihydro-[4- [[-[5 - -hydrokssm^eeylo))2-okso-3 - oOsćozkldyynγlcO-'f nyM ] - 12H)-pirydyiokarboksylowego i zadając surowy produkt mieszaniną, chlorek metylenu/eter dietylowy otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 171-174°C (rozkład).

Etap 5: (S)-(---N-[[3[[4-|3,4-Dihydro-2H-ttopiran-4-ylo)fenylo]-2-okso-5[Oksazolidynylo]metylo-acetamid

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 17, Etap 5, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji (R)-(-)-3-[4-|3,6-dthydro-2H-tiopiran-4-ylo-fenylo--5[[[(metylosulfonyl)oksy-metylo][2-oksazolidynon (przykład 54, Etap 4) zamiast estru fenylometylowego kwasu |R)[(-)-3,6-dihydrO[ [4- [4-[[5 [(metylosulfonyl)oksy]metylo--2-okso-3 [Oksazolidynylo]fenylo]-l(2H)-pirydynokarboksylowego oraz acetonitryl zamiast izopropanolu otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 169-173°C.

Przykład 55

S,S-Ditlenek |S)-(---N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopiran[4-ylo)fenylo]-2[Okso-5[Oksazolidynylo]metylo]acetamidu

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 50 i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji (S--(-)-N-[[3-[4[|3,6-dihydro-2H-tiopiran-4-ylo)fenylo]-2-okso[5-oksazolidynylo]metylo-acetamid (przykład 54) zamiast (S)-|-)[N-[[3-[4-|3,6-dihydIO[2H[tiopiran-4-ylo)-3-fluorofenylo|-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamtdu i zadając produkt mieszaniną octan etylu/chlorek metylenu otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 185187°C.

Przykład 56 |S)-([)-N- [ [3 - [4- [ 1 -(FoImylo)-3,6-dihydro-2H-piIydyn-4-ylo] -3 -fluorofenylo] -2[okso[8 -oksazolidynylo-metylo]acetamid

186 524

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 29 i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo)-3-fluorofenylo]-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid (przykład 38) zamiast (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperydynylo)-3-fluorofenylo]-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 148-151°C.

Przykład 57

Ester metylowy kwasu (S)-(-)-4-[[4-[5-[(acetyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo] -2-fluorofenylo] -3,6-dihydro-1 (2H)-pirydynokarboksyl owego

Postępując według ogólnej procedury z przykładu .26 i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo)-3-fluorofenylo]-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid (przykład 38) zamiast (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperydynylo)-3-fIuorofenylo]-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu otrzymano tytułowy związek;

NMR (CDCh, 400 MHz) δ: 7,35, 7,18, 7,10, 6,85, 5,89, 4,78, 4,08, 4,02, 3,78, 3,71, 3,64, 2,45, 2,00.

Przykład 58 (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo)fenylo]-5-oksazolidynylo]metylojacetamid

Etap 1: Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu (S)-(-)-[4-[4-[5-[(acetyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]fenylo]-3,6-dihydro-1 (2H)-pirydynokarboksylowego

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 38, Etap 1, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji (S)-(-)N-[[3-[4-trimetylostannylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid zamiast (Ś)-(-)N-[[3-[4-trimetylostannylo)-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu otrzymano tytułowy związek;

NMR (CDCh, 400 MHz) δ: 7,45, 7,35, 6,55, 6,00, 4,77, 4,05, 3,80, 3,63, 2,49, 2,01,

1,48.

Etap 2: (S)-(-)-N-[[2-Okso-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo)fenylo]-5-oksazolidynylo] metylo] acetamid

Do roztworu estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu (S)-(-)-[4-[4-[5-[(acetyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]fenylo]-3,6-dihydro-l(2H)-pirydynokarboksylowego (przykład 58, Etap 1, 0,92 g) w suchym chlorku metylenu (8,8 ml) dodano w ciągu 1 minuty w temperaturze 0°C w atmosferze azotu kwas trifluorooctowy (2,2 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 4 godziny, po czym dodano nasycony wodny roztwór węglanu potasu (30 ml) aby zobojętnić nadmiar kwasu trifluorooctowego. Mieszaninę rozcieńczono wodą (50 ml) i solanką (50 ml) i ekstrahowano mieszaniną metanol/chlorek metylenu (25/75, 3 x 150 ml); połączone fazy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek o temp. topn. 164-166°C (rozkład).

Przykład 59 (S)-(-)-N- [ [2-Okso- [3 -(4- [ 1 - [(acetoksy)acetylo] -3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo]fenylo] - 5 -oksazolidynylo] metylo] acetamid

Postępując według ogólnej procedury podanej w przykładzie 18 i nie dokonując istotnych zmian, lecz biorąc do reakcji l-[[2-okso-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo)fenylo)]-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu (przykład 58) zamiast (S)-(-)-N-[[2-okso-3-(4-(4-piperydynylo)fenylo]-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu i chlorek acetoksyacetylu zamiast chlorku benzyloksyacetylu, otrzymano tytułowy związek;

HRMS dla C21H25N3O6: obliczono: 415, 1743; znaleziono: 415,1752.

Przykład 60 (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(Hydroksyacetylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

Postępując według ogólnej procedury podanej w przykładzie 40 i nie dokonując istotnych zmian lecz biorąc do reakcji (S)-(-)-N-([2-okso-3-[4-[l-[(acetoksy)acetylo)-3,6-dihydro186 524

-2H-pirydyn[4-ylo]fenylo)-5-oksazolidynylo)metylo] acetamid (przykład 59) zamiast (S)(->N-[[2[Cksc-3-[3-fluoro-4-| l-[-acetoksy)acetylc]-3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo]fenykc]-5-oksazolidy[ nylc]metylo)acetamidu otrzymano tytułowy związek;

HRMS (FAB) dla: Ci9H23N-O5 + H: obliczono: 374, 1716; znaleziono: 374, 1713.

Przykład 61

-δ)-(-)[N-[[3-[4-[l-(Fomyllo)-3,6-dihydrΌ-2H[pirydyn-4-ylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo] acetamid

Postępując według ogólnej procedury podanei w przykładzie 29, nie dokonując istotnych zmian lecz biorąc do reakcji

-δ--(---N-[[2-okso-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo)fenylo]-5-oksazolidynylo)metylo]acetamid (przykład 58) zamiast (δ--(-)-N-[[2-okso-3-34-(4-piperydynylo--3-fluorofenylo)[5-oksazolidynyl(o]metylo]acetamidUl otrzymano tytułowy związek; temp. topn. 149 -152°C.

Przykład 62

Ester metylowy kwasu (δ)-(-)-4-[4-[5-[(Acetyloamino-metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]fenylo]-3,6-dihydro-1 (2H)-pirydynokarboksylowego

Postępując według ogólnej procedury pcdane] w przykładzie 26, nie dokonując istotnych zmian lecz biorąc do reakcji (S--(-)-N-[[2-okso-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo)fenylc][5-oksazolidynylo]metylo]acetamid (przykład 58) zamiast -δ)-(---N-[[2-okso-3-(4-(4-piperydynykl)-3-fluorcfenykl)-5-oksazolidyI)ylo]metylo]acetamidu otrzymano tytułowy związek; temp. topn. 142-1450C.

Przykład 63

S-Tlenek -S)-(---N-[[3[[4-(3,4[dihyDo-2H-tiopiran-4-ylo)-3-flucrofenylo]-2-oksc-5-oksazolidynylo]metylcacetamidu

Roztwór nadjodanu sodowego (192 mg) w wodzie w temperaturze 0°C potraktowano zawiesiną (δ)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopiran[4-ylo]-3-flucrofenylo]-2-oksO[5[Oksazolidynylo]metylo]acetamidu (przykład 49, 300 mg) w metanolu (10 ml) i uzyskaną mieszaninę pozcstawicno do powolnego ogrzania do temperatury otoczenia w ciągu około jednej godziny i mieszano przez noc. Mieszaninę następnie zatężono w celu usunięcia metanolu, rozcieńczono wodą (20 ml) i ekstrahowano mieszaniną metanol/chlorofor (3 x 30 ml, 5/95) . Połączone fazy organiczne przemyto solanką (20 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężcnc pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem surowego produktu, który następnie chromatografowano na żelu krzemionkowym (30 g, 70-230 mesh), eluując układem metanol/chlorek metylenu (5/95). Frakcje o Rf=0,39 (TLC, metanol/chloroform, 10/90) zebrano razem i zatężono, a pozostałość krystalizowano z mieszaniny chlorek metylenu/eter dietylowy z wytworzeniem tytułowego związku; temp. topn. 150-151°C.

Przykład 64

S-Tlenek (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopiran-4-ylo)fenylo] -2-okso-5-oksazolidynylc]metylc]acetamidu

Postępując według ogólnej procedury pcdane] w przykładzie 63, nie dokonując istotnych zmian lecz biorąc do reakcji (δ-[--)[N-[[3-[4-(3,6-dihydrO[2H-tiopiran-4-ylc-fenylo]-2-ckso-5-oksazolidynylo]metylo] acetamid (przykład 54) zamiast

-δ)-(-)-N--[[-[[-[3,6-dihyyro-2H--iopiraa-4-ylo--3-fluoroCenylol]2-ok(o-5-oksazolidyny[ lo]metylo]acetamidu, otrzymano tytułowy związek; temp. topn. 158-162°C (rozkład).

Przykład 65

S,S-Ditlenek (δ)-(-)-N-[[3-[4-(-etrahydro-224--topiran-4-ykl)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylc]metylc]acetamidu

Mieszaninę S,S-ditlenku (S)-(-)-N-[[3-[4-(3.6-dihydro-2H-tiopira)-4-ylo-fenylo]-2-okso-5-oksazOlidynylo]metylo]acetamidu (przykład 55, 75 mg) i 10% palladu na węglu (44 mg) w tetrahydrofuranie (20 ml) mieszano w atmosferze wodoru (balon) w ciągu jednej godziny, katalizator usunięto odsączając przez Celit, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem

186 524 i pozostałość krystalizowano z mieszaniny chlorek metylenu/eter dietylowy z wytworzeniem tytułowego związku, temp. topn. 190-192°C (rozkład).

Przykład 66

3-(4-Amino-2-fluorofenylo)pirolidyna

Etap 1: 2-(2-Fluoro-4-nitrofenylo)-malonian dimetylu

W wysuszonej nad palnikiem okrągłodennej kolbie o objętości 500 ml zaopatrzonej w magnetyczny element mieszający i dodatkowy wkraplacz umieszczono wodorek sodowy (4,0 g, 0,10 mola). Dyspersję w oleju przemyto trzy razy pentanem (30 ml), wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono 50 ml świeżo przedestylowanego tetrahydrofuranu i ochłodzono do temperatury 0°C. Do szarej zawiesiny wkropiono 100 ml malonianu dimetylu (5,7 ml, 50 mmoli) w roztworze tetrahydroftiranu czemu towarzyszyło obfite wydzielanie gazu. Uzyskaną gęstą zawiesinę potraktowano 100 ml roztworu 3,4-difluoronitrobenzenu w THF, czemu towarzyszyła szybka zmiana zabarwienia na złote i całość ogrzewano w temperaturze 50°C w ciągu 16 godzin. W tym czasie, homogeniczny roztwór o ciemno-czerwonym zabarwieniu oziębiono do temperatury pokojowej; reakcję przerwano dodając 300 ml IM roztworu kwasu solnego po czym lotne składniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną wodno-kwaśną pozostałość ekstrahowano trzy razy octanem etylu (200 ml), połączone warstwy organiczne przemyto jednokrotnie solanką (200 ml), wysuszono nad MgSO₄, przesączono i zatężono otrzymując 13,58 g brunatnego osadu. Tę substancję roztarto z mieszaniną octanu etylu/heksanu/dichlorometanu uzyskując 7,60 g tytułowego związku w postaci jasnożółtego osadu. Przesącz zatężono i oczyszczono metodą preparatywnej 500 HPLC na pojedynczym wkładzie z żelem krzemionkowym (ang. Prep 500 HPLC on single silica gel cartrige) eluując produkt 25% mieszaniną octan etylu/heksan z wytworzeniem 3,95 g tytułowego związku.

Całkowita wydajność 10,60 g (78%), temp. topn. 108-109°C. Rf=0,38 (25% octan etylu/heksan); IR (proszek) 1744, 1736, 1532, 1438, 1357, 1345, 1273, 1243, 1232, 812 cm-¹;

‘H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ: 8,09 (dt, 1H, J=2,2 Hz i 7,8 Hz, aromat.), 7,99 (ddd, 1H, J=2,3 i 9,4 Hz, aromat.), 7,74 (dd, 1H, J=7,l i J=8,6 Hz, aromat.), 5,08 (s, 1H, metyn), 3,81 (s, 6H, metylowe);

Analiza: dla: CnHioNiOgFi:

obliczono: C, 48,74; H, 3,72; N, 5,17, znaleziono: C, 48,74; H, 3,84; N, 5,14.

Etap 2: 2-(2-Fluoro-4-nitrofenylo)-2-(cyjanometylo)-malonian dimetylu W osuszonej w piecu kolbie okrągłodennej o objętości 100 ml zaopatrzonej w magnetyczny element mieszający i chłodnicę zwrotną umieszczono 2-(2-fluoro-4-nitrofenylo)-malonian dimetylu (przykład 66, Etap 1, 3,25 g, 12,0 mmola) i 60 ml acetonu. Ten żółty, homogeniczny roztwór potraktowano pojedynczą porcją sproszkowanego węglanu potasowego (4,98 g, 36 mmola) czemu towarzyszyła natychmiastowa zmiana zabarwienia na czerwone. Tę zawiesinę dodano do bromoacetonitrylu (1,3 ml, 18 mmola) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 16 godzin. W tym czasie, brunatną już zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono 100 ml IM kwasu solnego i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (150 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto jednokrotnie solanką (100 ml), wysuszono nad MgSO₄, przesączono i zatężono z wytworzeniem 4,10 g surowej brunatnej pianki. Tę substancję oczyszczono metodą preparatywnej 500 HPLC na pojedynczym wkładzie z żelem krzemionkowym eluując 30% octanem etylu/heksanem z wytworzeniem 3,60 g białawego osadu. Tę substancję krystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksan z wytworzeniem

3,14 g (84%) tytułowego związku w postaci białych igieł, temp. topn. 137-138°C; Rf=0,26 (30% octan etylu/heksan); IR (proszek) 1749, 1730, 1527, 1355, 1290, 1276, 1262, 1234, 812, 739 cm'¹;

*H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ: 8,12 (ddd, 1H, J_Hf=0,8, J=2,2, J=8,6 Hz, aromat.), 8,01 (dd, 1H, J=2,3 i 10,8 Hz, aromat.), 7,48 (dd, 1H, J=7,5 i J=8,7 Hz, aromat.), 3,92 (s, 6H, metylowe), 3,34 (s, 2H, metyn);

NMR (75 MHz, CDC1₃) 166,5, 159,5 (J_CF=253 Hz), 148.7, 130,2 (J_CF=3 Hz), 129,9 (J_cf=13 Hz), 119,4 (J_CF = 3 Hz), 11,9 (J_CF, = 28 Hz) 58,0, 54,1, 24,2;

186 524

Analiza dla: C13H11N 2O6F1:

obliczono: C, H, 347 ; N, 9,03, znaleziono: C, 50,23; H, 3,73 ; N, 9,06.

Etap 3: 2-4-(Amtno-2-fluorofenylc)-2-karbometoksy-pirolidynon W 500 ml kolbie Parra umieszczono roztwór 2-(3-ftuoro-4[nttrofenylo)-3-(cyjanometylc)-m)tonianu dimetylu (przykład 66, Etap 2, 1,236 g, 4,0 mmola) w 100 ml metanolu i 1,17 g 10% palladu na węglu. Czarną zawiesinę poddano ciśnieniu 0,276 MPa wodoru wytrząsając w ciągu 64 godzin. Kolbę Parra wyjęto z hydrogeneratora, mieszaninę reakcyjną przesączono przez złoże Celitu i zatężono z wytworzeniem 1,02 g białej pianki. Tę substancję oczyszczono metodą chromatografii cieczowej na 70 g (230-400) żelu krzemionkowego eluując octanem etylu z wytworzeniem 824 mg (82%) związku w postaci białego bezpostaciowego osadu. Rf=0,20 (75% octan etylu/heksany); IR (proszek) 3359, 3233, 1738, 1695, 1694, 1634, 1510, 1254, 1276, 1128 cm⁴;

NMR (300 MHz, CDCI3) 5: 7,15 (t, 1H, J=9,0 Hz, aromat.), 6,58 (bs, 1H, O-C-NH), 6,41 (m, 2H, aromat.), 3,80 (bs, 2H, ND, 3,77 (s, 3H, CD, 3,49 (m, 1H, N-CD), 3,25 (m, 2H, C-CD), 2,28 (m, 1H, N-CH2,);

-C NMR (75 MHz, CDCh) 173,6, 170,9, 161,4 (Jcf=245 Hz), 147,7 (J,f=1 1 Hz), -8,9 (Jcf=5 Hz), 115,7 (Jcf=14 Hz), 110,2 'Ο^, (Jcf=25 Hz), 56,9, 53,2, 39,4, 34,3; Woda (K. F.)=0,87%; Anal. oblicz, dla: Ci2Hi3N2O3Fi z 0,87% wody: C, 56,64; H, 5,35; N, 11.01.

Znal.: C, 56,78; H, 5,34; N, 11,01.

HRMS dla: Ci2Hi3N2O3Fi: obliczono: 202, 0910; znaleziono: 202, 0902.

Etap 4: 3-4-(Ammo-2-Πuorofenylc)-2[k)rbomet(lksy-pirolidynon W 100 ml kolbie do odzyskiwania umieszczono 2-(4-amino-2-fluorofenylo)-3-k)rr<cmetcksypirolidynonu (przykład 66, Etap 3, 930 mg, 3,7 mmola) z 26 ml DMSO i cyjankiem sodowym (542 mg, 11,1 mmola). Tę zabarwioną na czerwono zawiesinę ogrzewano w temperaturze 150°C w ciągu 30 minut, czemu towarzyszyła zmiana zabarwienia na czerwonawo brązowe i pewne wydzielanie gazu. W tym czasie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, DMSO usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem (około. 60°C, 0,1 mm Hg) i uzyskaną pozostałość rozcieńczono 30 ml solanki i ekstrahowano trzykrotnie dichlorometanem (30 ml).

Połączone ekstrakty organiczne przemyto jednokrotnie solanką (15 ml), wysuszono nad

MgSO4, przesączono i zatężono z wytworzeniem 521 mg czerwono-brunatnego oleju. TLC wskazała występowanie produktu w warstwach solanki, które połączono i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu (30 ml). Te połączone ekstrakty organiczne przemyto jednokrotnie solanką (15 ml), wysuszono nad MgS04, przesączono i zatężono z wytworzeniem dodatkowych 230 mg czerwono-brunatnego oleju. Te surowe ekstrakty oczyszczono metodą chromatografii cieczowej na 49 g żelu krzemionkowego (230-400) eluując 5% roztworem metanol/octan etylu z wytworzeniem 628 mg (88%) tytułowego związku w postaci jasno-żółtego osadu, temp. topn. 157460^ Rf=0,24 (octan etylu); IR (proszek) 3465, 3363, 1680, 1630, 1614, O—, 1447,1285, 830, 828 cm'';

'H NMR (300 MHz, CDC13 5: 7,73 (bs, 1 H-O=C-NH), 6,85 (t, 1H, J=8,4 Hz, aromat.),

6,31 (m, 2H, aromat.), 5,28 (bs, 2H, ND, 3,48 (t, 1H, J=9,4 Hz,PH-CH), 3,24 (m, 2H, CCD, 3,35 (m, 1H, —CD), 1,95 (m, 1H, N-CD);

¹³C NMR (75 MHz, CDC13) 178,8, 161,9 (Jcf=244 Hz), (Jcf=11 Hz), 130,4 (Jcf=6 Hz), 1-9,7 (^15 Hz), 111,1 (Jcf=2 Hz), 102,3 (Jcf=25 Hz), — Λ 40,5, 30,1;

HRMS: dla: C-0H_hN 2O-Fi + H: orltczono: 195, 0—4; znaleziono: 195,0937.

Etap 5: 3-(4-aminO[2-fluorofenylo)pirclidyna

W 100 ml okrągłodennej kolbie zaopatrzonej w magnetyczny element mieszający i chłodnicę zwrotną umieszczono 2[(4-amino-2-fluoroFenyto)-2-karbometoksypirolidynon (przykład 66, Etap 4, 430 mg, 2,2 mmola) i 22 ml świeżo przedestylowanego tetra-hydrofura56

186 524 nu, po czym całość oziębiono do temperatury 0°C, Ten jasno-żółty homogeniczny roztwór eotrcktowcyo IM roztworem wodorku litowoglinowego (11 ml, 11 mmoli); roztwór natychmiast zmienił zabarwienie na nieprzkzaoceyste jasno-różowe z silnym wydzielaniem gazu, Miksecniyę ogrzano do temperatury pokojowej, a następnie ogrzewano w temperaturze wozsnia z wytworzeniem osadu o konsystencji żelatyny, Po 20 godeiaahe uzyskano zielono/żółtą gęstą zawiesinę, do której kolejno dodano 0,42 ml wody, 0,38 ml 5N roztworu wodorotlenku sodowego i 1,5 ml wody, Uzyskaną gęstą żelatynowatą zawiesinę rozcieńczono octanem etylu, przesączono przez złoże celitu i zatężono z wytworzeniem 392 mg żółtego oleju, Tę substancję oczyszczono metodą chromatografii cieczowej nc 25 g żelu krzemionkowego (230400) eluując układem nasycony NH4:0H:mstαoo1:diceloromktαo w stosunku 2:17:81 z wytworzeniem 295 mg (74%) tytułowego związku w postaci jcsno-żółtego oleju, Tę substancję rozpuszczono w misseαoinie metanol/octan etylu i poddano działaniu gazowego HC1 nie obserwując emiay, Ten roztwór zatężono z wytworzeniem brzoskwiniowe zabarwionej pianki, która nie krystalizowała z wielu kombinacji różnych rozpuszczalników, R<=0,20 (2:17:81 nasycony NH^(0H:mstano1:dich1rromstcy); IR (proszek) 3139, 3042, 3016, 2766, 2562, 1514, 1485, 1444, 1266, 1108 cm-0 *H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 6,99 (t, 1H, 1=8,2 Hz, aromat,), 6,39 (m, 2H, aromat,), 3,70 (bs, 2H, PH-NH2), 3,27 (m, 2H, metyn, N-NCH₂a-CH), 3,11 (m, 2H, N-CH2s-CH2), 2,80 (dd, 1H, J=6,2 i 8,9 Hz, N-CH2b-CH, 2,30 (bs, 1H, NH), 2,14 (m, 1H, N-CH2-CH2a), 1,81 (m, lH,N-CH2-CH2a);

0- NMR (75 MHz, CDCI3) 161,4 (J-f=243 Hz), 146,0 (J-f=11 Hz), 128,4 (J-f=7 Hz), 119,9 (Jcf=152 Hz), 110,5 (J-f,=2 Hz), 102,1 (J-f=26 Hz), 53,6, 47,0, 38,1, 32,9.

Analiza dla: C10H13N ₂F1:

obliczono: C, 47,75; H, 5,93; N, 11,07, znc1szioyo: C, 47,70; H, 6,10; N, 10,77.

HRMS: dlc: Ci₀H 13N 2F,:

obliczono: 180, 0063; znaleziono: 180, 1060.

Przykład 67 (S)-(-)[N-[[3 - [3 -F1uoro-4-(dihydaotisy-3 -ylo-)-fenylo] -2-rkso-5 oksazo1idyny1o]mkty1oacetamid

Etcp 1: Ester fenylometylowy kwasu 3-1'1rrzr[4-[(-(eydroksy)tetza-eydrotirf'ea-(-y1o]beneenoaminokazboksy1owsgo

Roztwór 1-(([fiuozofeyy1o)-2,2,5,5-tetrαmetylo-1-czn-2,5-disi1ahykJopkntanr (przykłcd 20, Etap 1, 1,00 g) w suchym tetrahydao1urayie (16 ml) w temperaturze -78°C w atmosferze N 2 zadano ssc-buty1o1item (1,3 m w cykloheksanie, 3,30 ml), który wkaae1ayo wciągu 2 minut i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze -78 °C w ciągu 2 godzin, Mieszaninę potraktowano następnie roztworem tetrabydrotiofen^-onu (423 mg) w suchym tetoahydoolurcnie (4,1 ml) wkaaplanym w ciągu 2 minut i mieszano w temperaturze -78°C po czym pozostawiono w łaźni chłodzącej na czas 4 godzin, Do mieszaniny dodano następnie nasycony wodny roztwór chlorku amonowego (25 ml), rozcieńczono wodą (25 ml), wcastwy roedeis1oyo i połączone fazy oaganiczys przemyto solanką (20 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, Pozostałość rozpuszczono w metanolu (16 ml), poddαar działaniu bezwodnego węglanu potcsu (1,09 g), mieszano w temperaturze otoczenie w ciągu 30 minut, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, roecieńceryr wodą (20 ml) i ekstrahowano eterem dikty1owym (2 x, 20 ml), Połączone fazy organiczne pozsmyto solanką (10 ml), wysuszono nad bezwodnym sierceeosm magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem surowej 3 [fluorO[4-[3-(hydaoksy)tetrahydrrtirFsy-(-y1o]bsnesnoeminy jcko produktu pośredniego ^1=0,37 w TLC; octan etylu/heksan (50/50)),

Roztwór tego związku pośredniego w tetrahydrofuranie (16 ml) i wodzie (8 ml) potraktowano następnie wodorowęglanem sodowym (662 mg) i ch1oaomrówcecnem benzylu (0,56 ml), i uzyskaną mieszaninę miesecyo w temperaturze otoczenia w ciągu 4 godzin, rozcieńczono wodą (8 ml), warstwy rozdzielono i lezę organiczną przemyto solanką (10 ml), wysuszono bsewrd[

186 524 nym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (230-400 mesh, 150 g), eluując układem octan etylu/heksan (25/75); frakcje o Rf=0,19 wg. TLC (octan etylu/heksan, 25/75) zebrano i zatężono z wytworzeniem tytułowego związku, temp. topn. 134-135°C.

Etap 2: Ester fenylometylowy kwasu 3-nuoro-4-(dihydrotien-3-ylo)-benzenoaminokarboksylowego

Postępując według ogólnej procedury podanej w przykładzie 17, Etap 2, nie dokonując istotnych zmian lecz biorąc do reakcji ester fenylometylowy kwasu 3-fluoro-4-[3-(hydroksy)tetrahydrotiofen-3-yIo]benzenoammokarboksylcwego (przykład 67, Etap 1) zamiast estru fenylometylowego kwasu 4-hydroksy-4-[4-[[(fenylometoksy)karbonylo]ammo]Fenylo]-1 -piperydynokarboksylowego, otrzymano tytułowy związek w postaci mieszaniny 2,5 - i 4,5-dihydroregioizomerów. NMR (CDCl·,, 400 MHz) 6: 7,40, 7,21, 7,14, 7,02, 6,73, 6,69, 6,31, 5,21,

4,10, 3,94, 3,33 i 3,15.

Etap 3: (R)-3-[3-iduorO[4-(dihydroCten-3-ylc0ffnylcC-5-hydroksymetylo-2·-<)kstαzolidynon

Postępując według ogólnej procedury podanej w przykładzie 17, Etap 3, nie dokonując istotnych zmian lecz biorąc do reakcji ester fenylometylowy kwasu 3-fluoro-4-(dihydro-tien-3-ylo)benzenoaminokarboksylowego (przykład 67, Etap 2, mieszanina 2,5- i 4,5-dihydroregioizomerów) zamiast estru fenylometylowego kwasu 3,6-dihydro-4[[4-[[(fenylometoksykarbonylo]amino)fenylo]-](2H)-pirydynokarboksyIowego otrzymano tytułowy związek w postaci mieszaniny 2,5- i 4,5-dihydroregioizomerów.

HRMS dlaC,MH₄N,FiO3S,: obliczono: 295, 0678; znaleziono: 295,0676.

Etap 4: (R)-3- [3 -Fluoro-4-(dihydrotien-3 -ylo)fenylo]-5- [(metylosulfonyloksy)metylo] -2oksazolidynon

Postępując według ogólnej procedury podanej w przykładzie 17, Etap 4, nie dokonując istotnych zmian lecz biorąc do reakcj i (R)-3-[3-fluoro-4-(dihydrotien-3-ylo)fenylo)-5-hydroksyme'tyIo-2-oksaz.olidynon (przykład 67, Etap 3, mieszanina 2,5- i 4,5- dihydroregioizomerów) zamiast estru fenylometylowego kwasu (R)-(-)-3,6-dihydro-4-[4-[5-(hydroksymetylo)-2-okso-3 -oksaz.olidynylo)fenylo)-1 (2H)-pirydynokarboksylowego otrzymano tytułowy związek w postaci 2,5- i 4,5-dihydroregioizomerów.

HRMS dla C,₅Hi6NiFiO₅S2 : obliczono: 373, 0454; znaleziono: 373, 0440.

Etap 5: (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(dihydrotien-3-ylo)fenylo)-2-okso-5-oksazolidynylo]metylojacetamid

Postępując według ogólnej procedury podanej w przykładzie 17, Etap 5, nie dokonując istotnych zmian lecz biorąc do reakcji (R)-3-[3-fluoro-4[(dihydrotien-3-ylo)fenylo]-[(mety]osulfonylooksy)metylo]-2-oksazoIidynon (przykład 67, Etap 4, mieszanina 2,5- i 4,5-dihydroregioizomerów) zamiast estru fenylometylowego kwasu (R)-(-)-3,6-dihydro-4[[4-[5-[(metylosulfonylo)oksy]metylo]-2-okso-3-oksazolidynylc>]fenylo]-l-(2H)-pirydynokćirb0ksylowego, tytułowy związek otrzymano jako mieszaninę 2,5- i 4,5[dihydroregicizcmerów.

Analiza dla CnH 17F1N2S1O3:

obliczono: C , 57J3 ; H , 5,09 ; N, 8,33, znaleziono: C , 56,89; FI , 5J8 ; N, 8,24.

Przykład 68 (5S)-N-[[3-[[3-Fluoro-4-(2,5-dihydro-|[Oksydo-3-tienylo)-fenylo-2-okso-5-ok!αιzolidynylo]metylo]acetamid (68a) i (5S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4,5-dihydro-l-oksydo-3-tienylo)fenylo-2okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid (68b)

Postępując według ogólnej procedury podanej w przykładzie 63, nie dokonując istotnych zmian lecz biorąc do reakcji (S)-N-[[3[(3-fluro-4-(dihydrotien-3-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]ace-tamid (przykład 67, Etap 5, mieszanina 2,5- i 4,5- dihydroregioizomerów) zamiast (S)-(-)-N-[[3-(4(3,6-dihydro-2I l-tiopiran-4-ylo)-3-Fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo)metylo]acetamidu

186 524 i rozdzielając regioizomery metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (230-400 mesh, metanol/chlorek metylenu (4/96) eluent) otrzymano tytułowe związki; temp. topn. (68a) 208210°C (rozkład); NMR (68b) (CDC1₃, 400 MHz) δ: 7,55, 7,46, 7,27, 7,13, 6,11, 4,82, 4,07, 3,82-3,62, 3,43, 3,23, 3,10 i 2,03.

Przykład 69 (S)-N-[[3-[[3-Fluoro-4-(2,5-dihydro-l,l-dioksydo-3-tienylo)-fenylo-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid (69a) i (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4,5-dihydro-l,l-dioksydo-3-tienylo)-fenylo-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid (69b)

Postępując według ogólnej procedury podanej w przykładzie 50, nie dokonując istotnych zmian lecz biorąc do reakcji (S)-N-([3-(3-fluoro-4-(dihydrotien-3-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid (przykład 67, Etap 5, mieszanina 2,5- i 4,5- dihydroregioizomerów) zamiast (S)-(-)-N-([3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopiran-4-ylo)-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu i rozdzielając regioizomery metodą HPLC (Chiralpak AD, 10% isopropanol/metanol (0,05% dietyloamina), 0,5 ml/minutę), otrzymano tytułowe związki; temp. topn. (69a) 183-185°C (rozkład); (69b) 238-239°C (rozkład).

Przykład 70 (S)-N-[[2-Okso-3-[3-fluoro-4-[l-[(acetoksy)acetylo)]-5,6-dihydro-2H-pirydyn-3-ylo]fenylo]-5-oksazo- lidynylo]metylo]-acetamid

Etap 1: Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 5,6-dihydro-3-[(trifluorometylo)sulfonyloksy]1 (2H)-pirydynokarboksylowego

Postępując według ogólnej procedury podanej w przykładzie 20, Etap 2, nie dokonując istotnych zmian lecz biorąc do reakcji l-(l,l-dimetyloetoksykarbonylo)-3-piperydon zamiast l-(l,l-dimetyloetoksykarbonylo)-4-piperydon i oddzielając żądany regioizomer metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (70-230 mesh, eluent: octan etylu/heksan (10/90), otrzymano tytułowy związek;

NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 5,92, 4,04, 3,49, 2,30 i 1,47.

Etap 2: Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu (S)-3-[4-[5-[(acetyloamino)metylo]]-2-okso-3 -oksazolidynylo] -2-fluorofenylo]-5,6-dihydro-1 (2H)-pirydyno-1 -karboksylowego

Postępując według ogólnej procedury podanej w przykładzie 38, Etap 1, nie dokonując istotnych zmian lecz biorąc do reakcji ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 5,6-dihydro-3-[(trifluorometylo)sulfonyloksy]-l(2H)-pirydynokarboksylowego (przykład 70, Etap 1) zamiast estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 3,6-dihydro-4-[(trifluorometylo)sulfonyloksy]-l(2H)-pirydynokarboksylowego otrzymano tytułowy związek,

NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,41, 7,25, 7,17, 6,06, 4,79, 4,19, 4,06, 3,78, 3,75-3,59, 3,57, 2,32, 2,03 i 1,49.

Etap 3: (S)-N- [[2-Okso-3- [3 -fluoro-4-[ 1 - [(acetoksy)acetylo)]-5,6-dihydro-2H-pirydyn-3 -ylo] fenylo] -5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

Do roztworu estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu (S)-3-(4-[5-[(acetylamino)metylo)-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluoro-fenylo]-5,6-dihydro-l(2H)-pirydynokarboksylowego (przykład 70, Etap 2, 158 mg) w suchym acetonitrylu w atmosferze azotu wkroplono jodotrimetylosilanu (62 pl); uzyskany roztwór mieszano w temperaturze otoczenia wciągu 50 minut, dodając w tym czasie jeszcze jodotrimetylosilanu (25 μΐ). Mieszaninę reakcyjną potraktowano następnie metanolem (59 μΐ), mieszano w ciągu 5 minut i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem odblokowanego związku pośredniego. Mieszaninę tego produktu pośredniego i trietyloaminy (0,122 ml) w suchym chlorku metylenu (3,6 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu potraktowano chlorkiem acetoksyacetylu (47 μΐ) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin i w temperaturze otoczenia w ciągu 2 godzin, a następnie rozcieńczono chlorkiem metylenu (20 ml), przemyto wodą (10 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (10 ml) i solanką (10 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (70-230 mesh, 15 g), eluując układem metanol/chlorek metylenu (5/95); zebrano frakcje o Rf=0,5 metodą TLC (metanol/chloroform, 10/90) i zatężono je z wytworzeniem tytułowego związku;

186 524

HRMS: dla C2iH24N3Fi06 + Hi: obliczono: 434,1727. znaleziono: 434,1741.

Przykład 71 (S)-N-[[3-[-4-[l-(Hydroksyacetylo)-5,6-dihydro-2H-p1τydyy-3-ylol3-fluorofenylo]-2-okso-5 -oksazolidnyylo]metnlo] acetamid

Mieszaninę (S)-N- [[2-okso-3 -[3 -fluoro^-f 1 - [(acrtoksy)-acrtylo] -5,6-dIhydro-2H-pirydyn-3-ylo)fenylo)-5-oksazolidynylo]metylo)acetamidu (przykład 70, Etap 3, 105 mg) i bezwodnego węglanu potasowego (67 mg) w metanolu (4,8 ml) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze otoczenia w ciągu 2 godzin i następnie zobojętniono kwasem solnym (IM), rozcieńczono wodą (10 ml) i chlorkiem metylenu (40 ml) oraz warstwy rozdzielono. Organiczną fazę przemyto solanką (10 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem surowego produktu, który następnie poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (70-230 mesh, 15 g), eluując układem metanol/chlorek metylenu (5/95). Zebrano i zatężono frakcje o Rf=0,30 (TLO, metanol/chloroform, 10/90) uzyskując tytułowy związek, temp. topn. 188-190°O.

Przykład 72 (S) -N-[ [2-Okso-3 - [3 -fluoro-4-[ 1 - [(acrtoksy)acetylo]-3,4-dihydro-2H-pirydny-3 -ylo]fenylo] -5 -fksazolidynylf] metylo] acetamid

Etap 1: Ester Feyylomrtylowy kwasu 3-hydroksy-3-[4-[[(feyylometoksy)karbonylo] amino]©-fluoroFenylo]-1 -piprrydynokareoksylowrgo

Postępując zgodnie z ogólną procedurą podaną w przykładzie 67, Etap 1, nie dokonując istotnych zmian lecz biorąc do reakcji N-(karbobenzyloksy)-3-piprrydoy zamiast tetrahydrotiofen^-onu, otrzymano tytułowy związek, temp. topn. 137-139°C.

Etap 2: Ester fenylometylown kwasu 3,4-dihydro-5-[4-[[(Feyylometok:sy)karbonylo] aooyo]-2-(fuoroFenylo]-1 (2H)-p1ryrynokareoksnlowzgo

Postępując według ogólnej procedury podanej w przykładzie 17, Etap 2, nie dokonując istotnych zmian lecz biorąc do reakcji ester Feynlomztylowy kwasu 3-hydroksy-3-3-[4-[[(Frnylometolkty)kiαbonylo]amino]-2-fluorofenylol-l-pipzrydynokarboksylowego (przykład 72, Etap 1) zamiast estru fenylometylowego kwasu 4-hydroksy-4-[4-[[(Fzyylometoksy)karbonylo]amino] fenylo]-l-pipeIy'dyyfkarbfksnlowego otrzymano tytułowy związek, temp. topn. 138-139°C.

Etap 3: Ester fenylometylowy kwasu (R)-3,4-d1hydro-5-[4-[5-(hydroksymrtylo)-2-okso-3 -oksazolidynylo] -2-fluoro-Fenylo] -1 (2H)-pirydyyokareoksylowego

Postępując zgodnie z ogólną procedurą podaną w przykładzie 17, Etap 3, nie dokonując istotnych zmian lecz biorąc do reakcji ester fenylometylowy kwasu 3,4-rihydro-5-[4-[(fennlometoksy)karbonylo]amiyo)-2-fluorofenylo]-l (2H)-p1rndnnokarboksylowego (przykład 72, Etap 2) zamiast estru Fenylometylowego kwasu 3,6-rlhydro-4-[4-[[(frnylometoksy) karbonylo]amiyo]Fenylo]-l(2I I)-piln'ryyfkareoksylowego. otrzymano tytułowy związek

HRMS: dla O23H23N 2Fi05: obliczono: 426, 1591; znaleziono: 426, 1594.

Etap 4: Ester fenylometylowy kwasu (R)-3,4-dihydiO-5-[4-[5-[(metylosulfonyloksy]mrtylo)©-okso-3-oksazolidynylo]©-fluorofeyylol-l(2H)-pirndynokarboksylowego

Postępując według ogólnej procedury podanej w przykładzie 17, Etap 4, nie dokonując istotnych zmian lecz biorąc do reakcji ester Fenylometylowy kwasu (R)-3,4-dihydro-5-[4-[5-(hndroksnoetyl^o)-2-^θkso-3-oksazolid:niylol-2-fluorc>fenylol-l(2H)-p1rydynokarboksylowego (przykład 72, Etap 3) zamiast estru frnylometylowrgo kwasu (R)-(-)-3,6-dihydro-4-[4-[5-(hydrfksnmetylo)-2-okso-3 -oksazolidynylo] fenylo] -1 ^Hj-piryd^okarboksylowego otrzymano tytułowy związek;

NMR (CDCb, 400 MHz) 5: 7,39, 7,27, 7,18, 5,23, 4,93, 4,47, 4,15, 3,95, 3,71, 3,11, 2,44 i 1,97.

Etap 5: Ester fenylometylowy kwasu (S)-(-)-5-[4-[5-[(acetyloamiyo)metylo)-2-okso-3-fksazflirynylo]-2-flufIΌfenylo]-3,4-dihy<d:Ό-l(2H)-pirydynokareoksylowego

186 524

Postępując według ogólnej procedury podanej w przykładzie 17, Etap 5, nie dokonując istotnych zmian lecz biorąc do reakcji ester Fenylometylowy kwasu (R)-3,4-dihydro-5-[4-[5-[(metylosulFonyloksy)metylo]-2-okso-3-oksazoltdynylo]-2-Fuorofenylo]-l(3H)-pirydynokarboksylowego (przykład 72, Etap 4) zamiast estru fenylometylowego kwasu ^)-(-)-3,6dihydro4-[4-[5-[(metylosulFonyloksy)metylo)-2-okso-3-oksazoltdynylo]fenykl]-l(3l·ί)-pirydynokarboksylowego otrzymano tytułowy związek,

HRMS dla: C22DN3F1O5: obliczono: 467,1856; znaleziono: 467,1863.

Etap 6: (S)-N-[[2-Oksc-3-[3-fluoro-4-[l-[(acetoksy)-acetylo]-3,4-dihydro-3H[ptrydyn-5 ^^Fenylo] -5-oksazoltdynylojmetyloj acetamid

Postępując według ogólnej procedury podanej w przykładzie 70, Etap 3, nie dokonując istotnych zmian lecz biorąc do reakcji ester fenylometylowy kwasu (S)-(-)-5-[4-[5[(acetyloammc)metytc]-3-okso-3-oksazolidynyloj-3-fluoroFenylo]-3,4-dihyclro-t(3H)-pir'ydynok)rbO[ ksylowy (przykład 72, Etap 5) zamiast estru 1.1-dimetyloetylowego kwasu (S)-(-)-5-[4-[9-|Xacetylo)mmo)metylo]-2-okso-3[Oksazolidyrlylo]-2-flucrofenylo]-3,6-dihydro-l(2H)-pin'dynckarboksylowego otrzymano tytułowy związek, temp. topn. 146-148°C.

Przykład 73 (S)-(-)-N-[]3-[4-[l-(Hydroksyacetylo]-3,4-dihydro-2H-ptrydyn-5-yloj-3-fluorofenyloj2-okso- 5 -oksazolidynylojmetylo] acetamid

Mieszaninę (S)-N-[[2-ckso-3-[3-fluoro-4-[l-[(acetoksy)-acetyloj-3,4-dihydrC[3H-piry[ dyn-5-ylc]Fenyloj-5-oksazolidynylo]metylo]acetamtdu (przykład 72, Etap 6, 238 mg) i bezwodnego węglanu potasu (151 mg) w metanolu (27 ml) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze otoczenia przez 2 godziny a następnie zobojętniono IM roztworem kwasu solnego i całość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono chlorkiem metylenu (100 ml) i solanką (50 ml) i powstały nierozpuszczalny produkt odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Warstwy w przesączu rozdzielono i warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując dodatkowe ilości tytułowego związku o temp. topn. 171-173°C.

Przykład 74 (S)-(-)-N- [[3 - [4- [ 1 -l·’ormylo-4-fluoro-4-ptperydynyloj-3 -fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metyloj acetamid

Etap 1: Ester Fenylometylowy kwasu 4-hydroksy-4[[2-fluoro-4[[[(Fenytometo-ksy)karbonylojaminojFenylo]-1 -piperydynokarroksytowego

Do roztworu l[(3-fluorofenylo)-2,3,5,5-tetr)metylo-t-)za[3,5-dtsitacyklopentanu (przykład 20, Etap 1, 1,00 g) w suchym tetrahydrofurame (9,8 ml) wkroplono w ciągu 3 minut w temperaturze -78°C w atmosferze azotu sec-butylolit (1,3 M roztwór w cykloheksanie, 3,64 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 2 godziny. Następnie do mieszaniny wkroplono wciągu 2 minut N-(karbobenzyloksy)-4-piperydon (919 mg) w suchym tetrahydrofuranie (3,9 ml) i całość mieszano w temperaturze -78°C przez godzinę, po czym reakcję przerwano dodając nasycony wodny roztwór chlorku amonu (5 ml); całość rozcieńczono wodą (20 ml), warstwy rozdzielono, fazę wodną ekstrahowano eterem dietylowym (20 ml), połączone Fazy organiczne przemyto solanką (10 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (15 ml) i zadano bezwodnym węglanem potasu (544 mg, 3,94 mmola), mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono eterem dietylowym (30 ml), przemyto wodą (20 ml) i solanką (10 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując, jako związek przejściowy, surową (4-hydroksy)ptperydynylorenzenoamtnę (TLC, Rr=0,25, octan etylu/heksan (50/50). Mieszaninę otrzymanego związku przejściowego i N,N-dimetyloaniliny (1,00 ml) w tetrahydrofuranie (20 ml) oziębiono do -20°C i zadano chloromrówczanem benzylu (0,59 ml); otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze -20°C przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę rozcieńczono nasyconym wodnym roztworem węglanu potasu (5 ml), wodą (25 ml) i eterem dietylowym (25 ml), warstwy rozdzielono, i fazę organiczną przemyto

186 524 wodą (20 ml), solanką (20 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (230-400, 150 g) eluując produkt gradientem octan etylu/heksan (25/75-50/50). Frakcje 0 Rf=0,47 (TLC, octan etylu/heksan (50/50) połączono i zatężono otrzymując tytułowy związek;

NMR (CDC1₃,400 MHz) δ: 7,35, 7,00, 6,92, 5,20, 5,16, 4,10, 3,32, 2,15 i 1,79.

Analiza dla: C27H 27FN2O5:

obliczono: C , 67777 , H, 5,69; N, 5,85, znaleziono: C, , 67,44, H, 5,83; N, 5,65.

Etap 2: Ester fenylometylowy kwasu 4-ΠuorO[4-f4-[[(fenylometoksy)karbonylo]amino]2-fluorofenylo] -1 -piperydynokarboksylowego

Do roztworu trifluorku dietyloaminosiarki (DAST, 0,65 ml) w suchym chlorku metylenu (49 ml) dodano w ciągu 2 minut w temperaturze -78°C w atmosferze azotu roztwór estru fenylometylowego kwasu 4-hydroksy-4-[2-fluoro-4-[[(fenylometoksy)k-rrbonylo]aLmino]fenylo]-l-piperydynokarboksylowego (przykład 74, Etap 1, 2,25 g). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C w ciągu 1 godziny i następnie w temperaturze otoczenia przez 30 minut, po czym pH doprowadzono do 8 dodając nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (50 ml); całość rozcieńczono wodą (50 ml) i rozdzielono warstwy. Fazę organiczną przemyto wodą (25 ml) i solanką (25 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (230-400, 150 g) eluując produkt układem metanol/chlorek metylenu (0,5/99,5). Frakcje o Rf=0,27 (TLC, octan etylu/heksan (25/75) połączono i zatężono otrzymując tytułowy związek (zawierający w przybliżeniu 15% ubocznego produktu eliminacji-. Próbkę do analizy oczyszczono metodą chromatografii radialnej (żel krzemionkowy 1000|a rotor, octan etylu/heksan, 20/80)); temp. topn. 116-118°C.

Etap 3: Ester fenylometylowy kwasu -R)-4-fluorO[4-[4-[5-(hyDroksymetylo)-2-okso-3oksazolidynylo]-2-fluorofenylo]-1 -piperydynckarboksylowego

Do roztworu estru fenylometylowego kwasu 4-fiuoro-4-|4-|[(fenylometoksy)karbonylo]anΉno]-2-ilucrofeI)ylo][l-pipe<y'dynokarboksylcwego (przykład 74, Etap 2, 2,03 g, zawierający uboczny produkt eliminacji) w suchym tetrahydrofuranie (21 ml) wkroplono wciągu 5 minut w temperaturze -78°C w atmosferze azotu n-butylolit (2,80 ml, 1,6 M roztwór w heksanach). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 1,25 godziny po czym wkroplono do niej maślan (R)[(-)-glicydylu (0,63 ml). Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę, ogrzano do temperatury otoczenia i mieszano jeszcze przez 20 godzin po czym reakcję przerwano dodając nasycony wodny roztwór chlorku amonu (10 ml); całość rozcieńczono wodą (10 ml) i warstwy rozdzielono. Fazę organiczną przemyto solanką (10 ml) wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (230-400, 250 g) eluując produkt układem metanol/chlorek metylenu (3/97). Frakcje oRf=0,51 (TLC, metanol/chloroform, 10/90) ponownie chromatografowano na żelu krzemionkowym (230-400, 100 g) eluując produkt układem metanol/chlorek metylenu (4/96) otrzymując tytułowy związek (zawierający uboczny produkt reakcji eliminacji pochodzący z materiału wyjściowego). Próbkę do analizy oczyszczono metodą chromatografii radialnej (żel krzemionkowy 2000μ - rotor, octan etylu/heksan (60/40) eluent));

NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 7,45, 7,34, 7,18, 5,16, 4,74, 4,17, 3,97, 3,72, 3,22, 2,25 1 1,90;

HRMS dla C23H--F2N2O₅: obliczono: 446, 1653; znaleziono: 446, 1660.

Etap 4: Ester fenylometylowy kwasu (R)-4-ΩuoIΌ-4-[4-[5-[[--metylosulfbnyl-l)ksy]-metylo]-2-okso-3-oksazolidyny-lo]-2-fluorofenylo]-l-piperydynokarboksylowego

Do roztworu estru fenylometylowego kwasu -R)-4-fluoro-4-[4-[5-(hydroksymetylo)-2[ okso-3-oksazolidynylo]-2-Ωuorofenylo]-l-piperydynckarboksylowego (przykład 74, Etap 3, 0,17 g) i trietyloaminy (0,080 ml) w suchym chlorku metylenu (2 ml) wkroplono w temperaturze 0°C w atmosferze azotu chlorek metanosulfonylu (0,031 ml). Otrzymaną mieszaninę mie62

186 524 szano w temperaturze 0°C przez 12 godzin a następnie w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Całość rozcieńczono chlorkiem metylenu (10 ml), przemyto wodą (5 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (5 ml) i solanką (5 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek;

HRMS dla C24H26F2N2O7S + H,: obliczono: 525, 1507; znaleziono: 525,1522.

Etap 5: (S)-N-[[2-Okso-3-[4-(4-Fluoro-4-piperydynylo)-3-FluoroFenylo]-5-osazolidynylo]metYlo] acetamid

Mieszaninę estru fenylometylowego kwasu (R)-4-fluoro-4-[4-[5-[[-(metylosulFo-nyl)oksy]-metylc]-2-okso-3-o0saαo-ld\yly(o--2-fluocoFenyto]-.l -piperydynokarboksylowego (przykład 7,, Etap 4, 0,190 g) i stężonego wodnego roztworu wodorotlenku amonu. (2 ml) w izopropanolu (1 ml) i acetonitrylu (2 ml) umieszczono w zatopionej rurze i zanurzono w łaźni olejowe utrzymując temperaturę 95°C przez 18 godzin. Następnie mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu (20 ml), przemyto wodą (10 ml) i solanką (20 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy związek przejściowy 5-aminometylo-2-oksazolidynon (TLC, Rf=0,13, metanol/chloroForm, 5/95). Roztwór tego związku przejściowego i pirydyny (0,088 ml) w suchym chlorku metylenu (3,6 ml) zadano w atmosferze azotu bezwodnikiem octowym (0,051 ml), i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Następnie mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu (10 ml), przemyto wodą (5 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (5 ml) i solanką (5 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt - acetamid, który po połączeniu z około

1,5 g surowego produktu zpoprzechnch obróbek chromatografii na żelu krzemionkowym (230-400 mesh, 150 g) eluując produkt gradientem metanol/chlorek metylenu (1/99 2/98). Po połączeniu i zatężeniu frakcji o Rf=0,18 (TLC, metanol/chloroform, 5/95) otrzymano 0,80 g (w przybliżeniu 70% licząc na mesylan) produktu (zawierającego uboczny produkt eliminacji) w postaci bezpostaciowego białego osadu, który użyto bez dalszego oczyszczania. Mieszaninę tego związku przejściowego (0,75 g) i 20% wodorotlenku palladu na węglu (200 mG) w metanolu (30 ml) wytrząsano w aparacie Parra w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 0,276 MPa przez 1 godzinę w katalizatorze, odsączono przez Celit i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (230-400 mesh, 45 g) eluując produkt gradientem trietyloamina/metanol/chlorek metylenu (1/9/901/4/94). Po połączeniu i zatężeniu frakcji o Rf=0,19 (TLC, trietYloamina/metanol/chloroform (1/9/90) otrzymano tytułowy' związek o temp. topn. 163-165°C.

Etap 6: (S)-(j-N-[[3-[4-[l-Formylo-4-FluorΌl4-piβerydynylc>]-3-Ωuc>rcf'enγlo]-2-okso-5-oksazolidynylojmetylo] acetamid

Mieszaninę (S)-N-[[2-okso-3-[4-fluoro-4-piperydynylo)-3-fluoroFenylc]-δ-osazolidynγlo]metγlc]acetamidu (przykład 74, Etap 5, 205 mg), chlorowodorku l-(3-dimetyloaminoβropy'llo)-3-etylokarbodiimidu (145 mg) i kwasu mrówkowego (28 μΐ) w suchym tetrahydrofuranie (11,6 ml) rozcieńczono wodą aby rozpuścić wszystkie reagujące składniki i mieszano w temperaturze otoczenia przez 6 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem metylenu (30 ml), przemyto wodą (20 ml), solanką (20 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości, którą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (230-400 mesh, 40 g) eluując produkt gradientem metanol/chlorek metylenu (3/97 -5/95). Po połączeniu i zatężeniu frakcji o Rf=0,40 (TLC, metanol/chloroform, 10/90) pozostałość krystalizowano z mieszaniny chloroform/eter dietylowy otrzymując tytułowy związek o temp. topn. 180-181°C(rozkład).

Przykład 75 (S)-N-[[2-Okso-3-[3-FluQro-4-[l-[(acetoksy)acetylo]-2,3,4,7-tetrahy<dro-lHlazepin-5l γlo]fenγlc]-5-oksαzclidynylo]metylo]acetamid

186 524

Etap 1: Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 2,3,4,7-tetra-hydro-5-[[(trifluorometylo)sulfonyl)oksy]-lH-azepino-1-karboksylowego (a) i ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 2,3,6,7tetrahydro-4- [ [(trifluorometylo)sulfonyl)oksy] -1 H-azepino-1 -karboksylowego (b)

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 20, Etap 2, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji l-(ll--dhnttyloetoksykarbonylo)-l,2,3,5,6,7-heksahydroazepin-4-cn zamiast I-(lI--dimetylotCokyykarbonylo)-4-piperydonu i rozdzielając regioizomery chromatograficznie na żelu krzemionkowym (230-400 mesh, eluent: octan etylu/heksan, 5/95) otrzymano tytułowy związek (a);

NMR (CDCh, 400 MHz) 8: 5,87, 3,95, 3,55, 2,57, 1,95 i 1,46 i (b)

NMR (CDCb,400 MHz) 8: 5,90, 3,54, 2,69, 2,35 i 1,47.

Etap 2: Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu (S)-5-[4-[5-[(acetyloamino)metylo]-2-okso-3oksazolidynylo]-2-fluorofenylo] -2,3i4i7-tetrahydro-1 H-azepinokarboksylowego

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 38, Etap 1, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji ester 1,1-dimetylcetylowy kwasu 2, 3, 4i7-tetra-hydrc-5[[(trifluorometylo)sulfbnyl)oksy]-l H-azepino-1-karboksylowego (przykład 75, Etap 1(A)) zamiast estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 3,6-dihydro-4-[[(triFluorometylo)sulFbnyl)oksy]l(2H)-pirydynokarboksylowego otrzymano tytułowy związek; NMR (CDCI3 ,400 MHz) δ: 7,31, 7,12-6,95, 5,84, 4,76, 4,00, 3,98, 3,76, 3,61, 3,58, 2,51, 1,97, 1,85 i 1,42.

Etap 3: (S)-N-[[2-Okso-3-[3-fluoro-4-[l-[(acetoksy)acetylo]-2,3.4,7-tetrahydro-lH-azepin-5 -ylo] fenylo] - 5 [oksazolidynylo] metylo] acetamid

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 70, Etap 3, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu (S)-5-[4-[5-[(acetyklamino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-llucrofenylo]-2,3,4,7--ettld'lydIΌ-lH-azepino-karbc>ksylowego (przykład 75, Etap 2) zamiast estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu (S)-(-)-3-[4-[5[(acetyloami.no)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-Fluorolenylo]-5i6-dihydro-122H)-pily'dynokarboksylowego otrzymano tytułowy związek;

HRMS dlaC22H₂2F₁N3O-: obliczono: 448, 1884; znaleziono: 448, 1888.

Przykład 76 (S)-(-)-N-[[3-[4-[I-[(ΠydlΌksyacetylo)-2,3.4,7-tetrahydro-lH[azepin-5-ylo]-3[fluorofenylo]-2-okso-5-oks;azolidynylo]metylo]acetamid

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 71, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji (S)-N-[[2-okso-3-[3-f]ucro-4-[I-[(acetoksy)acetylo][2,3,4,7-tetrah.ydro-IH-azepin-5-yIo]fenyIo]-5-llksazollidynylc]metylo]acetamid (przykład 75, Etap 3) zamiast (S)-N-(-)- [ [2-okso-3 - [3 -fluoro-4- [ 1 - [(acetcksy)acetylol]5,6-dihydro-2H-pirydyn-3 -ylo] fe nylo] -5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu otrzymano tytułowy związek;

NMR (CDCI3, 400 MHz, mieszanina rotamerów) 8: 7,41, 7,09-7,18, 6,07, 6,00, 5,87, 4,78, 4,25, 4,21,4,05, 3,92, 3,87, 3,78, 3,67, 3,51, 2,63, 2,03 i 1,97 i

HRMS dla C20H24F1N3O5: obliczono: 405, 1700; znaleziono: 405,1694.

Przykład 77 (S)-N- [[2-Okso-3 - [3 -fluoro-4- [ 1- [(acetoksy)acetylo] -2,3i6,7-tetrahydro-1ίI-azepin-4-ylo] fenylo] -5 -oksazolidynylo] metylo] acetamid

Etap 1: Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu (S)-4-[4-[5-[(acetyloamino)metylo]-2-okso-3-cksaz_Jolidynylo]-2-[Fuooofenylol]2,3,6,7--tttahyy-o-[H-azepino-l-karboksylowego

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 38, Etap 1, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 2,3,6,7-tetrahydrc-4-[[(trifluorometylo)sulfonyl)oksy]-1 H-azepino-1-karboksylowego (przykład 75, Etap 1 (B)) zamiast estru 1,1-dimetylcetylowego kwasu 3,6-dihydro-4-[[(trifluorometylo)sulfonyl)oksy]-l(2H)-pirydynokarboksylowego otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 164-165°C.

Etap 2: (S)-N-[[2-Okso-3-[3-Fluoro-4-[I-[(acetoksy)acetylo]-2,3,6,7-tetrahydro-]H-azepin-4-ylo]fenylc]-5-cksazclidynylo]metylc]acetamid

186 524

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 70, Etap 3, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu (S)-4-[4-[5-[(acetyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorofenylo]-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepinokarboksylowego (przykład 77, Etap 1) zamiast estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu (S)-(-)-3- [4- [5 -[(acetyloamino)metylo] -2-okso-3 -oksazolidynylo] -2-fluorofenylo] -5,6-dihydro-1 (2H)-pirydynokarboksylowego otrzymano tytułowy związek;

NMR (CDCfy, 400 MHz, mieszanina rotamerów) δ: 7,39, 7,15, 6,22, 5,90, 4,79, 4,04, 3,80-3,50, 2,70, 2,50, 2,19 i 2,02.

Analiza dla C22H26F1N3O6:

obliczono: C, 59,05; H, 5,86; N, 9,39, znaleziono: C, 58,70; H, 5,80; N, 9,34.

Przykład 78 (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-[(Hydroksyacetylo)-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin-4-ylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5 -oksazolidynylo] metylo] acetamid

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 71, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji (S)-N-[[2-okso-3-[3-fluoro-4-[l-[(acetoksy)acetylo]-2,3,6,7tetrahydro-lH-azepin-4-ylo]fenylo]-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid (przykład 77, Etap 2) zamiast (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[3-fluoro-4-[l-[(acetoksy)acetylo]-5,6-dihydro-2H-pirydyn-3ylo)fenylo]-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu otrzymano tytułowy związek;

NMR (CDCI3, 400 MHz, mieszanina rotamerów) δ: 7,41, 7,13, 6,08, 5,90, 4,78, 4,22, 4,04, 3,85-3,59, 3,51-3,41, 2,70, 2,52 i 2,02.

Analiza dla C20H24F1N3O5:

obliczono: C, 59,25; H, 5,97; N, 10,36, znaleziono: C, 58,91; H, 6,04; N, 10,19.

Przykład 79 (5S)-(-)-N-[[3-[4-[l-[(Hydroksyacetylo)-heksahydro-lH-azepin-4-ylo]-3-fluorofenylo]2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]-acetamid (mieszanina diastereoizomerów)

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 48, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-[(hydroksyacetylo)-2,3,4,7-tetrahydro-lHazepin-5-ylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid (przykład 76) zamiast (S)-(-)-N-[[3 - [4-(3,6-dihydro-2H-piran-4-ylo)-3 -fluorofenylo] -2-okso-5 -oksazolidynylo]metylo]acetamidu i oczyszczając produkt chromatograficznie na żelu krzemionkowym (70230 mesh) stosując jako eluent układ metanol/chlorek metylenu (7,5/92,5) otrzymano tytułowy związek;

HRMS dla C2oH2₆FiN₃0₅ + Hf obliczono: 408, 1935; znaleziono: 408,1928.

Przykład 80 (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(3,4-dihydro-2H-piran-6-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo] ace-tamid

Etap 1: 6-(tributylostannylo)-3,4-dihydro-2H-dihydro-piran

Do roztworu 3,4-dihydro-2H-dihydropiranu (2,000 g, 23,8 mmola) i Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametylenodiaminy (0,50 ml, 3,09 mmola) oziębionego do temperatury 0°C dodano w atmosferze azotu n-butylolit (19,30 ml 1,6 M roztworu w heksanie, 30,94 mmoli). Następnie mieszaninę ogrzano i utrzymywano w temperaturze otoczenia przez noc. Uzyskaną mieszaninę oziębiono do temperatury -78°C, dodano suchy tetrahydrofuran (20 ml) i chlorek tributylocyny (6,40 ml, 23,8 mmoli). Całość mieszano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę po czym ogrzano ją i utrzymywano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem dietylowym (50 ml), przeniesiono do rozdzielacza i przemyto 5% wodnym roztworem wodorotlenku amonu i solanką. Fazę organiczną wysuszono, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt. W wyniku destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 1,80 g (47%) tytułowego związku o.czystości 55%.

Etap 2: (S)-N-[[3 -[3 -Fluoro-4-(3,4-dihydro-2H-piran-6-ylo)fenylo] -2-okso-5-oksazolidynylo]metylo] acetamid

186 524

Do roztworu (S)-N-[[(-[3-fluoao-4-jodofeyylo]-2-okso-5-oksezo1idyyy1o]mety1o]acstemidu (0,200 g, 0,53 mmole) w 1-mety1o-2-eiro1idynonik (5 ml) dodano w atmosferze azotu Pd2dbe3 (0,018 g, 0,02 mmola) i tri(2-fiirylo)fosfinę (0,009 g, 0,04 mmola), Po 10-minutowym mieszaniu w temperaturze otoczenia do mieszcniny dodano 6-(tributy1ostcnyy1o)-(,4-dihydao2H-dieydaoeiran (0,538 g, o czystości 55%, 0,80 mmola), Trzykaotyie wyciągano próżnię i napełniano kolbę azotem po czym mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90°C przez 24 godZiny, Po oziębieniu mieszaniny do temperatury otoczenia wylano ją do octanu etylu, Zaobserwowano powstawanie osadu, który odsączono przez Celit, Przesącz przeniesiono do rozdzielacza i przemyto wodą oraz solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zm^ejszonym ciśnieniem, Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluując produkt heksanem, 20% acetonem w heksanie i na koniec 5% metanolem w dichlorometanie, Odeowiednis frakcje połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,196 g materiału zawisrająckgo niewielką ilość 1-mety1o-2-eiao1idyyoyr, Po krystalizacji ueyskcyo 0,128 g (68%) tytułowego związku o temp· topn, 161-163°C, MS(EI): m/z 334,

Przykład 81 (S)-N-|]3-[3-FlrorO[4-|1-(kάubobenzy)oksy)-3-cyetydyaly1o]Fenyk)]-2[O>kso-5-oksnzr)1idynylo] metylo] acetamid

Etap 1: (-(4-Λmino-2-Fuorofcnylor-3-hyd-z0sylll-l,1-difeny1omsty1o)ayetydyna

Do mieszanego roztworu 1-((-flroaofsyy1o)[2,2,5,5-tetrametylo-1-cy.a-2,5-disi1acyk1opentanu (przykład 20, Etap 1, 6,0 g, 23,7 mmoli) w suchym tetrahydaofuaanis (75 ml) wkroplono w temperaturze -78°C w atmosferze azotu sec-butyloM (22,5 ml 1,3 M roztworu w cykloheksenie, 29,5 mmoli), Po dwóch godzinach wkroplono roztwór i-—iH^nyr1omsty1o)αzetydyyo-3-oor (5,6 g, 23,6 mmoli) w suchym THF (60 ml), mieszanie w temperaturze -78°C kontynuowano przez 2 godziny po czym usunięto łaźnię chłodzącą. Po uzyskaniu temperatury pokojowej dodcno nasycony roztwór chlorku amonu (75 ml) i wodę (200 ml), Mieszaninę ekstrahowano eterem (500 ml), przemyto solanką (100 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i odparowano, Pozostałość rozpuszczono w metanolu (150 ml), dodano bezwodny węglan potasu (6,0 g, 43,5 mmoli) i całość mieszano następnie pozsz noc, Zawiesinę przesączono i przesącz odparowano, Pozostałość podzielono pomiędzy eter (500 ml) i wodę (200 ml), Fazę wodną ekstrahowano dodatkowo eterem (200 ml) i połączone ekstrakty eterowe przemyto solanką (10θ ml), wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano otrzymując pomarańczową piankę, Po chromatografii na żelu krzemionkowym (150 g, 40-60 jam) eluując 25-50% octanem etylu w heksanie otrzymano tytułowy związek w postaci jcsno żółtej pianki, ‘NMR (CDCb) 5: 2,62, 3,53, 3,78, 4,41, 6,36,6,41, 7,03, 7,14-7,30, 7,(9-7,48,

Etap 2: 3-(N-Karbobenzyloksy'-3-Fuorr.)ani1in-4-ylor)3-hyy-oksyl[-(l.1-difeny1omety1r)azstydyya

Do roztworu 3 -(4-emmo-2-fluorofkny1o)-3 -hydroksy-1-(1,1 -difenylometylo)azetydyna (przykład 81, Etap 1, 5,,0 g, 14,7 mmola) w acetonie (75 ml) dodano roztwór wodorowęglanu sodu (2,52 g, 30,0 mmola) w wodzie (40 ml) uzyskując kremową zawiesinę, Następnie dodano ch1oaomaówhean benzylu (2,57 g, 15,1 mmola) i całość mieszano przez noc, Zawiesinę przesączono i odparowano aceton, Pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu (200 ml) i wodę (50 ml), Warstwę organiczną przemyto solanka (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano uzyskując bursztynową piankę, Po chromatografii na żelu krzemionkowym (150 g, 40-60 |im) eluując 1-2% metanolem w chlorku metylenu otrzymano tytułowy związek w postaci kremowej pianki, HRMS: wyznaczono 483,2087, teoretycznie 483,2084,

Etap 3: N-karbobeney1oksy-3-(N-karbrbeyey1oksy-(-fluoroan1iin-4-y)o)-3-hydroksyazetydyna

Do roztworu 3-(N-kcabobenyy1oksy-(-f1uoroίαnl1n-4-ylor)3-hydrork!y---(1,1-difeny1omety1o)czstydyny (przykład 81, Etap 2, 1,60 g, 3,32 mmoli) w benzenie (30 ml) dodcno chloromrówczan benzylu (3,8 ml, 26,6 mmoli) i całość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 2 godziny, Benzen odparowano i pozostałość eoddcyo chroma66

186 524 tografii na żelu krzemionkowym (150 g, 40-60 pm) eluując produkt 20-60% octanem etylu w heksanie. Tytułowy związek otrzymano w postaci białej pianki.

‘HNMRiCDClj) δ: 3,32, 4,19, 4,42, 5,08, 5,17, 6,98, 7,11, 7,19, 7,24-7,43.

Etap 4: N-karbobenzyłoksy-3 -(N-karbobenzyloksy-3 -fluoroanilin-4-ylo)azetydyna

Do roztworu N-karbobenzyloksy-3-(N-karbobenzyloksy-3-fluoroanilin-4-ylo)-3-hydroksyazetydyny (przykład 81, Etap 3, 4,3 g, 9,55 mmoli) w chlorku metylenu (40 ml) dodano trietylosilan (30 ml) i kwas trifluorooctowy (12 ml) i całość mieszano przez 2 dni. Po usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem (45°C/0,75 mm Hg) otrzymano bursztynowy olej. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (150 g, 40-60 pm) eluując 1-3% metanolem w chloroformie otrzymano tytułowy związek w postaci osadu o temp. topn. 95°C.

Etap 5: (R)-(-)-N-karbobenzyloksy-3-[2-fluoro-4-[5-hydroksymetylo-2-okso-3-oksazolidynylo] fenylo] azetydyna

Do mieszanego roztworu N-karbobenzyloksy-3-(N-karbobenzyloksy-3-fluoroanilin-4-ylo)azetydyny, (przykład 81, Etap 4, 3,63 g, 8,36 mmoli) w suchym THF (30 ml) dodano w temperaturze -78°C, w atmosferze azotu n-butylolit (5,25 ml 1,6 M roztworu w heksanie, 8,40 mmoli) i całość mieszano 2 godziny. Następnie dodano roztwór maślanu R-glicydylu (1,21 g, 8,40 mmola) w suchym THF (3,0 ml) i po 15 minutach usunięto łaźnię chłodzącą. Po 18 godzinach usunięto rozpuszczalnik i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu (150 ml) i nasycony roztwór chlorku amonu (50 ml). Fazę organiczną przemyło wodą (50 ml) i solanką (50 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i odparowano uzyskując bursztynowy olej. Po przeprowadzeniu chromatografii na żelu krzemionkowym (150 g, 40-60 pm) eluując 2-5% metanolem w chloroformie otrzymano tytułowy związek w postaci lepkiej pianki. FAB-HRMS: teoretycznie 401,1513 (M+l); wyznaczono 401,1521.

Etap 6: (R)-(-)-N-karbobenzyloksy-3-[2-fluoro-4-[5-[[(3-nitrofenylosulfonyl)oksy)metylo]-2-okso-3 -oksazolidynylo] fenylo] azetydyna

Do oziębionego w lodzie roztworu (R)-(-)-N-karbobenzyloksy-3-[2-fluoro-4-[5-hydroksymetylo-2-okso-3-oksazolidynylo]fenylo]azetydyny (przykład 81, Etap 5, 2,79 g, 6,97 mmoli) i trietyloaminy (1,41 g, 14,0 mmola) w chlorku metylenu (40 ml) dodano chlorek 3nitrobenzenosulfonylu (1,70 g, 7,67 mmoli). Po 16 godzinach dodano wodę (50 ml) i chlorek metylenu (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono i przemyto solanką (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (150 g, 40-60 pm) eluując 25-100% układem octan etylu - heksan; otrzymano tytułowy związek w postaci lepkiej pianki. FAB-HRMS: teoretycznie 586,1290 (M+l); wyznaczono 586, 1295.

Etap 7: (S)-(-)-N-karbobenzyloksy-3-[2-fluoro-4-[5-azydometylo-2-okso-3-oksazolidynylo] fenylo] azetydyna

Mieszaninę azydku sodu (1,44 g, 22,1 mmoli) i (R)-(-)-N-karbobenzyloksy-3-[2-fluoro4-[5-[[(3-nitrofenylosulfonyl)oksy]metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]fenylo]azetydyny (przykład 81, Etap 6, 2,60 g, 4,44 mmoli) w DMF (30 ml) mieszano przez 16 godzin. Po przesączeniu rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem (38°C/0,75 mmHg) i pozostałość ekstrahowano octanem etylu (100 ml), przemyto wodą (3 x 50 ml) i solanką (50 ml). Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu, przesączeniu i odparowaniu otrzymano żółty olej. Poddano go chromatografii na żelu krzemionkowym (150 g, 40-60 pm) eluując 1-3% metanolem w chlorku metylenu otrzymując tytułowy związek w postaci jasno żółtej pianki. FAB-HRMS: teoretycznie 426, 1577 (M+l); wyznaczono 426, 1580.

Etap 8: (S)-(-)-N-karbobenzyloksy-3 -[2-fluoro-4- [5-aminometylo-2-okso-3 -oksazolidynylo] fenylo] azetydyna

Do mieszanego roztworu (S)-(-)-N-karbobenzyloksy-3-[2-fluoro-4-[5-azydometylo-2okso-3-oksazolidynylo] fenylo] azetydyny (przykład 81, Etap 7, 1,63 g, 3,84 mmoli) w suchym THF (20 ml) dodano trifenylofosfinę (1,11 g, 4,23 mmole). Po 3 godzinach dodano wodę (0,69 ml, 38,4 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 dni po czym odparowano rozpuszczalniki. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (150 g, 40-60 pm) eluując 5-10% metanolem w chloroformie. Tytułowy związek izolowano w postaci lepkiego bezbarwnego oleju. FAB-HRMS: teoretycznie 400, 1672 (M+l); wyznaczono 400,1676.

186 524

Etap 9: (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[ 1 --karbobenzyloksy)-3-azetydynylo]fenylo]-2-okso-5-·oksazolidynylo] metylo] acetamid

Do mieszanego roztworu -S)-(-)-N-karbobenzyloksy-3-[2-fluoIΌ-4-[5-aminometylo-2-oksc-3-oksazolidynylo]fenylo]azetydyny (przykład 81, Etap 8,1,42 g, 3,56 mmoli) w chlorku metylenu (30 ml) dodano pirydynę (1,0 ml), bezwodnik octowy (1,0 ml) i kilka kryształków 4-dimetyloaminopirydyny. Po 1-godzinnym mieszaniu rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem (38°C, 0,75 mmHg) i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (50 g, 40-60 (im) eluując 1-2% metanolem w chloroformie. Tytułowy związek izolowano w postaci białej pianki. FAB-HRMS: teoretycznie 442, 1778 (M+l); wyznaczono 442, 1777.

Przykład 82 (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[3-azetydynylc]fenylo]-2-okso-5oksazolidynylo] metylo] acetamid

Roztwór (S)[N-[[3-[3-fluoro-4-[ 1 -(karbobenzyloksy)-3-azetydynylo]fenylo]-2--okso-5-oksazolidynyl^oj^i^it^l^ol^ic^itamidu (przykład 81,Etap 9, 1,44 g, 3,26 mmoli) w octanie etylu (25 ml) i absolutnym etanolu (50 ml) dodano do 10% Pd/C (1,0 g) i poddano wodorowaniu pod ciśnieniem 0,207 MPa przez 7 godzin. Po przesączeniu i odparowaniu otrzymano tytułowy związek w postaci białego szklistego osadu. FAB-HRMS: teoretycznie 308, 1410 (M+l); wyznaczono 308, 1408.

Przykład 83 (S--N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-(kar·boksymetylo)-3-azetydynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylc]metylc]acetamid

Do zawiesiny (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[3-azetydynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]acetamidu (przykład 82, 153 mg, 0,50 mmola) w chloroformie (5 ml) dodano trietyloaminę (150 fj.1, 1,08 mmola) i chloromrówczan metylu (65 μ1, 0,84 mmola) i całość mieszano przez noc. Po dodaniu chloroformu (25 ml) roztwór przemyto wodą (15 ml) i solanką (15 ml). Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu, przesączeniu i odparowaniu otrzymano piankę. Poddano ją chromatografii na żelu krzemionkowym (50 g, 40-60 mg) eluując 1-3% metanolem w chloroformie uzyskując tytułowy związek w postaci białego osadu. FAB-HRMS: teoretycznie 366,1465 (M+l 1); wyznaczono 366,1468.

Przykład 84 (δ)-N-[[3--[-l·Fuoro-4-[l[(formylo)[3-az.etydynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazoliDynylo][ -metylo] acetamid

Do mieszanej zawiesiny (S--N-[[3-[3-Fluoro-4-[3-azetydynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylojmetylo]acetamidu (przykład 82, 153 mg, 0,50 mmola) w THF(5 ml) dodano N-formylobenzotriazol (115 mg, 0,78 mmoli) i całość mieszano przez noc. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość poddano chromtografii na żelu krzemionkowym (50 g, 40-60 (im) eluując 2-5% metanolem w chloroformie i uzyskując tytułowy związek w postaci białej pianki. FAB-HRMS: teoretycznie 336, 1356 (M+l); wyznaczono 336, 1357.

Przykład 85

^)-(-)---(-3--4--1 [(4[OksO[2-tiazolinylo)[4[piperyDynylo][3[fluorofenylo][2[OksO[S[oksa[ zolidynylolmetylojacetamid

Mieszaninę (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4--4-piperydynylo)-3-fluorofenylo]-5-oksazolidynylc]metylo]acetamid (przykład 20, 310 mg), ticcyjanocctanu metylu (121 mg, Buli.Chem.Soc. Jap. 1972,45(5), 1507) i lodowatego kwasu octowego (55 mg) w absolutnym etanolu (5 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 4 godziny po czym oziębiono mieszaninę do temperaturze otoczenia, rozcieńczono chlorkiem metylenu (45 ml), przemyto wodą (2 x 15 ml), solanką (20 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (45 g, 230-400 mesh, 45 g) eluując układem metanol/chlorek metylenu (4/96^ frakcje o Rf=0,47 (TLC, metanol/chloroform, 10/90) połączono i zatężono otrzymując tytułowy związek o temp. topn. 222-224οC -rozkład).

186 524

Przykład 86 (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(4-Okso-2-tiazolinylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyn-5-ylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo] acetamid

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 85, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo)-3-fluorofenylo]-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid (przykład 38) zamiast (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperydynylo)-3-fluorofenylo]-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 209-211°C (rozkład).

Przykład 87 (S)-(-)-N- [[3 - [4- [ 1 - [5-Metylo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo]-4-piperydynylo]-3 -fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

Etap 1: 2-Bromo-5-metylo-l,3,4-tiadiazol

Do wodnego roztworu kwasu bromo wodorowego (48%, 40 ml) zawierającego śladowe ilości proszku miedzianego wkroplono, energicznie mieszając, w ciągu 45 minut w temperaturze -10°C mieszaninę 2-amino-5-metylo-l,3,4-tiadiazolu (2,88 g) i azotynu sodu (7,76 g). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze -10°C przez 1,5 godziny i dodatkowo przez

1,5 godzin w temperaturze otoczenia. Następnie mieszaninę oziębiono w łaźni z lodem, zobojętniono dodając wodny 50% roztwór wodorotlenku sodu i rozcieńczano nasyconym wodnym roztworem wodorosiarczynu sodu do momentu aż mieszanina nie daje dodatniej próby (niebieski papierek) w teście jodoskrobiowym. Nierozpuszczalny materiał odsączono i przemyto go gorącą wodą. Przesącz ekstrahowano chlorkiem metylenu (4 x 100 ml) i połączone fazy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surowy produkt, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (70-230 mesh, 75 g) eluując produkt układem octan etylu/heksan (50/50). Frakcje o Rf=0,78 (TLC, metanol/chloroform, 10/90) połączono i zatężono otrzymując tytułowy związek; temp, topn. 107-108°C.

Etap 2: (S)-(-)-N- [[3 - [4- [ 1 - [5 -Metylo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo]-4-piperydynylo] -3 -fluorofenylo]-2-okso-5-oksazoIidynylo]metylo]acetamid

Mieszaninę (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperydynylo)-3-fluorofenylo]-5-oksazolidyny-lo]metylo]acetamidu (przykład 20, 550 mg), 2-bromo-5-metylo-l,3,4-tiadiazolu (przykład 87, Etap 1, 323 mg) i wodorofosforanu sodu (571 mg) w dimetylosulfotlenku (16 ml) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze 100°C przez 2 godziny; mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia, rozcieńczono wodą (20 ml) i ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 20 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą (20 ml) i solanką (10 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono uzyskując surowy produkt, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (230-400 mesh, 45 g) eluując produkt gradientem metanol/chlorek metylenu (2/98-3/97). Frakcje o Rf=0,44 (TLC, metanol/chloroform, 10/90) połączono i zatężono otrzymując tytułowy związek; temp. topn. 193-195°C.

Przykład 88 (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(5-Metylo-l,3,4-tiadiazol-2-ilo)-3,6-dihydro-2H-pirydyn-5-ylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

Postępując według ogólnej procedury z przykładu 87, Etap 2, i nie dokonując zasadniczych zmian, lecz biorąc do reakcji (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo)-3-fluorofenylo]-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid (przykład 38) zamiast (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4_piperydynylo)-3-fluorofenylo]-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu otrzymano tytułowy związek o temp. topn. 229-231°C (rozkład).

Claims

Zastrzeżenia patentowe 1. Nowe pochodne fenylooksazolidonu o wzorze (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym to wzorze:

X oznacza

a) NRi, gdy n+m=l,2,3 lub 4

b) O, gdy n+m=3 lub

c) S, gdy n+m=2 lub 3

Ri oznacza H, fluoroetyl, cyjanometyl, metylosulfonyl, formyl, hydroksyacetyl, acetyl, metoksyacetyl, benzyloksyacetyl, acetoksyacetyl, dichloroacetyl, metoksykarbonyl, tert-butoksy- karbonyl, benzyloksykarbonyl, 3-hydroksypropionyl, 3-metoksypropionyl, 4-oksopentanoil, 2indolokarbonyl, 5-izoksazolokarbonyl, 5-nitro-2-tiazoil, 4-okso-2-tiazolinyl albo 5-metylol,3,4-tiadiazol-2-il

R2 oznacza

a) H,

b) Ci c al kil,

c) - (CH2)h-aryl lub

d) fluorowiec;

R3 i R4 są takie same lub różne i oznaczają

a) H lub

b) fluorowiec;

R5 oznacza

a) H,

b) C1-12 alkil, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej fluorowcem,

c) C3.12 cykloalkil,

d) Ci_ alkoksy; h równa się 1, 2;

m równa się 0,1, 2, 3 lub 4; n równa się 0, 1, 2, 3 lub 4;

pod warunkiem, że suma m i n równa się 1, 2, 3 lub 4.
-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R2 oznacza H, F lub CH3.
3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R3 i R4 są takie same bądź różne i oznaczają H lub F.
4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Rs oznacza metyl lub metyl podstawiony jednym lub większą ilością atomów F lub Cl.
5.5- Ditlenek (S)-(-)-N-[[3-[3-flubro-4[(tetrahydro-2H-tiopiran-4-ylo]fenylo]-2-okso-5 oksazblidynylo]metylo]acetamidu;

(S)-( )-N-[[3-[4-(3,6-dihydrO[2H-tiopiran[4-ylo]fenylo]-2-okso-5-oksazo lidynylo] metylo] acetamidu;

(S)-(-)-N-[[3-[4-Tetrahydro-2H-piran-4-ylb]fenylo]-2-oksO[5-oksazolidynylo]metylo]-acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-Dihydro-2H-tiopiran-4-ylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

S-Tlenek (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihy(d<o-2H--topiirun-4-ylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidy nyld]metylo]acetamidu;

(5S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(2,5-dihydro-l-tlenek-3-tienylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo] acetamid;

(S)-N-[[3·[3-Fluoro-4-(2,5-dihydro-l,l-dttlenek-3·ttienylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidyny[ lojmetylo] acetamid;

186 524 (S)-(-)-N- [ [3 -[4- [ 1 -(Hydroksyacetylo)-2,3,6,7-tetrahydro-1 H-azepin-4-ylo] -3 -fluorofenylo] -2-okso-5 -oksazolidynylo] metylo] acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(4-Okso-2-tiazolinylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyn-5-ylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(5-Metylo-l,3,4ttiadiazol-2-llo)-3,6-dih ydro-2H-pirydyn-5-ylo]-3fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid; i (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-(formylo)-3-azetydynylo]-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid.

5.5- Ditlenek (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopiran-4-ylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5 oksazblidynylb]metylo]acetamidu;

(5 S)-(-)-N- [[3- [4- [ 1 -(Hydroksyacetylo)-heksahydro-1 H-azepin-4-ylo] -3 -fluorofenylo] -2 okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N- [[2-Okso-3 - [3 -fluoro-4-[ 1 - [(acetoksy)acetylo]-3,4-dihydro-2H-pirydyn-5 -ylo] feny lo]-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3--4--[-(Hydroksyacetylo)-3,4-dihydro-2.H-pirydyn-5-ylo]-3-fluorofenylo]-2· okso-5-oksazolidynyło]metylo]acetamid; i (S)-(-)^'^-[[i^-^[[^-^[l-Form^ylo-4-flu^or^o-4-piperydynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazoidynylo]metylo]acetamid.

5-oksazolidyny^metylojacetamid;

(S)[N[[[3-[4-[1-(HydΓoksyacetylo)-5,6-dillydrO[2H[pirydyn-3[y1o][3-fluorofeny1o][2[ okso-5-oksazolidyny^metylopcetamid;

(S)-N-[[2-Okso-3-[3-fluoro-4-[ 1[[(acetoksy)acetylo]-2,3,4,7-tetrahydro-lH-azepin-5y1o]feny1o][5[oksazo1idyny1o]mety1o]acetamid;

(SjO-NriP-K-tHHydroksyacetyloWAJ-tetrahydroriH-azepin-S-ylolP-fluorofenylo^-okso-ó-oksazolidyny^metylopcetamid;

(SHri-N-lp-Oksod-ia-fiuoroM-- 1[[(acetoksy)acetyk)j-2.3,6.7-tetrahydr0-1 lkazepin-4ylofenyloLó-oksazolidyny^metylopcetamid;

186 524 (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(Hydroksyacetylo)-2,3,6,7-tetrahydro-lH-ćzzepin4--ylo]-3-fluorofenylo]

5.5- Ditlenek (S)-(-)-N-[[3-[4-(tetrahydro-2H-tirpiran-4-y1o)feny1o]-2-okso-5-oksazr1idynylo]metylo]acetamidu;

(S)-([)-N-[[3-[4-[1-(4-[Okso-2-tiazo1iny1r)-4·-piperydyrιylo)-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)[(-)-N-[[3-[4-[1-(4-Oksr-2-tiazo1my1o)-3,6-dihydIΌ-2H-pirydyn-5-y1o]-3-fluorΌfenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[ l-(5-Met.ylo-1,3,4-ΐiadiaz.ol--2-ilo)-4-piperydγnylo]-3-lΊuorofenγk)]-2okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[ l-(5-Metylo-1(3 [4-tiadiaool-2-1)o)(3,6-dhγydrr)-2H-piIydyn-4-ylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[2-Oksc)-3-14-(3,6-ci-hhYl-r)-2H-pirydyn-4-ylo)-3-ΠlJorofenylo]-5-oksazo1 idynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[2-Okso-3-[3-fluoro-4-[l-(acetoksy)acetylo]-3,6-dhiydro-2H-puydyn-4-ylo]fenylo] -5-oksazolidynylo]metylo] acetamid;

(SH-)-N-[[3 - [4- [ 1 [(Hydroksyacety1o)[3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo] -3 -fluorofenylo]2[okso[5[oksazo1idyny1o]mety1o]acetamid;

(S)[(-)-N-[[3-[4-[1[(ίtormy1o)-3,6>dihydrr)-2H-pirydγn[4[γ1o][3[l'1uorolenγ1o][2[OksO[5[ oksazolidynylo]metylo]acetamid;

Ester metylowy kwasu (S)-(-)-4-[4-[5-[(acetyk)amino)metylo]-2-okso-3-oksazo1idynyloj-2-fluorofenylo]-3,6-dihydro-l(2H)-piiydynokarboksylowego;

(S)[(-)-N-Π'2-Okso-3-[4-(3,6[dihydrO[2II-pirydyn-4-yk))fenylo]-5-oksazo1idyny1o]mety[ lo]acetamid;

5.5- Ditlenek (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tii^]piir^-‘ł--^^o):len;^^o]-2-<^lkso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu;

S-Tlenek (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopira^-^'^-^o)-^;^^^l^<^]^<^fei^;^^o]-^-^-oikso-5-oks^lidynylo]metylo]acetamidu;

S-Tlenek (S)-(-)-N-[[3-[4-(36--dhiydro-2H-tiopLran-4-ylo)fenylo'|-2-okso-5-oksazolidynylo] metylo] acetamidu;

5.5- Ditlenek (S)-(-)-N-[[3-[3-fluoiO-4-(tetrahydro-2H-tiopiran-4-ylo)fenylo]-2-okso-5oksazolidynylo]metylo]acetamidu; .

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3/)-lDhydro-2H-piran-4-ylo)fenylo]-2-oks()-5--oksazolidynylo]metylo]aeetamid;

(S)-(-)-N-[[3-|4-(Tetrahydro--2H-piran-4-ylo)-ff'nylo)]2-oOs0-5-oOsilzolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-Dihydro-2H-tiopiran-4-ylo)fenylo]-2-Ό)kso-5-Ό)ksazolidynylo]metylo]acetamid;

5-oksazclidynylc]metylc]acetamid, (S)l(-)-N-[[3-[4-[l-(MetylosulfC>nylo)-4-pipeiydγnylc]-3-flucrofenylc]-2-cksc-5-oksazclidynylo^etyl^acetamid;

Ester metylowy kwasu (S)-(-)-4-[4-[5-[(acetyloaminc)metγlo]-2-okso-5-oksa-zclidyτlylc]-2-flucrcfenylc]-1 -piperydynckarbcksylowego;

(S)-(-)-N-[[3-[4l[l-(Cγjίmometylo)-4-piperydy^lyJo]-3lfluoIΌfeny4o]-2-ckso-5-cksazΌlidynlylo] metylo] acetamid;

(S)-F)-N-n344-[l-(2-Fluoroetydo)-4-piperYdyaiylo]-3-lluorofenylo]--2-okso-5-oksazolidyniy lo]metylo]acetamid;

(S)-(-)lN-[[3-[4-[l-(FonΏy](yM-pipeydynlyl⁰]-3-lluorcfeny'loJ-2-okso-5-oksazolidγnlyjo]mel tyło] acetamid;

Ester 1,1-DimetyloetYlowy kwasu ^-(-^-^-[--[[^^-dichloroacety^amino^etYlo]2-okso-3 loksazolidy'nylc]-2-fluorofenylo]-1 -piperydynckarboksγlowego;

(S)-(-)-2,2-IDchloro-N-[[2-okso-3-[3-fluoco-4-l4-pipeIr'dynylo)fenylo]-5-oksazolidynylo]metyło] acetamid;

(SX-)-2,2-Dichk)ro-N-[[2-okso-3-[3-fluoro-4-[l-[(acetoksγ)acetylc]-4-piperydγnylo)fenγlo]lc]-5-cksazolidynylo]metγlc]acetamid;

(S)-(-)-2,2-Dichloco-N[[[2--k.ol-3-b3lΠucroM-[l-(hydIΌksyacetyl⁰)-4-piperγ'dynyjo]lenyjc]--oksazolidyny^metYlo] acetamid;

(S)-(-)-lN·-[[2-l0kso-3-l3--lucor]-4-ll-[(acetoksy')acety'lo]-4-piperγdynylo)fenylo]-5lOksazOl lidynYlo]metylo] acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-Dihγdro-2H-piran-4-y'lo)-3-flucrcferlyic]-2-cksc-5-ok,sazolidγnγl lo] metylo] acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-lTetrahydro-2H-piran-4-y(o)-3-fluorofenylo]-2-okso-5-cksazolidy·nyl^metylojacetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-Dihydrc-2H-ticpiran-4-ylo)-3-lΊuor-)fenylo]-2-oksOl5-oksazclidγnY^metYl^acetamid;

S,S-Ditlenek (S)-(-)-N-l[3-[4-(3,6-dihγdrc-2H-tiopiran-4-γlo)-3-fluorofenγlc]-2lOksc-5l oksazolidynylo]metYlo]acetamid;

186 524

5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że m równa się 1, a n równa się 0.
6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że suma m i n równa się 2.

186 524
7. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że suma m i n równa się 4.
(8)-(-)-^ [p-Okso^ - [4- [1 [(acetoksy)acetylo] -(,6[dihydro-2H-pirydyn-4-y1o)feny1r] -5 rksazo1idyny1r]mety1o]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l[(Hy'droksγac.etylo)--3.6)[dihydIΌ[2H[pirγdγn[4[yk)]fenyjo][2[OksO[5[ rksazo1idyny1o]mety1o]acetamid;

(S)[(-)-N-[[3-[4-[ί[(ίk)rnΉo)-3.6-dihydlr0-21kpirydyn-4-y1o']leny1o][2[OksO[5[Oksaz.o1idy·[ nylo]metylo]acetamid;

Ester metylowy kwasu (S)-(-)-4-[4-[5-[(acetyloammo)metylo]-2-okso-3-oksazo1idynylo]fenylo]-3,6-dihydro-1 PHEpirydynokarboksylowego;

(Sj[N[[[2-Olc5o-3-[3-fluoro-^£--[1[[(acetoksy)acety1o][(5,6-dihydro[2H[pirydyn[3[y1o)feny1o][

8. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest optycznie czystym enancjomerem o konfiguracji S przy atomie węgla C5 w pierścieniu oksazolidynylowym.
9. Związek według zastrz. 1, którym jest:

(S)-N- [ [3 - [3 -Fluoro-4- [ 1 -(karbobenzyloksy)-(3 -metylo)-3 -azetydynylo]-fenylo] -2-okso5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[3-metylo-3-azetydynylo]-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-(karboksymetylo)-3-(3-metylo)-azetydynylo]-fenylo]-2-okso5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-(metoksyacetylo)-3-(3-metylo)-azetydynylo]-fenylo]-2-okso-5oksazolidynylo]metylo] acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l(foomiylo)-3-(3-metylo)-azetydynylo]-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-^(cii(^łlk^i^c^a^(^t^t\4o)-3-(3-metylo)-azetydynylo]-fenylo]-2-okso-5oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l((3-meloks\'p>rϋpionylo)-3-(3-metykc)-azetydynylo]-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-FluoIΌ-4-[l-(3-hydroksypropionylc)-3-(3-metylo)-azetydynylo]-fenylo]-2okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-(4-oksopentanioilo)-3-(3-metylo)-azetydynylo]-fenylo]-2-okso5 -cksazolidynylo]metylo] acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-acetylo-3-(3-metylo)-azetydynylo]-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo] metylo] acetamid;

(S)-N-[[3-[3-FluolΌ-4-[l-(2-fluoroetylo)-3-(3-metylo)-az:etydynylo]-fenylo]-2-okso-5oksa:zolidy^ylojmetylo] acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluorc-4-[l-(cyjanometylo)-3-(3·-metylo--azetydynylo]-fenylo]-2-ckso-5cksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-['3-FluolΌ-4-[l-(5-nitIΌ-2--iia<ollioC-3--3-metylol-aaetydynylo]-fenylo]-2-okso-5cksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fkioro-4-[l-(metanosulfonylo)-3-(3-metylo)-azetydynylo]-fenylo]-2-okso5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-(benzyloksyacetylo)-3-(3-metylo)azetydynyIo]-ienylo]-2-okso5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-(hydroksyacetylo)-3-(3-metylo)-azetydynylo]-fenylo]-2-okso5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-(karbobeirnzyloksy))3-iu:etydynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo] acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[3-;αzetydynyl^o]fenylol-2-o0(o-5-oksaaΌlld>y)ylolmety)o]-acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro4-[l-(karboksymetylo)-3-azetydynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylojacetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[[-(fcnnyloC-3-azetydynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo] acetamid;

(5S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-hydroksyacetylo)-3-pirolidynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylojmetylojacetamid;

(5S)-N-[[3-[3-Flucro-4-[l-(formylo)-3-pirolidynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo] acetamid;

Ester metylowy kwasu (5S)-3-[4-[5-[(acetyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorofenylo] -1 -pirolidyno-karboksylowego;

(S)-N-[[3-[3-FΊuoro-4-(3,4-dihydro-2ίI-piran-6-ylo)fenylol-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo] acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(dihydrotieny-3-ylo)]fenylo]-2-olkxc-5-olΰ«azolidγnylo]metylo]acetamid;

(5S)-N-[[3-[\3-Fluorlc-4-(2,5-dihydcOll-ttenek-3tttenylo)ffenyk)]-2-okso-5-oksałz.olidynylo]metylo]acetamid;

186 524 (S)-N-[[3-[3-Fli^<^^^^<^^^-^-^((^,:5^t^il^2/c^i-rol-tlenek-3-tienylo)-fenylo]-2-okso-5-c^k^^azo)li^ynylo]metylo]acetamid;

(5S)-N-[[3-[3-Fluoro-4--2,5-dihy(ko-l,l-ditlenek-3-tienylo)-fenylo]-2-okso-5-o]ksazolidyny· lo]metylo] acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluocrc4--4,5-dihyyro-l,]-ditlenek-3-tienylc)-fenιylc]-2-o^so-5-oksazolidynylo]l metylojacetamid;

Ester fenylometylowy kwasu (SH-H-^-U-Eacetyloamino^etylo^-oksoU-oksazolidy nylojfenyyoJ-Sró-dihydro-l^HFpirydynokarboksYlowego;

(S)-(-)-N-[[2-Okso-3-[4-(4-piperydynylo)fenylo]-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-((--N--[3-[4-[l-[(Benzy3()ksybceetyCo]-4-piprryγ(nnyCo]feny0]--2-Όkso-5-ok^αZO)lidynly· lo]metylc]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(Hydroksyacetylo)-4-piperydγnylo]fenγlo]-2-ckso-5-cksazclidynylo] metylo] acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-l(Bemzytoksy)acetylc]-4-piperydynylo]-3-flucrofenyło]-2-okso-5-cksazo lidynylo] metylo] acetamid;

(S)-(--)N-l[3-l4-ll-(Hγdroksyacetylo)-4-piperydγnylo]-3-fluorofenylo]-2-oksOl5-oksazolidynylo^etyląlacetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-[(Benzyloksy)acetylc]-4-piperydynγlo]-3,5-difluorofenγlc]-2-okso5-oksazolidynylc]metylc]acetamid;

(S)-(-)-N - [ [3 - [4- [ 1 -(Hyńroksyaicety4 o-4l-pipey'dyny,l]o--3,5--difluorΌfenylo]-2-okso-5-oksal zclidynylo]metylc]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-l4-l[-(Indolo-2-karbcnylc)-4-pipery'dynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5--ksazolidynylo] metylo] acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(Izoksazolo-5-karb-)nylc)-4-piperγdynγlo]-3-flucrofenylo]-2-oksOl
10. Związek według zastrz. 11, którym jest:

(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-(karboksymetyio)-3-(3-metylo)-azetydynylo]-fenylo]-2-okso 5-oks- azolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-^li^(^r^r^--^-[l-(fbrmylo)-3-(3-metylo)-azet^'dynylo]-fenylo]-i2--^)kso-5--3k:sazolidy· nylo]metylo]acetamid;

(5S)-N-[[3-[3-FluoIΌ-4-[l-(hydroksyacetylo)-3-piIΌIidynylo]fenylo]-2-oksb-5-bksazolidynylo]metylo] acetamid;

(5S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[l-fbrmlylo)-3-pirolidynylo]fenylo]-2-bkso-5-oksazblidynylo]-mety lojacetamid;

Ester metylowy kwasu (śS)-3-[4-[5-(Acetyloamino)metylo]2-okso-3-oksazolidynylo]-2 fluorofenylo]-1 -pirblidynb-karbbksylbwegb;

(S)-(-)-N-[[3-[[^[l-(Hydrbksyacetyk>)-4-piperydynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidyny lo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(Formylo)-4-piperydynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-bksazblidynylo]me tylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-Dihydro-2H-piran-4-ylo)-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]me tylojacetamid;

(S)-(-)-2,2-LDichhoro-N-[[2-okso-3-[3-fluoro-4-[l-(hydroksyacetylo)-4-piperydynylo]fenylo] 5-oksa- zolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-[[2-Oksb-3 -[3 -fluoro-4-[ 1 - [(acetoksy)acetylo] -3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo] fe· nylo]-5-oksazblidynyIo]metylo]acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-[l[(Hydroksyacetyło)-3,6-dihydro-2H-pirydyn-4-ylo]-3-f'luorofenylo] 2-okso-5 -oksazolidynylo] metylo] acetamid;

(S)-(-)-i^-^[[;^-^[[^-^(;3,(^-^-^ii^;^idi^<^--^]^^i^i^^^ii^:a^'^‘^-^-^ll^]^-^-^-fl^(^ir(^^^^^^^]-2-okso-5-oksazolidy· nylo] metylo] acetamid;

(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-Dihydro-2H-piran-4-ylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]· d *
11. Zastosowanie związku o wzorze (I) określonym w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia zakażeń bakteryjnych.
12. Zastosowanie według zastrz.
13, do wytwarzania leku mającego postać przystosowaną do podawania doustnego, pozajelitowego lub miejscowego.