CZ50092A3 - Novel derivatives of benzene stimulating the formation of nerve growth factor hormone - Google Patents

Description

c o 1 a s m tecnni ny

Vynález se týká nových derivát! benzenu, které podporují tvorbu nebo vylučování faktoru nervového rastu /označovaného zkratkou NGF/ a mají jen slabé vedlejší účinky.

Dosavadní stav technik;/

Objev NGF byl popsán Levi-hcntaleinim a dalšími v roce 1954. NGF je vyživující a růstový faktor nutný pro růst a udržování funkce nervové tkáně.

vnycn výzkumech na zvířatech se ukázalo, že NGF urychluje obnovení poraněných periferních nervových tkání a je účinný pri terapii dysfunkce centrálního nervováno systému, zvláště pak u Alzheimercvy choroby a ischémie moznu.

Protože však NGF je bílkovina o vyseká molekulové V-.2S /molekulová váha monomeru je 13 000 a dimeru 26 000/, existují problémy spojené s jeho podáváním jako léčiva a obavy, je-li dostatečně bezpečný.

Je také známo, že katechclaminové neurotransmitery, jako jsou adrenalin a noradrenaiin, a analogy katecholamin! mohou stimulovat tvorbu .,uF. 'Tyto sloučeniny mají vedlejší účinky, z nichž je nejzávažnější nervové podražm. y

x. «hul. ·

Fenolová deriváty podporující tvorbu a vylučování lidského .13? byly popsány v Ruropean Patent Specifica· tion 33?,214 publikované 23. listopadu 1 3?3. Příbuzné sloučenin?/ podobných účinků byly popsány v Jaoanese

Application 1-217211, '3? o publikovány jak 3. dubna 1 9 31 .

kůl • θ *> ·*·

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří nové derivát?/ benzenu stimulující tvorbu faktoru nervového růst: né jako meziprodukty pro přípravu účinných látek. Zvláštní důraz je kladen na získání účinných látek se sníženými vedlejšími účinky, zejména s nízkým excitačním účinkem na nervovou tkáň.

Podstatu vynálezu dále tvoří příprava farmaceutických prostředků použitelných v léčbě poškození periferních nervů i v léčbě poruch funkce centrálního nervové* <

ho systému, a to zejména Alzhe: měrový choroby a mozkové ischemie.

Podstatou vynálezu jsou nové benzenové deriváty obecného vzorce I:

R

Xx

(CH=0H)_m- (CH₂) _η-υΟΒ³ mne :

R¹ představuj 3 aminoskuoinu, substituovanou aminoskupinu, jejímiž substituenty jsou jo-dna nebo dve skupiny vybrané 33 Skupiny substituentů A, chráněnou aminosuupmu, nebo nctrosnupinu;

R“ představuje amino skupí nu, substituovanou aminoskupinu, jejímiž substituenty jsou jedna nebo dve skupiny vybrané ze Skupiny substituentů A, chráněnou aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, substituovanou hydroxylovou skupinu, jejíž substituční skupina byla vybrána ze Skupiny substituentů A, nebo chráněnou hydroxylovou skupinu;

představuje aminoskupinu, substituovanou ami no skupinu, jejímiž substituenty jsou jedna nebo dvě skupiny vybrané ze Skupiny substituentů A, heterocyklickou skupinu navázanou dusíkovým atomem kruhu a substituovanou i

jednou či dvěna skupinami vybranými ze Skupiny substituentů A a Skupiny substituentů 3;

m představuje celé číslo cd 0 do 2;

n představuje celé číslo od 0 do 6;

Skupina substituentů A pozůstává z následujících skupin: alkylové skupiny, halogenalkylové skupiny s jedním až třemi atomy halogenu, cykloalkylové skupiny, substituované cykloalkylové skupiny, jež jsou substituovány jednou až třemi skupinami vybranými ze Skupiny substituentů 3 a Skupiny suostituentů G, arylové skupiny, substituované arylové skupiny, jež jsou substituovány jedncu až třemi skupinami vybranými ze Skupiny substituentů 3 a Skupiny substituentů C, arylalkylová skupiny, substituované arylalkylová skupiny, jež jsou na nejméně jednom arvlovém kruř.u substituované jednou až třemi soupinami vybranými ze Sku substituentů C, heterocykl .y substituentu 3 a Skuninv

V . v .ď skupiny a substituovaná heterocyklické skupiny, třemi skupinami vybraným Skupiny substituentu C;

ž jscu substituovány jednou as ze Skupiny substituentů 3 a

Skupina substituentů 3 zahrnuje: halogenové atomy, alkoxy skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, nitro skupina, kyanová skupina, arylkarbonylová a arylalkylkarbonylová skupina ;

Skupina substituentů C se skládá pin, halogenalkylových skupin s jedním halogenu a cykloalkylová skupiny;

za předpokladu, že když je m = 0, celá číslo od 2 do 6;

a jejich soli.

z alkylových skuaž třemi atomy i

n představuje

Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž 3? představuje nitroskupinu, jsou meziprodukty sloučenin obecného vzorce I, v nichž 3? představuje aminoskupinu.

Alkylové skupiny zahrnuté v definici sloučenin, které jsou předmětem vynálezu, jsou většinou alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o .jednom až šesti uhlíkových- atomech, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl,

R.

pentyl, isooenty propyl, n-henyl, i ky 1 p e n t y 1, 1 —s methylbutyl, 1,1

1, 2-methylbutyl, 4-methylpentyl, thylpe.otyl, 3,3-dinethylbutyl, 1

ethylbutyl é skupiny o ' p ·· ! OO ;nym ne neopentyl, 1-ethyl3-methylpentyl, 2-medimethyloutyl, 2,2-diz — i ^rf ρ τ 57 Ί 31 r 1 1 3 —

J — ·.* — - i. tx -L - J. -u j ¹ 1 J nebo2-ethylsutyl.

o ’ 1 ~ Ί '' ΤΓ * * Q tězcem.

Jykloalkylové skupiny zahrnut* ezinici sloučenin, které jsou předmětem vynálezu, cyklické uhlovodíkové skupiny o .jsou většinou nasycené 3 až 10 uhlíkových atomech, které mohou být přemostěny, například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, norbornyl nebo piny o 5 až ké uhlovodík Zvláště pref adamantyl. 3 výhodou jsou cykloalkylové skulo uhlíkových atomech, t.j. nasycené cyklicové skupiny, které mohou být přemostěny, erovaná. cyklcalkylová skupina je adamantyl.

kte:

Arylové skupiny jsou předmětem uhlíkových atome obsahující vodíkové skupiny, například nebo anthraceny1; s výhodou Arylová skupina mlže být fúz pinou o 3 až 10 uhlíkových a klad 2-indancvá skuoina.

zahrnuté v deíinici sloučenin, vynálezu, jsou většinou 6 až 14 cyklické .aromatické uhlorenyl, naftyl, fenanthrenyl je řenvlová skupina, ována s cykloalkylovou skutomech, čímž vznikne napříArylalkylové skupiny zahrnuté v definici sloučenin, které jsou předmětem vynálezu, jsou většinou jedna alkylová skupina substituovaná jednou až třemi arylovými skupinami, například benzyl, naftyImethyl, indenylmethyl, fenanthrenylmethyl, anthracenyImethyl, difenyImethyl, trifenyImethyl, 1-fenethyl, 2-fenethyl, kiaftylethyl, 2-naftylethyl, 1-fenylpropyl, 2-fenylpropyl, 3-fenylpropyl, 1-naftylpropyl, 2-naftylpropyl, 3-naftylpropyl,

-fenylbutyl, 2-fenylbutyl, 3-fenylbutyl, 4-fenylbutyl, 1 -nafty1butyl, 2-naftylbutyl, 3-naftylbutyl, 4-naftylbutyl,1-fenylpentyl, 2-fenylpentyl, 3-fenylpentyl,

4-fenylpentyl, 5-fenylpentyl, 1-naftylpentyl,2-naftylp-ntyl, 3-naftylpentyl, 4-naftylpentyl, 5-naftylpentyl,

I — 23 ^Ί 3**:; ; λ * o — ·,· *1 avv1 ' —' r * - o r >

* ----------- -U, -----r -u--·- j- ,

-fenvlhexyl, 5-fenylhervl, 1-naftylněný1, 2-naftylhexyl, 3-naftylhenyl, 4-naftylhevyl, 5 -naftyIhexyl, nebo 3-naftylhenyl. 3 výhodou .jsou arylalvylové skupiny mající v alkylové části 1 as 4 uhlíkové atomy. Zvláště· preferovaná arylalkylová skupina je bensylová skupina.

Heterocyklické skupiny zahrnutá v definici sloučenin, která jsou předmětem vynálezu, se většinou skládají z podle potřeby fúzované piti as sedmičlenné heterocyklické skupin;’· obsahu j ící·. cd 1 do 4 hetercef omů i volených axomu dus mu, nyslinu a siry.

určitých případech je specifikován-požadavek, aby určité heterocyklické skupiny měly jako vazebná místo dusíkový atom kruhu; takovéto heterocyklické skupiny mohou mít více nes jeden heteroatom. Heterocyklické skupina může být aromatická nebo částečně či plně nasycená a může být fúzována s 1 nebo 2 arylovými kruhy obvykle s 1 nebo 2 benzenovými jádry.

Typickými hetrrocyklickými s mi heterocyklické skupiny všeobecn skupiny mající jako vazebné místo kupin-ami, zahrnuj ícíe i heterocyklické dusíkový atom kruhu, ssou:

aromatické heterocyklické skupiny, například furyl, thien.yl, pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl,

1,2,3-oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl nebo pirazinyl;

nyl, pyrrclinyl, imidazolidinyl, imiiizolinyl, pyr zolidinyl, pyraiclinyl, piperidyi, o-n částečně nebo úplně redukovaná heterocyklická skupiny, například ncrfolinyl, tkiomcríoiiuyl, pyrroli~i;o .1...,_, v-*· > íj..-ou piper^iinyi j fušované aromatické heterocyklická skupiny, například isobensofuranyl, bensothienyl, tetrahydrobenzothienyl, chromeny!, xanthenyl, pkencxathisnyl, indolidinyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, chinolidinyl, isochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, naftyridinyl, chinoxalinyl, chinasolinyl, karbazolyl, karbolinyl, akridinyl nebo isoindolinyl; nebo částečně nebo úplně nasycená fúzované heterocyklická skupiny, například tetrahydrobenzotienyl.

Preferovanými heterocyklickými skupinami jsou heterocyklická skupiny o pěti až sedmi členech, která obsahují nejméně jeden atom dusíku a mohou případně dále obsahovat jeden atom síry nebo kyslíku, která mohou být částečně nebo úplně nasycená a mohou být fúze· ván?/ s arylovým kruhem, mezi takovéto preferované heterocyklická skupiny patří:

aromatická heterocyklická skupiny, například pvrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazol.yl, isoxazolyl, thiazolyl, isothia^oiyl, 1,2,3-oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl nebo pirazinyl;

částečně nebo úplně nasycené heterocyklická skupiny, například morfolinyl, thiomorfolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl nebo piperazinyl; nebo fúzované heterocyklic nebo benzothienyl.

Zvláotě preferovanými jsou inidazolyl, cxazolyl, ridyi nebo piperazyl.

•á skupiny, například chi no lyl

..ezerocyklick.ými skupinami isoxazolyl, thiazoiyl, pipeJako atomy halogenů zahrnuté v definici sloučenin, které jsou předmětem vynálezu, jsou vhodné atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Alkoxy skupiny zahrnuté v definici jsou předmětem vynálezu, se v typickém z z alkylové skupiny a atomu kyslíku.a mý nebo rozvětvený řetezec o jednom až sloučenin, které případě skládají představují příšesti atomech uhlíku, například methoxy,ethoxy, propoxy, isopropoxy, batcxy, isobutoxy, sek.butox.y, terc.butoxy, pentoxy, isopentoxy, 2-methylbutoxy, neopentoxy, hexyloxy,

4-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 2-methyipentoxy ,

3.3- dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxý, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy nebo

2.3- dimethylbutoxy. Preferovanými alkoxy skupinami jsou přímá nebo rozvětvené alkoxy skupiny o jednom až čtyřech atomech uhlíku.

Halogenalkylové skupiny zahrnuté v definici sloučenin, které jsou předmětem vynálezu, se v typickém případě skládají z alkylové skupiny a jednoho až třech atomech halogenu, například trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl,

2-bromethyl, 2-chlorethyl, ethyl. Preferovanou haloge methylová skupina. Zvláště

2-fluorethyl nebo 2,2-dibromalkylovou skupinou je nalogenprefe:'ovanou halogenalnylovou skupinou je :riflucrmc :ina

Chráněné aminoskupiny, -J z , . .

smupma R a /neoo/ smupina né jednou nebo dvěma chráníc rere mo..ou oyt zvoněny jame 9 jsou aminoskupiny cnráněmi skupinami. Není zvláště ité, která chránící skupina je zvolena, vě nou je mošno použít ty, nění aninoskupin. S které jsou běžně užívány pro chrávýhodou lze použít například:

alifatické acylové skupiny, jako je alkanoylová skupina s jedním až dvaceti atomy uhlíku, například formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutvryl, pentanoyl, pivaloyl, valeryl, isovaleryl, oktanoyl, lauroyl, myristoyl, tridekanoyl, palmitoyl, nebo stearoyl, jako je halogenovaná alifatická acylová skupina, zvláště halogenalkanoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, například chlor&cetyl, dichloracetyl, trichloracetyl nebo trifluoracetyl, jako je alifatická alkoxy acylová skupina, zvláště alkoxyalkanoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy skupině a 1 až 6 atomech uhlíku v alkanoylová skupině, například methoxyacetyl, nebo jako je nenasycená alifatická acylová skupina, zvláště alkenoylová skupina s 1 až δ atomy uhlíku, například /3/-2-methyl-2-butenoyl;

aromatická acylová skupina, jako je arylkarbonylová skupina, například benzoyl, p<-naftoyl nebo -naftoyl, jako je halogenarylkarbonylová skupina, zvláště halogenarylkarbonylová skupina s 1 až 3 halogenovými substituenty, například 2-brombenzoyl nebo 4-chlorbenzoyl, jako je alkylarvlkarbonylová skupina, zvláště o

alkylarylkarbcnylová skupina mající 1 až 3 alkylové substituenty, každý s 1 až 3 aterny uhlímu, například 2,4,5-trimethylbenzoyl nebo 4-tolucyl, jako je alkoxyarylkarbonyicvá skupina, zvláště alkoxyerylkarbonylová skupina mařící 1 až 3 alkoxy subsmituentv, každá s 1 al 3 iven··.· cli íkv, ~ - o ^Aí^:,d a —scyx, jako je nítroarylkarbonylevá skupina, zvláště nitr arylkarbonylová skupina mající 1 nebo 2 nitro substituenty, například 4-nitrobenzcyl nebe 2-nitrobenzoyl, jako je alkoxykarbonylarylkarbonylová skupina, zvláště alkoxykarbonylarylkarbonylová skupina mající 1 nebo 2 alkoxykarbonylové substituenty, každý s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxy skupině, napříulad 2-/methoxykarbonyl/benzoyl, nebo jako je arylarylkarbonylová skupina, například 4-řenylbenzoyl;

alkoxykarbonylové skupiny jako je alkoxykarbonylová skupina skládající se z alkoxy a karbonylové skupiny, mající přímý nebo rozvětvený řetězec o dvou až sedmi atomech uhlíku, například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butexykarbcnyl, isobutoxykarbony1, sek.butoxykarbonyl, terč. butoxykarbonyl, pentoxykarbonyl, isopentoxykarbonyl,

2-methyibutoxykarbonyl, neopentoxykarbonyl, hexyloxykarbonyl, 4-meth.ylpentoxykarbonyl, 3-methylpentoxykarbonyl, 2-methylpentoxykarbonyl, 3,3-dinethylbutoxykarbonyl

2,2-dimethylbutoxykarbonyl, 1 ,1-dimethylbutoxykarbonyl, ,2-dimethylbutoxykarbonyl, 1 -3-dimethylbutoxykarbonyl, nebo 2,3-dimethylbutoxykarbonyl, s výhodou je alkoxykarbonylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mající 2 až 5 atomů uhlíku, jako je halogenalkoxykarbonylová skupina, zvláště halo.zenalkoxy skupina, jejíž alkoxy skupina má 1 až ó atomů uhlíku a 1 a 3 halogenových substituent/, například 2,2, -trichlorethoxykarbonylová skupina, jako je tri-alkylsilylalkoxy skupina, zvlažte trialmylsilylalkoxy skupina s 1 až 6 atomv uhlíku v každé alkvlové srupině a s 1 až é, například 2-trimethylsilylethcxykarbonyl;

alkenyloxykarbonylcvé skupiny, zvláště alkenyloxykarbonylová skupina s 1 až ó atomy uhlíku v alkenylová skupině, například vinyloxykarbonyl nebo allyloxykarbcnylj substituovaná arylalkyloxykarbon.ylová skupina, zvls tě aralkyloxykarbonylová skupina, jejíž arylcvý kruh je substituovaný 1 až 3 alkoxy skupinami o 1 až o atomech uhlíku nebo 1 či 2 nitro skupinami, například benzyloxykarbonyl, 4-nethoxybsnzyloxykarbonyl nebo 3,4-dimethoxybenzyloxvkarbony1, 2-nitrobenzyloxykarbonyl nebo

4-nitrobenzyloxykarbony1;

silylové skupiny jako je tri-alkylsilylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkvlové skupině, například trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyliimethylsilyl, terc.butyldinethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyl-di-terč.butylsilyl nebo triisoprcpylsilyl, nebo jako je směsný alkyl/aryl tri-substituovaná silylová skupina s 1 nebo 2 alkylovými skupinami, v každé z nichž je 1 až 6 atomů uhlíku a s 2 či 1 arylovou skupinou, například difenylmethylsilyl, difenylbutylsilyl, difenylisopropylsilyl nebo fenyldiisopropylsilyl;

aminokyselinové zbytky, například alanyl, glycyl, glutamyl nebo asparaginyl;

substituované methylenové skupiny tvořící Schiffovu bázi, například Ν,Ν-dimethylaminomethylen, benzyliden,

4-methoxybenzyliden, 4-nitrobenziliden salicyličen,

5-chlorsalic

2-hydroxyí e.u ^rliden, difenylmethylen nebo /9-chlorezl/fenylmethylen.

a tecntc prsíercvaných chránících skupin crc amine— s.<upir.y jsou s výhodou ty chránící skupiny, ^terá oosamují alifatický acyl nebo aromatický acyl nebo soytek aminokyseliny.

Chráněná hydr-oxylová skupina, která mize být zvoléna .jako R skupina, muže mít skupinu chránící hydroxylovou skupinu pri chemické reakci nebo skupinu chránící hydroxylovou skupinu, která se uvolní hydrolýzou in vivo po aplikaci. V prvním případě jsou sloučeniny obecného vzorce I syntetickými meziprodukty. 7 druhém případě jsou sloučeniny obecného vzorce prekurzory účinné látky. Není zvláště důležité, která chránící skupina je zvolena, většinou je možno užít ty, které jsou běžně používány pro chránění hydroxylové skupiny. 3 výhodou je například: ^; pro syntetický meziprodukt:

jmenovaná alifatická acylová skupina; jmenovaná ' aromatická acylová skupina; tetrahydropyranylová nebo tetrahydrothiopyranylová skupina substituovaná jednou či dvěma alkoxy skupinami s jedním až šesti uhlíkovými atomy nebo jedním či dvěma halogenovými atomy, například tetrahydropyran-2-yl, 3-bromtetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl, tetrahydrothiopyran-2-yl nebo 4-methoxytetrahydrothiop_Jran-4-yl; tetrahydrofuranylová nebo tetrahydrothioiuranylová skupina, například tetrahydrofuran-2-yl nebo tetrahydrothiofuran-2-yl; jmenovaná silylová skupina; alkoxymethylová skupina jako je alkoxymethylová skupina mající 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy skupině, například methoxymethyl, .

,1 -dimethyl-1 -methoxyme thyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl nebo terč. butoxymethyl;

.jako je alkoxyalkoxyn^thyicvá skupina, zvláště alkoxyalkcxy.r.e thy leva skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxy skupině, například 2-methoxyethox;zmethylová skupina, nebe jámo je halogsnalkoxymethylcvá skupina, zvláště mono-nebo di -/halogenalj^oxy/methylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v almoxy skupině a mající 1 až 3 halogenové substituenty, například 2,2,2-trichlorethoxymethyl nebo bis/2-chlorethoxy/methyl; substituovaná ethylová skupina, zvláště alkoxy nebo haiogenalkoxyethylová skupina s 1 až ó atomy uhlíku v alkoxy skupině a mající 0 až 3 halogenová substituenty, například 1-ethoxyethyl,

1-/iscpropoxy/ethyl nebo 2,2,2-trichlorethyl; jmenovaná alkoxykarbonylová skupina; jmenovaná alkenyloxykarbonylová skupina; nebo jmenovaná araluyloxykarocnylová skupinu ;

pro prekuzor účinné látky: ami no ky s e 1 i no vý z by t e k glutamyl nebo asparazinyl;

, například alanyl, glycyl, nebo ..ivaleyloxvmethylcxy — karbenylová skupina.

-ro t-chto preferovaných c love skupiny 'sou více ranících skupin pro oroferované chránící skupiny obsahující a tickou acylovou skup chránící s ku p i nu, j e a používá se při pří pro podávání.

lifatickcu acylovou skupinu, aromair.u, arylalkylovou skupinu, nebo ž se snadno hydrolysu.je in vivo pravě prekuzoru účinné látky

Skupina je podle definice r.eterocyklickou skupinou navázanou dusíkovým atomem kruhu a substituovanou tak jak je zde určeno. Heterocyklická skupina muže být vhodně fúzovaná pěti až sedmičlenná heterocyklická skupina obsahující vazebný dusíuový atom a dále obsahující 1 či 2 další heteroatcmy zvolených z atomů dusíku, kyslíku a siry. mu neterocyuli ká nebo částčné nýt aromaticči úplné nasycená a může být fúzovaná s jedním nebo dvěma ary levými zvuky, v·, t šinou s je.'ním nebo dvěma benzenovými kruhy·

Preferovanými heterocyklickými skupinami jsou aromatická heterocyklická skupina , například pyrrolyl, asepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyi nebo pyrazinyl; částečně nebo úplně nasycená heterocyklická skupina, například morfolinyl, thiomorfolinyl, pyrrelidinyl, pyrrolinyl, imidasolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl nebe piperazinyl; s výhodou morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidyl nebo piperazyl; nebo kondensovaná heterocyklická skupina, například indolidinyl, iseindoiyl, indolvl, indazolyl, purinyl, chinolidinyl, isochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, naftyridinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, karbazolyl, karbolinyl nebo akridinyl.

Preferované příklady substituované jednou nebo ze Skupiny substituentů A, substituovanou jednou nebo substituované aminoskupinv, dvěma skupinami zvolenými představují aminoskupinu dvěma alkylovými skupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, jako je metly lamino, ^thylamino, propylamino, isoprooylamino, butylamino, isobutylamino, dimethylamino, diethylamino nebo metkylethylamino skupina; aminoskupinu substituovanou jednou alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku a jednou šesti až desetičlennou aromatickou m> 7 7 ' Π ·^τ · ¹¹ ' ” 7 ~Ί D ’^Λ ’Γ Ί Π 'Z Ί ·4 - ·,·-ι λ ? m (Λ λυ».λ —_ iyklickcu uhlovodíkovou skupinou, jako je methylfenyl) .·· XXXX..U :mo, í3C3uíí:í;

O :391.. ____ ii skupinami, které . x?cncu ;x:o 27.23 je, 7/ 2 ík ·’ ;7i x ňl___- C V C / 2 -- 0 V'

-9^./2.-,..^.^, Z, aminoskupinu, 'Ύ- '·; * η ,-λ ' r ,-*Vj « mi _ x*. .' .X.

mohou být fúzovány s cykloalkylovou skupinou a substituovaný jednou di dvěma skupinami vybranými ze Skupiny substituenti 3 a Skupiny substituent! C, jako je arylaminoskupina, napříalad fenylamino, cifenylamino,

1-indanylamino nebo naftylaminoskupina, haiogenarylaminoskupina, například 2-řluorofenylamino, 3-oromofenylanino, 4-řlucrořenylamino, 2-flucrinčan-1-ylamino, 3,4-difluorofenylamino, 2,4-difluorofenylamino, 2,5-diřluorc·fenylamino, 2-chlorofenylamino, 3-chiorfenylamino, +-chiorfenylamino, 3, 4-dichiorfenylamino, 2,4-dichlor5-dichiorfenylamino nebo 2-fiuornaft.yih -ul.ioxvarvlaminoskuoinv, naoříkiai j --r ' ·

-ethoxy feny lamino , 3-_--ropcxvf enylamino, 4-metho-yf enylamino, 3 , +-čine rl.oxyf enylamino , 2,4-dimet hony feny lamino ,

2,i-dimeokoxyfenylamino nebo 2-methorynaftylaminoskupina, nitroarylaminoskupina, například 2-nitrofenylamino,

3-nitrofenylamino nebo 4-nitrcfenylaminoskupina, kyanoarylaminosaupina, například 2-kyanofenylamino,

3-kyanofenylamino nebo 4-kyanofenylaminoskupina, benzoylarylaminoskupina, například 2-benzoylfenylamino, 3-benzoylfenylamino, 4-benzoylfenylamino nebo 2-bensoylnaftylaminoskupina, halogen-C₁-alkylarylaminoskupina, například 2-trifluormethylíenylaminc, 3-triohlormethylfenylamino, 4- trifluormethylfenylamino, 2,4-ditrifluornethylf e nylami no nebo 2,5 -4 i tri fluorme thylf e ny1ami nos ku pina,

C₁ ^alkyl-arylaminoskupina, například 2-methylf enylamino,

-methylfenylamino, s--methylf enylamino, 3,4-dimethylf enylamino , 2,4-dimethylf enylamino, a, > -.snesnýma anv

-a-rj-tr i _ , -_->ro_</a_--.y-L^.__nc, 4· —oum/m — τ - ~ ή _ . -X-___L , 2,^-diethylfenyL· ji n - - -. «. . ' _ ·· •ij --n ~ rrr ' •'‘.t*· · ^ ' a ~ ·ΐ '“r, amino, 2-etřn fenylamino . i J c. 5 y - - n ->

váná .jednou nebo dvěma l.eterocvnlickýni skupinami, jako je tetrahydrcbensothiophen-2-yl amino, cninclin-2-ylamino,ohinolin-3-ylamino, chinolin-5-ylamino, ohinolin3- ylamino, pyriiin-2-ylamino, eyridin-3-ylamino, pyridin4- ylaminomcrfolin-2-/lamino, morfoiin-3-ylamino, pi peří din-2-ylamino, piperidin-3-ylamino, piperidin-4-ylamino, piperazin-2-ylamino, nebo piperazin-3-ylaminoskupina; amineskupina substituovaná jednou nebo dvěma heterocyklickými skupinamisubstitucvánými jednou či dvěma skupinami svolenými se dkuoiny substituentů 3 a Jkuoinv substituentů C, jako je haleyenheterocyklylanincskupina, například 3-fiuortetrahydrobenzothiofen-2-ylamino,

3-bronpiperidin-4yianino, 2-flurocninolin-3-ylamino,

3-fluormorfolin-2-ylamino, 3-f oroioe r as in-2-ylamino i

'piperidin-+-yianino, 3-ohlortetr xroDenzo· thiofen-2-ylamino, 4-chlorpiperidin-2-ylamino nebo írpipsnidin-4-ylaminosnupina, 4^ _ . -a;

rocyklylaminoskupina, například 3-ethoxynerfolin-2-ylsmsno, τ—msxnoxyoxiinolm—b—ylamino neoo a, u —aineonoxy— pipenidin-T-ylaminoskupina, --alkoxykarbcnylketerocyklylaninoskupina, například 3-nethoxykarbcnyltetrahy drobe ns o tni ořen-2 -ylamino nebo ^-othornkarbonylte traky drobens o tni of en-2-y lamino skupina, kyanoheterocyklylaninoskupina, například 3-syancpyridin-2-ylamino,

3-kyanotetrahydrooensothiofen-&-ylamino nebo 3-kyanopiperasin-2-ylamincsnupina, halogen-C. .-alkyl-heteroI cyklylaninoskupina, například 2-trifluornetkyiohinolin3- ylamino, 3-trichlormethylmethylmorfoiin-2-ylamino,

4- trifluormethyltetrahydrobensothiofen-2-ylamino nebo 2,ó-ditrifluormethylpiperidin-4-ylaminoskupina nebo ^c 1 _₄-al^l-b-eterocyklylaminoskupina, napřáhli

- ě. d..y U xJ „ . Í4J UmLi ~íx —y 4,-x — — j “t —.i*^ V^. .· X -7 k _ ·..

dáme thyipyridin-4-ylamine nebo 2,3-di.aet.r*ip7ri:

fyy•('‘O*·*”' i ftrsuorreserovane prima s,y suostituovane ny skupiny substituovaná skupinou svolanou se s u uuenta A jsou nyuroxynova sr-.uoma substituovaná alkylovou skupinou s přímým neoo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uklíku, poskytující alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku jako je methoxy, ethoxy, prcpxy, isopropoxy, butoxy nebo isobutoxyskupina; hydroxylcvá skupina substituovaná araikylovou skupinou, čímž vznikne aralkoxy skupina, jako je benzylcxy, fenetkyloxy nebo dikenyImethyloxy

Su ;ina.

Preferovanými příklady substituovaní ketarocyklick skupiny s dusíkovým atomem kruhu jako vazebným místem, substituované jednou nebo dvěma skupinami vybranými se Skupiny substituentu A a Skupiny substituentů 3, jsou. halogenheterocyklické skupiny o pěti as Šesti členech, jako je 3-brcmpiperidinová, 3-fluormorfolinyová, 2fluoropiperazinová, 2-chlcrpiperidinová, 4-chlorpiperidi nová nebo 2,4-dichlorpiperidinová skupina; C, .-alkoxy heterocyklická skupina o pěti nebo šesti členech, jako je 2-ethoxymorfolinová nebo 3,4-dimethoxypiperidinová skupina; C₂z-alkoxykaroonylř^terocyklylová skupina o pěti nebo šesti členech, jako je 2-methox^karbonyImorfolinová nebo 2-methoxykarbonylpiperazinová skupina; nitroheterocyklická skupina o pěti nebo šesti členech, jako je 3-nitropiperidinová skupina; kyanoheterocyalicka skupina o 5 nebo šesti členech, jako je 4-kyanopiperidi•n» nová nebo 3-kyanopiperazincva skupina; benzcylhetero-

řreferované příklad lové skupiny substituované 1 až 3 skupinami svolenými se y substituované C._ , ..-cykloalkyÍOU unupmy suostituenti 3 a skupiny substituentů G halcgsn-C-_₁ -cykloalkylová saupina, jako je 2-chlorcyklopentyl, 3-chlorcyklopentyl, 2-rlurcyklopsntyl, 3-fluor cyklcpentyl, 2-chlorcyklohexyl, 3~fluorcyklohexyl,

4-bromcyklohexy1, 3,4-difluorcykionexyl, 2-flurradamunty nebo 3-flucradarantyl; C, . -alkoxy-C- , .^-cykloalkylová

I — -r /-Iv skupina, jako je 2-methoxycyklopentyl, 3-ethoxycykIopentyl, 2-proooxycyklohexyl, 3-mathoxycyklohexyl, 4-methoxy cyklohexyl, 2-methoxyadanantyl nebo 3-ethoxyadanantyl;

C_o --alkoxvkarbonyl-Cs- , ^-cykloalkylová skupina, páko je 2-methoxycaroonylcyklopentyl, 3-ethoxyxarbonylcyklcpenty1, 2-metkoxykarbonylcyklohexyl, 3-methoxykarbonylcyklohexyl, 4-ethoxykarbonylcykiohexyl, 2-oropoxykarbony ladamantyl nebo 4-methoxykarbon.yladanantyi; nitroC- . -cykloalkylová skupina, jako je 2-nitrocyklopentyl,

3-nitrccyklopentyl, 2-nitrocyklohexyl, 3-nitrocyklohexyl, 4-nitrocyklohexyl, 2-nitroadamantyl nebo 3-nitroadamantyl; kyano-G-^-cykloalkylová skupina, jako je

2-kyanocyklopentyl, 3-kyanocykxopentyl, 2-kyanocyklohexyl, 3-kyanocyklohexyl, 4-kvanocyklohexyl, 2-kyanoadamantyl nebe 4-kyanoadamantyl; bensoyl-C-_^^-oykloalkylově skupina, jako je 3-benzoylcyklopentyl, 3-benzoylcvklohexyl, 4-benzoylcyklohexyl nebo 2-benzoyladamantyl;

haloíren-C. ,-alkyl-C- , ^-cykloalkylová skupina, jako je I ~4 p — I w

-trifluoretkvlcvklopentvl, 4-trichiormethylcvkloh.exyl.

o ' '

-trio luormethyladamannyl nebe 5-triflurmetrylača...anoyl;

, -alkvl-0- , ,-cykloalkylová skuoina, jako re 2-r.ernvl·· ¹ “T “ ¹ ebo 3-methyladarantvi: nebe C_ , ,-ckleslk~i-3- , ,-c'<k^J ' ; - > - o-< j '^j je 3-cyklohsnylcyklcpentyI nebe m άι < > o > ') r_: rH -i- r! Ό r-ι ·ι -i- n.j o <--i ry »· i y- _f ; p~, v p; ± /-/ ,U O V ki o -i. u. J ± lid

-cy :lo;-en

-1 n- -I oykiehonyk

Prefercvánými příklady substituované arylová ski y substituované jednou až třemi skupinami vybranými kupiny substítuenti 3 a Sjjjpiny substituentů 2 jsou

0-1

-bremoenyl,

-u ok. tliv -L .

_c-arylová s.rupiny, jako je 2-fluorfenyl,

4-fluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 2,_r-di2,9-difluorfenyl, 2-cnlorienyi, 3-chlcrosnyi, , 3,4-dichloríenyl, 2,^-dichloroenyl, 2, r n ·.

ichiorfenvl, 3,4,;-*ribi-O;;ií‘3nyl· ;:aóó 2-í±uorss

-H· k'· , -aikcxy-b_A. paryacva sxupma, jako je 2-ethoxyo enyl, ροη .. — ;x.y .u, 4 r -„iul · -1, 3 , a -u-... e tí.oxy _ r ny a , rr ‘ -yt o', '•'Λ,-» o T ~ ^x’/ ^; ·

-5-1p-kryiová skupina, jako je 2-netkcxvunrbcnylo'enyl, -ethcxykarbonylfenyi, 2-moohcxykarbcnylnaftyi; itro—C.- . . -arvlcvs skuoina, j ako je 2-nitrof°ην!, -nitroksnyi, 4-nitrefenyl; kyano -C_x -arylová skupina, jako je 2-kyancí’enyl, 2-kysnofenyl, 4-kyanofenyl; oenzcyl-Cg__{1 Q}-arylová skupina, jako je 2-benacyloenyl,

3-bensoylfenyl, 4-benzoylfenyl, 2-oenzoylnaftyl; halomen-C, .-alkyl-C,- .--arylová skuoina, ja.-.o re

2-trikluormethvife.rrl, 3-trichlornethylfenyl, 4-trifluormetnylfenyl, 2,4-ditrifluormethylfenyl, 2,9-či trifluormethyloenyl, o,4,9-tris-/triflurmethyl/oenyl nebo

2-trifluorsethylíiaftyli C, . -alkyl-C- -arylová skuoina, jako je 2-m?tnylfenyl, 3-mathylfenyl, -r-methylfenyl,

3,·+-dimethylfsnyi, 2,4-dimethylfenyl, 2,o-dimetkylfenyi, 2-ethyl; envl, ř-ou~y_o'eny±.

i 4 —di ?~Ιη'ΙΙ3n'^rl, 2,4 —ii ° 7/--1 70nvi, 2,5 —'i e”i ’ = ^{: r}

L..y------ i. , ” p:?rm_amy suostiouovana araaky^ov l smuoinani zva.

nyní za oxupiny su ostí tne ni íkuoiny substituční jsou halcgen-C^ .-aralkylová skupina, jako je 2-fluorbensyl, 3-brcnfenylethyl, 4-fluorbenzyl, 3 ,-ř-difluorcenzyl, 2,-~diflucrbenzyl, 2,5-difluorbenzyl, 2-chlorfenylethyl, 3-chlorbenzyl, 4-chlorbenzyl, 4-brcmbenzyl,

4-chlorfenylethyl, 3,--dichlorbenzyl, 2,4-dicnlorbenzyl, bis/2,4-diehlorfenyl/nethyl, 2,5-dichlcrbenzyl, 3,4, tribroabenzyi nebo 2-flucrnaftylnethyl; C, .-alkoxy1^c7_₁p-araikylcvá skupina , jako je 2-ethoxyfenylethyl, kul ^;nzyi.

icxyoenzya, ^-metnoxyierr methyl, 3,4—dimethoxyfenylethyi, 2,4-diméthoxybenzyl,

2,5-dimexhoxybenzyl, 3,4,5-trimethcxyfenylethyl nebo

2- methoxynaftylmethyl; -aikoxvkarbcnyl-C- , _o-aralkv> - - ⁷ /-i 2 levá skupina, jako je 2-methoxykarbonylfenylethy1,

4-e thexykar bony1benzyl ne bo 2-me thoxykarbonyInafty1methylová skupina; nitro -Cy 2^-aralkylová skupina, jako je 2-nitrobenzyl, 3-nitrofenylethyl, 4-nitrobenzyl, bis/2-nitrcfenyl/nethyl; kyano-C?₂-aralL.ylová skupina, jako ^e 2-kyancfenyletryl, 3-kyanobenzyl,

4-kyanobenzyl, 4-kyanofenylethyl nebo 4-kyanobenzyliifenylmethyl; benzoyl-C-_₁ -'al-.ylová skupina, jako je 2-benzoylfenylethyl, 3-icnzoyibenzyl, 4-dsnzoyloenzvl nebo 2-benzoylnaftvlmethyl; halosen-C, .-alkyll -4

C?_-12-oralhylová skupina, jako je 2-trifluormetnyloenzyl,

3- trichlormethylfenylethyl, 4-trifluormethylbenzyl,

2,4-ditrifluormethylbenzyl, 2,5-ditrifluernethylr enyl21 ethyl, 3,

ΊΟ f J* T

,5-tris/trífluormethyl/benzyl nebo 2-trifluor yi-Cy τ ₉-araj.zyicvu szítp:^ •;i.o r 77 j_’j C77 y2_ _? J- ^: tiivl '3 3*“*· Z'·’ 2_

• / - >

Preferované příklad*/ substituované heterocyuiicué skupiny substituované jednou až třemi suupinami vybranými z? Skupiny substituent'; 3 a Skupiny substituent! 3 jsou halogenheterocyklická skupina, jako je 3-fluortetrahydrobenzcthiofen-2-yl, 3-brompiperidin-4-yl,

2-fluorchinoli-3-yl, 3-fiuormorfolin-2-yl, 3-fluorpiperazin-2-yl, 2-chlorpiperidin-4-yi, 3-chlortetranydrobenzothiofen-2-yl, 4-chlorpiperidin-2-yl nebo 2,6di chlorpiparioin-4-y1;

-alkoxy-heterocyklická skuTi’ i ako je 3-ethoxymorfolin-2-yl, 4-methoxychinolinč-yl,2,ó-dimethoxypiperidin-4-yl; C₂_--alkoxykarbony!heterocyklická skupina, jako je 3-methoxykaroonyltetrahy d r o b e nz o t hi o f e n - 2 -y i nebo 4 -e t ho xy kar b o ny 11 e t r a hy d r o benzothiofen-2-yi; kyanoheterocyklická skupina, jako je 3 - ky a n o py r i d i n - 2 - y 1, 3 - ky a n o t e t r a hy d r o b e n z o t h i o f e n - 2 -y 1 nebo 3-kyanopiperazin-2-ylj benzoylheterocyklická skupi na, jako je 2-bensoylpiperidin-4-yl nebo 4-benzoylpyridin-2-yl; halogen-C, -alkyl-heterocyklická skupina, jako je 2-trifluormethylchinolin-3-yl, 3-trichlorm e t hylme thylmc rfo1i n-2-y1, 4-1rif1uorae thy11 e trahyd robenzothiofer-2-yl nebo 2,c-ditrifluormethylpiperidinu-vi ? n. -alkyl-heterocyklická skupina, jako je

-me t hy 11 e t rahydro benz o thi o fen -2 -yl, 4 -me thy 11 e t ra 22 kydrobsnzothiofen-2-yl, 4-methylpiperidin-2-yl nebo -diu

-cyklonikyi-heterocykli nyipyricm-<_T-y±, a, u -aime-ny±?yncin-4-yx;

— — c '.'±ílo hexvl o i oc ri din—2 -y 1.

uxoucenmy ±, mcer nohou existovat ve form catří sůl s ansru jsou pre u._e~e_. ocncto vynálezu, solí. i.iesi preferované soli :yse±incu, .3 ano ,32 na 1 o gen vodík, například fluorovodík, chlorovodík, oromovodík nebo jodovcdík, nebo sul 3 jinou anorganickou kyselinou, například dusičnan, chloristan, síran nebo forfcrečnan; sil s organickou kyselinou, jako je alkanesulfonatová sul, zvláště alkansulfonát o jednom ač třech atomech uhlíku v alkanová skupině, mající 3 až j halogenových substituentu, například methansulfonat, trifluormethansulfonat; ethansulfonat, trifluormethansuifonat nebo pentafIuorethansulfonat, jako je arylsulfonax, zvláště arylsulfonat s 0 as 3 alky levými substituenty, každý’· :lad monar neoo p-toluensulfonat, nebe jako je 3 dl p jinou siu u ~g· o — xxnc u, .u ořχχ χ χ χ ux.u r a t, o mc x na ., c vinan, cxalat nebo malat, nebo jako je sul s aminoky>r.vašalinou, například vlutanat nebe >+ a 4· — o ’’ o » r'. ττο > ·>

sou taxe zanrnu;

oniové soli, jako ty tvořené tak, ze člen Skupiny substituentu. a je přítomen jako substi tuent na terciárním, dusíku, například kdys člen Skupiny substituentu _Λ je čtvtou skupinou na dusíkovém atomu, který sám je nasycený aje vazebnýnnístem. heterocyklické skupiny S³. Soli, které jsou farmaceuticky přijatelnými solemi, jsou součástí tohoto 'ynálezu.

Sloučeniny, ktere jsou předmětem vynalezu, sodou existovat v opticky aktivní formě. Je-li v molekule asymetrický atom uhlíku, mohou existovat sterecizomery 3 konfigurací 3 nebo konfigurací S. Když je m 1 nebe 2,

- 23 r.ohou existovat geometrické izomery. Tento vynález se chtc jednotlivých izomerů a jakékoliv je- -k n, V *13 <3

Cl -¹ O Τ» Q V'⁴ ' j xOuc9 ni ny) \

Sloučeniny, v .nichž iň' ” 2_ ir0 P '9 0 O

VJI 4- L.J ani no s zu pi na

Sloučeniny v nichž R' je aminoskupina;

7/ ?/

Sloučeniny, v nichž hydroxylová skupina; Sloučeniny, anino, chráněná ani no nebo v menz v. je anino neoo cnranena aminoskupina;

-.3

Sloučeniny, v nichž R^J je substituovaná aminoskupina substituovaná jednou či dvěma skupinami, vy substituent! _Λ, nebo heterocyklická snuoina ipici parno vazebne místo :ovy atom

Sloučeniny, v nicnz R' *e substituovaná aminoskupina substituovaná jednou či dvěma skupinami, zvolenými ze

Skupiny substituentů nebo heterocyklická skupina mající jako vazeons místo dusíkový atom kruhu; o

Sloučeniny, v nichž R-⁷ je substituovaná aminoskupina substituovaná jednou či dvěma skupinami, vybranými ze Skupiny substituentů A.', nebo heterocyklická skupina mající jako vazebné místo dusíkový atom kruhu; v nichž m je 0 nebo 1;

:ž n je celé čísla od 2 dc 6; substituenti λ' se skládá z alkvlovůch

Sloučeniny i^oučenmy, v n

Oj.U,w‘íí;:

• - Z ' • > Τ V-, 1’ ' -1 ' r·- _L 11 J_____	y a Sr. -c -z ’ · m · · . . ~ P _i« - ,· v	eným řetězcem a 1 as 4
me c η u. .m i zu,	OP 9 9. 0 3 ·. ΘίΙΥ>;l·	nasycených cyklických
svod lnových	skupin o 5	1j členech, aromatických

·) £-“Γ

C7--1C-- 'on unlcvecikovýcn skupin o 3 až 10 členech, kp.o hov. e'7 fúzovaný s cykloalkylovou skupinou a subvizucvany pevnou si ον-na s-nupinamz ze Skupiny substi· — OU.UJ. .i.'j -i k O 3 - j. J. r i j. i- . v f Okuty j. nU SU O 3 C1 υ US 107 i λ ' 0033· huje alkylová skupiny z přímým nebo rozvětveným řetězcen o jednom až čtyřecn atomech uhlíku, adamantylovou skupinu, fenylovou skupinu a substituovaná fenylová skupiny substituovaná jedním nebe d várna halogenovými atomy a /nebo/ alkylovými skupinami 3 přímým čí rozvětveným řetězcem o jednom nebo dvou atomech uhlíku.

lichými neomezujíc vzorce 1, které jsou předmětem tohoto vynálezu, jsou příklady uveaená v následující tabulce, kde jsou použity následující zkratky:

-iC

Ada kčT3 3 —uetnonykarbonyltetrahydrobezcthienyl nor

Pípa i3u

X k

3u ke

Ph

Quin

Ind ethyl merfolinyl piperidino izobutyl propyl butyl methyl fenyl chinolyl indanyl

učenina		R2	R^ m	n
1	4-AcC-	3-NO„- z	1-Ada-NH-	1	0
2	4 - HO -	3-NO2-	l-Ada -NH-	1	0
3	4-HO-	3-NH2-	1 - Ada - NH -	0	2
4	4-HO-	3-NH2-	2-MCT3-NH-	0	J
5	4 - HO -	3-NH2-	1-Ada-NH-	0	4
β	4-HO-	3-NH2-	1-Ada-NH-	0	5
7	4-HO-	3-NH2-	1-Ada-NH-	0	6
8	4-HO-	3-NO2-	1-Ada-NH-	1	0
9	4-HO-	3-NH2-	1-Ada-NH-	1	1
10	4-HO-	3-NH2-	1-Ada-NH-	1	2
11	4-HO-	3-NH~- z	1-Ada-NH-	1	3
12	4-HO-	3-NH2-	' 2-MCT3-NH-	1	4
13	4-HO-	3-NO2-	1-Ada-NH-	1	5
14	4-HO-	3-NH2-	1-Ada-NH-	1	6
15	4-HO-	3-NH2-	1-Ada-NH-	2	0
16	4-HO-	3-NH2-	1-Ada-NH-	2	1_
17	4-HO-	3-NH2-	1-Ada-NH-	2	2
18	4-HO-	3-NO2-	1-Ada-NH-	2	3
19	4-HO-	3-NH2-	1-Ada-NH-	2	•4
20	4-HO-	3-NH2-	1-Ada-NH-	2	5
21	4-HO-	3-NH2-	1-Ada-NH-	2	6
22	3-AcO-	4-NO2-	1-Ada-NH-	1	0
23	3-HO-	4-NO2-	1-Ada-NH-	1	0
24	3-HO-	4-NH2-	1-Ada-NH-	0	2
25	3-HO-	4-NH2-	1-Ada-NH-	0	3
26	3-HO-	4-NK2-	1-Ada-NH-	0	4
27	3-HO-	4-NO2-	1-Ada-NH-	0	5
28	3-HO-	4-NH2-	1-Ada-NH-	0	6
29	3-HO-	4-NK2-	1-Ada-NH-	1	0
30	3-HO-	4-NH2-	1-Ada-NH-	1	1

31	3-HO-	4-NH2-	1-Ada-NH-	1	2
32	3-HO-	4-NH2-	1-Ada-NH-	1	3
33	3-HO-	4-NO2-	2-MCT3-NH-	1	4
34	3-KO-	4-NH2-	1-Ada-NH-	1	5
35	3-HO-	4-NH2-	1-Ada-NH-	1	6
3 6	3-HO-	4-NH2-	1-Ada-NH-	2	0
37	3 -HO-	4-NH,-	1-Ada-NH-	2
33	3 - HO -	4-NO2-	i-Ada-NH-	2	£
39	3-HO-	4-NH2-	1-Ada-NH-	2	3
40	3-KO-	4-NH2-	1-Ada-NH-	2	4
41	3-HO-	4-NH2-	l-Ada-NH-	2	5
42	3-HO-	4-NH2-	1-Ada-NH-	2	6
43	4-TFAcO-	3-NO2-	1-Ada-NH-	1	0
44	3-TFAcO-	4-NO2-	l-Ada-NH-	1	0
45	4-AcO-	3-NO2-	(Et)2N-	1	0
46	4-HO-	3-NO2-	(Et)2N-	1	0
47	4-HO-	3-NH2-	(Et)2N-	0	2
48	4-H0-	3-NH2-	• (Et)2N-	0	3
49	4-HO-	3-NH2-	(Et)2N-	0	4
50	4-HO-	3-NO2-	(Et)2N-	i	0
51	4-HO-	3-NH2-	2,4-dÍMePh-NH-	1	1
52	4-HO-	3-NH2-	(Et)2Ni	i	2
53	4-HO-	3-NH2-	(Et)2N-	1	3
54	4-HO-	3-NO2-	(Me)2N-	1	5
55	4-HO-	3-NH2-	(Etl2N-	2	.0
56	4-HO-	3-NH2-	(Et)2N-	2	1
57	4-HO-	3-NH2-	(Et)2N-	2	2
58	4-HO-	3-NO2-	(Me)2N-	2	3
59	4-HO-	3-NH2-	2,4-diMePh-NH-	2	4
60	4-H0-	3-NH2-	(Et)2N-	2	6
61	3-AcO-	4-NO2-	(Et)2N-	1	0
62	3-HO-	4-NO2-	(Et)2N-	1	0
63	3-HO-	4-NH2-	(Et)2N-	0	2
64	3-HO-	4-NH2-	2,4-diMePh-NH-	0	3
65	3-HO-	4-NO2-	(Et)2N-	0	4
66	3-HO-	4-NH.-	(Et)-N-	1	0

57	3-HO-	4-NH2-	2,4-diMePh-NH-	1	1
53	3-HO-	4-NO2-	(Et)2N-	1	2
59	3-HO-	4-NH2-	(Et)2N-	1	3
70	3-HO-	4-NO2-	(Et).N-	1	4
71	3-HO-	4-NH2-	(Et) 2N-	2	0
72	3 - HO -	4-NH2-	(Et)2N-	2	5
73	3-HO-	4-NC.£	(Et)?N-	—* z	2
~4	4-TFAcO-	3-NC2-	(Em)„Nz		0
75	3-TFAcO-	4-NC2-	(Et) N-		0
7 5	4-AcO-	3-NO2-	1-Mor-		0
77	4-HO-	3-NO2-	1-Mor-	X	0
73	4-H0-	3-NH2-	l-Mor-	0	2
79	4-H0-	3-NH2-	1-Mor-	0	3
80	4-HO-	3-NH2-	Pipe-	0	4
81	4-HO-	3-NO2-	1-Mor-	1	0
82	4-H0-	3-NH2-	l-Mor-	1	η
83	4-HO-	3-NH2-	1-Mor-	1	2
84	4-H0-	3-NH2-	•1-Mor-	1	3
85	4-HO-	3-NH2-	1-Mor-	1	4
85	3-AcO-	4-NO2-	1-Mor-	1_	0
87	3-HO-	4-NO2-	1-Mor-	1	0
88	3-HO-	4-NH2-	Pipe- ,	0	2
89	3-HO-	4-NH2-	1-Mor-	0	3
90	3-HO-	4-NH2-	1-Mor-	0	4
91	3-HO-	4-NH2-	l-Mor-	1	0
92	3-HO-	4-NH2-	1-Mor-	1	1
93	3-HO-	4-NH2-	Pipe-	1	2
94	3-HO-	4-NH2-	1-Mor-	1	3
95	3-HO-	4-NO2-	1-Mor-	1	4
95	3-HO-	4-NH2-	1-Mor-	2	0
97	3-HO-	4-NH2-	1-Mor-	2	1
98	3-HO-	4-NO2-	1-Mor-	2	2
99	3-HO-	4-NH2-	Pipe-	2	3
100	3-HO-	4-NH2-	1-Mor-	2	4
101	4-TFAcO-	3-NO2-	1-Mor-	1	0
102	3-TFAcO-	4-NO.-	i-Mor-	1	0

- 2S -

103	4-AcO-	3-NO2-	Í3u-NH-	1	0
104	4-HO-	3-NO2-	Í3u-NK-	X	0
105	4-HO-	3-NH2-	Í3u-NH-	0	2
106	4-HO-	3-NH2-	iBu-NH-	0	3
107	4-HO-	3-NH2-	Pr-NH -	0	4
108	4-KO-	3-NH2-	Me-NH-	0	5
109	4-HO-	3-NH2-	St-NH-	0	6
110	4 - HO -	3-NO2-	i3u-NH-		0
111	4-HO-	3-NH2-	Í3U-NH-	X
112	4-HO-	3-NH2-	Me-NH-	X	2
113	4-HO-	3-NH2-	St-NH-	η	3
114	4-HO-	3-NH2-	Bu-NH-	Ί_	4
115	4-HO-	3-xNO2-	Bu-NH-	1	5
116	4-ΗΟ-	3-NH2-	Bu-NH-	X	6
117	4-H0-	3-NH2-	iBu-NH-	2	0
118	4-H0-	3-NH2-	iBu-NH-	2	T.
119	4-H0-	3-NH2-	iBu-NH-	2	2
120	4-Η0-	3-NO2-	' iBu-NH-	2	3
121	4-HO-	3-NH2-	iBu-NK-	2	4
122	4-HO-	3-NH2-	Bu-NH-	2	5
123	4-H0-	3-ΝΗς-	Pr-NH-	2	6
124	3-AcO-	4-NO2-	iBu-NHf	1	0
125	3-HO-	4-NO2-	iSu-NH-	1	0
126	3-HO-	4-NH2-	iBu-NH-	0	2
127	3-HO-	4-NH2-	iBu-NH-	0	•3
128	3-HO-	4-NH2-	iBu-NH-	0	4
129	3-HO-	4-NH2-	iBu-NH-	1	0
130	3-HO-	4-NH2-	iBu-NH-	1	1
131	3-HO-	4-NH2-	ÍBu-NH-	1	2
132	3-ΗΟ-	4-NH2-	iBu-NH-	1	3
133	3-HO-	4-NO2-	iBu-NH-	1	4
134	3-HO-	4-NH2-	iBu-NH-	2	0
135	3-HO-	4-NH2-	ÍBu-NH-	2	1
136	3-HO-	4-NO2-	ÍBu-NH-	2	2
137	3-HO-	4-NH2-	iBu-NH-	2	3
138	3-HO-	4-NH2-	iBu-NH-	2	4

139	3-ΗΟ-	4-NH2-	iBu-NH-	2	5
140	4-TFAcO-	3-NO2-	iBu-NH-	1	0
141	3-TFAcO-	4-NO2-	ÍSu-NH-		0
142	4-AcO-	3-NO2-	(Ph)2N-		0
143	4 - HO -	3-NO2-	(?h)2N-	1	0
144	4 - HO -	3-NH2-	(Ph)2N-	0	2
1 Λ —	4 - HO -	3-NH2-	PhNH-	0	-i
146	4 - HO -	3-NE„- z	PhNH-	,Λ	4
147	4-H0-	3-NH2-	PhNH-	0	5
143	4 - HO -	3-NH2-	(Ph)2N-	0	6
149	4-HO-	3-NO2-	(Ph)2N-	1_	0
150	4-HO-	3-NH2-	(Ph)2N-	T_	1 u.
151	4-HO-	3-NH2-	(Ph)2N-	1	2
152	4-H0-	3-NH2-	(Ph)2N-	1_	3
153	4-HO-	3-NH2-	(Ph)2N-	1	4
154	4-H0-	3-NH2-	(Ph)2N-	2	0
155	4-HO-	3-NH2-	(Ph)2N-	2	1_
155	4-HO-	3-NH2-	(Ph)2N-	2	2
157	4-HO-	3-NO2-	(Ph)2N-	2	3
153	4-H0-	3-NH2-	(Ph)2N-	2	£
159	3-AcO-	4-NO2-	(Ph)2N-	1	0
ISO	3-HO-	4-NO2-	(Ph)2N-	1	0
151	3-HO-	4-NH2-	(Ph)2N-	0	2
162	3-HO-	4-NH2-	(Ph)2N-	0	. 3
163	3-HO-	4-NH2-	(Ph)2N-	0	4
164	3-HO-	4-NH2-	(Ph)2N-	i	0
165	3-HO-	4-NH2-	(Ph)2N-	1	1
166	3-HO-	4-NH2-	(Ph)2N-	1	2
167	3-HO-	4-NH2-	2, 4-diClPh-NH-	1	3
163	3-HO-	4-NO2-	2,4-diClPh-NH-	1	4
169	3-HO-	4-NH2-	(Ph)2N-	1	5
170	3-HO-	4-NH2-	2,4-diClPh-NH-	1	6
171	3-HO-	4-NH2-	(Ph)2N-	2	0
172	3-HO-	4-NH2-	2,4-diClPh-NH-	2	1
173	3-HO-	4-NO2-	2,4-diClPh-NH-	2	2
174	3-HO-	4-NH2-	(Ph)2N-	2	3

175	3-HO-	4-NH2-	2,4-diClPh-NH-	2	4
176	3 -HO-	4-NH2-	(Ph)2N-	2	5
177	3-HO-	4-NH2-	(Ph)2N-	2	6
178	4-TFAcO-	3-NO2-	(Ph.) 2N-	Σ-	0
179	3-TFAcO-	4-NO2-	(Ph)2N-	Ι	0
130	4-TFAc-NH-	3-NO2-	l-Ada-NH-		0
181	3-TFAc-NK-	4-NO2-	1-Ada-NH-		0
182	4-NH2-	3-NO2-	1-Ada-NH-	i	0
133	3-NH2-	4-NO2-	1-Ada-NE-	T_	0
184	4-NH2-	3-NH2-	1-Ada-NH-	1	0
185	4-TFAc-NH-	3-NO2-	l-Ada-NH-	1	1
186	3-TFAc-NH-	4-NO2-	1-Ada-NH-	1	1
187	4-NH2-	3-NO2-	1-Ada-NH-	1	1
188	3-NH2-	4-NO.- Z	l-Ada-NH-	1	1
189	4-NH2-	3-NH2- ·	1-Ada-NH-	1	1
190	4-TFAc-NH-	3-NO2-	1-Ada-NH-	0	2
191	3-TFAc-NH-	4-N02-	1-Ada-NH-	0	2
192	4-NH2-	3-NO2-	' 1-Ada-NK-	0	2
193	3-NH2-	4-NO2-	1-Ada-NH-	0	2
194	4-ΝΉ2-	3-ΝΉ.z	1-Ada-NH-	0	2
195	4-TFAc-NH-	3-NO2-	(Et)2N-	1	0
196	3-TFAc-NH-	4-NO2-	1-Mori	1	0
197	4-ΝΉ2-	3-NO2-	(Ph)2N-	1	0
198	3-NH2-	4-NO2-	(Et)2N-	1	0
199	4-NH2-	3-NH2-	Bu-NH-	1	. 0
200	4-TFAc-NH-	3-NO2-	iBu-NH-	1	1
201	3-TFAc-NH-	4-NO2-	(Ph)2N-	1	1
202	4-NH2-	3-NO2-	(Et)2N-	1	1
203	3-NH2-	4-NO2-	(Ph)2N-	1	1
204	4-NH2-	3-NH2-	1-Mor-	1	1
205	4-TFAc-NH-	3-NO2-	(Ph)2N-	0	2
206	3-TFAc-NH-	4-NO2-	(Et)2N-	0	2
207	4-NH2-	3-NO2-	Pipe-	0	2
208	3-NH2-	4-NO2-	i3u-NH-	0	2
209	4-NH2-	3-NH2-	(Et)2N-	0	2
210	4-TFAc-NH-	3-NO.-	1-Ada-NK-	0	3

211	4-NH2-	3-NO2-	1-Ada-NH-	0	3
212	4-NH2-	3-NH2-	1-Ada-NH-	0	3
213	4-TFAc-NH-	3-NO2-	2,4-diClPh-NH-	1	0
214	3-TFAc-NH-	4-NO2-	2,4-diClPh-NH-	1	0
215	4-NH,-	3 -NO,z	2,4-diClPíl-NH-	Τ-	0
215	3^2-	4-NO2-	2,4-diClPh-NH-	Ι	0
217	4-NH2-	3-NH,- Z	2,4-diClPh-NH-	-	0
213	4-TFAc-NH-	3-NO2-	2,4-diClPh-NH-		1
219	3-TFAc-NH-	4-NO2-	2,4-diClPh-NH-		1
220	4-NH2-	3-NO2-	2,4-diClPh-NH-	-1	1
221	3-NH2-	4-NO,- Z	2,4-diClPh-NH-	±	1
222	4-ΝΉ2-	3-NH2-	2,4-diClPh-NH-	1	t J.
223	4-TFAc-NH-	3-NO2-	2,4-dÍClPh-NH-	0	2
224	3-TFAc-NH-	4-NO2-	2,4-diClPh-NE-	0	2
225	4-NH2-	3-NO2-	2,4-diClPh-NH-	0	2
226	3-NH2-	4-NO2-	2,4-diClPh-NK-	0	2
227	4-NH2-	3-NH2-	2,4-dÍClPh-NH-	0	2
223	4-TFAc-NH-	3-NO2-	•2,4-diClPh-NK-	0	3
229	4-NH2-	3-NO2-	2,4-diClPh-NH-	0	3
230	4-NH2-	3-NH2-	2,4'-diClPh-NH-	0	3
231	4-TFAc-NH-	3-NO2-	2,5-dÍMePh-NH-	0	2
232	4-NH2-	3-NO2-	2,5-diMePh-NH-	0	2
233	4-NH2-	3-NH2-	2,5-diMePh-NH-	0	2
234	4-TFAc-NH-	3-NO2-	(Ph)2N-	0	2
235	4-NH2-	3-NO2-	(ph\2n-	0	2
236	4-NH2-	3-NH2-	(Ph)2N-	0	2
237	4-TFAc-NH-	3-NO2-	4-PhCO-Ph-NH-	0	2
238	4-NH2-	3-NO2-	4-PhCO-Ph-NK-	0	2
239	4-NH2-	3-NH2-	4-PhCO-Ph-NH-	0	2
240	4-TFAc-NH-	3-NO2-	Pipe-	0	2
241	4-NH2-	3-NO2-	Pipe-	0	2
242	4-TFAc-NH-	3-NO2-	(Ph)(Me)N-	0	2
243	4-NH2-	3-NO2-	(Ph)(Me)N-	0	2
244	4-NH2-	3-NH2-	(Ph)(Me)N-	0	2
245	4-AcO-	3-NO2-	1-Ind-NH-	1	0
246	4-HO-	3-NO2-	1-Ind-NH-	1	0

247	4-HO-	3-NH2-	1-Ind-NH-	0	2
249	4-TFAc-NH-	3-NO2-	3-Quin-NH-	0	2
249	4-NH2-	3-NO2-	3-Quin-NH-	0	2
250	4-NK2-	3-NH2-	3-Quin-NH-	0	2
251	4-NH2-	3-NH2-	3-Quin-NH-.KC1	0	2
252	4-NCUz	3-TFAc-NH-	3-Quin-NE-	0	2
253	4-NO2-	3-NH2-	3-Quin-NH-	0	2
254	4-TFAc-NH-	3-NO2-	5-Quin-NH-	0	2
255	4-NH2-	3-NO2-	5-Quin-NH-	0	2
256	4-NH2-	3-NH2-	5-Quin-NH-	0	2
257	4-NH2-	3-N?h- Z	5-Quin-NH-.HC1	0	2
259	4-TFAc-NH-	3-NO2-	9-Quin-NH-	0	2
259	4-NH2-	3-NO2-	9-Quin-NH-	0	2
260	4-NH2-	3-NH2-	9-Quin-NH-	0	2
261	4-NH2-	3-NO2-	8-Quin-NH-.HC1	0	2

výše uvedených sloučenin jsou oreferovánv slou•'ceninv éisxo:

1, 2	, 4,	5, 6,	7, 9,	9,	15, 24	25, 26,	29,	47, 4	8, 49
64,	66,	79, 79	, 90,	82,	87, 99	1, 99, 90,	91, .	105,	106,
107,	126	, 127,	128,	129,	144,	145, 146,	147*,	161,	162,
163,	167	, 169,	170,	172,	174,	175, 184,	185,	189,	190,
192,	194	, 199,	204,	209,	210,	212, 217,	222,	227,	228,
230,	236	, 239,	247,	250,	256	a 260, a	jeji	cil 30	ii .

Více preferované jsou sloučeniny číslo:

4, 5, 25, 29,	64, 79, 91,	145, 146,	194,	189, 194, 210,
212, 227, 230,	236, 239,	247, 250,	256,	260, a jejich

soli.

Nejvíce preferované isou sloučeniny číslo:

4, 5, 25, 29, 79, 91, 194, 199, 194, 212, 227, 230, 236, 239, 247, 250, 256 a.: 260, a jejich soli, zvláště sloučeniny 250, 251, 256, 257, 260 a 261.

Stimulace tvorbv A uf .__, z'ioro0135vy-evs. .· rúto vorou z . 4 \-ΣΣ / ^řJ ♦ día- h/ -L · -j . 1ΰ · « έ. Ο I j , 1 336/. Pomocí této testovací metody by tvorba a vylučování AGF za působení sloučenin, •-í .jsou předmětem tohoto vynálezu, a známých stimulátcrů tvorby IGF adrenalinu, isoproterenclu, L-GCF^ a kyselin;/ kofeinové. Zkoumaná sloučeniny tohoto vynálezu byly používány v koncentraci 1 O γ/rl a známé sloučeniny v koncentraci 20|?/ml.

L-h buňky byly kultivovány v .kultivačním mediu 1 39 obsahujícím 0,5k pepton /'kultivační medium 139 je opsáno například v pra cech: ...organ -a další, řroc.Soc. xp. Sici. ...ed., 73, 1, 1 95O, nebo horgan a další, i-, na^l. wd.iC5f iHs , 1 <5, > 5 i , 1/5 o · ~ riolízne p L-h ounák bylo vpraveno do každé jamky kultivační o 24 jamkách a kultivace probíhala v CC₉ inkubátoru /'37~č, 5k COp/'. ?o odstranění kultivačního media byly kultivované buňky jednou promyty promývacím rosteném, kterým bylo kultivační medium 1 3 3 obsahující 0,5- hovězí sérum albumin /Frakce V, Sigma/. Testované sloučeniny byly přidány v určité koncentraci ke kultivačnímu □sáhujícímu 0,5k hovězí sérum albumin a přidáván k 0,5 ml L-h buněk. Fo kultivaci -h suněk v OC2 inkubátoru 14 hod bylo medium odebráno byla v něm stanovena hladina AGF.

Ld O . 1 l'⁺ o lotrn :ediu 133 o oz tok byl

GGr byl kvantitativně stanoven pomocí enzymového imunologického testu podle Kcrshing, Thoenen a další Proč. nati. Acad. 3ci USA, 3513-3516, 1333. 75 ýul

- 34 rozteku protilátky proti myšímu $-uC-F /0,3 ρκ/yl, :7. -,5; loehrinrer ...annže každé járky polystyrénoví yxa oonecnana re-.'.nu rc •z oyic na ; i o-covane no

Linu pói teplotě mís tne sni, _ -fc.

odebranéno media bylo naoioetováno x υ'-ť^X'.

panen. Ploxn; octem biLíiimořu neoo uSůicveOv s_oueeniny odstran/ín a každá jamka byla vymyta třikrát. Do každé jamky bylo napipetovárno 50^ul roztoku monoklonální protilátky proti fi-7GF /100 mU/ml, pH 7,0; Bcehringer Vannh e i r/, značené chána 15 - 12 hedi:

/#- alaktcoidascu. Plotna byla pene— pri 4°C, enzymem značená protilátka byla odstraněna z jamek, jamky byly třikrát promyty a pak byl do každé jamky napipetován roztok /1 00yul/ chlcrfenclcvá červeň-^-D-palaktopyranosidu /1 my/rnl, pH 7,3; loehringer kannheim/. Zabarvení se vyvíjelo ; - o roceny pne t lěřena při 57 0 nm.

zištnosti a absorbance byla

...no z bylo vypočítáno ze standardní křivky. Výsledky jsou vyjádřeny jako relativní hodnota /V, která je v poměru množ sxve .·;( čováného buňkami neovlivněnými testovanými sloučeninami. Číselné hodnoV /;.> kontroly/ jsou vyjádřeny průměrem hodnot ze tří jamek kontrolních /bez přidání testovaných látek/.

produkovaného a vylumama sloučenina adrenalin iscproterenol

L-DCPA

140

163+22 kyselina kofeinová

17 + 123 +

Příklad sloučeniny kcntrolv

Příklad -3 i O .-7 „ o -i srs c r, c! i jus, ze nova zenyiove aanvax^ , předmětem tohoto vynálezu, zahrnují sloučeniny mající výborné účinky pro stimulaci tvorby a vylučování JGF. Tyto látky také mají nízkou toxicitu. Aktivní deriváty zou proto užitečné v terapii desence, mozkové ischémie vová dysfunkce.

y, kter

C.J.

Tento vynález představuje farmaceuticko obsahující sloučeninu obecného vzorce I , . . . ... -1 , . .

meziprouum a, v menz _·; znamena mtros lupinu, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem. χ riklanem ziascou socan i aktivní cn s-cuoemn o oe cnenc ϊ?β ,jscu preu.ii..-ucu tonoto vyna — lezu.

;e napmmau ora±m podám,

- · - t . _ ... Λ J_ -J. 'w V V Uv s .

* 7 o ;-yk. -''km neoo sirupu; a zy z a mace um eny z kapslí, granuii érami po aani v lenove formě injekcí nebo čípku. farmaceutické

Ό řt ‘z··»»

L· O b Ξ -Α cenou oym onoravenv im vnomen

P- Xx=t VXu, umo jsou nosiče, pojidla, dezintegrátory, sa: bilisátory nebo korigující látuy, podle zavedených postupu. Dávkování se maže měnit podle symptomu a věku pacienta, většinou se pohybuje od 0,1 do 1000 mg/kg denně, preferováno je od 1 do 1 uO mg/kg denně, .-2 . o tU — což může být dospělým podáno jednou denně nebo rozděleno do několika dávek.

Sloučeniny, které .jsou předmětem vynálezu vzorce I mohou bvt připraveny oostucem ooosanym r * ‘ ' vynalezu, který zahrnuje tvobu amidu reakcí rea derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce I čeninou obecného vzorce III; vznikne sloučenina je znázorněno v následujícím reakčním schématu:

obecného v tomto krevníno I se slouak

ch)

II

CO - Y +

H-R

III

H-Y kde R představuje nitro skup·’nu, substituovanou aminoskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma skupinami zvolenými ze Skupiny substituentu A podle definice nároku 1 , nebo chráněnou aminoskupinu; R^ představuje subs~ tituovanou aminoskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze Skupiny substituentů A definované v nároku 1, chráněnou aminoskupinu, substituovanou hydroxylovou skupinu, substituovanou skupinou zvolenou z členů Skupiny substituentů A definované v nároku 1 , nebo chráněnou hydroxylovou skupinu; Y představuje odstupující skupinu ; význam , man byl uveden dříve. Pak může podle potřeby být produkt přeměněn na jinou sloučeninu podle tohoto vynálezu, například následujícím způsobem:

1/ když R je nitro skupina, reduktivní přeměnou na sloučeninu ^obecného vzorce I, kde r' je aminoskupina, 2/ když r1 je chráněná aminoskupina, odstraněním chránící skupiny, nebo

3/ když R“' je chráněná aminoskupina nebo chráněná hydroxylové skupina, odstraněním chránící skupiny.

Postup zahrnuje reakci reaktivního derivátu kyseliny karboxylové obecného vzorce II se „sloučeninou obecného vzorce III. Tuto reakci je vhodné provést v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady a vzniká při ní sloučenina I'a HY.

Není příliš důležité, jaké povahy je odstupující skupina Y. Je vhodné, aby Y byla odstupující skupina, běžně používaná při takovéto nukleofilní reakci dávající amid. V typickém případě je odstupující skupina Y atom halogenu, jako je chlor, brom nebo jod; alkansulfonyloxv skupina mající od 1 do 6 atomů uhlíku v alkanové skupině, jako je methasulfonyloxy nebo ethansulfonyloxy skupina; halogenalkansulfonyloxy skupina mající 1 až tři atomy uhlíku v alkanové skupině a 1 až 6 halogenových substituentů, jako je triflucrmethansulfonyloxy nebo pentafluorethansulfonyloxy skupina; nebo arylsulfonyloxy skupina mající od 1 do 3 alkylových substituentů, z nichž každý má 1 až 3 atomy uhlíku, jako je benzensulfonyloxy nebo p-toluensulfonyLoxy skupina. Přednostně je skupina Y halogenovým atomem.

Výběr inertního rozpouštědla není příliš omezen, rozpouštědlo jenom nesmí ovlivňovat reakci a musí v určité míře rozpustit výchozí materiál. Preferovanými rozpouštědly jsou například aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky jako je methylchlorid nebo chloroform; nebo ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran nebo dioxan.

Výběr zásady účinné v reakci také není příliš malý. Preferované zásady zahrnují organické zásady jako. je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, Nmethylmorfolin, pyridin, 4-/N,N-dimethylamino/pyridin, Ν,Ν-dimethylaniline, N,N-áiethylanilin, 1 ,5-diazabicyklo £4.3.0.]nona-5-en, 1,4-diazabicyklo£2.2.2joktan /DA3C0/ nebo 1 ,3-diazobicykio [5.4. cQundek-7-en /3317/.

Úč innost reakce při které vzniká amid může být zvýšena přidáním kvarterní amonné soli jako je benzyltriethylamoniumchlorid nebo tetrabutylamoniumchlorid, nebo korunový ether jako je dibenzyl-1S-koruna-6.

Reakce probíhá při teplotě -10° až 50°C, s výhodou při teplotě 0° až 30°C a obvykle trvá od 1 do 3 hodin. Trvání reakce je ovlivněno řadou faktorů, jako je teplota reakce, použité výchozí sloučeniny, reagencie a inertní rozpouštědlo.

Po ukončení reakce tvorby amidu je požadovaná sloučenina obecného vzorce I* tohoto vynálezu získána z reakční směsi použitím konvenčních izolačních metod. Hapríklad, reakční směs se vhodně neutralizuje, nerozpuštěný materiál se odstraní filtrací a přidá se organické rozpouštědlo nemísitelné s vodou. Extrakt v rozpouštědlu může pak být oddělen, prcmyt vodou a destilován, aby se odstranilo rozpouštědlo; tak je získána cílová sloučenina. Je-li třeba, může být tato sloučenina dále purifikována běžně užívanými způsoby, jako například rekrystalizací, reprecipitací nebo chromatografií.

Může být provedena jedna nebo více volitelných konversí. Jejich pořadí není důležité a různé reakce, odstraňující chránící skupiny, se mohou uskutečnit zároveň. Produkt amidové reakce není nutné isolovat před provedením konverze.

Volitelná konverze /1/, kdy je nitroskupina konvertována na aminoskupinu, může být provedena běžnými metodami používanými pro redukci nitroskupin na aminaskupiny. Vhodné redukční metody zahrnují:

a/ reakce užívající kov jako je sodíkový amalgam, nebo cín a podobné přechodné kovy, zinek, železo, chlorid titanity a chlorid titanity. Vhodný systém rozpouštědel představuje voda-methano1, voda-aceton, voda-tetrahydrofuran, většinou s kyselinou chlorovodíkovou, případně s přidáním chloridu amonného. Rozpouštědla mohou být například chlorid amonný/voda - methanol nebo voda - kyselina chlorovodíková - aceton;

b/ reakce užívající hydr±l jako hydridoboritan alkalických kovů, např. hydridoboritan sodný nebo hydridoboritan lithný; hydrid hliníku, například hydridohlinitan lithný nebo hydridotriethoxyhlinitan lithný; nebo jiné hydridové činidlo, například hydridotelluričitan sodný v etheru jako je ether nebo tetrahydrofuran nebo ve směsi těchto rozpouštědel. Navíc je možno v případě, kdy je použit hydridoboritan sodný nebo. hydridotelluričitan sodný, užít jako rouzpouštšdla alkohol jako například methanol nebo ethanol:, o/ katalytickou redukci při teplotě místnosti za použití katalyzátoru jako například, je paladiová čerň, platina nebo Raneyův nikl v alkoholu jako je methanol nebo ethanol, etheru jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, mastné kyseliny jako je kyselina octová, nebo směsi rozpouštědel s. vodou;

d/ reakci používající Lewisovu kyselinu jako je chlorid hlinitý, chlorid cíničitý nebo chlorid titaničitý spolu s hydrogenovanou; silylovou sloučeninou, jako je hydrotriethylsilan nebo hydrotrifenylsilan; nebo e/ redukci radikálním redukčním činidlem jako je hydrotributylstanan, hydrotrifenyIstannan nebo hydrodibutylstannan spolu s radikálním iniciátorem jako je azobisisobutyronitril nebo trifenylboran v roli katalyzátoru. ⁱ

Z těchto metod je preferována běžně užívaná kata lytická redukce podle metody c/.

Volitelná konverze /2/, kdy se odstraní skupina chránící aminoskupinu, a také ta část volitelné konverze /3/, kdy se odstraní skupina chránící aminoskupinu, může být uskutečněna pomocí různých běžně užívaných metod, se zřetelem na povahu .:*ité chránící skupiny.

Je-li skupina, chránící aminoskupinu, silylová skupina, může být odstraněna působením sloučeniny, která uvolňuje fluoridový aniont, jako například fluorid tetrabutylamonný. Tento postup se provádí v rozpouštědle, které nesmí ovlivňovat reakci, ale jehož výběr je málo omezený. Je s výhodou použít ether jako je tetrahydrofuran nebo dioxan. Není zvláště důležité, při jaké teplotě a po jakou dobu reakce probíhá; odstranění silylové chránící skupiny se většinou provádí při teplotě místnosti a trvá 10 až 18 hodin.

Je-li skupina chránící aminoskupinu alifatická acylová skupina, aromatická acylová skupina, alioxykarbonylová skupina nebo substituovaná methylenová skupina tvořící Schiffovu bázi, může být odstraněna působením kyseliny nebo zásady v přítomnosti vodného rozpouštědla. Když se použije? kyselina, není výběr nijak zvláště omezen s výhodou je možno použít anorganickou kyselinu, jako je kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná nebo bromovodíková. Když se použije zásada, není výběr nijak zvláště omezen, pokud neovlivní ostatní část molekuly; s výhodou lze použít alkyloxid kovu jako je methoxid sodný; uhličitan alkalického kovu jako je uhličitan

Á sodný nebo uhličitan draselný; hydroxid alkalického kovu jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný; nebo amoniak buň ve formě vodného roztoku amoniaku nebo koncentrovaného amoniaku-methanolu. Výběr rozpouštědla není nijak zvláště omezen, používá se takové, které se běžně užívá při hydrolytických reakcích, a výhodou voda; organické rozpouštědlo, například alkohol jako je methanol, ethanol nebo: propanol, nebo' ether jako je tetrahydrofuran nebo dioxan; nebo rozpouštědlo tvořené směsí vody a organického rozpouštědla. Vhodná reakční teplota a trvání reakce se budou lišit podle použitých výchozích látek a kyseliny nebo zásady a nejsou proto přísně vymezeny. Aby se potlačily boční reakce, chránící skupiny jsou většinou odstraňovány při 0° až 15O°C a reakce trvá od do 10 hodin.

Je-li aminoskupina chráněna aralkylovou skupinou neboaralkyloxycarbonylovou skupinou, existuje řada metod, které je možno použít pro odstranění chránící skupiny. Obecně řečeno, může být odstraněna působením redukčního činidla v rozpouštědle, nejlépe katalytickou redukcí pomocí katalyzátoru při teplotě místnosti, použitím oxidačního: činidla, působením, alkalického, kovu nebo halogenidu.

Výběr rozpouštědla pro odstranění chránících skupin katalytickou redukcí je poměrně široký. Rozpouštědlo nemá vstupovat do reakce; s výhodou je alkohol jako je methylalkohol, ethylalkohol nebo isopropanol; ether jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; aromatický uhlovodík jako je toluen, benzen či xylen; alifatický uhlovodík jako je hexan nebo cyklohexan; ester jako je ethylacetát nebo propylacetát; mastná kyselina jako je kyselina octová; nebo směsné rozpouštědla z výšezmíněných a vody. Výběr katalyzátoru také není příliš omezený; může jím. být katalyzátor běžně užívaný při katalytické redukci jaká například palladiová čerň, Raneyův nikl, oxid platišitý, platinová čerň, oxid rnoditohlinitý, chlorid trifenyIfosfanorhoditý nebo síran palladnatobarnatý. Tlak, při kterém je redukce prováděna není zvláště vymezen.; reakce většinou probíhá při 1 až 10 atmosférách. Reakční teplota a reakční doba se mění podle toho, které výchozí látky a který katalyzátor byl použit. Reakce se většinou provádí při 0° až 100°C a trvá od 5 min do 24 hodin.

Výběr rozpouštědla pro oxidační odstranění chránících skupin je poměrně široký, za předpokladu, že rozpouštědlo nevstupuje do reakce, preferovaným rozpouštědlem je vodné organické rozpouštědlo, jehož organická složka může být keton jako je aceton; halogenovaný uhlovodík jako je methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlořmethan; nitril jako je acetonitril; ether jako například diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; amid jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosforotriamid; nebe sulfoxid jako je dimethylsulfoxid. Při oxidačním odsxranění chránících skupin je výběr oxidačního činidla poměrně široký, může jím být například. persulfat sodný, persulfat draselný, dusičnan cerito-amonný /CAN/ nebo 2,3-dichloro-5,6-dikyano-pbenzochinon /DDQ/. Reakční teplota a reakční doba se mohou lišit v závislosti na druhu oxidačního činidla a výchozích látkách, použitých v reakci. Reakce s:e většinou provádí mezi 0° a 15O°C a trvá mezi 10 minutami a 24 hodinami.

Odstranění chránících skupin'pomocí alkalického kovu je vhodné provést s alkalickým kovem jako je kovový sodík nebo kovové lithium v alkoholu jako je methanol nebo ethanol, nejlépe při teplotě od -73° do - 20°C.

Á

Odstranění chránících skupin působením halogenidů lze provést pomocí vhodných činidel jako je chlorid hlinitý -jodid sodný nebo alkylsilylhálogenid jako například trimethylsilyljodid v rozpouštědle. Volba rozpouštědla není příliš omezená; rozpouštědlo nesmí vstoupit do reakce. Preferovaným rozpouštědlem je nitril jako je acetonitril; halogenovaný uhlovodík jako je methylenchlorid nebo chloroform; nebo směs těchto rozpouštědel. Reakční teplota a reakční doba se může lišit podle toho, jaké výchozí látky byly použity. Souhrnně lze říci, že se reakce provádí při teplotě 0° až 50°C a probíhá po dobu 5 minut až 3 dny.

Je-li skupina, chránící aminoskupinu, alkenyloxykarbonylová skupina, může být nejlépe odstraněna působením zásady za podmínek, podobných těm,, které byly uvedeny jako vhodné pro odstranění alifatické acylové chránící skupiny, aromatické acylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny nebo substituované methylenové skupiny, tvořící Schiffovu basi.

Když je skupinou chránící aminoskupinu allyloxykarbonylová skupina, lze ji odstranit lehce a a minimálními bočními reakcemi, použije-li s;e palladium spolu s trifenylkarbonylem nebo s tetrakarbonylniklu.

Jsou-li vhodně zvoleny chránící skupiny a podmínky reakce při které jsou chránící skupiny odstraněny, lze dosáhnout toho, že je zároveň odstraněna chránící skupina z aminoskupiny i z hydroxyskupiny, jak je uvedeno u volitelné konverze /3/.

i.

Ta Část volitelné konverze /3/, ve které je odstraněna chránící skupina z hydroxylové skupiny, může být provedena běžně užívanými metodami, které se liší podle toho, o jakou konkrétní chránící skupinu se jedná.

Je-li skupinou chránící hydroxylovou skupinu silylová skupina, aralkylová skupina, aralkylexykarbonylová skupina, alifatická acylová skupina, aromatická acylová skupina nebo alxenyloxykarbonylová skupina, může být odstraněna příslušným postupem, uvedeným pro odstranění takovéto skupiny použité pro chránění aminoskupiny.

Je-li skupinou chránící hydroxyskupinu alkoxymethylová, tetrahydro.pyranylová, tetrahydrothiopyranylová, tetrahydrofuranylová nebo substituovaná ethylová skupina, může být odstraněna působením kyseliny v rozpouštědle. U výběru kyseliny není příliš omezení, může to být s výhodou 3ronstedova kyselina, anorganická kyselina jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, organická kyselina jako je kyselina octová nebo kyselina p-toluensufonová, nebo silně kyselá katexová pryskyřice jako například Dovzex 50 W. Výběr rozpouštědla je dosti široký, pokud se rozpouštědlo nestane součástí reakce.

výhodou lze použít alkohol jako je methanol nebo ethanol; ether jako je tetrahydrofuran nebo dioxan; nebo směs těchto, rozpouštědel s vodou. Reakční teplota a reakční doba se může lišit podle toho, které výchozí látky a který druh kyseliny byl použtit. Reakce se většinou provádí v rozmezí teplot 0° až 50°C a trvá 10 minut až 13 hodin.

Je-li hydroxylová skupina chráněná, může být chránící skupina odstraněna stejným postupem., jako v případě, kdy je aminoskupina chráněna alkenyloxycarbonylovou skupinou, jak už bylo popsáno.

Jsou-li vhodně zvoleny chránící skupiny a podm-fnky reakce, při které jsou chránící skupiny odstraněny, lze dosáhnout toho, že je zároveň ods.traněna chránící skupina z hydroxylové skupiny i z aminoskupiny, jak je uvedeno u volitelné konveze /2/ a volitelně konverze /3/.

Po ukončení jedné nejao více volitelných konvezí je možné žádanou sloučeninu obecného vzorce I, která je předmětem, tohoto vynálezu, získat z reakční směsi pomocí běžně užívaných izolačních metod. Je například možno přidat organické rozpouštědlo nemísitelné s vodou, vzniklý extrakt se promyje vodou, rozpouštědlo se odstra ní destilací a získá se tak požadovaná sloučenina.

Je-li třeba může být požadovaná sloučenina dále purifikována známými metodami jako je rekrystalizace, přesrážení a chromatografie.

Reaktivní' derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce II, který je potřebný jako výchozí látka v procesu uvedeném, v tomto vynálezu, může být připraven z odpovídající mateřské karboxylové kyseliny, například běžnou halogenací. Halogenace se provádí působením obvyklého, halogenačního činidla. Jako halogenační' činidlo je možno s. výhodou použít thionylhalogenid jako je thionylchlorid, thionylbromid nebo thionyljodid; sulfurylhalogenid jako je sulfurylchlorid, sulfurylbromid nebo sulfuryljodid; halogenid fosfority jako je chlorid fosforitý, bromid fosfority nebo jodid fosforitý; halogenid fosforečný jako je chlorid fosforečný, bromid fosforečný nebo jodid fosforečný; oxidohalogenidy fosforečné jako je oxidochlorid fosforečný, oxidobromid fosforečný nebo oxidojodid fosfo- řečný. Oxidohalogenid fosforečný je zvláště preferovaným halogenačním Činidlem.

Mateřskou kyselinou má být známá sloučenina nebo taková sloučenina, kterou lze lehko připravit známými metodami. Karboxylová kyselina jako je 3-nitro-4-aminoskořicová kyselina, která má n±tro. a amino substituent, může být syntetizována například podle metody popsané v Annalen Chimica 43., 953-991 /1953/ nebo Chem.3er.

16, 2042. Karboxylová kyselina jako je 3-nitro-4hydroxyskořicová kyselina, která má nitro a hydroxy substituenty, může například být syntetizována podle metody, popsané v J.Chem.Soc. 3372, 1 952 nebo v J.Am.Scc. 79., 4114, 1957. Karboxylová kyselina se dvěma amino substituenty nebo karboxylová kyselina s amino a ř.ydroxy substituenty mohou být připraveny redukcí odpovídající nitroslouoeniny.

Karboxylová kyseliny s více atomy uhlíku mohou být připraveny podobnými metodami anebo postupy , založenými na prodlužování uhlíkového řetězce. Známá aminoskořicová nebo hydroxyskořicová kyselina může například, být chráněna na amino nebe hydroxyskupině, její uhlíkový řetězec může být prodloužen, pak může být podrobena nitraci, zbavena chránících skupin a její nitro substituent může^- být redukován.

Pro zvýšení počtu uhlíkových atomů v karboxylová kyselině je možno použít různé zavedené postupy. Výchozí karboxylová kyselina může být redukována na odpovídající alkohol, hydroxylová skupina je*pak aktivována na odstupující skupinu jako je halogenový atom, například atom chloru, bromu nebo: jodu; alkansulfonyloxy skupinu, například methansulfonyloxy nebo ethansulphonyloxy skupinu; halogenalkansulfonyloxy skupinu, například trifluoromethansulfonyloxy nebo pentafluoroethansulfonyloxy skupinu; nebo arylsulfonyloxy skupinu, například benzensulfonyloxy. nebo p-toluensulfonyloxy skupinu, a potom je řetězec uhlíkových atomů takto aktivované sloučeniny prodloužen o jeden nebo dva uhlíkové atomy použitím jednohn z následujících postupů, obvykle při teplotě mezi -73°C a 50°^.

Pro prodloužení uhlíkového řetězce o jeden atom je možno aktivovanou sloučeninu podrobit:

1/ působení 1 ,3-dikyanu;

2/ působení kyanidu kovu;

3/ reakci s oxidem uhličitým po přípravě Grignardova činidla.

Je-li třeba prodloužit uhlíkový řevszec aktivované látky o dva atomy, je možno užít následujících způsobů:

1/ použití derivátu malonové kyseliny

2/ kyselá hydrolýza působením derivátu kyseliny acetoOCtOvé.

Metoda užívající 1,3-dikyan se může provádět tak, že 1,3-dikyan reaguje s organickou nebo anorganickou zásadou, jako je hydrid sodný, methoxid draselný, hydroxid draselný nebo diisopropylnitrid lithný v etheru jako je diethylether, diiso-propylether, tetrahydrofuran nebo dioxan v inertním plynu jako je'dusík. Tak vznikne sůl kovu, která pak reaguje s. aktivovanou sloučeninou. Potom následuje hydrolýza silnou kyselinpu jako je kyselina chlorovodíková.

Metoda užívající kyanid kovu může být provedena · reakcí kyanidu kovu s aktivovanou sloučeninou tak, aby se vytvořila odpovídající kyanosloučenina. Potom následuje hydrolýza běžně užívaným způsobem.

Metoda využívající reakce s oxidem uhličitým po přípravě Grignardova činidla může být uskutčněna tak, že se připraví Grignardovo činidlo: z aktivované sloučeniny zavedeným způsobem. Potom následuje reakce s oxidem uhlíku za použití běžně užívaných metod.

Methoda užívající derivát malonové kyseliny může být provedena tak, že derivát kyseliny maloncvé reaguje se zásadou kovu v etheru jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran nebo dioxan za vzniku soli kovu. Následuje reakce s aktivovanou sloučeninou pomocí zavedených metod a dále odstranění oxidu uhličitého a hydrolýza. To, která zásada kovu je zvolena, záleží na pKa kyseliny malonové. Vhodná je anorganická zásada, například uhličitan alkalických kovů jako je uhličitan sodný nebo- uhličitan draselný; hydrid alkalického kovu jako je hydrid lithný, hydrid sodný nebo. hydrid draselný; hydroxid alkalického' kovu jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý; organická zásada kovu jako je alkoxid alkalického kovu jako například methoxid sodný nebo etnoxid sodný; butyllithium; nebo diisopropylamid lithný.

Metoda užívající kyselou- hydrolýzu pomocí derivátu acetooctové kyseliny může být provedena tak, že derivát acetooctové kyseliny reaguje se zásadou kovu,jaká je jedna z těch uvedených v metodě užívajíc^ kyselinu malonov.ou, v etheru jako. je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, za vzniku soli kovu v oblasti methylenové skupiny, následované reakcí s aktivovanou sloučeninou pomocí běžně užívaných metod a hydrolyzou pomocí kyseliny.

Prodloužení uhlíkového řetězce karboxylové kyseliny o jakýkoliv požadovaný počet atomů uhlíku je možno dosáhnout Wittigovou reakcí, která představuje obecně použitelnou metodu pro tento, případ. Při použití této metody lze získat karboxylovou kyselinu, která má dvojnou vazbu v určité požadované pozici, nebo může být dvojná vazba odstraněna redukcí. Wittigovu reakci je nejlépe provést reakcí Wittigova činidla s příslušným aldehydem. Potom následuje redukce dvojné vazby ve

- 50 výsledném produktu použitím zavedených postupů.

Vhodnou kombinací těchto reakcí lze syntetizovat karboxylovou kyselinu požadované dálky řetězce a požadovaného stupně nenasycenosti'.

Nitraci karboxylové kyseliny za účelem zavedení nitroskupiny je vhodné provést zavedenými' postupy.

Nitraci lze například provést působením nitračního činidla schopného vnést nitroskupinu, například dýmavé kyseliny dusičné, při teplotách vrozmezí od teploty místnosti do; 50°C v kyselém, rozpouštědle jako je kyselina octová acetanhydrid.

V následujících Příkladech je objasněna příprava sloučenin, které jsou předmětem vynálezu, ze známých výchozích sloučenin nebo z výchozích sloučenin, které mohou být připraveny podobnými postupy jako jsou ty používané pro přípravu známých sloučenin. Jsou zde uvedeny Příklady pro přípravu některých Výchozích sloučenin. Dále je zde taká uveden Příklad lékové formy.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Amid kyseliny N-/1-adamantyl/-4-acetoxy-3-nitroskořicové g 4-acetoxy-3-nitroskořicové kyseliny , připravené postupem popsaným u Postupu přípravy 2, se rozpustilo v 30 ml methylenchloridu. Do vzniklého roztoku byla přidána kapka dimethylformamidu a směs byla ochlazena na 0°C. Potom byly přidány 3g oxalylchloridu, směs byla ohřátá na teplotu místnosti a míchána 2 hodiny. Pak bylo rozpouštědlo zcela odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl rozpuštěn v 20 mi methylenchloridu, bylo přidáno 0,6 g 1-adamantylaminu a 0,4 g triethylaminu a směs byla míchána 3 hodiny. Potom byl přidán ethylacetát, roztok byl promyt vodou, zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí. Organická vrstva byla usušena nad bezvodým síranem sodným. a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl purifikován chromatografií na sloupci silikagelu ; jako eluent byla použita směs 1 *.1 ethylacetát ; n-hexan. Výtěžkem bylo 1,2 g žádané sloučeniny o teplotě tání 179 - 130°C.

Příklad 2

Amid kyseliny N-/1 -adamantyl/-4-hydroxy-3-nitroskořicove g amidu N-/1-adamantyl/-4-acetoxy-3-nitroskořicové kyseliny, připraveného způsobem popsaným v Příkladu 1, byl rozpuštěn v 30 ml methanolu; potom bylo přidáno 30 ml 4N vodného roztoku hydroxidu sodného a výsledná směs byla míchána 3 hodiny při teplotě místnosti. Methanol pak. byl odstraněn destilací za sníženého, tlaku. Ke zbytku byl přidán 3N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Výsledkem byly krystaly žádané sloučeniny s teplotou tání 162 - 163°C.

Příklad 3

N-/1 -adamantyl/-3-/3-amino-4-hydroxyfenyl/propionamid

Krystaly amidu kyseliny N-/1-adamanty1/-4-hydroxy-3-nitroskořicové, připravané způsobem popsaným v Pří kladu 2, byly získány filtrací a rozpuštěny v 30 ml methanolu. 300 mg 1 0:6 palladia na uhlíku bylo přidáno k roztoku, který byl katalyticky redukován za prcbublávání vodíkem za atmosferického tlaku 60 minut. Potom byl katalyzátor odfiltrován, methanol byl odstraněn destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl purifikován sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako eluentu. Výtěžkem bylo 0,78 g žádané sloučeniny ve formě krystalů, teplota tání byla 79 - 30°C.

Příklad 4

Amid kyseliny N,N-diethyl-4-acetoxy-3-nitroskořicové

Použitím postupu, podobného, tomu, který byl popsaný v Příkladu 1, ale za použití 400 mg diethylaminu, byla získána požadovaná sloučenina; výtěžek byl 950 mg alejovíté látky.

Hodnota R^.: 0,85 /vyvíjeno v ethylacetátu/.

Příklad 5

Amid kyseliny N,N.-diethyl-4-hydroxy-3-nitroskořicové

Použitím postupu, podobr^áho' tomu, který byl popsaný v Příkladu 2, ale za použití 900 mg amidu kyseliny N,N-diethyl-4-acetoxy-3-nitroskořicové /připraveného jako; v Příkladu 4/, byla získána požadovaná sloučenina; výtěžkem bylo 75θ mg olejovíté látky.

Hodnota R^.: 0,5 / vyvíjeno ve směsi 1 ; 1 objemových díl;* ethylacetátu : hexanu/.

Příklad 6

N,N-di ethyl-3-/4-hydroxy-3-aminofeny1/propionamid

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 3, ale za použití 700 mg amidu kyseliny N.,N-diethyl-4-hydroxy-3 -nitroskořicové /připraveného jako v Příkladu 5/, bylo získáno 550 mg požadované sloučeniny; teplota tání byla 92 - 93°C.

Příklad 7

Amid kyseliny N ,N-difenyl-4-acetoxy-3--ni'troskořicové

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 1, ale za použití 600 mg difenylaminu, bylo získáno 1000 mg požadované sloučeniny; teplota tání 170,5 - 171,5°C.

Příklad 3

Amid kyseliny N,N-d i feny 1-4-hydroxy-3-nitroskoricové

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v. Příkladu 2, ale za použití 9p0 mg amidu kyseliny N,N-difenyl-4-acetoxy-3-nitroskořicové /připraveného jako v Příkladu 7/, bylo získáno 700 mg požadované sloučeniny; teplota tání 197 - 198°C.

Příklad 9

N, N-difenyl -3 -/4 -hydroxy-3 -aminof enyl/pro pionamid

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 3, ale za použití 650 mg amidu kyseliny N,NdifenyI-4-hydroxy-3-nitraskořicové / připraveného jakov Příkladu 8/, bylo získáno 450 mg žádané sloučeniny o teplotě tání 170,5 - 171,5°C.

Příklad 10

Amid kyseliny N-[_2-/3-methoxykarbonyltetrahydrobenzo' thienyl/J-4-acetoxy-3-nitroskořicové

Použitím postupu, podobného tomu', který byl popsaný v Příkladu 1, ale za použití 800 mg 2-amino-3-methoxykarbonyltetrahydrobenzothiofenu, bylo získáno 1 000 mg požadovaná sloučeniny o teplotě tání 184 - 135°C.Příklad 11

Amid kyseliny N-[_2-/3-methoxykarbonyltetrahydrobenzo thi enyl/J -4-hydroxy-3-ni tro sko ři cové.

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 2, ale za použití 950 mg amidu kyseliny N-[2-/3-methoxykarbonyltetrahyuiObenzothienyl/J-4acetoxy-3-nitroskořicové /připravené jako v příkladu 10/, bylo získáno 600 mg požadované sloučeniny o teplotě tání 223 - 224°C.

Příklad 12

Ν’ -/3enzyloxy-3 -nitroskořicyl/piperidin

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 1, ale za použití 1 g 4-benzyloxy-3-nitrcskoři cove kyseliny a 400 mg piperidinu, bylo připraveno: 0,3 g požadované sloučeniny o teplotě tání 155 - 156°C.

Příklad 13

N-r3-/4-Hydroxy-3-aminofenyl/propionyljpiperidin

0,5 g N-/4-benzyloxy-3-nitroskořicyI/piperidinu, připraveného jako v Příkladu 12, bylo rozpuštěno v 30 ml methanolu. 300 mg 10% palladia-na uhlíku bylo přidáno k roztoku, který byl katalyticky redukován za pro:bublávání vodíkem při atmosferickém tlaku po dobu 60

Á minut. Katalyzátor byl pak odstraněn filtrací a methanol byl odpařen destilací za sníženého tlaku. Výsledný produkt byl purifikován sloupcovou chromatogafií na silikagelu s: ethylacetátem jako elučním činidlem.

Výtěžkem bylo 0,35 g požadované sloučeniny v krystalické formě, s teplotou 149 -150°C.

Příklad 14

Amid kyseliny N-isobutyl-4-benzyloxy-3-nitroskořicové

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 1, ale za použití 400 mg isobutylaminu, bylo získáno 350 mg požadované sloučeniny o teplotě tání 166 - 167°C.

Příklad 15

Ν-Isobuty1-3-/4-hydroxy-3-aminofeny1/propionamid

Použitím postupu·, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 13, ale za použití 300 mg amidu kyseliny N-i scbutyl-4-benzyloxy-3-nitroskoří cové /při pravené jako v příkladu 14/, bylo získáno 600 mg požadované sloučeniny ve formě olejovité látky.

Hodnota R_f: 0,19 /vyvíjeno ethylacetátem/.

Příklad 16

Amid kyseliny N.-/2,4-di chlorofenyl/-4-benzyloxy-3nitro-skořicové

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 12, ale za použití 600 mg 2,4-dichioranilinu, bylo získáno 900 mg požadované sloučeniny o teplotě tání 152 - 153°C.

Příklad 17

N-/2,4-Diehlorfenyl/-3-/4-hydroxy-3-aminofenyl/-propionamid

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu Ό, ale za použití 350 mg amidu kyselin/

N-/2,4-dichlorofenyl/-4-benzyloxy-3-nitroskořicové /připravené jako v Příkladu 16/, bylo získáno' 650 mg požadované sloučeniny o teplotě tání 130 - 131°C.

- 57 Příklad 18

Amid kyseliny N-/2,5'-dimethylfenyl/-4-benzyloxy-3nitroskořicové

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 12, ale za použití 600 mg 2,5-dimethylanilinu bylo získáno 35 0 mg požadované sloučeniny ve formě olejo vité látky.

Hodnota Pf: 0,90 /vyvíjeno ethylacetátem/.

Příklad 19

N-/2,5-dimethylfenyl/-3-/4-hydroxy-3-aminoďenyl/propionamid

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 13, ale za použití 800 mg amidu kyseliny N.-/2,5 -dimethylf enyl/-4-benzyloxy-3 -nitroskoricové /připravené jako v Příkladu 18/, bylo' získáno 600 mg požadovaná sloučeniny o teplotě tání 162 - 163°C.

Příklad 20

N-/1-Adamantyl/-3-/3-nitro-4-trifluoracetamidofenyl/propionamid g 3-/3-nitro-4-trifluoracetamidofenyl/propionové kyseliny /připravené jako v odstavci Příprava 5/ bylo: rozpuštěno v 30 ml methylenchloridu. K výslednému roztoku byla přidána kapka dimethylformamidu a směs byla ochlazena na 0° C. Potom byly k roztoku přidány 3 g oxalylchloridu, teplota byla zvýšena na teplotu místnosti a směs byla míchána 2 hodiny. Rozpouštědla bylo pak úplně odstraněno destilací za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v 20 ml methylenchloridu. K tomuto roztoku bylo pak přidáno 0,6 g 1-adamantylaminu a 0,4 g triethylaminu a směs byla 3 hodiny míchána. Po této- době byl k roztoku pridánethylácetát. Roztok byl promyt vodou, zředěným, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, ve zhora posaném pořadí. Organická vrstva byla oddělena a usušena nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo pak odstraněno destilací za sníženého tlaku.Výsledný zbytek byl purifikován sloupcovou chromatografií na silikagelu; eluentem byl ethylacetát. Výtěžkem byl 1,0 g požadované sloučeniny ve formě olejovité látky.

Hodnota Rf: 0,71 /vyvíjeno, v ethylacetátu/.

Příklad 21

N-/1 -Adamantyl/-3-/3-nitra-4-aminafenyl/propionamid

0,5 g N-/1-adamantyl/-3-/3-nitro-4-trifluoracetamidofenyl/propionamidu, připraveného jako v Příkladu 20, bylo rozpuštěno v 10 ml methanolu. Pak bylo k roztoku přidáno 10 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a směs byla míchána 3 hodiny při teplotě místnosti Po této době byl methanol odstraněn destilací za sníženého tlaku. Požadovaná sloučenina byla získána extrakcí zbytku ethylacetátem ve formě olejovité substance.

Hodnota Rf: 0,33 /vyvíjeno ethylacetátem : hexan, objemové díly 1 : 1/.

Příklad 22

21-/1 -Adamantyl/-3-/3,4-diaminofenyl/propionamid

03 mg S-/1 -adamantyl/-3-/3-nitro-4-ami-oz'^,enyl/propionamidu,připraveného jako v Příkladu 21, bylo rozpuštěno v 20 ml methanolu. 200 mg 1 O/ó palladia na uhlíku /váhová procenta/ bylo přidáno· k roztoku, který byl pak. katalyticky redukován za probublávání vodíkem za atmosferického tlaku po dobu 120 minut. Katalyzátor byl pak odstraněn filtrací a: methanal byl odstraněn destilací za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl purifikován sloupcovou chromatografií na silikagelu s.· eluentem 19:1 ethylacetátimethanol. Výtěžek byl0,21 g krystalu požadované sloučeniny o teplotě tání 151 -152°C.

Příklad 23

N-/2,4-Dichlorfenyl/-3-/3-nitro-4-triflubracetamidofenyl/propionamid

Použitím postupu , podobnému tomu, který byl popsaný v Příkladu 20, ale za použití 800 mg 2,4-dichloranilinu, bylo získáno 800 mg požadované sloučeniny o teplotě tání 193 - 194°C.

Příklad 24

N-/2,4-Dichlorfenyl/-3-/3-nitro-4-aminofenyl/-propionamid

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 21, ale za použití 700 mg N-/2,4-dichlorfenyl/3-/-3-nitro-4-trifluoracetamidcfenyl/propionamidu /připraveného jako v Příkladu 23/, bylo získáno 350 mg požadované sloučeniny o teplotě tání 164 - 165°C.

Příklad 25

N-/2,4-Dichlorf enyl/-3 -/3,4-diamino'fenyl/propionamid

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 22, ale za použití 300 mg N-/2,4-dichlcrfenyl/3-/3-n±tro-4-aminofenyl/propionamidu, připraveného jako: v Příkladu 24, byLo získáno 150 mg požadované sloučeniny o teplotě tání 149 - 150°C.

Příklad 26

N-[3-/3-Nitra-4-triíluaraeetamidofenyl/-propionylj morfolin ⁱ

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 20, ale za použití 400 mg morfolinu, bylo připraveno- 900 mg požadované sloučeniny ve formě olejovíté substance.

Hodnota Sf: 0.50 /vyvíjeno v ethylacetátu/.

Příklad. 27

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 21, ale za použití 800 mg N-^3-/3-nitro-4- 61 trifluoracetamidofenyl/propionyljmorfolinu, připraveného jako v Příkladu 26, bylo získána 600 mg požadované sloučeniny ve formě olejcvité substance.

/

Hodnota Rf: 0.50 /vyvíjeno v systému ethylacetát : hexan. 1 :1 objemových dílů/.

Příklad 23

N-[3-/3,4-diaminofenyl/propionyljmorfolin

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 22, ale za použití 500 mg N-[ 3-/3-nitro-4amino.f enyl/prcpionylj morf olinu, připraveného jako v Příkladu 27, byla získáno' 300 mg požadované sloučeniny ve formě olejovité substance.

Hodnota Rf: 0,37/vyví jeno: v systému ethylacetát : methanol, 4 : 1 objemové díly/.

Příklad 29

N _řN. -Di e thyl -3 -/3 -ni t r o -4 -tr if luora c e t ami df enyl /pr o pi onamid

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 20, ale za použití 400 mg diethylaminu, bylo získáno 1000 mg požadované sloučeniny ve formě olejovité substance.

Hodnota Rf: 0,70 /vyvíjeno v ethylacetátu/.

Příklad 30

N,N-Diethyl-3-/3 -nitra-4-aminofenyl/propionamid

Použitím postupu, podobného tomu, kxerý byl popsaný v Příkladu 21 , ale za použití 900 mg N,N-diethyl.-3-/3-ni tro-4-trifluoracetamidofenyl/propionamidu, připraveného jako: v Příkladu 29, bylo získána 600 mg požadované sloučeniny o teplotě tání 98 - 99°C.

Přiklaď 31

Ν,N-Diethyl-3-/3,4-diaminofenyl/propi onamid

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 22, ale za použití 550 mg N,N-diethyl-3/3-nitro-4-aminofenyl/propionamidu, připraveného jako v Příkladu 30, bylo získáno 300 mg požadované sloučeniny ve formě krystalů. i

Hodnota Rf: 0,53 /vyvíjeno v systému ethylacetát : methanol ,4:1 objemových dílů.

Příklad 32

N-/3-Chinoly1/-3-/3-nitro-4-trifluoracetamidofenyl/propionamid

Použitím postupu, podobného tomu·, který byl popsaný v Příkladu 20, ale za použití 700 mg 3-aminochinolinu, bylo získáno 900 mg požadované sloučeniny ve formě olejovité substance.

Hodnota Rf: 0,50 /vyvíjeno v ethylacetátu/.

Příklad 33

N-/3-Chinolyl/-3-/3-nitro-4-aminofenyl/propionamid

Použitím postupu, podobného zomu, který byl popsaný v Příkladu 21, ale za použití 850 mg N-/3-chinolyl/-3/3 -nitro-4-trif luoracetamidofeny1/propionamidu, připra»· veného jako. v Příkladu 32, bylo. získáno 600 mg požadované sloučeniny o teplotě tání 219,5 - 220,5°C.

Příklad 34

N-/3-chinoly1/-3-/3,4-diaminofenyl/propionamid

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 22, ale za použití 500 mg N-/3-ch.inσlyl/-3/3 -nitro;-4-aminofenyl/propionamidu, připraveného jako v Příkladu 33, bylo získáno 300 mg požadqvané sloučeniny v krystalické formě.

Hodnota Rf: 0,42 /vyvíjeno, v systému ethylacetát : methanol, 4 : 1 objemových dílů/.

Příklad 35

N-/2,5-Dimethylfenyl/-3-/3-nitro-4-trifluoracetamidofenyl/ propionamid

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 20, ale za použití 600 mg 2,5-dimethylanilinu, bylo získáno 900 mg požadované sloučeniny v olejovité formě.

Hodno-ta Rf: 0,45 /vyvíjena v ethylacetátu : hexanu, 1 : 1 objemových dílů/.

Příklad 36

N-/2,5-Dimethylfenyl/-/4-amino-3-nitrafenyl/propionamid

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 21, ale za použití 830 mg N-/2,5-dimethylfenyl/3-/3-nitro-4-trifluoracetamidofeny1/propionamidu, připraveného jako v Příkladu 35 , byla získáno 600 mg požadované sloučeniny o teplotě tání 187 - 188°C.

Příklad 37

N-/2,5-Dimethylfenyl/-/3,4-diaminofenyl/propionamid

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 22, ale za použití 500 mg N-/2,5-dimethylfenyl/-/4-amino-3-ni trof eny 1/propionamidu, připraveného jako v Příkladu 36, bylo získáno 300 mg požadované sloučeniny o teplotě tání 120 - 121°C.

Příklad 38 ří,N-Difenyl-3-/3 -nitro-4 -trif luoracetamidof enyl/propionamid

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 20, ale za použití 600 mg difenylaminu, bylo získáno 950 mg požadované sloučeniny v olejovité formě

- 65 Hodnota Rf: 0,56 /vyvíjeno v systému ethylacetát : hexan, 1 : 1 objemových dílů/.

Příklad 39

N,N-Difenyl-3-/4-amino-3-nitrofenyl/propionamid

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu· 21, ale za použití 900 mg N,N-difenyl-3-/3nitro-4-trifluoracetamidofenyl/propionamidu , připraveného jako v Příkladu 38^ bylo získáno 750 mg požadované sloučeniny o teplotě tání 189 - 190°C.

Příklad 40

N.,N-Difeny 1.-3-/3,4-diaminofenyl/propionamid i

Použitím postupu, podobného: tomu, který byl popsaný v Příkladu 22,ale za použití 600 mg N,N-difenyl-3/4-amino:-3-nitrofenyl/propionamidu, připraveného, jako v příkladu 39, bylo· získána 300 mg požadované sloučeniny o teplotě tání 122 - 123°C.

Příklad 41

N-/4-3enzoylfenyl/-3-/3-nitro-4-trifluoracetamidofenyl/propiónamid

Použitím postupu, podobného; tomu, který byl popsaný v Příkladu 20, ale za použití 800 mg 4-benzoylanilinu, bylo získáno 1,1 g požadované sloučeniny v olejovité formě.

Hodnota Rf: 0,63 /vyvíjeno v systému ethylacetát : hexan, 3 : 2 objemových dílů/.

Příklad 42

N-/4-3enzoylfenyl/-3-/4-amino-3-nitrofenyl/propionamid

Použitím postupu, podobného' tomu,který byl popsaný v Příkladu 21, ale za použití 1,0 g N-/4-benzoy lfenyl/3-/3-nitro-4-trifluoracetamidofenyl/propionamidu, při praveného jako v Příkladu 41 , bylo: získáno 300 mg požadované sloučeniny o teplotě tání 72 - 73°C.

Příklad 43

M-/4-3enzoylfenyl/-3-/3, 4-diaminofenyl/propionamid.

Použitím, postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 22, ale za použití 700 mg N-/4-benzoylfenyl/3-/4-amino-3-nitrofenyl/propionamidu,_v připraveného' jako v Příkladu 42, bylo získáno: 500 mg požadované sloučeniny o teplotě tání 156 - 157°C.

Příklad 44

N- /3-^3-Mitro-4-trifluoracetamidofenyl)propionyl/piperidin.

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 20, ale za použití 400 mg piperidinu, bylo získáno 800 mg požadované sloučeniny o teplotě tání 102

- 103°C.

Příklad 45

N-/3-^4-Amino-3-nitrofenyl)propionyl/piperidin

Použitím potupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 21 , ale za použití 700 mg N-nitro-4trifluoracetamidofenyl)propionyl/piperidinu, připraveného jako? v Příkladu 44, bylo získáno 500 mg požadované sloučeniny o teplotě tání 140 - 141°C.

Příklad 46

N-/3-(3,4-Diaminofenyl)propionyl/piperidin

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 22, ale za použití 400 mg N-/3-(4-amino-3nitrofenyl)propionyl/piperidinu, připraveného jako v Příkladu 45, bylo získáno 200 mg požadované sloučeniny ve formě olejoví té substance'.

Hodnota Rf: 0,37 / vyvíjeno v systému ethylacetát: methanol, 9 : 1 objemových dílů/.

Příklad. 47

N-Methyl-N-fenyl-3-/3-nitro-4-trifluoracetamidofenyl/ propionamid

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 20, ale za použití 500 mg Nrmethylanilinu, bylo' získáno 1,1 g požadované sloučeniny v olejovité formě.

Hodnota Rf: 0,40 /vyvíjeno v systému ethylacetát : n-he> xan, 1 : 1/.

Příklad 48

N-Methyl-N-fenyl-3-/4-amino-3-nitrofenyl/propionamid

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 21, ale za použití 900 mg N-methyl-N-fenyl3-/3-nitro-4-trifluoracetamidofenyl/propionamidu, připraveného jako v Příkladu 47, bylo získáno: 700 mg požadované sloučeniny v olejovité formě.

Hodnota; Rf: 0,33 /vyvíjeno v systému ethylacetát : hexan, 1 : 1 objemových dílů/. ^ť

Příklad 49

N-Methyl-N-fenyl-3-/3,4-diaminofenyl/propionamid

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 22, ale za použití 600 mg N-methyl-N-feny13-/4-amino-3-nitrofenyl/propionamidu, připraveného: jako v Příkladu 48, bylo získáno 400 mg požadované sloučeniny v olejovité formě.

Hodnota Rf: 0,47 /vyvíjeno v systému ethylacetát : methanol, 9 : 1 objemových dílů/.

Příklad 5 O

N-/3-Chinolyl/-3-/3, 4-diaminoí’enyl/propionamid hydrochlorid

K roztoku 1 g N-/3-chinolyl/-3-/3,4-diaminofenyl/ propionylamidu, připraveného jako v Příkladu 34, v 20 ml methanolu bylo přidáno 5 ml 4 N chlorovodíku v dioxanu za chlazení ledem. Rozpouštědla pak bylo oddestilováno a zbytek byl rekrystalizován ze směsi methanolu a etheru. Výtěžkem bylo 0,7 g požadované sloučeniny o teplotě tání 246 - 247°G.

Příklad 51

Amid kyseliny NÍ-/1 -Indanyl/-4-acstoxy-3-nitroskořicové

Použitím postupu,podobného tomu, který byl popsaný Příkladu 1, ale za použití 600 mg 1-indanylaminu, byl získán.Ί g požadované sloučeniny o teplotě tání 177 178°C.

Příklad 52

Amid kyseliny N-/1-indanyl/-4-hydroxy-3-nitroskořicové

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 2, ale za použití 900 mg amidu kyseliny N.-/1 -indanyl/-4-acetoxy-3-nitroskoricové, připraveného jako v Příkladu 51, bylo získáno 700 mg požadované sloučeniny o teplotě tání 203 - 205°C.

- 70 Příklad 53

N-/1 -Indanyl/-3-/4-hydroxy-3 -aminotf enyl/propionamid

Použitím postupu,podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 3, ale za použití 600 mg amidu kyseliny N-/1 -indanyl/-4-hydraxy-3-nitroskořicové, připraveného jako. v Příkladu 52, bylo připraveno. 400 mg požadované sloučeniny o teplotě tání 130 - 131°C.

Příklad 54

N-/4-Ac e t oxy -3 -ni trosko ři c oy 1/morf olin

Použitím, postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 1, ale za použití 400 mg morfolinu, bylo získáno 900 mg požadované sloučeniny v olejovité formě.

Hodnota Sf: 0,24 /vyvíjeno v systému ethylacetát : hexan, 1 : 1 objemových dílu/.

Příklad. 55

N -/4Hy dr oxy -3 -ni troiskoři c oyl/morf o 1 in

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu 2, ale za použití 800 mg N-/4-acetoxy-3nitroskořicoyl/morfolinu, připraveného jako v Příkladu 54, bylo získáno 600 mg požadované sloučeniny v olejovité formě.

Hodnota Rf: 0,24 / vyvíjeno v ethylacetátu : hexanu, : 1 objemových dílů/.

- 71 Příklad 56

N-/3- (4-Hydroxy-3-aminofenyl)propionyl/morfolin

Použitím postupu, podobného tomu, který byl popsaný v Příkladu. 3, ale za použití 500 mg N-/4-hydroxy-3-nitro skořícoyl/morfolinu, připraveného, jaká v Příkladu 55, bylo získáno 400 mg požadované, sloučenihy v olejovité formě.

Hodnota Rf: 0,27 /vyvíjeno v ethylacetátu/.

Příprava 1

Kyselina 4-hydroxy-3-nitroskořicová

Ve 100 ml methylenchloridu bylo rozpuštěno 16,7 g 4-hydroxy-3-nitrobenzaldehydu a 33,5 g methyl trifenylfosforanilidenacetátu. Výsledný roztok byl míchán dvě hodiny při teplotě místnosti. Potom bylo: rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku. K takto získanému odparku bylo přidáno 300 ml methanolu a 18 g hydroxidu sodného a roztok byl zahříván pod zpětným chladičem 2 hodiny. Methanol byl pak odstraněn destilací za sníženého, tlaku. Zbytek byl smíchán s 1 1 vody a nerozpuštěný materiál byl odstraněn filtrací. Filtrát byl okyselen přidáním 3 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vzniklé krystaly byly získány filtrací a pak rozpuštěny v 500 ml tetrahydrofuranu. Roztok byl promíchán s aktivním uhlím, zahříván 5 minut pod zpětným chladičem a za tepla zfiltrován. Objem roztoku byl snížen na 100 ml odpařováním za sníženého tlaku a potom ponechán při teplotě místnosti. Výtěžkem bylo 15,0 g požadované sloučeniny ve formě žluté pevné látky.

Příprava 2

Kyselina 4-acBtoxy-3-nitraskořicová g kyseliny 4-hydroxy-3-nitroskořicové, připravené jakcr v Přípravě 1 , bylo rozpuštěno v 30 ml acetanhydridu. Pak byla k roztoku přidána jedna kapka kyseliny sírové a roztok byl míchán při teplotě místnosti 2 hodiny.

K roztoku pylo přidáno 5 0 ml vody a míchání pokračovalo další 2 hodiny. Po. uplynutí této doby byl přidán ethylacetát, směs byla postupně promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a potom vysušena nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo· bylo odstraněno destilací za sníženého? tlaku, zbytek byl rozmíchán s toluenem a zbývající kyselina octová byla odstraněna azeotropickou destilací. Výtěžkem bylo 10,2 g krystalů požadované sloučeniny.

Příprava 3

Ethyl-4-acetoaminofenylpropionat g ethyl-4-nitroskořicanu bylo rozpuštěno ve 1 00 ml kyseliny octové, k roztoku byl přidán 1 g 10% /váhově/ palladia na aktivním uhlí; katalytická redukce pak probíhala 60 minut za atmosferického tlaku a za probublávání vodíkem. Katalyzátor byl pak odstraněn filtrací a kyselina octová byla odstraněna destilací za sníženého tlaku. K takto získanému zbytku bylo přimícháno 5θ nil acetanhydridu a výsledný roztok byl ponechán přes noc při' teplotě místnosti. Potom bylo rozpouštědlo odstaněno destilací za sníženého, tlaku. Po purifikaci pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu bylo získáno 7,3 g crystalů požadované sloučeniny.

Příprava 4

Kyselina 3-/4-amino-3-nitrofenyl/propionová g ethyl-4-acetoaminofenylpropionatu, připraveného jako v Přípravě 3, bylo rozpuštěno, v 30 ml kyseliny octové a 30 ml acetanhydridu. Potom bylo po, kapkách přidáno 10 ml dýmavé kyseliny dusičné /specifická hmotnost: 1 ,5/ při teplo-tě 40°C podobu 1 hodiny. Reakční směs pak byla nakapána do 300 ml ledové vody. Vzniklé krystaly byly získány filtrací a po přidání 30 ml koncentrované, kyseliny chlorovodíkové a 3^;0 ml kyseliny octové byly zahřívány pod zpětným chladičem 8 hodin. Potom bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého. tlaku. Po purifikaci chromátografi'í na sloupci silikagelu s ethylacetátem jako eluentem bylo získáno 2,2 g požadované sloučeniny ve formě oleje.

Produkt byl podroben chromografii na tenké vrstvě silkagelu za eluce ethylacetátem. Hodnota Rf byla 0,62.

Příprava 5

Kyselina 3-/3-ni tro-4-trif luoracetamidof enyl/propionová g kyseliny 3-/4-amino-3-nitro.fenyl/propinové, připravené podle popisu v Přípravě 4, byly rozpuštěny v 10 ml anhydridů kyseliny trifluoróctové. Roztok byl míchán. 2 hodiny při teplotě místnosti, pak byl smíchán s ethylacetátem, promyt vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a potom byl vysušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku, zbytek byl smíchán s toluenem a zbývající kyselina trifluoroctová byla odstraněna azeotropickou destilací. Výtěžkem bylo 1,5 g krystalů požadované sloučeniny·.

Farmaceutický prostředek <

Příprava kapslí

Prášek obsahující následující složky byl důkladně promíchán a přeset na sítu /60 ok na délkový palec Tyler standard/:

N-/1 -Adamantyl/-3-/3-amino-4-hydroxyfenyl/propionamid
/připravený jako v Příkladu 3/	25,0	mg
Laktosa	153,6	mg
Obilný škrob	1 00,0	mg
Magnesium stearat	1,4	mg

celkem

280,0 mg

280 mg výsledného prášku bylo vpraveno do želatinové kapsle číslo 3.

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY »

   1 . Nové deriváty benzenu, stumulující tvorbu faktoru nervového růstu, mající obecný vzorec I :

   CORkde:

   R¹ představuje aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, jejímiž substituenty jsou jedna nebo dvě skupiny vybrané ze Skupiny substituentů A, chráněnou aminoskupinu, nebo nitroskupinu;

   R představuje aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, jejímiž substituenty jsou jedna nebo dvě skupiny vybrané ze Skupiny substituentů A, chráněnou aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, substituovanou hydroxylovou skupinu, jejíž substituční skupina byla vybrána ze Skupiny substituentů A, nebo chráněnou hydroxylovou skupinu;

   R^ představuje aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, jejímiž substituenty jsou jedna nebo dvě skupiny vybrané ze Skupiny substituentů A, chráněnou aminoskupinu, heterocyklickou skupinu navázanou dusíkovým atomem kruhu, nebo substituovanou heterocyklickou skupinu. navázanou dusíkovým atomem kruhu a substituovanou jednou či dvěma skupinami vybranými ze Skupiny substituentů A a Skupiny substituentů 3;

   m představuje celé Číslo od 0 do 2;

   n představuje celé číslo od 0 do 6;

   Skupina substituentů A pozůstává z následujících členů: alkylová skupiny, halogenalkylové skupiny s jedním až třemi atomy halogenu, cykloalkylové skupiny*, substituované cykloalkylové skupiny, jež jsou substituovány jednou až třemi skupinami vybranými ze Skupiny substituentů 3 a Skupiny substituentů C, arylové skupiny, substituované arylové skupiny, jež jsou. substituovány jednou až třemi skupinami, vybranými ze Skupiny substituentů 3 a Skupiny substituentů C, arylalkylové skupiny, substituované arylalkylové skupiny, jež jsou na nejméně jednom arylovém kruhu substituované jednou až třemi skupinami vybranými zer Skupiny substituentů 3 a Skupiny subs-tituentů C, heterocyklické skupiny a substituované heterocyklické skupiny, jež jsou substituovány jednou až třemi skupinami vybranými ze Skupiny substituentů 3 a Skupiny substituentů C;

   Skupina substituentů 3 zahrnuje: halogenové atomy, alkoxy skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, nitro skupinu, kyanovou skupinu, arylkarbonylovou a arylalkylkarbonylovou skupinu;

   Skupina substituentů C se skládá z alkylových skupin, halogenalkylových skupin s jedním až třemi atomy halogenu a cykloalkylová skupiny;

   heterocyklické skupiny zahrnují pěti až sedmičlenné heterocyklické skupiny obsahující od jednoho do čtyř heteroatomů, zvolených z atomů dusíku, kyslíku a síry, podle potřeby fúzované s jedním nebo dvěma arylovými kruhy;

   alkylové skupiny zahrnují alkylové skupiny s přímým. či rozvětveným řetězcem o; jednom až šesti atomech uhlíku;

   halogenalkylové skupiny zahrnují alkylové skupiny substituované jendím až třemi atomy halogenu;

   cykloalkylové skupiny zahrnují tří až desetičlenné nasycené cyklické uhlovodíkové skupiny, které mohou mít můsrfcky-;

   arylové skupiny- zahrnují šesti až čtrnáctičlenné aromatické cyklické uhlovodíkové skupiny, které mohou fúzovány s cykloalkylovou skupinou;

   arylalkylové skupiny zahrnují alkylové skupiny substituované jednou až třemi arylovými skupinami;

   halogenové atomy zahrnují atomy- fluoru, chloru, bromu nebo jodu;

   alkoxy skupiny zahrnují alkoxy skupiny s přímými či rozvěvtenými řetězci o jednom až šesti atomech;

   za předpokladu, že když je m = 0, n představuje celé číslo, od 2 do 6;

   a jejich soli.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R^ je aminoskupina, chráněná aminoskupina, nebo nitroskupina, a její soli.
3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde R^ je aminoskupina nebo chráněná aminoskupina, a její soli.
4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde R¹ je aminoskupina, a její soli.
5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R je aminoskupina, chráněná aminoskupina. nebo hydroxyskupina, a její soli.
6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde R je aminoskupina nebo chráněná aminoskupina, a její soli.
7. 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R¹ je substituovaná aminoskupina substituovaná jednou či dvěma skupinami, zvolenými z členů Skupiny substituentů A, nebo heterocyklická skupina navázanou dusíkovým atomem kruhu, a její solí.
8. 8. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde j_e substituovaná aminoskupina, substituovaná jednou či dvěma skupinami zvolenými z členů Skupiny substituentů A', nebo heterocyklická skupina navázaná dusíkovým atomem kruhu, kde se Skupina substituentů A* skládá z následujících členů: alkylová skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o jednom až čtyřech atomech uhlíku, pěti až desetičlenné nasycené cyklické uhlovodíkové skupiny, které mohou mít můstek, šesti až desetičlenné aromatické cyklické uhlovodíkové skupiny, které mohou být fúzovány s cykloalkylovou skupinou: a případně substituovány jednou či dvěma skupinami vybranými z členů Skupiny substituentů 3 a Skupina substituentů C, heterocyklické skupiny, heterocyklické skupiny substituované jednou či dvěma skupinami.zvolenými z členů Skupiny substituentů 3 a Skupiny substituentů C, a její soli.
9. 9· Sloučenina podle kteréhokoliv z<předchozích nároků, kde R^ je substituováná aminoskupina substituovaná jednou či dvěma skupinami zvolenými z členů Skupiny substituentů A^rt, nebo pěti až sedmičlenná skupina obsahující od jednoho do čtyř heteroatomů vybraných z atomů dusíku, kyslíku a síry, kde Skupina substituentů A” se skládá z následujících členů: alkýlové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem o jednom až čtyřech atomech uhlíku, adamantylová skupina, fenylová skupina, substituované fenylově skupiny substituované jedním či dvěma atomy halogenu a /nebo/ přímými či rozvětvenými řetězci alkylových skupin o jednom až čtyřech atomech uhlíku, a její soli.
10. 10. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků kde m je 0 nebo 1 , a její soli.
11. 11. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde n je celé číslo od 2 do 5, a její soli.
12. 12. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolená náledující skupiny:

    4-/3-amino-4-hydroxyfenyl/-2-/3-methoxykarbonyltetrahy drobenzothienyl/butyramid,

    N-/1 -adamantyl/-5-/3-amino-4-hydroxyfenyl/valeramid N-/1-adamantyl/-4-/4-ami no-3- hydroxyfenyl/ butyramid, N.-/1 -adamantyl/-4-amino-3-hydraxy-3-fenyl-2-propenamid N-/4 -(3 -amino -4 -hydoxyf eny l) butyryl/morfolin,

    N-/4-amino-3-hydroxy-3-feny L-2-propenoyl/morfolin N-/1-adamantyl/-3,4-diamina-3-fenyl-2-propenamid,

    N-/1 -adamantyl/-4-/3,4-diaminofenyl/-3-butenamid,

    N-/1 -adamantyl/-3-/3,4-diaminofenyl/propionamid,

    N-/1 -adamantyl/-4-/3,4-diaminofenyl/butyramid,

    N-/2,4-dichlorofenyl/-3-/3,4-diaminofenyl/propionamid, N-/2,4-dichlorofenyl/-4-/3,4-diaminofeny1/butyramid, N,N-difenyl-3-/3,4-diaminofenyl/propionamid,

    N-/4-benzoylfenyl/-3-/3,4-diaminofenyl/propionamid, N-/1 -indanyl/-3-/3-amino-4-hydroxyfenyl/propionamid, N-/3-chinolyl/-3-/3,4-diaminofenyl/propionamid,

    N-/5-chinolyl/-3-/3,4-diaminofenyl/propionamid, N-/8-chinolyl/-3-/3,4-diaminofenyl/propionamid, a její soli.
13. 13. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolená z následující skupiny:

    N-/3-chinolyl/-2-/3,4-diaminofenyl/propionamid,

    NT—/5 -chinoly 1/-3-/3,4-diaminofenyl/propionamid,

    N'-/8-chinolyl/-3-/3,4-diaminofenyl/propionamid,

    N-/3-chi'nolyl/-3-/3,4-diaminofenyl/propionamid hydrochlorid ,

    N-/5-chinolyl/-3-/3,4-diaminof enyl/propionamid hydrochlorid, a

    N-/8-chinol.yl/-3-/3,4-diaminofenyl/propionamid hydrochlorid.
14. 14. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, jak je definovaná v nároku 1, s výjimkou meziproduktů, kde

    R¹ je nitro skupina, nebo farmaceuticky přijatelná sůl tohoto, spolu s farmaceuticky přijatélným nosičem.
15. 15· Postup pro přípravu sloučeniny obecného, vzorce I, jak je definovaná v nároku 1, nebo. její soli, vyznačující se vytvořením amidu tak, že- reaktivní derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce II:

    (kde R představuje nitroskupinu, substituovanou aminoskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z členů Skupiny substituentů A, jak definováno

    2 * v nároku 1, nebo chráněnou aminoskupinu; R představuje substituovanou aminoskupinu substituovanou jednou či dvěma skupinami, vybranými z členů Skupiny substituentů A, jak je definovaná v nároku 1 , chráněnou aminoskupinu, substituovanou hydroxyskupinu substituovanou skupinou, zvolenou z členů Skupiny substituentů A, jak je definovaná v nároku 1 , nebo chráněnou hydroxylovou skupinu;

    Y představuje odstupující skupinu; a m a n mají význam takový, jaký je uveden v nároku i), reaguje se sloučeninou obecného vzorce III:

    R³ - H (kde R³ má takový význam, jaký je uvedený v nároku i), za vzniku sloučeniny obecného vzorce i':