CZ58193A3 - Derivatives of imidazopyridine, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon - Google Patents
Derivatives of imidazopyridine, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- CZ58193A3 CZ58193A3 CZ93581A CZ58193A CZ58193A3 CZ 58193 A3 CZ58193 A3 CZ 58193A3 CZ 93581 A CZ93581 A CZ 93581A CZ 58193 A CZ58193 A CZ 58193A CZ 58193 A3 CZ58193 A3 CZ 58193A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- butyl
- salts
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 5
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 title abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- -1 COOA Chemical group 0.000 claims description 145
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- XPSGLSYDFXOCIT-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-benzyl-2-butyl-4-oxoimidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)methyl]benzoic acid Chemical compound O=C1C=2N(CC=3C=CC(=CC=3)C(O)=O)C(CCCC)=NC=2C=CN1CC1=CC=CC=C1 XPSGLSYDFXOCIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BUHZOLVIBOFYMC-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-butyl-4-oxo-5-(thiophen-2-ylmethyl)imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound O=C1C=2N(CC=3C=CC(=CC=3)C(O)=O)C(CCCC)=NC=2C=CN1CC1=CC=CS1 BUHZOLVIBOFYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IEYDUHWNRRBEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-[(4-aminophenyl)methyl]-2-butyl-4-oxoimidazo[4,5-c]pyridin-3-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound O=C1C=2N(CC=3C=CC(=CC=3)C(O)=O)C(CCCC)=NC=2C=CN1CC1=CC=C(N)C=C1 IEYDUHWNRRBEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 abstract 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 abstract 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N azido(trimethyl)stannane Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[Sn+](C)C OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)thiophene Chemical compound ClCC1=CC=CS1 FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWOIYBVEDIFBEO-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(Cl)=C1N PWOIYBVEDIFBEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006304 2-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006623 cyclooctylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N heptafluoropropane Chemical compound FC(F)C(F)(F)C(F)(F)F UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- RMXGTMRDXKUUDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 RMXGTMRDXKUUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUCLVXLFVUBZAV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(Br)CC1=CC=CC=C1 OUCLVXLFVUBZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
výroby a farmaceutických přípravků na jejich bázi.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové deriváty imidazopyridinu, jakož i jejich soli, obecného vzorce I
kde r! představuje atom vodíku nebo A;
R představuje atom vodíku, Hal, OH, OA, COOH, COOA, COL·^,
CN, N02, NH2, NHA, N(A)2, NHCOR5, NHSO2Ř5 nebo lH-5-tetrazolyl;
R představuje atom vodíku, kyanalkyl, Ar-alkyl, cykloalkylalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové skupině, Het-alkyl, Ar'-alkyl, R5-CO-alkyl, Ar-CO-alkyl nebo Het-CO-alkyl vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž je den vodíkový atom v alkylové části je popřípadě substituován skupinou COOH- nebo COOA-;
R představuje atom vodíku nebo Hal;
R5 a R5 představuje vždy alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jeden nebo více atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru;
Y představuje atom kyslíku nebo atom síry;
A představuje alkyl, alkenyl nebo alkinyl vždy až se 6 atomy uhlíku;
Ar představuje fenylskupinu, která je nesubstituované nebo popři pádě monosubstituovaná zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího Hal, R5, OH, OA, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHA, N(A)2, NHCOR5, NHSO2R5 a lH-5-tetrazolyl;
Ar' představuje fenylskupinu substituovanou Ar;
Het představuje pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický zbytek s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, který je také popřípadě přikondenzován k benzenovému nebo pyridinovému kruhu a
Hal představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Základním úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s cennými vlastnostmi, zejména kterých by bylo možno použít pro výrobu léčiv.
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli vykazují velmi cenné farmakologické vlastnosti zároveň s dobrou snášenlivostí. Tyto sloučeniny vykazují zejména vlastnosti antagonisty angiotensinu-II a mohou se .proto používat jako léčiva v humánní a veterinární medicíně, zvláště pro profylaxi a/nebo léčení srdečních, oběhových a cévních chorob. Především se jedná o použití při léčení hypertense závislé na angiotensinu II, aldosteronismu a srdeční insuficience, dále poruch centrálního nervového systému, dále hypertrofie a hyperplasie cév a srdce, angíny pectoris, srdečního infarktu, mrtvice, restenos po angioplastice nebo operacích by-pass, arteriosklerosy, glaukomů, makulární degenerace, hyperurikémie, poruch funkce ledvin, například selhání ledvin, diabetické nefropatie, diabetické retinopatie, psoriasis, poruch ženských rozmnožovacích orgánů zprostředkovaných angiotensinem II, poruch vnímání, například demence, amnésie, poruch paměti, stavů strachu, depresí a/nebo epilepsie. Tyto účinky lze ověřit obvyklými metodami in vitro nebo in vivo, jak jsou popsány například v patentovém spise US 4 800 804 a v WO 91/14367, dále A. T. Chiu a další, J. Pharmacol. Exp. Therap. 250, 867 až 874 (1989) a P. C. Wong a další, tamtéž 252, 719 až 725 (1990; in vivo, na krysách).
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, jejich soli, jakož i způsob výroby těchto sloučenin a jejich solí, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
E-CH2
R2 (II) kde
E představuje chlor, brom, jod nebo volnou nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxyskupinu a
R má význam uvedený u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce III
kde
4
R , R , R a Y mají význam uvedený u obecného vzorce I;
nebo že se sloučenina obecného vzorce I uvolní působením solvolytického nebo hydrogenolytického činidla ze svých funkčních derivátů;
a/nebo že se ve sloučenině obecného vzorce I obmění jeden ne12 3 4 bo více zbytků R , R , R , R a/nebo Y 2a jeden nebo více jiných zbytků r\ , R^, R^ a/nebo Y a/nebo se báze nebo kyselí na obecného vzorce I převede na některou ze svých solí.
V předchozím i následujícím textu mají zbytky, popřípadě
1^8 parametry R až R , Y, A, Ar, Ar', Het, Hal a E významy uvedené u obecných vzorců I a II, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Ve výše uvedených obecných vzorcích A představuje zejména alkyl s 1 až 6, přednostně 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, přednostně methyl, dále ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl nebo terč.butyl, dále také pentyl, 1-, 2- nebo 3-methylbutyl, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentyl, 1,1-, 1/2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutyl, 1- nebo 2-ethylbutyl, 1-ethyl -1-methylpropyl, l-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropyl. A však také popřípadě představuje alkenyl nebo alkinyl vždy se 2 až 6, přednostně 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, zejména vinyl, 1- nebo 2-propenyl (allyl), l-propen-2-yl, 1—, 2nebo 3-butenyl, ethinyl, 1- nebo 2-propinyl (propargyl), 1-,
2- nebo 3-butinyl.
V souladu s tím představuje zbytek OA přednostně methoxy, dále ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, vinyloxy, allyloxy, ethinyloxy nebo propargyloxy. Skupina COOA představuje přednostně methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl, dále propyloxykarbonyl, isopropyloxykarbonyl, butyloxykarbonyl, isobutyloxykarbony1, allyloxykarbonyl a propargyloxykarbonyl. Skupina NHA představuje přednostně methylamino nebo ethylamino. Skupina N (A) 2 představuje přednostně dimethylamino nebo diethylamino.
Hal představuje přednostně fluor, chlor nebo brom, ale také jod.
Zbytek Ar představuje přednostně nesubstituovanou fenylskupinu, dále přednostně fenylskupinu substituovanou v p-poloze, ale také fenylskupinu substituovanou v o- nebo m-poloze. Přednostními substituenty jsou skupiny COOH, COOA, NO2 a ΙΗ-5-tetrazolyl. V souladu s tím Ar představuje přednostně fenyl, 0-, m- nebo (zejména) p-karboxyfenyl, o-, m- nebo (zejména) p-methoxykarbonylfenyl, 0-, m- nebo (zejména)- p-ethoxykarbonylfenyl, o-, m- nebo (zejména)- p-nitrofenyl, o-, m- nebo (zejména) p-(lH-5-tetrazolyl)fenyl, dále přednostně 0-, m- nebo (zejména) p-aminofenyl, o-, m- nebo (zejména p-dimethylaminofenyl, 0-, m- nebo (zejména) p-diethylaminofenyl, o-, m- nebo p-tolyl, o-, m- nebo p-trifluormethylfenyl, 0-, m- nebo p-hydroxyfenyl, o-, m- nebo p-methoxyfenyl, o-, m- nebo p-fluorfenyl, 0-, mnebo p-chlorfenyl, o-, m- nebo p-bromfenyl, o-, m- nebo p-jodfenyl, o-, m- nebo p-kyanfenyl, 0-, m- nebo p-methylaminofenyl, o-, m- nebo p-acetamidofenyl, o-, m- nebo p-trifluoracetamidofenyl, o-, m- nebo p-methylsulfonamidofenyl, 0-, m- nebo p-trifluormethylsulfonamidofenyl.
Zbytek Ar* představuje přednostně 4-bifenylyl, 2'-karboxy-4-bifenylyl, 2’-methoxykarbonyl-4-bifenylyl, 2'-kyan-4-bifenylyl nebo 2(ΙΗ-5-tetrazolyl)-4-bifenylyl.
Het představuje přednostně 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl,
1- , 2- nebo 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolyl, 1-, 3-,
4- nebo 5-pyrazolyl, 2-, 4- nebo 5-oxazolyl, 3-, 4- nebo 5-isoxazolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, 3-, 4- nebo 5-isothiazolyl,
2- , 3- nebo 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinyl, dále přednostně 1,2,3-triazol-l-, -4- nebo -5-yl, 1,2,4-triazol-l-, -3nebo -5-yl, 1,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3nebo -5-yl, 1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3nebo -5-yl, 2,1,5-thiadiazol-3- nebo -4-yl, 3- nebo 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofuryl, 2-, 3-,
4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo
7-indolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-isoindolyl, 1-, 2-,
4- nebo 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- nebo
7-benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5- nebo 6- nebo 7-benzthiazoyl, 2-,
4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2,1,36
-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolyl, 1-, 3-,
4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolyl, 1H-1-, -2-, -5-,
-6- nebo -7-imidazo/4,5-b/pyridyl, 3H-2-, -3-, -5-, -6-, nebo 7-imidazo/4,5-b/pyridyl, 1H-1-, -2-, -4-, -6- nebo 7-imidazo/4,5-c/pyridyl, 3H-2-, -3-, -4-, -6- nebo -7-imidazo/4,5-c/pyridyl .
Výraz Het zahrnuje také homologní zbytky, v nichž je heteroaromatický kruh substituován jednou nebo více, přednostně jednou nebo dvěma skupinami A, přednostně methylskupinami a/nebo ethy1skupinámi. Jako příklady takových homologních zbytků lze uvést 3-, 4- nebo 5-methyl-2-furyl, 2-, 4- nebo 5-methyl-3-furyl, 2,4-dimethyl-3-furyl, 3-, 4- nebo 5-methyl-2-thienyl,
3-methyl-5-terc.butyl-2-thienyl, 2-, 4- nebo 5-methyl-3-thienyl,
2- nebo 3-methyl-l-pyrrolyl, 1-, 3-, 4- nebo 5-methyl-2-pyrrolyl, 3,5-dimethyl-4-ethyl-2-pyrrolyl, 2-, 4- nebo 5-methyl-l-imidazolyl, 4-methyl-5-pyrazolyl, 4- nebo 5-methyl-3-isoxazolyl,
3- nebo 5-methyl-4-isoxazolyl, 3- nebo 4-methyl-5-isoxazolyl,
3,4-dimethyl-5-isoxazolyl, 4- nebo 5-methyl-2-thiazolyl, 4nebo 5-ethyl-2-thiazolyl, 2- nebo 5-methyl-4-thiazolyl, 2- nebo
4- methyl-5-thiazolyl, 2,4-dimethyl-5-thiazolyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-methyl-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-methyl-3-pyridyl, 2- nebo 3-methyl-4-pyridyl, 4-methyl-2-pyrimidinyl, 4,6-dimethyl-2-pyrimi dinyl, 2-, 5- nebo 6-methyl-4-pyrimidinyl, 2,6-dimethy1-4-pyrimidinyl, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-methyl-2-benzofuryl, 2-ethyl-3-benzofuryl, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-methyl-2-benzothienyl, 3-ethyl -2-benzothienyl, 1-, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-methyl-3-indolyl, l-methyl-5- nebo -6-benzimidazolyl, l-ethyl-5- nebo -6-benzimidazolyl.
Zbytek Y představuje přednostně atom kyslíku.
Zbytek představuje přednostně A, zejména butyl, dále přednostně propyl, pentyl nebo hexyl.
Ί
Zbytek R představuje přednostně COOH, dále přednostně ΙΗ-5-tetrazolyl, COOCH3, COOC2H5, CONH2, CN nebo N02>
Ve zbytku R^ představuje alkylová část v jednotlivých skupinách: přednostně -CH2~ nebo -CH2CH2-, dále přednostně
-CH(CH3)-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- nebo -(CH2)g-. Konkrét- . ně má R^ přednostně význam vodíku; Ar-alkylu, jako je benzyl,
1- nebo 2-fenylethyl, o-, m- nebo (zejména) p-karboxybenzyl, o—, m- nebo (zejména) p-methoxykarbonylbenzyl, o-, m- nebo (zejména)- p-ethoxykarbonylbenzyl, o-, m- nebo (zejména p-nitrobenzyl, o-, m- nebo (zejména) p-aminobenzyl, o-, m- nebo (zejména) p-kyanbenzyl; cykloalkylaikylu, jako je cyklopropylmethy1, cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethy1, 1- nebo 2-cyklohexylethyl, cykloheptylmethyl, cyklooktylmethyl; Het-alkylu, jako je'(zejména) 2- nebo 3-thienylmethy1, 1- nebo 2-(2-thienyl)ethyl; Ar*-alkylu, jako je 4-bifenylylmethy1, 2'-karboxy-4-bifenylylmethy 1, 2'-methoxykarbonyl-4-bifenylylmethyl, 2'-ethoxykarbonyl-4-bifenylylmethyl, 2'-kyan-4-bifenylylmethyl, 2'-(1H-5g
-tetrazolyl)-4-bifenylylmethyl; R -CO-alkylu, jako je 2-oxopropyl,
2- oxobutyl, 3-methyl-2-oxobutyl, 3,3-dimethyl-2-oxobutyl; Ar-CO-alkylu, jako je benzoylmethyl, o-, m- nebo p-karboxybenzoylmethyl, o-, m- nebo p-methoxykarbonylbenzoylmethyl, o-, m- nebo p—ethoxykarbonylbenzoylmethy1, o-, m- nebo p-kyanbenzoylmethy1, o-, mnebo p-nitrobenzoylmethyl, o-, m- nebo p-aminobenzoylmethy1; Het-CO-alkylu, jako je 2-thienylkarbonylmethyl. Pokud je vodíkový atom v alkylové části zbytku R^ nahrazen, pak má tento zbytek přednostně význam například <X-ethoxykarbonylbenzylu, ůfc-cyklohexyl-0(-ethoxykarbonylmethylu, 1-ethoxykarbony1-2-feny1ethylu.
Zbytek R přednostně představuje atom vodíku.
6
Zbytky R a R představují vždy přednostně alkyl,jako je methyl nebo ethyl, jakož i trifluormethyl, dále přednostně fluormethyl, difiuormethyi, pentafluorethyl nebo heptafluorpropyl.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo více chirálních center a proto se mohou vyskytovat v různých - opticky aktivních nebo opticky inaktivních - formách. Obecný vzorec I zahrnuje všechny tyto formy.
V souladu s tím jsou předmětem vynálezu zejména takové sloučeniny obecného vzorce I, v nichž alespoň jeden ze shora jmenovaných zbytků má výše uvedený přednostní význam. Některé přednostní skupiny sloučenin je možno vyjádřit následujícími dílčími vzorci Ia až Id, které odpovídají obecnému vzorci I a v nichž blíže nepopsané zbytky mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však v dílčím vzorci Ia R2- představuje alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
v dílčím vzorci Ib R2 představuje COOH, COOCHg, COOC2H3, CN, CONH2, N02 nebo lH-5-tetrazolyl;
v dílčím vzorci Ic R2 představuje COOH, COOCH^, COOC^^H^, CN, CONH2, N02 nebo lH-5-tetrazolyl a stojí v p-poloze;
v dílčím vzorci Id představuje alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a R2 představuje COOH, COOCH3, COOC^g, CN,
CONH2, N02 nebo ΙΗ-5-tetrazolyl.
Dále se dává přednost sloučeninám dílčích vzorců:
le, jakož Iae, lbe, Ice a Ide, které odpovídají obecným vzorcům
I, jakož i Ia, Ib, Ic a Id, navíc v nich R2 představuje atom vodíku;
lf, jakož i Iaf, Ibf, Icf a Idf, které odpovídají obecným vzorcům
I, jakož i Ia, Ib, Ic a Id, navíc v nich však R představuje Ar-alkyl;
lg, jakož i Iag, Ibg, Icg a Idg, které odpovídají obecným vzorcům I, jakož i Ia, Ib, Ic a Id, navíc v nich však R2 představuje benzyl, karboxybenzyl, methoxykarbonylbenzyl, kyanbenzyl, nitrobenzyl nebo aminobenzyl;
lh, jakož i Iah, Ibh, leh a Idh, ktere odpovídají obecným vzorcům
I, jakož i Ia, lb, Ic a Id, navíc v nich však R představuje cykloalkylaiky1 se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylová části;
li, jakož i Iai, Ibi, lei a Idi, které odpovídají obecným vzorcům I, jakož i Ia, lb, Ic a Id', navíc v nich však R3 představuje Het-alkyl;
lj, jakož i laj, lbj, Icj a Idj, které odpovídají obecným vzorcům
I, jakož i Ia, lb, Ic a Id, navíc v nich však R představuje Ar'-alkyl;
lk, jakož i lak, Ibk, lek a Idk, které odpovídají obecným vzorcům I, jakož i Ia, lb, Ic a Id, navíc v nich však R3 představuje R6-CO-alkyl·;
ll, jakož i Ial, Ibl, Icl a Idl, které odpovídají obecným vzorcům I, jakož i Ia, lb, Ic a Id, navíc v nich však R3 představuje Ar-CO-alkyl;
lm, jakož i lam, Ibm, lem a Idm, které odpovídají obecným vzorcům
I, jakož i Ia, lb, Ic a Id, navíc v nich však R představuje Het-CO-alkyl;
ln, jakož i lan, Ibn, len a Idn, které odpovídají obecným vzorcům
I, jakož i Ia, lb, Ic a Id, navíc v nich však R představuje atom vodíku, benzyl, karboxybenzyl, methoxykarbonylbenzyl, kyanbenzyl, nitrobenzyl, aminobenzyl, <*.-karboxy-ot-cyklohexyImethyl, oL-cyklohexyl-oC-methoxykarbony Imethyl, thieny Imethyl, karboxy-4-bi fenylyImethyl, methoxykarbonyl-4-bifenylyImethyl, (ΙΗ-5-tetrazolyl)-4-bifenylyImethyl nebo 3,3-dimethyl-2-oxobutyl;
lo, jakož Iao, Ibo, Ico a Ido, které odpovídají obecným vzorcům I, jakož i Ia, lb, Ic a Id, navíc v nich však R3 představuje atom vodíku, benzyl, p-karboxybenzyl, ot-karboxybenzyl, p-methoxykarbonylbenzyl, oó-methoxykarbony lbenzyl, p-kyanbenzyl, p-nitrobenzyl, p-aminobenzyl, o(-karboxy-<-cyklohexyImethyl, oC-cyklohexyl-4»-methoxykarbony Imethyl, 2-thienylmethy 1, 2'-karboxy-4-bifenylylmethyl, 2'-methoxykarbonyl-4-bifenylyImethyl, 2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)-4-bifenylyImethyl nebo 3,3-dimethyl-2-oxobutyl.
Zvláštní přednost se dává sloučeniným všech výše uvedených obecných vzorců, v nichž navíc Y představuje atom kyslíku a/nebo R^ představuje atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce I a také výchozí látky pro jejich výrobu lze ostatně připravit o sobě známými metodami, jak jsou popsány v literatuře, například standardních publikacích, jako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; zejména však v EP-A2-0 430 709 a patentovém spise US 4 880 804, a to za rekačních podmínek, které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné. Při tom se také může používat o sobě známých, zde blíže neuvedených variant.
Je-li to žádoucí, je možno výchozí látky připravovat také in šitu, takže se z reakční směsi neizolují, nýbrž se nechávají reagovat přímo dále za vzniku sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I lze přednostně získat tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III.
Ve sloučeninách obecného vzorce II E představuje přednostně chlor, brom, jod nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxyskupinu, jako je alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (přednostně methylsulfonyloxy) nebo arylsulfonyloxyskupina se 6 at 10 atomy uhlíku (přednostně fenyl- nebo p-tolylsulfonyloxyskupina).
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se účelně provádí tak, že se nejprve sloučenina obecného vzorce III převede působením báze na sůl, například působením alkoxidu alkalického kovu, jako je methoxid sodný nebo terc.butoxid draselný v alkoholu, jako methanoiu nebo v amidu, jako dimethylformamidu (DMF) nebo působením hydridu alka lického kovu, jako je natriumhydrid nebo působením alkoxidu alkalického kovu v DMF. Tato sůl se poté nechá reagovat v inert ním rozpouštědle, například amidu, jako je DMF nebo dimethylacetamid nebo sulfoxidu, jako je dimethylsulfoxid (DMSO), se sloučeninou obecného vzorce II, účelně při teplotě -20 až 100°C přednostně 10 až 30°C. Jako báze jsou vhodné také uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný nebo uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný.
Výchozí látky, zejména ty, které spadají do rozsahu obecného vzorce II, jsou zčásti známé. Pokud známé nejsou, lze je připravit známými metodami podobně jako látky známé. Sloučeniny obecného vzorce III, v nichž RJ představuje atom vodíku, lze získat například kondenzací 3,4-diamino-6-R -1,2-dihydro-2-oxo- (případně -2-thioxo-) pyridinu nebo 3,4-diamino-2-chlor-6
1
-R -pyridinu s karboxylovou kyselinou obecného vzorce R -COOH za přítomnosti kyseliny polyfosforečné.
Dále se sloučeniny obecného vzorce I mohou uvolňovat ze svých funkčních derivátů působením solvolytických, například hydrolytických nebo hydrogenolytických činidel.
Shora popsanými způsoby tedy lze připravovat sloučeniny, které odpovídají obecnému vzorci I, avšak namísto 5-tetrazolylskupiny obsahují 5-tetrazolylskupinu funkčně obměněnou v poloze 1 (chráněnou chránící skupinou). Jako chránící skupiny jsou vhodné například trifenylmethylskupina, která je odštěpitelná působením kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny mravenčí v inertním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, například methanolu nebo směsi ether/dichlormethan/methanol; 2-kyanethylskupina, odštěpitelné působením hydroxidu sodného ve směsi voda/THF nebo p-nitrobenzylskupina, odštěpitelné působením vodíku za přítomnosti Raneyova niklu v ethanolu (viz EP-A2-0 291 969).
Dále je možné sloučeniny obecného vzorce I převádět na jiné sloučeniny obecného vzorce I, přičemž se jeden nebo více zbytků r\ , R3, R^ a/nebo Y převede na jiný zbytek r\ R3,
4
R , R a/nebo Y. Tak se například nitroskupina redukuje na aminoskupinu, například hydrogenací za přítomnosti Raneyova niklu nebo palladia na uhlí v inertním rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu a/nebo se funkčně obmění volná aminoskupina nebo hydroxyskupina a/nebo se solvolyticky nebo hydrogenolyticky uvolní funkčně obměněná aminoskupina a/nebo hydroxyskupina a/nebo se nahradí atom halogenu, například reakcí s kyanidem mědným, kyanoskupinou a/nebo se hydrolyzuje nitrilová skupina na karboxyskupinu a/nebo se nitrilová skupina nechá reagovat s derivátem kyseliny azidovodíkové, například natriumazidem v N-methylpyrrolidonu nebo trimethylcínazidem v toluenu za vzniku tetrazolylskupiny.
Tak je například možno obvyklým způsobem acylovat volné aminoskupiny reakcí s chloridem kyseliny nebo anhydridem kyseliny nebo alkylovat volné hydroxyskupiny a/nebo iminoskupiny působením nesubstituovaného nebo substituovaného alkylhalogenidu nebo Ar-alkylhalogenidu nebo aldehydu, jako formaldehydu, za přítomnosti redukčního činidla, jako tetrahydroboritanu sodného nebo kyseliny mravenčí, účelně v inertním rozpouštědle, jako dichlormethanu nebo THF a/nebo za přítomnosti báze, jako triethylaminu nebo pyridinu při teplotě -60 až 30°C.
Je-li to žádoucí lze ve sloučeninách obecného vzorce I solvolyticky nebo hydrogenolyticky podle obvyklých metod uvolnit funkčně obměněnou amino- a/nebo hydroxyskupinu. Tak se například může sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu NHCOR3- nebo COOA, převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, která namísto toho obsahuje skupinu NH2” nebo COOH Esterové skupiny je možno zmýdelňovat například působením hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve vodě, směsi vody a THF nebo směsi vody a dioxanu při teplotě 0 až 100°C.
Reakce nitrilů obecného vzorce I, kde R představuje CN nebo R představuje kyanalkyl, s deriváty kyseliny azidovodí2 kové vede ke vzniku tetrazolů obecného vzorce I, kde R před3 stavuje ΙΗ-5-tetrazolyl a/nebo R představuje ΙΗ-5-tetrazolylalkyl. Pro reakci se přednostně používá trialkylcínazidu, jako trimethylcínazidu v inertním rozpouštědle, například aromatickém uhlovodíku, jako toluenu, při teplotě 20 až 150°C, přednostně 80 až 140°C, nebo se používá natriumazidu v N-methylpyrrolidonu při teplotě asi 100 až 200°C.
Báze obecného vzorce I je možno reakcí s kyselinami převádět na příslušné adiční soli s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zejména kyseliny, které poskytují fyziologicky vhodné soli. Tak lze používat například anorganických kyselin, například sírové, dusičné, halogenovodíkových kyselin, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, fosforečných kyselin, jako je kyselina orthofosforečňá, a amidosulfonové kyseliny. V úvahu přicházejí dále organické kyseliny, zejména alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jedno nebo vícesytné karboxylové nebo sulfonové kyseliny nebo kyseliny odvozené od kyseliny sírové, například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, kyselina methan- nebo ethansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina naftalen-mono- a -disulfonová a kyselina laurylsírová.
Solí s kyselinami, jež nejsou fyziologicky vhodné, například pikrátů, lze používat pro isolaci a/nebo čištění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně je možno sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují karboxyskupinu nebo tetrazolylskupinu převádět reakcí s bázemi, například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným nebo uhličitanem sodným nebo draselným, na odpovídající soli s kovy, zejména kovy alkalickými nebo kovy alkalických zemin, nebo na odpovídající soli amonné. Draselným solím se dává přednost.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné soli se mohou používat pro přípravu farmaceutických přípravků. Při tom se tyto sloučeniny zpracují spolu s alespoň jedním nosičem nebo pomocnou látkou a - je-li to žádoucí - také spolu s jednou nebo více dalšími účinnými látkami na vhodnou dávkovači formu. Takto získaných přípravků je možno používat jako léčiv v humánní nebo veterinární medicíně. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální nebo rektální) nebo parenterální podávání nebo pro podávání ve formě inhalačního spreje a které s novými sloučeninami podle vynálezu nereagují. Takovým nosičem je například voda, rostlinné oleje, benzylalkohol, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát a další glyceridy mastných kyselin, želatina, sojový lecithin, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearan hořečnatý, mastek nebo celulóza. Pro orální podávání slouží zejména tablety, dražé, kapsle, sirupy, štávy nebo kapky; pozornost si zaslouží zejména' lakované tablety a kapsle s povlaky, popřípadě tobolkami odolnými vůči žaludečním štavám. Pro rektální podávání slouží čípky, pro parenterální podávání roztoky, především olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty. Pro aplikaci ve formě inhalačních sprejů lze používat sprejů, které obsahují účinou látku bud rozpuštěnu nebo suspendovánu v hnacím plynu nebo propelentové směsi (jako jsou například uhlovodíky, jako propan nebo butan nebo fluorované uhlovodíky, jako heptafluorpropan). Účinné látky se přitom používá účelné v mikronizované formě, přičemž může být přítomno jedno nebo více přídavných fyziologicky vhodných rozpouštědšl, například ethanol. Inhalační roztoky lze aplikovat pomocí obvyklých inhalátorů. Nové sloučeniny podle vynálezu je také možno lyofilizovat a získaných lyofilizátů používat například pro přípravu injekčních přípravků. Uvedené přípravky mohou být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako konzervační činidla nebo stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, barviva a/nebo aromatizační látky. Je-li to žádoucí, mohou také sloučeniny podle vynálezu obsahovat jednu nebo více dalších účinných látek, například jeden nebo více vitaminů, diuretika nebo antiflogistika.
Látky podle vynálezu je zpravidla možno podávat podobně jako jiné známé, na trhu dostupné přípravky, zejména však v analogii se sloučeninou popsanou v US 4 880 804. Přednostní dávka je asi 1 mg až 1 g, zejména 50 až 500 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka leží přednostně mezi asi 0,1 a 100 mg/kg, zejména 1 a 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Konkrétní dávka pro toho kterého pacienta však závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti a celkovém zdravotním stavu pacienta, na jeho pohlaví, stravě, na době a cestě podávání, rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a závažnosti onemocnění, které je léčeno. Přednost se dává orální aplikaci.
V následujících příkladech se pod pojmem obvyklé zpracování rozumí následující postup:
Je-li to žádoucí, přidá se voda, v závislosti na povaze konečného produktu se popřípadě nastaví hodnota pH na 2 až 10, směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, organická fáze se oddělí a vysuší síranem sodným, odpaří se a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.
Rf = Rf získané chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi ethylacetát/methanol ,9:1, jako elučního činidla.
DOI představuje -4,5-dihydro-4-oxo-3H-imidazo/4,5-c/pyridin.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Rozpustí se 19,1 g 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-l(nebo 3)H-imidazo/4,5-c/pyridinu (o teplotě tání 285 až 290°C, který lze získat tak, že se zahřívá 3,4-diamino-2-chlorpyridin a kyselina valerová v kyselině polyfosforečné nejprve na 100 až 140°C a poté na 170 až 180°C) v 500 ml DMF. Roztok se smísí s 16,6 g uhličitanu draselného a míchá se 45 minut. Potom se ke směsi přikape roztok 27,45 g methylesteru p-brommethylbenzoové kyseliny a směs se míchá 16 hodin při teplotě 20°C,.načež se smísí s vodou. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Zbytek se chromatografuje na silikagelu.
Při použití ethylacetátu a poté směsi ethylacetátu a methanoiu se získá nejprve 2-butyl-3,4-bis-p-methoxykarbonylbenzyl-DOI o teplotě tání 124°C a poté 2-butyl-3-p-methoxykarbonylbenzyl-DOI o teplotě tání 219°C.
Podobně se reakcí p-brommethylbenzonitrilu získá 2-butyl-3,5-bis-p-kyanbenzyl-DOI o teplotě tání 122,5 °C a 2-butyl-3-p-kyan benzyl-DOI o teplotě tání 201°C.
Podobně se z 4,5-dihydro-4-oxo-2-propyl-l(nebo 3)H-imidazo/4,5-c/pyridinu (o teplotě tání 258°C; který lze získat z 3,4-diamino-2-chlorpyridinu a kyselině máselné v kyseliny polyfosforečné) získá 3,5-bis-p-methoxykarbonylbenzyl-2-propyl-DOI (olej; Rf 0,51 v ethylacetátu) a 3-methoxykarbony1benzyl-2-propyl-DOI o teplotě tání 235°C.
Příklad 2
Podobně jako v příkladu 1 se z 2-butyl-5-(d(-cyklohexyl-ťX-methoxykarbonylmethyl) -DOI /který lze získat tak, že se benzyluje 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-l(nebo 3)H-imidazo/4,5-c/pyridin za vzniku 3-benzyl-3H-sloučeniny, která se nechá reagovat s methylesterem kyseliny Λ-brom-iX-cyklohexyloctové na 2-butyl-3-benzyl-5- (<X-cyklohexyl-ťX-methoxykarbony lme thyl) -DOI, ze kterého se hydrogenolyticky odštěpí benzylskupina/ a methylesteru kyseliny p-brommethylbenzoové získá 2-butyl-5-(Λ-cyklohexyl -(X-me thoxy kar bony lme thyl) -3-p-methoxykarbonylbenzyl-DOI, Rf 0,63.
Příklad 3
K roztoku 3,39 g 2-butyl-3-p-methoxykarbonylbenzyl-DOI o teplotě tání 218 až 219°C v 85 ml DMF se pod atmosférou dusíku přidá 1,34 g terč.butoxidu draselného a směs se míchá 10 minut při teplotě 20°C, načež se přidá roztok 2,16 g p-nitrobenzylbromidu ve 35 ml DMF a míchá se dále 2,5 hodiny při 20°C. Po obvyklém zpracování (chromatografie na silikagelu za použití ethylacetátu) se získá 2-butyl-3-p-methoxykarbonylbenzyl-5-p-nitrobenzyl-DOI o teplotě tání 142°C.
Podobně se z 2-thienylmethylchloridu získá 2-butyl-3-p-methoxykarbonylbenzyl-5-(2-thienylmethyl)-DOI.
Podobně se z methylesteru ‘X.-bromAX-cyklohexyloctové kyseliny získá 2-butyl-5-(<X-cyklohexyl-č(-methoxykarbonylmethyl)-3-p-methoxykarbonylbenzyl-DOI, Rf 0^63.
Podobně se z methylesteru Λ-brom-CX-fenyloctové kyseliny získá 2-butyl-3-p-methoxykarbonylbenzyl-5-J(-methoxykarbony 1benzyl-DOI, Rf 0,47 (za použití směsi ethylacetát/hexan 9:1).
Podobně se z methylesteru 2-brom-3-fenylpropionové kyseliny získá 2-butyl-3-p-methoxykarbonylbenzyl-5-(1-methoxykarbonyl-2-fenylethyl)-DOI, Rf 0,64.
Podobným způsobem se z 3-p-methoxykarbonylbenzyl-2-propyl-DOI získá:
5-benzyl-3-p-methoxykarbonylbenzyl-2-propyl-DOI;
5-p-nitrobenzyl-3-p-methoxykarbonylbenzyl-2-propyl-DOI a
5-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-3-p-methoxykarbonylbenzyl-2-propyl-DOI
Podobně se ze 2-butyl-3-p-kyanbenzyl-DOI a methylesteru 4'-brommethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny získá 2-butyl-3-p-kyanbenzyl-5-(2'-methoxykarbonylbifenylyl-4-methyl)-DOI o teplotě tání 65°C.
Podobně se z 2-butyl-3-p-kyanbenzyl-DOI a chloracetonitrilu získá 2-butyl-3-p-kyanbenzyl-5-kyanmethyl-DOI o.teplotě tání 197°C.
Příklad 4
K roztoku 3 g 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-l-(nebo 3)H-imidazo/4,5-c/pyridinu v 75 ml methanoiu se za míchání při teplotě 20°C přikape roztok 0,4 g sodíku v 10 ml methanoiu. V míchání se pokračuje ještě 45 minut, načež se roztok odpaří. Zbytek se rozpustí ve 30 ml DMF a ochladí na teplotu 0°C. Za této teploty se k roztoku přidá roztok 3,7 g p-nitrobenzylbromidu a směs se míchá 16 hodin při 20°C, načež se odpaří. Po obvyklém zpracování a chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu 7 : 3 se získá nejprve 2-butyl-3,4-bis-p-nitrobenzyl-DOI o teplotě tání 142 až 143°C a poté 2-butyl-3-p-nitrobenzyl-DOI o teplotě tání 193 až 194°C.
Příklad 5
Rozpustí se 1 g 2-butyl-3-p-methoxykarbonylbenzyl-5-p-nitrobenzyl-DOI v 50 ml methanoiu. Získaný roztok se podrobí hydro19 genaci při 20°C a tlaku 0,1 MPa za přítomnosti 0,5 g 5% palladia na uhlí až do skončení absorpce vodíku. Poté se odfiltruje katalyzátor a filtrát se odpaří. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu 9 : 1, čímž se získá 5-p-aminobenzyl-2-butyl-3-p-methoxykarbonylbenzyl-DOI o teplotě tání 59 až 60°C.
Příklad 6
Směs 1 g 2-butyl-3-p-methoxykarbonylbenzyl-5-p-nitrobenzyl-DOI, 20 ml IN hydroxidu sodného, 6 ml methanolu a 18. ml THF se míchá 16 hodin při 20°C. Poté se směs okyselí kyselinou chlorovodíkovou. Po obvyklém zpracování se získá 2-buty1-3-p-karboxybenzyl-5-p-nitrobenzyl-DOI o teplotě tání 170°C.
Podobně se zmýdelněním odpovídajících methylesterů získají následující DOI:
5-p-aminobenzyl- 2-butyl-3-p-karboxybenzyl-, o teplotě tání 130°C;
2-butyl-3-p-karboxybenzyl-, o teplotě tání 249°C;
2- butyl-3,5-bis-p-karboxybenzyl-, o teplotě tání 150°C;
3- p-karboxybenzyl-2-propyl-, o teplotě tání 289°C;
3,5-bis-p-karboxybenzyl-2-propyl-, o teplotě tání 209°C;
5-benzyl-3-p-karboxybenzyl-2-butyl-, o teplotě tání 212°C; ve for mě draselné soli o teplotě tání nad 300°C;
3-p-karboxybenzyl-5-p-nitrobenzyl-2-propyl-, o teplotě tání 300°C;
2- butyl-3-p-karboxybenzyl-5-(2-thienylmethyl)-, o teplotě tání 201°C;
3- p-karboxybenzyl-5-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-propyl-, o teplotě tání 195°C;
2-butyl-3-p-karboxybenzyl-5-ýí-karboxy-íX-cyklohexy lmethyl-, o teplotě tání 195°C;
2-butyl-3-p-karboxybenzyl-5-í/-karboxybenzyl-, ve formě seskvihydrátu o teplotě tání 234°C a
2-butyl-3-p-karboxybenzyl-5-(l-karboxy-2-fenylethyl)-, o teplotě tání 253°C.
Příklad 7
Podobně jako v příkladu 6 se nechá reagovat 2-butyl-3-p-kyanbenzyl-5-(2'-methoxykarbonylbifenylyl-4-methyl)-DOI se směsí hydroxidu sodného, methanolu a THF, čímž se jako hlavní produkt získá 2-butyl-3-p-karbamoylbenzyl-5-(2'-karboxybifenylyl-4-methyl)-DOI o teplotě tání 241°C.
Příklad 8
Směs 4,21 g 2-butyl-3,5-bis-p-kyanbenzyl-DOI, 41,2 g trimethylcínazidu a 300 ml toluenu se vaří 72 hodin a poté se odpaří. Zbytek se míchá 2 hodiny při 20°C se 100 ml methanolické kyseliny chlorovodíkové. Po obvyklém zpracování za použití směsi nasyceného roztoku chloridu sodného a dichlormethanu se získá 2-butyl-3,5-bis-/p-(ΙΗ-5-tetrazolyl)benzyl/-DOI o teplotě tání 272°C.
Podobně se z 2-butyl-3-p-kyanbenzyl-DOI získá 2-butyl-3—/p—(lH-5-tetrazolyl)benzyl/-DOI.
Podobně se z 2-butyl-3-p-kyanbenzyl-5-(2'-methoxykarbonylbif eny lyl-4-methyl) -DOI získá 2-butyl-5-(2'-methoxykarbonylbifenylyl-4-methyl)-3-/p-(ΙΗ-5-tetrazolyl)benzyl/-DOI o teplotě tání 154°C.
Podobně se ze 2-butyl-3-p-kyanbenzyl-5-kyanmethyl-DOI získá 2-butyl-3-/p-(lH-5-tetrazolyl)benzyl/-5-(lH-5-tetrazolylmethyl)-DOI o teplotě tání 276°C (za rozkladu).
Následující příklady se týkají farmaceutických přípravků, které jako účinnou látku obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl.
Příklad A Tablety a dražé
Obvyklým způsobem se lisují tablety následujícího složení, které je možno - je-li to žádoucí - potáhnout obvyklým povlakem na bázi sacharózy:
| Účinná látka obecného vzorce I | 100 | mg |
| mikrokrystalická celulóza | 278,8 | mg |
| laktóza | 110 | mg |
| kukuřičný škrob | 11 | mg |
| stearan hořečnatý | 5 | mg |
| oxid křemičitý, jemnozrnný | 0,2 | mg |
Příklad B
Tvrdé želatinové kapsle
| Obvyklé dvoudílné tvrdé želatinové že každá obsahuje náplň tohoto složení: | kapsle se | plní |
| Účinná látka obecného vzorce I | 100 | mg |
| laktóza | 150 | mg |
| celulóza | 50 | mg |
| stearan hořečnatý | 6 | mg |
Příklad C
Měkké želatinové kapsle
Obvyklé měkké želatinové kapsle se plní směsí tak, že kaž dá obsahuje 50 mg účinné látky a 250 mg olivového oleje.
Příklad D
Ampule
Roztok 200 g účinné látky ve 2 kg 1,2-propandiolu se doplní vodou na 10 litrů. Potom se jím plní ampule tak, že každá obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad £
Vodná suspenze pro orální aplikaci
Obvyklým způsobem se připraví vodná suspenze. Dávkovači jednotka (5 ml) obsahuje 100 mg účinné látky, 100 mg sodné soli karboxymethylcelulózy, 5 mg benzoátu sodného a 100 mg sorbitu.
Claims (7)
1. Deriváty imidazopyridinu, jakož i jejich soli, obecného vzorce I kde r! představuje atom vodíku nebo A;
představuje atom vodíku, Hal, OH, OA, COOH, COOA, CONH2,
CN, N02, NH2, NHA, N(A)2, NHCOR5, NHSO2R5 nebo ΙΗ-5-tetrazolyl;
R představuje atom vodíku, kyanalkyl, Ar-alkyl, cykloalkylalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové skupině, Het-alkyl, Ar'-alkyl, R^-CO-alkyl, Ar-CO-alkyl nebo Het-CO-alkyl vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž jeden vodíkový atom v alkylové části je popřípadě substituován skupinou COOH- nebo COOA-;
R představuje atom vodíku nebo Hal;
R a R představuje vždy alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jeden nebo více atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru;
Y představuje atom kyslíku nebo atom síry;
A představuje alkyl, alkenyl nebo alkinyl vždy až se 6 atomy uhlíku;
Ar představuje fenylskupinu, která je nesubstituované nebo popřípadě monosubstituovaná zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího Hal, R5, OH, OA, COOH, COOA, CN, NO-, NH-, NHA,
5 5 z z
N(A)2, NHCOR , NHSO2R a lH-5-tetrazolyl;
II
Ar' představuje fenylskupinu substituovanou Ar;
Het představuje pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický· zbytek s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, který je také popřípadě přikondenzován k benzenovému nebo pyridinovému kruhu a
Hal představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
2. Deriváty imidazopyridinu ze souboru zahrnujícího:
a) 2-butyl-5-benzyl-3-p-karboxybenzyl-4,5-dihydro-4-oxo-3H-imidazo/4,5-c/pyridin a jeho soli;
b) 2-butyl-3-p-karboxybenzyl-5-(2-thienylmethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-imidazo/4,5-c/pyridin a jeho soli a
c) 5-p-aminobenzyl-2-butyl-3-p-karboxybenzyl-4,5-dihydro-4-oxo-3H-imidazo/4,5-c/pyridin a jeho soli.
3. Způsob výroby derivátů imidazopyridinu, jakož i jejich solí, obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II kde
E představuje chlor, brom, jod nebo volnou nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxyskupinu a
R má význam uvedený u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce III
III (III kde
13 4
R , R , R a Y mají význam uvedený u obecného vzorce I;
nebo že se sloučenina obecného vzorce I uvolní působením solvolytického nebo hydrogenolytického činidla ze svých funkčních derivátů;
a/nebo že se ve sloučenině obecného vzorce I obmění jeden nebo více zbytků R2-, R2, R2, R^ a/nebo Y>za jeden nebo více jiných zbytků r\ R2, R2, R^ a/nebo Y a/nebo se báze nebo kyselí na obecného vzorce I převede na některou ze svých soli.
4. Způsob výroby farmaceutického přípravku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo některá z jejích fyziologicky vhodných adičních solí s kyselinou převede spolu s alespoň jedním pevným, tekutým nebo polotekutým nosičem nebo pomocnou látkou na vhodnou dávkovači formu.
5. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo některou z jejích fyziologicky vhodných adičních solí s kyselinou.
6. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky vhodné adiční soli s kyselinou pro potlačování chorob.
IV
7. Použiti sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky vhodných adičních solí s kyselinou pro výrobu léčiv.
MP-215-93-HO
- VI Vzorce pro anotaci d»
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4211474A DE4211474A1 (de) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Imidazopyridine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ58193A3 true CZ58193A3 (en) | 1994-01-19 |
Family
ID=6456180
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ93581A CZ58193A3 (en) | 1992-04-06 | 1993-04-05 | Derivatives of imidazopyridine, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0564960A1 (cs) |
| JP (1) | JPH0625239A (cs) |
| KR (1) | KR930021638A (cs) |
| CN (1) | CN1082045A (cs) |
| AU (1) | AU3673193A (cs) |
| CA (1) | CA2093290A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ58193A3 (cs) |
| DE (1) | DE4211474A1 (cs) |
| HU (1) | HUT64342A (cs) |
| NO (1) | NO931302L (cs) |
| PL (1) | PL298392A1 (cs) |
| SK (1) | SK27193A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA932459B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4305602A1 (de) * | 1992-06-17 | 1993-12-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| DE4242459A1 (de) * | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| DE4341453A1 (de) * | 1993-12-06 | 1995-06-08 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| DE19845153A1 (de) * | 1998-10-01 | 2000-04-06 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[4,5]-pyridin-4-on-derivate |
| GB0215293D0 (en) | 2002-07-03 | 2002-08-14 | Rega Foundation | Viral inhibitors |
| EP2161273B1 (en) | 2003-12-22 | 2015-04-15 | K.U.Leuven Research & Development | Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment |
| NZ556624A (en) | 2004-12-21 | 2010-06-25 | Gilead Sciences Inc | 5-((3-(2,4-trifluoromethyphenyl)isoxazol-5-yl)methyl)-2-(2-fluorophenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridine and method of antiviral treatment |
| KR101143596B1 (ko) | 2006-07-07 | 2012-05-11 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 신규의 피리다진 화합물 및 이의 용도 |
| US8163779B2 (en) * | 2006-12-20 | 2012-04-24 | Takeda San Diego, Inc. | Glucokinase activators |
| UA99466C2 (en) | 2007-07-06 | 2012-08-27 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Crystalline pyridazine compound |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE64514B1 (en) * | 1989-05-23 | 1995-08-09 | Zeneca Ltd | Azaindenes |
| DE4110019C2 (de) * | 1991-03-27 | 2000-04-13 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
-
1992
- 1992-04-06 DE DE4211474A patent/DE4211474A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-03-30 EP EP93105254A patent/EP0564960A1/de not_active Withdrawn
- 1993-03-31 SK SK271-93A patent/SK27193A3/sk unknown
- 1993-04-02 CA CA002093290A patent/CA2093290A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-03 KR KR1019930005662A patent/KR930021638A/ko not_active Withdrawn
- 1993-04-05 ZA ZA932459A patent/ZA932459B/xx unknown
- 1993-04-05 NO NO93931302A patent/NO931302L/no unknown
- 1993-04-05 PL PL29839293A patent/PL298392A1/xx unknown
- 1993-04-05 AU AU36731/93A patent/AU3673193A/en not_active Abandoned
- 1993-04-05 CZ CZ93581A patent/CZ58193A3/cs unknown
- 1993-04-06 CN CN93103877A patent/CN1082045A/zh active Pending
- 1993-04-06 HU HU9300999A patent/HUT64342A/hu unknown
- 1993-04-06 JP JP5079806A patent/JPH0625239A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO931302D0 (no) | 1993-04-05 |
| ZA932459B (en) | 1993-10-20 |
| HUT64342A (en) | 1993-12-28 |
| EP0564960A1 (de) | 1993-10-13 |
| CA2093290A1 (en) | 1993-10-07 |
| CN1082045A (zh) | 1994-02-16 |
| SK27193A3 (en) | 1994-01-12 |
| HU9300999D0 (en) | 1993-06-28 |
| NO931302L (no) | 1993-10-07 |
| PL298392A1 (en) | 1993-10-18 |
| KR930021638A (ko) | 1993-11-22 |
| DE4211474A1 (de) | 1993-10-07 |
| JPH0625239A (ja) | 1994-02-01 |
| AU3673193A (en) | 1993-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ275893A3 (en) | Imidazopyridines | |
| CZ304694A3 (en) | Imidazopyridines, process of their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and process for preparing thereof | |
| CZ372592A3 (en) | Imidazopyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon | |
| CZ114593A3 (en) | Imidazopyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| CZ287394A3 (en) | Imadazopyridazines, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon and process for preparing thereof | |
| US5401738A (en) | Benzimidazole compounds | |
| CZ280591B6 (cs) | Derivát imidazopyridinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| IE83625B1 (en) | Imidazopyridine | |
| CZ58193A3 (en) | Derivatives of imidazopyridine, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon | |
| CZ42193A3 (en) | Derivatives of 2-oxoquinoline, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon | |
| US5798364A (en) | Imidazopyridines | |
| CZ220793A3 (en) | Imidazopyridines, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| DE4230464A1 (de) | Imidazolderivate | |
| NO924745L (no) | Benzofuraner | |
| CZ166793A3 (en) | Diazinediones, optionally triazinediones, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised |