JPH0625239A - イミダゾピリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 アンギオテンシンIIに対する拮抗的性質を示
し，とくに血圧降下作用を有する、イミダゾピリジン誘
導体およびそれらの塩を提供する。 【構成】 一般式Ｉのイミダゾピリジン誘導体およびそ
れらの塩，該イミダゾピリジン誘導体およびそれらの塩
の調製法ならびに当該化合物を含む薬剤調製物。 〔式中，Ｒ^１はＨまたはＡ；Ｒ^２はＨ，ハロゲン，Ｏ
Ｈ，ＯＡ，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＡ，ＣＯＮＨ_２，ＣＮ，Ｎ
Ｈ_２，ＮＨＡ，Ｎ（Ａ）_２，ＩＨ−５−テトラゾリル
等；Ｒ^３はＨ，シアノアルキル，Ａｒ−アルキル，Ｃ
_３〜８シクロアルキル，Ｈｅｔ−Ｃ_１〜６アルキル等；
Ｒ^４はＨまたはハロゲン；Ｒ^５，Ｒ^６は（Ｆ置換）Ｃ
_１〜６アルキル；ＹはＯまたはＳ；ＡはＣ_１〜６アルキ
ル，Ｃ_２〜６アルケニル，Ｃ_２〜６アルキニル；Ａｒは
ハロゲン，ＣＯＯＨ，ＩＨ−５−テトラゾリル等で置換
されていてもよいフェニル基；Ｈｅｔは５〜６員の芳香
族複素環でベンゼン環またはピリジン環と縮合していて
もよい；である〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、一般式Ｉ、すなわち、

【０００２】

【化４】 （式中、Ｒ¹は、ＨまたはＡであり、Ｒ²は、Ｈ、Ｈａ
ｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、Ｃ
Ｎ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＡ、Ｎ（Ａ）₂、ＮＨＣＯＲ⁵、
ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵または１Ｈ−５−テトラゾリルであり、Ｒ
³は、Ｈ、シアノアルキル、Ａｒ−アルキル、シクロア
ルキル基に３〜８個のＣ原子を有するシクロアルキルア
ルキル、それぞれ「アルキル」部分に１〜６個のＣ原子
を有するＨｅｔ−アルキル、Ａｒ′−アルキル、Ｒ⁶−
ＣＯ−アルキル、Ａｒ−ＣＯ−アルキルまたはＨｅｔ−
ＣＯ−アルキルであり、「アルキル」部分のＨ原子がＣ
ＯＯＨまたはＣＯＯＡ基で置換されていてもよく、Ｒ⁴
は、ＨまたはＨａｌであり、Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ
一つまたはそれ以上のＨ原子をＦで置換することもでき
る、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、Ｙは、
ＯまたはＳであり、Ａは、それぞれ６個までのＣ原子を
有する、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであ
り、Ａｒは、置換されない、またはＨａｌ、Ｒ⁵、Ｏ
Ｈ、ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、
ＮＨＡ、Ｎ（Ａ）₂、ＮＨＣＯＲ⁵、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵または
１Ｈ−５−テトラゾリルで一基置換されたフェニル基で
あり、Ａｒ′は、Ａｒで置換されたフェニル基であり、
Ｈｅｔは、ベンゼン環またはピリジン環と縮合すること
もできる、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有
する、５または６員芳香族複素環であり、そしてＨａｌ
は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）の新規のイミダゾ
ピリジン誘導体およびそれらの塩に関する。

【０００３】

【従来の技術】本発明の目的は、有益な性質を有する新
規の化合物、とくに医薬物の調製のために使用できる新
規の化合物を見出だすことにあった。

【０００４】一般式Ｉの化合物およびそれらの塩は、良
好な耐性とともにきわめて有益な薬理学的性質を有する
ことが見出だされた。とくに、それらはアンギオテンシ
ンＩＩに対して拮抗的性質を示し、したがって、人間医
学および獣医学において、とくに心臓、循環および血管
系疾患の予防および／または治療、とくにアンギオテン
シンＩＩ依存性高血圧症、アルドステロン症および心不
全、さらに中枢神経系障害の治療に、緊張亢進、心不全
およびアルドステロン過剰症、さらには血管および心臓
の肥大および肥厚、狭心症、心筋梗塞、出血性発作、血
管形成術またはバイパス手術後の再狭窄、アテローム性
動脈硬化症、眼底高血圧、緑内障、黄斑変性、高尿酸血
症、腎不全などの腎機能障害、糖尿病性ネフロパシーま
たは糖尿病性網膜症などの糖尿病併発症、乾癬、女性生
殖器におけるアンギオテンシンＩＩ誘発性障害、痴呆、
健忘症、記憶機能障害などの認知障害、恐怖感、鬱およ
び／または癲癇の治療のための薬剤活性成分として、用
いることができる。

【０００５】これらの効果は、例えばＵＳ特許4 880 80
4およびＷＯ91/14367に記載の方法、さらにA. T. Chiu
ら（J. Pharmacol. Exp. Therap. 250、 867-874、 198
9）およびP.C. Wongら（同上、252、 719-725、 1990、ラ
ットを用いたインビボ実験）によって記載されている従
来のインビトロまたはインビボ法で決定することができ
る。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、一般式Ｉの
化合物およびそれらの塩、ならびにこれらの化合物およ
びそれらの塩の調製法に関し、調製法は次のように特徴
づけられる。すなわち、一般式ＩＩ、すなわち

【０００７】

【化５】 （式中、Ｅは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、遊離のＯＨ基または反
応性を獲得するように官能基修飾されたＯＨ基、そして
Ｒ²は、請求項１に記された意味を有する）の化合物を
一般式ＩＩＩ、すなわち

【０００８】

【化６】 （式中、（式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴およびＹは、請求項１
に記された意味を有する）の化合物と反応させる、また
は一般式Ｉの化合物をその官能基誘導体のひとつから加
溶媒分解剤または水素添加分解剤による処理によって遊
離させる、および／または一般式Ｉの化合物中のひとつ
またはそれ以上のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴および／またはＹ
基をひとつまたはそれ以上の他のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴お
よび／またはＹ基に変換する、および／または一般式Ｉ
の塩基または酸をその塩のひとつに変換する。

【０００９】上記および下記において、とくに記載がな
い限り、基またはパラメターＲ¹〜Ｒ⁸、Ｙ、Ａ、Ａｒ、
Ａｒ′Ｈｅｔ、ＨａｌおよびＥは、一般式ＩおよびＩＩ
に記された意味を有する。

【００１０】上記の一般式において、Ａは１〜６、好ま
しくは１、２、３または４個のＣ原子を有するとくにア
ルキルで、好ましくは、メチル、あるいはエチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ルまたはtert−ブチル、あるいはペンチル、１−、２−
または３−メチルブチル、１、１−、１、２−または
２、２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキ
シル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、
１、１−、１、２−、１、３−、２、２−、２、３−ま
たは３、３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブ
チル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−
２−メチルプロピルまたは１、１、２−または１、２、
２−トリメチルプロピルである。しかし、Ａはまた、そ
れぞれ２〜６、好ましくは２、３または４個のＣ原子を
有するアルケニルまたはアルキニル、とくにビニル、１
−または２−プロペニル（アリル）、１−プロペン−２
−イル、１−、２−または３−ブテニル、エチニル、１
−または２−プロピニル（プロパルギル）、１−、２−
または３−ブチニルでもよい。

【００１１】したがって、ＯＡ基は、好ましくはメトキ
シ、あるいはエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブト
キシ、ビニルオキシ、アリルオキシ、エチニルオキシま
たはプロパルギルオキシである。ＣＯＯＡ基は、好まし
くは、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル、
あるいはプロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキ
シカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルオ
キシカルボニル、アリルオキシカルボニル、プロパルギ
ルオキシカルボニルである。ＮＨＡ基は、好ましくはメ
チルアミノまたはエチルアミノである。Ｎ（Ａ）₂基
は、好ましくはジメチルアミノまたはジエチルアミノで
ある。

【００１２】Ｈａｌは好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢ
ｒ、あるいはＩである。

【００１３】Ａｒ基は、好ましくは、置換されないフェ
ニル基、あるいは好ましくは、ｐ−位置において置換さ
れた、またはｏ−またはｍ−位置において置換されたフ
ェニル基である。好ましい置換基は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ
Ａ、ＮＯ₂、および１Ｈ−５−テトラゾリルである。し
たがって、Ａｒは、好ましくはフェニル、ｏ−、ｍ−ま
たは（とくに）ｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−ま
たは（とくに）ｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ
−、ｍ−または（とくに）ｐ−エトキシカルボニルフェ
ニル、ｏ−、ｍ−または（とくに）ｐ−ニトロフェニ
ル、ｏ−、ｍ−または（とくに）ｐ−（１Ｈ−５−テト
ラゾリル）−フェニル、さらに好ましくは、ｏ−、ｍ−
または（とくに）ｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−また
は（とくに）ｐ−ジメチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−
または（とくに）ｐ−ジエチルアミノフェニル、ｏ−、
ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフル
オロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシ
フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ
−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−また
はｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフ
ェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヨードフェニル、ｏ−、
ｍ−またはｐ−シアノフェニル、、ｏ−、ｍ−またはｐ
−メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセト
アミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロア
セトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスル
ホンアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオ
ロメチルスルホンアミドフェニルである。

【００１４】Ａｒ′基は、好ましくは４−ビフェニリ
ル、２′−カルボキシ−４−ビフェニリル、２′−メト
キシカルボニル−４−ビフェニリル、２′−シアノ−４
−ビフェニリルまたは２′−（１Ｈ−５−テトラゾリ
ル）−４−ビフェニリルである。Ｈｅｔは、好ましくは
２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１
−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または
５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾ
リル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−
または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チア
ゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、
３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−
ピリミジニル、さらに好ましくは１、２、３−トリアゾ
ール−１−、−４−または−５−イル、１、２−４−ト
リアゾール−１−、−３−または−５−イル、１、２、
３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１、
２、４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、
１、３、４−チアジアゾール−２−または−５−イル、
１、２、４−チアジアゾール−３−または−５−イル、
２、１、５−チアジアゾール−３−または−４−イル、
３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、２−、３
−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２−、
３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、１
−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリ
ル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−イ
ソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミ
ダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベ
ンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベ
ンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−
ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または
７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または
７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７
−ベンズ−２、１、３−オキサジアゾリル、２−、３
−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１
−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノ
リル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノ
リル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾ
リル、１Ｈ−１−、−２−、−５−、−６−または−７
−イミダゾ［４、５−ｂ］ピリジル、３Ｈ−２−、−３
−、−５−、−６−または−７−イミダゾ［４、５−
ｂ］ピリジル、１Ｈ−１−、−２−、−４−、−６−ま
たは−７−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジル、または３
Ｈ−２−、−３−、−４−、−６−または−７−イミダ
ゾ［４、５−ｃ］ピリジルである。

【００１５】用語［Ｈｅｔ」はまた、芳香族複素環がひ
とつまたはそれ以上の、好ましくは１または２個のＡ
基、好ましくはメチルおよび／またはエチル基、例えば
３−、４−または５−メチル−２−フリル、２−、４−
または５−メチル−３−フリル、２、４−ジメチル−３
−フリル、３−、４−または５−メチル−２−チエニ
ル、３−メチル−５−tert−ブチル−２−チエニル、２
−、４−または５−メチル−３−チエニル、２−または
３−メチル−１−ピロリル、１−、３−、４−または５
−メチル−２−ピロリル、３、５−ジメチル−４−エチ
ル−２−ピロリル、２−、４−または５−メチル−１−
イミダゾリル、４−メチル−５−ピラゾリル、４−また
は５−メチル−３−イソキサゾリル、３−または５−メ
チル−４−イソキサゾリル、３−または４−メチル−５
−イソキサゾリル、３、４−ジメチル−５−イソキサゾ
リル、４−または５−メチル−２−チアゾリル、４−ま
たは５−エチル−２−チアゾリル、２−または５−メチ
ル−４−チアゾリル、２−または４−メチル−５−チア
ゾリル、２、４−ジメチル−５−チアゾリル、３−、４
−、５−または６−メチル−２−ピリジル、２−、４
−、５−または６−メチル−３−ピリジル、２−または
３−メチル−４−ピリジル、４−メチル−２−ピリミジ
ニル、４、６−ジメチル−２−ピリミジニル、２−、５
−または６−メチル−４−ピリミジニル、２、６−ジメ
チル−４−ピリミジニル、３−、４−、５−、６−また
は７−メチル−２−ベンゾフリル、２−エチル−３−ベ
ンゾフリル、３−、４−、５−、６−または７−メチル
−２−ベンゾチエニル、３−エチル−２−ベンゾチエニ
ル、１−、２−、４−、５−、６−または７−メチル−
３−インドリル、１−メチル−５−または６−ベンズイ
ミダゾリル、１−エチル−５−または−６−ベンズイミ
ダゾリルによって置換された同族の基を含む。

【００１６】Ｙ基は、好ましくはＯである。

【００１７】Ｒ¹基は、好ましくはＡ、とくにブチル、
さらに好ましくはプロピル、ペンチル、またはヘキシル
である。

【００１８】Ｒ²基は、好ましくはＣＯＯＨ、さらに好
ましくは１Ｈ−５−テトラゾリル、ＣＯＯＣＨ₃、ＣＯ
ＯＣ₂Ｈ₅、ＣＯＮＨ₂、ＣＮまたはＮＯ₂である。

【００１９】Ｒ³基中の「アルキル」部分は、それぞれ
の基において、好ましくは−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ
₂−、さらに好ましくは−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−（Ｃ
Ｈ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₅−または−
（ＣＨ₂）₆−である。具体的には、Ｒ³基は、好ましく
はＨ、Ａｒ−アルキル、例えばベンジル、１−または２
−フェニルエチル、ｏ−、ｍ−または（とくに）ｐ−カ
ルボキシベンジル、ｏ−、ｍ−または（とくに）ｐ−メ
トキシカルボニルベンジル、ｏ−、ｍ−または（とく
に）ｐ−エトキシカルボニルベンジル、ｏ−、ｍ−また
は（とくに）ｐ−ニトロベンジル、ｏ−、ｍ−または
（とくに）ｐ−アミノベンジル、ｏ−、ｍ−または（と
くに）ｐ−シアノベンジル、シクロアルキルアルキル、
例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シ
クロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−また
は２−シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル、
シクロオクチルメチル、Ｈｅｔ−アルキル、例えば（と
くに）２−または３−チエニルメチル、１−または２−
（２−チエニル）−エチル、Ａｒ′−アルキル、例えば
４−ビフェニリル−メチル、２′−カルボキシ−４−ビ
フェニリルメチル、２′−メトキシカルボニル−４−ビ
フェニリル−メチル、２′−エトキシカルボニル−４−
ビフェニリルメチル、２′−シアノ−４−ビフェニリル
メチル、２′−（１Ｈ−５−テトラゾリル）−４−ビフ
ェニリルメチル、Ｒ⁶−ＣＯ−アルキル、例えば２−オ
キソプロピル、２−オキソブチル、３−メチル−２−オ
キソブチル、３、３−ジメチル−２−オキソブチル、Ａ
ｒ−ＣＯ−アルキル、例えばベンゾイル−メチル、ｏ
−、ｍ−またはｐ−カルボキシベンゾイルメチル、ｏ
−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルベンゾイルメチ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシ−カルボニルベンゾ
イルメチル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノベンゾイルメ
チル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロベンゾイルメチル、
ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノベンゾイルメチル、Ｈｅｔ
−ＣＯ−アルキル、例えば２−チエニル−カルボニル−
メチルなどである。Ｒ³基の「アルキル」部分のＨ原子
がＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで置換されている場合には、
該基は好ましくは、例えばα−エトキシカルボニルベン
ジル、α−シクロ−ヘキシル−α−エトキシカルボニル
メチル、１−エトキシカルボニル−２−フェニル−エチ
ルである。

【００２０】Ｒ⁴基は、好ましくはＨである。

【００２１】Ｒ⁵およびＲ⁶基は、それぞれ好ましくはメ
チルまたはエチルなどのＡ、およびトリフルオロメチ
ル、さらに好ましくはフルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、ペンタフルオロエチルまたはヘプタフルオロプロピ
ルである。

【００２２】一般式Ｉの化合物は、一つまたはそれ以上
の対掌性中心を有することができ、したがって、異なる
型で存在することができる（光学活性または光学不活
性）。一般式Ｉはこれらの型すべてを含む。

【００２３】したがって、本発明はとくに、該基の少な
くとも一つが上記された好ましい意味の一つを有する一
般式Ｉの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい
群を次の部分一般式Ｉａ〜Ｉｄで表すことができるが、
これらは一般式Ｉに対応し、より明確に記述されていな
い基は以下を除いては一般式Ｉに記された意味を有す
る。すなわち、Ｉａにおいて、Ｒ¹は１〜６個のＣ原子
を有するアルキル、Ｉｂにおいて、Ｒ²はＣＯＯＨ、Ｃ
ＯＯＣＨ₃、ＣＯＯＣ₂Ｈ₅、ＣＮ、ＣＯＮＨ ₂、ＮＯ₂ま
たは１Ｈ−５−テトラゾリル、Ｉｃにおいて、Ｒ²はＣ
ＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ₃、ＣＯＯＣ₂Ｈ₅、ＣＮ、ＣＯＮ
Ｈ ₂、ＮＯ₂または１Ｈ−５−テトラゾリルであって、ｐ
位置にあり、Ｉｄにおいて、Ｒ²は１〜６個のＣ原子を
有するアルキルであり、そしてＲ²はＣＯＯＨ、ＣＯＯ
ＣＨ₃、ＣＯＯＣ₂Ｈ₅、ＣＮ、ＣＯＮＨ ₂、ＮＯ₂または
１Ｈ−５−テトラゾリルである。

【００２４】さらに好ましい化合物は、次のような一般
式の化合物である。すなわち、一般式ＩおよびＩａ、Ｉ
ｂ、ＩｃおよびＩｄに対応するが加えてＲ³がＨであ
る、一般式ＩｅおよびＩａｅ、Ｉｂｅ、ＩｃｅおよびＩ
ｄｅの化合物、一般式ＩおよびＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、およ
びＩｄに対応するが加えてＲ³がＡｒ−アルキルであ
る、一般式ＩｆおよびＩａｆ、Ｉｂｆ、ＩｃｆおよびＩ
ｄｆの化合物、一般式ＩおよびＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、およ
びＩｄに対応するが加えてＲ³がベンジル、カルボキシ
ベンジル、メトキシカルボニルベンジル、シアノベンジ
ル、ニトロベンジルまたはアミノベンジルである、一般
式ＩｇおよびＩａｇ、Ｉｂｇ、ＩｃｇおよびＩｄｇの化
合物、一般式ＩおよびＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、およびＩｄに
対応するが加えてＲ³がシクロアルキル基中に３〜８個
のＣ原子を有するシクロアルキルアルキルである、一般
式ＩｈおよびＩａｈ、Ｉｂｈ、ＩｃｈおよびＩｄｈの化
合物、一般式ＩおよびＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、およびＩｄに
対応するが加えてＲ³がＨｅｔ−アルキルである、一般
式ＩｉおよびＩａｉ、Ｉｂｉ、ＩｃｉおよびＩｄｉの化
合物、一般式ＩおよびＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、およびＩｄに
対応するが加えてＲ³がＡｒ′−アルキルである、一般
式ＩｊおよびＩａｊ、Ｉｂｊ、ＩｃｊおよびＩｄｊの化
合物、一般式ＩおよびＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、およびＩｄに
対応するが加えてＲ³がＲ⁶−ＣＯ−アルキルである、一
般式ＩｋおよびＩａｋ、Ｉｂｋ、ＩｃｋおよびＩｄｋの
化合物、一般式ＩおよびＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、およびＩｄ
に対応するが加えてＲ³がＡｒ−ＣＯ−アルキルであ
る、一般式ＩｌおよびＩａｌ、Ｉｂｌ、ＩｃｌおよびＩ
ｄｌの化合物、一般式ＩおよびＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、およ
びＩｄに対応するが加えてＲ³がＨｅｔ−ＣＯ−アルキ
ルである、一般式ＩｍおよびＩａｍ、Ｉｂｍ、Ｉｃｍお
よびＩｄｍの化合物、一般式ＩおよびＩａ、Ｉｂ、Ｉ
ｃ、およびＩｄに対応するが加えてＲ³がＨ、ベンジ
ル、カルボキシベンジル、メトキシカルボニルベンジ
ル、シアノベンジル、ニトロベンジル、アミノベンジ
ル、α−カルボキシ−α−シクロヘキシルメチル、α−
シクロヘキシル−α−メトキシカルボニルメチル、チエ
ニルメチル、カルボキシ−４−ビフェニルメチル、メト
キシカルボニル−４−ビフェニルメチル、（１Ｈ−５−
テトラゾリル）−４−ビフェニルメチルまたは３、３−
ジメチル−２−オキソブチルである、一般式Ｉｎおよび
Ｉａｎ、Ｉｂｎ、ＩｃｎおよびＩｄｎの化合物、一般式
ＩおよびＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、およびＩｄに対応するが加
えてＲ³がＨ、ベンジル、ｐ−カルボキシベンジル、α
−カルボキシベンジル、ｐ−メトキシカルボニルベンジ
ル、α−メトキシカルボニルベンジル、ｐ−シアノベン
ジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−アミノベンジル、α−
カルボキシ−α−シクロヘキシルメチル、α−シクロヘ
キシル−α−メトキシカルボニルメチル、２−チエニル
メチル、２′−カルボキシ−４−ビフェニリルメチル、
２′−メトキシカルボニル−４−ビフェニリルメチル、
２′−（１Ｈ−５−テトラゾリル）−４−ビフェニリル
メチルまたは３、３−ジメチル−２−オキソブチルであ
る、一般式ＩｏおよびＩａｏ、Ｉｂｏ、ＩｃｏおよびＩ
ｄｏの化合物。

【００２５】とくに好ましい化合物は、加えてＹがＯ、
および／またはＲ⁴がＨである、上記一般式の全部であ
る。

【００２６】一般式Ｉの化合物およびそれらの調製のた
めの出発材料もまた、さらに、文献（例えば、Houben-W
eyl、 Methoden der Organischen Chemie (Methods of O
rganic Chemistry)、 Georg-Thieme-Verlag、 Stuttgar
t、とくに欧州特許出願A2-0 430 709および米国特許4 8
80 804に見られる標準法）に記載の自体公知の方法によ
って、既知であって該反応に適しているような反応条件
下で調製されるが、ここでは詳述されていない自体公知
の変法を利用することもまた可能である。

【００２７】必要であれば、出発材料をまた、反応混合
物から分離することなく直ちにさらに反応させて一般式
Ｉの化合物を得るようにその場で形成することもでき
る。

【００２８】一般式Ｉの化合物は、好ましくも、一般式
ＩＩの化合物を一般式ＩＩＩの化合物と反応させること
によって得ることができる。

【００２９】一般式ＩＩの化合物において、Ｅは好まし
くはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応性を獲得するように官能
基修飾されたＯＨ基、例えば、１〜６個のＣ原子を有す
るアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホ
ニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリー
ルスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−またはｐ−
トリル−スルホニルオキシ）である。

【００３０】ＩＩのＩＩＩとの反応は、ＣＨ₃ＯＨなど
のアルコール中またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
などのアミド中のＣＨ₃ＯＮａまたはカリウムtert−ブ
チラートなどのアルカリ金属アルコラートを用いるかま
たはＤＭＦ中のＮａＨなどのアルカリ金属水素化物また
はアルカリ金属アルコラートなどを用いる、塩基による
処理によって最初にＩＩＩを塩に変換し、次いで該塩を
ＤＭＦまたはジメチルアセトアミドなどのアミド、また
はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシ
ドなどの不活性溶媒中で適宜に−２０〜１００℃、好ま
しくは１０〜３０℃の温度でＩＩと反応させることによ
って適宜に行われる。他の適当な塩基は、Ｎａ₂ＣＯ₃ま
たはＫ₂ＣＯ₃などのアルカリ金属炭酸塩、またはＮａＨ
ＣＯ₃またはＫＨＣＯ₃などのアルカリ金属炭酸水素塩な
どがある。

【００３１】出発材料のいくつか、とくに一般式ＩＩの
化合物は公知である。それらが公知でない場合には、公
知の物質と同様にして公知の方法で調製することができ
る。一般式ＩＩＩの化合物（Ｒ³＝Ｈ）は、例えば３、
４−ジアミノ−６−Ｒ⁴−１、２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−（または−２−チオキソ−）−ピリジンまたは３、
４−ジアミノ−２−クロロ−６−Ｒ⁴−ピリジンの、一
般式Ｒ¹−ＣＯＯＨのカルボン酸とのポリ燐酸の存在下
での縮合によって得ることができる。

【００３２】一般式Ｉの化合物はまた、加溶媒分解（例
えば加水分解）剤または水素添加分解剤による処理によ
ってその官能基誘導体のひとつから遊離させることがで
きる。

【００３３】このように、既述した方法のひとつを用い
て、一般式Ｉを有するが１Ｈ−５−テトラゾリル基が１
−位置において官能基修飾された５−テトラゾリル基で
置換されている化合物を調製することが可能である（保
護基によって保護されている）。適当な保護基の例とし
ては、メタノールまたはエーテル／ジクロロメタン／メ
タノールなどの不活性溶媒または溶媒混合物中でＨＣｌ
またはギ酸を用いて除去され得るトリフェニルメチル、
水／ＴＨＦ中でＮａＯＨを用いて除去され得る２−シア
ノエチル、およびエタノール中でＨ₂／ラネーニッケル
を用いて除去され得るｐ−ニトロベンジルがあげられる
（欧州特許出願A2ー0 291 969と対照されたい）。

【００３４】また、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴および／または
Ｙ基のひとつまたはそれ以上を他のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴
および／またはＹ基に変換することによって一般式Ｉの
ひとつの化合物を一般式Ｉの他の化合物に変換すること
も可能であり、この変換は例えば、ニトロ基をアミノ基
に還元することによって（例えば、メタノールまたはエ
タノールなどの不活性溶媒中でラネーニッケルまたはＰ
ｄ／木炭上で水素添加を行う）、および／または遊離の
アミノ基および／または水酸基を官能基修飾する、およ
び／または官能基修飾したアミノ基および／または水酸
基を加溶媒分解または水素添加分解によって遊離させ
る、および／またはハロゲン原子をＣＮ基で置換する
（例えばシアン化銅（Ｉ）との反応による）、および／
またはニトリル基をＣＯＯＨ基かＣＯＮＨ₂基に加水分
解するか、ニトリル基を、例えばＮ−メチルピロリドン
中のアジ化ナトリウムまたはトルエン中のアジ化トリメ
チル錫などのアジ化水素酸誘導体を用いてテトラゾリル
基に変換することによって行われる。

【００３５】このように、例えば、遊離のアミノ基を従
来の方法で酸塩化物または無水物を用いてアシル化する
ことができるし、また、遊離の水酸基および／またはＮ
Ｈ基を置換されないあるいは置換されたハロゲン化アル
キルまたはハロゲン化Ａｒ−アルキルまたはホルムアル
デヒドなどのアルデヒドを用いてＮａＢＨ₄またはギ酸
などの還元剤の存在下で、適宜に塩化メチレンまたはＴ
ＨＦなどの不活性溶媒中で、および／またはトリエチル
アミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で、−６０〜
＋３０℃の温度で、アルキル化することができる。

【００３６】必要であれば、一般式Ｉの化合物における
官能基修飾されたアミノ基および／または水酸基を、従
来の方法を用いて加溶媒分解または水素添加分解するこ
とによって遊離することができる。このように、例え
ば、ＮＨＣＯＲ⁵またはＣＯＯＡ基を含む一般式Ｉの化
合物を、代わりにＮＨ₂またはＣＯＯＨ基を含む一般式
Ｉの対応する化合物に変換することができる。エステル
基は、例えばＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて水、水／Ｔ
ＨＦまたは水／ジオキサン中で０〜１００℃の温度で加
水分解することができる。

【００３７】一般式Ｉ（Ｒ²＝ＣＮまたはＲ³＝シアノア
ルキル）のニトリルをアジ化水素酸誘導体と反応させ
て、一般式Ｉ（Ｒ²＝１Ｈ−５−テトラゾリルおよび／
またはＲ³＝１Ｈ−５−テトラゾリルアルキル）のテト
ラゾールが得られる。アジ化トリメチル錫などのアジ化
トリアルキル錫を、例えばトルエンのような芳香族炭化
水素などの不活性溶媒中で２０〜１５０℃の温度で、好
ましくは８０〜１４０℃の温度で用いるか、またはアジ
化ナトリウムをＮ−メチルピロリドン中で約１００〜２
００℃の温度で用いることが好ましい。

【００３８】一般式Ｉの塩基は、酸を用いて、対応する
酸付加塩に変換することができる。この反応に用い得る
酸は、とくに、生理学的に容認できる塩を生ずるもので
ある。すなわち、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸な
どのハロゲン化水素酸、オルト燐酸などの燐酸、および
スルファミン酸などの無機酸、ならびに有機酸、とく
に、脂肪族、脂環式、アル脂肪族、芳香族または複素環
式一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫
酸類、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン
酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、
フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、ク
エン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イ
ソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタン
ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレン
−モノスルホン酸およびジスルホン酸、およびラウリル
硫酸などを用いることが可能である。例えばピクラート
などの生理学的に容認できない酸との塩は、一般式Ｉの
化合物の分離および／または精製に用いることができ
る。 一方、ＣＯＯＨまたはテトラゾリル基を含む一般
式Ｉの化合物を、塩基（例えば水酸化ナトリウムもしく
はカリウムまたは炭酸ナトリウムもしくはカリウムな
ど）を用いて対応する金属塩、とくにアルカリ金属もし
くはアルカリ土類金属塩に、または対応するアンモニウ
ム塩に変換することができる。カリウム塩がとくに好ま
しい。

【００３９】一般式Ｉの新規の化合物およびそれらの生
理学的に容認できる塩は、少なくともひとつの賦形剤ま
たは補助剤とともに、必要であれば、ひとつまたはそれ
以上の他の活性成分とともに、適切な投薬成形物に組み
入れることによって、薬剤調製物の製造に用いることが
できる。得られる調製物は、ヒト用または動物用医薬物
として用いることができる。用い得る賦形剤は、経腸的
（例えば経口や経直腸）もしくは非経腸的投与または吸
入スプレーのかたちによる投与に適しており、かつ新規
の化合物と反応しない、有機または無機物質であって、
例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレ
ングリコール、トリアセチルグリセリンおよび他の脂肪
酸グリセリド、ゼラチン、大豆レシチン、乳糖またはデ
ンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルクおよびセルロースなどがあげられる。錠剤、被覆錠
剤、カプセル、シロップ、ジュースまたはドロップなど
が、とくに経口的投与に用いられ、胃液に対して抵抗性
の被覆剤または外皮剤によって塗布被覆された錠剤およ
びカプセルはとくに有用である。座剤が経直腸投与に用
いられ、溶液、好ましくは油性または水性溶液、および
懸濁液、乳濁液またはインプラントが非経腸的投与に用
いられる。吸入スプレーとしての投与には、プロペラン
トまたはプロペラント混合物（例えばプロパンまたはブ
タンなどの炭化水素またはヘプタフルオロプロパンなど
のフッ化炭化水素）中に溶解または懸濁させた活性成分
を含むスプレーを用いることが可能である。ここで活性
成分を微細化したかたちで用いることは都合がよく、ひ
とつまたはそれ以上のエタノールなどの生理学的適合性
溶媒を追加して存在させることが可能である。吸入溶液
は、従来の吸入器を用いて投与することができる。新規
の化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られる凍
結乾燥物は、例えば注射用調製物の製造に用いられる。
既述の調製物は、滅菌ができ、および／または、保存
剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影
響する塩、緩衝剤および着色剤および／または香味剤な
どの補助剤を含むことができる。必要であれば、これら
は、例えばひとつまたはそれ以上のビタミン、利尿剤ま
たは消炎剤などの、ひとつまたはそれ以上の他の活性成
分を含むこともまた可能である。

【００４０】本発明の物質は、通常、市販の他の既知の
調製物と同様にして投与されるが、とくに米国特許4 88
0 804に記載の化合物と同様にして、好ましくは用量単
位当り約１ｍｇ〜１ｇ、とくに５０〜５００ｍｇ、が投
与される。日用量は、好ましくは約０．１〜１００ｍｇ
／ｋｇ体重、とくに１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。し
かし、それぞれの個々の患者の特定の用量は、きわめて
広範な種々の要因、例えば、使用される特定の化合物の
効能、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食餌、投
与時間および方法、排泄回数、併用薬剤および治療対象
の特定疾患の軽重などによって異なる。経口投与が好ま
しい。

【００４１】上記および下記において全ての温度は摂氏
で示される。以下の実施例において、「従来法による精
製」とは、必要であれば水を加え、必要であればｐＨを
２〜１０に調整し、最終製品の構成によって、抽出を酢
酸エチルまたは塩化メチレンを用いて行い、有機相を分
離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させてか
らシリカゲル上でのクロマトグラフィーおよび／または
結晶化によって精製することを意味する。Ｒｆ＝シリカ
ゲル上のＲｆ（薄層クロマトグラフィーによる。溶出
液：酢酸エチル／メタノール９：１）。ＤＯＩ＝−４、
５−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−イミダゾ［４、５−
ｃ］ピリジン。

【００４２】

【実施例】 ［実施例１］１９．１ｇの２−ブチル−４、５−ジヒド
ロ−４−オキソ−１（または３）Ｈ−イミダゾ［４、５
−ｃ］ピリジン（融点２８５〜２９０℃。ポリ燐酸中で
３、４−ジアミノ−２−クロロピリジンおよび吉草酸を
１００〜１４０℃で、次いで１７０〜１８０℃で加熱す
ることによって得られる。）を５００ｍｌのＤＭＦに溶
解して、１６．６ｇのＫ₂ＣＯ₃を加えて、混合物を４５
分間攪拌して、２７．４５ｇのｐ−ブロモメチル安息香
酸メチルの溶液を滴下して加えて、混合物を２０℃で１
６時間攪拌して、水を加える。分離する沈澱物を濾過分
離して、水で洗浄して、乾燥して、シリカゲル上でクロ
マトグラフする。酢酸エチル、次いで酢酸エチル／メタ
ノールを用いることによって、まず２−ブチル−３、５
−ビス−ｐ−メトキシカルボニルベンジル−ＤＯＩ（融
点１２４℃）が得られ、次いで２−ブチル−３−ｐ−メ
トキシカルボニルベンジル−ＤＯＩ（融点２１９℃）が
得られる。

【００４３】同様にして、ｐ−ブロモメチルベンゾニト
リルを用いて、２−ブチル−３、５−ビス−ｐ−シアノ
ベンジル−ＤＯＩ（融点１２２．５℃）および２−ブチ
ル−３−ｐ−シアノベンジル−ＤＯＩ（融点２０１℃）
が得られる。

【００４４】同様にして、４、５−ジヒドロ−４−オキ
ソ−２−プロピル−１（または３）Ｈ−イミダゾ［４、
５−ｃ］ピリジン（融点２５８℃。ポリ燐酸中の３、４
−ジアミノ−２−クロロピリジンおよび酪酸から得るこ
とができる。）から３、５−ビス−ｐ−メトキシカルボ
ニルベンジル−２−プロピル−ＤＯＩ（油状。酢酸エチ
ル中でＲｆ＝０．５１）および３−ｐ−メトキシカルボ
ニルベンジル−２−プロピル−ＤＯＩ（融点２３５℃）
が得られる。 ［実施例２］実施例１と同様にして、２−ブチル−５−
（α−シクロヘキシル−α−メトキシカルボニルメチ
ル）−ＤＯＩ（２−ブチル−４、５−ジヒドロ−４−オ
キソ−１（または３）Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリ
ジンをベンジル化して３−ベンジル−３Ｈ−化合物を得
て、α−ブロモ−α−シクロヘキシル酢酸メチルと反応
させて２−ブチル−３−ベンジル−５−（α−シクロヘ
キシル−α−メトキシカルボニルメチル）−ＤＯＩを得
て、水素添加分解によってベンジル基を除去することに
よって得られる）およびｐ−ブロモメチル安息香酸メチ
ルから２−ブチル−５−（α−シクロヘキシル−α−メ
トキシカルボニルメチル）−３−ｐ−メトキシカルボニ
ルベンジル−ＤＯＩ（ＲＦ＝０．６３）が得られる。 ［実施例３］１．３４ｇのＫ tert−ブチラートをＮ₂下
で３．３９ｇの２−ブチル−３−ｐ−メトキシカルボニ
ルベンジル−ＤＯＩ（融点２１８〜２１９℃）の８５ｍ
ｌのＤＭＦ溶液に加えて、混合物を２０℃で１０分間攪
拌して、２．１６ｇの臭化ｐ−ニトロベンジルの３５ｍ
ｌのＤＭＦ溶液を加えて、混合物を２０℃で２．５時間
攪拌する。従来法による精製（シリカゲル上でのクロマ
トグラフィー、酢酸エチル）によって２−ブチル−３−
ｐ−メトキシカルボニルベンジル−５−ｐ−ニトロベン
ジル−ＤＯＩ（融点１４２℃）が得られる。

【００４５】同様にして、塩化２−チエニルメチルを用
いて２−ブチル−３−ｐ−メトキシカルボニルベンジル
−５−（２−チエニルメチル）−ＤＯＩが得られる。

【００４６】同様にして、α−ブロモ−α−シクロヘキ
シル酢酸メチルを用いて２−ブチル−５−（α−シクロ
ヘキシル−α−メトキシカルボニルメチル）−３−ｐ−
メトキシカルボニルベンジル−ＤＯＩ（Ｒｆ＝０．６
３）が得られる。

【００４７】同様にして、α−ブロモ−α−フェニル酢
酸メチルを用いて２−ブチル−３−ｐ−メトキシカルボ
ニルベンジル−５−α−メトキシカルボニルベンジル−
ＤＯＩ、Ｒｆ＝０．４７、（酢酸エチル／ヘキサン＝
９：１）が得られる。

【００４８】同様にして、２−ブロモ−３−フェニルプ
ロピオン酸メチルを用いて２−ブチル−３−ｐ−メトキ
シカルボニルベンジル−５−（１−メトキシカルボニル
−２−フェニルエチル）−ＤＯＩ、Ｒｆ＝０．６４、が
得られる。

【００４９】同様にして、３−ｐ−メトキシカルボニル
ベンジル−２−プロピル−ＤＯＩから、次のような３−
ｐ−メトキシカルボニルベンジル−２−プロピル−ＤＯ
Ｉが得られる。

【００５０】５−ベンジル− ５−ｐ−ニトロベンジル− ５−（３、３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）− 同様にして、４′−ブロモメチルビフェニル−２−カル
ボン酸メチルを用いて、２−ブチル−３−ｐ−シアノベ
ンジル−ＤＯＩから２−ブチル−３−ｐ−シアノベンジ
ル−５−（２′−メトキシカルボニルビフェニリル−４
−メチル）−ＤＯＩ（融点６５℃）が得られる。

【００５１】同様にして、クロロアセトニトリルを用い
て、２−ブチル−３−ｐ−シアノベンジル−ＤＯＩから
２−ブチル−３−ｐ−シアノベンジル−５−シアノメチ
ル−ＤＯＩ（融点１９７℃）が得られる。 ［実施例４］３ｇの２−ブチル−４、５−ジヒドロ−４
−オキソ−１（または３）Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］
ピリジンを７５ｍｌのメタノールに溶解して、２０℃で
攪拌しながら０．４ｇのＮａの１０ｍｌメタノール溶液
を滴下して加える。混合物を４５分間攪拌して、次いで
蒸発させて、残滓を３０ｍｌのＤＭＦに溶解して、０℃
に冷却して、そしてこの温度で、３．７ｇの臭化ｐ−ニ
トロベンジル溶液を加えて、混合物を２０℃で１６時間
攪拌する。蒸発および従来の精製法によって、クロマト
グラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トルエン７：
３）の後に、まず２−ブチル−３、５−ビス−ｐ−ニト
ロベンジル−ＤＯＩ（融点１４２〜１４３℃）が得ら
れ、次いで２−ブチル−３−ｐ−ニトロベンジル−ＤＯ
Ｉ（融点１９３〜１９４℃）が得られる。 ［実施例５］１ｇの２−ブチル−３−ｐ−メトキシカル
ボニルベンジル−５−ｐ−ニトロベンジル−ＤＯＩを５
０ｍｌのメタノールに溶解して、０．５ｇのＰｄ−ｃ
（５％）上で２０℃で１バールでＨ₂取り込みが止まる
まで水素添加して、混合物を濾過して、蒸発およびシリ
カゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノ
ール９：１）の後に、５−ｐ−アミノベンジル−２−ブ
チル−３−ｐ−メトキシカルボニルベンジル−ＤＯＩ
（融点５９〜６０℃）が得られる。 ［実施例６］１ｇの２−ブチル−３−ｐ−メトキシカル
ボニルベンジル−５−ｐ−ニトロベンジル−ＤＯＩ、２
０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、６ｍｌのメタノー
ルおよび１８ｍｌのＴＨＦの混合物を２０℃で１６時間
攪拌して、塩酸を用いて酸性にして、従来法による精製
によって、２−ブチル−３−ｐ−カルボキシベンジル−
５−ｐ−ニトロベンジル−ＤＯＩ（融点１７０℃）が得
られる。

【００５２】同様にして、次のようなＤＯＩが対応する
メチルエステルの加水分解によって得られる。

【００５３】５−ｐ−アミノベンジル−２−ブチル−３
−ｐ−カルボキシベンジル−、融点１３０℃ ２−ブチル−３−ｐ−カルボキシベンジル−、融点２４
９℃ ２−ブチル−３、５−ビス−ｐ−カルボキシベンジル
−、融点１５０℃ ３−ｐ−カルボキシベンジル−２−プロピル−、融点２
８９℃ ３、５−ビス−ｐ−カルボキシベンジル−２−プロピル
−、融点２０９℃ ５−ベンジル−３−ｐ−カルボキシベンジル−２−ブチ
ル−、融点２１２℃、Ｋ塩、融点＞３００℃ ３−ｐ−カルボキシベンジル−５−ｐ−ニトロベンジル
−２−プロピル−、融点３００℃ ２−ブチル−３−ｐ−カルボキシベンジル−５−（２−
チエニルメチル）−、融点２０１℃ ３−ｐ−カルボキシベンジル−５−（３、３−ジメチル
−２−オキソ−ブチル）−２−プロピル−、融点１９５
℃ ２−ブチル−３−ｐ−カルボキシベンジル−５−α−カ
ルボキシ−α−シクロヘキシル−メチル−、融点１９５
℃ ２−ブチル−３−ｐ−カルボキシベンジル−５−α−カ
ルボキシベンジル−、セスキ水和物、融点２３４℃ ２−ブチル−３−ｐ−カルボキシベンジル−５−（１−
カルボキシ−２−フェニル−エチル）−、融点２５３℃ ［実施例７］実施例６と同様にして、２−ブチル−３−
ｐ−シアノベンジル−５−（２′−メトキシカルボニル
ビフェニル−４−メチル）−ＤＯＩを水酸化ナトリウム
溶液／メタノール／ＴＨＦと反応させることによって、
２−ブチル−３−ｐ−カルバモイルベンジル−５−
（２′−カルボキシビフェニリル−４−メチル）−ＤＯ
Ｉ（融点２４１℃）が主要生産物として得られる。 ［実施例８］ａ）４．２１ｇの２−ブチル３、５−ビス
−ｐ−シアノベンジル−ＤＯＩ、４１．２ｇのアジ化ト
リメチル錫および３００ｍｌのトルエンの混合物を７２
時間煮沸して、蒸発させる。残滓を１００ｍｌのメタノ
ール塩酸とともに２０℃で２時間攪拌して、従来法によ
る精製（飽和ＮａＣｌ溶液／ジクロロメタン）によっ
て、２−ブチル−３、５−ビス−［ｐ−（１Ｈ−５−テ
トラゾリル）−ベンジル］−ＤＯＩ（融点２７２℃）が
得られる。

【００５４】同様にして、２−ブチル−３−ｐ−シアノ
ベンジル−ＤＯＩから、２−ブチル−３−［ｐ−（１Ｈ
−５−テトラゾリル）ベンジル］−ＤＯＩが得られる。

【００５５】同様にして、２−ブチル−３−ｐ−シアノ
ベンジル−５−（２′−メトキシカルボニルビフェニリ
ル−４−メチル）−ＤＯＩから、２−ブチル−５−
（２′−メトキシカルボニルビフェニリル−４−メチ
ル）−３−［ｐ−（１Ｈ−５−テトラゾリル）ベンジ
ル］−ＤＯＩ（融点１５４℃）が得られる。

【００５６】同様にして、２−ブチル−３−ｐ−シアノ
ベンジル−５−シアノメチル−ＤＯＩから、２−ブチル
−３−［ｐ−（１Ｈ−５−テトラゾリル）ベンジル］−
５−（１Ｈ−５−テトラゾリルメチル）−ＤＯＩ（融点
２７６℃、分解）が得られる。

【００５７】以下の実施例は、一般式Ｉまたはそれらの
塩の活性成分を含む薬剤調製物に関する。 ［実施例Ａ］：錠剤および被覆錠剤 以下の組成の錠剤を、従来の方法で圧縮して製造する。
必要に応じて、従来の方法で糖衣錠にする。

【００５８】 一般式Ｉの活性成分 １００ ｍｇ 微結晶セルロース ２７８．８ｍｇ 乳糖 １１０ ｍｇ トウモロコシ澱粉 １１ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ ｍｇ 微細分割二酸化ケイ素 ０．２ｍｇ ［実施例Ｂ］：ハードゼラチンカプセル 二部から成る従来のハードゼラチンカプセルのそれぞれ
に次の組成分を充填する。

【００５９】 一般式Ｉの活性成分 １００ ｍｇ 乳糖 １５０ ｍｇ セルロース ５０ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ６ ｍｇ ［実施例Ｃ］：ソフトゼラチンカプセル 従来のソフトゼラチンカプセルに５０ｍｇの活性成分お
よび２５０ｍｇのオリーブ油からなる混合物をそれぞれ
充填する。 ［実施例Ｄ］：アンプル ２００ｇの一般式Ｉの活性成分を２ｋｇの１、２−プロ
パンジオールに溶解した溶液を水で１０リットルにし
て、各アンプルが２０ｍｇの活性成分を含むようにアン
プルに充填する。 ［実施例Ｅ］：経口投与用の水懸濁液 水懸濁液を従来の方法で調製する。単位投与量（５ｍ
ｌ）は１００ｍｇの活性成分、１００ｍｇのナトリウム
カルボキシメチルセルロース、５ｍｇの安息香酸ナトリ
ウムおよび１００ｍｇのソルビトールを含む。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴェルナー メデルスキ ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタット フランクフルター シュトラー セ 250 (72)発明者 ディーター ドルシュ ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタット フランクフルター シュトラー セ 250 (72)発明者 ノルベルト バイヤー ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタット フランクフルター シュトラー セ 250 (72)発明者 インゲボルク リュス ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタット フランクフルター シュトラー セ 250 (72)発明者 クラウス−オットー ミンク ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタット フランクフルター シュトラー セ 250 (72)発明者 ピエール シェリンク ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタット フランクフルター シュトラー セ 250

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ、すなわち、 【化１】 （式中、 Ｒ¹は、ＨまたはＡであり、 Ｒ²は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ
   Ａ、ＣＯＮＨ₂、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＡ、Ｎ
   （Ａ）₂、ＮＨＣＯＲ⁵、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵または１Ｈ−５−
   テトラゾリルであり、 Ｒ³は、Ｈ、シアノアルキル、Ａｒ−アルキル、シクロ
   アルキル基に３〜８個のＣ原子を有するシクロアルキル
   アルキル、それぞれ「アルキル」部分に１〜６個のＣ原
   子を有するＨｅｔ−アルキル、Ａｒ′−アルキル、Ｒ⁶
   −ＣＯ−アルキル、Ａｒ−ＣＯ−アルキルまたはＨｅｔ
   −ＣＯ−アルキルであり、「アルキル」部分のＨ原子が
   ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡ基で置換されていてもよく、 Ｒ⁴は、ＨまたはＨａｌであり、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ一つまたはそれ以上のＨ原子
   をＦで置換することもできる、１〜６個のＣ原子を有す
   るアルキルであり、 Ｙは、ＯまたはＳであり、 Ａは、それぞれ６個までのＣ原子を有する、アルキル、
   アルケニルまたはアルキニルであり、 Ａｒは、置換されない、またはＨａｌ、Ｒ⁵、ＯＨ、Ｏ
   Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨ
   Ａ、Ｎ（Ａ）₂、ＮＨＣＯＲ⁵、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵または１Ｈ
   −５−テトラゾリルで一基置換されたフェニル基であ
   り、 Ａｒ′は、Ａｒで置換されたフェニル基であり、 Ｈｅｔは、ベンゼン環またはピリジン環と縮合すること
   もできる、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有
   する、５または６員芳香族複素環であり、そしてＨａｌ
   は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）のイミダゾピリジ
   ン誘導体およびそれらの塩。
2. 【請求項２】ａ） ２−ブチル−５−ベンジル−３−ｐ
   −カルボキシベンジル−４、５−ジヒドロ−４−オキソ
   −３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジンおよびその
   塩、 ｂ） ２−ブチル−３−ｐ−カルボキシベンジル−５−
   （２−チエニルメチル）−４、５−ジヒドロ−４−オキ
   ソ−３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジンおよびその
   塩、 ｃ） ５−ｐ−アミノベンジル−２−ブチル−３−ｐ−
   カルボキシベンジル−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−
   ３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジンおよびその塩。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の一般式Ｉのイミダゾピ
   リジンおよびそれらの塩の調製法であって、次のように
   特徴づけられる。すなわち、 一般式ＩＩ、すなわち 【化２】 （式中、 Ｅは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、遊離のＯＨ基または反応性を獲
   得するように官能基修飾されたＯＨ基、そしてＲ²は、
   請求項１に記された意味を有する）の化合物を一般式Ｉ
   ＩＩ、すなわち 【化３】 （式中、 Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴およびＹは、請求項１に記された意味を
   有する）の化合物と反応させる、 または一般式Ｉの化合物をその官能基誘導体のひとつか
   ら加溶媒分解剤または水素添加分解剤による処理によっ
   て遊離させる、 および／または一般式Ｉの化合物中のひとつまたはそれ
   以上のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴および／またはＹ基をひとつ
   またはそれ以上の他のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴および／また
   はＹ基に変換する、および／または一般式Ｉの塩基また
   は酸をその塩のひとつに変換する。
4. 【請求項４】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
   び／または生理学的に容認できるその酸付加塩の一つを
   少なくとも一つの固体、液体または半固体賦形剤または
   補助剤とともに適当な投薬成形物に組み込むことを特徴
   とする、薬剤調製物の製造方法。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の少
   なくとも一つおよび／または生理学的に容認できるその
   酸付加塩を含むことを特徴とする、薬剤調製物。
6. 【請求項６】 疾病コントロールのための、請求項１に
   記載の一般式Ｉの化合物および生理学的に容認できるそ
   れらの酸付加塩。
7. 【請求項７】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
   び／または生理学に容認できるそれらの酸付加塩の、薬
   剤調製のための使用。
8. 【請求項８】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
   び／または生理学に容認できるそれらの酸付加塩の、疾
   病コントロールにおける使用。