CZ6094A3

CZ6094A3 - Preparation for blood plasma replacement

Info

Publication number: CZ6094A3
Application number: CZ9460A
Authority: CZ
Inventors: Harald Forster; Fatima Asskali; Ernst Nitsch
Original assignee: Laevosan Gmbh & Co Kg
Priority date: 1991-07-11
Filing date: 1992-07-09
Publication date: 1994-11-16
Also published as: AU652281B2; FI940096A7; US5470841A; AU2311992A; EP0593633B1; JPH07500087A; DE4122999A1; ATE174509T1; WO1993000914A1; HU9400065D0; FI940096A0; HUT67050A; CA2113163A1; DE59209594D1; RU2110281C1; FI940096L; RU94016159A; EP0593633A1; SK2494A3; PT100678A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití esterů škrobů, v nichž jsou škroby substituovány acylovými skupinami, odvozenými od monokarboxylových nebo dikarboxylových kyselin nebo směsi těchto kyselin k výrobě prostředků pro náhradu plasmy.

Dosavadní stav techniky

Ve velkém množství indikací, například při velkých ztrátách krve je zapotřebí použít koloidně osmoticky účinné látky jako náhrady plasmy. Tyto látky slouží k udržení koloidně osmotického tlaku v cévách a ke zředění krve (hemodiluci), například přiiléčení poruch prokrvení. Po prostředcích k uvedeným účelům je stále velká poptávka.

Je známo užít pro výrobu prostředků k náhradě krevní plasmy polyvinylpyrrolidon, deriváty želatiny, dextran a hydroxyethylované škroby, například podle US 3 937 821,

DE 33 13 600 a Rbmpp Chemieléxikon, 9. vydání, str. 919, 1509.

V současné době se klinicky používají převážně polysacharid dextran a hydroxyethylované škroby. Podstatná nevýhoda dextranu spočívá v tom, že vzhledem k možné přítomnosti předem vytvořených protilátek může dojít k anafylaktickým reakcím, takže podání uvedené látky je nebezpečné nebo je nutno předem podat neutralizující nízkomolekulární hapten. Při krátkodobém bezprostředním podání hydroxyethylovaného škrobu je jen zřídka možno pozorovat okamžité vedlejší účinky. Při dlouhodobém podání však dochází k ukládání této látky, zvláště v retikuloendotheliální tkáně, což silně omezuje použití těchto látek. Hydroxyethylované škroby jsou jen pomalu nebo neúplně odbourávány enzymy z orga2 nismu vzhledem k tomu, že etherif,ikace ztěžuje přístup příslušných glykosidáz. Dosud nebylo s jistotou stanoveno, zda ukládání může ovlivnit funkčnost retikuloendotheliálního systému, jako vedlejší účinek však může vzniknout svědivá vyrážka, která patrně s tímto ukládáním souvisí.

Vynález si klade za úkol navrhnout způsob výroby prostředku k náhradě krevní plasmy za použití látek, jimiž by bylo možno překonat nevýhody dosud známých prostředků a snížit nebo odstranit možnost vzniku vedlejších účinků. Materiálem pro výrobu náhrady měla být látka, proti níž nemohou existovat žádné předem vytvořené protilátky a která se v organismu ve větší míře neukládá.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří použití esterů škrobu, v nichž je škrob substituován acylovými skupinami, odvozenými od monokarboxylových nebo dikarboxylových kyselin nebo směsi monoa di-karboxylových kyselin o 2 až 6 atomech uhlíku, přičemž ester škrobu má molekulovou hmotnost Mw vyšší než 20 000 a molární substituci 0,1 až 1,5 pro výrobu prostředku k náhradě krevní plasmy.

S výhodou se užije esteru škrobu s molární substitucí 0,2 až 0,7, zvláště 0,3 až 0,5 a s molekulovou hmotností 40 000 až 1000000, zvláště 100 000 až 450 000, výhodným esterem škrobu je acetylovaný škrob.

Podstatu vynálezu tvoří také prostředek k náhradě krevní plasmy, který obsahuje 1 až 12, s výhodou 3 až 10 % hmotnostních tohoto esteru škrobu v kombinaci s fyziologicky přijatelnými elektrolyty s osmotickým účinkem a/nebo v kombinaci s jednou nebo větším počtem látek s osmotickým účinkem ve vodném roztoku. Osmoticky účinnou látkou je s výhodou vícesytný alkohol, monosacharid, disacharid a/nebo aminokyselina, zvláště glycerol a/nebo glukosa.

Bylo prokázáno, že se estery škrobů s organickými kyselinami, zvláště acetylované škroby velmi dobře hodí k výrobě prostředků k náhradě krevní plasmy. Estery škrobů se štěpí působením esteráz. Takto získané škroby jsou tak příbuzné glykogenu, který je obsažen v organismu, že vznik pro tilátek je vyloučen. Tyto látky jsou štěpeny stejně jako glykogen, vyskytující se v organismu působením glykosidáz na nízkomolekulární části, jako jsou oligosacharidy, isomaltosa nebo maltosa a může být odbourán až na glukosu. Organické kyseliny, které při tomto odbourávání vznikají, například kyselina octová se buď metabolizují, nebo jsou vylučovány ledvinami. Vznikající glukosa se metabolizuje obvyklým způsobem.

Estery škrobů, vznikající uvedeným způsobem a použitelné jako koloidní složka roztoků pro náhradu plasmy jsou tedy hydrokoloidy, které jsou velmi podobné fyziologickým látkám a mohou být úplně metabolizovány enzymatickým odbouráním. Podle dosud známých výsledků nevede jejich podávání k tvorbě protilátek a uvedené látky se neukládají v organis mu ve větší míře nebo po delší dobu v žádném z orgánů, v nichž k ukládání za běžných podmínek dochází.

Vyšetření orgánů živočichů, jimž byly podány acetylované škroby prokázalo, že jen bezprostředně po podání acetylovaného škrobu a 3 hodiny po něm dochází v malé míře k uložení acetylovaného škrobu, zvláště v ledvinách a v plicích. Jde o silně prokrvené orgány a není proto možno vylou čit, že byly zahrnuty i podíly acetylovaného škrobu v krvi. Avšak zvláště ve slezině jako největším orgánu retikuloendo· theliálního systému nebylo možno ukládání acetylovaných škrobů vůbec prokázat. Po větším počtu dnů po podání acetylovaného škrobu v jediné dávce 2 až 8 g/kg tělesné hmotnosti u krys nebylo možno prokázat žádný acetylovaný· škrob. To je velká výhoda proti až dosud užívaným hydrokoloidům, jako jsou dextran nebo hydroxyethylované škroby. Po podání dextranu nebo hydroxyethylovaného škrobu krysám ve srovnatelném množství je možno ještě týdny a měsíce po podání prokázat dextran nebo hydroxyethylovaný škrob v játrech, ve slezině, v plicích a v ledvinách.

Ve svém účinku jako prostředku k náhradě plasmy je možno estery škrobů podle vynálezu srovnávat s polysacharidy, zejména hydroxyethylovanými škroby a dextranem, avšak při použití esterů škrobu nevznikají nevýhody uvedených látek, takže tyto estery jsou velmi vhodné jako koloidní složka roztoků, určených k náhradě plasmy.

Estery škrobů, které se k uvedenému účelu užívají, mají molární substituci MS 0,1 až 1,5. Jde o estery organických karboxylových kyselin, zvláště alifatických mono- a dikarboxylových kyselin o 2 až 6 atomech uhlíku, jako jsou kyselina octová, propionová, máselná, isomáselná, jantarová a maleinová. Molární substituce MS je s výhodou 0,3 až 0,5. Zvláště výhodným esterem je acetylovaný škrob, zvláště s molekulovou hmotností Mw 100 000 až 200 000 a s molární substitucí MS 0,3 až 0,5.

Estery škrobů je možno odvodit zejména od škrobů čiroku, kukuřice nebo rýže ve stadiu voskové zralosti. Nejprve se z přírodních produktů získají částečnoú hydrolýzou frakce s odpovídající molekulovou hmotností, jde zvláště o částečné hydrolytické štěpení škrobů, bohatých na amylopektin, pak se provádí částečná esterifikace těchto škrobů.

Vhodná molární substituce závisí na povaze použitého esteru škrobu, na povaze výchozího škrobu, jeho molekulové hmotnosti a/nebo na povaze esterových skupin. Je možno jí ovlivnit dobu přetrvávání v krevní plasmě a tím dobu účinku použitého esteru škrobu, kterou je tak možno upravit úpravou stupně substituce.

Estery škrobů podle vynálezu mají spodní hranici střední molekulové hmotnosti Mw přibližně 20 000. Tato horní hranice je dána také tím, že molekulová hmotnost esteru škrobu má ležet nad vylučovacím prahem v ledvinách.

S výhodou se užijí estery se střední molekulovou hmotností 40 000 až 1 000 000, zvláště 100 000 až 450 000.

Při použití v prostředku k náhradě plasmý nebo hemodilu ci se kromě esteru škrobu jako koloidní složky užívají ještě osmoticky účinné látky. Z tohoto důvodu obsahuje prostředek pro náhradu plasmy podle vynálezu ester škrobu v kombinaci s fyziologicky přijatelným, osmoticky účinným elektrolytem a/nebo jinou osmoticky účinnou látkou ve vodném roztoku. Obsah esteru škrobu je s výhodou 1 až 12 g/100 ml, zvláště 3 až 10 g/100 ml, vztaženo na objem celého prostředku.

Z fyziologicky přijatelných elektrolytů padají v úvahu takové elektrolyty a jejich směsi, jaké se běžně užívají v prostředcích k náhradě krevní plasmy, zvláště je možno použít například chlorid sodný, chlorid vápenatý nebo soli karboxylových kyselin o 2 až 4 atomech uhlíku, zvláště soli kyseliny octové.

Další osmoticky účinnou látkou může být nízkomolekulární sloučenina, s výhodou vícesytný alkohol, monosacharid, disacharid, jako glycerol, sorbit, maltosa a především glukosa a/nebo aminokyselina.

Jako osmoticky účinné elektrolyty a další osmoticky účinné látky se zpravidla užijí takové látky, které mohou zajistit osmolaritu 200 až 450 mosmol/kg, s výhodou 250 až 350 mosmol/kg.

Prostředky k náhradě plasmy podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo větší počet esterů škrobu v kombinaci s jednou nebo větším počtem osmoticky účinných látek (elektrolytu a/nebo další osmoticky účinné sloučeniny) ve vodě.

Estery škrobů podle vynálezu je možno získat způsobem, který je uveden v současně podané patentové přihlášce Laevosan Gesellschaft mbH s názvem Verfahren zuř Herstellung von StSrkeestern fíir klinische, insbesondere parenterale Anwendung, P 41 23 000.0. Prostředek pro náhradu plasmy se připravuje známým způsobem, například tak, že se složky smísí s vodou nebo s vodným roztokem elektrolytu, přičemž estery škrobů se s výhodou užívají v suché formě, například ve formě prášku, získaného sušením rozprašováním, sušením v bubnu nebo ve vakuu s následným mletím.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava roztoku k náhradě krevní plasmy

Jako estery škrobů byly užity acetylované škroby podle vynálezu se střední molekulovou hmotností 200 000 a stupněm substituce 0,3 nebo 0,5. Při jejich použití byly připraveny následující roztoky k náhradě plasmy:

Roztok acetylovaného škrobu s koncentrací 3, 6 a 10 % hmotnostních v 0,9% fyziologickém roztoku NaCl.

Roztok acetylovaného škrobu s koncentrací 6 % hmotnostních v roztoku glycerolu s koncentrací 2,5 % hmotnostních (roztok, prostý elektrolytů).

Příklad 2

Sledování biologické odbouratelnosti

Svrchu připravené roztoky acetylovaných škrobů s koncentrací 3, 6 a 10 % hmotnostních (stupeň substituce 0,3 nebo 0,5) ve fyziologickém roztoku kuchyňské soli byly podány nitrožilně krysám v množství 18 ml za 3 hodiny.

Infuse byly velmi dobře snášeny a bezprostředně ne byly pozorovány žádné vedlejší účinky. Bezprostředně po ukončení infuse byly změřeny koncentrace acetylovaných de rivátů škrobu v krevní plasmě, v závislosti na koncentraci roztoku byly zjištěny hodnoty 6 až 25 mg/ml. Tyto hodnoty jsou srovnatelné s hodnotami, získanými při podání hydroxyethylovaných škrobů v roztoku (HES 200/0,5, Mw 200 000, molární substituce 0,5 molu). Po 3 hodinách po ukončení infuze bylo možno v krvi zvířat naměřit ještě 1,0 až 10 mg/ml acetylovaných škrobů. Také toto množství odpovídá množství, naměřenému po podání roztoku hydroxyethylovaného škrobu (HES 200/0,5) za srovnatelných podmínek. 24 hodin po ukončení infuse již nebylo možno prokázat v krvi žádný acetylovaný derivát škrobu.

Popis obrázků na výkresech

Na obr. 1 je zaznamenána koncentrace v séru, naměřená po tříhodinové infusi, a to okamžitě po ukončení infuse (A až E) a 3 hodiny po jejím ukončení (F, G, H).

Na obr. 2 je zaznamenán obsah hydrokoloidů v ledvině v mg/g okamžitě po ukončení infuse (B, C, D, E a NaCl), hodiny po jejím ukončení (F, G) a 18 až 24 hodin po jejím ukončení (I, J, K, L,)..

Na obr. 3 jsou uvedeny údaje, odpovídající obr. 2, avšak pro plíce.

Údaje A až L na obr. 1 až 3 se vztahují na následující roztoky k náhradě plasmy:. A - 3 % acetylovaného škrobu,

B - 6 % acetylovaného škrobu, C - 10 % acetylované škrobu,

D - 6 % HES 200/0,5, E - 10 % HES 200/0,5, F - 6 % acetylovaného škrobu, G - 10 % acetylovaného škrobu, H - 3 % acety lovaného škrobu, I - 6 % acetylovaného škrobu, J - 10 % acetylovaného škrobu, K - 6 % HES 200/0,5, L - 10 % HES 200/0,5, NaCl = chlorid sodný.

Zastupuje:

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Prostředek k náhradě krevní plasmy, vyznačující se tím, že obsahuje ester škrobu, v němž je škrob substituován acylovými skupinami monokarboxylových nebo dikarboxylových kyselin nebo směsi mono- a dikarboxylových kyselin o 2 až 6 atomech uhlíku, přičemž ester škrobu má molekulovou hmotnost Mw vyšší než 20 000 a molární substituci 0,1 až 1,5.

1. Použití esterů škrobů, v nichž jsou škroby substituovány acylovými skupinami monokarboxylových nebo dikarboxylových kyselin nebo směsi mono- a dikarboxylových kyselin o 2 až 6 atomech uhlíku, přičemž estery škrobu mají molekulovou hmotnost Mw vyšší než 20 000 a molární substituci 0,1 až 1,5 pro výrobu prostředku k náhradě krevní plasmy.

2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím , že molární substituce škrobu je 0,2 až 0,7, zvláště 0,3 až 0,5.

2. Použití podle nároku 1,vyznačující se tím, že molární substituce škrobu je 0,2 až 0,7, zvláště 0,3 až 0,5.

3. Prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že molekulová hmotnost esteru škrobu je 40 000 až 1 000 000, zvláště 100 000 až 450 000.

3. Použití podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj íc í se t í m , že molekulová hmotnost je 40 000 až 1 000 000, zvláště 100 000 až 450 000.

4. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že jako ester škrobu obsahuje acetylovaný škrob.

4. Použití podle nároků laž3, vyznačuj íc í se t í m , že se jako ester škrobu užije acetylovaný škrob

5. Prostředek podle nároku 4,vyznačuj ící se tím, že jako acetylovaný škrob obsahuje acetylovaný škrob s molekulovou hmotností 100 000 až 200 000 a molární substitucí 0,3 až 0,5.

5. Použití podle nároku 4,vyznaču jící se t í m , že se užije acetylovaný škrob s molekulovou hmotností 100 000 až 200 000 a s molární substitucí 0,3 až 0,5.

6. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že obsahuje 1 až 12, s výhodou 3 až 10 % hmotnostních esteru škrobu, vztaženo na prostředek k náhradě plasmy, v kombinaci s fyziologicky přijatelným, osmoticky účinným elektrolytem a/nebo jednou nebo větším počtem dalších osmoticky. účinných látek ve vodném roztoku.

II

6 atomech uhlíku, přičemž ester škrobu má molekulovou hmotnost vyšší než 20 000 a molární substituci 0,1 až 1,5, vztaženo na celkové množství náhrady krevní plasmy, v kombinaci s fyziologicky přijatelným, osmoticky účinným elek10 trolytem a/nebo s dalšími, osmoticky účinnými látkami ve vodném roztoku.

6. Prostředek k náhradě krevní plasmy, vyznačující se tím, že obsahuje 1 až 12, s výhodou 3 až 10 % hmotnostních esteru škrobu, v němž je škrob substituován acylovými skupinami monokarboxylových nebo dikarboxylových kyselin nebo směsi mono- a dikarboxylových kyselin o 2 až

7. Prostředek podle nároku 6, vyznačuj íc í se t í m , že jako další osmoticky účinné látky obsahuje vícesytné alkoholy, monosacharidy, disacharidy a/nebo aminokyseliny.

7. Prostředek podle nároku 6, vyznačuj íc í se t í m, že se jako další osmoticky účinná látka užije vícesytný alkohol, monosacharid, disacharid a/nebo aminokyselina.

8. Prostředek podle nároku 7, vyznačuj íc í se t ím , že se jako další osmoticky účinná látka užije glycerol a/nebo glukosa.

9. Použití prostředku k náhradě krevní plasmy podle nároku 1 až 8, k udržení koloidně osmotického tlaku v prostoru uvnitř cév u člověka nebo v živočišném organismu a k hemodiluci.

Zastupuje:

PATENTOVÉ NÁROKY

8. Prostředek podle nároku 7, vyznačuj ící se t í m, že jako další osmoticky účinnou látku obsahuj glycerol a/nebo glukosu.