JPS5885813A - 吸収性良好な製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、生理食塩水より高い浸透圧を呈する濃度の水
溶性物質、キレ−、ト能を有する水溶性高分子化合物、
および主薬を含有してなる吸収性良好な製剤、およびキ
レート能゛を有する水溶性高分子化合物、主薬を含有し
て々る吸収性良好な製剤に関するもので、そのままでは
吸収性の乏しい薬物の吸収を大幅に擾善せしめ、かつ高
血中濃度を長時間維持せしめる吸収性の良好な製剤を与
えるものである。

従来より薬物の消化管吸収は、胃、小腸、大腸、直腸、
口腔内を問わず、おおむね、ｐＨ分配仮説（ｐ　ＨＰａ
　ｒ、ｔ　ｉ　ｔ　ｉｏｎ　　ｔｈｅｏｒｙ）に従って
いる（Ｍｏ−ｄｅｒｎ　Ｐａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ　Ｍ
ａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ’；ＩＮＣ，。

Ｐ、３１〜４９）。そのため吸収部位の名器管内で解離
しやすい薬物や脂溶性の乏しい薬物の吸収は悪い傾向に
あり、それら難吸収性薬物は、注射薬として投与されて
いるのが現状である。薬物の吸収性改良としてはこれま
でにもプロドラッグ（Ｐｒｏｄｒｕｇ）、ソフトドラッ
グ（Ｓｏｆ　ｔｄｒａｇ）、イオン対の利用、コンブレ
ックス形成などとして種々研究されてきたが、いずれも
個々の薬物について特異的であり、広く普遍的な方法は
見い出されていないものである（野上著「薬剤学」）。

収の機構を、少なくともカルシウムイオンまたはマグネ
シウムイオンと結合能を有するキレート能を有する水溶
性高分子化合物が膜透過性の変化を生せしめ、それによ
り薬物の膜吸収が改善される吸収促進作用を奏すること
を知った。さらに、生理食塩水より高い浸透圧を呈する
濃度の水溶性物質を加えて体液の浸透圧より高張な状態
となすことにより、膜吸収性が著しく改善されることを
知った。さら−にまた、これらとともに、必要に応じて
選択した基剤、添加剤、および目的とすべき薬物をもっ
て製剤化せしめて得られた製剤、例えば直腸や膣等の坐
剤は良好な膜吸収をなし、高血中濃度にて長時間維持せ
しゃ得る良好な坐剤であることを知った。さらに対象と
する薬物は、広く、水溶性が良好な、いわゆる水溶性薬
物で例えばクロロホルム／水における・分配系数が５０
以下の水溶性薬物やイオン型に解離しやすい薬物に特に
有用であり、また従来では注射剤としてしか可能でなか
った薬物をも容易に坐剤等の製゛斉ｊにて良好に吸収せ
しめることができるものであることを知った。またポリ
ペプチドの如き分子量の大きな薬物であっても、本発明
の結果から、坐剤等製剤にて効率よく吸収せしめうるも
のであった。

本発明は上記の知見に基いて完成されたもので、薬物の
吸収性を著しく良好とせしめる良好な製剤を提供するこ
とを目的とするものである。

まず本発明において使用される生理食塩水より高い浸透
圧を呈する濃度の水溶性物質においで用いられる水溶性
物質は、全体に害のない、できるだけ少１で高い浸透圧
を呈するものが好ましい。

この水溶性物質としては、水溶性塩類や水溶性糖類が好
適なものとして挙られる。

特に水溶性塩類においては塩化す）　＋Ｊウムが安全で
あり、しかも容易に浸透圧を調節でき、さらに水に対す
る溶解速度も速く、好ましいものであり、さらに、水溶
性糖類においてはマンニトールやグルコースが好ましい
ものである。一般に水溶性塩類としては、例えばナトリ
ウム、カリウムやリチウムなどのアルカリ金属のハロゲ
ン化塩、硫酸塩、リン酸塩ｌや炭酸塩、さらに詳しくは
、上記の塩化ナトリウームや硫酸ナトリウム、リン酸−
水素二ナトリウム、リン酸二水素−大トリウム、リン酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩
化カリウム、硫酸カリウム、リン酸−水素カリウム、炭
酸カリウム、塩化リチウムなどが挙られる。これらの塩
類は、その浸透性に基づい°て生理食塩水の示す浸透圧
キリ高張なものとして調整すればよく、一般に例えば塩
化ナトリウムの場合には含量に対して１　ｗ　／　ｗ　
％以上の濃度として調整すればよい。またその上限濃度
としては何んら限定されるものではないが、好ましくは
２〜８０　ｗ　／　ｗ　４程度である。また水溶性糖類
としては、好ましくは、例えばグルコース、マンニトー
ル、ンルビトール、キシリトール、ラクトース、マルト
ースやシュクロースなどの製剤技術上において、浸透圧
調整のために繁用されている単糖類や三糖類が挙られ、
通常０．２５Ｍ以上の濃度として生理食塩水よりも高張
なものとして使用すればよい。またこれらの水溶性物質
は、２種以上併用してその浸透圧を調整してもよく、好
ましくは、生理食塩水の示す浸透圧の１．５倍ないし６
倍程度である。

愈お、浸透圧に関して、生理食塩水に基づいて比較し、
記述しているが、生理食桿水をその対照として述べるこ
とは浸透圧の比較のための例示であって、この生理食塩
水等張の体液や他の塩類溶液などをもって浸透圧の比較
を行なってもよいものである。

さらに本発明に用いられる吸収促進剤としてのキレート
能を有する水溶性°高分子化合物どしては、例えば薬物
を含有する等張の直腸用製剤に、水溶性高分子化合物を
添加し、その化合物の添加の有無による薬物の膜吸収性
の増減を求めて、本発明に到ったものである。吸収促進
効果の作用機序は不明であるが、腸管粘膜の細胞膜や細
胞間隙の構造に対して、これら吸収促進剤の有するキレ
ート能が作用して、膜吸収機序を変化せしめ、よって吸
収促進すると推定されるもの二ある。このように吸収促
進剤の直腸等の膜吸収増大の作用機序は、推定されるも
のの（その作用機序はなお推定の域であり、少なくとも
カルシウムイオンまたはマグネシウムイオンに対して結
合性を有するキレート能を有する水、溶性高分子化合物
であればよく、さらに詳しくは、２以上のキレート配位
基を有する性合成高分子化合物、水溶性ペプチド類化合
物、またはそれらの水溶性塩が挙られ、さらにそのキレ
ート能を失わない程度にエステル化等せしめてもよい。

これらの化合物においては、その分子中に、例えばカル
ボン酸基、スルホン酸基、リン酸基、フェノール性水酸
基、水酸基、イミノ基、カルボニル基、アミン基等のキ
レート配位基の１種以上を２以上有しているものであれ
ばよく、天然物でもよく、半合成の化合物でもよく、合
成のものであってもよい。これらの天然、半合成、まだ
は合成のキレート能を有する水溶性高分子化合物の一例
をあげれば次の如くであるが、特にこれらに限定される
ものではない。

さらに、これらの化合物又はキレート能を着用に１さな
いもしくは全く示さない水溶性基体ポリ（マーに、キレ
ート能を有する低分子のキレート化剤を結合せしめて、
全体としてキレート能を有する水溶性高分子化合物とな
したものであってもよい。

この場合に基体となるポリマーは水溶性を有するもので
あれば、どのようなものでもよく、ポリビニ化アルコー
ル、ポリエチレンオキサイドなどの合成ポリマーおよび
各種天然のポリマーなどが挙られるが、好ましくは、生
体に無害であるものがよく、？レーター導入のための側
鎖官能基、たとえば、水酸基、カルボキシル基、アミノ
基などを有するものであればよい。

ポリマーの分子量は、水溶性、またはヒドロゲル生成能
を有するものであれば特に限定されるものではないが、
好ましくは分子量１０００〜１００万程度のものが用い
られる二 このような水溶性基体ポリマーの一例な毒げれば次の如
くであるが、とくにこれらに限定されるものではない。

水溶性基体ポリマーの代表例 次に、これらの水溶性基体ポリマーに導入するキレート
化剤としては、カルシウムイオンあるいはマグネシウム
イオンとキレートを形成するもので、ポリマー側鎖に導
入可能であって導入後も同キレート形成能を有するも゛
のであれば上い。

キレ−１化剤としては、中心金属イオンとの間で配位結
合を含む環、を形成しうる原子団を持ちポリマー側鎖に
導入が可能で金属イオンに対して２分子以上配位するも
のであればよいが、より好ましくはキレート性官能基と
して該金属イオンによって置換されるべき、プロトンを
含むような配位基（Ｉ）、（例えば、水酸基、カルボキ
シル基、イミノ基など）と、金属イオンに配位結合する
ような配位基叩、（例えば、カルボニル基、アミノ基な
ど）、さ−らに、上述のポリマー側鎖と反応してアミド
結合、エステル結合、エーテル結合などの結合を生ぜし
めてキレータ−をポリマー側鎖に結合させるための官能
基［相］、（例えばア、ミノ基、カルボキシル基、水酸
基、ハロゲンなど）の３種め配位基または官能基を含み
、キレート性配位基である（１）■の間は１個または２
個の炭・素原子で、また（１）および（Ｉｌｌとポリマ
ーとの結合手である［相］の間は２〜１０′個の炭素原
子を持つ脂肪族基、芳香、族基の如き有機基でそれぞれ
へだてられているような構造を有するものがよい。

このような化合物としてその代表例を表にて挙げれば次
の如くであるが、特にこれらに限定されこのようカキレ
ート化剤を水性活基体ポリマーに導入するに当っては、
水溶性基体ポリマーの側鎖の種類によって、用いるキレ
ート化剤および導入方法は適宜選択され、反応の結果生
ずる結合もそれらの組合せによって決定されるものであ
り、例えば特公昭５４−１６９７９号公報の発明の詳細
な説明に記載の如くである。

次に本発明において得られるキレート能を有する水溶性
高分子化合物の主薬に対する吸収促進効果については、
例えば特公昭５４−１６９７９号公報記載の実施例１に
従ｌい得られたりジンーデキーストランＴ１５０は、こ
れを含有してなるエルシトニン製剤をイン・ビボ（ｉ３
＋、　ｖ　ｉ　ｖｏ　）においてラットに直腸投与し血
清カルシウム値の低下を測定したところリジ／−デキス
トラン−Ｔ１５０を用いないコントロールに比して有意
な吸収促進効果が認められた。

本発明におけるキレート能を有する水溶性高分子および
キレート化剤を導入した水溶性高分子は膜吸収促進剤と
して使用されてい１が、その機構在するカルシウムイオ
ンに作用して膜吸収機構を変化せしめ、よって吸収を促
進すると推定されるものである。これら吸収促進剤は、
全量に対して０．０５ｗ／ｗ％以上使用すれば良く通常
０．１〜５０　ｗ　／ｗ％程度用いれば良くより好まし
くは、１．０〜８０　ｗ／ｗ％程度である。また上記の
吸収促進剤と主薬および好ましくは高張化の目的で加え
ら孔る水溶性塩−を含有してなる坐剤の製造において用
いられる基剤緯通常坐剤あるいは直腸注入剤として用い
られる油性基剤および水溶性基剤を適宜選択して使用す
れば良く、−また必要に応じて界面活性剤を加えても良
い。

これらの油性基剤や水油性基−剤としてはす・セオリー
・アンドプラクチイス・オプｅインダズトリアル・ファ
ーマシ−（Ｔｈｅ　Ｔｈｅｏｒｙ　ａｎｄｐｒａｃｔｉ
ｃｅ　ｏｆ　　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　　ｐｈａｒｍａ
ｃｙ）第２４５〜２６９頁（１９７６年）記載のものが
適宜使用される。

さらに使用される主薬たる薬物としては、ｆＦＫ限定さ
れるものではなく、通常の医薬品が対象として挙げられ
るもので、特に好ましくは水溶性の良好な、いわゆる水
溶性の薬物で、クロロホルム／水における分配系数の５
，０以下の水溶性薬物や為イオン型に解離し易い薬物に
有風であり、一般に例えば催眠剤、鎮静剤、抗てんかん
剤、解熱剤、鎮痛剤、抗抑うつ剤、筋弛緩剤、抗炎症剤
、抗アレルギー剤、免疫抑制剤、抗リウマチ剤、血管拡
張剤、止血剤、血圧降下剤、抗生物質、抗菌剤、尿路殺
菌剤、制癌剤、ビタミン剤、ホルモン剤、生薬などの種
々の薬物が挙げられ、さらに詳しく例示スれば、アンピ
シリン、ヘタシリン、アモキシシリン、シクラシリン、
クロキサシリン、シクロキサシリン、オキサシリン、チ
カルシリン、カルベニシリン、カリンダシリン、スルペ
ニシリン、ピペラシリ／、アンピシリン、メチシリンな
どやアンピシリンやアモキシシリンと、オキサシリンや
クロキサシリン、プ□ロキサシリン、ジクロキサシリン
との合剤などのペニシリン系抗生物質、セファロチン、
セファゾリン、セファロリジン、セフアセドリル、セホ
キシチン、セファドロキシル、セファトリジン、セファ
ログリシン、セファレキシン、セファピリン、セファク
ロール、セファゾリン、セフロキシム、セファロチン、
セフメタゾールなどのセファロスポリン系抗生物質など
のβ−ラクタム系抗生物質、またはそれらの非毒性塩、
例えばナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属塩やア
ンモニウム塩１、ベンジルアミン塩などが挙げられる。

その他ドキシサイクリン、オキシサイクリンカどのテト
ラサイクリン系抗生物質、カナマイシン、シソミシン、
アミカシン、トブラマイシン、ネトローマイシン、ケン
タマイシンなどのアミノ糖系杭生物質、ツペラクチノ＝
イシンＮやアクチンマイシンなどのペプチド系抗生、物
質、またはそれらの非毒性塩や、さ６インシーリン、ノ
マトスタチン、カルチトニ／、アンジオテンシン、カリ
クレイン、セクレチン、ガストリシン、ノ（クチロイド
ホルモンなどのペプチドホルモン類、その他バルビター
ル、テオフィリン、アスピリン、プレデイニン、５−フ
ルオロウラシル、メトトレキセート、Ｌ−ドーパなど種
々の薬物が挙げられ−る。また薬物の使用量としては、
適宜選択設計すればよく、例えばβ−ラクタム系抗生物
質などの・抗生物質では、製剤ｌ！ｊ当゛す２０〜５０
０■力価、通常１００〜８００１ｖ力価、インシュリン
の如きペプチドホルモン類では通常１〜５００単位含有
て用いることが好ましい。

次いで製剤化するに当っては、一般の製剤、例えば肛門
坐剤、尿道坐剤や腔用坐剤などの坐剤やＩＰ膏、クリー
ム剤゛として常法に従って製剤化す゛ればよく、例えば
選択した吸収促進剤、生理食塩水より高張の浸透性を呈
す濃度の量の水溶性物質および薬物を基剤に加え、さら
に必要に応じて界面活性剤を併用し、これを充分混和し
、製剤化すればよい。

さらにこれらの製剤化に当って、パラオキ７安°息香酸
メチルやプロピルなどの保存−剤や着色剤、芳香剤、安
定剤を加えて屯よい。

次に本発明の実施例を挙げて詳しく述べるが、本発明は
これらによって何ら限定されるものではなく、実施例に
おける薬物高張化剤、吸゛収促進剤は種々のものが選択
組合せし得るものである。

実施例１ ０．１ｗ／ｗ％セファロチン・ナトリウム＜Ｎａ＞＝溶
液に、ペクチン酸を０，１ｗ／ｗ％添加し、さらにマン
ニットを添加して等張溶液、２倍高張溶、液、４倍高張
溶液を調整した。また対照としてペクチン酸を用いない
等張溶液を調整した。次いでこれらの各試料を用いてウ
ィスター系ラットに投与し、セファロチンの吸収による
試料中のセファロチンの消失量を測定した。またその実
験方法としては、ウィスター系ラット（雄）２５０〜３
００ｇを、ベンドパルビタール゛（５０’■／ｋｇ）に
て麻酔せしめ死後、−下腹部を切開し、肛門から約１．
５Ｃ１ｍの位置にカニユーレを固定し、そこから上部５
Ｃ粛の位置に別のカニユーレを固定した。次いで８８℃
に保温した生理食塩本釣２０１１／にで直腸内を洗浄し
た後　各試料１０ｍＡ’を５分間還流（２ｍｌ　７分）
＼ させて系内の濃度を一定にせしめた。その後、各試料６
　ｍｌを２　ｍｌ　７分の流速で還流させ、還流後ＩＯ
は高速液体クロマトグラフィーにて薬物、の吸収による
消失量を求めた。

その結果、第１図に示す通りで、また図中、△−へはペ
クチン酸を用いない対照としてのセファロチンの消失曲
線を示し、ロー仁はペクチン酸を用いた等張溶液、争−
１はペクチン酸を用いた２倍高張溶液、＠−℃はペクチ
ン酸を用いた４倍高張溶液におけるセファロチンの消失
曲線を示すものである。

この第１図に示す通り、ペクチン酸の使用はセファロチ
ンの吸収を著しく良好に改善せしめるもので、さらにペ
クチン酸および高張条件との併用はセファロチン、の吸
収をより良好に改ｉせしめたものであることが明らかで
ある。

実施例２ 上記の清施例。、１のペクチン酸の代りに、アルギン酸
・Ｎａ１　カルボキシメチルセルロース＠Ｎａ。

ポリアクリル酸・Ｎａ、コンドロイチン硫酸、ポリアス
パラギン酸・Ｎａ、ポリグルタミン酸・Ｎａの吸収促進
剤を各０．１ｗ／ｗ％用い、塩化ナトリウムを用いて等
張溶液（ｘｉ）、２倍高張溶液（ｘ２）１．４倍高張溶
液（×４）を調整し、各試料を用いて、実施例１と同様
にしてセファロチンの消失量を求めた。〒の結果、還流
後６０分後に採取したセファロチンの消失量上第１表に
示す通り６°７°　　１、。

、実施例３ 後述参考例の如くして得られたアスパラギン酸−カルボ
キシメチルセルロース、イミノジ酢酸−アルギン酸、イ
ミノジ酢′酸−カルボキシメチルスターチ、グリシン−
スターチ、グリシン−ポリアクリル酸、エチレンジアミ
ン四酢酸−デキストラン、ヒドロケリドン酸−アルブミ
ンの吸収促進剤を各０　、１　ｗ／ｗ％用い、塩化す）
　ＩＪウムを用いそ等張溶液（×１）、２倍高張溶液（
×２）、４倍高張溶液（×４）を調整し、各試料を用い
て、実施例１と同様にしてセファロチンの消失量を求め
た。その結果、還流後６０分後に採取したセファロチン
の消失量は第２表に示す通りであった。

第　　２　　表 実施例４ エルシトニン〔ＡｓｕＬ７−ウナギカルシトニン〕１０
０単位およびｌＯ年単位アルギン酸・Ｎａ５０■、塩化
ナトリウム５０■を蒸留水１　ｍｌに溶解し、その０．
１ｍｌをＳＤ系雌雄性ラット４週令）に直腸投与し、投
与後８０分、６０分、９０分後の血清カルシウム値を原
子吸光法にて測定した。なお。

対照としてアルギン酸・Ｎａを用いない溶液（エルシト
エン１００単位調整）を用いた。さらにアルキン酸・Ｎ
ａの代りにペクチン酸５０１ｎ９を用いて同様に行なっ
た。

その結果、第２図に示す通りで、図中、Ｘ−−−Ｘは対
照、０−０はエルシトエン１００単位調整の場合のアル
ギン酸・Ｎａ、塩化ナトリウム含有液、ｂ−憤はエルシ
トエン１００単位調整の場合のペクチン酸、塩化ナトリ
ウム誉有液１．）−＠はエルシトエン１０単位調整の場
合のアルギン酸１ＩＮａ１塩化ナトリウム含有液、、番
−１はエルシトニンｌＯ単位調整の場合のペクチン酸、
塩化す）　ＩＪウムー含有液の各試料を用いた場合の血
清カルシウム値を示す。

実施例５ セファロチン・Ｎａ２００ｇ力価、アルギン酸・Ｎ３５
０ｇ、塩化ナトリウム５０９を各々微細化して混合し、
これを、２％ゼラチン溶液に溶解して１１とし、各１　
ｒｕｌづつ注射筒に充填して直腸注入剤を得た。

実施例６ ゲンタマイシン１００Ｉ力価、ペクチン酸−Ｎａ５０ｇ
、マンニラ）２５０．９を各々微細化して混合し、これ
を５％ゼラチン溶液に均一に分散せしめてＩＪとし、各
１　ｍｌづつ注射筒に充填して直腸注入剤を得た。

実施例７ エルシトニ′ン１０００単位、ペクチン酸・Ｎａ５０９
　、マンニラ）２５０，９を微細化して混合した後、こ
れを５％ゼラチン溶液に均一に分散せしめてｌｌとし、
各１　ｍｌづつ注射筒に充填して腔用法人剤を得た。

実施例９ エルシトエン１０００単位、ペクチン酸・Ｎａ５０ｇ１
塩化ナトリウム５０ｇを、加温溶解したライテップゾー
ルＨ−１５に均一に分散してｌＩｃ９とし、各１ｇづつ
生薬コンテナーに充填して直腸半開を得た。

実施例９ エルシトエン１０００単位、アルギン酸・Ｎａ５ｇ１塩
化ナトリウム５ｇを蒸留水１００ｍＪに溶解し、これを
、１％スパ二６０（化工アトラス社製）を含む、ライテ
ップゾールＨ−１５に加えて５００ｇとし、さらに均一
に乳化分散せしめ、各１ｇづつ半割コンテナーに充填し
て直腸稙剤を得だ。

実施例１０ セフオキシチン・Ｎａ　２００′ｌ！　力価、アルギン
酸・Ｎａ５０ｇ、塩化ナトリウム５０ｐの各々を微細化
して混合し、加温溶解したライテップゾールＨ−５に均
一に分散して１　ｋｇとし、各１ｇづつ半割コンテナー
に充填して坐剤を得た。

実施例１１ 実施例１０のセフオキシチン・ＮａのｆｌＫ、セファゾ
リン・Ｎａ２００ｇ力価を用い、以下、実施例１０と同
様にして半割を得た。

参考例１ １販のカルボキシメチルセルロース・Ｎａ　ｌ　Ｏｇを
、１７．−５％水酸化ナトリウム溶液４００１Ｒ１に溶
解し、窒素雰囲気下８〜５℃にてマーセル化した。これ
を脱イオン水で２１とし、次いで塩酸にてｐＨ１１に調
整した。次いでこれに、ブロムシアン５ｇ含有水溶液１
００　ｍｌを加えて室温で５分間反応せしめた。反応後
直ちに氷片を加えて５℃以下とし、アスパラギン酸１５
０　ｍｍｏｌおよびエチレンジアミン四酢酸１ｍｒｎｏ
ｌを含有するｐＨ１Ｏの水溶液を加えて５℃で１晩反応
せしめた。

反応後・、６Ｎ−塩酸で中和し、減圧濃縮し、さらに５
Ｎ−水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０，５として濃縮中
に生じた不溶物を溶″解し、次いで水に対して透析した
後、さらに０，０ＩＮ−塩酸に対して透析し、凍結乾燥
してアスパラギン酸−カルボキシメチルセルロース８．
５ｇを得た。

参考例２ アルギン酸°Ｎａ１．５Ｊ／を蒸留水１００ｍ／に溶解
し、ｐＨ８，０に調整し、１０ｍｍｏｌのヒドロキシス
クシンイミドを加えて５℃、６００分間反応しめて活性
エステルイｔ、４た。反応後、イミノジ酢酸１０ｍｍｏ
ｌを加えて反応せしめ、次いでセファデックスＧ−２０
０にチャージしてｐ　Ｈ６，５の１０ｍＭリン酸緩衝液
で溶出し、溶出フラクションを回収し、凍結乾燥してイ
ミノジ酢酸−アルギン酸１．０ｇを得た。

参考例３ ゛　　参考例２のアルギン酸・Ｎａの代りにカルボキン
メチルスターチ・Ｎａ１．５ｇを用いて、以下参考例２
と同様にしてイミノジ酢酸−カルポキシメチルスターチ
０，８ｇを得た。

参考例４ 市販の可溶性スターチを用いて、参考例１と同様にして
ブロムシアンで活性化後、グリシンを反応せしめてグリ
シン−スターチ７．６ｇを得た。

参考例５ 市販のポリアクリル酸・Ｎａを用いてミ参考例２と同様
にして活性エステル化した後、グリシンを反応せしめて
グリ７ンーポリアクリル酸８．２９を得た。

参考例６ エチレンジアミン四酢酸、無水酢酸およびピリジンの混
合物を６５℃、２４時間反応せしめ、工ｊし／ジアミン
四酢酸の二無水物を得、次いでこれをジメチルホルムア
ミド中に加え、さらにデキストランを加えて反応せしめ
、反応を蒸留水を加えてエチレンジアミ／−デキストラ
／を得た。

参考例７ ヒドロケリドン酸を用いて参考例６と同様にして活性エ
ステル化した後、アルブミンを反応せしめて七ドロケリ
ドン酸−アルプミンを得た。

【図面の簡単な説明】

第１図はセファロチン、・吸収促進剤、浸透圧の条件下
におけるセファロチンの吸収による消失量を示し、第２
図はエルシトニン、吸収促進剤、浸透圧の条件下におけ
るエルシトニン吸収による血清カルシウム値の低下によ
る効果を示すだめの血清カルシウム値を示す。 特許出願人　　東洋醸造株式会社 代表者伊東富士馬 第　　／　図 １０　　２０　　　３０　　　　４５　　　　　　＋３
０３０　　　　６０　　　　　９０一 時間（分） 手続補正書 昭和５７年５月２６日　　− 昭和５６年特許願第１ざｔｉｒｔｉ号 ２、発明の名称 吸収性良好な製剤 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 自　　発□ 具　補正の対象 別紙に添付の通り訂正する。 （２）発明の詳細な説明の欄 明細書第１２頁第ｒ行のｒ　２、〜３０　ｗ／ｗ％＼ をｒ、、ｚ、〜３０　ｗ／ｗ％」と訂正する。 、同第１ｊ頁第２行の「ボ゛リグ、ｙ’ｐ＠・酸」を「
ポリグルタミン酸、ポリーｒ−カ〃ボキシグルタミン酸
、」と訂正する。 同第１６頁第を行の「アミノ基など−」を「アミノ゛基
、イミノ基など」と訂正する。 −グミ０．／酸、」を「ｒ−力〃ボキＶグｐタミン酸」
と訂、正する。 づ第２０頁第２．１行の「−七タタル酸、」＝「ホモ、
°フタル酸、フタ〃酸、」と訂正する。 同第３′２頁第り行、−１５行、／７行、ｌり行の「調
整」を「調製」と訂正する。 、同、’Ｍ２６　頁第１　／　行ノｒ腔用坐ｍ　、Ｊ　
ｔ　ｒ肱弓半割′」１、と訂正する。 ａｒｌＪ４３３頁第１り行の「腔用注入・剤」を「；用
注入剤」と訂正する。 同第３ダ頁第１０行の「ヌバニ」を［スパン」と訂正す
る。 特許請求の範囲 （１）生理食塩水より高い浸透圧を呈する濃度の水溶性
物質、キレート能を有する水溶性高分子化合物および主
薬を含有してな゛る吸収性良好な製剤。 （２）キレート能を有する水溶性高分子化合物が２以上
のキレート配位基を有する水溶性多糖類化合物、水溶性
セルロース誘導体、水溶性でん粉誘導体、デキストフン
誘導体、水溶性ペプチド類化合物、水溶性合成高分子化
合物である特許請求の範囲第１項記載の吸収性良好な製
剤。 （３）　　キレート配位基が、カルボン酸基、ス〃ホン
酸基、りン酸基、フェノール性水酸基、水酸基、イミノ
基、カルポール基、アミノ基またはそれらの組合わせで
ある特許請求の範囲第２項記載の吸収性良好な製剤。 （４）２以上のキレート配位基を有する水溶性多糖類化
合物がアルギン酸、ペクチン酸、コンドロイチシ硫酸、
ヒアルロン酸、アフビン酸、ヘパリンおよびこれらの水
溶性塩類である特許請求の範囲第２項記載の吸収性良好
な製剤。 溶 （５）２以上のキレート配位基を有する水性性セルロー
ヌ誘導体がカルボキンメチルセルロース、カルボキンメ
チルセルロース、カルボキシプロピルセルロース、セル
ロースアセテートフタレートおよびこれらの水溶性塩類
である特許請求の範囲第２項記載の吸収性良好な製剤。 （６）２以上のキレート配６基を有する水溶性でん粉誘
導体が、カルボキシメチルでん粉、カルボキンエチルで
ん粉およびこれらの水溶性塩　である特許請求の範囲第
２項記載の吸収性良好な製剤。。 求の範囲第２項記載の吸収性良好な製剤。 （ｓ）　　’、２以上のキレート配位基を有する水溶性
ペプチド類化合物が、ポリグルタミン酸、ポリアヌパフ
ギン酸、ポリリジン、ポリアルギニン及びこれらアミノ
酸のコポリマーである特許請求の範囲第２項記載の吸収
性良好な製剤。 （９）　　、２．以上のキレート配位基を有する水溶性
合成高分子化合物がアクリル酸、メタアクリ〃酸、メチ
、／Ｉ／メタアクリル酸、クロをン酸、マレイン酸、フ
マ〃酸、イタコン酸を一主成分とする水溶性共重合体お
よびポリリン酸である特許請求の範囲第２項記載の吸収
性良好な製剤。 ｅｄ２以上のキレート配位基を有する水溶性高分子化合
物が、水溶性基体ポリマーにキレート官能基を導入せし
めた化合物である特許請求の範囲第１項記載の吸収性良
好な製剤。 （５）水溶性基体ポリマ＝が水溶性多糖類、水溶性セル
ロース類、水溶性でん粉類、デキストフン類、水溶性ポ
リペプチド類、水溶性合成高分子である特許請求の範囲
第１Ｏ項記載の吸収性良好な製剤。 （至）水溶性基体ポリマーに導入されるキレート官能基
を有する化合物が、脂肪族ポリカルボン酸、脂肪族オキ
ンカμボン酸、脂肪族ケトポリカルボン酸、ウロン酸、
アミノ酸、アミノポリカルボン酸、芳香族力μボン酸、
脂肪族スルホン酸、芳香族スルホン酸、ホスホグリセリ
ン酸。 グリセロリン酸、および糖類のリン酸エステルである特
許請求の範囲第１Ｏ項記載の吸収性良好な製剤。 （至）生理食塩水より高い浸透圧を呈する、濃度の水溶
性物質が、１５９以上の水溶性塩類である特許請求の範
囲第１項記載の吸収性良好な製剤。 ←萄　水溶性塩類が、アルカリ金属の水溶性塩類である
特許請求の範囲第７３項記載の吸収性良好な製剤。 叫　アルカリ金属の水溶性塩類が、ナトリウム。 カリウム、またはリチウムのハロゲン化塩、硫酸塩、リ
ン酸塩、炭酸塩である特許請求の範囲第１′を項記載の
吸収性良好な製剤。 （至）生理食塩水より高い浸透圧を呈する濃度の水溶性
物質が、０．．１３Ｍ以上の水溶性糖類である特許請求
の範囲第、１項記載の吸収性良好な製剤（１−ａ　　水
溶性糖Ｍが、ソルビトール、グルコース、マンニトール
、マ〃トーヌ、フクトーヌ、Ｖユクロースである特許請
求の範囲第１６項記載の吸収性良好な製剤。 （ロ）主薬が氷雨性の良好な水溶性薬物である特許請求
の範囲第１項記載の吸収性良好な製剤。 １鴫　水溶性の薬物が、クロロホルム／水における分配
係数がＳＯ以下である特許請求の範囲第１よび主薬を含
有してなる吸収性良好な製剤。 （２）、キレート能を有する水溶性高分子化合物が２以
上のキレート配位基を有する水溶性多糖類化誘導体、デ
キスト＼ン誘導体、水溶性ペプチド類化合物、水溶性合
成高ぜ子化合物である特許請求の範囲第２０項記載の吸
収性良好な製剤。 （３）キレート配位基が、カルボン酸基、ヌルホン酸基
、りン酸基、フェノール性水酸基、水酸基、イ、ミノ基
、カルボニル基、アミイ基、またはそれらの組合わせで
ある特許請求の範囲第２１項記載の吸収性・良好な製剤
。 部）２以上のキレート配位凧を有する水溶性多糖類化合
物がアルギン酸、ペクチン酸、コンドロイチン硫酸、ヒ
アルロン酸、アフビン酸、ヘパ載 リンである特許請求の範囲第２１項記輪の吸収性良好な
製剤。 （２）２以上のキレート配薇基を有する水溶性セルａ　
−ｘ　誘導体がカルボキンメチルセルロース１カルボキ
ンエチルセルロース、カルボキシプロピルセルロース、
セルロースアセテートフタレートである特許請求の範囲
第２１項記載の吸収性良好な製剤。 鵠）２以上のキレート配位基を有する水溶性でん粉層導
体が、カルボキンメチルでん粉、カルボキシエチ〃でん
粉である特許請求の範囲第２１項記載の吸収性良好な製
剤。 ６Ｅ）　　２以上のキＶ−）配位基を有するゲキストフ
ン誘導体が、カルボキンメチμデキヌトフン１デキスト
ラン硫酸である特許請求の範囲第２１項記載の吸収性良
好な製剤。 チド類化合物が、ポリグルタミン酸、ポリアメバフギン
酸、ポリリジン、ポリアルギニ７及びこれらアミノ酸の
コポリマーである特許請求の範囲第２１項記載の吸収住
良゛好な製剤。 ′　−２以上のキｖ−）配位１を有する水溶性合成高分
子がアクリル酸、′メタアクリル酸、メチルメタアクリ
ル酸、クロトン酸、マレイン酸、フマ＃！！、イタコン
酸を主成分とする水溶性共重合体及びポリリン酸である
特許請求の範囲第２１項記載の吸収性良好な製剤。 −２以上のキレート配位基を有する水溶性高分子化合物
が、水ｉ性基体ポリマーにル−ト官能基を導入せしめた
化合物である特許請求の範囲第２０項記載の吸収性良好
な製剤。 鋤　水溶性基体ポリマーが水溶性多糖類、水溶性セルロ
ース類、水溶性でん粉類、デキヌ）＼ン類、水溶性ポリ
ペプチド類、水溶性合成高分子であ・・る特許請求の範
囲第２り項記載の吸収性良好な製剤。 能基を有する化合物が、脂肪族ポリカルボン酸、脂肪族
オキシカルボン酸、脂肪族ケ＝）＋Ｎ！Ｊカルボン酸、
ウロン酸、アミノ酸、アミツボリカ〃ポン酸、芳香族、
力〃ポン酸、脂肪族ス〃ホン酸、芳香族スｐホン酸、ホ
ス中グリセリン酸、グリセロリン酸、及び糖類のりン酸
エステ〃である特許請求の範囲第コタ項記載の吸収性良
好な製剤。 （支）主薬が水溶性の良好な水溶性薬物である特許請求
の範囲第２０項記載の吸収性良好な製剤。 （至）水溶性の薬物が、クロロホルム／水における分配
係数がｊＯ以下である特許請求の範囲第３λ項記載の吸
収性良好な製剤。 手続補正書 昭和Ｓざ年λ月　３　日 特許庁長官−若杉和夫　殿 ２　発明の名称 吸収性良好な製剤 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 自　　発 よ　補正の内容 明細書第２２頁第１行の「水性活」を「水溶性」と訂正
する。 明細書第２２頁第１行の「分配系数の」を「分配°糸数
が」と訂正する０ 明細書第２ｇ”頁＄／２行「セフンーーへの消失曲線」
を「セファロチンの吸収？こよる消失曲線」と訂正する
。 明細書第２９頁第り行の［セファロチンの消失量」を「
セファロチンの吸収ｔこよる消失量」と訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）生理食塩水より高い浸透圧を呈する濃度の水溶性
   物１１キレート能を有する水溶性高分子化合物および生
   薬を含有してなる吸収性良好な製剤。 （２）　　キレート能を有する水滓性高分子化合物が２
   誘導体、デキストラン誘導体、水溶性ペプチド類化合物
   、水溶性合成高分子化合物である特許請求の範囲第１項
   記載の吸収性良好な製剤。 （３）　　キレート配位基が、カルボン酸基、スルホン
   酸基１．リン酸基、フ゛エノー星性水酸基、水酸基、イ
   ミノ基、カルボニル基、アミノ基またはそれらの組合わ
   せである特許請求の範囲第２項記載の吸収性良好な製剤
   。 （４）２以上のキレート配位基を有する水溶性多糖類化
   合物がア１ルギン酸、ペクチン酸、コンドロイチアａ酸
   　ヒアルロン酸、アラビン酸、ヘパＩＪ　７条 である特許請求範囲第２項記載の吸収性良好な製剤。 （５）２以上のキレート配位基を有する水溶性セルロー
   ス誘導体カルボキシエチルセルロース、カルボキシエチ
   ルセルロース、カルボキシプロピルセルロース、セルロ
   ースアセテートフタレートテア性良好な製剤。 （７）２以上のキレート配位基を有するデキストラン誘
   導体が、カルボキシメチルデキストラン、デキヘトラ・
   硫酸である特許諸轟囲第２項記載の吸収性良好な製剤。 （８）２以上のキレート配位基を有する水溶性ペプチド
   類化合物が、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、
   ポリリジン、ポリアルギニン及びこれら□アミノ酸のコ
   ポリマーである特許請＾囲第２項記載の吸収性良好な製
   剤。 （９）２以上のキレート配位基を有する水溶性合成高分
   子化合物がアクリル酸、メタアクリル酸、メチルメタア
   クリル酸、クロトン酸、マレイン酸、フマル酸、イタコ
   ン酸を主成分とする水溶性共電合体およびポリリン酸で
   ある特許ｍＡ囲第２項記載の吸収性良好な製剤。 （至）　２以上のキレート配位基を有する水溶性高分子
   化合物が、水溶性基体チリマーにキレート官能基を導入
   せしめた化合物である特許請轟囲第１項記載の吸収性良
   好な製剤１゜ 但）水溶性基体−ポリ、マーが水溶性多糖類ミ水溶性セ
   斡 ルロース類、水溶性でん紛類、デキストラン類、−水一
   ・−性ポ゛リペプチド類、水溶性合成高分子である（し 特許請求範囲第１０項記載の吸収性良好な製剤。 （６）水溶性基体ポリマーに導入されるキレート官能基
   を有する化合物が、脂肪族ポリカルボン酸、脂肪族オキ
   シカルボン酸、脂゛肪族ケトポリカルボン、酸、ウロン
   酸、アミノ酸、アミノポリカルボン酸、芳香族カルボン
   酸、脂肪族スルホン酸、芳香族スルホン酸、ホスホグリ
   セリン酸、グリセロリン酸１、　及び糖類の一リン酸エ
   ステルである特許請求の範囲の水溶性物質が、１　ｗ　
   ／　ｗ　％以上の水溶性塩類で・ある特許請求の範囲第
   １項記載の吸収性良好な製剤。 （１４）水溶性塩類が、アルカリ金属の水溶性塩類であ
   る特許請求の範囲第１３項記載の吸収性良好な製剤。 （Ｌ５）アルカリ金属の水溶性塩類力１、ナトリウム、
   カリウム、またはリチウムのハロゲン化塩、硫酸塩、リ
   ン酸塩、炭酸塩である特許請求の範囲第１４項性物質が
   、０．２５Ｍ以上の水溶性糖類である特許請求の範囲第
   １項記載の吸収性良好な製剤。 （５）水溶性糖類が、ソルビトール、グルコース、マン
   ニトール、マルトース、ラクトース、シュクロースであ
   る特許請求の範囲第１６項記載の吸収性良好な製剤。 配係数が５０以下である特許請〉−一囲第１８項勅：載
   の吸収性良好な製剤。 （イ）キレート能を有する水溶性高分子化合物１．およ
   び生薬を含有してなる吸収性良好な製剤。 ａ）キレート能を有する水溶性高分子化合物が２以デキ
   ストラン誘導体、水溶性ペプチド類化合物、空 水溶性合成高分子化合物である特許請求範囲第２０項記
   載の吸収性良好な製剤。 Ｃ２２）キレート配位基が、カルボン酸基、スルホン酸
   基、リン酸基、フェノール性水酸基、水酸基、イミノ基
   、５カルボニル基、アミノ基またはそれらの組合わせで
   ある特許請求の範囲第２１項記載の吸収性良好な製剤。 ＠　２以上のキレート配位基を有する水溶性多糖類化合
   物がアルギン酸、ペクチン酸、コンドロイチ剤。 （イ）　２以上のキレート配位基を有する水溶性セルロ
   ース誘導褌カカルボキシメチルセルロース、カルボキシ
   エチルセルロース、カルボキシプロビル上吸収性良好な
   製剤。 （３）２以上のキレート配位基を有するデキストラン、
   誘導体が、カルボキシメチルデキストラ／、°ブーキ・
   トラ・硫酸である特許請晶囲第２１′項記載の吸収性良
   好な製剤。 Ｃ２７）　　２以上のキレート配位基を有する水溶性ペ
   プチド類化合物が、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギ
   ン酸、ポリリジン、ポリアルギニン及びこれらアミノ酸
   のコポリマーである特許請＾囲第２１項記載の吸収性良
   好な製剤。 ？８）２以上のキレート配位基を有する水溶性合成高分
   子がアクリル酸、メタアクリル酸、メチルメタアクリル
   酸、クロトン酸、マレイン酸、フマル酸”、イタコン酸
   を主成分とする水溶性共重合体及びポＩＪ　ＩＪン酸で
   ある特許請＾囲第２１項記載の吸収性良好な製剤。 ■）２以上のキレート配位基を有する水溶性高分子化合
   物が、水″溶性基体ポリマーにキレート官能基を導入せ
   しめた化合物である特許請晶囲第２０項記載の吸収性良
   好な製剤。 水溶性ポリペプチド類、水溶性合成高分子である特許請
   轟囲第２９項記載の吸収性良好な製剤。 供）水溶性基体ポリマーに導入されるキレート官能基を
   有する化合物が、脂肪族ポリカルボン酸、脂肪族オキシ
   ツルポン酸、脂肪族ケトポリカルボン酸、ウロン酸、ア
   ミノ酸、アミノポリカルボン酸、芳香族カルボン酸、脂
   肪族スルホン酸、芳香族スルホン酸、ホスホグリセリン
   酸、グリセロリン酸、及び糖類のリン酸エステルである
   特許請求の範囲第２９項記載の吸収性良好な製剤。 （３′４　　主薬が水溶性の良好な水溶性薬物である特
   許請＾囲第２０項記載の吸収性良好な製剤。 但イ　水溶性の薬物が、クロロホルム／水における分配
   係数が５０以下である特許請＾囲第３２項記載の吸収性
   良好な製剤。