CZ62193A3 - Benzimidazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised - Google Patents

Description

Oblast wnálezu

Vynalez se týká benzimidazolových derivátů, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují. Uvedené sloučeniny jsou velmi účinnými látkami, antaconizujícími angiotensin, zejména angiotensin II a je proto možno je použít zejména k léčení zvýšeného krevního tlaku a srdeční nedostatečnosti.

Dosavadní stav techniky

V evropském patentovém spisu č. 468 470 již byly popsány některé benzimidazolové deriváty, které účinně antagonizují angiotensin.

;<oe

R znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu , fluormethylovou, difluormethylovou, trifluormethylovou nebo alkylovou skupinu,

R? znamená imidazol-2-ylcvou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 1 zbytkem R , přičemž ,

R znamená feny.lovou nebo fenylalkylovou skupinu, * * * lj jejíž fenylový kruh je popřípadě mono- nebo dlsubstituován alkylovou skupinou, hydrcxyskupinou -t ~ ňěbo aikcxyskupmou, přičeti'ž~s'ub's-t'i-tuenty-mohou— -;-být stejné nebo různé,· dále cykloalkylovou sku- - —-_·-pinu o- 3 ,až 7 atomech., uhlíku-.nebo ...alkylovou sku- _____ pinu o 1 až 6 atomech uhlíku, v níž je alkylová část popřípadě substituována skupinou“meťábblí- ” ‘ zovatelnou in vivo na karboxylovou skupinu, trifluormethylovou, karboxylovou, alkoxykarbonvlovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, nebo

- --d-i-aik-yiam-i-n o k-a-rbo n-y-l-o v-ou-n e b o—o d_p oi o hy_2_h ydr_o_x.y_r__ skupinou, alkoxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, pyrrolidinovou skupinou, piperidinovou nebo morfolinovou skupinou,

5,5-spirocyklopentandihydroimidazcl-4-cn-2-ylevou skupinu, ____.______________________ —i-m-i-da-z-o-l-i-um--2--y-l-o vou-skupinu.,—s u b s.t it.uo_v_an.o_u _y_?_o loze__

-1 a 3 zbytky R^, které mohou být stejné nebo různé,

R. znamená fenylalkylovou skupinu, v níž je fenylový zbytek popřípadě mono- nebo disubstiťuován alkvlovou skupinou, hvdroxyskupinou nebo alkoxyskupinou, přičemž substituentv mohou být stejné nebo různé, nebo alkylovou skupinu o 1 ažo atomech uhlíku, v alkylové části'popřípadě substituovanou skupinou, metabolizovatelnou in vivo na karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonvlovou skupinou, amino3 karbonvlovou skupinou, alkylaminokarbcnylovců skupinou nebo dialkylaminokarbonylovcu skupinou, oxazol-2-ylovou nebo thiazcl-2-ylovou skuoinu, přičemž svrchu uvedené imidazol-2-vlové, imicazoliun-2-ylové, oxazcl-2-ylové nebo thiazol-2-ylové části mohou být v polohách 4, 5 substituovány alkylovou skupinou o 1 až 5 'atomech uhlíku nebo fenylovou skupinou, přičemž tyto substituenty mohou být stejné nebo různé, nebo může být na polohách 4, 5 připojen n-propylenový nebo n-butylenový můstek, oxazolin-2-ylovou .nebo imidazolin-2-ylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 substituenty R_g a R^^ nebo v poloze 5 substituentem R^g, přičemž iminoskupina může být popřípadě substituována ještě skupinami ve významu symbolu R nebo skupinu obecného vzorce ” a

RgCO-(R_gCR₁₀)-NR_a-CO-, kde

R má.svrchu uvedený význam a

-------R-g- a-ž-Ryg>-stajné'nébb'řůz'ne^_žnamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo fenvl,

R, znamená alkylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, cykloalkylovou skupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, alkcxv skupinu nebo alkylthioskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a _______ ____ _? .. .

R_d znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce

R, o-CH, z

. kde

R_ znamená skuoinu, metabolizovatelnou in vivo na □ karboxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, kyanoskupinu, 2,5-dihydro-á-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl, lH-tetrazolyl, 1-triíenylmethyltetrazolyl nebo

2-trifenylmethyltetrazolyl, ořičemž všechny svrchu uvedené alkylová skupiny a alkoxyskupinv mohou obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku, pokud u nich není počet uhlíkových atomů přímo uveden a pod-pojmem,skupina, ..metabolizovatelná .in vivo na karboxylovou skupinu se rozumí například esterové skupiny vzorce

- co -	OR ,
- co -	- 0 -	(HCR*1) - 0 - CO - R”' a
- co -	- 0 -	(HCR) - 0 - CO - OR'

kde

R' znamená alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o i až 6 atomech uhlíku, cykloalkylcvy zbvtek o 5 až 7 atomech uhlíku, benzyl, 1-fenvl------ θ thyl ·,—2 —i-eny-le-fe-h-yl-,—3--f-en-v-l pr-opy-1-,—me.t ho.x.y_m.e_cn.y^Ί

R?..

M '^k

R ' nebo cinnamvl, .znamená..atom vodíku „nebo„methyl a „ . .

znamená alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkvl o 5 až 7 atomech uhlíku, fenyl, benzyl, 1-fenvlethyl, 2-fenylethvl nebo 3-fenylpropyl, jakož i.-3 isomery těchto látek, směsi jejich isomerů 1- a

3- a -také -j-ejich.-soli. ----- _ . -...................... ......

Nové sloučeniny obecného vzorce I, v němž R- znamená skuoinu, kterou je možno in vivo metabolicky převést na karboxylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo lH-tetrazolylovou skupinu, mají zvláště cenné farmakologicke vlastnosti a jsou schopné antaconizovat anciotensin, zvláště angictensi.o II. Zbývající sloučeniny obecného vzorce I, v němž R^ znamená atom vodíku nebo R- znamená kyanoskupinu, 1-trifenylmethyltetrazolylcvcu nebo 2-trifenylmethyltetrazolylovou skupinu jsou cennými meziprodukty pro výrobu svrchu uvedených účinných látek.

Podstatu vynálezu tedy tvoří také nové meziprodukty obecného vzorce I a jejich soli, nové sloučeniny obecného vzorce I, ántagonizující účinek angiotensinu II a jejich soli, přijatelné z fyziologického hlediska a farmaceutické prostředky, které tyto látky obsahují a jsou vhodné zejména pro léčení zvýšeného krevního tlaku a srdeční nedostatečnosti a dále také k léčení' ischemických periferních poruch prokrvení, ischemie srdečního svalu,' k prevenci zhoršování nedostatečnosti srdeční po infarktu, k léčení diabetické nefropathie, glaukomu, některých onemocnění zažívací _sou_stavy.,_ mo.čov-ého-měchýře—V prevenci”at^řoskierotických změn na cévách a opětného vytvoření, zúžení po operativním rozšíření zúžených míst na cévách, mimoto tvoří podstatu vynálezu také způsoby výroby uvedených nových sloučenin.

(8Λ

Ze svrchu uvedených významů zbytků R^ ^R5 padají v^úvah-U-například—n-ásíed-u-j-íc-í-významy: '· - · · · · · může znamenat atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, fiucrmeuhyl, difluormethvl, trifluormethyl, methyl, ethyl, n-propyl nebo isoprcpyl,

R^ může znamenat 5,5-spiroeyklopentanodihydroimidazol-4-on -2-yl,

-2-yl,

-2-yl, i-n-propvI-5,5-spirocyklo?entanodihydroimidazol-4-on-2-yl, l-isopropyl-5,5-spirocyklopentanodihydroimidazol l-methyl-o, S-spirccyklopentanodihydroimidazol-4-on1-ethyl-5', 5-spirocyklopentanadíhydroimidazol..-4-on-:

-4-on-2-yl, 4,.5-dimethvloxazol-2-yl, -4-inethyl-5-ethyloxazol-2-yl, 4-metayl-5-n-propyloxazol-2-yl, 4-metayl-5-a-butyloxazol-2-yl, 4-methyl-5-n-pentyloxazol-2-yl, 4-metayl-5-fenyloxazol-2-yl, 4,5-dietayloxazol-2-vl, 4-ethyl-5-n-propyloxazol-2-yl, 4-etayI-5-n-butylcxazti-2-yl, 4-ethylr5-n-peatyloxazol-2-yl, 4-ethyl-5-fenvloxazol-2-yl, 4,S-di-a-propyloxazol-2-yl, 4-a-ptcpyl“5-a-butyloxazol-2-yl, 4-n-prcpyl-5-n-pentyloxazol-2-yl, 4_-n-propyl-5-fenyloxazol-2-yl, 5-methyl-4-etavloxazol-2-yl, 5-methyl-4-n-pro?yloxazol-2-yl, 4,5-difenyioxazol-2-yl, 5,6,7, 8-tetrahydrobenzoxazol-2-vl, 4,5-dimetbylthiazol-2-yl7~ 4-měthýl-5-eťhyIťHiazol-2-ýl7’ 4-methyl-5--______-nr.p.r.o.py.lthiazol-2-yl, . 4-methyl-5-fenylthiazol-2-yl,

-diethylthiazol-2-yl, 4-ethyl-5-n-propylthiazol-2-yl, 4-ethyl-5-fenylthiazol-2-yl, 4,5-di-n-propylthiazol-2-yl,

4,5-di-n-isopropylthiazol-2^jyr, 4-n-propyl-5-fenylthiazol-2-yl, 4,5-difenylthiazol-2-yl, 5,6,Ί,8-tetrahydrobenzthiazol-2-yl, 4-methyloxazolin-2-yl, 4-ethvloxazorih⁼'2-yl, 4-h-propyloxazolin-2-yl, 4-isopropyloxazolin-2-yl,

4-n-butyloxazolin-2-yl, 4-isobutyloxazolin-2-yl, 4-benzvloxazolia-2-yl, 4-fenyloxazolin-2-yl, 4,4-dimethyloxazolm-2-ylz 4-metnvl-5-feayloxazolia-2-yl, 4,4-dimethyl-3-n-propyloxazolin-2-yl, 4,5-tetraměthylenoxazolin-2-yl, 4-methylimidazolin-2-yl, 4,5-dimetaylimidazolin-2-yl,

--4—5- te t-rame th y-l-ea-i-m-i-d-a-zo-l-i-n- -2— y-1-,—4-me thy-l-imi da z 0.1:=.2 n.y.1.,-, __v^₃^4-_ř^d;i_ma;feby£.imida.zol-2-yl·,·- 1,4,-5-t-ri.methylimidazol-2-yl-, l-ethyl-4,5-dimethylimidazol-2-yl, l-a-propyl-4,5-dimethylimiáazol-2-yl, l-iscprocyl-4,5-dimethvlimidazol-2-yl, 1-a-butyl-4,5-dimethylimidazol-2-yl, l-isobutvl-4, 5-dimetaylimidazcl-2-yl, l-cykloprccyl-4,5-dimethylimidazol-2-yl, l-cvklobutyl-4,5-dimethylimidazol-2-yl, l-cyklopentyl-4, 5-dimethylimidazol-2-yl, 1 -cyklohexyl -4·,· 5-dimethylimiaa zol — - —2— yl-,~-l—cyk-loheptyl--4_<'5-dimethylimidazol^.2=yl.,-„l-beazyl-.

-4,5-dimethylimidazol-2-yl, 1-(2-feaylethyl)-4,5-dimetaylimidazol-2-yl, l-karboxymethyl-4,5-dimethylimidazol-2-yl,

3-methoxykarbonylmethyl-4, 5-dimethyliniidazol-2-yl, 1-ethoxykarbonylmethyl-4,5-dimethylimidazol-2-yl, 1-n-propoxykarbonyimethy1-4,5-dimethyiimidazoí-'2-yI, 1-iscoropoxykarbonyi-ethyl-4, 5-di~.ethyIimidazol-2-yl,

1-amtinckar bony Ime thy 1-4,5-dimethylimidazol-2-yl, 1-methylaminokarbonylmathvl-4, 5-dimethylí.'nidazol-2-yl, l-ethylaminokarbonvlmethyl-4,5-dinathyiimiáazol~2-yl, l-n-propylaminokarbonyl.Tiethyl-4, 5-cimethyliinidazol-2-yI, l-isopropylkarbonylrnethyl-4,5-dimethylimidazol-2-yl, 1-diinethylaziinokarbonyimethyl-4,5-dinethyrimidazol-2-yl, l-diethvlaininokarbonylniethyl-4, S-dimethyliniidazol-Z-yl, l-di-n-propylaniinokarbonylniethyl-4,5-dimethylimidazol-2-yl, l-diisopropylaminckarbonylmethyl-4,5-dimethylimidazol-2-yl, l-N-methylethylaminokarbonylmethyl-4, 5-dimethylimidazol-2-yl, l-( 2-karboxyethyl}-4,5-dimethylimidazol-2- ¹⁵ -yl, 1- (2-methoxykarbonylethyl) -4,5-dimethylimidazol-2-yl , l-(2-ethoxykarbonylethyl)-4,5-dimethyl.imidazol-2-yl, 1- (2-n-propoxykarbonylethyl) -4,5-dimethylimidazol-2-yl,

1- ( 2-Í3cpropoxykarbonylethyl) -4,5-dimethylimidazol-2-yl, l-.C2ramin.okarioayL-e-t-hy-ll-4-,5-ďxzrethyl'i'nrrďázor-2^zy’r, 1- ( 2-methylanínokarbonylethyl) -4,5-dimethyli.’aidazcl-2-yl, 1- ( 2-eohylaminokarbcnylethyl) -4, 5-dimethyliniičaz'ol-2-yl, 1- ( 2-n-propylaminokarbonylgthyl) -4,5-diniethylihiidazol-2-yl, 1—(2-isopropylaminokarbcnylethyl)-4,5-dimethyliniidazol-2-yl, l-( 2-di.methylaminokarbony lethyl) — 4_ř5—cžih yldxnAd-a-z-o 1- 2- yl,......l--C2-di.s.th-y-lanii-ncka-r-bc-ny-lethyl )-4,5-dirnethylimidazol-2-yl, 1- (2-di-n-propyl aminokarbonylsthv 1) -4,5-dimethylimidazol-2-yl, 1- ( 2-diisoprcpylaniinckarbonyletvl) - 4,5-dimethylimidazol-2-yl, 1- {2-?J-methy letny laminokarbonylethyl )-4,5—dimethylimidazol-2-yl, 1-(3-karboxypropvl)-4,5-dimethylimidazol-2-yl, 1-(3-methoxykarbonyIpropvl)-4,5-dimethylimidazol-2-yl, l-(3-ethoxykarbonylprcpyl) -4,5-dimethylimidazol-2-yl, l-( 3-n-propoxy.karbonylpropyl) -4,5-dimethylimidazol-2-yl, 1- ( 3-isopropoxykarbonyipropyl)-4,5-dimethylimidazol-2-yl, 1-(3-aminokarbonylpropyl)-4,5.dimethylimidazol-2-yl, 1-(3-methviaminokarbonylpropy 1 )-4/ 5-dimethyliínidazol-2-yl, 1- ( 3-ethylaminokarbonvlpropyl) — 4,5-dimethylimidazol-2-yl), 1- ( 3-n-propylaminokarbony Ipropyl ) -4,5-diiiiethylimidazol-2-yl, 1- ( 3-iscprcpylaminokarbonyÍpropyl) - 4, 5-dimethylimidazol-2-yl), 1- ( 3-dimethylaminokarbonylpropyl)-4,5-dimthylimidazol-2-yl , l-(3-diethylaminokarbonyloropyl) - 4,5-dimethylimidazol-2-yl, 1-(3-di-n-propylaminokarbonylpropyl)-4,5-dimethylimidazol-2-yl, 1- (3-diisopropylaminokarbonylpropyl)-4/ 5-dimetnyiimidazol-2-yl, 1- ( 3-N-mgthylethylaminokarbonyl?ropyl )-4,5-dimethylimidazol-2-yl, l-(2,2,2-trifluorethyl)-4,5-dimethyl imidazol-2-yl, l-( 2-hydroxyethy 1)-4,5-diniethylimiáazol-2-yl, ΐ- ( 3-hydroxypropyl) -4,5-áimethylimiáazol-2-ylr~l-^J (4-hydro- * ___xyb.uty-l.)..^.4.,.5.-dimethylimida.z.o.lr2ryl..,__l.r_( 2-methoxyethyl )-4,5-dimethylimidazol-2-yl, 1-(3-methoxypropyl) -4,5-dimethylimidazol-2-yl, l-(4-methoxybutyl)-4,5-dimethylimidazol-2ryl, l-(2-ethoxyethyl)-4,5-dimthylimidazol-2-yl,' T-(3-ethoxypropyl)-4,5-dimethylimidazol-2-yl, 1-(4-sthoxybutyl)-4,5-dimethylimidazol-2-yl, 1-(2-isopropoxyethyl) -4,5-dimethylimidazol-2-yl, 1-(3-n-propoxypropyl) -4,5-dimethylimidazol-2-yl, 1-(4-isopropoxybutyl)-4,5-dimethylimidazol-2-yl, 1- ( 2-pyrrolidinethyl) -4,5-dimethylimidazol-2-yl, 1- ( 3-pyrrolidinpropyl)-4,5-dimethylimidazol-2-yl, 'l-(4-pyrrolidinbutyl) - 4,5-dimethylimidazoi-2-yl, 1-(2-?i?eridinethyl)-4,5-dimethylimidazol-2-yl,

I-(3-piperidinpropyl)-4,5-dimethyI-i-mi-dazoi---2-y-l-7—1—(-4— pi-periďi-nbut-y-1-)— 4-,-5-dimet-hyl-imida-zal-------2,-yl-, 1-- (-2--mor-fo-l-inet-h'yl‘-)’-4,5-dimethylimidazol-2-yl, 1- ( 3-morfolinpropyl)-4,5-dimethylimidazol-2-yl, 1-(4-morfolinbutyl)-4,5-dimethylimidazol-2-yl, l-fenyl-4,5-dimethvli-idazol-2-yl, l-benzvl-4,5-dimethylimiáazol-2-yl, 1-(1-fsnylethyl)-4,5-aimethylimidazol-2-yl, 1-( 2-f eny letny 1) -4/ 5-dimethylimidazol-2-yl, 1- { 1-fs.nylpropyl) - 4,5-dimethvlimidsol-2-yl, 1-(2-fenyípropyl)-4,5-dimethylimidazol-2-y1,

---------1— (-3-fenylpropy 1-)-4 -/ S-dimethyli-midaz-ol-^^-yl)-,- -1-methyl-------4,5-dierhylimidazol-2-yl, 1,4/5-triethylimidazol-2-yl, l-ethyl-4-iscpropyl-5-methylimidazol-2-yl, l-ethyl--4-iso-

hy butyl-5-methylimidazol-2-yl, l-n-prc?yl-4-Í30propyl-5-methylimidazol-2-yI, l-n-propyl-4-isobutyl-5-methyIimidazol-2-yl, 1,4-diisoprcpyl-5-methylimidazcl-2-yi, l-iscpropyi-4-isobutyl-5-methylimidazol-2-yl, l-(2-cimethylaminoethyl)-4-Í3oprcpyl-5-methvlimidazol-2-yl, '

1- ( 2-dimethylamincethyl)-4-isobutyl-5-methyiimidazol-2-yl, 1- ( 3-dimethylaziinopro?yl )-4-iaopropyl-5-methylimidazol-2-yl, 1- ( 3-dimethylaíiiinopropy 1 )-4-iscbutyl-5-methylimidazol-2-yl, 1,5-dimethyl-4-ethylimidazcl-2-yl,

5-dimethyl-4-n-propylimidazol-2-yl _f 1,5-dimethyl-4-isopropyliaiidazol-2-yl, l75-dimethyl-4-iscbutylimidazol-2-yl, 1,5-dimethyl-4-f enylimidazol-2-yi, 1-methyl-4»5-difenylimidazol-2-yl, l-ethyl-4,5-difenylimidazol-2-yl, l-n-propyl-4,5-difenylimidazol-2-yl, 1-isooropyl-4,5-difenylimidazol-2-yl, l-karboxy>nethyl-4,5-difenylimidazol-2-yl, l-methoxykrbonylmethyl-4,5-difenylimidazol-2-yl, l-ethoxykarbonylmethyl-4,5-difenylimidazol-2-yl,

4,5-trimethylenimidazol-2-yl, l-methyl-4,5-trimeťhylenimidazol-2-yl, 5,6,7,3-tetrahydrobenzimidazol-2-yl·, 1~nethy_l-5, 6.,.,7.,.8r.tetrah-ydr.oben-z-im-i-da-zo,l— -2-yÍT^-1^’e'thyl“

6,7,3-tetrahydrobenzimidazol-2-yl, l-n-propyl-5,5,7,3trahydrobenzimidazol-2-yl, l-iscpropyi-5,5,7,8-tatrarobenzimidazpl-2-yl, i-n-butyl-5,6,7, 8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl, l-Í5obutvl-5,6,7,S-tatrahydrobanzimidazol-2-yl, l-n-pentvl-5,5,7,3-tetrahydrobenzimidazol-.2-yl ~3t5.tr.ahvd-robe-.hz.i-mida.z.ol-2-y 1, - 1 -cyk ío-».. propvl-5,6,7,8-tetrahydrcbensimidazol-2-yl, -1-cyklobutyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl,.l-cyklopentyi-5,S,7,3-tetrahyárobenzimidazol-2-yl, l-cýkiohexyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl, I-cykloneptyl-5,6,7,3-tetrahydrobenzimidazoI-2-yl, 1-karboxymethy1-5,6,7,8-tatrahydrofaenzimidazol-2-yl, i-methcxykarbonylmethyl-S,6,7,3-tatrahydrobenzimidazol-2-yl, l-sthoxykarbonylmethyi-5,67,3-tetrahydrobenzimidazol-2-yl, i-n-propoxykarbonylmethyl-5,6,7,3-t3trahydrobenzimidazoi-2-yl, 1-isopropoxykarbony110 methyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl, 1-aminokarbcnylmethyl-5,6,7,8-tatrahydrobanzimidazol-2-yl, 1-methy1a.minokarbonylmethyl-5, 6,7,8-tatrahydrobenzimidazol-2-yl,

-e thyla.minokarbonylmethyl -5,5,7_f3- tetrahydrcbenz imidazol-2-yl, l-n-propylamínokarbonylmethyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl, l-isopropylaminokarbonylmethyl-5,6,7,3-tetrahydrobenzimidazol-2-yl, 1 -dimethy laminokarbcnylzia thy i -5,6,7,3-tstrahydrobenzimidazcl-2-yi, 1-diethylaminokarbcnylmathyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl, 1-di-n-propylaminokarbonvlmethyl-5,6,7, S-tetrahydrobanziziidazol-2-yí, l-diisopropylaminokarbonylmethyl-5,6,7,8-tetrahvdrobenzi.midazol-2-yl, l-N-methylethylažiinokarbonylmethyl-5,6,-7,8--. -.te.tr.ahydr.obenzimidazolp_2-yl, 1-{2-karboxyethy1)-5,5,7,8-tatrahydrobenzimidazol-2-yl, l-(2-methoxykarbonylsthyl )-5,6,7,8-tetrahydrobanzimidazol-2-yl, 1-(2-ethoxykarbonvlethyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl, 1-(2-n-propoxykarbony1ethyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl, 1-(2-isopropoxykarbonylěthyrbč767778-bětřahy’dřo5eň’zimTd'azol'-2-y'l“r^—l---(-2-am-i-no~karbony 1 ethyl )-5,6,7,8-tstrahydrobenzimidazol-2-yl, l—(2 — -msthylaminokarbonylethyl )-5,6,7,3-tstrahydrobenzimidazol-2-yl, 1- (2-ethylaninokarbonylethyl)-5,6,7,8-tatrahydrobsnzimidazol-2-yl, 1-(2-n-propylaminokarbonylathyl)-5,6,7,8

-tetrahydrobenziniidazol-2-yl, 1- (2-iscpropylaíninokarbonyl ethyl )-5,6,7,8-tatrahydrobenzimi‘dazo'l-2-ý'l, 1-( 2-ďi-methy-l-— -am-i-inok-a-rbony-le-thy 1-)-=5-,-6.,-7-,-8^.t.e.trahy.drpbenz_izii_dazolp 2-yl,__

1- (2-diethylaminokarbonylethyl)-5,6,7,8-tatrahydrobenzimidazol-2-yl, 1-(2-di-n-propylaminokarbonvlethyl)-5,5,7,3-tetrahydrobanziziidazol-2-yl, 1- (2-diisopropylamir.okarbonylethvl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl, l-(2-N-methylethylaminokarbonylathyl)-5,6,7,3-tstrahydrobenzimidazol-2-yi, 1-(3-karboxypropyl)-5,6,7,8- tatrahydrobenzimidazol-2.yl, 1-(3-methoxykarbonylprooyl)-5,6,7,8-tatr-ahydr-obenzimidazol-2Ty.l,...1-.( 3rethoxykarbonylpropyl),-5,6,7,S-tstrahydrobanzimidazol-2-yl, 1-(3-n-prcpoxykarbonylpropyl)-5,6,7,8-tatrahydrobenzimidazol-2-yl, 1-(3li

-isopropoxykarbonylprooyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazel-2-yl, 1- {3-aminokarbonylprcpyl)-5,6,7,8-tetrahydrcbenzimidazcl-2-yl, 1- ( 3-methylaminokarbonylpropyl )-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl, 1- (3-2thyiaminokarbonylpropyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yi, 1—(3-n-propy1aminokarbonvlpropyl )-5,6,7,8-tetrahydrobsnzimidazbl-2-yl, i-( 3-isopropylaminokarbónylpropyi )-5,6,7,S-tatrahydrcbsnzimidazcl-2-yl, 1- ( 3-dimethylaniinckarbonylpropyl )-5,6,7,3-tetrahydrobenzimidazol-2-yl, 1- (3-diethyiaminokarbonylpropvl)-5,5,7,8-tatrahydrobsnzimidazol-2-yl, 1-(3-di-n-prcpylaminokarbonylpropyl )-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazolI

-2-yl, 1-(3-diisoprcpylaminokarbonylpropyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl, 1- (3-N-methylethylaminokarbonylpropyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl, 1-(2,2,2-trifluorethyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenziniídazol-2-yl, 1-fenyl-5., 6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl, 1-benzyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl,' 1- (1-f envlethyl) -5,6,7 ,.S-tetrahydrobenzimidazol-2-yl, 1- (2-fenvlethyl) -5,6,7,8-tetrahydrobenzímidazol-2-yl, 1-(1-fenylpropyl) χ5,6 ,_7_, 8j-tetrahy.dr.obanzimi-da-z-o-l-—2·-γ-1“-1·-·'(··2--·ί'βηγ1ρΓθρνΊ)'-“ -5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl, 1- ( 3-fenylpropyl) -5,5,7,8-tetrahydrcbenzimidazol-2-yl, 1,3-dimetbyi-5,6,7,8-tetrahyárobenzÍmidazolium-2-yl, 1,3-díetbv 1-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazolium-2-yl, 1,3-di-n-propvl-5,6,7,8-tatrahydrobenzimidazolium-2-yl., nebe 1,3-dibenzylr5,6,7,3-tetra^hy„dr.obenzimidaz.ol.Lumr2™yl.,^·^^_* -.- „ ^J-.R, může znamenat například methyl, ethyl, n-propyl, isepro?vl, isobutyl, n-butyi, 1-methyl-n-prooyl, terc.butyl, n-pentyl, 1-methyl-n-butyl, 2-methvl-n-butyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxvskupinu, n-butoxyskupinu, isebutoxyskupinu, methylthioskupinu, ethylthioskupinu, n-propylthieskupinu, isopropylthicskupinu, n-butylthiosku?inu nebo isobutvlthioskuoinu a

R_ může znamenat karboxylovou skupinu, kyanoskupinu, 1H-tetrazolyl, 1-trifenylmethyltetrazolyl, 2-trifenylmethyltetrazolyl, methoxykarbonyl, ethcxykarbonyl, n-?rcpyloxykarbonyl, isopropyloxykarbonvl, n-butyloxykarbonyl, isobutyloxykarbonyl, terc.butyloxykarbonyl, n-pentyloxvkarbonyl, isoamyloxvkarbonyl, n-hexyloxykarbonyl, cvklopentyloxykarbonyl, cyklohexyloxykarbonyl, benzyloxykarbcnyl,

1-fenvlethyloxykarbonyl, 2-fenylethvloxykarbonyl, 3-fenvlpropvloxykarbonyl, methoxymethoxykarbonyl, cinnamvloxykarbonyl, acetoxymethoxykarbonyl, propionyloxymethoxykarbonyl, n-butyryloxymethoxykarbonyl, iscbutyryloxymethoxykarbonyl, n-pentanoyloxymethoxyk'arbonyl·, isopentanoyloxymethoxykar- — ____ bonyl, pivaloyloxymethoxykarbonyl, n-hexanoyloxymethoxykarbonyl, cyklopentanoyloxymethoxykarbonyl, cyklohexanoyloxymethoxykarbonyl, fenylacetoxymethoxykarbonvl, 1-fsnylpropionyloxymethoxvkarbonyl, 2-fenylpropionyloxymethoxykarbonyl, 3-fenylbutyryloxymethoxykarbonyl, benzoyloxymethoxykarbonyl, l-acetoxyeťhk5xykarbonyT', r-propiOnylOxyethoxy----karbonyl, 1-n-butyryloxyethoxykarbonyl, l-isobutvryloxyethoxykarbonyl, 1-n-pentanoyloxyethoxykarbonyl, 1-isopentanovloxyethoxykarbonvl, 1-pivaloyloxyethoxykarbonyl, 1' -n-hexanoyloxyethoxykerbonyl, 1-cvklopentancyloxyethcxykarbonyl, 1-cyklohexanoylcxyethoxykarbonyl, 1-fenylacet-.. ο·χν¥Εηοχ>ύΓ^όοηΥΐ~^_1—(’l^f^hylprd^i^_cň7lb>>:yliethoxy karbony I-7

---------.-1 -.(.2-T.f.en-V-Ipropiony.loxy_)..e.t.ho xy.karbonyl, l-(3-fsnylbutvry 1 -___ oxyjathoxykarbcnyl, 1-benzoylcxyethoxykarbonyl, methoxvkarbcnvloxymethoxykarbonyl, ethoxykarbcnyloxymethoxykarbony. n-propyloxykarbonyloxymethoxykarbonyl, isopropylcxvkarbonyloxymethoxvkarbonyl, n-butyloxykarbonvloxymethoxykarbonyl, isobutyloxvkarbonyloxymethoxykarbonyl, terč.butylcxykarbony. oxymethoxykarbonyl, n-pentyloxykarbonvloxymethoxykarbcnyl, isoamvloxykarbcnyloxymethoxvkarbcnyl, n-hexyloxykarbcnyloxy _ ..methoxykarbonyl, cyklcpentyloxykarbpnylcxymethcxykarbcnyl, cyklohexvloxykarbonyloxymethoxvkarbonyl, benzyloxvkarbonyloxymethoxykarbonyl, 1-fenylethoxykarbcnyloxymethoxykarbonyl

2-fenylethoxykarbonyloxymethcxykarbonyl, 3-fenylpropyloxykarbonylcxymethoxykarbony 1, cinnamylcxykarbonyloxymethoxykarbonyl, l-(methoxykarbonyloxy)ethoxykarbonyl, l-(ethcxykarbcnyloxy)ethoxykarbonyl, 1- (n-propyloxykarbonyloxy) ethoxykarbonyl, 1-(iscpropylcxykarbcnyloxy)ethoxykarbonyl, 1- (n-butyloxykarbcnyloxy)ethoxykarbonyl, 1-(isobutyloxykarbonyloxy )ethoxykarbonyl, 1-(terč.butyloxykarbonyloxy) ethoxykarbonyl, 1- (n-psntyloxykárbonylcxy)ethoxykarbonyl,

1-(isoamyloxykarbonyloxy)ethoxykarbonyl, l-(n-hexyloxykarbonyloxy)ethoxykarbonyl, 1-(cyklopentyloxykarbonyloxy} stboxykarbonyl, Hcyklohexyloxykarbcnyloxy)stboxykarbonyl, 1-(benzvloxykarbonyloxy)ethoxykarbonyl, 1-(1-fenylethoxykarbonyloxy ) ethoxykarbonyl , 1- (2-f enylethoxykarbonyloxy.) ethoxykarbonyl, 1- (cinnamyloxykarbonyloxy) stboxykarbonyl, aminokarbony 1, methylaminokarbonyl, ethylaminokarbony1, n-propylaminokarbonyl, isopropylaminokarbonyl', dimethylaminokarbcnyl, diethvlaminokarbonyl, di-.n-propylaminckarbonvl, diisopropvlaminokarbonyl, N-methvlethylaminokarbony 1, N-ethylisopropylaminokarbonyl nebo 2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4:-oxadiazol--3-y-l-*---------------------------------- ‘ ' Výhodnými sloučeninami svrchu uvedeného obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu., trifluormethvlovou _sku.oin.u_nebo- alkvlovou skupinu „ .

-...u-misr .^e*****r fŤH-*** «·* * ·*· . “

R.

o 1 až 3 atomech uhlíku, znamená imidazol-2-ylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 1 substituentem R , kde

R znamená fenvlovcu skuoinu, fenvlalkvl o i až 3 atomech uhlíku v alkylové části, cykloaikyl o 5 až 7 atomech uhlíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, přičemž alkylcvá část může' být substituována skupinou, metabolizovatelnou in vivo na karbcxvlovou skupinu, trifluormethvlovou skupinou, karboxy14 skupinou, methoxykarbonvlovou skupinou, ethoxykarbonylcvcu skupinou, aminokarbcnylovou skupinou, methylaminokarbonylcvou skupinou nebo dimethylaminokarbonylcvou skupinou, nebo od polohy 2 hydroxyskupinou, methoxvskupinou, ethoxy skupinou, ami.noskupinou, methvlaminoskupinou, dimethylaminoskupinou, pyrrolidinovou, piperidinovou nebo morfo.línovou skupinou,

5-5-spirocyklopentanodihydroimidazol-4-on-2-ylovou skupinu,

- * imidazolium-2-ylovou skupinu, substituovanou popřípadě v poTóHách^-!^-^.^-^ ^—zbytky^- s£7^-kťěře' mohou^- Ďý't^_s'te'jh€^_ nebo různé, kde znamená alkyl nebo fenylalkyl vždy o‘-l až 3 atomech uhlíku v alkylové skupině, oxazol-2-yl- nebo thiazol-2-ylpřičemž v uvedených imiďazol-2-ylových, imidazoliumr *

-2-ylových, oxazól-2-ylových, nebo, thiazol-2-ylových skupinách jsou popřípadě polohy 4, 5 substituovány alkylovou skupinou o 1 až4 atomech uhlíku hebo fenvlovou skupinou, přičemž substituentv mohou ýt stejné nebo různé n‘e'bo mohou být^- polohyspojsnyn—bu,.Jty.l.enov-ým- mů-s-t-kem-, oxazolin-2-yl nebo imidazolin-2-ylovou skupinu, substituovanou R_q. až R_in, přičemž imincskupina může být ještě substituována svmbolem R a R,

R znaa menají atom vodíku nebo alkyl o ÁU z až 4 atomech uhlíŘ- ' znamená alkyl-o 2 £ž ,5 atomech uhlíku, cvkloalkyl o 3 až 5 atomech uhlíku, alkoxyskupinu nebo alkylt thioskupinu vždy o 2 až 4 atomech uhlíku a znamená skupinu obecného vzorce

na karboxylovou skupinu, dále karboxyskupinu, xyanoskupmu, 2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl, lH-tetrazclvl, 1-trifenylmethyltetrazolyl nebo 2-trifenylmethyltetrazolyl, přičemž pod pojmem skupina, metabolizovatelná in vivo na Karboxylovou skupinu se rozumí například esterová skuoina vzorce

- CO - OR' ,____________,_

- CC- 0- (HCR) - 0 - CO - R'

- CO - 0 - (HCR) - 0 - CO - OR' kcf

R‘

R

R ' znamená alkyl s přímým 'neSo rob větveným řetězcem o 1 az 4 atomech' uhlíku nebo cykíoalkvl o 5 až 7 atomech uhlíku, znamená atom vodíku nebo methyl a znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo cykíoalkvl o 5 až 7 atomech uhlíku,· nakoz i 3-iscmery těchto sloučenin, směsi 1-isomsru a

3-isomeru a soli těchto sloučenin.

atomech uhlík'.

Zvláště výhodnými sloučeninami jsou ty látky, v nich; v poloze $ znamená imidazolyl, popřípadě substituovaný

Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž R. a R^ mají svrchu-uvedený význam, R^ ^v poloze 5 má svrchu uvedený význam a R₁ v poloze 4 znamená atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethyl nebo alkyl o 1 až

Ό “2 svrchu uvedeným způsobem a 3-isomery těchto sloučenin, směsi jejich l-isomeru, 3-isomeru a soli těchto sloučenin.

Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou __________nás ledující... látky.:_____— ____________.__________,_________________

a) kyselina 4*-//2-n-propyl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl)-Uj-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová,

b) kyselina 4'-//2-n-propyl-4-rr,ethyl-6-{l-methyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl)lH-benzimidazol-l-yl/methv1/bifeny1-2-karboxylová,

o) 4'-//2-n-propyl-4-methvl-6-(l-methyl-5 , 6,7,3-tetrahydrobenzimidazol-2-yl) -líi-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lE-tetrazcl-5-vl}. bifer.vl, ..

_ __ _ i

c) kyselina 4 '-//2-n-?ropyl-4-methyl-57<l?benzyl-5, 5, 7, S- τ· $

-tetrahydrobenzimidazol-2-yl)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifeny1-2-karboxylová,

e) kyselina 4 '-//2-ethyl-4-methyl-6-(1-fenvl-5,6,7,8-tetr3hydrobenzimidazol-2-yl)-lH-benzimidazcl-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová

...... ekyselina 4''-//2-n'-'přooyl'-4-methyl'-6-Cř-karboxymeťhýl-’ —-5,6,7,3-tetrahydrobenzimidazol-2-vl) -l?'-benzimidazol-1-y1/rnethy1/bifenyl-2-karboxylová, · 4'-//2-ethyl-4-methyl-6-(l-ethyl-5/6, 7,3tetrahydrcbenzimidazol-2-yI)-iH-benzimidazol-l-yl/msthyl/-2-(IH-tetrazoi-s-yl)bifenyl,

b) kyselina 4 -//2-n-propyl-4-metbyl-5-(4,4-dimethylcxazolin-2-yl) -IK-benzimidazol-l-yl/mathyl/bif e.nyl-2-karbcxylcvá,

a) kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-5-(l,5-dimethyi, -4-a enylimidazol-2-yl)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-bifenyl-2-karboxylová,

k) kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(4-isopropyl-1,S-dimethylimidazcl-2-yl)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bif enyl-2-karboxylová a jejich soli.

Podstatu vynálezu tvoří rovněž způsoby výroby nových sloučenin. Tyto látky je možno vyrobit například některým z následujících postupů: ' ____

e) Pra výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž Poznamená oxazol-2-yl, thiazol-2-yl nebo imidazol-2-yl, v nichž jsou polohy 4.,. 5 spojeny n-butylenovým můstkem a mimoto může být iminoskupina imidazclového kruhu substituovaná alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenylovou skupinou se postupuje tak, že'se uvede dc reaxce sloučenina obecného vzorce II

5L (II)

F·

- 18 R, , R„ a R, mají svrchu uvedeny význam a

X znamená atom kyslíku nebo atom síry nebo iminoskupinu, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až δ atomech uhlíku, fenylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylová části nebo fenylovým zbytkem s slfa-haicgenketonem obecného vzorce III

{III) kde Z± znamená atom halogenu, například chloru.

Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například dimethylformamidu, diethylenglykoldimathyiatheru, triethylsnglykoldimethyletheru nebo sulfola.nu, popřípadě za přítomnosti baze, například uhličitanu draselného, oyridinu, triethylaminu, N-ethyldiisooropylami-nu—nebo—X-ethvldi c-v.klohe:í.vl aminu—cř.i__teti.o.tš_O_až_2.5_0__°_C..._

V případě, že X znamená atom kyslíku nebo síry, provádí se reakce s výhodou v rozpouštědle s teplotou varu vy sí než 150 °C..nebo v tavenině při teplotě 150 až 250 °C, s výhodou oři teolotě 175 až 225 °C.

(Λ<

V případě, že X znamená iminoskupinu, popřípadě

-substituovanou. alkylovým .zbytkem, _.p.rov.á.dí se . re.ak.be. ..s______ ______ výhodou v přítomnosti odpovídájícího aminu jako rozpouštědla, naoříklad v ořítomnosti kapalného amoniaku, methylaminu, ethylaminu, n-propylaminu nebo ísopropylaminu oři teplotě v rozme2Í 0 až 100, s výhodou 20 až 75 °C.

ΊΪ

b) ?ř znamená případě tak, že i výrobě sloučenin obecného vzorce svrchu uvedenou imidazoi-2-yióvcu substituovanou v poloze 1 skupinou se uvede do reakce sloučenina obec i, v němž R_? skupinu, poR se ocstuou a něho vzorce IV

(IV) kde , R- a R,, mají svrchu uvedený význam, a R„ - znamená některou se svrchu uvede.nvo

Z

Xupint s aminem obecného vzorce V h cxazol-2-vIovvch h₂n - r₅ ;v) kde R, znamená některou ze skuoin ve významu R nebo atom o * a vodíku.

Reakce se s výhodou provádí v přebytku aminu a s výhodou v přítomnosti odpovídájícího fcrmamidu obecného vzorce BCONKR.. ňako rozoouštědla, ocoříoadě ood tlakem oři vvšší

O ' - “ - ' ~ teplotě, například v rozmezí 100 až 250, s výhodou v rozmezí 175 až 225 °C.

V průběhu této reakce je možno současně převést substituovanou karboxyiovou skupinu ve významu R na karbcxylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou tetrazoiylovou skuoinu na lH-tetrazci-5-vlovou skuoinu.

N<

o) Při vvroba benzimidazolů obecného vzorce I, v něm značena skuoinu ooeoneno vzorce

se postupuje tak, že se uvede do reakce bezimidazolový derivát obecného vzorce VI

kde

R, , R, a R. mají svrchu uvedený význam a

R^,, znamená tytéž skupiny, které byly uvedeny pro výjimkou,nesubstituované imidazoi-2-ylové a imi dazolin-2-ylové skupiny v poloze 1, s bifenvlovvm derivátem obecného, vzorce VII (VII).

R_ .J

z.

má svrchu uvedeny význam a znamená nukleofilní odštěpítelnou skupinu, například atom halogenu, jako chloru, bromu nebo jodu nebo substituovanou sulfonyloxyskupinu, jako methansulfonyloxyskupinu, fenylsulfonylcxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu.

Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako jsou methylenchlorid, diethylether,

-t et r-a n-y d-r o-f-u-r-an-,—d-i-oxan-,—-dime tnyts ui'foxřdy Tdimět iňyl^_f o r mam i~2 nebo benzen, popřípadě v přítomnosti činidla, které váže kyselinu,· jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, tero.butoxid draselný, triethylamin nebo pyridin, přičemž' obě poslední látky mohou bvt použity současně taká jako rozpouštědla. Reakce se s výhodou provádí při teplota 0 až 100 °c, například při'teplotě místnosti až teplotě 50 °C.

Jako reakční produkt se obvykle získá směs 1- a 3isomeru, tuto směs je pak možno rozdělit, s výhodou chror matografií s použitím nosiče, například silikagelu nebo oxidu hlinitého, čímž se získají odpovídající 1- a 3-isomer.

d) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němžR.

□ znamená karboxylovou skupinu se převede sloučenina obecného vzorce VIII

kde až R3 mají svrchu uvedený význam a ..

R^- znamená skupinu, kterou je možno převést hydrolýzou, působením tepla nebo hydrogenolýzou na karboxyiovou skupinu, na sloučeninu obecného vzorce I, v němž R^ znamená karboxylovou skupinu.

Je například možno převádět funkční deriváty karboxylové skupiny, jako nesubstituované nebo substituované -am-i-dy-,—est-ery-,—th-i-o-l-es-tery— orthoestery— i-mi-noetheryi—am-i— diny nebo anhydridy, nitrilové skupiny nebo tetrazolylové skupiny působením hydrolýzy na karboxyiovou skupinu, nebo je

L 1 „ _ možno převádět estery’s terciárními alkoholy, například terč. butvlestery působením tepla na karboxyiovou skupinu nebo je možno převést na karboxyiovou skupinu estery s arylalkanoly, například benzvlestery, pomocí hydrogenolýzy.

Hydrolýzu je možno provádět v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné, trichloroctové nebo trifluoroctové, popřípadě v přítomnosti látek, které' mohou příznivě ovlivnit průběh reakce, například hsxadecyltributylfosfoniumbromidu vhodném rozpouštědle, například ve vodě,· směsi vody methanolu, v ethanolu, směsi vody a ethanolu, vody a propanolu nebo vody a dioxanu při teplotě -10 až 120 například při teplotě místnosti až teplotě varu reak i?

ý ve a

i o

50s- /

V případě, že R_- ve sloučenině obecného vzorce Vili znamená kyanoskupinu nebo aminokarbonylovou skupinu, je možno tyto skupiny převést na karboxylovou skupinu také působením dusitanu, například dusitanu sodného za přítomnosti kyseliny, například kyseliny sírové, přičemž tato kyselina se s-výhodou současně užije jako rozpouštědlo, postup se provádí při teplotě 0 až50 °C.

V případě, že ve sloučenině obecného vzorce VIII znamená například terc.butyloxykarbonvlovou skupinu, je možno terč.butylovou skupinu odštěpit také působením tepla, popřípadě v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, chloroform, benzen, toluen, ťetrahydrof_ur.an_^n.ebo— cToxaň, s výhodou v přítomnosti katalytického množství kyseliny, například kyseliny, trizlucroctové·,· p-toluensulfonové, sírové, fosforečné nebo polyfosforečné, postup se s výhodou provádí při teplotě varu použitého rozpouštědla, například při teplotě v rozmezí 40 až 100 °C.

V případě, že ve sloučenině obecného vzorce VIII znamená například benzvloxykarbonylovou skupinu, je možno benzylovou skupinu odštěpit taká pomocí hydrogenolýzy v přítomnosti katalyzátoru hydrocenace, například paladia na aktivním uhlí ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, směs ethanolu a vody, ledová kyselina octová, ethy.lester kyseliny octové, díoxan nebo dimethylformamič, s výhodou při teplotě v rozmezí O až 50 C například při teplotě místnosti a při tlaku vodíku 0,1 až hvcrogenolýze mohou být současně redukován y atomem vodíku další zbytky, například je možno převést tímto způsobem na amrnc0,5 MPa. Při nebo nahrazen nitroskupinu skupinu, benzyloxyskupinu na hydroxyskupinu, vmylioenovou skupinu na odpovídající alkylidenovou skupinu něco zbvtek kyseliny skořicové na zbytek kyseliny zenylpropionc vé, nebo je možno atomhalogenu nahradit atomem vodíku.

e) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž znamená 5,5—soirocyklopentanodihydroimidazol-4-on-2-ylovou skupinu se na benzimidazolový derivát obecného vzorce

__a R^ mají svrchu uvedený význam a r znamená imidazol-2-ylovou skupinu, v jejíž polohacn 4, 5 je připojen n-butvlenový můstek, působí baží v přítomnosti vzduchu a· světla. .. ....

Reakce se provádí působením baze, napřixlad hydroxicu sodného nebo draselného ve vhodném rozpouštědle, jaxo je voda, směs vo.dy a methanolu, ethanol, směs vody a ethanolu, vodv a isopropanoíu nebo vody a dioxanu on, teplotě-vrozmezí -10 až 120 °C, například při teplotě místnosti a teolotě varu reakční směsi.

N<

?n reakci současné oochazi k převedení připadne přítomné esterové skupiny ve významu .symbolu na karbcxylovou skupinu.

f) ?ri výrone sloučeniny obecného vzorce 1, v němž R- znamená IH-tetrazolylovou skuoinu ss odštšoí ochranná skupina ve sloučenině obecného vzorce X

kde

R. , R^ a R~ mají svrchu uvedený význam a

R- znamená IH-tetrazolylovou nebo IH-tetrazolylovou skupinu v poleze 1 nebo 2, chráněnou ochrannou skupinou.

ochranných skupin padá v úvahu například trifenylmethylová skupina, zbytek tributylcínu nebo zbytek triíenvl cínu.

Použitá ochranná skupina se odštěpí s výhodou v přítomnosti halogenovccíku , zvláště chlorovodíku a v přítomnosti baze, například hydroxidu sodného nebo roznoku amoniaku v alkoholu, postup se provádí v vhodném rozocuštedle.

například methylenchloridu, methanoiu, směsi methanoiu a amoniaku, ethanoiu nebo isoprooanolu při teplote v rozmezí 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti nebo v případě, že se reakce převádí v přítomností alkoholového roztoku amoniaku i při vyšší teplotě, například v rozmezí ICO az 150, s výhodou 120 až 140 °C.

c) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R_ znamená ΙΗ-tetrazolylovou skupinu je možno postupovat tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XI

CH

CN (XI)

kde R^ až R- mají svrchu uvedený vyznám.

s kyselinou dusíkovodíkovou nebo jejími solemi.

Reakce se s výhodou provádí v rozpouš-ědls, například benzenu, toluenu nebo dimethylíormamidu při teplota v rozmezí 30 až 150, s výhodou 125 °C. Postupuje se obvykle tak, že se kyselina dusíkovodíková v průběhu reakce uvolní z azídu alkalického kovu, například azidu sodíku v přítomnosti slabé kyseliny, například chloridu' amonného nebo se v reakční směsi při reakci se solí kyseliny dusokovodíkové, s ...výhodou, .a židem. ..hlini tým ..nebo... a z i.d.em „ tr i butv 1 cínu_k t e r e__ se _ _ s výhodou vytvoří přímo v reakční směsi reakcí chloridu hlinitého nebo chloridu tribu.tvlcínu s azidem alkalickéno kovu, například azidem sodíku získaná tetrazolicová sůl uvolní okyselením zředěnou kyselinou, například 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové nebo sírové.

h)

Pri výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R.

znamená imidazcl-2-ylovcu skupinu·, popřípadě substituovanou v poloze 1 fenylalkylovou skupinou, v níž je ísnylový zbytek popřípadě substituován alkvlcvou skupinou, hydroxyskupinou nebo alkoxvskupinou, přičemž fenylcvý zbytek může nést až^dva substituentv, které mohou být stejné nebo různé, nebo alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě dále substituovanou skupinou, kteru je možno převést invivo na karboxylovou. skupinu, trifluormethvlovou skupinu, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou nebo dialkylaminokarbonvlovou skupinou, nebo znamená R£ některou ze svrchu uvedených imidazolium-2-ylových skupin se postupuje tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XII

v poloze 1 a

R_”' znamená karboxylovou skuoinu nebo skupinu, kterou je 2 možno na karboxylovou skupinu převést bydrolýzou, oůsobením tepla nebo hydrccenolýzou nebo chráněnou 1H-tetrazolvlcvou nebo 2H-ietrazolylevou SKuornu, se sloučeninou obecného 'vzorce XIII ^Z3 ^?7 (XIII znamená fenylalkylovou skupinu, v níž fenylový zby- t-ek-mů-že - být * mono.- - nebo., di - s.ub s t i.tuoy án .alkylovou_t skupinou, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou, přičemž substituentv mohou být stejně nebo řůzně~nebo alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku, přičemž alkylová-skupina je popřípadě dále substituována skuoinou, kterou je možno in vivo převést na karboxy—řovou—s-kup-i-n-u-,—ťr-i-f-l-uorme-th-y-lo-vo.u—skupinou,—karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkvlaninokarbcnvlovou nebo dialkvlaminokarbonylovou skupinou a znamená nukleofilní odštspitelnou skupinu, naprixiac atom halogenu, jako atom chloru, bromu nebo joou, s následnvm přísadným odštěpením použitých ochranných sxupin 'Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozocuštědel, například v methylenohloridu, diethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylsulfoxidu, dimethyiformamidu nebo benzenu, popřípadě v přiromnosti činidla, schooného vázat kyselinu, jako uhličitanu sodnéno, .uhličitanu draselného, hydroxidu sodíku, hydridu sodíku, terč.butoxidu.draslíku, triethvlaminu nebo pyrioinu, přičemž obě oošiední látkV^b’hoř”-bý’t. sóuča-sně'' použity-také- - — jako rczccuŠ tedia., reakce se s výhodou provádí on teplota v rozmezí 0 až Í00 ^C, například při teplotě místnosti až teplotě 50 °C.

V případě, že se reakce provádí v přítomnosti přebytku sloučeniny obecného vzorce XIII, získá se současně odpovídající inidazciium-2-ylcvý derivát obecného vzorce I

Konečné odštěpení ochranných skupin je možno provést pomocí hydrolýzy, působením tepla nebo hydrocenolýzou.

Při hydrólytickém odštěpení použité ochranné skupiny se s výhodou působí kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, triohloroctovou nebo trifluoroctovou, popřípadě v přítomnosti látky·, napomáhající průběhu reakce, například hexadecyltribu— tylfosfoniumbromidu ve vhodném rozpouštědle, jako je voda, směs vody a methanolu, ethanol, směs vody a ethanolu, vody a isopropanolu nebo vody a dioxanu. Postup se provádí při teplotě v rozmezí -10 až 120 °C, například při teplotě míst nosti až_ _teplotě__var.u_r.eakční_směsi-.-— -—--'Při odštěpení ochranné skupiny působením tepla, tak jak se provádí například v případě terč.butyloxykarbcnylcvé skupiny se obvykle odštěpení uskuteční v inertním rozpouštědle, například methylenchloridu, chloroformu, be.ndsnu, toluenu, tstrahvdrofuranu nebo dioxanu, s výhodou v přítomnosti katalytického množství kyseliny, například kyseliny p-toluensulfsnové, sírové, fosforečné nebo polyfosforečné. Reakce se s výhodou provádí při teplotě varu použitého rozpouštědle, například při teplotě v rozmezí 40 až 100 °C.

Hydrocenolytické odštěpení ochranné skupiny, například benzyloxykarbcnylové skupiny se provádí v přítomr< ·ηζί katalyzátoru hydrogenace, například paladia na aktivním uhl'í vs vhodném rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, směsi ethanolu a vodv, v ledové kyselině octové, ethylacetátu, díoxanu nebo dimethylformamidu, s výhodou při teolotš 0 až 50 naoříklad při teplotě místnosti a při tlaku vodíku 0,1 až 0,5 M?a.

i) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R^ znamená imidazol-2-ylový zbytek, substituovaný zbytxy R^~aa^-Ry^p prfcemz^- j'e’ďe'n^—z'e^—zbyfk'ů~R—nebo—Ryy-zrramen-á-— atom vodíku se oostuouje tak, že se uvede do reakce ami.noketon. obecného_vzorce_XIV _______ _____________ ...______

X íf 2 ^až »10.”^. «v^2J?y«4ený vjz-iaa, avšak jeden ze symbolů Rg nebo R^g musí znamenat atom vodiku a ' ' “ “

A

R - má význam, svrchu uvedený pro R nebo může znamenat a a atom vodíku,

·.« s amonnou sol nižší alifatické karboxylcvé kyseliny.

Reakce se provádí při použití amonné soli nižší al: fatioká karboxylcvé kyseliny, jako je octan amonný nebo amonná· sůl-kyseLinv .prop.icnav.é:, ..reakce . se s .výhodou..ρτ.ο.ι vádí v ořítomnosri rozpouštědla, například ledové kyseliny octové- nebo kyseliny propicnové při zvýšené teplo.t-ě, s výhodou při te teclorě v rozmez ctě varu reakční směsi, například při 100 až 150 °C ..

j) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I znamená o?:azolin-2-ylovou nebo imidazolin-2nu ve svrchu uvedeném významu se provádí den , v němž R-, £

/levou skupivdratace siou:enznv coecneno vzorce XV

V

(xv) kce

R-, , Rg, R^ a Rg až R^^ mají svrchu uvedený význam a '£ znamená hydroxylovou skupinu nebo skupinu NHR_a, v níž R . má svrchu uvedenv vvznam.

*

Dehydratace se provádí' v přítomnosti látky, odnímající vodu, jako je oxychlorid fosforečný, kyselina sírová, kyselina polvfosfcračná nebe thicnylchlorid, přičemž tyto látky se s 'výhodou současně užijí jako rozpouštědla. Postup se provádí při vyšších teplotách, například při teplotě varu použitého dehydratačního činidla, například při teplotě v rozmezí 105 až 150 ^cC.

k) ? znamená i výroba sloučenin obecného vzorce ±, v němž R, imidapolin-2-ylový zbyté?: ve svrchu uvedeném významu se uvede dc eakce- sloučenina obecného vzorce XVI

R^, Rg a R₄ mají svrchu uvedený význam a

I<2^f znamená oxazolin-2-ylový zbytek ve svrchu uvedeném významu, substituovaný zbytky Rg až R^g ve svrchu

-u ve d e n ém—v ý z narnu-ř-^:;s aminem obecného vzorce XVII

H,N- (RgCH) - (RgCR } - (XVII) kde

r.

až R^g mají svrchu uvedený význam.

* Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například v toluenu, dimethylformamidu nebo dimethvlsulfoxidu, s výhodou v přebv.tku použitéhoaminu obecného-vzorce XVII při zvýšených teplotách, například při teplotě v rozmezí 100 až 150 °C. Reakce se však s výhodou provádí bez pouzí tí rozpouštědla.

1) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R₇ znamená oxazol-2-ylový zbytek ve svrchu uvedeném významu, substituovaný zbytky R^ až R., se postupuje tak, dehydratuje aminoketon obecného vzorce XVIII

C %

Γ

-C - C - NH ^R10

R.

(XVIII) kde

R-, ,

R^_f R^ a Rg až mají svrchu uvedený význam, avšak ^H9 ^{neb0 E}10 musí znamenat atom vodíku.

Dehydratace se provádí v přítomnosti činidla, odnímajícího vodu, například oxvchloridu fosforečného, kyseliny .s.ír.cvé.-nebo-kyseí-i-ny-fOsfor-ačďé/přičemž“ tytoT?átky jsou současně ,použity také jako rozpouštědla. Postup se provádí při vyšších teplotách, například při teplota varu použitého dehydratačního činidla, například při teplotě v rozmezí 105 až 150 °C. Při použití oxychloridu fosforečného je možno současně odštěpit případně přítomnou terč.butvlesterovou skupinu.., ______.....· . m) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R^ znamená imidazcl-2-ylcvý zbytek ve svrchu uvedeném významu, substituovaný zbytky Ηθ až R₁ θ se postupuje tak, že sa dehydrocanuje sloučenina obecného vzorce

V- τ

A X A

kde ; Rp' Rg ' a'R7 ma jí 'svrchu 'uveáený'význain~a —---------------- - --------------------Ry---- -z-namená- --i-midazolin--2^y-lov-ý -zbytek,—uvedený— svrchu---------ve významu Rg a substituovaný zbytky Rg až R_iQ, avšak jeden za zbytků Rg nebo R^g musí znamenat atom vodíku.

Denydrogenace se provádí působením dehydrogenacniho činidla, jako je paladium na aktivním uhlí, mánga.nát barnatý nebo oxid seleničitý ve vhodném rozpcusteole, například v toluenu nebo methylanchloricu při vyšší teplota, například při teplotě varu použitého rozpouštědla, napřiklad v rozmezí 110 až 150 C.

n) Při výrobě sloučenin obecného vzoroe I, v němž znamená 2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-cxadiazol-3-yiovou s. se postupuje tak, že se uvede do reakce popřípadě př reakční směsi vytvořený amidoxincvý derivát obecného vzoroe XX.

kupinu ímo do kde

Nl·' -C £ II

N-OH

R₁ až mají svrchu uvedeny význam, se sloučeninou obecného vzorce XXI

Z₄ - co - 0S_u (XXI) xca i- znamena nukleofilní odštěoitelnou skupinu, naoříkiad atom nalogenu, jaxo atom chloru, bromu nebo jodu a znamena alkylovou, arylovcu nebo aralkvlovou skuoi.nu, *3~-výhodou’ ňižsí“alkylovou skupinu, například methyl, ethyl, n-propyl nebo isopropyl, s následnou cykiizací takto získaného acylovaného amidozimového derivátu.

lil-* *

Reakce se s výhodou provádí v rozoouštědla, naoříkiad v methylenchloridu, chloroformu, tetrahvdrcfuranu, dioxanu neoo acetonitrilu, s výhodou v ořítcmnosti anorcanické baze, například uhličitanu sodného nebo draselného nebo organické oáze, například triathvlaminu nebo oyridinu, přičemž poslední dvě látky je současně možno použít jako rozpouštědle. Reakce sa orovádí oři teolotě v rozmezí 0 at 20 °C.

Konečná cyklizaoe takto získaného acylovaného amidoximu se s výhodou provádí v organickém rozpouštědla, například benzenu, toluenu, xylenu, tetrahydroíuranu nebo dioxanu při vyšších teplotách, například při teplotě v rozmezí 50 aŽ 100 'C., s výhodou při teplotě varu pcužitéh; -r_o.z.o.o_u.5_t.ě.dla. - .___ .___

Výchozí amidoxim ja možno s výhodou získat reakcí odpovídajícího ňitrilu obecného vzorce XI s hydroxylami--nem—v—př-í-tomnosti—rozpouštědla··,—například-me.thanc.l.u.,_.e.thar-------------nolu, methylenchloridu, chloroformu, dimethylformamidu, tetrahydroíuranu nebo dioxanu v přítomnosti vhodné baze, jako uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, hydroxidu sodného, triethylaminu, methoxiau sodného, ethoxidu sodného nebo hydridu sodíku při teplotě v rozmezí 50 až 100 °C.

V průběhu svrchu popsaných reakcí je popřípadě možno přítomné reaktivní skupiny,, například >' ncskupiny nebo alkylaminoskupíny v p vhodnými ochrannými skupínámi, které hydroxyskupiny, amiůběhu reakce chránit sa to ukončení reakce ooět odštěoí.

„------2—ochranných skupin pro hvdroxylovou skupinu padají- v úvahu' například trimethylsilylcvá, acetylová, benzoylová, methylová, ethylová, terč.butvlová, benzylová nebo tetrahvdrooyranylová skuoina, z ochrannvch skuoin tro ammosxu— pinu, alkylaminoskucinu nebo iminoskupinu padají v úvahu zejména acetylová, benzoylová, ethoxykarbonylová nebo be.nzylová skupina.

Xonecne připadne odštěpeni použité ochranné sxupmy se s vvhodou orovádí hvdrolvzou ve vodném rozooustědle, například ve vodě, ve směsi isopropanolu a vody, tetrahydrofuranu a vody nebo dioxanu a vody v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové naho sírové nebo v pří- . temnosti baze, obsahující alkalický kov, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného při teplotě v rozmáčí 0 ač 100 °C, s výhodou při teplotě varu reakční směsi. Odštěpení benzylového zbytku se však 3 výhodou provádí hydrogenolytioky, například působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru, například paladia na aktivním uhlí v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, ethylacatátu nebo ledové kyselině octové, popřípadě v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti a při tlaku vodíku 0,1 až 0,7, s výhodou 0,3 až 0,5 MPa.

Takto získaná směs isomerů sloučenin obecného vzorce I může být rozdělena v případě potřeby s výhodou chromatograřicky na nosiči, například silikagelu nebo oxidu hlinitého.

Takto získaná výsledné látky obecného vzorce I je možno převádět na adiční soli s kyselinami, zvláště na soli, vhodné oro farmaceutické použití s fyziclccickv ořijatelnvmi anorganickými nebo organickými kyselinami. 2 vhodných kyselin padají v úvahu například kyselina chlorovodíková, bremovodíková,^sírová,^fosforečná,._fumar.ová, ^jantarová, mléčná, citrónová, vinná nebo maleinová.

Mimoto ja možno takto získané nové sloučeniny obecného vzorce I v případe, že obsahují karboxylovou nebo lH-tetrazolylovcu skupinu popřípadě převést na soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zvláště na soli, přijatelné pro farmaceutické použití a tedy z fyziologického hlediska inert ní. Vhodnou baží pro toto použití je například hydroxid sodný, hydroxid draselný, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.

Výchozí látky pro výrobu sloučenin podle vynálezu, sloučeniny obecného vzorce II až XXI jsou částečné známy z lizeratury nebo je možno je získat pomocí postupů, poosanvch v literatura.

Například sloučeniny obecných vzorců II, IV, VI,

VIII, IX, X, XI nebo XII je možno získat acylací odpovídajícího o-fe.nylendiaminu s následnou cyklizací nebo acvn.uč.eni -iy_s _.ná.s.ledng_u reduk-. cí nitrcskuoiny a cyklizací, přičemž takto popřípadě získaný JÍH-benzimidazol je možno převést alkylací působením odpovídajícího bifenylového derivátu na sloučeninu, substi*túb vandú“v'“po'l'oze^__l “odpoví da j-ícím· -způsobem—s -ná-s 1-edným—př-í=-----------pádným odštěpením ochranných skupin.

Popsané přeměny cxazol-2-ylových derivátů obecného vzorce IV na imidazol-2-ylové sloučeniny, substituovaná v . Chám. lu, to směsi poloze l.je možno uskutečnit podle publikace Angew 71, 761 (1959), kde se popisuje syntéza lH-imiaazo znamená přeměna oxazolů na lH-imidazol při použití formamidu a amoniaku.

_O.xa.zolové deriváty obecných vzorců IV, VI, VIII, X a

XI je možno získat acylací odpovídajícího alřa-amincketcnu působením odpovídájíčího chloridu nebo anhydritu káro oxy ΪΌ·'- vé~kyséláhý'~s' haslečnou cyklizací podle publikací J. Chem. Scc., 95, 2167 (1909) a Svnthesis, 1970, 643, přičemž jako kondenzační prostředek se užije silná kyselina, například kyselina sírová, kyselina — z-ι — - r·*>«ťtiΛπ ú '.•'γόοΊ ť •í da - 1 ί —

1. Cs x OX qiUriicl t ,\7 5C J Ji.Cl

Výchozí látku obecného Vzorce XV je možno získat acylací odpovídajícího beta-aminoalkbhčlů”á’ sloučeninu“ obecného vzorce XVI je možno získat cyklizací takto získán; sloučeniny obecného vzorce -XV.

Svrchu uvedené acylované alfa-aminoketonv je mocno působením octanu amonného v ledové kyselině octové způsobem podle Chem. Ser., 106, 2415 (1973) převést také í j ic i irtmo na odoovídající substituované imidazoiv.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce XIV a.XVIII je možno připravit acvlací odpovídá jícího alfa-amincacetancvého derivátu působením odpovídající akzivcvané kyseliny benzimidazolkarboxylová, přičemž alía-aminoacstonový derivát, potřebný k provedení této reakce je možno získat podle publikace Daki.n, West, Chem. Soo. Rev., 17, 91 (1933) z odpovídajících alfa-aminokyselin.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce XIX je možno získat acvlací odpovídajících beta-amynoalkoholů působením odpovídající aktivované kyseliny benzimidazolkarboxvlcvé, přičemž takto získaná sloučenina se nakonec cykli2uje a pak se uvede do reakce s odpovídajícím derivátem ethylendieminu.

Nové...sloučeniny- obecného^vzorce“!^-á~jějíuhsoli, přijatelná z fyziologického hlediska mají cenné farmakolcgické vlastnosti. Jda o antaconisty anciotensinu, zvláště ar.zagcnisty anciotensinu II.

Na biologickou,účinnost-byly dále uvedeným způsobem zkoumány zejména následujíc^slc.uč*niny_r>.p.od.le..vynálezu: ...

A: kyselina 4'-//2-n-propyi-4-methyl-ó-(5,6,7,3-tetrahydrobenzimidazol-2-yl) -IH-benzimidazoi-l-yl/methyl/bifenyl-2-karbouylcvá, kyselina 4 '-//2-n-pro?yl-4-methyl-5-(l-methyl-5,fr, 7,3-tetrahydrobenzimidazol-2-yl) - iH-benzimidazol-l-yl/m e t h y 1 / b i í ~ n y 1 - 2 - k a r b c x y 1 o v á, • 40 .4 '-//2-n-propv 1- 4-metný 1-6 - (1-5,6-,7,3-tetrahydrobenzimidazol-2-yl)-iH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl, kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-5-(l-benzyl-5,5,7,3-tetrahydrobenzimidazol-2-yl)-iH-benzimiiazol-l-yl/methy1/bif env1-2-karboxy1ová, _ii v-dr-át_kv-salinv_4 ' — //2 —e~ h-^v-l — 4 — ^et h-y 1 — 6 — (3 — ^anv i — '-2,6,7,S-ietrahydrobenzimidazol-2-yl)-lH-benzimidazol-l-yl/methyi/bifenyl-2-karbcxylové,

-semi-h y d-r á t- -k y s-e 1-iny - -4- - /-/-2 - η - p r o p y 1—4— methyl - 5--(-1.—

-karboxynethyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl) -lH-benzimidazol-1-yl/nethy1/bifeny1-2-karboxylové, ^,>-//2-ethyl-4-methyl-5- {l-ethyl-5,. 6,7,3-tetrahydrobenzimidazol-2-yl)-lH-benzimidazcl-1-yl/methy1/-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenylhydrát, di-trifluoracstát kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(4,4-dimethyloxazolin-2-yl)-lH-benzimidazcl-l-yl/methyl/bif envl-2-larboxylové,_j____ hvařaCkyšaliny 4 -/72-?n^pro?yÍ-^-nethyÍ'-6—(T, 5-di- methyl-4-f enyl-imidazol-2-yl) - iH-benzimidazbl-l-yl’/methyl/bifenyl-2-karboxylcvé, a ^F Z Z — - _______-I λ — _ j_ ·_ . . Ί /- / ’ X / / / UV J, “

-1,5-dimethylimidazol-2-yl)-iH-benzimidazcl-l-yi/methvl/bifenvl-2-karboxvicvé x 1,25 vcov .

Vazba na reoeptory angiotensinu II

Tkáň (plíce krysy) se hcmogenizuje v tris-puřru, který obsahuje 50 mmol tris, 150 mmol chloridu sodného a 5 mmol EDTA při pH 7,40 a pak se tkáň'dvakrát odstředí vždy 20 minut při 20 000 g. Výsledná usazenina se uvede do suspenze v pufru pro· inkubaci, který obsahuje 50 mmol tris, 5 mmol chloridu horečnatého a 0,2 % 3ΞΑ, oři 7,40 v poměru 1 : 85,'vztaženo na vlhkou hmotnost tkáně. Vždy 0,1 mi homogenátu se inkubuje 60 minut při teplotě 37 C s 50 pM l”⁵I-angiotensinu II (ΝΞΝ, Dreieich, SRN) a se stoupajícími koncentracemi zkoumané látky v celkovém objemu 0,25 ml. Inkubace se ukončí rychlou filtrací přes filtr ze skelných vláken. Filtr se promyje 4 ml pufru s obsahem 25 mmol tris, 2,5 mmol chloridu horečnatého a 0Í1 % ESA, ?H 7,40 při teplotě 0 °C. Vázaná radioaktivní látka se stanoví počítačem gamma-záření. Z křivky závislosti dávky na účinku se zjistí odpovídající hodnota IC-θ.

Hodnoty IC-θ pro sloučeniny A až X, získané uvedeným způsobem, jsou uvedeny v následující tabulce:

sloučenina

IC₅₀ (nM)

A

B

C

D ,j> 3,3

2,6

6,0

46,0

38,0

1,6

37,0

3,2 .Mimoto nebylo co dávky 30 mg/kg ni ks vedlejší účinky, účinek a také žádné že sloučeniny podle při podávání uvedených sloučenin až trožilně možno pozorovat žádné toxicnapříklad žádný negativně inctropní poruchy srdečního rytmu. To znamená, vynálezu jsou dobře snášeny.

Vzhledem ke svým farmakologickým vlastnostem jsou nove sloučeniny podle vynálezu a jejich soli, ořijatelné .

z fyziologického hlediska vhodné k léčení zvýšeného_kr.ev.n.í-= no tlaku a srdeční nedostatečnosti, dále k léčení ischemických poruch periferního prokrvení, ischemie srdečního svalu projevující~53-'anginoupěctoriš, k prevenci progrese srdeční nedostatečnosti po infarktu myokardu..—k-lěčen-i—d-i-abetickš nefropathie, glaukomu a některých onemocnění zažívací soustavy a močového měchýře.

Dále jsou nové sloučeniny podle vynálezu a jejich -so-Mt^-přirjatělňe^-F/fyziologického hlediska vhodné pro léčení některých placních onemocnění, například edemu plic a chronického zánětu průdušek, k prevenci opětného zúžení tepen po angioplastice, k prevenci změn cévních sten po cévních operacích, při arteriosklerose a při diabetické angicpathii. Vzhledem k ovlivnění uvolňování acstvlcholinu a~do'pami nezpůsobením angictensinu v mozku jsou nové lánky, antagonizu.j.i c.í—p.ůs.o b e ni—a-ng-i-ote n-s-im u~v ho an~é~t~a k~é~ lečeřTí některých o_sorjioh_M ceirtrá_lrií„ nervové .soustavy, jako jsou deprese, Alzheimerova nemoc, -Parkinsonův syndrom, bulimie a poruchy poznávacích funkcí. .. ......

λ dosažení požadovaného účinku u dospělých je při nitrožilním podání účinná dávka obvykle v rozmezí 0,5 až,100, s výhodou 1 až_ 2 30,; s „„výhodou .1 sloučeniny obecného vzorce až 70 mg a oři perorálním podání O,í .až 100 mg, vždy 1 až *3x denně. 'Nové’ je možno zpracovává na lékové formy popřípadě v směsi s dalšími účinnými látkami, jako jsou látky, snižující krevní tlak, inhibitory ACZ, diuretika a/nebo látky, antagonitující účinek vápníku, mimoto mohou lékové formy obsahovat jeden nebo větší počet běžných farmaceutickýoh nosičů a/nebo ředidel, jako jsou kukuřičný škrob, mléčný cukr, třtinový cukr, mikrokrystaiická calulosa, stearan horečnatý, polvvinylpyrrclidon, kyselina citrónová, kyselina vinná, voda, směs vody a ethanoiu, vody a clvcarolu, vody a sorbitu nebo vody a polyethylenglykolu, propylenglykol·, cetylstearylalkoholu, karboxymethylcelulosa, nebo látky tukové povahy, ja.<o ztužený tuk nebo vhodné směsi tuků, obvyklou lékovou formou jsou tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze nebo čípky.

Jako další účinné látky padají v úvahu například bendrofluomethiazid, chlorthiazid, nydrochlorthiazid, soironolakton, benzthiazid, cyklothiazid, kyselina ethakrinová, furosemid, metoprolol, prazosin, atsnolol, propranolo, (či)hydralazinhydrochlorid, diltiazem, felcdipin, nicardipin, nifedipin, nisoldipin, nitrendipin, captoprii', enalaorii, lisinooril, oiiazaprii, chinapril, fosinoonl, a ramiprii. Dávka tecnto účinných látek je obvykle 1/5 obvykla oodávané nejnižší dávky až běžně užívaná dávka, například 15 až 200 mg pro hydrochlorthiazid, 125 až 2000' mg pro chlorthiazid, 15 až 200 mg pro kyselinu ethakrinovou, jí. u5.*až.-u8-0i*.5tg.-pro^-furosemidv^Q a'ž' 43'0' mg pro.propančlo, 5 až S0 mg pro felodipin, 5 az 60 mg pro nifedipin nebo 5 až 60 m oro nitrendioin.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k' omezení jeho rozsahu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Methylester- kyseliny 4'-//2~n-?ropyl-4-methyI-S-(5,6,7,3-tetrahydrobenzimidazcI-2-yl)-In-benzimidazol-l-yl/methyl/ bifenvI-2-karbcxvlové ^a——uásihyj^st^r—k-y-s-siá-ny—4—-y^í-z^n^propyi·^-ňiet IŤyl - 6 -amidín-lH-bsnzimidazol-l-yl)methy1/bifenvl-2-karboxylové _ ______ ______ __—.-----Do- -r-o-zt oku—6-,-2- gv^—l4y6hnmoT m'éthylesteru kyseliny '-//2-n-propyl-4-methyl-ó-kyano-líí-benzimidazol-l-yl/methy1/bifeny1-2-karboxylové v 750 ml absolutního methanolu se 3 hodiny přivádí při teplotě místnosti plynný chlo r o vo d í-k a pak - se směs míchá ješ.t ě_2 —hod i-n-ý—p-ř-í—t-ep-l-o tě—mřs' nosti. Po'odstranění rozpouštědla sa směs odpaří va vakuu, odparek se dvakrát rozpustí ve směsi 50 ml methanolu a 50 etheru' a vždy se znovu odpaří. Pak se.odparek rozpustí v 750 ml absolutního methanolu a přidá se 30 g uhličitanu amonného. ?c 12 hodinách stání

33ÍC7.2 miStSOSul ss přidá ještě 50 c siiikag.e.l.u^s._pr-ům5r-nou---ve-l-ikost-ř~čá'sťi~c 0,06 az.0,3 mm.· Po filtraci a. oo odoařaní filtrátu se od‘-pá-rek^-c hrbma t o or a f uy e na silikaoelu s velikostí částic 0,032 až 0,053 mm, přičemž jako eluční činidlo sa užijí směsi methylenchloridu a methanolu se stoupající polaritou, to znamená·směsiuvedených'látek v'poměrú'9 : 1, : 1, 3:1a nakonec 1 : 1. Jednotlivé frakce se spoji a odpaří.

Výuěžek: 4,3 o, 57 s teoretického množství.

píská .sa..pěnoví ta látka-o-Rv Ό,lá“při' použití silikagalu a směsi methylenchloridu a ethanolu 9:1.

b) Methylester kyseliny 4'-//2-n-pro?yl-4-methyl-6(5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl)-IH-benzimidazol-l-yí/methyl/-bifeny1-2-karboxylové

0,5 g, 1,0 mmol meťhylesteru kyseliny 4'-//2-n-propy1-4-methyl-6-amidinc-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifeny1-2-karboxylové, 0,13 g, 1,0 mmol 2-chloroyklohexancnu a 10 ml kapalného amoniaku se zahřívá v bombě 15 hodin na teplotu 60 °C. Po zchlazení a odpaření amoniaku se odparek rozpustí ve směsi methanolu- a methylenchloridu v poměru 2:1a roztok se chromatcgrafuje na silikagelu s velikostí částic 0,032 až 0,063 mm, jako eluční činidlo se užijí směsi methylenchloridu a ethanolu se stoupající polaritou, to znamená v rozmezí 19 : 1 až 9 : 1. Odpovídající frakce se spojí a odpaří.

Výtěžek: 0,1 g; 13 % teoretického množství.

Získá se pánovitý produkt o R^ 0,50 při použití silikagelu a směsi methylenchloridu a ethanolu 9:1.

Příklad 2

Kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methy1-5-(5,6,7,8-tetrahydrobeno imi dazol-2-yl )-lH-benzimidazcl-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxvlová

0,1 c, 0,2 mmol methylasteru kyseliny 4'-//2-n-propyi-4-methyl-5-(5,6,7,3-tetrahydrobenzinidazol-2-yl)- . -lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a 10 mg 0,02 mmol hexadecyltributylfosřoniumbromidu se smísí s 10 m 43% kyseliny bromovodíkové a.směs se zahřívá 15 minut na teolotu 110 °C. ?o zchlazení se směs převrství 20 ml etheru a zředí se 10 mí vody. Po extrakci se organická fáze oddělí a vodná fáze se upraví amoniakem na pH 7, vytvořená sraženina se odfiltruje za odsávání, prcmyje se vodou a pak rozpustí ve 4:1. Rozp směsi methylenohloridu a ethanolu v poměru uštedlo se odpaří, odparek se rozetře s etherem a susi. Surový produkt se chromatografuje lu s velikosti částic 0,032 až 0,063 mm, jako mdlo se užije směs methylenchlcridu a ethano Příslušné frakce se spojí a odpaří. Odparek s etherem a suší.

Výtěžek: 64 mg, 64 jretického množství.

na silikageeluční čilu S : 1. a rozetře s

Teplota- taní je 231 až 235 °C za rozkladu.

^C32^H32^N4°2' .^mo1 kulová hmotnost50.4,64.________

Hmotové spektrum: (M + H)⁺ = 505.

Příklad 3

Hemihydrát kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(5,5-spirocyklopentano-dihydroimidazol-4-on-2-yl )-lH-benzimidazol-1-y1/methy1/bifeny1-2-karboxylové

0,05 g, 0,1 mmol methylesteru kyselinv 4^,-//2-n-propyl-4-methyl-a-(5,6,7,S-tetrahydrobenzimidazol-2-yl)-IK-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylově se rozpustu ve 4 ml etnanclu, přidají se 2 ml IN hydroxidu sod.n.ého_a^směs—s e—mí-e-há—4— dny - při-*tepl‘o't'ě^—mi atnosti'.^-Pak“š a“ přidá * jest e '4 ml vody a pH se upraví na 6 přidáním ledové kyseliny octové. Vzniklá sraženina se odfiltruje za odsávaní, promyje se vodou a pak suší hydroxidem draselným. .

ourovy produkt se chromatocrafu.je na silikacslu s veli~ sosu častíc 0,032 až 0,063 mm, jako eluční činidlo se užije směs methylenohloridu, ethanolu a ledové‘kyselinv octové nejprve v poměru 50 : 1 : 0,1 a pak v poměru ,uO_: _1 Ο-, 1.—Frakce -s-obsahem'produktuse ' soojí á .odbaři.

Odparek se rozetře s etherem a pak se suší.

Výtěžek: 30 mg, 59 % teoretického množství. Teplota tání: 310 až 111 °C za rozkladu.

molekulová hmotnost 520,54.

J z J z 4 j

Hmotové spektrum: (M 4- H)' = 521.

Příklad 4

Terč.butylester kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-5- (5,6,7,8-tetrahydrobenzoxazol-2-yl)-lH-benzimidazol-1-yl/methyl/bifeny1-2-karboxylevé

a) 2-n-propyi-4-methyl-6- (5,6,7,8-tetrahydrobenzcxazol-2-yl)-lH-benzimidazol

2,17 g, 10 mmol 2-n-propyl-4-methyl-6-aminokarbonyl-lH-benzimidazolu a 10,25 g, 77 mmol 2-chlorcyklchexanonu se 1 hodinu zahřívá na teplotu 190 °C. 'Po zchlazení na tep_l.o.t.u_mís-tno.s.ti—se.-r.eakční_směs—r-oz.a-třa—s—e-ther.em._a_z.f.i.l-tr-UzL. je za odsávání. Zbytek se rozpustí ve vodě a přidá se koncentrovaný amoniak. Vzniklá směs se extrahuje methylenchloridem, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu s velikostí čásric 0,032 až 0,063 mm, jako eluční činidlo se užijí směši_methy_lsnchioridu a ethanolu .se stoupajis-í-— polaritou k poměru 50 : 1, 2s : 1 a nakonec 20 : 1. Frakce, obsahující výsledný produkt se spojí a odpaří.

Výtěžek: 1,9 g, 64 % teoretického množství.

Získá se pánovitý produkt o R. 0,20 oři použití silikagelu a ethvlacatátu.

b) Terč.butvlester kyseliny (4'-//2-n-pro?yl-4-methyl-6-(5,6,7, 3-tetrahydrobenzoxazol-2-yl)-iH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifeny1-2-karboxylevé

3,3 g, 11 mmol 2-n-propyl-4-methyl-o-(5,6,7,8-cetrahydrobenzoxazol-2-yl)-lH-benzimidazolu se rozpustí v 15 ml dimethylformamidu a pří teplotě 5 až 10 C se k roztoku po částech přidá 1,5 g, 13,2 mmol tero.butoxidu draselného.

Po 15 minutách stání oři teolot-:

C se přidá. 4_._fí_g._F.

‘13,2 ~σιοΓ tero.butylesteru kyseliny 4'-brcmmethylbifenyl-2-karboxylové. Po dalších 45 minutách stání oři teplotě 5-°C~se reakční směs ‘smíši”s' '200 ml vody. Vytvořená sraženina se odfiltruje za Qdsávání.,.-..pr.omv-je—se—vodou-a—rozoustíve 200 ml ethylacetátu. Roztok se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu s velikostí částic 0,032 až 0,063 mm, jako eluční činidlo se u-ži-j-e^—směs metnylenchloridu a ethanolu v poměru 50 : 1. Frakce s obsahem produktu se spojí a odpaří.

Výtažek: 4,8 c, 73 % teoretického množství.

Získá se oěnovitv oredukt o R- 0,23 oři ooužití silikagelu a směsi metnylenchloridu a ethanolu 49 :·!.

Přiklad 5____— *----->--------------'--Kyselina 4'-//2-n-propy1-4-methy1-6-(5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl)-iH-benzimidazol-l-yl/meťnyl/bifenyl-2-karboxylová

2,0 g, 3,56 mmol terč.butylesteru kyseliny 4'-//2-n-propvl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahyárcbenzoxazol-2-yl)-iHgýoenzimidazolrlzyl/methyl/b-if-e-nyl-S-karboxylové#” 16 ml, 40 mmol· íermamidu a 40 mi kapalného amoniaku se zahřívá v bombě 14 hodin na teplotu 2Ó0 °C·. Po zchlazení se reakční směs zředí vodou, vytvořená sraženina se odfiltruje za odsávání. Filtrát se upraví na oH δ přidáním ledové kyseliny octové, vytvořená sraženina se oddělí odstředěním a promyje se vodou. Usazenina se rozpustí v 50 mi 2N kyseliny chlorovodíkové. Přidáním koncentrovaného amoniaku se ?H upraví na hodnotu 6, vytvořená sraženina se odfiltruje za odsávání, promyje se vodou a usuší.

Výtěžek: 1,3 c, 72 % teoretického množství.

Teolota tání: vvšší než 235 C za rozkladu.

Příklad δ

Kyselina 4 '-//2-n-propyl-4-methyl-6- {1,3-dimethyl-5, δ, 7., 3-tetrahyáro-benzimiaazoliumjodid-2-yl )-lH-benzimicazol-lyl/methy1/bifenyl-2-karboxylová

0,85 g, 1,7 mmol kyseliny 4''-//2-n-propyl-4-methyi-5-(5,6,7,8-tetrahvdrobenzimiáazol-2-yl) -lH-benzi.midazol-1-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové se rozpustí v 9 ml di-methyl’3U-l-f oxi-du7“při”'tepi'ot-ě'^_5^—QC^se^_př'i'dá^—4'2Ό^ϊ?.οτ·-3τ7^π.τ;ο·1·

G χ S S -2 1 Π 3 ?10 5. 3 HIS 3 IQ Π 3 X 5 2 «

přidá ještě 570 mg, 4,0 mmol methyljodidu a reakčni směs se zahřívá 25 minut na teplotu 70 °C. Po zchlazení se směs vlije do ledové drti, vytvořená sraženina se odfiltruje za odsávání a promyje'se vodou. Odparek se rozpustí v 50 ml ethanolu, přidá se_12-ml ,1N hydroxidu, sodného a., směs, se míchá 5 dní při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, k odparku se přidá led a směs se okyselí 5¾ vodným roztokem kyseliny citrónové. Vytvořená sraženina se odfiltruje za' odsávání, promyje vodou a usuší.

Výtěžek: 470 mg, 42 % teoretického množství.

Teplota tání: 240 až 242 °C za rozkladu.

Analýza pro 0,1 ( 650,51) vypočteno C 61,32, H 5,65, ří 8,48 □ nalezeno C 61,69, H 5,38, ří 3,72 %.

’říklad 7

Hydrát kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-{l-methyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl)-IH-benzimidazol-1-yl/metnýl/-bifenyi-2-karboxylc

Love

Výsledná látka se získá obdobným způsobem jako or; cuxt z příkladu 5 při použití tere.butyiesteru kvselinv -á_t/,á2—n-s-p-repy-l—t-meťhy-r^o^Cá ,5,7, 8-tetrahydrobenzoxazo] -2-yl)-lH-benzimidazol-1-yi/methyl/bifenyl-2-karboxylově a směsi Ny methyly ormamidu. a-methylaminu.-----‘

Výtěžek: 27 % teoretického množství..___________________

Teplota tání: 183 až 186 °C.

Analýza pro ^C33^H34^N4°2 ^{x H}2° ' (536,68) vypočteno C 73,85, H 6,76, N 10,44 % na-l-e-z-eno-C-7-4722, H-6,97, N 10,48 š.

Příklad 8 ^-//2-n propyl-4-metnyl-S-(5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazí y 1) - lH-benzimidazol-l-yl/methyl /Ξ2^.{.1 K=ť'et^a-zo-l—5-vi-j^

T_, oifenylhemihvdrát ' a-)· ’4 ^,’-//2'“n-propyl-4-methy 1-5-( 5,6,7,8-tetrahvdrobr: oxazol-2-yl )-lH-rbenzimidazol-l-yl/methyl/-2- (1-t: fsnylmethyltebrazol-5-yl)bifenyl

Tento produkt se získá způsobem podle příkladu 4b >ři použití 2-n-propyl-4-methyl-5-{5,6,7,3-tetrahvdroben jxazol-'2-yl)-lH-benzimidazolu a 4'-brommethyl-2-(1-trííe ie.thyl-tetrazol-5-yT')'bÍf énylůT’. jde o olejovitou látku. : 0,67 při použití silikagelu a ethylacetátu.

b) 4'-//2-n-?rc?yl-4-methyl-5-(5, 6,7,3-tetrahydrebenzimidezol-2-yl) -lH-benzimidazol-1-yl/methy1/-2-(1H-tetrazol-5-yl)biienylhemihydrát při benz

TiS u fl

Výsledný použití 4' oxazol-2-y ylzetrazol produkt se získá zcůsobem oodle -//2-n-propyl-4-methyl-5-(5,5,7, 1)-lH-benzimidazol-l-yl/methyi/-5-yi)bifenylu a směsi fermamidu

ÍAil,

ΙΠ

8-tetrahvdro2-(l v ia'amomaxu.

Výtěžek: 70 * teoretického množství.

Teplota tání: nad 230 °C za rozkladu.

Analýza pro Ο^Η-^Νθ x 0,5 KgO ( 537,63) vypočteno C 71,43, H 6,19, N 20,84 % nalezeno C 71,43, H 6,45, N 21,20 %.

Příklad 9

4^,-//2-n-propyl-4-methvl-6-(l-methyl-5,5,7,8-tetrahvdro--------—.......—benz-i-mid-a-z-o-l·—2—y-l-J—l-H—benz-i-m-id-a-zoí—í—yl/met-hy-l-/—2—(-1-K-----tetrazol-5-yl)bif envlhamihvdrát výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 5 při použiti 4'-//2-n-?rcpyI-4-msthyl-5-( 5,6, 7,3-tetrahydroeenzoxazol-2-yl )-lH-cenzimidazolTl-yÍ/meth.yl/-2- (1-trifenylmethyltejtra.zpl-5-yl )bif enyl.u a směsi N-methyl fermamidu a .

methylaminu

Vvtěžek: 63

Teolo

Analvza o-o vypočteno nalezeno % teoretického : nad 240 C za ^C33^a34^N3 ^{;í 0,3} C 71,34, H 6,40 C 71>53, H 6,45 množství.

rozkladu.

H,0 (551,71) , íi 20,31 S , íi 20,6η % ·

Příklad

Kyselina 4 '-//2-n-?ropyl-4-methyi-6-(5,6,7,8-tatrahydrobenzoxazol-2-yl)-lH-benzimidazol-l-yl/mezhyl/-bifeny1-2-karboxyiová

1,2 g, 24 mmol terc.butyleszeru kyseliny 4'-//2-n-prcpyl-i-msthyi-6-(5,6,7,3-tetrahycrcbenzoxazol-2-yl )5_ ' -ď-H^báTfzíTníd a z o 1~l-yl/methyl/bifenyl-2-karbcxylové se rozpustí ve 25 ml methylencbloridu, přidá se 3,5 ml kv. s_e 1 i n y t r.i f lu or 0 c to v é - a— sm ě s -s e mí c h á “ 3 h o ď i ny ρ ř i ’~ťe p i o te místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, .odparek šě smísí ,s ledovou drtí a směs se alkalizuje koncentrovaným amoniakem. Po jedné hodině stání se pH upraví přidáním kyseliny citrónové na hodnotu 5. Vzniklá sraženina se odfiltruje za odsávání, promyje se vodou a usuší. Získaný s .r-O-V-ý—pr-od-u-kt—s-e-či-s·t-í— caromato g r~ίϊϊχ na si”íikagelu s velikostí částic 0,032 až 0,063 nm, jako eluční činidlo se uži je ethylacetát. Frakce s obsahem produktu se spojí a odpař Vžtěžak: 33 % teoretického množství.

Teplota tání: 229 až 232 °C za rozkladu.

'^C'3 2'^H 313 ^Θ 2 ( ³ ' ^S’²’^}

Bmo.tov.é--spek-tKřum-:—14—--5Ό-5-.—

Příklad 11

-//2-ethyl-4-methyl-5-(l-methyl-5,6,7,8-tetrabydrobenzimidazol-2-yl)-iH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol -,5-yl) bif e.nylhydrát '

a) 2-ethýl-4-methyl-6-(5,6,7,S-tecrahydrobenzcxazol- 2-y 1 )-lK-be.nz imidazol

Produkt se získá způsobem podle příkladu 4a) z 2-erhyi-4-nethyl-ó-aninokazbcnvl-lH-benzinidazolu a 2- c η 1 o r c y k 1 o h e x a n u.

v v raze.-;; o U eoreticxen;

nozstvi.

Jde o olej, R. - 0,17 oři neužití siiikacelu ! tnviac

b) 4 '-//2-ethyl-4-nezbyl-ó-(5,5,7, 3-tetrahydrobenzoxa.-zol-z-yl )-iH-benzinidazol-1-yl/nethy 1/-2-( 1-tri feny 1T, mathvItetrazol-5-vl)bífenvl

Produkt se získá způsoben podle příkladu 4b) při použití 2-ethvl-4-methy1-6-(5,6,7,3-tetrahydrobenzoxazol-2-yl -lH-benzimidazolu a 4'-brommethyl-2-(1-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenylu.

Výtěžek; 63 % teoretického množství.

jce ;lej, R^ = 0,69 při použití silikagelu a ethylacetátu e-)———4——/-/-2-at-h-yl—4-met-hy-l—6—(-1—methy-Ι—5t6—7—3-t-et-ra——— hydrobehzimidazcl-2-yl)-lH-benzimidazei-i-yl/-methyl/

-2-(lH-tezrazol-5-yl) bifsnvlhvdrát

Produkt se získá obdobným způsobem jako v příkladu 5 při poučí tí 4'-//2-Sthyl-4-nathyl-5-(5,5,7,3-tetrahydrebenzo:;azol-2-vI) -iH-benzimida'zol-l-yl/methyl/-2-( 2-tr.i- fenyimethyltetrazoi-5-yi)bifenylu a směsi N-methylformamidu a methvlaminu.

Výtěžek: 51.

:eoretickeho množství.

Teplota- tání: nad 130 C za rozkladu.

Analýza pro χ λ’₂Ο ( 546,59) cypočtenc C 70,51, H 6,27, N 20,50 % nalezeno C 70,07, H 6,55, N 20,60 ^?ó

Hmotové snektrum? .'4' =

523

Příklad 12

Hydrát kyseliny 4'-//2-ethyl-4-methyl-5-(i-methvl-5,6,7,3-tetrahydrobenzimidazol-2-yl)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/· bifeny1-2-karboxvlové

a) Terc.butylaszer Kyseliny 4 '-//2-ethyl-4-mathyl-6-{z,Ó,7,S-zetrahydrobenzoxazol-2-yl)-iH-benzimida-z o l“l-^y-l-/-me-thy-iybí“denvl'^~kaTďox y i o v é sa získá způsobem „podle _ pří kladu--4bl--při — použijí terc.butylesteru-Kyseliny 4—brommethyl~bÍfenyl^_ ---2--karbo:{yÍOvé-a--'2^ethýl-<-říěthýí^6-/yrT,778-’tetráhydrobenzoxazol-2-yl)-lH-benzimidazol.

Výtažek: 77 % teoretického množství.

Teplota tání: 150 až 162 °C.

Hydrát kyseliny 4'-//2-éthyl-4-methyl-6-(I-methyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifeny1-2-karboxvlcve ?rocuk.t_£.e_z.í sas— způsobem—pod-l-e^-oří-kí-sdu—5—oři^-oouoita terc.butylesteru kyseliny .4“//2-ethvl-4-methvl-6-(5/6,7,3-tetrahydreben methyl/bif enyl-2-kar'oox methylaminu.

zoxazol-2-yl)-IH-benzinidazol-l-vl/ylová a směsi N-methylformamidu a

Výtěžek: 34

Teplota tání

Analýza pro vypočteno nalezeno

Hmotové spek

Š teoretického mno

• Z 9 Σ 3 ž	300 °C za
4	0-, x H-,0 2 z
C_ 72 '.?4,	H_S_,_5ó, S
C 73,33,	H 6,76, H
Ť
í-u.,: M	= 504.

žství.

rozkladu.

(522,66)

..10,7.2 3. .

-L 0 , O i % .

- 5ο til

Příklad 13

Hydrát kyseliny 4 -//2-ethvl-4-methyl-6-(1-f enyi-5,6,7,8- tetrahydrobenzimida zol-l-yl )-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/· bifenyl-2-karbony love

Produkt se získá způsobem podle příkladu 5· při pcu tí terč.butviesteru kyseliny 4'-//2-ethyl-4-methyl-S.(5,5,7,3-tetrahydrobenzcxazol-2-yl)-lK-benzinidazol-1-yl/methyl/bifanyl-2-karbcxylevé a směsi N-formvlanilidu a anilinu.

Výtěžek: 13 %,teoretického množství.

Teplota tání: 255 až257 °C za rozkladu.

Analýza pro χ H ₂<0 -{534,73) vypočteno C 76,00, H 6,20, N 9,53 % nalezeno C 76,36, H 5,18, N 9,59 %.

Hmotové snektrum; M⁺ = 566 .

Příklad 14 ďlůi

Hemihydrát kyseliny 4 '-//2-n-prcpyI-4-methyl-5-(i-fenyi-5,5,7,3-tetrahydrobenzimidazol-2-yl)-IK-benzimidazol-1

- y 1 / m e z h y i / b i f e n v 1 - 2 - k a r b o x y i o v é

Produkt se získá způsobem podle příkladu 5 při použití terč.butviesteru kyseliny 4'-//2-n-propyi-4-methyl-5-(5,6,7,3-tetrahydrobenzoxazol-2-yl)-lK-benzimiďazol-i-yl/methyi/bifenyl-2-íarboxyiové a směsi K-formyianilidu a anilinu.

Výtěžek: 23 % teoretického množství.

Teplena tání: 253 až 250 rozkladu.

Analýza pro C,QH,.N. jS 3o 4	°2	x 1/2	H-C (539,75)
vypočteno C 77,39,	H	5,32,	N 9,50 %
nalezeno C 77,03,	H	6,30,	N 9,39 %.
Hmotové spektrum: ;'·Γ	-	530 .

Příklad 15 kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-{l-benzyl-5,6,7,3’tetrahydrobanzimidazol-2-yI)-lH-benzimidazol-l-vl/mathy1/bifeny1-2-karbcxylová

Produkt ss získá způsobem oodle přikladu 5_o.ři_D_G—____________ užití tero.butylestsru kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydrobenzoxazol-2-yl)-lH-benzimidazol-1-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a směsi N-benzylformamidu a benzylaminu.

Výtěžek: 54- % teoretického množství. Teplota tání. 256 až 258 °C za rozkladu.

(594,77)

Analvza oro C_w.,,N.C· 39 Jo 4 2 vypočteno nalezeno

C 73,76, H 5,44, N 9,42 C i 8,50, H 5,49, U 9,35

Hmotové soektrum: M' = 594.

Příklad 16

Seskvihvdrát kyseliny 4 -//2-n-propvl-4-methyl-6-(1-aunv ,5,7,3-tetrahydrobenzimidazcl-2-yl)-IH-b enzimicazol-l-yl/msthyl/bifeny1-2-karboxylove . .Produkt se .z.iska-Způsobem -podle- příkladu5 při·· ooUiiti terč.butylesteru kyseliny 4 -//2-n-prcpvl-4-methvl' “5~(5,6,7,3-tetrahydrobenzoxazol-2-yl)-lH-benzimidazol57

-l-yl/methyl/biíenyl-2-karbcxylové a směsi N-ethyizormamidu a ethylaminu.

výtěžek: 17 % teoretického množství.

Teplota tání: nad 223 ⁼C za rozkladu.

Analvza oro C, ,H_-M ,0„ x 1 ta tb a 2

H^C (553,71) vypočteno C 72,96, K 7,02, N 10,01 % nalezeno C 73,04, H 6,30, N 9,77 %.

nmotove soektrum. k = oj2.

Příklad 17

Kyselina 4 '-//2-ethyl-4-methvl-6-(l-isopropyl-5,6,7,3-tetrahydrobenzimidazol-2-yl) -líl-benzimidazoi-l-yí/methyl·/-1-bifeny1-2-karboxylová užita

Produkt ss získá způsobem podlá příkladu 5 při potěro.butylesteru kyseliny 4'’-//2-athyl-4-methyl-5___„__r.(.5.,_6-,_7_,.3-_ta-trahy-ár.obanzoxazo-l---2---y-l-)---l-H-ben-z-i-m-i-d-a-z-o-í—1——

-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylcvé a směsi N-isopropylformamidu a isopropylaminu.

Výtěžek: 2¾ teoretického množství.

Teplota tání: 197 °C.

C_? ,,H_„X ,CL· ( 532,69)

Hmotové soektrum: ?I^T - 532.

Prikta

Kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyi-5 - tatrahydrobenzimidazol-2-yl)-iH-be bifenyl-2-karboxylová (1-isobuty1-5,6,7,3zimidazol-1-ví/methyl/53 sa získá způsobem podle oříkladu 5 oři ocuziti terc.butylesteru kvseli.-y -5-(5,5,7,3-tetrahydrobenzoxazol -y 1 / mezny i/oif enyl-2-karboxylevé vod v.

' -//2-n-pro?y1-4-me thy1 -2-vl)-lH-benzimidazol-la směsi isobutylaminu a

Vycezek: 5 Z teoretického množství, i ·Τ ^ ·’ n⁴ θ? ( a 5 O , / 5) w O “i U n Z

Hmotové spektrum: (.k-tH)⁴' = 551.

Příklad 19

-Hsmihydrát-jcysel-itny--4-^Z2^břóoýT-l-měthyÍ“SHT,'3-ďi·⁷' benzyl-5,6,7,8-tetrahydřobenzimidazoliumacetát-2-yl)-1H-benzimidazol-l-yl/methyl/-bifenyl-2-karboxylové

Procuxt_O_2.í.s.ká_zp.ůsobem_pod-le—př-í-k-l-ad-u—6—při—oou-žti' kyseliny 4'-//2-n-?ro?yl-4-methyl-5(5,6,7,8-tetrahydro oenzimioazol-z-y1)-lH-benzimidazol-1-yl/methvl/bifenvl—2-karboxylové a směsi benzylbromidu, hydroxidu sodného a ledové kyseliny octové.

Výtěžek: 75 % teoretického množství..

Teplota tání: produkt s	i.ntru j	a	při	teplotě
Analýza pro	x vh3c	:C0H x	1/2 Ho0
vypočteno C 76,47, H	6,55,	N	7,43	q, 0.
nalezeno C 75,46, H	6,55,	N	7,75	o, 1» *
Hmotové spektrum: í-Γ =	5 8 4 f

nad 30 (755,95) k

o„ h-íkl hemihyorat kyseliny 4 -//2-n-propvl-4 mathyl-5,6,7,3-tetrahydrobenzimidaZol “l^-yl/methyl/bi;enyI-2-karboxylová methyl-5-(1-karbony 2-vl) -lH-be.nzimidaz

Produkt se získá užití kyseliny 4'-//2h y d r o b e n z i m i d a z c 1 - 2 - y 1 ny1-2-karboxylové a srn a hydroxidu sodného.

způsobem podlá příkladu 6 při pon-propyl-4-methyl-5-(5,6,7,3-tetrá) -iH-benzimidazcl-l-yl/methyl/-bideěsi ethvlasteru kvseli.nv bromoctové :e.<:

reorenoxeno mn;

:srvi.

Teoicta :ání: 239 a;

;42

4-	Analýza pro	x 1/2	H.O (571,69)
	vypočteno	C 71/43, H	6,17,	I-l 9,80 %
	nalezeno	C 71,39, H	6,19,	N 9,81 %.
	* 4* Hmotové soektrum: M =	562.

Příklad 21

Hemihydrát kyseliny 4'-//2-cyklopropyl-4-methyl-6-( 1-methyl-5,S,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl)-iH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifeny1-2-karboxylové

Produkt se získá analogickým způsobem jako v .příkladu 5 při použití rarc.buzylesteru kyseliny 4'-//2-oyklopropyl-4-methyl-Q-(5,6/7,3-tatrahydřobenzoxazoi-2-vl) -lH-benzimidazol-1-yl/methyl/bif enyl-2-karbcxylové a směsi X-methvlformamidu-a methvlaminu.

Vyrážek: 50 % t Teoicta tání: 235 až 239 cretioxeno množství.

·

Analvza orc ,033 z2 4 2

1/2 P.₂O (525,66 ) vypočteno nalezeno

C 75,40, H 6,53, M 10,66 %

C 75,24, H 6,44, M 10,42 %.

lotové soektrum: = 516

Analogickým způsobem jako v předchozích příkladech je možno získat také následující sloučeniny:

1) 4 '-//2-cyklo?ro?yl-4-methyl-6-(l-methyl-5,5,7,3-tetrahydrobenzimidazol-2-yl)-lH-benzimidazol-i-yl/methy1/-2- (lH,tetrazol-5-y1) bifenyl,

2) kyselina 4'-//2 -ostrahydrobenzi methy1/bifenyl-2-karboxylevá, a thoxy-4-methy1-5-{1-methyl-5,5,7,3midazol-2-yl)-l:-í-benzimidazoí-l-yl/3) -4'-//2-ethoxy-4-methvl-6-(l-methyl-5,6,7,3-tetra-nydr-oberiuňminhiUOd-^^yl^-)—ri^b e n z irníd a z o Γ-1 - y l7me t hy 17 ~

-2-(1H-tstrazol-5-y1)bifenyl,

4) 4 -//2-ethyl-4-methyl-6-(l-isopro?yl-5,6,7,8-tatra-----------h ydroben zimi daz o 1- 2- y-1 -) - -1-H-be n-z-i-mi-d-a-zo-l— τ -yi-/methyl-/-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl,

5) kyselina 4 -//2-n-propyl-4-methyl-6-(l-isoprcoyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl)-lH-benzimida¹ z ol^_<L~ y Ty methyl/ bif enyl”2 - k arboxylováý

6) 4 -//2-n-propyl-4-methyl-6-(l-isoprcpyl-5,6,7,3-betrahydrobenzimidazol-2-yl)-lH-benzimidazol-l-y1/methyI/-2- {lií-tetrazol-5-yl)bifenyl,

7} kyselina 4 -//2-ethyl-4-methyl-6-(l-isobutvl-.á,5,7,5-hetrahydrobenzimidazol-2-yl)-lH-benzimidazol-i-yl/-me thy-r/břf'enyT=2 - ka^_ř boxv lova'/ ” ' ) 4 '-//2-ethyl-4-methy1-6-(l-isobutyl-5,6 ,.7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl·/-2-(lb-tetrazol-5-yl)bifenyl,

9) 4 '-//2-n-propyi-4-methyl-5~(í-isohutyl-5, 6,7,3-tetrahydrobenzimidazcl-2-yl)-lH-benzimidazol-1-y 1/methy 1/-2-( 1H-1 etrazol-S-yl Jbife.nvl, '-//2-n-prooyl-4-methylr-5-( l-karboxymethyl-5,6,7,3-tetrahydrobenzimidazel-2-yl)-lH-benzimidazol-1-vl·/methy1/-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl.

10)

11) kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(l-mathyl-4,5-trimethylenimidazol-2-yl)-lH-benzimidazcl-i-yl/ m e t h y 1 / o i f s n y 1 - 2 - k a r b o x y 1 o v á,

12) 4'-//2-n-propyí-4--ethyi-5-(l-methyl-4,5-trimethylenimidazol-2-yl)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(13-tetraze1-5-yl)bifenyl.

Příklad 22

4'-//2-ethyl-4-methyl-6-(5,6,7,S-tatrahydrobenzcxazol-2-yl) -l?:-benzimidazol-l-yl/mezhyl/-2- (lH-tatrazol-5-y.l) bifenyl

Produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4-//2-athyl-4-methyl-6-{5,6,7,3-tetrahydrobenzoxazol-2-yl) -lH-benzimidazcl-l-yl/methyl/-2- (1-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenylu a kyseliny chlorovodíkové v methanolu,

Vvtišak: 15 % teoretického množství.

reolota oání: 140 až 142 C· za rozkladu, (515,53)

Hmotové soektrum: (Σ14-Η) ‘ = 516, příklad 23

4'-//2—ethyl-4-methyl-ó-(l-ethyl-5,5,7,3-tetrahydrčbenz· imidazol-2-yl)-lH-benzimidazoi-l-yl/methyl/-2-(IH-teora· zol-5-yl)bifenylhydrát

Produkt se získá způsobem podle příkladu 5 při použití 4'-//2-e thyl-4-methyl-5-(5,6,7,8-tetrahydrobenzo?:azol-2-yl) -lH-benzimid2zol-l-yi/mathyl/-2- (1-trií enylmetnyltetraz.ol-5-yl )bifenylu a směsi N-ethvlformamidu a ethvlami.nu.

Výtažek: 25 5 teoretického množství.

Teplota tání:	nad 130	°C za	rozkladu.
Analýza pro C	U V v 33 343	h2o	(560,72).'
vypočteno C	70,53, H	6,47,	M 19,99 í
1 = 7 Γ	70,46, H	5,44,	-· 19,56 %

Hmotové soektrum: Ι-Ι~ = 5 42

Příklad 24

Di-trifluoracstát kyseliny 4'-//2-n-pro?yl-4-nethyl-5’ (^-ř-4^.dimethylox-azo-li-n--’2--y'l)'’^;TH-'beňz'infi2a2ol-'r^ý’r/niěthyl/· bifenyl-2-karboxylové

Produkt se získá způsobem podle příkladu 19 .při dgtsrc.butylesteru kyseliny_4__oZZ2^n-pr.ooy-1^4--me-thv-l·— o- (4,4-dimethyloxazolin-2-yl)-IH-benzimidazol-l-vl/niethyl/bif snyl-2-karboxylové a kyseliny trifluoroctcvé.

.ěžek	: 50	0, '0	teoretického	množství.
'lota			153 až 159 °C
1 vz a	pro	c. —d	u NO 7 0—3-1—3—3 ~	C?,_C.O.C.H (7-0-9-,-6-4-)-

vypočteno C 57,55, H 4,69, N 5,9? % nalezeno

Hmotové spektrum: = 431.

¹ * ZJÍ.^r 4,72, Lí 6,02

Príkl

Hydrát 'kyselinv “4-fenylimidazo -2-karb'c'xvrové '

-//2-n-propyl-4-methvl-5-(1,5-dimathvl-2-yl)-lH-benzimídazol-l-yl/methyl/bifenvl63

a) Terc.butylester kyseliny 4'-//2-n-?ropyl-4-methyl-6-/H-(1-benzoylethyl)methyl3minokarbonyl/-lH-benzimidazol-l-y1/methyl/bifenyl-2-karboxylové

X roztoku 1,0 c, 2,0 mmol terč.butylesberu kyseliny 4-//l-n-Oropyi-r-methyl-ó-onlorkarbcnyi-lH-benzimioazol-l-yl/mathyl/bifenyl-2-karboxylové ve 20 ml methylenchloridu se přidá 20 ml toluenu a 0,504 g, 2,2 mmol 2-methylamincpropiof eno.nu. Reakčni směs se zahřeje na teplotu So^C a oři této teplotě se v průběhu 4 hodin po kapkách přidá 10 ml pyridinu. Pak se reakční směs odpaří, odparek se smísí se směsí vody a ledové drti a výsledná směs se dvakrát extrahuje methylenchlcridem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu s velikostí částic 0,032 až 0,063 mm, jako eluční činidlo se užije nejprve methylenonlorid a pak směs methylenchloridu, ethanolu a amoniaku v poměru nejprve 50 : 1 : 0,25 a pak 25 : 1 : 0,01, Příslušné frakce se spojí a odpaří.

Výtěžek: 1,0 g, 79 3 teoretického množství i, = 0,50 při pz 1 a silikagelu.

formu pěny, R, = 0,50 při použití směsi methyle:

chloridu a ethanolu

b) Terc.butylester kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-5-(1,5-dimethyl-4-f enylimidazol-2-yl.) -lH-ber.z-imidazol-í-yi/methyl/bifeny1-2-karboxylově

Roztok 1,0 c, 1,5 mmol terč.butvles teru kvs elinv 4 '-//2-n-propyl-4-methyl-5-/'J- ( i-benzcylethyl) methyia m i n o k a r b o n y i / - i H - b e n z i m i d a z o i - i - y 1 / m e t h y i / b i í e n y 1 - 2 -karbcxylové a 15 g octa.nu amonného v £0 ml ledové kyseliny octové sa^i: zahřívá 2,5 hodiny na teplotu .varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří na polovin¹, svého objemu a zahuštěný zbvtek se smísí se směsí vodv a

- ο4 leoové drti a výsledná směs se dvakrát extrahuje ethvlacauaten. Organicxe fáze se spojí, promyjí se vodou, vysusi síranem horečnatým a odpaří. Získaný surový produkt se ohromatocrafuje na silikaoelu s velikostí částic 0,032 až 0,063 mm, jako eluční činidlo se užije methvlenchlorid se stoupajícím množstvím ethanolu, nejprve 2 %, oak 10 a nakonec 20 ΐ. Příslušné frakce se spojí a odpaří.

Výtažek: 0,63 g, 74 % teoretického množství.

RrocuKi_ ma formu pany, R_ — 0,40 ori ooužití silikacei^-, a směsi methylenchloridu a ethanolu 13 : 1.

----------^c)--------H-y á-r-á-t - ky s-eí řny - -4--// 2-n = trop ýl-'4-ni é ťhy 1“6 -^_(í; 5-diπlethyl-4-fenylimidazol-2-yl)-lH-benzimidazol~1-yl/methy1/bifeny1-2-karboxylové _Produkt se získá, analogickým zpusobem—j.ak-o—v—př-ý.k-i-a^ du 10 při použití tar.c.butylesteru kvselinv 4'-//2-n-propyl-4-methyl-S-(1,5-dimethyl-4-fenylimidazol-2-yl/methyl/· bitenyl-2-xarboxylové a kyseliny trifluoroctové. vytezek: 90 5 teoretického množství.

Teplota tání: nad 152 °C za rozkladu.

Analýza pro χ H.O (572,72) vypočteno nalezeno

C.75,50, H -5,.24, N 9,73 5 <-» ' — 7..,, J _ _

C 71,9 5 , H 6,4 3, H 2,92 %.

Hmotové spektrum: i-Γ = 554 .

’říklad 2 5

Seskvihydrát kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyi-5-(1—methyl^-“,c -ci f eny limida z oí—2—vl) — 1ΙΊ—benzimidazol -1 -vi/ms tnyl/-bif enyl-2-karbc:-:vlové

a) Terc.butylester kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-o-( l-methyi-4,5-difenylimidazol-2-yl)-lH-benzimidazol-i-yl/methyl/bifenyl-2-karbcxylové

Produkt se získá způsobem podle příkladu 25b) při použití terč.butylestsru kyseliny 4'-//2-n-pro?yl-4-methyl-5-/LI-(i-benzoylbenzyl)methylaminckarbonyl/-lH-be.nz imidazol-i-yi/methyl/bif sny 1-2-karboxylové a octěnu amonného v ledové kyselině octové.

výtěžek: 27 i teoretického množství.

Jde o olej., R. - 0,40 při použití silikagelu a směsi methylenchloridu a ethanolu 19 : 1.

b) Seskvihydrát kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(l-methyl-4,5-difanylimidazol-2-yl)-iH-beňsimidazol-l-yl/mathyl/bifenyl-2-karboxylové

Produkt se získá zoůsobem ocdle oříkladu 10 oři co užita tero.butylestsru kyseliny 4-//2-n-oropyl-4-methyl-5 - (1-metný1-4,5-difenylimidazol-2-yi)-iH-benzimidazol-l -yÍ/m.ethyi/bifenyl-2-karboxylové a kyseliny zrifiutrcctc Výtěžek: 60 % teoretického množství.

Teplota tání: 325 az 323 J za rozkladu.

Analýza pro Ο_Λ1Η^·£,Ο, :: 1,5 H,Ó (643,79 ) vypočteno C 76,49, H 5,11, H 3,70 5 nalezeno C 76,53, H 5,15, M 3,75 ί

Hmotové soektrum: ?!' = 616.

Příklad 27

Dihvdrátaostát kvselin’

-//2-n-propyl-4-methyl-5-{5-me chyl-4-isc?ropylimidazol-2-yl)-lh-benzimidazol-i-yl/methyl/bifsny1-2-karboxylové terc.butylester kyseliny 4'-//2-n-pro?yl-4-methyl-6- (5-methyl-4-isopropylímidazol-2-yl) -IH-benzimidazol -1-ly/methyl/bifenyl-2-karboxylové

Produkt se,získá způsobem podle příkladu 25b při použití tero.butylasteru kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methvl-3-/N- (l-acetyl-2-methyl-n-pro?yl)methylaminokarbonyl/-lH-benzimidazol-l-yl/méthyl/biíenyí-2-karboxylová a octanu -amsnFrého—v—l-edove-kys^ilTě octové.

Výtažek: 45 % teoretického množství._ _

Jde o olej o 0,10 při použití silikapelu a směsi ethyl· -acetáWa^péfřólěthěru 2 : 1.

Dihydrátacetát kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6- (5-π^ίίιγ1-4-λ5θρΓοργ1ίιιι1ά3ζο1-2-γ1)-1Η-3έηζίιπί-ά5Ζθ1'-'l=yl/iáéťnyl/bif enyl - 2 -karboxylové užiti

Produkt se získá způsobem podle příkladu 10 terc.butvlesteru kyseliny 4'-//2-n-propyl-4

-6-{5-methyl-4-isopropylimidazol-2-yl -yi/methyl/bifenyl-2-karboxylové a ky při porna thyl)-lH-be.nzimidazol-lseliny trif luoroctov·.

Výtěžek: 75 £ teoretického množství. . ___________

Te?lota_^tání:_ .nad .15,5 _A°C. z,a._Tr.ozkladu. · - Analýza pro x CK₃COOH x 2 H₂O (602,74) vypočteno C 67,75, H 7,02, M 9,30 % nalezeno C 67,59, H 7,02, N 9,53 %.

> ^x Hmotové spektrum: M' = 506.

Příklad 23 di-trifluoracetát kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-5-(4-methylimidazolin-2-yl) -lH-benzimidazci-l-yl/methyl/bifenvi-2-karboxvlové

a) Terč .butvlester kyseliny 4'-//2-n-propvl-4-me.thyl-5- (4-methyli.tiďazolin-2-yl) -IH-benzimidazoi-í-yi/-nethyl/bifeny1-2-karboxylově

Směs 0,43 g, 0,3 mmol terč.butylesteru kyseliny 4 '-//2-n-propyl-4-methyl-6-(4,4-dimethyloxazolin-2-yl)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a 0,67 ml, 5,8 mmol 1,2-diaminopropanu se zahřívá 43 hodin na teplotu 120 °C. Žlutá pevná látka, která se získá žehla zením směsi na teplotu místnosti se jednu hodinu míchá s vodou, pak se odfiltruje za odsávání a suší. Tento surový produkt se pak chromatografuje na sloupci silikagelu s velikostí částic 0,032 až 0,063 mm, jako eluční činidlo se užije směs metnylenchloridu, ethanolu a amoniaku nejprve v poměru 50 : 1 : 0,05, pak 20 : i : 0,02 a nakonec v_:perně 7:1: 0,07. Jednotlivé frakce se spojí a odpaří.

Výtěžek: 0,26 g, 62 š teoretického mno

Jde o pěnu s R_ 0,20 oři' ooužití'silikagelu a směsi methyX ...

lencjřlprfdu^T^fSanolT?’^ :'l's amoniakem.

b) di-trifluoracetát kyseliny 4'-//2-n-propvl-4-methyl-5- (4-methylimidazolin-2-yl) -lH-benzimida'zol-l-yl/methyl/bifeny1-2-karboxylové

Produkt se získá způsobem podle příkladu o.butvlesťeru kyseliny 4'-//2-n-?rcpyl-4 při použ methvl-6-(4-methylimidazolin-2-yl)-IH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a kyseliny trifluorcctové.

Výtěžek: 72 % teoretického Teplota.tání 115 až ISO,°C

-Analýza pro ^9^30^^2 ^{κ 2} vypočteno C 57,06, H 4,64 nalezeno C 57,02, H 5,02 Hmotově spektrum: M’ = 466, množství.

za rozkladu, sintru

CF₃COOH (594,63) , N 3,07 ΐ , N 8,13 %.

od

100 ^uc.

Příklad 29

Kyselina 4'V/2-n-propyl-4-methyl-6-(4-iscpropyl-5-methyly oxazol-2-yl-)---lH=beh2Ím!dázó'r-<Týy/méthyí/bifenyl-2-kar boxy lová

3,9 g, 6,7 mmol tere.butyiesteru kyseliny 4'-//2-n-pr opy 1-4-methyl-6-ZN^{.lj=ac3tvl-—2-methy-l-n-nropyTTaminokarbonyl/-lH-benzimidazol-l-yl/měthyl/bifenyl-2-karboxylově se rozpustí v 50 ml oxychloridu fosforečného a směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě 105 °C. Pak se oxychlorid fosforečný odpaří, odparek se smísí s vodou při teplotě 50 °C a po zchlazení se. přidá koncentrovaný amoniak. Přidáním lede-. vé kyseliny ccto_v.é_s.e—oH—upra-v-í—n-a—5—vznikla sraženina se odfiltruje za odsávání, promyje se vodou,, roznusjs.í_.v-s_.směs.imethylsnchloridu a methanolu v poměru 9:1a roztok se vysuší síranem horečnatým. Surový produkt se^;chromatografuje na silikagelu s velikostí částic 0,032 až 0,063 mm, jako eluční činidlo se užije směs petroletheru, ethylacetátu a ledové kyseliny octové v poměru 1:1: 0,002 a pak směs methylenchloridu,. ethanolu a ledové kyseliny octové v poměru 20 : 1 : 0,002. Příslušné frakce se spojí a odpaří, odparek se rozetře s etherem a roztók^ se_zfilt.ru je. za od-— sávání”

Výtezex: 2,4 g, 71 % teoretického množství.

Teplota tání: 222 až 223 °C.

Analýza pro	C32H33λ3°3		(507	,6	4)
vypočteno	C 75,71, H	6	,00,	N	3,	23	i
nalezeno	C 75,51, H	r 0	í c / -< > l	XI k 1	3,	36	o.
Hmotová soe:	ktrum: >Γ =	3	07.

Příklad 30 .

Kyselina 4 '-//2-n-propvl-4-methy1-6-(4-isopropvl-l, 5-dimethylimidazol-2-yl) -lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová x 1,25 vody

Produkt se .získá způsobem podle příkladu 5 při použitá terc.butylesteru kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(4-isopropýl-5-methyloxazol-2-yl)-lH-benzimidazOl-l-yl/methyl/ bifenyl-2-karboxylové a směsi N-methylformamidu a methylamin

Výtěžek:	33 %	teoreti
Teplota	tání:	nad 150
Ar a 1 ý z a	pro C	„„Η-,,-Ν,Ο o o 0 3 4
vvoocuen	o C	72,97,

nalezeno C 72,95, H'

- Λ 4*

Hmotová soextrum.: í-1 = káno množství.

T za rozkladu.

x 1,25 K.O '(543,20) £

7,14, II 10,32 % 7,02,-Ň 9,94

520.··

Ά

Kyselina 4'-//2-n-propyl -5-methylimidazol-2-yi) fenyl-2-karboxylová

4-methv1-5-(l-ethyl-4-isopropvlH-benzimidazol-l-vl/methyl/-biProdukt se získá způsobem podle příkladu 5 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl70

-5-{4-isopropyl-5-methyloxazol-2-yl) -lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyI-2-karboxylové a směsi N-athyiformamidu a ethylaminu.

Příklad 32 kyselina 4 -//2-n-propyl-4-msthyl-5-(l-isopropyl-4-isopropyl-5-methylimidazol-2-yl) -lH-aenzimidazol-l-yl/methyl/-bi-f-eTiy i - 2 - kar boxy lová —----Produkt— se~získa-způsobem-podle^_příkiadu 5 Dři použit:

terč.butylesteru kyseliny 4j’2//2-n-orppy_1^4_-nisthyl-6--(-4^isopřopýi-5-methyloxazol-2-yl)-lH-benzimidažol-l-yl/methvl/bifenyl-2-karboxylová a směsi N-isopropylformamidu a isopropylaminu., , .

-Prrkl“ad^_3'3

Kyselina 4 -//2-n-propyl-4-mathyl-6-(l-cyklohexyl-4-isopropyl—5-methyIimidazol-2-yl)-lK-benzimidazol-l-yl/mathyl·/bifeny1-2-karboxylove

Produkt se získá způsobem podle příkladu 5 při oouži_tí. _t ar.c...b.uty-1-es-t-er-u—ky sel-iny “T'^/ 2 -n - př opyl^T-methy1- 6 - ( 4-isc?ropyl-5.-methyloxazol-2-yl)-IH-benzimidazcl-l-yl/methy1/bifenyl-2-karbcxylové a směsi N-cyklchexylformamidu a cyklchexylaminu.

Výtěžek: 10 % teoretického množství.

Vzorec C_3SH₄₄N₄O₂ (533,30) p£ = 0,24 při použití silikagelu a směsi methylenchloridu, e.thano.l.u ..a. kyseliny octové'“;v poměru 9 :1 : Ό,ΟΪ Hmotové spektrum: (iítK) ’ = 539.

Příklad 34

Hemrhydrát kyseliny 4^,-//2-n-propyl-4-.methyl-5-/l-(2-dimethylamincethyl) -4-isopropyl-5-methylimidazol-2-yl/-iH-benzimidazol-1-vl/methyl/bifeny1-2-karboxylové

Produkt se získá způsobem podle příkladu 5 při použití terč.butylesteru kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-nethyl-S-(4-isopropyl-ř-methyloxazol-2-yl)-iH-benzinidazol-l-vl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a směsi ϊϊ-( 2-dimethylaminoethyl)< ** formamidu a 2-dimethylaminoethylaminu.

Výtěžek: 43 % teoretického množství.

Teplota .tání:	192 až	1	95 °C	za	rozkladu.
Analýza pro. C	36 43 o	°2	x 0,5		,0 (536,79)
vypočteno C	73,69,	K	7,55,	N	11,93 %
nalezeno C	73,53,	H	7,55,	N	11,94.¾.
Hmotové spekt.	X rum: M'	=	577.

Příklad 35 kyselina 4'-//2-n-prcpyl-4-msthyl-5-(1,5-dimethyl-4-isobutylimidazol-2-yl) - lH-benzimidazol -1-yl/methy 1/bif eny 1-2-karboxyloyá x_0,75 H„0

Produkt se získá způsobem podle příkladu 5 při použití terč.butylesteru kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-5-(4-isobutyl-5-methvloxazol-2-yi)-iH-benzimidazcl-l-yl/methyl/ctfenyl-2-karboxylové a směsi N-methylformamidu a methylamin;

Výtažek: 54 %/teoretickéhc množství.

Teplota tání: 155 až, 157 za rozkladu.

Analýza pro x 0,75 H₂O (543,22)

Vypočteno C 74,49, H 7,28, M 10,22 t nalezeno C 74,45,’ H 7,29, íl 10,35 5.

Hmotové spektrum: Ι-Γ = 534.

Příklad 36

Kyselina 4'*-//2-n-prcpyl-4-methyl-6-(l-etbyl-4-isobutyl-5-methylimidazcl-2-yl)-lH-benzimidazol“l-yl/methyl/bifenyl-2-kařbóxyTbváx'0,25''vódy”' ’

Produkt se získá způsobem podle příkladu 5 oři Doužití tarc.butylesteru kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(4-isobutyl-5-methyloxazol-2-ýl)-lH-benzimidazol-l-yl/methvl/bifanyl-2-karboxylové a směsi N-ethylformamidu a ethvlami.nu. Výtěžek: 62 % teoretického množství.

Teplota tání: 239 až 241 °C.

Analýza pro 0,25 H.O (525,17) vypočteno C 75,33, H 5,30, N 7,99 % _nalezeno C 75,35, H 6.75. H 7,96- 3-^___ __ ^ť°ϊ.^{έ 5}?5’<trum: ί-Γ = 527.____________________________________________

Příklad 37

Kyselina 4'-//2-n-propvl-4-methyl->6-(l-terc.butvl-4-isobuty1-5-methylimidazol-2-yl)-lH-benzimidazol-1-vl/methvl/biženy1-2-karboxylová

-Produki se-zí-ská zpsůobem -podle příkladu 5 při použití terč.butylesteru kyseliny 4'-//2-n-?ropyl-4-methyl-6-(4-ischutyl-S^-metnyloxazol-ž-yl)-iH-benzimidazol-l-yl/methyl/73 bifenyl-2-karboxyiové a směsi EJ-terc.butylřormamieu a carz.butylaminu.

úklad 33 kysalina 4' - / / 2 -n-propy1-4-methy1-5-( -5-methylimidazol-2-yl) -IK-benzimidaz i-benzyl-i-iscoutylol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová

Produkt se získá způsobem podle příkladu 5 při použití terč.butylesteru kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-5-(4-i sobu tyl- 5-methyloxazOl-2-yl}-lH-benzimidazol-l-yl/me thy 1/bifenyl-2-karboxylové a směsi N-benzylformamidu a benzylaminu,

Příklad 39

Kyselina 4 '-//2-n-propyl-4-methvl-6-/l-(2-morfolinoethyl)-4-isobutyl-5-methylimidazol-2-yl/-lH-benzimidazol-l-yl/- měthv17δϊϊenyl-2^karboxy1ová“ ~

Produkt se získá zoůsobem oo-áia oříkladu on oouz;

terč.butylesteru kyseliny 4 '’-//2-n-pro?yl-4-methyl-5-( 4-isobutyl-5-methyloxazol-2-yi) -iH-benzimidazol-i-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylcvé a směsi {2-morfolinoethvl)formamidu ‘ a 2-morfolinoethylaminu.

Výtěžek: 30	P, «	taoretic:	kého m	.nožství.
Teplota tání:	201 až 203 °C	za rozkladu
Analýza pro		U λ’ Λ 39“47 o 3	(53-3,35)
Vypočteno	c	73,90, Η	7,47,	. M 11,05	q. a
nalezeno		73,65, Η	7,45,	M 11,07	o ·
Hmotové sob	!- 4*	rum.: ·Γ	53 3.

Hydrát kyseliny 4 -//2-n-propyl-4-nethyl-5-/l-(2-metho;;ySi_hyl) -v-isobutyl-5-methylimidazol-2-yl/-₁lH-benzimidazol-’l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové uši

Produkt se získá tsro.butylesteru způsobem podlá příkladu 5 při kyseliny 4'-//2-n~propyl-4-me •ůxa-zOi-=rz-y rj—ríi“be a z írnídažo I~ pcthyl1-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a směsi N-(2-methoxyethyl)r ormami du a ^rmsthoxy ethyl aminu.____________: —.

jyýt šž ek i __2.9_.S_ _t eorst i ck ého -mno žs-t-v-í-.-------------------Teplota tání: 135 až 137 °C za rozkladu, sintruje-od 110 °C Analýza .pro c_3gH₄₂N₄0₃ x H₂O (596,78) vypočteno C 72,46, H 7,43, N 9,39 S __ nalezeno C 72,50, H 7,45, N 9,77 %.

Hmotové spektrum. M⁺ = 573.

Příklad 41·

-Kyselma 4 -//2-n-propyl-4-methyl-5-/l-(2-hyd:

~~ ⁵ °-u ty 1 - o-methylimi ,dazo.l.-2 -_y.l/=-1H-ben zi-m-i-da-zo-1—1— y-1-/-— methyl/biíenyl-2-karbcxylová

Produkt se získá způsobem podle příkladu 5 oři použití' terč.butylesteru kyseliny 4'~//2-n-oro?yl-4-nethvl~5 - (4-isobutyl-5-methylo::azol-2-yl) -lH-benzimidazol-l-vl/methyl/—biíenyl-2-karboxylové a směsi N-(2-hydroxvethyl)rormamidu a 2-hydroxyethylaminu.

Kyselina 4'-//2-n-oropyl-4-methyl-S-/l-( 3-dimethylamincpropyl)-4-isobutyi-5-nethylinidazol-2-yi/'-iH-benzinidazol-l-yl/methyl/-biřenyl-2-karbo:;ylová

Příklad 42

Produkt se získá způsobem podle příkladu 5 při použití terč.butylesteru kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-nethyl-6- ( 4-isobutyl-5-nathylc;:azol“2-yl j -iH-benzinidazol-i-yl/mstbyl/bifenyl-2-karbozylová a směsi M-(3-dimethylaminopro formamidu a 3-dimethvlaminooroovlaminu. .

Příklad 43

Kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(l-karboxyrasthyl-4-isobutyl-5-methylinidazol-2-yl)-lH-benzimidazol-l-ýl/metbyl/bifenyl-2-karboxylová

-?-r od-u-k-t—s e—z-í-s-k-á—z-sůsobem—oodie-D-ř í-Jííadu^-S^oři—oo— uši t í _t ar o- butylesteru., .kys sliny _T 4 ř-//2-n.-pr.opy.l-- 4 -ts thy 1 -6- ( 4-isobutyi-5-nethyÍo:;azoi-2-vl) -lH-benzimidazol-l-yl/°“hyl/bifenyi-2-karboxylové a směsi Il-formylgiycinethyiesteru a clycinethvlesteru.·

P říkůradr^--íh

Kyselina 4'-//2-n-propyi-4-nethyl-S-(l-aminokarbcnyinethyl -4-iscbutyl-5-nathylinidazol-2-yÍ) -iH-benzimidazoi-l-yl/methyl/bifenyl-2-karbonylová

Produkt se získá způsobem podle příkladu 5 oři použití terč.butylesteru kyseliny 1'-//2-n-propyl-4-methyl---(4-Í3obutyl-5-meohyioxazol-2-yl)-lH-benzimidazcl-i-yl/methyl/-bifenyl-2-karboxylové a směsi N-formyioiycinamidu a glycinamidu.

Kyselina 4'-//2-n-propy1-4-methy1-6-/1-(2-karboxyethyl)-4-isobutyl-5-méthylimÍdazol-2-yl/-lK-benzimidazol-l-yl/methyl/-bifenyI-2-karboxylová

Příklad 45

Produkt se získá způsobem podle příkladu 5 při použití tero.butylesteru kyseliny 4'-//2-n-p.ropyl-4-methyl-6- (.4-isobutyl-5-methyloxazol-2-yl) -lH-b_e.n.z.iml.da3.o.l^-I-=^/-l-/;uSk.nyl/bifenyl-2-karcoxylové a- směsi ethylesteru kyselinv

3~formylaminopropionové a ethylesteru kyseliny 3-aminoprcpionové:' ' ..... ’

Analogickým způsobem je možno připravit také následující výsledné látky.

⁴ “//2-n-propyl-4-mathyl-6-(1,5-dimethyl-4-isobutylimidazol^2m.y.lj_=lH=ben-z-i-m-i-da-zo-l—1—yi-Zmethyl/^Clíí-f^trazol-S-yl Jbife- nvl, ^4<,~//2-n-propyl-4-methyl-6-{l-n-propyl-4-isobutyl-5-methylimida.zol-2-yl)-iH-benzimidazol-l-yl/methyl/-(lfí-tetrazol-5-yl)bifenyl,

-^{* 4}—^-//-^-—n-p-r opyl-á-maťhyl-6-/1- (2-dime thyl aminoe thyl) -4-iscftutyl-5-methylimidazol-2-yl/-iH-benzimida.zo.i^l=-yh Z^-a-vU-/------{iH-tstrazol-5-yl)bifenyl.

Příklad 46 ....., ........ ..... ........

ríethylester kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methvl-0T{4-methvlimidazol-2-yl)-lH-benzimidazol-l-yl/bifeny1-2-karboxylová _______Roztok 0 ,-35-- -g·, -0.,-7 mmol-methylescaru kyseliny^-4-7/2-n-propyl-4-methyl-6-( 4-methylimidazolin-2-yl) -dH-benzimidazpl-l-yl/methyl/bif-enyl-2-karboxylové' v 10 ml toluenu se zahřívá pod dusíkem s 0,16 g paladia (10¾ paladium- na aktivním uhlí) 66 hodin pod zpětným chladičem. Pak se toluen odpaří, odparek se rozpustí v methylenchloridu, roztok se zfiltruje a filtrát se odpaří. Surový produkt se chromatoorafuje na silikagelu s velikostí částic 0,032 až 0,063 r jako aluční činidlo se užije nejprve mathyle.nchlorid a pak směs methylenchloridu, ethanolu a amoniaku postupně v objemových poměrech 50 : i : 0,05, 20 : 1 : 0,02, 10 : 1 : 0,0í a .5 : 1 : 0,005. Příslušné frakce se spojí a odpaří. Výtěžek: 0,30 g, 9 % teoretického množství.

Kmetové spektrum: ií¹ = 47S.

Příklad 47

Kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(1,4,5-trimethylimidazc -2-yl)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová x 0,25 H₂O

Produkt se získá způsobem podle příkladu 5 při použii ρ·β'Γ0·.^αΡ7±βΞ·03·Γ^·χ7·5·β1ί·η7^_4··'-·//·2·-·η·=·ρΓ0·ρν·1·-'4'-™·2·ρ·ηγ-1--·δ·--(-4—5— -dimethyloxazol-2-yl)-lH-benzimidazol-1-yl/methyl/bifsny1-2-karboxyiové a směsi N-msthylformamidu a methylaminu.

Výtěžek: 61 % teoretického množství.

Teplota tání: 217 až 219 °C za rozkladu.

Analýza_?ro C₃₁h‘₃₂M₄O₂ x 0,25 E-,0' (497,13) vypočteno C 74,90, H 6,59, N 11,27 % nalezeno C 74,34, H 6,53, N 11,26 %.

Hmotové spektrum: M' = 429.

Příklad 43

Kyselina 4 '-//2-n-propyl-4-methy1-6-(l-ethyl-4,5-dimethvlimidazol-2-yl)-iH-benzimidazol-l-yl/methy1/bifeny1-2-karboxylová

- 78 Produkt se získá způsobem podle příkladu 5 s použitím terc.butylesteru kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-{4,5-dimetnyloxazol-2-yl)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a směsi N-ethylformamidu a ethylaminu.

Příklad 49 //2 n-propy 1

-2-yl)-lH-benzimidazol-l-yl/methvl/-2-{lH-tstrazol-5-yl)bifenyl

------------P--Od.uk.t..-se-získá—zpusobeni“podie'pří'kiadu⁷ 5 z 4^-//2-n-propyl-4-methyl-6-(4,5-diethyloxazol-2-yl)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-{2-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenylu a směsi N-methylformamidu a methylaminu.

Příklad 50

L>.

//2-n-propyl-4-methyl-o-.{l-ethvl-4, 5-dimethvlimidazol-2-yl)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5-yl) bifenyl

Produkt se získá způsobem podle příkladu 5 _při-pnně i ________— -d. — ,Ά \ V^m^sidny^e-J4,5-dimethyloxazcl-2-yl)-1H- ___

-benzomidazol-l-yl/methyl/-2-(2-trifenylmethyltetrazol-5-yl)- * bifenylu a směsi N-athylformamidu a ethylaminu.

Příklad 51 .

Kyselina 4'-//2-n-?ropyl-4-methyl-6-.(l-iso?ro?yl-4,5-di_ .‘?®^thyl4-ⁿl.ť-úazolnZryl) -lH-benzimidazol-l-yl-/methyÍ/bi'fenyl- ”

-2-karboxylová

Produkt se získá způsobem podle příkladu. 5 při . použití terc.butvlesteru kyseliny 4'-//2-n-?rooyl-4-methyl-6—(4,5-diraethyloxazol-2-yl)-lH-benzimicazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a směsi N-isopropylformamidu a iscpropylaminu.

Příklad 52

Kyselina 4'-//2-n-prcpyl-4-methyl-5-/l-(2-dimethylaminoethyl )-4,5-dimethylimidazol-2-yl/-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová.

Produkt se získá způsobem podle příkladu 5 při použití terč.butylestsru kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(4,5-dimethyloxazol-2-yl)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a směsi N-(2-dimethylaminoethyl·)formamidu a

2-dimethylaminoethylaminu.

Příklad^-53 ' ' ‘ ' ~~ ~~ ^-

Kyselina 4 '-//2-n-propy1-4-methyl-S-/1-(2-moříoli.noethyl) -4,5-dimethylimidazol-2-yl/-lH-benzimidazcl-l-yl/methyl/bi?eny1-2-karboxylová .Produkt se získá způsobem podle příkladu 5^--při? použiti terc.butvlesteru kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(4,5-dimethyloxazol-2-yl)-lK-benzimidazol-l-yl/methy1/bifeny1-2-karboxylové a směsi N- ( 2-morfoli.nethyl) f ormamidu a 2-morfoíinethyíaminu.

Příklad 54

-//2-n-propyl-4-methvl--j-/l- ( 2-morf olinoethvl) -4,5-diethylimidazol-2-yl/-lH-benzimidazol-l-yl/methy1/-2-(1H-tetrazc1-5-y1)bifenyl

- 80 Produkt se získá způsobem podle příkladu 5 při použití ⁴ ~^////^^_n-°^ro?ZÍ~4-methyl-S-(4,5-diethyloxazol-2-yl)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(2-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bnsnylu a směsi N-(2-morfolinoethyl)formamidu a 2-morfolinosthylaminu.

Příklad 55

Kyselina 4 “//2-n-propyl-4-msthyl-6-/l-(2-methoxyethyl)-4, ^“^dl-‘=thylimidazol-2-yl/-lH-benzimidazol--l-yl/metňyl/‘biřenyl-2-karboxylová“------- ' ~~ ---------Produkt se získá způsobem podle příkladu 5 při použití tero.butylesteru kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(4,5-dimetxhyloxazol-2-yl)-lH-benzimidazol-1-yl/methyl/bif enyl-2-karboxylové a směsi N-(2-methoxyethyl)formamidu a 2-__ ' methoxyatSyl aminu.

Příklad 55 //2-n propyl-4-msthyl-6-/l-(2.methoxyethyl)-4,5-dimethyl· ^ι·3&ζο1-2-γ1/-ΐΗ-οβηζίπιίαΒζο1^1=·γίί./ζι^·ηγ-ΐ-/—·?—(4«-t-étrafci-5-yl)bifenyl

Produkt se ziská-způsobem podle příkladu 5 při použiti 4 -//z-n-propyl-4-methyl-5-(4,5-dimathyIoxazol-2-yl)-lH-benzimidazol-l-yl/natňyl/-2-{2-trifenylmathyltetrazcl-5-yl )oirenylu a směsi Ií- (2-methoxyat-hyl) £ ormamidu a 2-methoxvethvlaminu.

Příklad 57

Kyselina 4'-//2-n-propy1-4-methy1-6-/1-(2-karboxyethyl) -4,5-dimethylimidazoí-2-yl/-lH-benzimidazol-l-yl/mechy1/-2-bifenyIkarboxvlová

Produkt se získá způsobem podle příkladu 5 při použití terč.butylesteru kyseliny 4'-//2-n-prooyl-4-methyl-6- ( 4,5-dimethyloxazol-2-yl) -lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a směsi ethylesteru kyseliny řl-formyl-2-amincpropionové a ethylesteru 3-aminopropionové.

Příklad 58

Kyselina 4 '-//2-n-propyl-4-methyl-6-(l-methyl-4,5-diethylimidazol-2-yl)-lH-benzimidazol-l-yl/methy1/bifeny1-2-karboxy lová x 0,25 H^O —-----?rod-u-k-t—se—z-í-ská—z-pů-ssbem—pod-l-e—př-í-k-l-ad-u—5—p-ř-i—pou-ži-t terč.butylesteru kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(4,5-di-ethyioxazol-2-yí) -iH-benzimidazol-i-yl/methy1/bif eny 1-2-karboxylcvé a směsi H-methylformamidu a methylaminu.

Výtěžek: 65 % teoretického množství.

Teplota tání: 247. až 249 °C za rozkladu. , , , ...

Analýza pro x 0,25 ^0 (525,13) vypočteno C 75,47, H 7,01, N 10,57 % nalezeno C 75,43, H 7,11, N 10,63 %.

_L

Hmotové soektrum: M' = 520.

Příklad 59

Kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(1-methylimidazolin-2-yl)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová

Produkt se získá zahříváním terc.butylesteru kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-o-/2-(2-methylamino)ethylaminokaroonyl/-iH-benzimidazol-1-yl/methy1/bifenyl-2-karboxylové v oxychloridu fosforečném s následnou izolací produktu zoůsobem podle příkladu 10.

Výtežek: 30 5 teoretického množství.

Vzorec' ^C29^H3o^N4^2 ^{C 465} ·^{5 9} >

⁼ 0^50 při použití methylenchloridu, methanolu a kyseliny octové 2 : 1 : 0,02.

Hmotové spektrum: (M+H)* = 457_______________

Příklad 60

Dihydrát trihydrochlorid kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methvl-6-/1-(2-dimethylaminoethyl)-4,5-diethylimidazol-2-yl/-lH—ben-z-i-mida-zoi--i--yVmethyl7bl'f eny l^2^káFboxy lové

Produkt se získá způsobem podle příkladu 5 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'-//2-n-pro?yl-4-methyl-S- ( 4,5-diethyloxazol-2-yl)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a směsi N-(2-dimethylaminoethyl)formamidu a 2-dimethylaminoethylaminu.

Výtěžek: 14 % teoretického množství. Teplota tání: vyšší než 210. 'C. za. rozkladu.

Analýza pro	36 43 z	°2	x 3 HC1	x 2 H2C	(723,21)
vypočteno	C 59,79,	H	6,97, ti	9,69, Cl	14,71 %
nalezeno	C 59,28,	H	6,92, ti	9,75, Cl	14,25 ?ó.

Hmotové spektrum; M⁺ = 577.

Příklad 61

Kyselina 4 ‘^,-//2-n-propyl-4-mathvl-6-/l~ ( 2-mcrf olmc ethyl) -4,5-diethylimidazol-2-yl/-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifeny1-2-karboxylová

Produkt se získá způsobem podle příkladu 5 při použi tí terč.butylesteru kyseliny 4''-//2-n7?ropyl-4-methyl-6- (4,5-diethyloxazol-2-yl) -lH-benzimidažol-l-yl/methyl/biřshyl-2-karboxylové a směsi N-(2-morfolinoethyl)formamidu a 2-morf olinoethylaminu.·

Výtěžek: 41 % teoretického množství.

Teplota tání: vyšší než 195 °C za rozkladu.

Příklad 62

Kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-5-/l-(2-methoxyethyl)-4,5-diethylimidazol-2-yl/-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifeny1-2-karboxylevá

Produkt sa získá způsobem podle příkladu 5 při použití terč.butylesteru kyseliny 4^,-//2-n-propvl-4-methyl-5- ( 4,5-diethyloxazclr2-yl) -iH-benzimidazol-l-ýl/methvl/bifenvl-2-karboxylové a směsi N-(2rmethoxyethyl)tormamicu a 2-methoxyethylaminu.

Příklad 63

Kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methvl-6-(4,5-diethyloxazol-2-yl)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová

Produkt se získá způsobem podle příkladu 29 při ooU_iui «-erc.buzylesteru kyseliny 4 ^-//2-n-prooyl-4-methyl-O-/N-(l-?rop+onyl-n-propyl)aminckarbonyl/-lH-benzimldazol*~Z'ů/^m'ethyl/bifenyl-2-karboxylové a oxychloridu fosforečného, '/ýi-ězek: 97 % teoretického .množství... Teplota tání: 250 až 255 °C.

Analýza pro (507,64) vypočteno C 75,71, H 6,55, N 8,28 %· nalezeno c 75,77, H 6,59, N 8,46 %.

-Hmo-tov-é—spek-t-rum:—Μ—=—5Ό77

Příklad 64 ^{4 -}//3-n-propyl-4-methyl-5-(4,5-disthyl-lH-imidazol-2-vl)-iH-benziniida20l-l-yl/methyl/-2-(lH-tatrazol-5-yl?b1fpny-l _ —---P-r-oduk-t—se-zí-ská—způsobem^-podlě^rikíZdu^-TŠb^přVpo”

u.ži.tí-4'.-//2-n-propyl-4-methyl-5-/N-(l-oropionyl-n-pro?yl}aminokarbonyl/-lH“benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(2-trifenylmei.hyltetrazol-5-yI)bifenylu a směsi oc-tanu amonného a-ledové kyseliny octové.

Vyrážek: 27 % teoretického množství. Teplota tání: 221 až 223 °C

Analýza oro C,,a » ' ,_T

32^34^3 :< H (530,69) vypočteno C 70,05, H 6,61, N 20,43 5 nalezeno C 70.79, H 6,98,. N 13,83 S.

Hmotové soektrum: M⁺ =

530.

Příklad 65

Kyselina 4 '-//2-n-propyl-4-methyl-6-{4,5-dimethyloxazol-2-yl) -lH-benzimidazol-1-yl/methyl/bif enyl-2-karboxylová

Produkt sa získá způsobem podle příkladu 25 při použití terč.butylesteru kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-G-/N- (1-acatylethyl )aminokarbonyl/-lH-benzimidazol-l-y 1/methyl/bifenyl-2-karboxylcvé a oxychloridu fosforečného.

Výtěžek: 83 % teoretického množství Teplota tání: 259 až 260 °C za rozkladu.’

Analýza pro CggHgOg x 0,25 Hg O (484,09) vypočteno C 74,44, H 6,14, N 3,63 % nalezeno C 74,33, H 6,14, N 8,69 %.

Hmotové spektrum: M⁺ = 479.

.Příklad....6.6._________... ______________ __________________ ______„ .

-//2-n-propyl-4-methyl-5-( l-mathyl-5,6,7,3-tetrahydrobenzimidazol-2-yl)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2 '-(2,5-dihydrο-5-οχο-ϊ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl

a), rhAljáiinnhf','-yrt — .

'-/Z.2-n-propylr4-mathyl-5- {l-methyl-5,6,7, Sptedra-,^ hydrebenzimidazol-2-yl) -lH-benzimidazol-l-yl/methyl/· -2-(hvdrcxykarbamidoyl)bifenyl

X roztoku 8,4 g, 0,12 molu hydroxyiaminhydrochlo ve 30 ml dimethylsulfoxidu sa při teplotě místnosti př 30 ml 30¾ roztoku, ethoxidu sodíku v methanolu po kapká Po dalších'10 minutách se přidá ještě 4,5 g 10 mmol 4' -n-propyl-4-methyl-5-{l-methyl-5,5,7,3-tetrahydrcbenzi. -2-yl) -lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2 '-kvanobif enylu, .u ch.

-//2midazolvzniklá suspenze se pak zahřívá 12 hodin na teplotu 90 °C. Po zchlazeni na teplotu místnosti sa reakční směs vlije do 200 ml směsi vody a ledové drti, vzniklá sraženina se odfiltruje za odsávání, prcmyje se vodou, rozpustí v methylen chloridu a chromatocrafuje na silikagelu s velikostí částic 0,023 az 0,063 mm, jako eluční činidlo se užije směs ethvlacetátu, ethanolu a koncentrovaného amoniaku postupně v domaru 19 : 1 : 0,06, 19 : 1 : 0,03, 19 : 1 : 0,1 a 19 1 :

Příslušné frakce se spojí, odpaří, získaný materiál se rozetře s etherem a suší.

Výtěžek: 1,2 g 25 % teoretického množství Teplota tánií 221 až 224 °C za rozkladu.

b) 4 -//2-n~propyl-4-methyl-6-(l-methyl-6-(1-methyl~5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl)-lH-benzimidazol

-l-yl-methyl/-2{2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl/bifenyl

K roztoku 0,5 g, 1 mmol 4*’-//2-n-propyl-4-methvl-6-(l-methyl-5,5,7,3-tetrahydrobenzimňdazol-2-yl)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2(hydroxykarbamldoyl)bifenyl a_

0,14 ml, 1 mmol trietnylaminu ve 40 ml tetrahydrofuranu —se—při— teplotě^-5”'°'C^_pO'‘kapkáčh^_”pfida^_řoztok0,17 ml, Ϊ mmol ethylesteru kyseliny chlormravenčí v 1 ml methylenchloridu. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se vzniklá sraženina odziltruje za odsávání. Filtrát se-odpaří, vzniklý odparek se rozpustí v 5 mí xylenu a roztok se 90 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení na teplotu místnosti se reakční směs smísí s 20 ml ethylacetátu, promyje se vodou a vysuší síranem hořačnatým. Surovv pro--dukt- se chromátografu je na'silíkágělu 's velikostí částic 0,032 az 0,063 mm, jako eluční činidlo se užije methvlenchlorid sa stoupajícím množstvím ethanolu až do 10 %.

Příslušné frakce sa spojí, odpaří produkt se suší.

rozetřou s etherem a

Výtěžek: Teplota mc, 14 % teretického množství, tání: vyšší než 199 °C za rozkladu.

0,33 při použití silikacelu a směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 3:1.

Vzorec (558,69)

Hmotová spektrum: (M-H)~ = 557.

Hv

Obdobným způsobem jako v příkladu 66 je možno z také následující sloučeninu:

-//2-n-propyl-4-methyl-6-(1,4,5-trimethylimidazol-2-yl) ~lH-benzimidazol-i-yl/methyl/“2'-(2,5-dihydro~5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl.

V následujících příkladech, v nichž se maceutické prostředky, je možno jako účinnou uvádějí farlátku užít jakoukoliv sloučeninu obecného vzorce I , zejména ty látky v nichž P. znamená skupinu, metabolizovatelnou in vivc na karboxylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebe iH-tetrazolylovou skuoinu·.

Příklad I

M. ' -.’Λί-ΑΟ.

Ampule	s obsahem 50 mg účinné 1	átk
účinná	látka 50	mg
kh2?o4	2	mg
tía^HPO,	x 2H2O 50	mg
> .1 -i n j 4.1 c. i.	12	mg
veda cr	o injekční.podání 5	mí

- 88 Způsob výroby:

V části vody se rozpustí pufr a látka pro zajištění isotcnicxeno roztoku. Pak se přidá účinná látka a po úplném rozpuštění se objem doplní vodou na 5 ml.

Příklad II

-Ampuis-s-ebs-airem—i-GO-mg účinné íatkv v 5 ml

..účinná látka /__ _____________________100*mg-~ methylglukamin 35 _mg

-g-lykofurol ..... 100Ó”mg~ sledový polymer polyethylenglykolu a polypropylenglykolu 250mg voda pro injekční podání do 5 ml.

Způsob výroby:

. V části vody se rozpustí mathylglukamin a účinná látka se pak rozpustí za míchání-a zahřívání. Po přidání rozpouštědla se cbj-em doplní vodou na 5 ml. '

Příklad III .tablety 5 obsahem 50 mg účinné látky

účinná látka	50,0	mg
hydrcgenřosforečnanvápenatý	70,0	mg
mléčný cukr	40,0	mg
kukuřičný škrob	35,0	mg
polyvinylpyrrolidon . _______	.... 3,5··	mg
stearan horečnatý 1	1,5	mg

200,0 mg

Způsob výroby

Účinná látka, hydrogenfosforečnan vápenatý, mléčn cuxr a kukuřičný škrob se rovnoměrně zvlhčí vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu. Hmota se protlačí sítem s průměre ok 2 mm, suší v sušicí peci při teplotě 50 °C a znovu proti čí sítem.

Po přidání kluzné látky se granulát lisuje na tableto vaoím stroji na tablety.

Příklad IV

Dražé s obsahem 50 mg účinné látky •<V účinná látka lysin mléčný cukr kukuřičný škrob slatina stearan hořečnatv w<

50,0	mg
25,0	mg
60,0	mg
34,0	mg
10 ,T	mg
1,0	mc

130,0 mg

Způsob výroby:

Účinná látka se smísí s pomocnými látkami a zvlhčí se vodným roztokem želatiny. Po protlačení sítem a usušení se granulát smísí se stearanem horečnatým a lisuje na jádra dražé.

;m.

barvivo ?akto vyrobená jádra je možno potahovat známým z-cůso; dražovací suspenzi nebo roztoku je možno',přidávat

Příklad v , Dražé, obsahující 100 mg účinné látky účinná látka 100,0 mg lysin 50,0 mg mléčný cukr 86,0 mg kukuřičný škrob 50,0 mg polyvinyl p v_rr_o_l idon__{_}_ 2.8_mg_ mikrokrystalická cslulosa 60,0 ...mg stearan horečnatý 1,2 mg ____________________________350,0 mg_________

Způsob výroby

Účinná^-rátka se smísí s pomocnými^-latkami a směs se zvlhčí vodným roztokem polyvinyIpyrrolidonu. Vlhký materiál se protlačí sítem s průměrem ok 1,5 mm a suší při teplotě 45 °C. Po usušení se materiál znovu protlačí sítem, přidá se .stsaran horečnatý a směs se lisuje na jádra dražé.

Takto získaná jádra se známým způsobem potahují. Dražo_____y_a.c.í_..s_us.p.enza_.nebo_.r.o.z.tok-moho.u^obsaho-va-t.-bar.vi-va.. —...---------Příklad VI

Kaosle s obsahem 250

Ί r*i η ώ 1 * >1 ř *-* -fciii* i— LA V

účinná látka	250,0	mg
kukuřičný škrob	63,5	mg
stearan ’ hořečhátý*' '	.. . .1;.	mg

320,0 mg

Způsob výroby:

účinná látka a kukuřičný škrob se smísí a směs se zvlhčí vodou. Vlhká směs se pak protlačí sítem a usuší.

Suchý granulát se znovu protlačí sítem a smísí se-stearanem horečnatým. Výsledná směs se pak plní do kapslí z trvdé želatiny velikosti 1.

Příklad VII

Suspenze pro perorálr.í podání, obsahující 53 mg účinné látky v 5 ml

účinná látka	50,0	mg
hydroxyethylcelulosa	50,0	mg
kyselina sorbová	5,0	mg
Sorbit 70%	600,0	mg
glvcerol	200,0	mg
aromatické látky	15,0	mg
voda	do 5,0	ml

Způsob výroby:

Destilovaná voda se zahřeje na teplotu 70 ^UC. Pak se ve vodě za míchání rozpustí hydroxvethylcelulosa. Ke směsi sa přidá ještě roztok sorbitu a glvcerol a směs se zchladí na teplotu místnosti. Při teplotě místnosti se pak přidá kyselina sorbová, aromatické látky a účinná látka. K odstranění vzduchu ze suspenze za míchání uloží ve vakuu. Dávka 50 mg je obsažena v 5,0 ml této suspenze.

Příklad vm

Čípky, obsahující 100 mg účinné látky účinná látka 100,0 mg

Adaps solidus 1500,0 mg

1700,0. mg

Způsob 'výroby:

Tuhý tuk se roztaví a při teplotě 40 °C se v něm .homogenně.-disperguje-- jemne -mletá-úči-nná--1-átka·^^-Pak ^_se—-.------— tavenina zchladí na teplotu 38 °C a vlije se do slabě předchlazených forem na čípky.

Zastupuje:

ti

I

CO

Claims (1)

1. NÁROKY

   ΘΩ. Σ L.ui Cl Ή ZC-OVé Z Ξ272. V3

   5,5-s?irccyklopent5ndihydrcimidazol-4-on-2-vlovou skupinu, t* ^λ 1 i Li τρ * y “ i? 1 cV*·’ *i * ** m c * * ** c ** * —,,, », -. —.' _ _ < — - v -> — —i v v 7 ÚC„22z laj zrvtky R-_, která mchou bvt stežné naho

   2..^ zněměna zenyialkylcvou skuoínu, v níž ~e řenvlcvz zovtex popřípadě mono^- naho disubstituován alkvlc_vou s kučmou,_hyd.to:<j/.sk.u.c.inc-u_něco—aáá^SK^/^k-un-ěnouv pnoemz substituentv mohou být stejné nebo různé, něco alkylovou skupinu o 1 azó atomech uhlíku, v alkylové části popřípadě'substituovanou skuci----no-u.,.-.me.tacoíizova-taí-nou--i-n- vivo^-na^- karbcxyÍOvcu skupinu, trizluorziethylovou skupinou, karbcxylovou skupinou, alkoxvkarbonylovou skupinou, aminokarbonylovc.u skupinou, aikyiaminckarbonvlcvcu skupinou něco čialkylaninckarbcnvlovcu skuoinou, cxazol-2-yiovou nebo thiazci-2-viovou skuoinu, pricsmz svrcnu uvedena imidazol—2—vlové, imidazolium· -2-yizvé, oxazoi-2-yiové nebo thiszeI-2-vlcvé části mcncu 3νζ v oolohaon 4, 5 substituovanv al.kvlovou skupinou o 1 .ač 5 atomech uhlíku nebo íenyiovcu sku-p.mc.u-,—pr-ičemz- ty-t-o - substi-tuenty -metou' b vn^__s'te j n é'ň' =7 oo různé, něco múza být na polohách 4, 5 přioojan n-propyler.cvý nebo n-butylenový můstek, cxazolm-2-ylcvou nebe inidazoíin-2-vievcu skuoinu, suos111ucvsncu v coicza - subst’ ^-'“ntv a R r-a^c — 5 T_Q v poloze 5 substitue.otem R-g/ přičemž imincskucina múze oýt popřípadě substituována ješte skuoínami ve významu symeelu R^ nebo skupinu obecného vzorce

   R-XC-ÍR-CR, -CC-, kde

   C J L¹J —

   R_a ma svrchu uvedený význam a

   R₃ ač R_1q, stejné nebo různé znamenají atom alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebe řenvl, vooi.it, i

   - - —--2. -Benzůmidazoiová'¹ deriváty obecného vzorce 'T~podíe' ároku-l, v nichž znamená...atom. vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, trazluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu -O—1—až—3—a-tomesh—uh-l-í-ku-,----:znamená iničazcl-2-yIovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 1 substitue.ntem R , kde s

   R, znamená fer.ylovcu. skupinu, fsnvlalkvl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, cvkloalkyl o 5 až 7 atomech uhlíku něco alkyl o 1 až accmecn uhlíku, přičemž alkylové část může býn substituována skupinou,^- mětabclizovatalnou in vivo na karboxylovců skupinu, trifluormethylovcu skupinou, karboxy_ 97 skupinou, methoxykarbonvlovou skupinou, ethoxykarbonylcvcu skupinou, aminokarbonylovou skupinou, methylaminokarbonylcvou skupinou nebo dimethylaminokarbonylovou skupinou nebo oč polohy 2 hydroxyskupincu,. methcxyskupincu, ethcxyskupinou, aminoskupinou, methyiaminoskupinou, dimethylamincskupinou, pyrrolidinovou, piperidinovou nebo moríolinovou skuoinou,

   5-ó-spirocyklopentancdihy skupinu, oimidazol-4-on-2-vicvcu imidazolium-2-ylovou skupinu, substituovanou popřípadě v polohách 1 a 3 zbytky R^, které mohou být stejné nebo různé, kde,

   R^ znamená alkyl nebo fenylalkyl vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové skupině, oxazol-2-yl- nebo thiazol-2-yl-----------přičemř- v -uvedených^-imi“d'a'z o 1^2I ovýoh~

   -2-ylových, cxazol-2-ylových, nebo thiaz

   ÍmidázoliumT cl-2-yicvých., skupinách jsou popřípadě polohy 4, alkylovou skupinou o 1 až4 atomech vou skupinou, přičemž substituentv nebo různé nebo mohou být polohy 4 substituovány uhlíku nebo fenylomohou být stejné spojeny n-butylenovým můstkem, oxazolin-2-yl nebo imidazolin-2-ylovcu skupinu, sub-, stituovanou Rg až R₁₍g, přičemž imi.toskupina může bým ještě substituována svmbolem R a R-, R. a R znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, vkioalkvl znamená alkyl o 2 £ž 5 atomech uhlíku, o 3 až 5 atomech uhlíku, alkoxyskupinu nebe alkylthioskucinu vždy o 2 až 4 atomech uhlíku a znamena skupinu obecného vzorce kce P. znamená skupinu, metabolizovatelnou in vivo — na. kar boxy lovou-skup inu,-dále kar boxvskun inu’ kyanoskupinu, 2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadia· zoí-3-yl, lK-tetrazolyl, 1-trifenylmethyltetrazolyl nebo 2-trifenylmethvltetrazolyl, u· · - ..... ·».. Φ - ·- ·' . přičemž pod pojmem skupina, metabolizovatslná in vivo na Karboxylovou skupinu se rozumí například __e_s_t_e rová _s k.u.o.i η i vzorce

   -co - OR' ,

   - co- 0- (HCP”) - -0 - CO - R.' a -co - 0 - (KCR) - 0 - CO - OR' ,kd.e_..

   R znamená aixyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 az 4 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 5 až 7 atomech uhlíku, ........

   R znamená atom vodíku nebo methyl a

   P znamena alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 5 až 7 ' 'atomech' uhlíku,..... — - - - ......- . . .

   jakož i 3-i.scmery těchto sloučenin,

   3-isomeru a soli těchto sloučenin.

   směsi 1-iscmeru a

   3. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž a R^ mají význam, uvedený v nároku 2,

   R₂ ^v poloze 5 má význam, uvedený v nároku 2 a

   Rj v poloze 4 znamená atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethvlovou skupinu nebo alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, jakož i směsi 1- a 3-isomerů a soli těchto sloučenin..

   4. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž až mají význam, uvedený v nároku 3 a

   R₂ v poloze 6 znamená imidazolylový zbytek podle nároku 3 jakož i směsi 1- a 3-isomerů a soli těchto sloučenin.

   5. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1:

   a) kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazcl-2-yl )-lH-benzimidazcl-l-yl/methyl/bifenyl-2-karbcxylová,

   b) kyselina 4*-//2-n-propyl-4-msthyl-5-(l-methyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzí.^Tnicazol-2-yl)-líí-benzimidazol-l-yl/- methy1/bifeny1-2-karboxylová, c 5 4 '-//n-propvl-4-methy 1-6- (1-methyl-5,6,7,3-tetrahydrobenzimidazol-2-yl) -lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl,

   d) kyselina . 4'-//2-n-propyl-4-methy 1-6 -(l-benzyl-5,6,7,8-tetrahydrobehzimidazol-2-yl )-lH-benzimidazol-l-vizme thyl/bifenyl-2-karbcxylová,

   100

   e) kyselina 4'-//2-ethyl-4-methyl-6-(l-fenyl-5, 6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl)-lH-benzimidazol-l-yl/methy1/bifény1-2-karboxylová,

   f) kyselina 4'-//2-n-propyl~4-methyl-5-(l-karboxymethyl-5,5,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl)-lH-benzimidazol-1-y1/methy1/bifeny1-2-karboxylová,

   g)-4 -//2-ethyl-4-methyl-6-{l-etnyl-5,6,7,8-tetrahydro-—b.enΞimidazoí^2^yi-)-i-K--benzi-mi-da·^ol·--l--yi-/methyi-/-'2--- (lH-tetrazol-5-yl)bifenyl,

   h) kýséliňa'4''-//2^Ln-'propyÍ-4-methyí-6- (4,4-dimethyl_______Qxazolin-2-yl)-lK-benzimidazol-l^yl/methyl/bifenyl-—

   -2-karboxylová,

   i) kyselina 4*-//2-n-propyl-4-methyl-6-(l,5-dimethyl-'^;

   -4-fenylimidazol-2-yl)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/—--b i-fe ny-1—2 - k a r b ox ylová—a—'---k) kyselina 4'-//2-n-propyl-4~methyl-6-(4-isopropyl-l,5-diniethylimidazol-2-yl )methyl/bif enyl-2-karboxylová, jakož i soli těchto sloučenin.

   6. Soli sloučenin obecného vzorce I oodle alesooň · * ťl, —---------jednoho—z—ná-r-ok-ů-1— a-ž— 5—s--anorganickými—nebo“organi’ckými----------kyselinami nebo bázemi, přijatelné z ’ fyziologického hle- ,, diska.

   7. Farmaceutický prostředek, antagonizu.jící účinek angiotensinu, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároků 1 až 5 nebo její sůl podle náro- -kupři jatelnou; z-~fyzioíog-ického· hlediska· spolu s .alespoň'· — —' jedním inertním nosičem a/nebo ředidlem.

   101 8. Použití sloučenin obecného vzorce I podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5 pro výrobu farmaceutických prostředků, antagonizujících účinek angiotensinu.

   9. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 7,vyznačující se tím, že se zpracuje nechemickým způsobem sloučenina obecného vzorce 1 podle alespoň jednoho z nároků 1 až 6 spolu s alespoň jedním inertním nosičem a/nebo ředidlem.

   10·. Způsob výorby benzimidazolových derivátů podle nároků 1 až 6,vyznačující se tím, že se

   a) při výrobě sloučenin obecného vzorce X, v němž R^ znamená oxazol-2-yl, thiazol-2-yl nebo imidazol-2-yl, přičemž v těchto skupinách je v polohách 4,5 navázán n-butylenový můstek a mimoto je iminoskupina imidazolovéno kruhu popřípadě·substituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenylovým

   -.......- -zbyt-kem-uvede·· do · reakce-sloucěňiňá^óběďňeno^-vzorce II kde

   1' ^x3 ^a mají význam, uvedený v nárocích 1 .až 5,a znamená-atom kyslíku nebo síry nebo iminoskupinu, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1

   X

   102 až 6 atomech uhlíku, fenylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenylovým zbytkem, s alfa-habgenketonem obecného vzorce III kde znamená atom halogenu, nebo se

   b) při výrobě sloučenin,obecného vzorce I, v .němž znamená imidazol-2-ylové skupiny, popsané v nárocích

   -.—l_a ž__5_a —po při p ad ě_s ub s t i t uo van é—v—po l o z e—1—z by-t-k-emve významu R , uvede do reakce sloučenina obecného a

   vzorce IV

   R .

   (IV) kde

   R,, ^R3 ^a ^4 mají význam, uvedený v nárocích 1 až 5 a

   Rj znamená'Oxazol-2-ylovou skupinu' vě významu,' uvedeném v- nárocích 1 až 5, s aminem obecného vzorce V h₂n - r₆ (v)

   103 kde Rg má význam symbolu R^ podle nároků 1 až 5 nebo znamená atom vodíku, nebo se

   c) pri výrobě benzimidazolovýcn derivátů obecného vzorce I, • v němž R^ znamená skupinu obecného vzorce kde Rg má význam, uvedený v nárocích 1 až 5, uvede do reakce benzimidazol obecného vzorce VI

   R kde

   Rg, Rg a R^ mají význam, uvedený v nárocích 1 až 5 a

   R„ znamená skupiny, uvedené pro R. v nárocích 1 až 5 s výjimkou imidazol-2-ylové a imidazolin-2-ylové skupiny, nesubstituované v poloze 1, s bifenylovým derivátem obecného vzorce VII

   104 ^Z2~^CH2 (VII).

   kde ^--Hg-*«á—výzi^-amT^-uve'ďe'ný^_v^—n’á’r'o’c'í'cn^—i”a^ž^-5“a ^: =——

   Zg znamená nukleofilní odstěpitelnou skupinu,

   ď) při' výrobě'sloučeniny^-obecného vzorce i, v němž Ř_ o znamená karboxylovou skupinu převede sloučenina obecného vzorce VIII kde Rg až Rg mají význam, uvedený v nárocích 1 až 5 a

   -Rg' znamená skupinu,'kterou je možno'převést hydro lýzou, působením tepla nebo hydrogenolýzou na karboxylovou skupinu, na.sloučeninu obecného vzorce I, v němž Rg znamená karboxylovou skupinu, ne.bo.s.e....................

   105 ) při výrobě sloučenin obecněno vzorce I, v němž R^ znamená 5,5-spirocyklopentanodihydroiraidazol-4-on-2-ylovou skupinu, na benzimidazolový derivát obecného vzorce IX

   R (IX) kde

   R^, R^ a R^ mají význam, uvedený v nárocích 1 až 5 a

   R' znamená imidazol-2-ylovou skupinu, v níž je v polohách 4, 5 napojen n-butylenový můstek, působí baží v přítomnosti vzduchu a světla, nebo se ) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R_ znamená lH-tetra.zolylovou skupinu odštěpí ochranná skupina ze sloučeniny obecného vzorce X

   R^, R^ a R^ mají význam, nvedený v nárocích 1 až 5 a

   - 106 znamená lH-tetrazolylovou nebo 2H-tetrazolylovou skupinu v poloze 1 nebo 2 chráněnou ochrannou skupinou, nebo se

   g) při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž R_ znamená lH-tetrazolylovou skupinu uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XI kde R^ až R^ mají význam, uvedený v nárocích 1 až 5, s kyselinou dusíkovodíkovou nebo s některou z jejích solí, nebo se

   h) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž znamená imidazol-2-ylové skupiny podle nároků 1 až 5, :------^pop-ř-í-padě—subst-i-tuované--v-po-l-oze—1—f enyl-a-1-kyiovou—sku----———-— pinou, jejíž fenylový kruh je popřípadě ještě dále íí mono- nebo disubstituován alkylovým 2bytkem, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou,_ přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, nebo a.lkvlovou skuoinou o . . * přičemž alkylová skupiiřa jě az 6 atómecn uhlíku J/ popnpaae dále substituována“ skupinou, metabolizovatelnou in vivo na karboxylovou skupinu, trifluormethylovou, karboxylovou, alkoxykar— bonylOvóu,-amínokarbonylovou-,--aíkylaminokarbohylovou.........

   nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou nebo imidazolium-2-ylové skupiny podle nároků 1 až 5,

   107 se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XII kde

   R^ a R^ mají význam, uvedený v nárocích 1 až 5,

   R^ znamená imidazol-2-ylovou skupinu podle nároků 1 až 5, nesubstituovanou, v poloze 1 a

   R^”' znamená karboxylovou skupinu, skupinu, kterou je možno na karboxylovou skupinu převést hydrolýzou, působením tepla nebo hydrogenolýzou nebo ~ chráněnou iH-teťražolyíůvou nebo 2H-tetrazolylo vou skupinu, * se sloučeninou obecného vzorce XIII

   Z₃ - R_? (XIII) **3'

   Tr-xar· -a·^·¹·'%..x xae

   R? znamená fenylalkylovou skupinu, jejíž fenylový kruh je popřípadě substituován alkylovou skupinou hvdroxyskupinou nebo alkoxyskupinou, a to jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty, nebo alkylovou·skuoinu o I až 6 atomech uhlíku, iDřiČ^mž tato alkylová skuoina je ipopripade substituována ákupinou, metabolizovatelnou· in· vivo na karboxylovou skupinu, trifluormethvlovou, karboxylovou, alkoxykarbonylovou,

   108 aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou nebo dialkylaminokarbonvlovou skupinou a

   Z3 znamená nukleofilní odštěpitelnou skupinu, a popřípadě sa odštěpí použitá ochranná skupina, nebo se . '

   i) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R₂ znamená imidazol-2-ylový zbytek podle nároku 1 až 5, subsdTtuovaný^-zbytky Εθ ažR^g, přičemž^-jeden ze zbytků Rg nebo vždy znamená atom vodíku, uvěde^do~ťeákcě~amínoketon obecného^-vzorce XIV ~ ^{- -}

   Γ CO-G-NR ' -co -— r\ I ^a π

   R, —-“-kde-—-^;:-- ——----------— — R^-,—Ry,—R.—a—R-g—a-ž-R-£g—ma-j-í—v-ý-z-nam-, -uvedený-v-ná-roc-í-ch----:—t1 až 5, přičemž jeden ze symbolů R_g nebo zna- tj.

   mená atom vodíku a

   .....R - má význam ,· uvedený - v nárocích 1 až 5 pro R nebo ..... znamená a toru vodíku# s amonnou,„solí nižší alifatické karboxylové kyseliny, nebo sa

   j) při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ř_? znamená oxazolin-2-ylový nebo imidazolinový zbytek podle nároků 1 až 5,

   109 dehydratuje sloučenina obecného vzorce XV kde

   Ρ_η t a Rg až Η^θ mají význam, uvedený v nárocích až 5 a

   Y znamená hydroxyskupinu nebo skupinu HNR , v níž cl má význam, uvedený v nárocích 1 až 5, nebo se při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R^ znamená imidazolin-2-ylový zbytek podle nároků 1 až. 5 uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XVI kde

   R^, R^ ^a ^4 ^mají význam, uvedený v.nárocích 1 až 5 a

   R,' znamená oxazolin-2-ylový zbytek podle nároků 1 až_.5,, s aminem obecného vzorce XVII

   110 ^H2^N-ÍR8^{CH) ÍR}9^CR10^)-NH2 (XVII) kde ^R3 ^až ^rxq ^nsjí význam, uvedený v nárocích 1 až 5, nebo se při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R₂

   -z-namena—oxa^zoi—2—yiuvý^-zbytek^-poddre—nároků—1—a'ž—5^— substituovaný zbytky Rg až R^g, dehydratuje aminoketon pbecného_vzorce_XVIII)___________________ ____________ .......

   O

   II

   R₈-c

   Rg (XVIII) kde ^Rl' ^R3'’^R4 ^{a R}g ^až^Rio ^mají význam, uvedený v nárocích

   1^—a'ž^—5, pr'i“čemž^—jeden ze svrnbolu^-R_ a R. _ vždv 9 i0 _____znamenají atom vodíku, nebo se__________________________ _ při výrobě sloučeniny obecného znamená imidazol-2-ylový zbytek 1 až 5 a substituovaný zbytky R sloučenina obecného vzorce XIX vzorce I, v němž R₂ , uvedený v.nárocích ₈ až R^q’dehydrogenuje'

   R (XIX)

   111 kde / ^a ^4 mají význam, uvedený v nárocích 1 až 5 a ^2 znamená imidazolin-2-ylový zbytek, uvedený oro R₂ v nárocích 1 až '5 a substituovaný zbytky Rg ^{32 K}10' čemž alespoň jeden ze zbytků Rg nebo R₁₀ znamená atom vodíku, nebo se

   n) pri výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R^ znamená

   2,5-dihydro-5*-oxo-l, 2,4-oxadiazol-3-ylovou skupinu,uvede do reakce popřípadě přímo v reakční směsi připravený amidoxim obecného vzorce XX (XX) kde

   R^ až Rg mají význam, uvedený v nárocích 1 až 5, se sloučeninou obecného vzorce XXI

   - ²4 - CO - OR₁₁ (XXI.)

   - 112 kde znamená nukleofilnx odštěpitelnou skuoinu a ^11 alkylovou, arylovou nebo aralkylovou sku pinu, načež se takto získaný acylovaný amidoxim cyklizuje a popřípadě se jakákoliv ochranná skupina, užitá v' průběhu reakce k ochraně reaktivních skupin odštěpí ___ - Π fthfi_g.P______________,_______:_,---,-------* λ popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I _-----------——..převede - na-svou - sůlze jména-na f yziologicky-přijatel-----nou sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou nebo bazx, vhodnou pro farmaceutické použití.

   Zastupuje:

   Dr.ZDOTKOnZJZOVft ·

   Ji

   Vi

   Cev - 93

   Anotace PV 621-93 4 ’ (I)