CZ62796A3 - Contrast agent, process of its preparation, wetting agent and emulsion containing thereof - Google Patents

Description

Kontrastní prostředek, emulze s jeho obsahem způsob jeho výroby, smáčedlo a

Oblast techniky

Vynález se týká kontrastního prostředku, který obsahuje mikrobublinky plynuzapouzdřené v kopolymeru, který tvoří stěnu těchto mikrobublinek a současně je povrchově aktivní, vynález se rovněž týká způsobu výroby tohoto prostředku, použitého smáčedla a emulze s jeho obsahem.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že zobrazování ultrazvukem je velmi cenným diagnostickým prostředkem, například při sledování cévního systému, zvláště při kardiografii a při studiu cévního zásobení tkáně. Ke zvýšení kontrastnosti obrazu byla v těchto případech navržena celá řada kontrastních prostředků včetně suspenzí pevných částic, emulgovaných kapek kapalin, bublinek plynu a zapouzdřených plynů nebo kapalin. Obecně se uznává, že kontrastní prostředky s nízkou hustotou, které jsou snadno stlačitelné, zvláště dobře odrážejí ultrazvuk a z tohoto důvodu je nyní věnován značný zájem přípravě systémů, které obsahují nebo vytvářejí plyny.

Je známo, že kontrastní prostředky s obsahem plynů jsou účinné také při zobrazování pomocí magnetické rezonance, zvláště jako takové prostředky, které snižují intenzitu signálu. Kontrastní prostředky s obsahem kyslíku jsou vhodné také při paramagnetické magnetické rezonanci.

V oblasti zobrazování pomocí rtg-záření bylo pozorováno, že plyny, například oxid uhličitý je možno použít jako negativní perorální kontrastní prostředky.

Počáteční studie s bublinkami volného plynu, vytvořenými in vivo při nitrosrdeční injekci fyziologicky přijatelných látek prokázaly potenciální účinnost takových bublinek jako kontrastních látek při echokardiografii. Tyto postupy jsou však velmi omezené pro praktické využití vzhledem ke krátké životnosti volných bublinek. Zájem byl soustředěn také na způsoby stabilizace takových bublinek pro echokardiografii a další postupy s využitím ultrazvuku, například s využitím emulgátorů, olejů, zahuštovadel nebo cukrů, nebo zapouzdřením plynu nebo jeho prekursoru do polymerních systémů, například jako mikročástice polymeru s obsahem plynu.

Například v přihlášce WO 80/02365 se popisuje použití mikrobublinek plynu, zapouzdřených do želatiny pro zobrazování ultrazvukem. Takové bublinky však nejsou dostatečně stálé při rozměrech, vhodných pro echokardiografii, to znamená 1 až 10 mikrometrů, příčinou nestálosti je příliš tenká stěna pouzdra bublinek.

US-A-4 774 958 popisuje použití disperze mikrobublinek, zapouzdřených v denaturované bílkovině, například lidském sérovém albuminu. Takové systémy dovolují produkci mikrobublinek s rozměrem 2 až 5 mikrometrů, avšak stále ještě nedovolují účinné zobrazení levého srdce a myokardu. Použití látek typu bílkovin může rovněž způsobit problémy, zejména potenciální alergické reakce.

V EP-A-0327 490 se popisují například kontrastní látky pro vyšetřování ultrazvukem, tvořené mikročásticemi syntetického, biologicky degradovatelného polymeru s obsahem plynu nebo těkavé kapaliny, tj. s teplotou varu nižší než 60 °C ve volné nebo vázané formě. Jako příklady syntetických: biologicky degradovatelných polymerů se uvádějí polyestery hydroxykarboxylových kyselin, polyalkylkyanoakryláty, polyaminokyseliny, polyamidy, polyakrylované sacharidy a polyorthoestery.

Podobné biologicky degradovatelné mikročásticové polymery na bázi polymerovaných aldehydů jsou popsány v EP-A0441 468, další systémy na bázi mikročástic póly(aminokyselin) a póly(cyklických imidů) a jejich derivátů byly popsány v EP-A-0458 079.

Kontrastní látky pro zobrazování ultrazvukem, tvořené mikročásticemi z amyloz nebo syntetických biologicky degradovatelných polymerů a plynu nebo těkavé kapaliny, byly popsány ve WO 89/06978.

V EP-A-0458 745 se popisují mikrobublinky, vyplněné vzduchem nebo jiným plynem, v nichž je materiál pouzdra deformovatelný a pružný polymer, s výhodou biologicky degradovatelný, jako příklady se uvádějí polysacharidy, polyaminokyseliny, polylaktidy, polyglykolidy, kopolymery laktidu a laktonu, polypeptidy, bílkoviny, polyorthoestery, polydioxanon, poly-beta-aminoketony, polyfosfazeny, polyanhydridy a polyalkylkyanoakryláty. Mikrobublinky se běžně připravují emulgací, která vede k ukládání polymeru kolem kapiček těkavé kapaliny, která se pak odpaří. Při takovém postupu se obvykle používají smáčedla, jako lecithinu, mastné kyseliny nebo jejich estery s polyoxyalkylenovými sloučeninami, jako polyoxyethylenglykolem nebo polyoxypropylenglykolem, aby bylo možno emulzi stabilizovat.

Obvykle se uznává, že by kontrastní látky na bázi polymerů měly být snadno biologicky degradovatelné tak, aby bylo možno usnadnit jejich vyloučení z organismu. Bylo například navrhováno použít určité polymery, jako polyestery, polyanhydridy, polykarbonáty, polyamidy a polyurethany, které jsou biologicky degradovatelné vzhledem k tomu, že jejich esterové, amidové nebo urethanové skupiny jsou štěpitelné enzymatickou hydrolýzou in vivo.

V mezinárodní přihlášce WO 93/17718 (Nycomed Imaging AS) se popisují kontrastní látky na bázi polymeru, které jsou in vivo vysoce biologicky degradovatelná vzhledem k přítomnosti polymerních methylendiesterových jednotek obecného vzorce I

- (0) - CO - 0 - C(R¹R²) - 0 - CO - (0)_n- (I) kde R a R znamenají atomy vodíku nebo jednovaznou organickou skupinu, vázanou přes atom uhlíku nebo spolu tvoří dvojvaznou organickou skupinu, vázanou přes atom uhlíku a m a n nezávisle znamenají 0 nebo 1. Takové jednotky jsou zvláště rychle degradovány běžnými esterázami, jsou však poměrně stálé v nepřítomnosti enzymů.

Uvedené polymery je možno zpracovávat na kontrastní látky typu mikročástic a/nebo mikrobublinek například emulgací podle svrchu uvedeného EP-A-0458 745. Obvykle je zapotřebí, aby při tomto zpracování bylo přítomno dispergační činidlo, například smáčedlo, za předpokladu, že toto smáčedlo je fyziologicky přijatelné, může pak v případě potřeby zůstat ve výsledném produktu, například ke zlepšení dispergovatelnosti a/nebo stálosti mikročástic a/nebo mikrobublinek ve zvoleném nosném prostředí.

V přihlášce WO 92/17212 se popisuje kontrastní prostředek na bázi polymerů, který je tvořen mikrobublinkami plynu nebo prekurzoru plynu, zapouzdřeného pomocí nebílkovinných zesítěných nebo polymerovaných amfifilních skupin, které mohou v případě potřeby obsahovat methylendiesterové jednotky svrchu uvedeného obecného vzorce I. Tyto kontrastní látky je například možno připravit emulgací polymerovatelné amfifilní sloučeniny, například tak, aby vznikla emulze typu olej ve vodě, v níž je těkavé, s vodou nemísitelné organické rozpouštědlo zapouzdřeno pomocí amfifilních skupin, například ve formě micel s následným zesítěním nebo polymerací amfifilních skupin a v případě potřeby s následným odstraněním těkavého organického rozpouštědla, například odpařením. Je zřejmé, že povrchově aktivní vlastnosti polymerovatelné amfifilní látky mohou způsobit, že již není zapotřebí při emulgaci použít další smáčedlo. Polymerovatelné amfifilní látky mohou například obsahovat polymerní skupiny, například hydrofilní polymerní skupiny, jako polyoxyethylenové řetězce a také polymerovatelné skupiny, například (meth)akrylové nebo jiné polymerovatelné alkenylové nebo alkinylové skupiny a hydrofobní skupiny, například alkylové skupiny s dlouhým řetězcem.

Vynález je založen na zjištění, že kontrastní látky na bázi polymeru s obsahem plynů, v nichž jsou mikrobublinky plynu zapouzdřeny nepolymerovatelným sledovým nebo roubovaným kopolymerním smáčedlem, tvořícím stěny mikrobublinek, poskytují řadu výhodných vlastností. Tyto kontrastní látky mohou mít velmi dobrou stálost při skladování a dobrou stálost a dobrý kontrastní účinek in vivo po podání, často po několik oběhů v případě podání nitrožilní injekcí, mimoto může dojít k jejich rychlé biologické degradaci. Mimoto je možné volit povahu a velikost různých oblastí sledového nebo roubovaného kopolymeru tak, aby byly žádoucím způsobem ovlivněny vlastnosti kontrastního prostředku, jako stálost, dispergovatelnost, biologické vlastnosti a podobně.

Výhodná je také skutečnosti, že kontrastní prostředky podle vynálezu je možno snadno a rychle připravit přímo ze smáčedel typu sledových nebo roubovaných kopolymerů. Použití předpolymerovaných kopolymerů pro tvorbu stěn vylučuje nutnost následných reakcí pro zesítění nebo polymeraci, tak jak jsou popsány například v přihlášce WO 92/17212 a tím také nutnost pozdějšího odstranění vedlejších produktů a/nebo zbytků použitých materiálů, například iniciátorů, tak, aby produkty byly fyziologicky přijatelné. Kontrastní prostředky, získané přímo z polymerních výchozích materiálů mohou také mít větší strukturní integritu než prostředky po zesítění nebo polymeraci. Mimoto vzhledem k tomu, že běží o smáčedla typu blokových nebo roubovaných polymerů je možno připravit kontrastní prostředky emulgací bez použití dalších pomocných látek, přestože, jak bude dále popsáno, není zcela vyloučeno použití emulgátorů v některých specifických provedeních vynálezu.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří kontrastní prostředek, který je tvořen mikrobubiinkami, zapouzdřenými v nepolymerovatelném smáčedle typu sledového nebo roubovaného polymeru, tvořícím stěny mikrobublinek.

Pod pojmem nepolymerovatelný se pokud jde o kopolymerní smáčedla rozumí, že za běžných podmínek již nedojde k další polymeraci, například v průběhu přípravy kontrastního prostředku podle vynálezu. Je zřejmé, že toto smáčedlo se může za extrémních podmínek účastnit další polymerace. Tyto podmínky se však v průběhu přípravy prostředku podle vynálezu nepředpokládají.

Pod pojmem tvořící stěny se rozumí, že kopolymerní smáčedlo může vytvořit strukturu s požadovaným stupněm integrity, aniž by docházelo k chemickým reakcím, jako zesítění nebo další polymeraci ke stabilizaci takové struktury. Může jít o pevné mikročástice, obsahující například jednu nebo větší počet mikrobublinek plynu nebo o membrány nebo filmy, zapouzdřující mikrobublinky plynu, dispergované v kapalném nosiči.

Ί

Povrchově aktivní vlastnosti kopolymerů, použitých v kontrastních prostředcích podle vynálezu jsou důsledkem přítomnosti oblastí s různou lyofilitou v různých částech kopolymeru. Obvykle bude jedna oblast nebo větší počet oblastí hydrofilních a další oblasti budou hydrofobní, takže kopolymer je nakonec amfifilní. Může však být možno také použít kopolymery s oblastmi, které mají různý stupeň hydrofility.

Smáčedla na bázi sledových kopolymerů, použitelná podle vynálezu zahrnují sledové kopolymery se dvěma nebo větším počtem skupin s odlišnou lyofilností, jde například o seskupení dvou, tří nebo většího počtu skupin ve formě bloků, například typu A-B, A-B-A, B-A-B nebo A-B-A-B-A-B, kde A a B jsou bloky s různou lyofilností, například hydrofilní a hydrofobní. Je také možno použít rozvětvené struktury, například typu

B

nebo makrocyklické struktury, například typu

Rozměr různých typů bloků může být volen tak, aby byl poměrně malý k vyvážení hydrofilní a lipofilní části molekul Je tedy možné, aby v případě hydrofilních a hydrofobních bloků byly voleny hydrofobní bloky malých rozměrů tak,'aby výsledný kopolymer byl rozpustný ve vodě.

Tam, kde jsou přítomné bloky s malými rozměry, mohou tyto bloky obsahovat oligomerní skupiny nebo skupiny, které mohou být základem polymerních skupin, včetně monomerních skupin, které již mají některé vlastnosti polymerů, například v důsledku svého dlouhého řetězce, i když neobsahují opakující se definovatelné jednotky. Kopolymery, které obsahují takové skupiny, se někdy uvádějí jako prodloužené polymery. Jednou skupinou takových polymerů, které jsou použitelné pro kontrastní prostředky, jsou bloky hydrofilních polymerů, vázané na oligomerní nebo quasi-polymerní hydrofobní oblasti nebo domény.

Smáčedla typu roubovaných polymerů, použitelná v kontrastním prostředku podle vynálezu budou obvykle obsahovat první polymer s větvemi druhého polymeru s různou lyofilností podél svého řetězce. V případě potřeby může být prvním nebo druhým polymerem sledový kopolymer, v tomto případě je možno výslednou látku nazvat roubovaný sledový kopolymer.Jedním z použitelných typů smáčedel typu roubovaných kopolymerů je hydrofobní polymer s větvemi hydrofilního polymeru po délce svého řetězce.

Kopolymerní smáčedla v kontrastních prostředcích podle vynálezu mohou například obsahovat hydrofilní oblasti, odvozené od polymeru, jako jsou polysacharidy, polyalkoholy, například polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a polyaminokyseliny. Mimoto je možno použít i jiné polymery, jako polyorthoestery, polyacetaly, polyanhydridy, polyglykolové kyseliny, poly(meth)akrylové kyseliny a jejich deriváty, například jejich estery, popřípadě substituované hydrofilními skupinami. Zvláště výhodné mohou být kontrastní prostředky s obsahem kopolymerních smáčedel, v nichž jsou hydrofilní oblasti v podstatě tvořeny polyethylenglykolovými jednotkami.

Přítomnost skupin, nesoucích náboj, v hydrofilních oblastech může být výhodné vzhledem k tomu, že při jejich vysoké rozpustnosti ve vodě je možno použít jen relativně malé hydrofilní oblasti. Interakce mezi skupinami s nábojem může rovněž zvýšit stálost disperze kopolymerního smáčedla, protože nedochází ke tvorbě agregátů.

Hydrofobní oblasti nebo domény kopolymerních smáčedel, použitých v kontrastních prostředcích podle vynálezu je například možno odvodit také od polymerů, vytvořených kondenzací, iontovou nebo radikálovou polymerací, může například jít o poly(meth)akrylátové estery, polyorthoestery, polymery vinylového a styrenového typu, polyacetaly, polyanhydridy, polyglykolové kyseliny a jejich ethery a estery a kopolymery kyseliny polymléčné a polyglykolové. Takové polymery mohou například obsahovat nebo mohou být substituovány hydrofobními skupinami, jako alkylovými, aralkylovými nebo arylovými skupinami ke zvýšení hydrofobnosti. Hydrofobní oblasti s výhodou obsahují polyesterový řetězec, například oligomerní skupinu, obsahující jednu nebo větší počet alifatických skupin s dlouhým řetězcem, například polymethylenové skupiny o 10 až 20 atomech uhlíku.

Rozměr hydrofobních bloků může mít značný vliv na schopnost těch kopolymeru pro tvorbucstěn, jejichž rozpustnost ve vodě je nízká, například v případě, že tyto vlastnosti jsou alespoň z části důsledkem hydrofobních interakcí. Důležitý může být také fyzikální stav hydrofobního bloku, zejména schopnost tvořit krystaly nebo amorfní struktury a stupeň tvrdosti nebo měkosti polymeru.

Různé oblasti kopolymerního smáčedla mohou být spojeny přímo nebo pomocí vazného řetězce, například obsahujícího polyvalentní atom nebo anorganickou skupinu nebo vícefunkční organickou skupinu, například monomerní jednotku, tvořící některou ze svrchu uvedených oblastí.

Jak již bylo uvedeno, kontrastní prostředky na bázi polymeru by měly být biologicky degradovatelné, tak, aby bylo usnadněno jejich vylučování nebo jejich metabolismus v organismu. Kontrastní prostředky podle vynálezu jsou tedy s výhodou biologicky degradovatelné, to znamená, že obsahují kopolymery se skupinami, které jsou in vivo labilní. Kopolymery například obsahují vazby, labilní v kyselém prostředí, například v polyorthoesterech, polyacetalech, polyanhydridech, polyglykolových kyselinách a jejich etherech nebo esterech a v jejích kopolymerech s kyselinou polymléčnou. Další potenciálně použitelné kopolymerní složky s biologickou degradovatelnosti jsou polysacharidy, polyaminokyseliny, polylaktidy, kopolymery laktidu a laktonu, polypeptidy, bílkoviny, polydioxanony, poly-beta-aminoketony, polyfosfazeny a polyalkylkyanoakryláty.

Zvláště vhodná skupina kopolymerních smáčedel v kontrastních prostředcích podle vynálezu obsahuje enzymaticky biologicky degradovatelné methylendiesterové skupiny, například obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu. Příklady takových skupin byly popsány ve svrchu uvedené., mezinárodní patentové přihlášce WO 92/04392 a také v přihlášce WO 93/17718.

V takových jednotkách obecného vzorce I mohou R^ a p

R například znamenat zbytek uhlovodíku nebo heterocyklické skupiny, vázaný na atom uhlíku a obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, například alifatickou skupinu jako alkyl nebo alkenyl, s výhodou o až 10 atomech uhlíku, cykloalkyl, s výhodou o až 10 atomech uhlíku, aralyfatickou skupinu, například aralkyl, s výhodou o až 20 atomech uhlíku, aryl, s výhodou o až 20 atomech uhlíku nebo heterocyklickou skupinu, obsahující až 20 atomů uhlíku a nejméně jeden heteroatom ze skupiny kyslík, síra a dusík. Tyto uhlovodíkové nebo heterocyklické skupiny mohou nést jednu nebo větší počet funkčních skupin, například atomy halogenu nebo skupiny obec něho vzorce -NR³R⁴, -C0NR³R⁴, -0R⁵ , -SR⁵, a -COOR⁶, kde R³ , , a R znamenají atomy vodíku, acylove skupiny nebo uhlovodi, 1 2 5 kové zbytky, tak jak byly.uvedeny ve významu R a R , R je atom vodíku, acylový zbytek nebo skupina ve významu R¹

P A nebo R a R znamená atom vodíku nebo skupinu ve významu

1 2 R nebo R . V případě, ze R a R tvoři dvojvaznou skupinu, může jít o alkylidenovou, alkenylidenovou, alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu, s výhodou o až 10 atomech uhlíku, nesoucí popřípadě jednu nebo větší počet funkčních skupin, tak jak bylo uvedeno svrchu.

Výhodnou skupinou obecného vzorce I je taková skupi12 na, v níž R a R znamenají vodík nebo methyl, například

2 R znamená atom vodíku a R znamena methyl..

V případě potřeby je možno vlastnosti polymeru, tvořícího stěny, modifikovat použitím změkčovadla, tak jak bylo popsáno v EP-A-0458745.

V kontrastních prostředcích podle vynálezu je možno použít jakýkoliv biologicky kompatibilní plyn, například vzduch, dusík, kyslík, vodík, oxid dusný, oxid uhličitý, helium, argon, fluorid sírový a nízkomolekulárni, popřípadě fluorované uhlovodíky, jako methan, acetylen nebo tetrafluormethan. Použití perfluoralkanů, jako perfluorbutanu nebo perfluorpentanu může být rovněž výhodné. Plyn může být volný ve struktuře, vytvořené kopolymerním smáčedlem nebo může být uzavřen ve struktuře materiálu, tvořícího stěnu.

Pod pojmem plyn se rozumí jakákoliv látka, která je v plynné formě při normální teplotě organismu, 37 °C.

Kontrastní prostředky podle vynálezu mohou v případě potřeby obsahovat jeden nebo větší počet přídatných emulgátorů, například mastných kyselin s přímým nasyceným nebo nenasyceným řetězcem, například o 10 až 20 atomech uhlíku a jejich estery s uhlohydráty a jejich triglyceridy, fosfolipidy, například lecithin, bílkoviny, jako albuminy, například lidský sérový albumin, dále polyethylenglykoly a sledové kopoiymery, například sledový kopolymer polyoxyethylen-polyoxypropylen-polyoxyethylen (například Pluronics), včetně prodloužených polymerů. Emulgátory typu sledových kopolymerů mohou mít například podobnou strukturu jako sledové kopoiymery pro tvorbu stěn, mohou však mít odlišnou hydroe filní/lipofilní rovnováhu například v důsledku různých poměrů mezi hydrofilními a hydrofobními bloky.

Kontrastní prostředky podle vynálezu s obsahem mikročástic je popřípadě možno povlékat jedním nebo větším počtem materiálů, jako jsou polyethylenglykoly, bílkoviny nebo polysacharidy, například k modifikaci jejich tendence ke shlukování a/nebo k modifikaci biologických vlastností.

Kontrastní prostředky podle vynálezu je možno využít pro různé postupy pro zobrazení včetně ultrazvuku, magnetické rezonance a rtg-snímkování. S výhodou je možno tyto prostředky použít při zobrazování ultrazvukem a magnetickou rezonancí.

V případě zobrazení ultrazvukem, například při echokardiografii je možno k zajištění volného průchodu plicním systémem a k dosažení rezonance při výhodném rozmezí frekvence 0,1 až 15 MHz-použít mikrobublinky se středním průměrem 0,1 až 10, například 1 až 7 mikrometrů. Větší bublinky, například se středním průměrem až 500 mikrometrů je však možno použít při jiných postupech, například při zobrazování zažívací soustavy nebo také při zobrazování dělohy nebo vejcovodů.

Kontrastní prostředky podle vynálezu s obsahem mikročástic je možno skladovat a transportovat v suché formě.

V této formě jsou tyto prostředky za běžných podmínek stálé bez omezení a teprve před podáním se mísí s vhodným kapalným nosičem, jako je sterilní voda pro injekční účely, fyziologický roztok chloridu sodného nebo fosfátový pufr.

Je při tom možno měnit koncentraci kontrastního prostředku v závislosti na předpokládaném použití. Kontrastní prostředky podle vynálezu je také možno skladovat ve formě suspenze v příslušném nosiči, zvláště v případě, že poréznost polymerní membrány je poměrně malá a/nebo v případě, že zapouzdřený plyn je málo rozpustný v kapalině nosiče.

Kontrastní prostředky podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy. Obvykle se uvede do styku plyn a nepolymerovatelný sledový nebo roubovaný polymer jako smáčedlo za vzniku požadovaného kontrastního prostředku.

Způsob zapouzdření mikrobublinek do membrány polymerního materiálu je popsán v literatuře, například v publikaci P. D. Deasy, Microencapsulation and Related Drug Processes, Marcel Dekker lne., New York, 1984.

Kontrastní prostředky podle vynálezu mohou být snadno připraveny emulgací, která je všeobecně známá v oboru polymerů. Tyto postupy obvykle zahrnují i) přípravu emulze, obsahující hydrofilní a hydrofobní fázi, přičemž kopolymerní smáčedlo je s výhodou rozpuštěno v dispergované fázi nebo se nachází na rozhraní obou fází a ii) požadovaný kontrastní prostředek se z emulze oddělí. Je možno připravit jednoduché nebo mnohočetné emulze, v nichž je kopolymerní smáčedlo s výhodou rozpuštěno nebo distribuováno na rozhraní nejjemnější (to znamená nejvnitřnější) z dispergovaných fází. Postup pro přípravu takové vícenásobné emulze byl popsán v mezinárodní přihlášce WO 93/17718.

Hydrofilní/lipofilní rovnováha výchozích kopolymerních smáčedel může být volena tak, aby byly získány kopolymery, vhodné pro určitou formu emulze. Může například být výhodné zpracování kopolymerních smáčedel, rozpustných v oleji při použití emulze typu olej ve vodě. Může také být vhodné použít emulzi typu olej ve vodě ke zpracování kopolymerních smáčedel s určitým stupněm rozpustnosti ve vodě, přičemž bloky, rozpustné ve vodě dávají vznik silným interakcím, které zpomalují rozpouštění tak, aby se v přítomnosti vody mohly tvořit mikročástice. Podobný postup je možno uskutečnit při použití emulze typu olej ve vodě a kopolymerního smáčedla s určitou rozpustností ve vodě.

Tam, kde je žádoucí použití kopolymerních smáčedel, která se budou nacházet na rozhraní fází, to znamená ve formě filmu nebo oddělené fáze, může být vhodné použít kopolymerní smáčedla, schopná vytvořit struktury tekutých krystalů, například ve formě lamel, hexagonální nebo reverzní hexagonální fáze, krychlového tvaru nebo jiného tekutého nebo pevného tvaru ve směsi s dalšími složkami.

Hydrofobní fáze emulze podle vynálezu může být například tvořena organickým rozpouštědlem, nemísitelným s vodou, jako alifatickým, cykloalifatickým nebo aralifatickým uhlovodíkem, například obsahujícím až 10 atomů uhlíku. Jako příklady je možno uvést n-oktan, cyklooktan, dimethylcyklohexan, ethylcyklohexan, methylheptan, ethylhexan, toluen, xylen, třepeny, terpenoidní nebo isoprenoidní látky, jako kamfen nebo limonen, halogenalkeny, jako methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, methylbromid nebo freon, estery, jako ethylacetát nebo propylacetát, butylmravenčan, propyl- nebo isopropylbutyrát nebo -isobutyrát nebo příslušné lipofilní rozpouštědlo typu etheru nebo jiného typu.

Emulzi je možno připravit běžným způsobem, například promícháním, působením ultrazvuku, míšením s vysokou rychlostí a dalšími formami míšení, například za vysokého střihového namáhání, kopolymerní smáčedlo se s výhodou předem rozpustí i.ve fázi, která má být dispergována. Je zřejmé, že různé faktory., například rychlost míšení ovlivní velikost výsledných zapouzdřených mikrobublinek, například při rychlejším míšení vzniknou menší mikrobublinky.

V jednom z vhodných provedení vynálezu je možno vytvo řit jednoduchou nebo mnohonásobnou emulzi tak, že se kopoly měrní smáčedlo s výhodou rozptýlí na rozhraní mezi fázemi a odstraní se dispergovaná fáze nebo obě fáze, například odpařením, sušením rozprašováním nebo s výhodou lyofilizací za vzniku kontrastního prostředku s mikročásticemi. Emulze může být například typu olej ve vodě, voda v oleji nebo voda v oleji ve vodě, tuto emulzi je možno s výhodou lyofilizovat nebo jinak zpracovávat v atmosféře plynu, popřípadě za sníženého tlaku. Při emulgaci je v případě potřeby možno použít emulgátory, například mastné kyseliny a jejich estery, fosfolipidy, bílkoviny, polyethylenglykoly a sledové kopolymery, například takové, které byly popsány svrchu.

V případě, že se při takovém postupu odstraní pouze dispergovaná fáze, je možno mikročástice oddělit z disperzní fáze například flotací nebo filtrací.

V dalším možném provedení se postupuje tak, že se roztok kopolymerního smáčedla v příslušném aprotickém polárním organickém rozpouštědle, například sulfoxidu, jako dimethylsulfoxidu, cyklickém etheru, jako tetrahydrofuranu nebo N,N-disubstituovaném amidu, jako dimethylformamidu mísí s vodnou fází, například při použití mísícího zařízení s vysokou rychlostí k vysrážení polymerního materiálu, který je možno oddělit a lyofilizovat za získání kontrasních prostředků podle vynálezu s mikročásticemi. Vodná fáze s výhodou obsahuje polymerní materiál, například polyvinylalkohol nebo poloxamer, například Pluronic. Takový postup byl popsán ve svrchu uvedeném patentovém spisu EP-A-0458079.

Další možný postup spočívá v tom, že se roztok kopolymerního smáčedla v příslušném organickém rozpouštědle vstřikuje do kapalného dusíku. Roztok může obsahovat ještě další přísady, například hydroxypropylcelulosu. Kopolymerní smáčedlo je také možno rozpustit v příslušném rozpoouštědle, nebo disprgovat na emulzi, například typu olej ve vodě, voda v oleji nebo na vícenásobnou emulzi a roztok nebo emulzi je pak možno sušit rozprašováním, například podle evropského patentového spisu EP-A-0514790.

V dalším možném provedení vynálezu je možno využít známé koacervační postupy.

Kontrastní prostředky podle vynálezu je také možno připravit tak, že se volí kopolymerní smáčedla, která dobře vytvářejí filmy v důsledku své hydrofilní/lipofilní rovnováhy a molekulové hmotnosti a které proto mají schopnost samovolné tvorby mycel nebo útvarů, podobných liposomům. Taková kopolymerní smáčedla je možno použít pro přípravu roztoků nebo disperzí amfifilních materiálů v laminární nebo lamelární formě a ty pak použít pro tvorbu kulovitých mikročástic s obsahem plynu, jak bylo popsáno v mezinárodní přihlášce WO 91/15244. Směsi kopolymerních smáčedel s fosfolipidy, stejně jako syntetické biologicky degradova17 telné fosfolipidové deriváty kopolymerních smáčedel, připra vené například podle publikace Laschewsky a další, J. Am. Chem. Soc., 109, 1987, str. 788, popřípadě obsahující pomoc né rozpouštědlo nebo prostředek pro zvýšení viskozity, jako glycerol, propylenglykol, glukosu nebo laktosu je rovněž možno použít pro přípravu echogenních částic, například podle evropského patentového spisu EP-A-0554213.

V ještě dalším provedení vynálezu je možno připravit emulzi typu plyn v kapalině, v níž dispergovaná fáze je tvo řena plynem, který má být zapouzdřen a v níž je kopolymerní smáčedlo s výhodou rozpustné v kontinuální kapalné fázi, získá se kontrastní prostředek, tvořený mikrobublinkami ply nu, stabilizovanými v zapouzdřujícím kopolymerním smáěedle. Ve výhodném provedení je dispergovanou plynnou fází hydrofobní perfluoralkan, jako perfluorbutan nebo perfiuorpentan a disperzní fází je vodný roztok ve vodě rozpustného kopolymerního smáčedla, například prodlouženého polymeru.

Kopolymerní smáčedla, použitelná při výrobě kontrastních prostředků podle vynálezu je možno připravit známými postupy, například podle publikace Irja Piirma, Polymer Surfactans, Surfactant Science Series sv. 42, Marcel Dekker New York, 1992. Sledové kopolymery je například možno připravit aniontovou polymerací, kationtovou polymerací nebo kondenzací předpolymeru. Roubované polymery je například možno připravit kopolymerací makromonomeru s polymerem, který má na jednom konci polymerovatelnou skupinu a druhého monomeru při použití běžných postupů pro výrobu roubovaných kopolymerů. Vhodné sledové kopolymery a sledové roubované kopolymery jsou popsány v publikaci D. C. Allport a W. H. Janes, Block Copolymers, Applied Sciences Publishers Ltd., Londýn 1973.

Hydrofilní/lipofilní rovnováhu kopolymerních smáěedel je možno stanovit na základě různých faktorů, jako jsou povaha polymerů, tvořících různé bloky a relativní poměr mezi souhrnem hydrofilních a hydrofobních bloků. Tuto rovnováhu je tedy možno ovlivnit tak, aby byly získány polymery, vhodné pro určité formy emulzí, tak jak již byly svrchu popsány.

Sledová a roubovaná kopolymerní smáčedla s obsahem biologicky degradovatelných řetězců obecného vzorce I, tak jak byla svrchu definována, jsou nová a rovněž tvoří součást podstaty vynálezu, stejně jako emulze, obsahující taková kopolymerní smáčedla, například emulze, obsahující fázecs různou lyofilností, v nichž je kopolymerní smáčedlo s výhodou solubilizováno v disperzní fázi nebo je uloženo do rozhraní mezi fázemi. V běžném případě budou jednotlivé fáze hydrofilní a hydrofobní, přesto že je také možno kopolymerní smáčedlo použít ke stabilizaci emulze typu olej v oleji v případě použití navzájem nemísitelných olejů.

Nová kopolymerní smáčedla podle vynálezu mohou například obsahovat základní nebo výhodné atomy nebo skupi12 ny R a R a hydrofilní a hydrofobní oblasti, jak jiz bylo popsáno. Biologicky degradovatelné řetězce mohou například obsahovat jednotky obecného vzorce II '^(CH2⁾a^(O)m^{CO O C(RlR2) O-CO}'^(O-⁾n^(CH2⁾b·

2 kde R , R , m a n mají svrchu uvedený význam, a a a b jsou celá čísla v rozmezí 1 až 30, s výhodou 10 až 18.

Výhodnými kopolymerními smáčedly podle vynálezu v tomto provedení jsou sledové kopolymery včetně prodloužených polymerů. Kromě použitelnosti pro výrobu kontrastních prostředků podle vynálezu mají tato nová sledová kopolymerní smáěedla s obsahem biologicky degradovatelných řetězců obecného vzorce I široké použití, například analogické jako obdobná smáěedla na bázi sledových kopolymerů, tak jak bylo popsáno například v publikaci Encyclopedia of Polymer Science, sv. 2, str. 412 - 434, John Wiley and Sons, New York, 1985.

Smáěedla na bázi sledových kopolymerů podle vynálezu mohoutedy najít své použití i v jiných oborech, například v potravinářství jako emulze typu voda v oleji, například jako majonézy a margariny nebo jako emulze typu olej ve vo dě, například jako syntetické mléčné produkty a zmrzliny a také jako barvy, nátěry a impregnační prostředky například jako dispergační činidla pro pigmenty nebo jako biologicky degradovatelné nátěry pro dosažení určitých vlastností, například odolnost proti působení vody nebo pro dosažení lesklého povrchu na některých materiálech, například na papíru nebo lepence, dále je tyto kopolymery možno využít v kosmetice v hydratačních krémech a make-upech, dále v čisticích prostředcích, jako pracích prostředcích a prostředcích pro čistírny, k disperzi olejových skvrn, jako katalyzátor pro přenos fáze a jako pomocné prostředky ve farmaceutických prostředcích, například jako dispergační činidla, pomocná rozpouštědla, zahuštovadla a emulgátory pro účinné látky včetně ve vodě nerozpustných účinných látek, dále jako nosná prostředí (včetně mycelárních nosičů) k dosažení specifické aplikace na určité místo a/nebo zpožděného uvolnění účinné látky a současného snížení toxických vedlejších příznaků. Uvedené polymery je možno použít také v chirurgii jako implantáty, obvazy pro rány, lepidla a podobně, například jako implantáty s řízeným uvolněním účinné látky, implantáty pro fixaci zlomenin, jako náhrady šlach a vazů, jako biologicky degradovatelné obvazy nebo obvazy s řízeným uvolněním účinných látek, šicí materiály, krémy a mazání s řízeným uvolněním účinných látek, tmely , zejména pro kostní útvary nebo jako povlaky účinných částic, například k zacílení účinné látky na požadované místo, například v lymfatickém systému, jako povlaky lékařských nástrojů, například k dosažení odolnosti proti bílkovinám, v textilních materiálech, například jako antistatické činidlo, může také jít o termoplastické elastomery, které je na rozdíl od běžných netavitelných zesítěných elastomerů možno použít pro výrobu pomalu biologicky degradovatelných náhrad určitých částí těla, například krevních cév. Mimoto je kopolymery podle vynálezu možno využít také jako biologicky degradovatelné čiré obalové materiály, v nichž je velikost oblastí v polymerních blocích menší než je vlnová délka viditelného světla, dále jako činidla, modifikující vlastnosti polymeru, například k dispergování částic v jiné polymerní matrici, například pro ovlivnění křehkosti těchto materiálů, jako samomazné materiály, v nichž biologickou degradací vznikají sloučeniny s nízkou molekulovou hmotností, které jsou příčinou mazacího účinku, dále k usnadnění disperze jednoho polymeru v odlišném polymeru, kde je možno využít biologické degradovatelnosti kopolymerního smáčedla k urychlení degradace za běžných podmínek relativně stálé směsi polymerů. Dále je možno z těchto materiál vytvořit dělicí membrány se selektivními vlastnostmi, například jako krycí obvazy, které propouštějí plyny, avšak nepropouštějí nečistoty a infekční materiály, povlaky, odpuzující nečistoty, v nichž postupující řízená biologická degradace povrchu brání přilnutí mikroorganismů nebo je možno zařadit do materiálů sekundární toxické složky pro další ochranu jejich řízeným uvolněním. Dále je možno vytvořit materiály, tvořící pěnu, například pro výrobu biologicky degradovatel ných materiálů například pro uložení do kostní dřeně jako transplantáty nebo k témuž účelu do slinivky břišní, jater nebo chrupavky nebo také naopak jako protipěnivá činidla pro myčky nádobí a v cukrovarech a pro výrobu hydrogelů, například pro řízené uvolnění účinných látek v lékařství, agrochemických látek, v kosmetice a také jako vysoce absorpční materiály, například jako kapesníčky nebo podobné savé materiály.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení roz sáhu vynálezu. V příkladové části jsou užity tyto zkratky:

AIBN 2,2'-azobísísobutyronitril

DMF N,N-dimethylformamid

DBU 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en(1,5-5)

GPC plynová chromatografie

MgS0₄ síran hořečnatý

Mp teplota tání

PEG polyethylenglykol

THF tetrahydrofuran

SEC chromatografie s vyloučením látek podle jejich molekulové hmotnosti

Mw střední molekulová hmotnost

Mn číselná střední molekulová hmotnost

S-É-í-^_i_2_É-2______Ζ_·Σ-Π-2-1_2-5-ϋ

Příklad 1

Příprava meziproduktů a polymerů

a) Příprava methylen-bis-(16-h.ydroxyhexsdekanoátu)

K roztoku kyseliny 16-hydroxyhexadeksnové(15,0 gj 0,055 molu) ve 200,0 ml dimethylformamidu , bylo přidáno při teplotě místnosti £,65 g(O,O55 molu ) 1 ,S diezabicyklo/5.4.0/-undec-7-enu (BBU) a po pětiminutovém míchání byl ku vzniklé směsi přidán dijodmethan ( 7,37 gj 0,028 molu). Poté byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 dnů.

Po odpaření dimethylformamidu za sníženého tlaku byl zbytek rozpuštěn v přidaných 100,0 ml chloroformu a 50,0 ml vody. Poté byly obě fáze odděleny a vodná fáze byla vytřepána s 3 x 100,0 ml chloroformu. Spojené organické fáze byly vysušeny síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno.

vap

Získaný zbytek byl překrystalizo^z ethylacetátu a bylo získáno 10,17 g ( 65¾) žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarevné, pevné lát ky.

Teplota tání : 96,2O°C ¹H-NMR ( 300 MHz; CDCl-j):

delta 1,20 - 1,40 ( m.; 44H); 1,50 - 1,60 ( m.; 8H);

2,35 ( t.; 4H ); 3,64 ( t.; 4H ); 5,75 (3.; 2H );

—» '^JC-NMP (75 MHz’, CDC1-,):

delta 24,43; 25,55 ; 2S,S1 ; 29,*2*, 32,63', 33,80 ; 62,91 J 78 ; 172,20.

b) Příprava poly-(methylenme*hakrylátu)-10GO a terminálním chloridem kyselin?/

Póly-(methyImethakrylát) s terminální kyselinou byl synthetizován upravenou polymerizac 2. Ox evodem řetězce

Ku 160,0 g 2-ethoxyethanolu, zahřívanému na teplotu 120°C, byla během 1,50 hodiny přidána směs 80,0 g 2-ethoxyethanolu * 160,0 g (1,60 molu) methylmethakrylátu ; 14,40 g ( 0,156 molu' kvseliny thioglykolové a 14,40 g ( 0,10 molu) kyseliny 4,4- azo-bis-(4kyanpentanové ). sto reakční směs byla zahřívána při teplotě 120°C další 0,50 hodiny a poté byla ochlazena na teplotu místnosti.

Vzniklý polymer byl vysrážen do vychlazeného roz toku chloridu sodného ( 5% *, hmotnos'/objem ). Poté byl polymer přečištěn trojnásobným opakovaným pře srážením z horkého methanolu do vychlazené destilované vody.

Analysou koncové skupiny byla zjištěna průměrná molekulová hmotnost 910 daltonů.

S kyselinou zakončený póly-(methyImethakrylát) ( 105,0 g ; 0,115 molu) byl rozpuštěn ve 300,0 ml vysušeného toluenu a vzniklý roztok byl ochlazen na teplotu 0°C a poté bylo pomalu přidáno 15,0 g (0,118 molu) oxalylchloridu. Reakční směs byla poté vytemperována na teplotu místnosti a po odstraněni přebytku oxalylchloridu za sníženého tlaku byl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt.

c) Příprava alfa-methylakryloyl-omega-methoxy-polýjethlyenglykolu) ( PGE )

Vysušený alfa-hvdroxy-omega-me thoxy-poly-(ethylenglykol)-2000 ( 6,40 * 3,20 mmolu) byl rozpuštěn ve 160,0 ml tetrahydrofuranu a ku vzniklému roztoku bylo po ochlazení na teplotu 10°C přidáno v atmosféře dusíku 0,38 g ( 4,78 mmolu) pyridinu, zředěného se 4,0 ml tetrahydrofuranu. Poté byl ku vzniklé reakční směsi přidán po kapkách methakryloylchlorid (0,50 g*_f 4,78 mmolu) ve 12,0 ml tetrahydrofuranu.

Poté byla teplota reakční směsi postupně zvýšena až na teplotu místnosti a směs byla poté míchána po dobu 24,0 hodin. Po zfiltrování reakční směsi a odstranění zbývajícího chloridu kyseliny a rozpouštědla za sníženého tlaku, byl získaný zbytek rozpuštěn v tetrahydrofuranu a vysrážen přidáním etheru.

Bylo získáno 4,50 g ( 68%) žádaného, v nedpise uvedeného produktu.

d) Příprava bimetalického yu- oxoalkoxidového katalyzátoru

Zn 0A1 j/OCH(CH₃)₂/₂}

Dle postupu, uvedeného v patentu US-A- číslo 3,432.445, byl ku 23,00 g ( 125,4 mmolu) bezvodého acetátu zinečnatého přidán roztok isopropoxidu hlinitého ( 51,20 J 250,7 mmolu ) ve 130,0 ml dekahydronaftalenu a vzniklá směs byla zahřáta za míchání v atmosféře dusíku na na teplotu 190°C a reakce byla ponechána tak, aby probíhala po dobu 3,0 hodin, během kterých bylo odebráno cca 20,0 ml destilátu,vroucího v rozmezí 73 - 88^σ0.

Dekahydroneftalen byl poté odstraněn za sníženého tlaku při teplotě 160 - 180°C. Oranžově zbarvený, pevný produkt pryskyřičné konzistence, b.yl rozpuštěn v předestilovaném n-heptsnu a vzniklý roztok byl centrifugován za účelem odstranění zbývajících pevných složek.

Typická příprava poskytuje nízký výtěžek (23%). Analysou obsahu hliníku a zinku byl zjištěn molekulární poměr Al/Zn = 1,96.

e) Příprava ethyliden bis-/16- (5-chlorkarbonylpentanoyloxy)-hexadekanoátu/.

Do trojhrdlé reakční baňky s kulatým dnem, opatřené refluxním kondenzátorem, skleněnou rourkou pro zavádění plynu a přikapávací nálevkou s vyrovnáváním tlaXu, byl předložen čerstvě předestilovaný adipoylchlorid ( 2,60 ml J 17,50 mmolu) , rozpuštěný v 15,0 ml absolutizovaného chloroformu. Teplota vzniklé reakční směsi byla zvýšena na cca 50°C a za mírného probublávání dusíku byl přidán po kapkách roztok ethyliden-bis-(16-hydroxyhexadekanoátu) ( 1,0 g \ 1,75 mmolu ) ve 30,0 ml absolutizovaného chloroformu a při uvedené teplotě byla reakční směs ponechána po přidání· zmíněného roztoku v klidu po dobu 3,0 hodin.

Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti a rychle přemístěna do reakční baňky s kulatým dnem o obsahu 50,0 ml , vybavené příslušenstvím pro deštila ci za sníženého tlaku.

Nejprve byl za normálního tlaku oddestilován chloroformová poté po zapojení vakua olejové vývěvy byl oddestilován přebytek adipoylchloridu při teplotě cca 75°C a tlaku 515 Pa.

Bylo získáno 1,56 g žádané, v madpise uvedené sloučeniny.

f) Příprava 16-hexadekanoyloxyhexadekenové kyseliny

Ku 5,43 g ( 19,9 mmolu) kyseliny 16-hydroxyhexadekanové kyseliny, rozpuštěné ve 190,0 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno 2,36 g ( 29,9 mmolu) pyridinu a k tomuto roztoku byl přidán po kapkách při teplotě místnosti roztok palmitoylchloridu ( 5,48 g J 19,90 mmolu) v 10, 0 ml tetrahydrofuranu.

P§> míchání při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin byla reakční směs zfiltrována a filtrát byl za sníženého tlaku odpařen do sucha.

Získaný zbytek byl rozpuštěn v chloroformu,promyt celkem s 3 x 50,0 ml vody a organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým.

Po odpaření za sníženého tlaku byl získaný zbytek přečištěn n8 sloupci Si.02 ^za použití chloroformu se zvyšující’'.se koncentrací ( od 1% do 2% methanolu v chloroformu)/ jako elučního činidla.

Bylo získáno 8,41 g ( 83%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

¹H-NMR (300 MHz; CDC1₃):

delta 0,85 (ť.; 3H*, CH₃ ); 1 ,20 - 1 ,35 (a.; 46H ' ch?-) ; 1,55 - 1,70 ( m.; 6h; -ch₂-) ; 2,25 ( t.; 2h; -ch₂-c(o)-o) ; 2,45 (t.; 2h; -ch₂-cooh); 4,05 ( t.;

2H ; -o-ch₂).

¹³C-NMR ( 75 MHz, CDC1₃):

delta	14,01 ; 22	»57 ;	24	,10 ;	24	91 *	25,82 ;	28,53;
28,75	; 28,94 ;	29,08	• 9	29,15	• 1	29,25	; 29,36	29,54;
31,81	; 34,29 ;	35, 16	•	64,27	• >	76,48	; 76,90	; 77,10;
77,32	; 169,50;	173,91

5) Příprava 16-hexadekanoyloxyhexadekanoyl chloridu

Kyselina 1o-hexadekanoyloxyhexadekanová ( 7,73 g 15,13 mmolu ), připravená dle postupu popsaného v před cházejícím stupni f), byla rozpuštěna ve 140,0 ml tetrahydrofuranu a k takto připravenému roztoku bylo při dáno po kapkách 4,80 g ( 37,83 mmolu) oxalylchloridu.

Reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 3,0 dnů a poté byla rozpouštědla a nezr^cagovaný oxalylchlorid za sníženého tlaku odpařena.

Bylo získáno 8,0 g ( 100¾ ) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

h) Příprava 1-/16-hexadekanoyloxyhexadekanoyloxy)hexadekanoyloxy/-ethyl-16-hydroxyhexadekanoátu

V 80,0 ml tetrahydrofuranu bylo rozpuštěno 4,38 g ( 7,67 mmolu) ethyliden bis-(16-hvdroxyhexadekanoátu) a ku vzniklému roztoku bylo přidáno 0,61 g (7,71 mmolu) pyridinu. K této směsi byl poté přidán po kapkách roztok připravený rozpuštěním 4,18 g (7,90 mmolu)

16-hexadekanoyloxyhexadekanoyl chloridu ve 20,0 ml tetrahydrofuranu.

Vzniklá reakční směs byla ponechána při teplotě místnosti po dobu 3,0 dní v klidu, poté byla zfiltrována a filtrát byl ponechán v klidu při teplotě 20°0 po dobu 2,0 hodin. Vysrážený produkt byl zfiltrován a přečištěn urychlenou chromatografií ( silikagel/chloroform).

Bylo získáno 2,40 g ( 29¾), v nadpise uvedené sloučeniny.

^-NMR ( 300 MHzJ GDCl^):

delta 0,85 ( t.j 3HJ 0Η_β); 1,20 - 1,40 ( s.; 90H;

-ch₂-); 1,45 ( d.; 3h; -o-ch(oh₃)-o-) ; 1,50 - 1,70 ( m.; uh ; -ch₂ ' ' ); 4,05 ( t.; 4h; -c(o)-o-ch₂-);

6,85 (k.; 1H; -O-CH(CH₃)-0-), 2,25 (m.; 8H, -ch -c(o)-o); 3,60 ( t_T; 2H, -CH₂-OK).

¹³H-NMR (75 MHz; CDC1₃):

delta	13	,70 ;	19,10 ;	22	,20 ;	24	,20 ;	24	,60 ;	25	,20; 25,50;
28,20	•	28,50	; 28,70	•	28,80	• 1	29,00	• r	29,20	• í	31,50;
32,30	• 1	33,70	; 34,00	* >	62,50	•	64,00	• t	88,00	• >	171,5;
173,5.

i) Příprava methoxy- užavřených póly-(ethylenglykolů).

Příprava typického polymeru ( MeO-PEG- 2000 ).

Iniciační roztok byl připraven opatrným přidáním kovového draslíku (0,400 gj 10,23 mmolu) k methanolu (1,300 g ; 40,57 mmolu) v inertní atmosféře a tento iniciační roztok (0,220 g * 1,32 mmolu) Jmethoxidu draselného ) byl pomocí injekční stříkačky vpraven do ampule obsahující 10,000 g ‘ (227,00 mmolu) ethylenoxidu.

Pevně uzavřená ampule byla poté ponechána stát při teplotě místnosti přes noc. -Poté byla teplota zvýšena na éO°C a reljgce byla ponechána tak, aby proběhla během 72,0 hodin. Po odstranění nezreagovaného monomeru byl obsah ampule rozpuštěn v dichlormethanu a vzniklý roztok byl zneutralizován se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou.

Fotě byl roztok polymeru 3x promyt s destilovanou vodou, odpařen na rotační odparce a následně za vakua vysušen.

Analytické zhodnocení MeO-PEG-polymerů :

¹H-NMR :

delta 2,70 ( OH); 3,20 ( OCH₃); 3,50 ( -CH₂-hlavní řetězec) ; 3,40 ( -CHjOCH^).

¹³H-NMR :

delta 58,50 ( -OCH₃) ; 61,20 ( -CH₂OH) ; 70,50 (CH₂-hlavní řetězec) J 71,30 ( -CH₂OCH₃) ; 72,20 (CH₂CH₂OH).

GPG (plynová preparativní chromatografie) byla prováděna v tetrahydrofuranu a kalibrace molekulární hmotnosti byla provedena pomocí PGE standardů.

Údaje GPC pro typický vzorek :

Mp: 2679

Mn ( číselná molekulová hmotnost): 2012

Molekulová hmotnost : 2283

Polydisperzita : 1.135

j) Obecný postup při přípravě methoxy-pol,y-(ethylenglykol(PEG)- chlorformiátu

Póly-(ethylenglykol)-2000-monoraethylether (6,00 g ζ 3,00 mmolu) byl rozpuštěn v 50,0 ml toluenu a vysušen za refluxu v Dean Stárkově přístroji. Poté bylo při teplotě místnosti přidáno 0,2+ g ( 3,00 mmolu) pyridinu a následně po kapkách roztok, připravený rozpuštěním 0,60 g ( 3,00 mmolu) trichlormethylchlorformiátu ( ,,difosgen ) v 10,0 ml toluenu.

Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 12,0 hodin a poté byla zfiltrována.

Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byla získána v kvantitativním výtěžku žádaná, v nadpise uve děná sloučenina.

Příklad 2

Příprava blokových a roubovaných kopolymerú

a) Příprava póly-(ethylenglykoiu)-5000 blokového polyesteru methylen-bis-(16-hydroxyhexadekanoátu) a adipoylchloridového blokového póly-(ethylenglykolu )-5000

Methylen-bis-(16-hydroxyhexadekanoát) (0,56 gj 1,00 mmolu ) a vysušený alfa-methoxy-omega-hydroxypoly-Xethylenglykol) o průměrné mo3re.kulové hmotnosti 5000 ( 0,50 g; 0,10 mmolu),byly rozpuštěny ve 100,0 ml směsi xylen/trichlorethylen (80 : 20) a ku vzniklé směsi, zahřáté na teplotu 60°C, bylo přidáno 0,192 g ( 1,05 mmolu) adipoylchlcridu.

Reakční směs byla poté zahřívána zs refluxu pod zpětným chladičem 28 sníženého tlaku a při teplotě 60°C, po dobu 24,0 hodin.

F_olymer byl izolován frakčním pře srážením ze směsi xylen/trichlorethylen ( 80 : 20) při teplotě 4°C,

Získaný produkt byl zhodnocen pomocí SEC a vykazoval následující hodnoty:

Mn : 3800 a

Molekulová hmotnost : 8000 ( polystyrénové ekvivalenty)

b) Příprava póly-(ethylenglykol)-2000 blokového polyesteru methylen-bis-(16-hydroxyhexadekanoátu) a ačipoylchloričového blokového FEG 2000

F o s t u p 1

Methylen-bis-(16-hydroxyhexadekanoát) (0,56 g*

1,00 mmolu) a vysušený alfa-methoxy-omega-hydroxy-poly-(ethylenglykol) o průměrné molekulové hmotnosti 2000 ( 0,0572 gj. 0,0286 mmolu), byly rozpuštěny ve 100,0 ml směsi xylen/trichlorethylen ( 80 : 20) a ku vzniklé směsi, zahřáté na teplotu 6Q°C, bylo přidáno 0,186 g ( 1,014 mmolu) adipoylchloridu.

Reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem za sníženého tlaku a při teplotě

60°C, po dobu 24 hodin.

Polymer byl izolován frakčním přesrážením ze směsi xylen/trichlorethylen ( 80 : 20 ), při teplotě

4°C.

Získaný produkt byl zhodnocen pomocí SSC a vykazoval následující hodnoty:

Mn : 3400 a

Molekulová hmotnost : '12.700 ( polystyrénové ekvivalenty ).

c) Příprava póly-(ethylenglykol)-2000 blokového polyesteru methylen-bis-(Ιβ-hydroxyhexadekanoátu ) a adipoylchloridového blokového PSG 2000.

Postup 2

Methylen-bis-(16-hydroxyhexsdekanoát) (0,56 gj 1,00 mmolu) byl rozpuštěn ve 100,0 ml směsi xylen/ trichlorethylen ( 80 : 20) a ku vzniklé směsi, zahřáté na teplotu 60°C, bylo přidáno 0,201 g (1,10 mmolu) adipoylchloridu.

Reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem za sníženého tlaku a při teplotě 60°C, po dobu 35 minut.

K reakční směsi bylo poté přidáno 0,40 g (0,20 mmolu) vysušeného aIfa-methoxy-omega-hydroxy poly( ethylenglykolu) o průměrné molekulové hmotnosti 2000. Reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem za sníženého tlaku při teplotě 60°C po dobu dalších 24,0 hodin.

Polymer byl izolován frakčním přesrážením ze směsi xylen/trichlorethylen (80 : 20) při teplotě 4°C.

Získaný produkt byl zhodnocen pomocí SEC a vykazoval následující hodnoty ;

Mn : 5200 a

Molekulová hmotnost : 17.500 ( polystyrénové ) ekvivalenty

d) Příprava diblokového kopolymeru poly-( methylmethakrylátu) -1000 a póly-(ethylenglykolu)-2000

Alfa-hydroxy-omega-methoxy-poly-( ethylenglykol), o průměrné molekulové hmotnosti 2000 ( 40 gj 0,020 mmolu), byl rozpuštěn v toluenu a vysušen molekulovým sítem ( 4 8 ),

K takto připravenému roztoku bylo přidáno 20,0 g ( 0,020 mmolu) póly-(methylmethakrylátu) s terminálním chloridem kyseliny, připraveného v rámci předcházejícího Příkladu 1 (b) a rozpuštěného v toluenu.

Tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0 hodin. Polymer byl izolován vysrážením s petroletherem ( teplota varu 40 - 60°C) a poté byl přečištěn na iontoměniči ( IP.A-4Q0 *Ρί3οη3) a následně byl rozpuštěn ve vodě, zahřát nad nědY^ákalu kopolymeru a poté byl 3x dekantován.

Získaný produkt byl nakonec rozpuštěn v toluenu a vysrážen s petroletherem ( teplota varu 40 - 60°C).

Eyl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě bíle zbarvené látky, práškovíté konzistence.

e) Příprava diblokového kopolymeru póly-(methylmethakrylátu) -1000 a póly-(ethyleglykolu)-4000

Alfa-hydroxy-omega-methoxy-poly-(ethylenglykol), o průměrné molekulové hmotnosti 4000 ( S0,0 g^ 0,020 molu), byl rozpuštěn v toluenu a vzniklý roztok byl vysušen molekulovým sítem ( 4 Ž ). K takto připravenému roztoku bylo přidáno 20,0 g ( 0,020 molu) poly( methyImethakrylátu) s terminálním chloridem kyseliny připraveného v předcházejícím Příkladě 1 (b) a rozpuštěného v toluenu.

Tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0 hodin. Polymer byl izolován pře srážením s petroletherem ( teplota varu 40 - 60°C) a poté byl přečištěn na' iontoměniči ( IPA-400 * Fisons) a následné byl rozpuštěn ve vodě, zahřát nad bod zákalu polymeru a 3x dekantován.

Získaný produkt byl nakonec rozpuštěn v toluenu a vysrážen s petroletherem (teplota varu 40-,®0°C ).

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě bíle zbarvené látky práskovité konzistence.

f) Příprava póly-(me r.hylme thakry látu 1-roub- poly(ehýlenglykolu )-2000

Alfa-me thakryloy1-omegs-methoxy-poly-(e thylenglykol), o molekulové hmotnosti 2000, synthetizovaný v rámci výše uvedeného Příkladu 1( c), (0,50 g * 25 mmolu) a AIEN ( 2,0 mgj 0,012 nnolu), byly rozpuštěny ve 3,0 ml tetrahydrofuranu a odplyněny pomocí opakovaného vymrazení, evakuací a čtyřmi tavícími cykly.

MethyImethakrylát byl nadestilován přímo do ampule a ampule byla pevně uzavřena. Polymerizace byla provedena v olejové lázni při teplotě 60°C po dobu 22,75 hodiny.

Polymer byl izolován vysrážením s petroletherem ( teplota varu 40 - 60°C), poté přečištěn rozpuštěním v malém množství tetrahydrofuranu a přidáním 200,0 ml vody/ Při zahřátí nad 6Q°C polymer z roztoku vypadl.

Žádaný, v nadpise uvedený produkt, byl vysušen za sníženého tlaku.

g) Příprava multiblokového kopolymeru póly-(ethylen glykolu) a póly-(methylen-bis-(16-hydroxyhexadekanoátu) plus adipoylchloridu (1:3:4)

1) Tvorba polyesteru

Ku 1,392 g (2,50 mmolu) methylen-bis-(1š-hydroxy· hexadekanoátu), rozpuštěného ve směsi xylen/trichlorethylen (80 : 20) a zahřáté na teplotu 60°C, bylo př: dáno 0,610 g ( 3,33 mmolu) adipoylchloridu.

Vzniklá směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem za sníženého tlaku a teploty 60°C po do· bu 4,0 hodin.

2) Kuplováním bloků byl připraven multiblokový kopolymer.

Xy.sušený ,· alf 3, ómega^dihydroxy-poly-(e thylengly^ΐ)ν·?¥,25 g í 0,833 mmolu)/byl přidán k reakční směsi, jejíž příprava je popsána výše a tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem za sníženého tlaku po dobu 2,0 dnů. Polymer byl izolován vysušením za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu a poté byl vysrážen z methanolu.

Pomocí SEC byly u získaného produktu zjištěny následující analytické hodnoty :

Μη : 5600

Molekulová hmotnost : 9400 ( polystyrénové ekvivalenty) a nebyla prokázána řádná přítomnost póly-(ethylenglykolového ) homopolymeru.

Analysa provedená pomocí ^H-NMR naznačila tvorbu blokového kopolymeru o molárním složení v poměrech 2,6 ; 1 polyesteru ku póly-(ethylenoxidu ).

h) Příprava diblokového kopolymeru poly-(ethylenglykolu)-2OOO a poly-( mléčné kyseliny)-2000

Alfa-hydroxy-omega-methoxy-poly-(ethylenglykol)2000 (10,0 gj 5,0 mmolu), byl rozpuštěn ve 300,0 ml toluenu a vysušen zahříváním za refluxu pomocí Deanova a Stárková odlučovače po dobu 12,0 hodin .. K tomuto roztoku byla přidána polv-( mléčná kyselina) (Resomer L-104J molekulová hmotnost 2000 ) (1,0 gj 0,5 mmolu) a monohydrát kyseliny p-toluensulfonové ( 2,0 mg J 0,001 mmolu).

Po zahřívání za refluxu v přístroji dle Deana a Starka po dobu 3,0 dní, bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraněno a získaný zbytek byl promyt s vodou a odfiltrován.

i) Příprava blokového kopélymeru methylen-bis-(16 - hydroxyhexadekanoátu )*, adipoylchloridu a alfa-hydroxy-omega-me thoxy-poly-(e thyleglykolu)-2000

Ku 8,0 g ( 14,37 mmolu) methylen-bis-(16-hydroxyhexadekanoátu), rozpuštěného ve 250,0 ml směsi xylen/trichlorethylen ( 4 : 1) a zahřátému na teplotu éO°C, bylo přidáno po kapkách 2,92 g ( 15,97 mmolu) čerstvě předestilovaného §dipoylchloridu a tato reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem při teplotě áO°C a vakua 1,0 KPa po dobu 5,0 hodin. K této směsi bylo přidáno 6,39 g ( 3,19 mmolu) vysušeného alfa-hydroxy-omege-methoxy-poly-(ethylenglykolu *2000, rozpuštěného v 58,0 ml toluenu, spolu se 14,0 ml trichlorethylenu.

Tato reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem za vakua 1,0 kPa po dalších 14,0 ho<fin. Po ochlazení na teplotu místnosti a vysráženíjď v chladícím boxu, byla směs zfiltrována a sraženina byla rozpuštěna v chloroformu a vysrážena ještě jedenkráte z hexanu a 2x z methanolu.

Část surového produktu ( 4,25 g), byla rozpuštěna v chloroformu a vysrážena ještě jedenkráte z methanolu.

Bylo získáno 3,78 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

’h-NMR (200 MHz ):

delta 1,30 (s.,CH₂); 1,50 - 1,70 ( m.; CH₂); 2,20 -2,40 ( m., CH₂C0 ); 3,60 ( s.; OCH₂CH₂O ); 4,00 -4,10 ( m.; CH₂O ); 5,7O ( a.; OCH₂O).

Hodnocení dle SEC :

Mp : 21.191

Mn : 5.571

Molekulová hmotnost : 21.079 ( polystyrénové ekviva-) lenty )

j) Příprava blokového kopolymeru ,methylen-bia-( 16hydroxyhexadekanoátu) J adipoylchloridu a alfshydroxy-omega-methoxy-poly-(ethylenglykolu)-2000

Methylen-bis-( 16-hydroxyhexadekanoát) ( 7,50 g*

13,47 mmolu), byl rozpuštěn ve 235,0 ml směsi xylen/ trichlorethylen ( 4 : 1) a ku vzniklému roztoku, zahřátému na teplotu 70°C, bylo po.kapkách přidáno 2,74 g ( 14,97 mmolu) čerstvě předeatilovaného adipoylchloridu.

Takto připravená reakčni směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem při teplotě 70°C a za vakua 1,0 kPa po dobu 5,0 hodin.K této směsi bylo poté přidáno 5,99 g ( 2,99 mmolu) vysušeného alfa-hydroxy-omega-ae thoxy-poly-(e thyleglykolu)-2000, rozpuštěného v 53,0 ml toluenu, spolu ae 13,0 ml trichlorethylenu.

Tato reakčni sméa byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem za vakua 1,0 kPa ještě dalších 40,0 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti a vysrážení v mrazícím boxu byla směs zfiltrována a získaná sraženina byla rozpuštěna v chloroformu a vysrážena Ix z hexanu a Ix z methanolu.

Polovina ze získaného surového produktu byla přečištěna urychlenou chromatografií ( oxid křemičitý a chloroform s postupně se zvyšující koncentrací methanolu od 0% do 5%, jako eluční činidlo).

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ( 1,50 g ).

¹H-NMS ( 300 MHz):

delta 1,23 ( s.;/š./; CH₂) ; 1,57 - 1,65 ( m.; CH₂); 2,31 - 2,36 ( m.J CH₂CO ); 3,37 ( a/, CH₃OH); 3,63 ( 3.; och₂gh₂o ); 4,01 - 4,06 ( m.; ch₂o ); 5,73 (3.; ock₂o).

Hodnocení dle SEC :

Mp : 13.313;

Mn : 6.357;

Molekulová hmotnost : 12.351 ( polystyrénové ) ekvivalenty

k) Příprava blokového kopolymeru ethyliden-bis(16-hydroxyhexadekanoátu) J adipoylchloridu a alfa-hydroxy-omega-me thoxy-poly-(e thylenglykolu)~ 2000

Ve 70,0 ml směsi xylen/trichlorethylen ( 4 : 1), bylo rozpuštěno 2,00 g ( 3,50 mmolu) ethyliden-bis( 16-hydroxyhexadekanoátu) a ku vzniklému roztoku,zahřátému na teplotu ?0°C, bylo přidáno po kapkách 0,733 (3,99 mmolu) čerstvě předestilovaného adipoylchloridu a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem při teplotě 70°C a za vakua 1,0 kPa po dobu 6,0 hodin.

K této směsi bylo poté přidáno 1,7X2 g ( 0,36 mmolu) vysušeného alfa-hydroxy-omega-methoxy-poly( ethylenglykolu)-2000, rozpuštěného v 15,0 ml toluenu, spolu se 3,0 ml trichlorethylenu.

Tato reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem za vakua 1,0 kPa ještě dalších 40,0 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti a vysrážení v mrazícím boxu byla zfiltrována a sraženina byla rozpuštěna v chloroformu a přečištěna urychlenou chromatografií ( oxid křemičitý a chloroform s 0,75% methanolu jako eluční činidlo.}

Bylo získáno 0,42 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

H-NMR ( 300 MHz ):

Hodnocení dle SEC :

12.4.10 ;

3.850 ;

Molekulová hmotnost :

8.715 ( polystyrénové ) ekvyvalenty

1-r) Příprava diblokových kopolymerů

Obecný postup

Oiblokové kopolymery byly připraveny sekvenční polymerizací ethylenoxidu (EO) s kaprolaktenem ( KPL), ethylenoxidu s laktidem (LD) a ethylenoxidu s kaprolaktamem a laktidem.

Polymerizace byla katalyzována bimetalickým yuoxoalkoxiiem, připraveným v rámci Příkladu 1 ( d).

Vysušené rozpouštědlo, toluen nebo tetrahydrofuran, bylo destilováno do plamenem vyčíhané skleněné ampule. Ethylenoxid byl vysušen hydridem vápníku a za vysokého vakua byl nakondenzován do zmíněné skleněné ampule.Poté bylo přidáno do ampule,obsahující blok ethylenoxidu požsá$4^ň$íinjekční stříkačkou v atmosféře dusíku přiměřené množství katalyzátoru.Poté byla ampule pevně uzavřena a zahřívána na teplotu 60°C, přičemž byla reakce ponechána tak, aby probíhala po dobu 24,0 hodin.

Poté byla pomocí injekční stříkačky přidána do ampule v atmosféře dusíku postupně přiměřená množství kaprolaktonu,laktidu nebo směsi kaprolaktonu a laktidu v tetrahydrofuranu. Poté byla ampule zahřívána při teplotě 60°C po dobu 24,0 hodin a polymerizace byla ukončena přidáním isotpropylaminu.

Roztok polymer§/&a účelem odstranění zbytků katalyzátoru zředěn tetrahydrofuranem a promyt zředěným vodným roztokem kyseliny citrónové. Roztok polymeru byl dále promýván destilovanou vodou až do neutrální reafec^pciymervvyaoké molekulové hmotnosti byl vy srážen s n-heptanem.

Vysrážený polymer byl nakonec za vakua vysušen a byl získán bíle zbarvený polymer.

Průběh provedené polymerizace a výsledky jsou shrnuty v Tabulce č.1, publikované na následující straně.

s) Polymerizace katalyzovaná isopropoxidem hlinitým

Isopropoxid hlinitý ( 1,13 g * 5,80 mmolu), byl sušen ve skleněné ampuly :za|vysokého vakua při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin. Po nadestilování vysušeného toluenu do ampule za vysokého vakua se isopropoxid hlinitý rozpustil. Poté bylo do skleněné ampule nekondenzováno za vysokého vakua 7,42 g ethylenoxidu ( 1δ8,δ mmolu), předem vysušeného nad hydridem vápníku.

Ampule byla pevně uzavřena, vyhřátá na teplotu 45°C a směs byla ponechána, aby v klidu reagovala po dobu 39,0 hodin.

Příklad Monomery Ředidlo Katalyzátor/ Konverze Molekulová hmotnost

I

	o	O	O	o	o o
M		o	O	O	o	s® o
o		o	CO	·	cs	«		O
o		•	•	CM	•	00	O	o
g		ITS	CJ	<—	L£>		O	ITS
o		\				ϋ Q	cs
c.		Í3	rd	ii		íi ií		ϋ
	05	íi	íi	íi	(i		—	íi
	s	w			td			td
	2		\		\	\	\	\
c		o	O	O	o	O	o	O
QJ	I	o	O	O	o	O	σ	O
>	PO	o	ITs	o	o		x·	trs
o		•	•	•	•	•	*	«
c		—	CJ	X·	ro	CM	sd	ro
o		o	O	o	O	O	O	O
CD		Id	id	td	w	íd	r—1	Cd

5¾	00	m	x-	00	00	σ\	<o
	co	σ\	c-	sO	x·		irs

v		<·	o	CJ	m	x-	cs	C\J
Θ		CJ	ro	ro	m	x·	s£>	co
o	rd	«k	«k		*k	•k	«k	*
c	o	o	o	O	o	o	T—	T—
o	e
e

	β OJ 3 rd O	β 0) 3 rd O	X fe t-r	β ω 3 rd O •P	\ X fa •χΧ X-l	\ X fe —(	\ X fe ÉH
	\
•H	X
+->	Q					O	O
<n	rd	1	1	1	1	•k	•k	t
o						*“
β
4-»	\ ,
O	X
s	rd	S0	1—	O	c-			O
Λ	íi	•k		«k	«*	«k	1	•k
	hd	Γ—		ro		o-
v
rd
Ό
rd		o	o	O	o	o	c-
'd	X	*k	**	«k	*	«k	«k	•k
Ό	o		r—	»—		CM		Γ——
O	íd
cu
		rd	s	β	o	Λ	cr	i

Poznámka: EO = ethylenoxid J KPL = kaprolakton \ LD = laktid

TI!E - tetrahydrdfuran

Poté bylo do ampule přidáno injekční stříkačkou v atmosféře dusíku 8,63 ς ( 75,60 mmolu) kaprolaktonu a obsah ampule byl zahříván na teplotu 45°G po dalších 24,0 hodin.

Vysoce viskózní produkt byl rozpuštěn v dichlormethanu a polymerizace byla ukončena přidáním zředěné vodné kyseliny octové a polymer o vysoké molekulové hmotnosti byl vysrážen s n-heptanem.

Molekulová hmotnost, byla stanovena pomocí 'H-NM3 a zjištěna přítomnost ethylenoxidu a délka kaprolaktonového bloku v hodnotách 500 a respektive 5.200.

t-y) Příprava poly-( methylmethakrylátu) - roubované póly-(e thylenglykoly)

Obecný postup

Alfa-methakryloyl-omega-poly-(ethyiengiykoi)2000, synthetizovaný v rámci příkladu 1 (c), byl přidán ve skleněném reaktoru k AIBN a poté byl evakuován. Následně bylo do reaktoru nadestilováno za vakua cca 40,0 ml toluenu a poté byl přidán destabilizovaný monomer methylmethakrylátu ( MMA). Po důkladném uzavření byl reaktor zahříván při teplotě 50°C přibližně 20,0 hodin.

V nadpise uvedený polymer byl izolován vysrážením do heptanu a poté byl přečištěn rozpuštěním v minimálním množ3tví tetrahydrofuranu a tento roztok byl následně převeden do vody a zahříván až nad bod zákalu polymeru.

V této fázi se polymer z roztoku vyjmul.Popsaná operace byla opakována ještě jednou. Takto připravené roubované kopolymery byly charakterizovány pomocí H-NMR ( viz následující Tabulka 2 na další straně ).

	T a	bulka	2
Příklad	Me thakryol- PGE (g)	Monomer MMA ( ml '	AIBN mg	NMR analysa obsah PGE 'hmotnostní %
t	4,0	4,0	6,6	34
u	2,0	4,0	6,6	24
v	A,o	2,0	3,5	50
w	3,0	4,5	σ 1 j	27
X	4,5	3,0	5,7	41
y	0,5	10,0	16,5	1,3

z) Příprava polymeru póly-(ethylenglykoiu)-1500 neuspořádaným prodlouženým řetězcem*, adipoylchloridu a ethyliden-bis-(1é-hydroxy-hexadekanoátu) (0,37 : 1,85 : 1,75 ), multibloku

K suspenzi ethyliden-bis-(16-hydroxyhexadekanoátu) (1,0 g ; 1,75 mmolu) v 10,0 ml dimethoxyethanu, byl při teplotě místnosti přidán čerstvé nadestilovaný adipoylchlorid ( 270 /UlJ 1,85 mmolu ) a teplota této reakční směsi byla postupně zvyšována až na 60°C. Byl získán bezbarvý roztok.

Po 5,0 hodinách zahřívání směsi při uvedené teplotě bylo přidáno 0,55 g póly-(ethylenglýkolu)-1500 ( 0,37 mmolu) a směs byla dále zahřívána po dobu 17,0 hodin, poté byla ochlazena na teplotu místnosti a rozpouštědlo bylo odpařeno.

Pevný zbytek byl míchán v petroletheru ( teplota varu 40 - íO°G) po dobu 15 minut a poté byl zfiltrován.

Bylo získáno 1,30 g vjnadpise uvedené, žádané, sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

aa) Příprava prodlouženého polymeru z póly-(ethylenglykolu)-1500 a ethvliden-bis-/l6-(5-chlorkarbonylpentanoyloxy--hexadekanoátu / ( A - B - A )

Ξthyliden-bis-/16-(5-chlorkarbonylpentanoyloxy)hexadekanoát/, připravený v rámci příkladu 1 ( e) (0,88 g £ 1,02 mmolu), byl rozpuštěn v 15,0 ml toluenu ve tříhrdlé reakční baňce s kulatým dnem a o obsahu 100,0 ml ,opatřené skleněnou rourkou pro vhánění plynu· a refluxním kondenzátorem.

K tomuto roztoku bylo přidáno 3,06 g ( 2,04 mmolu) poly-(ethylenglykolu)-1500 a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 60°C po dobu 22,0 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti a po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku bylo získáno 4,12 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky voskovité konzistence.

ab) Příprava prodlouženého polymeru z póly-(ethylenglykolu)-1500 a ethyliden-/16-(5-chlorkarbonylpentanoyloxy )-hexadekanoátu ( multiblok )

Reakce byla provedena analogickým postupem, popsaným výše v Příkladu 2 ( aa), s tím rozdílem, že byl použit ethyliden-bis-/16-(5-chlorkarbonylpantano,yloxy)hexadekanoát ( 1,02 g 1,18 mmolu) ve 20,0 ml toluenu a 1,77 g ( 1,18 mmolu) poly-(ethylenglykolu)-1500.

Bylo získáno 2,29 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky voskovíté konzistence.

ac-af) Příprava prodlouženého polymeru póly-(ethylenglykolu) ί kyseliny adipové a ethyliden-bis-(Í6hydroxyhexadekanoátu) -(neuspořádaný multiblok)

Roztok poly-(ethylenglykolu)-2000 (A) \ (4,14

2,07 mmolu) ve 26,0 ml 1,1 ,-2-trí chlore thy lénu, byl pomocí injekční stříkačky přidán v atmosféře dusíku do reakční baňky s kulatým dnem, ve které byl předložen ethyliden-bis-(16-h,ydroxyhexadekanoát) (B) (11S,0 mgj 0,207 mmolu).

Takto připravená reakční směs byla zahřáta na teplotu 60°C a po vyčeření roztoku, bylo pomocí injekční stříkačky přidáno 417,0 mg ( 2,277 mmolu) adipoylchloridu (C). Tlak byl snížen na 2,5 kFa a roztok byl míchán při teplotě 60°C po dobu 92,0 hodin.

Zbývající chlorovodík, který se při reakci vyvíjel, i rozpouštědlo, bylsj za sníženého tlaku odstra·» něny na rotační odparce během 3,0 hodin a teplotě 60°C a poté ještě za vakua ( 13,33 Pa ) při teplotě 60°C po dobu 24,0 hodin.

Nakonec byl polymer vysrážen z acetonového roztoku přidáním petroletheru a chlazením v ledové lázni po dobu 2,0 ř.odin.

Po filtraci bylo získáno 3,50 g polymeru ve formě bíle zbarvené pevné látky voskovíté konzistence.

Celkem byly tímto postupem připraveny 4 rozdílné blokové kopolymery, lišící se molekulovou hmotností výchozích póly-(ethylenglykolů).

Specifická podmínky pro každou polymeraci jsou uvedeny v Tabulce 3, publikované ca další straně.

1Ί 1

C-NMR a H-NMR spektra polymerů odpovídala parametrům očekávaných produktů.

ag) Příprava póly-(ethylenglykolu)-2300-methyletheru16-hexadekanoyloxyhexadekanoátu

Ku 10,00 g ( 4,35' mmolu 1 póly-(ethylenglykoiu)methyletheru, rozpuštěnému v 90,0 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno 0,413 g ( 5,22 mmolu) pyridinu.

K této reakční směsi byi poté přidán po kapkách 1 é-hexaáekanoyloxyhexadekar.oylchlorid ( 2,301 gj 4,35 mmolu), rozpuštěný v 10,0 ml tetrahydrofuranu. Po třídenním míchání výše uvedené směsi při teplotě místnosti, byla směs zfiltrována a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku ofpařeno.

Získaný zbytek (12,08 g) byl přečištěn na sloupci oxidu křemičitého za použití chloroformu se zvyšující se koncentrací ( od 1,0% do 3,0%) methanolu v chloroformu, jako elučního činidla.

Eylo získáno 5,20 g ( 43%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

¹H-NMR ( 300 MHz, CDC1₃);

delta 0,80 - 0,87 ( m.; CH-j) ; 1,21 ( s.; /š./J CH₂); 1,53 - 1,62 ( m.; CH₂ ); 2,20 - 2,35 ( m.; CH₂C0 );

3,34 ( s.; ch₃o ); 3,61 ( s.; och₂ch₂o ); 4,02 ( t., cooch₂ch₂o ) ; 4,19 ( t.; cooch₂ch₂o ) .

¹³C-NMR ( 75 MHz; CDC1₃);

delta 13,95 ; 22,49 ; 24,71 24,83 J 25,74 J 28,45;

28,95 *, 29,07 ; 29,16 ; 29,28 ; 29,-34 ; 29,40 ; 29,46;

70,37 ; 71,73 *, 173,64’, 173,82.

ah) Fříprava póly-(ethylenglykolu)-5000-methylether16-hexadekanoyloxyhexadekanoátu )

Póly-(ethylenglykol)-5000 methyle ther ..(7,50 g’,

1,50 mmolu) ,byl rozpuštěn ve 90,0 ml toluenu a vysušen za refluxu v Dean Stárkově přístroji. K tomuto roztoku bylo poté přidáno 0,143 g ( 1,80 mmolu)pyridinu a následně po kapkách 1,191 g ( 2,25 mmolu)/16hexadekanoyloxyhexadekanoylchloridu, rozpuštěného v 10,0 ml toluenu.

Vzniklá reakční směs byla zahřáta pod zpětným chladičem k refluxu a poté byla míchána při zahřívání k refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 dnů.

Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs vysrážena do hexanu a zfiltrována. Sraženina byla promyta s hexanem a vysušena síranem hořečnatým. Po odpaření za sníženého tlaku byl získaný zbytek přečištěn na sloupci oxidu křemičitého za použití chloroformu s postupně se zvyšující koncentrací ( Od 1,0¾ do 3¾) methanolu v chloroformu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 5,93 g (72¾) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

^H-NMR ( 300 MHz ζ CDC1„):

¹³C-NME ( 75 MHz ; CDCl·}) :

delta 13,66 ; 22,21 ; 24,43 *, 24,54 ; 25,46 ; 28,17*,

28,67 ; 28,79 ; 28,87 *, 28,99 *, 29,06 ; 29,11 J 29,17;

31,44 ; 33,73 J 33,93 ,* 58,57 ; 62,87 *, 63,90 ; 68,72;

69,62 J 69,86 ; 70,09 ; 71,45 ; 76,85 * 173,35; 173,53.

ai) Příprava póly-(ethylengl.ykolu)-10,000-methyletheru- 16- hexadekanoyloxy-hexadekanoátu

-10.000- , ,

Póly-(ethylenglykol)-methyletřiery*( 7.500,0 g ;

0,75 mmolu), byl rozpuštěn ve 140,0 ml toluenu a k tomuto roztoku bylo přidáno 0,107 g ( 1,35 mmolu ) pyridinu. Ku vzniklému roztoku, zahřátému na teplotu 60°C, bylo poté po kapkách přidáno 0,595 g ( 1,12 mmolu) 16-hexádekanoyloxyhexadekanoylchloridu.

Tato reakční aměs byla zahřáta k refluxu a poté byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem a za míchání po dobu 3,0 dnů. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti a vysrážena do hexanu.

Získaná sreženina byla po zfiltrování promyta s hexanem a vysušena. Urychlenou chromatografií na sloupci oxidu křemičitého, ze použití chloroformu s 5%ty methanolu v chloroformu, jako elučního činidla, bylo získáno 5,39 g ( 68%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

¹H-NMR ( 300 MHz ; CDCl-j):

delta 0,84 ( t.*, 0Η_β) ; 1,21 (s.; /š./; CH₂); 1,55 - 1,60 ( m.; ch₂ ); 2,20 - 2,35 ( m.; ch₂co ) ; 3,34 ( s.; ch₃o ); 3,61 ( _a.; och₂ch₂o ) ; 4,01 ( t.; cooch₂ch₂o ); 4,i8 ( t.; cooch₂ch₂o );

¹³C-NMR ( 75 MHz ; CDC1₃) :

delta 13,94 ; 22,46 ; 24,70 ; 24,82 ; 25,73 ; 28,94;

29,05	• 9	29,14	* 9	29,26	Λ 9	29,33	• 9	29,39	• 9	29,45	9	31,71
34,00	♦	58,84	•	63,14	• 9	68,99	• 9	69,36	• 9	69,86	♦ 9	69,97
70,01	9	70,36	* f	70., 74	• 9	70,82	•	70,86	« 9	71,72	J 9	77,10

173,62 ; 173,80 .

aj) Příprava 1-/16-( 16-hexadekanoyloxyhexadekanoy.loxy )-hexadekar*oyloxy /-ethylesteru kyseliny 16/omega-methoxy-poly-(ethylenglykol)-2000- karbo· nyloxy/-hexadekanové £HqA>90 g ( 0,95 mmolu) methoxy-poly-(ethylenglykol/čcnlorformiátu, rozpuštěného v 90,0 ml toluenu, bylo přidáno 0,09 g ( 1,13 mmolu) pyridinu a poté po kapkách 1,00 g ( 0,95 mmolu) 1-//16-(16-hexadekanoyloxy-hexadekanoyloxy)-hexadeksnoyloxy/-ethyl16-hydroxyhexadekanoátu, rozpuštěného v 10,0 ml toluenu.

Vzniklá reakční směs byla zahřáta k reřluxu a poté byla zahřívána za míchání k refluxu pod zpětným chladičem po dobu 10,0 hodin. Poté byla ochlazena na teplotu místnosti a zfiltrována. Rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.

Zbytek byl přečištěn na sloupci oxidu křemičitého za použití chloroformu, obsahujícího 2% methanolu, jako elučního činidla.

Byl·, získán' 1 ,00 g ( 35% ) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

^H-NMR ( 300 MHz ; ODCIZÍ:

delta 0,85 ( t.; CH-j ); 1,20 - 1,33 ( m.; CH^ ;

¹³C-NMR ( 75 MHz ; CDCl^) :

delta 13 25,50 ‘,

64,00 ;

171,50 · 173,70 .

ak) Příprava 1-/16-(16-hexadekanoyloxyhexadekanoyloxy)-hexadekanoyloxy/-ethyle steru kyseliny 16( omega-methoxy-poly-(ethylenglykol)-5000 -karbony loxy/-hexadekanové

Ku 8,50 g ( 1,70 mmolu) methoxy-poly-(ethylenglykol)-5000- chlorformiátu, rozpuštěného v 90,0 ml toluenu, bylo přidáno 0,149 g ( 1,85 mmolu) pyridinu a poté po kapkách 1,79 g ( 1,70 mmolu) 1-(16-(16hexadekanoyloxyhexadekanoyloxy)-e thy1-16-hydroxydekanoátu, rozpuštěného v 10,0 ml toluenu.

Vzniklá reakční směs byla zahřáta k refluxu a po třídennimVSahrívání k refluxu pod zpětným chladičem byla tato směs ochlazena na teplotu místnosti a zfiltrována. Rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno a zbytek byl přečištěn na sloupci oxidu křemičitého za použití chloroformu se zvyšující·., se koncentrací methanolu ( od 3,0% do 5,0%) v chloroformu, jako elučního činidla.

- ·?

Bylo získáno 3.,90 g ( 38% ) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

¹H-NMR ( 300 MHz \ CDCl-j):

delta 0,85 ( t.; CH₃ ); 1,20 -1,33 ( m.; CH₂ )‘,

1,45 ( d.; -o-ck(ch₃)-o ) ; 1,50 - 1,70 ( m.; ch₂); 1,80 ( H₂0) ; 2,20 - 2,30 ( m.; -CH₂-C(O)-O) * 3,35 ( s.; ch₃- o- ) ; 3,50-3,70 ( s.; -och₂ch₂o- );

4,03 ( t.; -c(o)-o-ch₂-' ); 4,10 ( t.; -ch₂-o-c(o)-c-); 4,26 ( m.J -0-C(0)-0-CH₂-CH₂-0-); 6,80-6,90 ( k.J -O- CH (CH₃)-0 ).

al) Příprava 1-/16-(16-hexadekanoyloxyhexadekanoyloxy)- hexadekanoyloxy/-ethylesteru kyseliny 16/omega-me thoxy-poly-(e thylenglykol)-10.000- karbony loxy/-hexadekanové

Ku 7,50 g ( 0,75 mmolu) methoxy-poly-(ethylenglykol)-10.000-chlorformiátu, rozpuštěného v 90,0 ml toluenu, bylo přidáno 0,063 g pyridinu (0,80 mmolu) a poté po kapkách 0,79 g ( 0,75 mmolu) 1-/1 6-(16-hexadekanoyloxyhexadekanoyloxy/-ethy1-16-hydroxydekanoátu, rozpuštěného v 10,0 ml toluenu.

Vzniklá reakční směs byla zahřáta k refluxu a po třídenním míchání a zahřívání k refluxu pod zpětným chladičem, byla tato směs ochlazena na teplotu místnosti a zfiltrována. Rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno a zbytek byl přečištěn na sloupci oxidu křemičitého za použití chloroformu se zvyšující se koncentrací methanolu ( od 3,0% do 5,0%) v chloroformu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 1,60 g ( 19%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

¹H-NMR ( 300 MHz ; CDC1₃):

delta O,S5 ( t.; ch₃ ) ; 1,20 - 1,33 ( m.; CH^ ;

1,45 ( d.; -o-ch(ch₃)-o) ; 1,50 - 1,70 ( m.; ch₂);

2,20 - 2,30 ( m.; -CH₂-C(0)-0 ); 3,35 Xs.;. ch₃-o-);

3,50 - 3,70 ( 3.; -0CH₂CH₂0- ); 4,03 ( t.; -0(0)-0ck₂) ; 4,10 ( t.; -ch₂-o-c(o)-o-) ; 4,26 ( m.;

-o-o(o)-o-ch₂-ch₂-o- ); 6,50-6,90 ( k»; -o-oh(ch₃) o- ).

Příklad 3

Příprava částic polymeru a-e) Obecný postup

Byl připraven roztok kopolymeru v toluenu,který byl vnesen do vody ( 25 - 30% toluenu objem/objem ) a míchán ve vysokoobrátkovém mixéru ( 20.500 obrátek za 40 až 60 sekund ).

Výsledná emulze byla vymrazením vysušena a byl získán jemný, bíle zbarvený prášek.

Přehledná tabulka uvedena na další straně

Příklad Polymer z	Koncentrace kopolymeru v toluenu(hmotnost/ hmotnost
	Příkladu	2
3a	a		10
3b	b		10
3c	c.		10
3d	d		10
3e	e		10
f) Částice	z polymeru z	Příkladu 2 ( f )
Polymer z Příkladu 2 puštěn v 1,0 ml toluenu a do 3,0 ml vody. Poté byla	(f) ( 70,0 mg), byl rozvzniklý roztok byl vnesen takto připravená směs ruč-

ně míchána po dobu 30,0 sekund, zmrazená ve směsi su chý led ( pevný oxid uhličitý)/methanol a vymražením vysušena.

g) Částice z polymeru z Příkladu 2 ( g )

Polymer z Fříkladu 2 ( g) ( 100,0 mg), byl rozpuštěn v 1,0 ml toluenu a vaniklý roztok byl vnesen do 3,0 ml vody. Poté byla takto připravená směs ručně míchána po dobu 30,0 sekund, zmrazená ve směsi su chý led ( pevný oxid uhličitý)/methanol a vymražením vysušena· h-i) Částice z AB blokového polymeru póly-(ethyl£nglykolu), polykaprolaktonu a póly-(mléčné kyseliny ).

Ohecný postup :

Roztok blokového kopolymeru byl připraven v toluenu. Cca 2,0 ml tohoto roztoku bylo vneseno do 10,0 ml vody, v některých případech obsahující z vnějšku dodaný emulgátor, rozpuštěný ve vodě.

Poté byla vzniklá směs míchána ve vysokoobrátkovém mixéru. Vzorek byl poté bezprostředně zmrazen a po vysušení vymrazením poskytl jemný, bíle zbarvený prášek.

Přehled ve formě tabulky publikován na další straně

M
s	x—S.
XB	>s	O	o
Λ	Ό	•fc	•fc
o	£3	ir\	ir\
M	β	rM	r—i
3	Ad
	ω
co	05
AP
O	•^x
Q

o	o	o
•fc	•fc	•fc
IT\	ir\	tr\
r-H	r—f	r—1

M
β	•
'β	β
X	Ή
CJ	s	O	o
Sr“j
S	co	•s	•fc
	N	o	o
P		o	o
03	>:	o	o
O	Ad	•
r-l	+->	CO	co
AP	XO
O	β
>»	AP
ffi	O

o	o	o
•fc	•fc	•
o	o	o
o	o	o
o	o	o
•	•	•
00	co	co

	;β cj	AP O 'P
'>5	Ή			β
β	β		00	-P
β	P		<e	05	-P
Ό	co	P	Ph	O	β
O fc	o	β		β	<u
Ό O	β	v	o	P	CJ
•P	P	o	•rl	o	o
3 XO	o	o	β	s	β
Ad *0	s	β	O	JZ	a
>03 r—1	ap	P.	β
•Γ3 3			3	ir\
>cu e	IÍX		r—1	CM
β 03	-		Ph	«fc

AP o

> CM co

M

	β	co
co	-P		N·
CO	CD	•P	a
a	O	β
	β	<u	CJ
CJ	P	CJ	•rl	X>3
•rl	O	o	β	β	β
β	S	β	O	Ό	Ό
O	AP	a	β	XO	XO
β			3	>(S3	>N
3	m		r—1
ι—1	Ά3		a
a	•fc
	o

AP

	CJ	AP
β		Ή	a
<3		β	Ή
e\		P	β
>3		05 -p	-P
r—1 ·		O β	05	•P
O KJ		β OJ	O	β
a	«3	P o	β	v
O 3	O	o o	•P	CJ
Ad Ό	CO	Β β	o	o
®	β	ap a	s	β
'>3rP	P		AP	a
ř> Ad	β	m
O Ή	V	T—	m
Ad >β	CJ		r—1
o a	β	\	\
H	o	a	a
00 Cd	Ad	CM	CM

AP	AP	AP
CJ	CJ	o
*P	'rl
β	β	β
-P	-P	P
05 -P	03 -P	03
O β	O β	O
β to	β 03	β
•P CJ	•P O	•P
o o	O O	o
Β β	Β β	B
ap a	ap a	AP
m	O	O
rH	r“H
	\
a	a	β
CM	CM	CM

T3

CO i—!

Ad

Ph •Γ3 Ad m mm m-p) Částice z póly-(methylmethakrylátu)- roub. póly- (ethylenglykoly)

Obecný postup:

Roztok roubovaného kopolymerů byl připraven v toluenu. Cca 2,0 ml takto připraveného roztoku bylo vneseno do 10,0 ml vody/ obsahující v některých případech z vnějšku dodaný emulgátor, rozpuštěný ve vodě Poté byla vzniklá směs míchána ve vysokoobrátkovém mi xéru. Vzorek byl poté bezprostředně zmrazen a po vysušení vymražením poskytl jemný, bíle zbarvený prášek

Přehled ve formě tabulky publikován na další straně.

M
β
ΊΟ
X5	>5	O	O	O	O
o	Ό			«»	*»
Ή	s	O*	o	o	o
e	3	n	m	m
	Ad
co	dl
XI	03
o
Q

Ή
β	•
'00	β
ι—	•H
O	ε	O	O		o	O
Ή		«*	«*		·>	·*
ε	ω	o	o		o	O
	N	o	o		o	o
•p		ir\	o		Lf\	o
03	>5	•	•		♦	•
O	Ad	o	co		o	00
i—1	p	C\J			Cd

O ti

	x: o
'>>				Ή	00
β				β	\a
ffi				Ρ	Pn
T3				03 -P
O				O β	o
Ό β			'>>	β «	•H
O	β	c	β	P O	β
3 +->	Ό		Ό	O o	O
Ad 'CO	Xfl	xo	'CO	ε β	β
xn bO	>Cd	>N	XSi	x: eu	3
•roiH				ι-d
XI) 3				v·—	(X,

c s > a O

Příprava částic z blokového kopolymerů methylen)is-(16-hydroxyhexadekanoátu , adipoylchloridu a _; Ifa-hydroxy-omega-methoxy-poly-(ethylenglykolu)000 ilymer, připravený v rámci Příkladu 2 (i) (0,1 1 rozpuštěn v 1,90 g toluenu a poté byl míchán .

1,0 minuty se 3,0 ml vody za použití mixéru ty, šl při otáčkách 10.000/ min.

I .iklá emulse ( voda v oleji) byla poté emulgo1 3,0 ml vody za vzniku emulze typu voda v oleji/,, 1 ?rá byla vymrlžením vysušena a byly získány 1 naplněné částice.

ava částic z blokového kopolymerů methylen16-hydroxyhexadekanoátu); adipoylchloridu a íydroxy-omega-methoxy-poly-(ethylenglykolu) popsaný v Příkladu 3 (q) byl analogicky ín 3 tím rozdílem, že emulze typu voda/olej/ >vala 2% želatiny.

mikrobublinek z prodlouženého z .Příkladu 2 (ab), naplněných s perfluor· a ( třepáním ) připravený v rámci Příkladu 2 (ab) rozpuštěn v 1,0 ml destilované vody a i byl odplyněn a horní část nádoby byla \ luor-n-butanem.Poté byl roztok třepán (R) kund na přístroji Capmix .

3kopu byly pozorovány mikrobublinrfluor-n-butanem, vhodné pro intrakteré byly stálé po dobu několika dní.

.krobublinek z prodlouženého polymeru 2(ab), naplněných s perfluor-n-butakací - působením ultrazvuku ) ořipravený v rámci Příkladu 2 (ab) (0,25 .puštěn v 5,0 ml destilované vody.Vznikodplyněn a poté zpracován sonikačním zaudu perfluor-n-butanu po dobu 1,0 minuty, .ikroskopu byly pozorovány mikrobublinky erfluor-n-butanem, vhodné pro intravenoz.b linky byly stále po dobu několika dní.

?ava mikrobublinek z prodloužených polymerů I íkladu 2 (ab) a 2(ai), naplněných s perřluor/ utanem ( třepáním ) / ner, připravený v rámci Příkladu 2 (ab) / , byl rozpuštěn v 0,50 ml destilované vody / do 0,50 ml vodného, 1%ního roztoku polyme/ xladu 2 (ai),Vzniklý roztok byl odplyněn a I tst nádoby byla naplněna s perfluor-n-butanem.

. roztok třepán po dobu 99,0 sekund na přístro; _v (R) ,mocí mikroskopu byly pozorovány mikrobublinky xé 3 perfluor-n-butanem^ vhodné pro intravenózikaci.

Mikrobublinky byly stálé po dobu několika dní.

v) Příprava mikrobublinek Hypermer B 246 naplněných s perfluor-n-butanem ( třepáním ) ( p A

Přípravek Hypermer B 246 ^x ( firma ICI ),byl rozpuštěn v 1,0 ml roztoku 4, 10?áního (hmotnostní %) prop.ylenglykolu ve vodě.Tento vzorek byl odpl.yněn a horní část nádoby byla naplněna s perfluor-n-butanem.

Poté byl roztok třeoán oo dobu 99,0 sekund na ořís(p A troji Capmix '. .

stabilní

Pomocí mikroskopu byly pozorovánýTSikrobublinky naplněné s perfluor-n-butanem, vhodné pro intravenozní aolikaci.

Příklad 4

Akustické charakteristiky ( in vitro )

Obecný postup :

Vzorky byly znovu nadispergovány do MilliQ^™^ vody třepáním na laboratorní třepačce po přiměřenou dobu.

Disperze byla poté pozorována pomocí světelného mikroskopu za účelem stanovení velikosti částic.

Příklad Velikost částic Velikost částic

	z Příkladu 3	( yum )
4a	a	3 - 35
4b	b	5 - 70
4c	c	3 - 15
4e	e	1 - 5
4f	f	50 - 70
4g	g	1 - 5
4h	h	2-12
4i	i	4 - 10
4j		3-12
4k	k	4-12
41	1	1 - 12
4m	m	2-25
4n	n	4-20
4o	0	2-40
4p	p	2-44

Částice byly charakterizovány měřením ultrazvukové transmise vodné disperze částic, za použití 3,50 MHz širokopásmového snímače pulzBčně-reflexní technikou.

Vodné rozpouštědlo bylo použito jako referenční agena.

Příklad	Částice z Příkladu 3	Výsledek
4a	a	kontrast
4b	b	kontrast
4c	c	kontrast
4d	d	kontrast
4e	e	kontrast
4g	S	kontrast
4h	h	kontrast
4i	i	kontrast
4j	u	kontrast
4k	k	kontrast
41	1	kontrast
4m	m	kontrast
4n	n	kontrast
4o	0	kontrast
4p	P	kontrast

ř i

š

I i

* l

í

I i

i »

Ϊ t

i í

>

t í

a a

i

Zastupuje <

t >

i j

i í

i i

i f

τPATENTOVÉ

Ό

<	-o
1—	73	ΐ
>	CT
CO	2	Ο-
—i	-<	Χ:
	Ct	>
O	CS	σ
Ή	< ΓΤΛ
<	sc
	cm

NÁROKY

θ'	o
X	ο
	CZX
CD'	r- C5
cn

i v i?

i &C

OC

Claims (43)

1. ι. Kontrastní prostředek, vyznačující se tím, že je tvořen mikrobublinkami, zapouzdřenými v nepolymerovatelném smáčedle typu sledového nebo roubovaného polymeru,· tvořícím stěny mikrobublínek.
2. 2. Kontrastní prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že kopolymerní smáčedlo obsahuje jednu nebo větší počet hydrofilních oblastí nebo domén a jednu nebo větší počet hydrofobních oblastí nebo domén.
3. 3. Kontrastní prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že kopolymerní smáčedlo obsahuje jednu nebo větší počet hydrofilních oblastí nebo domén ze skupiny polysacharidů, polyalkoholů, polyvinylpyrrolidonu, polyethylenglykolu a polyaminokyselin.
4. 4. Kontrastní prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že kopolymerní smáčedlo obsahuje jednu nebo větší počet hydrofilních oblastí nebo domén, tvořených v podstatě polyethylenglykolovými jednotkami.
5. 5. Kontrastní prostředek podle některého z nároků

   2 až 4,vyznačující se tím, že kopolymerní smáčedlo obsahuje jednu nebo větší počet hydrofobních oblastí nebo domén, které se volí ze skupiny poly(meth)akrylátových esterů, polyorthoesterů, vinylových a styrenových polymerů, polyacetalů, polyanhydridů, polymléčných kyselin, polyglykolových kyselin a jejich etherů a esterů a kopolymerů kyseliny polymléčné a polyglykolové.
6. 6. · Kontrastní prostředek podleněkterého z nároků 2 až 4, vyznačuj ící se tím, že kopolymerní smáčedlo obsahuje jednu nebo větší počet hydrofobních oblastí nebo domén z polyesterových skupin, obsahujících jednu nebo větší počet alifatických skupin s dlouhým řetězcem.
7. 7. Kontrastní prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že jako alifatické skupiny s dlouhým řetězcem obsahuje polymethylenové skupiny o 10 až 20 atomech uhlíku.
8. 8. Kontrastní prostředek podle některého z nároků 1 až 7,vyznačující se tím, že jako kopolymerní smáčedlo obsahuje sledový kopolymer.
9. 9. Kontrastní prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že jako kopolymerní smáčedlo obsahuje prodloužený kopolymer.
10. 10. Kontrastní prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že prodloužený polymer je tvořen hydrofilními bloky polymeru, vázanými na oligomerní nebo quasipolymerní hydrofobní oblasti nebo domény.
11. 11. Kontrastní prostředek podle některého z nároků

    1 až 10,vyznačující se tím, že kopolymerní smáčedlo je biologicky degradovatelné.
12. 12. Kontrastní prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že kopolymerní smáčedlo obsahuje vazby, labilní v kyselém prostředí.
13. 13. Kontrastní prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že kopolymerní smáčedlo obsahuje biologicky degradovatelné řetězce vzorce I

    -(O) -CO-O-C ( Λ²) -O-CO-(O ) (I) kde

    1 2

    R a R znamenají atom vodíku, jednovaznou organickou skupinu, vázanou přes atom uhlíku nebo tvoří společně dvojvaznou organickou skupinu, vázanou přes atom uhlíku a man znamenají 0 nebo 1.
14. 14. Kontrastní prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že kopolymerní smáčedlo obsáhuje retezec vzorce I, v němž R a R se volí z alifatických skupin o až 10 atomech uhlíku, cykloalkylových skupin o až 10 atomech uhlíku, aralifatických skupin o až 20·..atomech uhlíku, arylových skupin o až 20 atomech uhlíku a heterocyklických skupin o až 20 atomech uhlíku a jedním nebo větším počtem heteroatomů ze skupiny kyslík, dusík a síra nebo ze svrchu uvedených skupin, nesoucích jeden nebo větší počet funkčních substituentů.
15. 15. Kontrastní prostředek podle nároku 14, vy-’ značující se tím, že se volí z atomu vodíku a methylových skupin.
16. 16. Kontrastní prostředek podle některého z nároků 13 nebo 14,vyznačující se tím, že kopolymerní smáčedlo obsahuje jednu nebo větší počet hydrofobních oblastí nebo domén, obsahujících jednotky vzorce I.
17. 17. Kontrastní prostředek podle některého z nároků 13 nebo 14, vyznačující se tím, že kopolymerní smáčedlo obsahuje jednu nebo větší počet hydrofilních oblastí nebo domén, obsahujících jednotky vzorce I.
18. 18. Kontrastní prostředek podle některého z nároků 1 až 17,vyznačující se tím, že dále obsahuje přídatný emulgátor nebo emulgátory.
19. 19. Kontrastní prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsahuje nejméně jeden emulgátor ze skupiny mastných kyselin a jejich esterů s uhlohydráty a triglyceridy, fosfolipidy, bílkovin, polyethylenglykolů a sledových kopolymerů.
20. 20. Kontrastní prostředek podle některého z nároků 1 až 19,vyznačující se tím, že je opatřen jedním nebo větším počtem povlakových materiálů ze skupiny polyethylenglykolů, bílkovin a polysacharidů.
21. 21. Kontrastní prostředek podle některého z nároků

    1 až 20,vyznačující se tím, že zapouzdřený plyn se volí ze skupin vzduch, dusík, kyslík, vodík, oxid dusný, oxid ^uhličitý, helium, argon, fluorid sírový, a uhlovodíky s nízkou molekulovou hmotností, popřípadě fluorované.
22. 22. Kontrastní prostředek podle nároku 21, vyznačující se tím, že jako zapouzdřený plyn ob sáhuje perfluorbutan nebo perfluorpentan.
23. 23. Použití kontrastního prostředku podle některého z nároků 1 až 22, pro zobrazování k diagnostickým účelům.
24. 24. Použití kontrastního prostředku podle některého z nároků 1 až 22 pro zobrazování ultrazvukem k diagnostickým účelům.
25. 25. Použití kontrastního prostředku podle některého z nároků 1 až 22 pro zobrazování magnetickou rezonancí.
26. 26. Způsob zlepšeného zobrazování lidského nebo živočišného organismu, vyznačující se tím, že se podá kontrastní prostředek podle některého z nároků 1 až 22 a pomocí ultrazvuku nebo magnetické rezonance se vytvoří obraz alespoň části těla.
27. 27. Způsob výroby kontrastního prostředku podle nároku 1,vyznačující se tím, že se plyn uvede do interakce s nepolymerovatelným sledovým nebo roubovaným kopolymerním smáčedlem pro tvorbu stěn za vzniku kontrastního prostředku.
28. 28. Způsob podle nároku 27, vyznačuj ící se t í m , že se i) vytvoří emulze s hydrofilní a hydrofobní fází, v níž je kopolymerní smáčedlo s výhodou rozpuštěno v dispergované fázi nebo je uloženo na rozhraní mezi oběma fázemi a ii) z emulze se oddělí kontrastní prostředek
29. 29. Způsob podle nároku 28, vyznačuj íc í se t í m , že se vytvoří vícenásobná emulze, přičemž kopolymerní smáčedlo je s výhodou rozpuštěno nebo je uloženo na rozhraní nejjemnější dispergované fáze.
30. 30. Způsob podle nároku 28 nebo 29, vyznačující se t í m, že se provádí v přítomnosti alespoň jednoho dalšího emulgátoru.
31. 31. Způsob podle nároku 30, vyznačuj íc í se t í m, že se provádí v přítomnosti alespoň jednoho emulgátoru ze skupiny mastných kyselin a jejich esterů s uhlohydráty nebo triglycerídy, fosfolipidů, bílkovin, polyethylenglykolů a sledových kopolymerů.
32. 32. Způsob podle nároku 31, vyznačuj íc í se t í m, že se provádí v přítomnosti polyoxyethylen-polyoxypropylen-polyoxyethylenového sledového kopolymeru.
33. 33. Způsob podle některého z nároků 28 až 32, vyznačující se tím, že se emulze lyofilizuje v přítomnosti plynu, který má být zapouzdřen.
34. 34. Způsob podle některého z nároků 27 až 33, vyznačující se tím, že kontrastní prostředek je opatřen povlakem z jednoho nebo většího počtu meteriálů ze skupiny polyethylenglykolů, bílkovin a polysacharidů
35. 35. Způsob podle nároku 28,vyznačuj íc i se t i m, že dispergovaná fáze je plynná a kopolymerní smáčedlo je s výhodou rozpustné v disperzní fázi za vzniku kontrastního prostředku, tvořeného disperzí mikrobublinek plynu, stabilizovaných zapouzdřujícím kopolymerním smáčedlem.
36. 36. Způsob podle nároku 35, vyznačuj íc i se t i m, že dispergovanou fází je perfluoralkan a disperzní fází je vodný roztok ve vodě rozpustného kopolymerního smáčedla.
37. 37. Smáčedlo na bázi sledového nebo roubovaného kopolymeru, vyznačující se tím, že obsahuje biologicky degradovatelná skupiny vzorce I

    -0) -CO-O-C(R¹R²)-O-GO-(O) - (I) m n kde

    1 2 - ,

    R a R znamenají atomy vodíku nebo jednovazne organické skupiny, vázané přes atom uhlíku nebo společně tvoří dvojvazné organické skupiny, vázané přes atom uhlíku man znamenají O nebo 1.
38. 38. Kopolymerní smáčedla podle nároku. 37, v y , - - 1 2 znacujici se t i m, ze R aR v případe, že mají význam, odlišný od atomu vodíku znamenají alifatické skupiny o až 10 atomech uhlíku, cykloalkylové skupiny o až 10 atomech uhlíku, aralifatické skupiny o až 20 atomech uhlíku, arylové skupiny o až 20 atomech uhlíku, heterocyklické skupiny o až 20 atomech uhlíku a jednom nebo větším počtu heteroatomů ze skupiny kyslík, dusík a síra a jakoukoliv z předchozích skupin, která nese jeden nebo větší počet funkčních substituentů.
39. 39. Kopolymerní smáčedlo podle nároku 38, vyzná„ , , . 12 cujici se t i m , že R aR znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu.
40. 40. Kopolymerní smáčedlo podle nároku 39, vyzná1 , ,2 c u j i c i s e ;t i m, ze R znamena atom vodíku a R znamená methylovou skupinu.
41. 41. Kopolymerní smáčedlo podle některého z nároků 37 až 40,vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo větší počet hydrofilních oblastí nebo domén a jednu nebo větší počet hydrofobních oblastí nebo domén.
42. 42. Kopolymerní smáčedlo podle nároku 41, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo větší počet hydrofilních oblastí nebo domén ze skupiny polysacharidů, polyalkoholů, polyvinylpyrrolidonů, polyethylenglykolů a polyaminokyselin.
43. 43. Kopolymerní smáčedlo podle nároku 42, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo větší počet hydrofilních oblastí nebo domén, tvořených v podstatě polyethylenglykolovými jednotkami.

    nebo větší počet hydrofobních oblastí nebo domén obsahuje skupiny vzorce I podle nároku 37.

    51. Kopolymerní smáčedlo podle některého z nároků 41 až 44, vyznačující setím, že jedna nebo větší počet hydrofilních oblastí nebo domén je ve vodě nerozpustných a obsahuje skupiny vzorce I z nároku 37.

    52. Kopolymerní smáčedlo podle některého z nároků 37 až 51, vyznačující se tím, že obsahuje skupiny obecného vzorce II

    -(CH.) -(0)_m-CO-O-C(R¹R²)-O-CO-(O) -(CH.).- (II)

    c. 3. rn n o

    1 2 kde R , R , m a n mají vyznám z nároku 37 a a a b jsou celá čísla v rozmezí 1 až 30.

    53. Kopolymerní smáčedlo podle nároku 52, vyznačující se tím, že ve vzorci II znamenají symboly a a b celá čísla 10 až 18.

    54. Emulze, vyznačující se tím, že obsahuje kopolymerní smáčedlo podle některého z nároků 37 až 53 s obsahem hydrofilní a hydrofobní fáze, přičemž kopolymerní smáčedlo je s výhodou rozpuštěno v dispergované fázi nebo je uloženo na rozhraní mezi oběma fázemi.

    55. Použití kopolymerního smáčedla podle některého z nároků 37 až 53 nebo emulze podle nároku 54 pro farmaceutické prostředky, systémy pro podávání účinných látek, kontrastní prostředky, chirurgické materiály, biologicky kompatibilní povrchy implantátů, povlaky různých částic, potravinářské výrobky, barviva a nátěry, impregnační prostředky, kosmetické přípravky, prací a čisticí prostředky, textilní výrobky, povlaky lékařských nástrojů, biologicky degradovatelné průhledné obalové filmy, modifikátory vlastností polymerů, samomazné materiály, látky pro úpravu polymerních směsí, dělicí membrány, povlaky, odpuzující nečistoty, materiály, tvořící pěnu, protipěnivé materiály, katalyzátory pro přenos fáze, termoplastické elastomery nebo materiály pro výrobu hydrogelů.

    56. PEG 2300 methylether 16-hexadekanoyloxyhexadekanoát.

    57. PEG 5000 methylether 16-hexadekanoyloxyhexadekar.oát.

    58. PEG 10 000 methylether 16-hexadekanoyloxyhexadekanoát.