CZ64498A3

CZ64498A3 - Orální kapsle s obsahem gelu na bázi derivátu 1,2,4-benzotriazin oxidu

Info

Publication number: CZ64498A3
Application number: CZ98644A
Authority: CZ
Inventors: Stephen Brown; Ross Blundell
Original assignee: Sanofi-Synthelabo Inc.
Priority date: 1995-09-12
Filing date: 1996-08-21
Publication date: 1998-08-12
Also published as: HUP9802605A3; DE69624935T2; WO1997009968A1; NO981042D0; AU6780096A; CA2231545C; PT868174E; CZ289733B6; HUP9802605A2; DK0868174T3; EP0868174A4; NO981042L; NO320019B1; AU702550B2; HK1016889A1; CA2231545A1; NZ315964A; EP0868174B1; EP0868174A1; DE69624935D1

Description

Orální kapsle s obsahem gelu na bázi derivátu 1,2,4-benzotriazinoxidu

OKlocf torhniVv

Předkládaný vynález se týká oblasti léčení rakovinových tumorů. Speciálně pak se týká léčení rakovinových tumorů pomocí oxidů 1,2,4benzotriazinu obsažených v zapouzdřené suspenzi určené k orálnímu podávání.

Dosavadní stav techniky

Zapouzdřené suspenze a roztoky jako nosiče farmaceutických suspenzí byly již popsány dříve. Například, US patent č, 4,701,327 zveřejňuje měkké etoposidové kapsle, které se skládají z měkkých želatinových pouzder obsahujících uvnitř roztoku etoposidu; Evropský patentový úřad, publikace č. 0 341,584 B1 zveřejňuje měkké kapsulámí přípravky obsahující pikosíran sodný v roztoku polyethylenglykolu; Britský patentový úřad, patent č. 2,229,094 A zveřejňuje želatinové kapsle obsahující glycerid mastné kyseliny a/nebo minerální olej či parafín jako nosič ranitidinu.

Kapalné náplně měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí poskytují užitečné a výhodné prostředky lékových forem a umožňují zabudování aktivní přísady ve formě polotuhé látky, kapaliny nebo pasty. Většina měkkých gelových kapslí známých z dřívějška vykazují Časovou stabilitu pouzdra a absorpci či dostupnost z hlediska biologické účinnosti.

V oboru léčby rakovinových tumorů je nej důležitější rychlá a úplná absorpce protirakovinového léku, tak aby mohl být zaveden dávkovači režim pro úspěšné napadení tumorových buněk. Např. pokud se uvažuje zvyšování toxicity chemoterapeutických činidel vzhledem k pevným tumorům, tak je pacientovi následně podána sloučenina zvyšující cytotoxicitu během určité periody, kdy je podáváno chemoterapeutícké činidlo, tak aby měly obě substance synergický efekt, Rychlá, a úplná absorpce těchto dvou látek umožňuje lékaři určit časové intervaly podávání za účelem získání maximální účinnosti. Parenterální podávání převládá u antitomorových léků. Takovéto podávání není však vždy bez bolesti, nepříjemností a vysokých nákladů podávání lékařem. Pohodlná cesta ústního podávání by tyto nedostatky při léčbě rakovinových tumorů odstranila.

Předkládaný vynález má jako svůj cíl poskytnutí kapslí tvořených z oxidu 1,2,4-benzotriazinu, ze kterých se právě oxid 1,2,4-benzotriazinu absorbuje rychle a úplně, pokud je podáván pacientovi. Dále, takovéto složení je stabilní vzhledem k délce života pouzdra.

Oxidy 1,2,4-benzotriazinůjsou známé sloučeniny. US patent č. 3,980,779 zveřejňuje složení na bázi 3-amÍno-l,2,4-benzotriazin-l,4dioxidu o vzorci

ve kterých jedna z R nebo R¹ je vodík, halogen, nižší alkyl, halogen (nižší alkyl), nižší alkoxy, karbamoyl, sulfonamid, karboxy nebo karbo (nižší alkyl) a další z R a R¹ jsou halogen, nižší alkyl, halogen (nižší alkyl), nižší alkoxy, karbamoyl, sulfonamido, karboxy nebo karbo (nižší alkoxy), jako antimikrobiální složení použité k podpoře růstu • · · · ·· φ · ♦ φ φ φφφ Φ a as • ΦΦ !· · ·

9 9 9 9

9 9 99

ΦΦ	• *·
Φ	Φ	• ·	9	•
Φ	•		9	Φ
9	Φ	9	9 9	*
a	• • Φ	9 » ♦·	9 9 ·	•

US patent 5,175,289 vydaný 29. prosince zveřejňuje použití oxidů

1,2,4-benzotriazinu v spojení s radiací při léčbě tumorů. Oxidy 1,2,4benzotriazinů senzitizují tumorové buňky na radiaci a činí je více přístupnými k této léčbě.

Holden aet al (1992) “Enhacement of Alkylating Agent Activity by SR-4233 in the FSalIC Murine Fibrosarcoma“ JNCI 84: 187-193 uveřejňuje použití SR-4233, tj. 3-amino-l,2,4-benzotriazinu-l,4-dioxidu, který je též znám pod jménem tirapazamin, v kombinaci s protinádorovým alky lačním činidlem. Čtyři protinádorová alkylační činidla, cisplatin, cyklofosfamid, karmustin a melfalan byly testovány, aby se vyšetřila schopnost tirapazaminu překonat rezistenci hypoxických nádorových buněk vzhledem k protinádorovým alkylačním činidlům. Tirapazamin byl testován sám a v kombinaci s rozdílnými množstvími každého z protinádorových alkylačních činidel. Pokud byl SR-4233 podáván právě před jednodávkovou léčbou s cyklofosfamidem, karmustinem nebo melfalanem, tak bylo pozorováno zvýšení označené dávky vedoucí k synergickým cytotoxickým efektům na nádorové buňky.

Mezinárodní aplikace č. PCT/US89/01037 označuje oxidy 1,2,4benzotriazinu jako radiosensibilizátory a cytotoxická činidla. Další příbuzné patenty zahrnují US patent č. 3,868,372 a 4,001,410, které zveřejňují přípravu 1,2,4-oxidů benzotriazinu, US patenty č. 3,991,189 a 3,957,799, které zveřejňují deriváty oxidů 1,2,4-benzotriazinů.

f ♦

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje kapslové složení skládající se z:

frakcionovaného kokosového oleje nebo sojového oleje představující nosiče přidané k sloučenině o vzorci (I)

O

A

V ve které je X H;, hydrokarbyl (1-4C); hydrokarbyl (1-4C) substituovaný OH, NH₂, NHR nebo NRR; halogen; OH; alkoxy (1-4C); NH?; NHR nebo NRR; ve kterých je R nezávisle zvolen z nižšího alkylu (1-4C) a nižšího acylu (14C) substituovaného OH, NH₂, alkyl (1-4C) sekundárním aminem (1-4C) a dialkyl (1-4C) teriámím aminem, alkoxy (1-4C) nebo halogenem a ve které je X NRR, jednak s R vázanými přímo nebo přes můstkový kyslík za vytvoření morfolinového, pyrrolidinového nebo piperidinového kruhu;

njeOnebo l;a

Y* a Y²jsou nezávisle buď H; nitro; halogen; hydrokarbyl (1-14C) včetně cyklických a nenasycených hydrokarbylů, volitelně substituovaných jedním nebo dvěma substituenty vybraných ze skupiny skládající se z halogenu, hydroxy, epoxy, alkoxy (1-4C), alkylthio (1-4C), primárního aminu (NH₂), alkyl (1-4C) sekundárního aminu, dialkyl (1-4C) terciárního aminu, dialkyl (1-4C) terciárního aminu, ve kterém jsou obě alkylové skupiny vázány tak, že tvoří morfolinový, pyrrolidinový nebo piperidinový

9 «· t· ·♦ · · * i * · »9® 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 » 9 9 9 9 « .. 9 9 9 99 999 9 9

9 9999 99.

. · f 9 9 9.9 99 99 «9 kruh, acyloxy (1-4C), acylamido (1-4C) a jejich thio analogy, acetylaminoalkyl (1-4C), karboxy, alkoxykarbonyl (1-4C), karbamyl, alkylkarbamyl (1-4C), alkylsulfonyl (1-4C) nebo alkylfosfonyl (1-4C), ve kterých může být hydrokarbyl volitelně substituovaný jednoduchou etherovou (-O-) funkcí; nebo ve kterých jsou Y¹ a Y² nezávisle morfolinový, pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, NH2, NHR’, NR’R’O(CO)R’, NH(CO)R’, O(SO)R’ nebo O(POR’)> ve kterých je R’ hydrokarbyl (1-4C), který může být substituován OH, NH2, alkyl (1-4C) sekundárním aminem, dilakyl (1-4C) terciárním aminem morfolínovým, pyrrolidinovým nebó piperidinovým kruh, alkoxy (1-4C) nebo halogenovými substituenty; nebo farmakologicky přijatelnými solemi výše zmíněných sloučenin.

Upřednostňovaná sloučenina je 3-amino-l,2,4-benzotriazin (tirapazamin).

Předkládaný vynález se též vztahuje k metodě léčby rakovinového nádoru, která se skládá z podávání efektivního množství lékové formy pro ústní podávání savci, který má potřebu takový lék používat.

Lék pro ústní podávání je obsažen v měkkých nebo tvrdých želatinových kapslích. Celková váhový objem kapslí se mění v intervalu 200 - 2000 mg a skládá se;

z 5 až 50 % hm. % sloučeniny o vzorci (I);

z 50 až 95 % hm. % olejového excipientu frakciovaného kokosového nebo sojového oleje;

z 0 až 30 hm. %, přednostně pak z 10 až 20 hm. % jednoho nebo kombinace farmaceuticky přijatelných povrchově aktivních činidel, jak příklady mohou sloužit monolaurat sorbitanu, polysorbat 20,40, 60 a 80, lecithin a potoxamer 124,188,237,338 a 407.

« ·

Podrobný popis vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje složení a metodu léčby savčích rakovinových nádorů, včetně lidských rakovinových nádorů, speciálně pak pevných nádorů. V tomto aspektu vynálezu se podává účinné množství sloučeniny o vzorci I, tak jak je definováno výše, obsažené v měkké gelové kapsli, savci mající rakovinový nádor a který má potřebu takové léčby, v intervalu od jedné hodiny do dvaceti čtyř hodin předtím, než je savci podáno účinné množství chemoterapeutika, ke kterému je nádor náchylný. Sloučenina o vzorci I a testování sloučeniny je popsáno v US patentu č. 125,609, podaného 22. září 1993, jehož zveřejnění jako celku je zde zahrnuto v podobě literárního odkazu.

Tak jak zde používáno, náchylnost tumoru k nějakému chemoterapeutickému činidlu se týká faktu, že chemoterapeutické činidlo je schopné uplatňovat terapeutický vliv na nádor jakýmkoliv mechanismem, jako je zabíjení nádorových buněk, omezování jejich růstu a zmenšování velikosti nádoru. Ve vynálezu je též obsaženo, že účinné množství sloučeniny o vzorci I tak jak je definováno výše, se vztahuje k množství schopné zabíjet nádorové buňky nebo schopné zabíjet nádorové buňky ve spojení s chemoterapeutickým činidlem. Účinné množství chemoterapeutického Činidla se vztahuje k množství terapeutického činidla, které je schopné zabíjet nádorové buňky nebo jakkoliv jinak poskytnout terapeutický vliv jako např. zmenšení velikosti nádoru, zpomalení jeho růstu a bujení.

Příklady provedení vynálezu Nosič gelovych kapslí protinádorových činidel

Ί fyzikální a chemické stability.

Fyzikální stabilita:

Při přípravě měkkých gelových kapslí současného vynálezu byly provedeny rozsáhlé studie za účelem poskytnutí charakteristik měkkých gelových kapslí, které jim ponechají identicky stabilní a rychle absorbovatelné. Nosiče, které se ukázaly jako vhodné, zahrnovaly:

Frakcionovaný kokosový olej

Olej z podzemnice olej né

Sojový olej PEG400

Počáteční přípravky byly následující:

1,0 g tirapazaminu bylo přidáno k 9,0 g každého nosiče a bylo umístěno do skleněných trubiček se skleněným uzávěrem za účelem vyhodnocení

Směsi lék/nosič (5 ml ve skleněné trubičce s kruhovým uzávěrem) byly teplotně cyklovány každých 24 hodin a monitorovány na velikost částic 1,.2,3 a 4 týden.

Směsi lék/nosič (5 ml ve skleněné trubičce s kruhovým uzávěrem) byly uskladněny při 70°C po dobu 4 týdnů. Vzorky, které ukazovaly minimální nebo žádné změny ve fyzikální stabilitě (zvětšování velikosti částic) byly analyzovány na chemickou stabilitu.

Chemická stabilita:

Studie fyzikální a chemické stability naznačily, že frakcionovaný kokosový a sojový olej byly vhodné pro další experimentování, zatímco olej z podzemnice olejné a PEG 400 byly shledány nepřijatelnými. Údaje o chemické stabilitě jsou uvedeny v tabulce 1. Podle toho byly připraveny • · • · φ φ φ φ φ

• φφ • · φ» * φ φ ·· φ složení frakcionováného a kokosového oleje (příklady 1 a 2) obsahující povrchově aktivní látky použitím teoreticky určených množství léku požadované účinnosti.

1. Požadované množství léku bylo váženo.

2. Směs oleje a emulgátoru byla přidána k léku.

3. Směs tuků (20% žlutý vosk + hydrogenovaný rostlinný olej 80 hm.% byla roztavena (asi 40 °C) a přidána ke kroku 2.

4. Směs byla homogenizována v Ultra Turrax homogenizátoru po dobu χ 1 minuta.

TABULKA 1 Procentuálně odhadnutá celková nehomoeenita (ΈΤΙ) jako $

i» i

hmotnost určená kapalinovou chromatografií pro směsi tirapazamin/nosič po týdnech při 70 ^QC °C/4 týdny

Nosič	Počátek	A	B
Frakcionovaný
kokosový olej	0,30	0,26	0,21
Olej z podzemnice
olejně	0,24	1,92	1,94
Sojový olej	0,27	1,91	1,90
PEG 400	0,24	19,11	19,13

Příklad 1

Tirapazamin mg

Frakcionovaný

kokosový olej	269 mg
Monolaureat
sorbitanu	13 mg
Žlutý vosk	25,8 mg
Hydrogenovaný
rostlinný olej	103,2 mg
Celkově	441 mg

• ♦

Příklad 2

Tirapazamin	50 mg
Sojový olej	”245 mg
Lecithin	5 mg
Žlutý vosk	25,2 mg
Hydrogenovaný
rostlinný olej	101,8 mg
Celkově	427 mg

TABULKA 2 Střední velikost částice (u.m) stanovená laserovou difrakčí na složeních z příkladů 1 a 2 po čtyřtýdenním skladování při 70 °C

Velikost částice (pm)
Časový bod	Příklad 4	Příklad 5
0	90,8	143,1
1	113,2	120,2
2	133,9	147,1
4	136,7	149,7

Obě složení byly stabilní s ohledem na ETI po dobu 4 týdnů při 5°C/40°C cyklu.

• ·· «V w ·· • · · · to · • toto toto ·♦· * · «· • to toto···** to·· · · • · . to to··· toto to ·· ··· ·· ·· ·· ♦·

U-*

TABULKA 3 Procentuálně odhadnutá celková nehomogenita (ETI) jako hmotnost určená kapalinovou chromatografií pro složení z příkladů 1 a 2 po skladování při 70 °C a cyklovaných mezi 5° C až 40°C po dobu 4 týdnů °C 5-40 °C

Složení Počátek 4 týdny 4 týdny

Přikladl 0,27 3,41 0,15

Příklad 2 0,20 3,11 0,16 . Velikost částic léčiva se významně během 4 týdnů nezměnila ani s frakcionovaným kokosovým olejem, ani se sojovým olejem. Obě složení byly chemicky stabilní po dobu 4 týdnů, pokud byly skladovány při 5°C/40°C cyklu, ačkoliv byla pozorována významná degradace po 4 týdnech při 70°C.

Připravená velikost kapsle měla cílovou váhu náplně 280 mg (+/-10 %) a proto bylo nutné provést změny ve složeních 1 a 2. Výsledná složení jsou ilustrována v příkladech 3 a 4.

Příklad 3

Tirapazamin

Frakcionovaný kokosový olej Monolaureat sorbitanu v

Žlutý vosk mg

175,9 mg

9,3mg

8,96 mg ·

Z

* · • 4	4 4	• 4 4 4	4 444	4 • 4	*
					4
•		4 4	• 4	4	4
4·	4 4	4 4	4 4	4 ·

Hydrogenovaný
rostlinný olej	35,84 mg
Celkově	280 mg
Příklad 4
Tirapazamin	50 mg
Sojový olej	178,5 mg
Lecithin	3,68 mg
Žlutý vosk	7,56 mg
Hydrogenovaný
rostlinný olej	30,26 mg
Celkově	270 mg

Byla provedena chemická analýza složení z příkladů 3 a 4 po dobu týdnů při rozdílných skladovacích podmínkách. Výsledky jsou uvedeny v tabulce IV.

TABULKA 4 Procentuálně odhadnutá celková nehomogenita (ΈΤΙ) jako hmotnost určená kapalinovou chromatografií pro tirapazaminové složení z příkladů 3 a 4 po skladování o délce 17 týdnů

Výsledky ETI frakcionovaného kokosového oleje po 17 týdnech skladování Počátek: 0,41

1. týden 4. týden

17. týden

Podmínka	A	B	A	B	A	B
5 °C					0,28	0,32
30 °C	0,37	0,27	0,38	0,22	0,50	0,47
30 °C	0,22	0,18	0,24	0,32	0,46	0,49
RH
40 °C	0,21	0,250,38	0,48	1,15	2,87

Výsledky ETI sojového oleje po 17 týdnech skladování

Počátek: 2,39

17. týden

Podmínka	A	B
30 °C	0,94	1,02
30/75 % RH	0,84	0,74
40 °C	4,52	4,06

A a B představují duplikační analýzu

*	·«	•	•	«	• ♦	«
•		•	•		• ·	9 9
•				« ·	* ···	•
*			Φ	• ·		•

Oba příklady 3 a 4 vykazují významnou degradaci po 17 týdnech při 40 °C. Složení na základě sojového oleje ukazuje jistou degradaci při 30 °C, zatímco frakcionovaný sojový olej ne.

- - · - Upřednostňované složení vzhledem k jednotkách dávka/mg a ’ fyzikální a chemická stabilita je ukázána ve složení - příklad 5.

Příklad 5
Tirapazamin	50 mg
Frakcionovaný
kokosový olej	175,9 mg
Monolaureat
sorbitanu	9,26
Hydrogenovaný
rostlinný olej	37 mg
Žlutý vosk	7,4 mg
Celkově	280 mg

Bylo vyrobeno 2,1 kg složení s příkladu 5. Hydrogenovaný rostlinný olej a žlutý vosk byly naváženy do nádoby. Ta byla zahřána o obsah byl míchán až do úplného roztátí. Frakcionovaný kokosový olej a monolaureat sorbitanu byly řádně míchány a poté byly přidány k roztavené směsi rostlinný olej/žlutý vosk. Výsledná směs byla zahřána a míchána až do objevení homogenní směsi. Pak byl do směsi za míchání přidán tirapazamin. Výsledná suspenze pak byla homogenizována.

Složení z příkladu 5 ukázalo dobré fyzikální vlastnosti pro plnění do kapslí. Pasta prokázala dobré charakteristiky pružnosti, ztenčování a proudění a zůstala celistvá po 18 hodinách stání. Též bylo nalezeno, že se f

,3

• *	• 4	4 ’ 4	4	φ”·	w v •	4
• 4	•	4 4	444	4 4	44
					4	4
4 4	•	4 4	• 4	4	4	•
• 4		♦ 4	4·	44	4 4

dá zpracovat na přístroji pro plnění měkkých želatinových kapslí. Tabulka

V představuje „výrobní“ údaje během výroby 2,1 kg šarže složení příkladu

5. Tabulka VI demonstruje „výrobní“ údaje převzaté během plnění této ——suspenze-do-měkkých želatino vých-kapslí.---------------------- ~~

TABULKA 5 Okamžitá analýza při výrobě suspenze měkkých želatinových tablet na bázi tirapazaminu (pomocí UV)

Exp.bod vzorku	mg/280	% nároku 50 mg/280 mg
Vrchol	47,62	95,24
	46,71	93,42
Dno	48,22	96,44
	48,65	97,30
Střední hodnota	47,80	95,60

*

	A«	•		* A	* V			V A
A	•	• «	A	•	A	A A	A	A
A	•	A	A	A	AAA	A A		A A
							A	A
•	•	•	A	A	A A	A	A	A
	A A	• A·		A A	A A	• A		A A

TABULKA VI Analýza odebíraných vzorků během plnění tirapazaminových měkkých želationových kapslí

Exp. bod vzorku	mg/víčko	% teorie	% RSD
Začátek	50,12	100,2	2,18
Střed	50,67	101,3	0,70
Konec	48,77	97,5	0,98

% RSD = % relativní standardní odchylky

Stejnorodost váhy (střední hodnota z 5) kapslí na počátku, uprostřed a na konci plnící operace

Exp, bod vzorku	mg	rozsah/mg
Začátek	284,97	278,09-288,19
Střed	286,09	285,14-286,87
Konec	282,03	278,71 - 284,41

Ačkoliv byl vynález popsán vzhledem k jeho upřednostňovaným formám, tak by mělo být uvedeno, že modifikace v rámci jeho rozsahu budou zřejmé zkušeným v oboru.

Claims

Patentové nároky

1. Želatinové kapsle s želatinovým obalem s celkovou váhou obsahu 200 až

......2000 mg,'který představuje ' ^v ......”

5 až 50 % hm. % protinádorové látky o vzorci:

O ve které je X H;, hydrokarbyl (1-4C); hydrokarbyl (1-4C) substituovaný OH, NH₂, NHR nebo NRR; halogen; OH; alkoxy (1-4C); NH₂; NHR nebo NRR; ve kterých je R nezávisle zvolen z nižšího alkylu (1-4C) a nižšího acylu (14C) substituovaného OH, NH₂, alkyl (1-4C) sekundárním aminem (1-4C) a dialkyl (1-4C) teriámím aminem, alkoxy (1-4C) nebo halogenem a ve které je X NRR, jednak s R vázanými přímo nebo přes můstkový kyslík za vytvoření morfolinového, pyrrolidinového nebo piperidinového kruhu;

nje 0 nebo 1; a

Y¹ a Y² jsou nezávisle buď H; nitro; halogen; hydrokarbyl (1-14C) včetně cyklických a nenasycených hydrokarbylů, volitelně substituovaných jedním nebo dvěma substituenty vybraných ze skupiny skládající se z halogenu, hydroxy, epoxy, alkoxy (1-4C), alkylthio (1-4C), primárního aminu (NH₂), alkyl (1-4C) sekundárního aminu, dialkyl (1-4C) terciárního aminu, dialkyl (1-4C) terciárního aminu, ve kterém jsou obě alkylové skupiny vázány tak, že tvoří morfolinový, pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, acyloxy (1-4C), acylamido (1-4C) a jejich thio analogy, vw « * « · · · • to · a« · ··· ·· toto toto toto* ♦ a to to · · a aa a a a* ·· ··· ·:►* acetylaminoalkyl (1-4C), karboxy, alkoxykarbony 1 (1-4C), karbamyl, alkylkarbamyl (1-4C), alkylsulfonyl (1-4C) nebo alkylfosfonyl (1-4C), ve ktetých může být hydrokarbyl volitelně substituovaný jednoduchou etherovou (-0-) fuňkčffhebóVě ktěrýchjsóu Y á Y nezávisle móffolínóvý^ pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, NHí, NHR’, NR’R’0(C0)R’, NH(C0)R’, O(SO)R’ nebo O(POR’), ve kterých je R’ hydrokarbyl (1-4C), který může být substituován OH, NH2, alkyl (1-4C) sekundárním aminem, dilakyl (1-4C) terciárním aminem morfolinovým, pyrrolidinovým nebo piperidinovým kruh, alkoxy (1-4C) nebo halogenovými substituenty; nebo farmakologicky přijatelnými solemi výše zmíněných sloučenin;

z 50 až 95 % hm. % olejového excipientu frakciovaného kokosového nebo sojového oleje;

0 až 30 hm. % modifikátoru viskozity; a

0 až 10 hm. % farmaceuticky přijatelného povrchově aktivního činidla.
2. Želatinové kapsle nároku 1, ve kterých je protirakovinová látka 3-amino-

1,2,4-benzotrioazin;

v
3. Želatinové kapsle nároku 1, ve kterých se daná protirakovinová látka vyskytuje v daném složení v množství 10 až 25 % hm. %.
4. Želatinové kapsle nároku 1, ve kterých se dané olejové excipienty vyskytují v daném složení v množství 60 až 80 % hm. %.
5. Želatinové kapsle nároku 1, ve kterých je daný modifikátor viskozity vybrán ze skupiny tvořené hydrogenovanými rostlinnými oleji, žlutým voskem a monostearatem glycerolu.
6. Želatinové kapsle nároku 1, ve kterých je dané farmaceuticky přijatelné činidlo vybráno ze skupiny skládající se z monolaureatu sorbitanu a lecithinu.
7. Želatinové kapsle nároku 1, ve kterých je daný modifikátor viskozity přítomný v daném složení v množství 10 až 20 % hm. %.

* «

φ • Φ •v • Φ ·· ·>Φ φ ·

Φ · ·
8. Želatinové kapsle nároku 1, ve kterých je dané povrchově aktivní činidlo přítomno v daném složení v množství 2 až 8 % hm. %.
9. Želatinové kapsle nároku 1, ve kterých jsou tyto kapsle měkké želatinové —kapsle: ------- ^! ~
10. Metoda léčby rakovinových nádorů u savců skládající se z podávání efektivního množství želatinových kapslí danému savci, který takovou léčbu potřebuje.