ES2690257T3 - Formas de dosificación oral de bendamustina - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica para su administración oral, comprendiendo la composición bendamustina o un éster, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, como ingrediente activo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, que es un agente tensioactivo hidrófilo no iónico farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que consiste en dicaproilcaprato de propilenglicol (Labrafac® PG), monolaurato de propilenglicol (Lauroglycol® 90), glicéridos de macrogol de linoleoílo (Labrafil® M2125), macrogolglicéridos de oleoílo (Labrafil M 1944CS), monobutiléter de dietilenglicol, monoetiléter de dietilenglicol (Transcutol® HP), caprilato de propilenglicol (Capryol® PGMC), dietilenglicolmonometiléter, polisorbato 20 (Tween® 20), cocoatos de gliceril macrogol (Glycerox® HE), polisorbato 40 (Tween® 40) y éter de magrogol 23 laurilo (Brij® L23).

Description

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DESCRIPCIÓN
Formas de dosificación oral de bendamustina
La presente invención se relaciona con formas de dosificación oral que comprenden bendamustina, o un éster, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de ésta.
Antecedentes de la invención
La bendamustina (ácido 4-[5-[bis(2-cloroetil)amino]-1-metilbenzimidazo-2-il]butanoico, una mostaza de nitrógeno) es un agente alquilante que se caracteriza por su actividad de alquilación bifuncional. Presenta la formula (I):
imagen1
Aparentemente, la bendamustina no reacciona con otros agentes alquilantes, lo que resulta ventajoso desde el punto de vista quimioterapéutico, para aquellos pacientes que ya han recibido un tratamiento con un agente alquilante.
Inicialmente, la bendamustina fue sintetizada en la República Democrática Alemana (GDR). El clorhidrato de bendamustina fue el ingrediente activo en un producto comercial que estuvo disponible entre 1971 y 1992 bajo la marca comercial Cytostasan®. Desde entonces, se lo ha comercializado en Alemania bajo la marca comercial Ribomustin®, y se lo ha usado ampliamente para tratar la leucemia linfocítica crónica, el linfoma no Hodgkin y el mieloma múltiple.
El producto comercializado contiene un polvo liofilizado de clorhidrato de bendamustina que se reconstituye con agua para inyección para proporcionar un concentrado. Posteriormente, éste se diluye con una solución acuosa de cloruro de sodio al 0,9 %, con lo que se obtiene la solución de infusión final. Esta solución final se le administra al paciente por infusión intravenosa, durante un período de aproximadamente entre 30 y 60 minutos.
La hidrólisis del grupo bis-2-cloroetilamino de la bendamustina en agua da como resultado una reducción en la potencia y la formación de impurezas (B. Maas et al. (1994), en Pharmazie 49: 775-777). Por consiguiente, la administración, que usualmente ocurre en un hospital, o al menos bajo supervisión médica, debe ocurrir inmediatamente después de la reconstitución del polvo liofilizado. Además, se ha informado que la reconstitución es difícil: puede demorar más de 30 minutos. También resulta compleja y trabajosa para los profesionales del cuidado de la salud que deben reconstituir el producto en el paso 2 del proceso.
Preiss et al. (1985), en Pharmazie 40:782-784, compararon la farmacocinética del clorhidrato de bendamustina en el plasma en 7 pacientes, después de una administración intravenosa u oral, en dosis que variaron entre 4,2 y 5,5 mg/kg. Se administró una infusión intravenosa preparada a partir del producto disponible comercialmente Cytostasan® durante 3 minutos, mientras que la medicación oral, en una dosis equivalente, fue administrada en forma de cápsulas que contenían 25 mg de clorhidrato de bendamustina. La cantidad de cápsulas que debieron tomar los pacientes varió entre 10 y 14, con lo que se obtuvieron dosis orales absolutas de 250-350 mg. Después de la administración oral, pudieron detectarse niveles máximos en el plasma en un período de 1 hora. Se estableció que la biodisponibilidad oral media era de 57 %, con una variación desde 25 % hasta 94 %, lo que reflejó una gran variabilidad entre los individuos (%CV = 44 %).
Weber (1991) (Pharmazie 46(8): 589-591) investigó la biodisponibilidad del clorhidrato de bendamustina en ratones B6D2F1 y descubrió que la absorción de la droga desde el tracto gastrointestinal era incompleta, por lo que se obtenía una biodisponibilidad de apenas 40 %.
En el documento US 2006/0128777 A1 se describen métodos para tratar cánceres caracterizados por células difíciles de exterminar, donde se emplean composiciones que contienen bendamustina en general. Entre estas composiciones, hay formas de dosificación oral que son cápsulas, tabletas, píldoras, polvos o gránulos, donde el compuesto activo puede combinarse con al menos un excipiente inerte, tal como la sacarosa, la lactosa o el almidón.
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Sin embargo, no se proveen ejemplos de composiciones específicas.
El clorhidrato de bendamustina es apenas soluble en agua a un pH de 2,0, y es escasamente o muy escasamente soluble en un intervalo de solventes orgánicos. Sin embargo, se ha observado una buena solubilidad en etanol y en metanol. Por ende, no es sorprendente que las composiciones orales con bendamustina, tales como las que investigaron Preiss et al. y Weber, arrojen resultados de biodisponibilidad relativamente pobres y se caractericen por una variabilidad importante entre los individuos.
Teniendo en cuenta los problemas de estabilidad que presenta la formulación intravenosa comercial una vez que se la reconstituye con agua, y con el fin de mejorar el seguimiento por parte del paciente, puede concluirse que subsiste la necesidad de una forma de dosificación estable que comprenda bendamustina, que sea fácil de administrar en el paciente y que provea una buena biodisponibilidad, sin una gran variación entre los individuos o dentro de un mismo de individuo.
Sumario de la invención
Con el propósito de solucionar los problemas anteriores, los presentes inventores llevaron a cabo investigaciones detalladas. Finalmente, pudieron obtener las composiciones farmacéuticas estables de acuerdo con la invención. Estas composiciones son apropiadas para una administración oral y comprenden bendamustina, o un éster, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de ésta, como ingrediente activo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Además de presentar una buena estabilidad, estas composiciones presentan un perfil de disolución apropiado.
Breve descripción de la figura
La figura 1 muestra la curva de la concentración media en el plasma en función del tiempo obtenida después de administrar en perros clorhidrato de bendamustina en forma de una cápsula como las que se describen en los antecedentes técnicos (ejemplo de referencia 1) y la formulación en una cápsula dura rellena con líquido de acuerdo con el ejemplo 2. A partir de la figura 1, resulta evidente que la formulación en una cápsula dura rellena con líquido provee una concentración máxima de bendamustina más elevada que la formulación en cápsula de referencia de acuerdo con los antecedentes técnicos.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica de administración oral, donde la composición comprende bendamustina, o un éster, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de ésta, como ingrediente activo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable que es un agente tensioactivo no iónico hidrófilo, seleccionado del grupo que consiste en un dicaproilcaprato de propilenglicol (Labrafac®PG), monolaurato de propilenglicol (Lauroglycol® 90), glicéridos de macrogol de linoleoílo (Labrafil® M2125), macrogolglicéridos de oleoílo (Labrafil M 1944CS), monobutiléter de dietilenglicol, monoetiléter de dietilenglicol (Transcutol®HP), caprilato de propilenglicol (Capryol® PGMC), dietilenglicolmonometiléter, polisorbato 20 (Tween® 20), cocoatos de gliceril macrogol (Glycerox® HE), polisorbato 40 (Tween® 40) y éter de magrogol 23 laurilo (Brij® L23).
Una realización es una composición farmacéutica que comprende bendamustina, o un éster, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de ésta, y un excipiente farmacéuticamente aceptable que es un agente tensioactivo no iónico hidrófilo seleccionado del grupo que consiste en un dicaproilcaprato de propilenglicol (Labrafac®PG), monolaurato de propilenglicol (Lauroglycol® 90), glicéridos de macrogol de linoleoílo (Labrafil® M2125), macrogolglicéridos de oleoílo (Labrafil M 1944CS), monobutiléter de dietilenglicol, monoetiléter de dietilenglicol (Transcutol®HP), caprilato de propilenglicol (Capryol® PGMC), dietilenglicolmonometiléter, polisorbato 20 (Tween® 20), cocoatos de gliceril macrogol (Glycerox® HE), polisorbato 40 (Tween® 40) y éter de magrogol 23 laurilo (Brij® L23), donde la composición es apropiada para una administración oral, la cual puede efectuarse colocándola en una cápsula de gelatina dura.
Otra realización es una composición farmacéutica de administración oral en una forma de dosificación sólida que es una cápsula de gelatina dura, donde la composición comprende bendamustina, o un éster, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de ésta, y un excipiente farmacéuticamente aceptable que es un agente tensioactivo no iónico hidrófilo, seleccionado del grupo que consiste en un dicaproilcaprato de propilenglicol (Labrafac®PG), monolaurato de propilenglicol (Lauroglycol® 90), glicéridos de macrogol de linoleoílo (Labrafil® M2125), macrogolglicéridos de oleoílo (Labrafil M 1944CS), monobutiléter de dietilenglicol, monoetiléter de dietilenglicol (Transcutol®HP), caprilato de propilenglicol (Capryol® PGMC), dietilenglicolmonometiléter, polisorbato 20 (Tween® 20), cocoatos de gliceril macrogol (Glycerox® HE), polisorbato 40 (Tween® 40) y éter de magrogol 23 laurilo (Brij® L23), donde el uso del agente tensioactivo no iónico hidrófilo específico da como resultado una disolución de la bendamustina desde la composición de al menos 80 % después de 60 minutos, medida en un aparato con paletas, a 50 rpm durante 30 minutos y a 200 rpm durante otros 30 minutos, de acuerdo con la Farmacopea Europea, en 500
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Una realización preferida es una composición farmacéutica de administración oral en una forma de dosificación sólida que es una cápsula de gelatina dura, donde la composición comprende clorhidrato de bendamustina y un excipiente farmacéuticamente aceptable que es un agente tensioactivo no iónico hidrófilo, seleccionado del grupo que consiste en un dicaproilcaprato de propilenglicol (Labrafac®PG), monolaurato de propilenglicol (Lauroglycol® 90), glicéridos de macrogol de linoleoílo (Labrafil® M2125), macrogolglicéridos de oleoílo (Labrafil M 1944CS), monobutiléter de dietilenglicol, monoetiléter de dietilenglicol (Transcutol®HP), caprilato de propilenglicol (Capryol® PGMC), dietilenglicolmonometiléter, polisorbato 20 (Tween® 20), cocoatos de gliceril macrogol (Glycerox® HE), polisorbato 40 (Tween® 40) y éter de magrogol 23 laurilo (Brij® L23), donde el uso del agente tensioactivo no iónico específico da como resultado una disolución de al menos 60 % de la bendamustina después de 10 minutos, 70 % después de 20 minutos y 80 % después de 30 minutos, medida con un aparato con paletas a 50 rpm, de acuerdo con la Farmacopea Europea, en 500 ml de un medio de disolución con un pH de 1,5.
La presente invención se basa en el siguiente descubrimiento sorprendente: es posible obtener composiciones estables de bendamustina con perfiles de disolución específicos y deseables si se incorporan en la composición farmacéutica determinados agentes tensioactivos no iónicos, seleccionado del grupo que consiste en un dicaproilcaprato de propilenglicol (Labrafac®PG), monolaurato de propilenglicol (Lauroglycol® 90), glicéridos de macrogol de linoleoílo (Labrafil® M2125), macrogolglicéridos de oleoílo (Labrafil M 1944CS), monobutiléter de dietilenglicol, monoetiléter de dietilenglicol (Transcutol®HP), caprilato de propilenglicol (Capryol® PGMC), dietilenglicolmonometiléter, polisorbato 20 (Tween® 20), cocoatos de gliceril macrogol (Glycerox® HE), polisorbato 40 (Tween® 40) y éter de magrogol 23 laurilo (Brij® L23). Se descubrió que, si se usa un agente tensioactivo no iónico, hidrófilo y farmacéuticamente aceptable como excipiente en una composición farmacéutica que comprende bendamustina como ingrediente activo, o un éster, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de ésta, se obtienen perfiles de estabilidad, de productos de degradación, de disolución y de biodisponibilidad particularmente favorables para la composición, así como una menor variabilidad en la biodisponibilidad. Cuando en las composiciones que contienen bendamustina se incorporan agentes tensioactivos no iónicos hidrófilos, seleccionado del grupo que consiste en un dicaproilcaprato de propilenglicol (Labrafac®PG), monolaurato de propilenglicol (Lauroglycol® 90), glicéridos de macrogol de linoleoílo (Labrafil® M2125), macrogolglicéridos de oleoílo (Labrafil M 1944CS), monobutiléter de dietilenglicol, monoetiléter de dietilenglicol (Transcutol®HP), caprilato de propilenglicol (Capryol® PGMC), dietilenglicolmonometiléter, polisorbato 20 (Tween® 20), cocoatos de gliceril macrogol (Glycerox® HE), polisorbato 40 (Tween® 40) y éter de magrogol 23 laurilo (Brij® L23, se obtiene un perfil de disolución que abarca una disolución de la bendamustina de al menos 60 % en 20 minutos, 70 % en 40 minutos y 80 % en 60 minutos, medida con un aparato con paletas a 50 rpm, de acuerdo con la Farmacopea Europea, en 500 ml de un medio de disolución con un pH de 1,5, y preferentemente se obtiene una disolución de la bendamustina de al menos 60 % en 10 minutos, 70 % en 20 minutos y 80 % en 30 minutos.
Más adelante se proveen detalles adicionales de la invención.
La expresión “éster farmacéuticamente aceptable” hace referencia a cualquier éster farmacéuticamente aceptable de bendamustina, por ejemplo, los ésteres con alcoholes alquílicos o con alcoholes de azúcares. Los ejemplos de alcoholes alquílicos incluyen los alcoholes alquílicos C1-6, tales como el etanol, el propanol, el isopropanol, el butanol y el ter-butanol. Los ejemplos de alcoholes de azúcares incluyen el manitol, el maltitol, el sorbitol, el eritritol, el glicol, el glicerol, el arabitol, el xilitol y el lactitol. Los ejemplos preferidos de ésteres de bendamustina incluyen el éster etílico, el éster isopropílico, el éster de manitol y el éster de sorbitol. Más preferentemente, se trata de un éster etílico.
La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” hace referencia a cualquier sal farmacéuticamente aceptable de bendamustina que puede administrársele al paciente (de manera directa o indirecta) para proporcionar la bendamustina. Este término también abarca las sales farmacéuticamente aceptables de ésteres de bendamustina. En cualquier caso, las sales que no son farmacéuticamente aceptables también han de quedar incluidas dentro de los límites de esta invención, ya que estos compuestos pueden ser útiles para preparar las sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de bendamustina se sintetizan a partir del compuesto correspondiente, que contiene un grupo ácido o básico, de acuerdo con métodos químicos convencionales. En general, estas sales se preparan, por ejemplo, a través de la reacción de las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos, en una cantidad estequiométrica, con una base o un ácido correspondiente, en agua, en un solvente orgánico o en una mezcla de éstos. En general, se prefieren los medios no acuosos, tales
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como el éter, el acetato de etilo, el isopropanol o el acetonitrilo. Los ejemplos de ácidos que pueden usarse en la formación de las sales farmacéuticamente aceptables de bendamustina incluyen los ácidos inorgánicos, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, iodhídrico, sulfúrico, nítrico y fosfórico, y los ácidos orgánicos, tales como los ácidos acético, maleico, fumárico, cítrico, oxálico, succínico, tartárico, málico, láctico, metilsulfónico y p-toluenosulfónico. Las sales farmacéuticamente aceptables de bendamustina pueden obtenerse de bases inorgánicas u orgánicas: puede tratarse de sales de amonio, sales de metales alcalinos (litio, sodio, potasio, etcétera), sales de metales alcalinos térreos, tales como sales de calcio o de magnesio, sales de aluminio, sales de alquilaminas inferiores, tales como la metilamina o la etilamina, sales de alquildiaminas, tales como las sales de etilendiamina, de etanolamina, de N,N-dialquilenetanolamina, de trietanolamina o de glucamina, así como sales básicas de aminoácidos. En especial, se prefieren las sales ácidas de clorhidrato, de bromhidrato o de iodhidrato, de las cuales la sal de clorhidrato es la sal farmacéuticamente aceptable de bendamustina más preferida. Las sales farmacéuticamente aceptables se preparan con procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.
La expresión “solvato farmacéuticamente aceptable” hace referencia a cualquier solvato farmacéuticamente aceptable que puede administrársele a un paciente (de manera directa o indirecta) para proporcionar la bendamustina. Este término también abarca los solvatos farmacéuticamente aceptables de ésteres de bendamustina. Preferentemente, el solvato es un hidrato, un solvato con un alcohol como el metanol, el etanol, el propanol o el isopropanol, un solvato con un éster como el acetato de etilo, un solvato con un éter como el éter metílico, el éter etílico o el THF (tetrahidrofurano) o un solvato con DMF (dimetilformamida), de los cuales se prefiere en mayor medida un hidrato o un solvato con un alcohol como el etanol. Un solvente para constituir un solvato preferentemente es un solvente farmacéuticamente aceptable.
En especial, resulta preferible que el ingrediente activo en las composiciones de la invención sea bendamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta. Se prefiere en mayor medida que el ingrediente activo sea clorhidrato de bendamustina.
La dosis del ingrediente activo en la composición farmacéutica puede ser determinada con facilidad por aquellos versados en la técnica, sobre la base de la condición, el sexo, el peso corporal, el área corporal o la edad del paciente, especialmente sobre la base del peso corporal y el área corporal del paciente. Resulta preferible que la dosis diaria varíe entre aproximadamente 50 y aproximadamente 1000 mg, preferentemente entre aproximadamente 100 y aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. La dosificación diaria puede aplicarse en una sola dosis o en múltiples dosis, que pueden tomarse dos o tres veces al día. Más preferentemente, se la aplica en una sola dosis. La dosis diaria puede tomarse una vez por semana o varias veces por semana. La forma de dosificación puede contener una cantidad equivalente a una sola dosis diaria o a partes de ésta. Resulta preferible que la forma de dosificación de la presente invención comprenda entre aproximadamente 10 y aproximadamente 1000 mg, preferentemente entre aproximadamente 25 y aproximadamente 600 mg y más preferentemente entre aproximadamente 50 y aproximadamente 200 mg del ingrediente activo, y que más preferentemente comprenda aproximadamente 100 mg del ingrediente activo.
Como se lo usa en la presente, el término “agente tensioactivo no iónico hidrófilo” hace referencia a un compuesto anfífilo, seleccionado del grupo que consiste en un dicaproilcaprato de propilenglicol (Labrafac®PG), monolaurato de propilenglicol (Lauroglycol® 90), glicéridos de macrogol de linoleoílo (Labrafil® M2125), macrogolglicéridos de oleoílo (Labrafil M 1944CS), monobutiléter de dietilenglicol, monoetiléter de dietilenglicol (Transcutol®HP), caprilato de propilenglicol (Capryol® PGMC), dietilenglicolmonometiléter, polisorbato 20 (Tween® 20), cocoatos de gliceril macrogol (Glycerox® HE), polisorbato 40 (Tween® 40) y éter de magrogol 23 laurilo (Brij® L23), que tiene un grupo polar hidrófilo y una cadena o un grupo no polar lipófilo, donde las propiedades hidrófilas y lipófilas del compuesto se caracterizan por el valor del equilibrio hidrófilo/lipófilo (HLB). El agente tensioactivo no iónico que ha de usarse para preparar las composiciones de la presente invención preferentemente presenta un valor de HLB de entre 10 y 20. El agente tensioactivo no iónico también presenta un punto de fusión, un punto de vertido o un intervalo de fusión de entre 5 °C y la temperatura corporal (37 °C). El agente tensioactivo no iónico puede hallarse en un estado líquido o semisólido a temperatura ambiente. El agente tensioactivo no iónico hidrófilo sirve como vehículo para el ingrediente activo bendamustina, que puede estar presente en una forma disuelta, en una forma suspendida o parcialmente en una forma disuelta y parcialmente en una forma suspendida.
Los agentes tensioactivos no iónicos hidrófilos que pueden usarse ventajosamente para preparar las composiciones de acuerdo con la presente invención preferentemente presentan un valor de HLB de entre 10 y 19, más preferentemente de entre 12 y 18, y son líquidos a temperatura ambiente o tienen un punto de fusión, un punto de vertido o un intervalo de fusión entre una temperatura apenas inferior a la temperatura ambiente (20 °C) y la temperatura corporal, preferentemente de aproximadamente 30 °C.
Los copolímeros de bloques Pluronic® consisten en bloques de óxido de etileno y óxido de propileno y se caracterizan por la siguiente fórmula: HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH. Las unidades de óxido de etileno tienen un carácter hidrófilo, mientras que las unidades de óxido de propileno tienen un carácter lipófilo. Las variaciones en la cantidad de unidades hidrófilas de óxido de etileno y unidades lipofólicas de óxido de propileno dan como resultado copolímeros con distintas masas moleculares y diversos equilibrios hidrófilos/lipófilos (HLB). Copolímeros
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de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno apropiados incluyen Pluronic® L35 y Pluronic® L64. Todos son líquidos a temperatura ambiente.
Según se ha demostrado, los productos que se comercializan bajo las marcas comerciales Pluronic® 68 o Poloxamer® F188 y Pluronic® 127 o Poloxamer® F407 no son apropiados como vehículos de acuerdo con la presente invención, debido a que presentan valores de HLB fuera del intervalo de 10-20 y puntos de fusión o intervalos del punto de fusión superiores a la temperatura indicada (= 37 °C).
Los polisorbatos, que son una clase de emulsionantes, son líquidos oleosos que derivan del sorbitán (un derivado del sorbitol) PEG-ilado, esterificado con ácidos grasos. Los ejemplos incluyen
• el polisorbato 20 (monolaurato de polioxietilen (20) sorbitán),
• el polisorbato 40 (monopalmitato de polioxietilen (20) sorbitán),
• el polisorbato 60 (monoestearato de polioxietilen (20) sorbitán) y
• el polisorbato 80 (monooleato de polioxietilen (20) sorbitán).
La cifra que sigue a la parte del polioxietileno hace referencia a la cantidad total de grupos oxietileno -(CH2CH2O)- que se hallan en la molécula. La cifra que sigue a la parte del polisorbato está relacionada con el tipo de ácido graso que está asociado a la parte de polioxietilen sorbitán de la molécula. El monolaurato se representa con 20, el monopalmitato se representa con 40, el monoestearato se representa con 60 y el monooleato se representa con 80. Vale destacar que el polisorbato 20 y el polisorbato 40 son apropiados como vehículos para el clorhidrato de bendamustina, lo cual no es válido para los polisorbatos 81,65 y 61.
En la reivindicación 1 y los ejemplos pueden hallarse ejemplos de otros agentes tensioactivos no iónicos hidrófilos que pueden usarse como vehículos para la bendamustina o para un éster, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de ésta.
Los agentes tensioactivos no iónicos que se mencionaron con anterioridad son líquidos que tienen una viscosidad con un valor que puede ser demasiado bajo para evitar la sedimentación del clorhidrato de bendamustina. El problema adicional que debía solucionarse era hallar un excipiente o una combinación de excipientes que permitieran obtener un valor total para la viscosidad de la mezcla que fuera suficientemente alto para evitar la segregación del cloruro de bendamustina cuando se añade a la mezcla.
Entonces, las composiciones de acuerdo con la presente invención, que contienen un agente tensioactivo no iónico líquido, ventajosamente también contienen un agente para mejorar la viscosidad. Los agentes apropiados para mejorar la viscosidad incluyen un polvo, tal como el dióxido de silicio coloidal (que se halla disponible comercialmente bajo la marca comercial Aerosil®), o un material céreo semisólido, tal como los glicéridos de lauril macrogol (que se hallan disponibles comercialmente, por ejemplo, bajo la marca comercial Gelucire® 44/14). La cantidad del polvo o del material semisólido que ha de añadirse al agente tensioactivo no iónico líquido depende de la viscosidad del agente tensioactivo no iónico líquido. Se han evaluado diversas concentraciones para hallar la cantidad mínima del agente para mejorar la viscosidad, que es apropiada para evitar la sedimentación del ingrediente activo (lo que se determina visualmente). Las concentraciones relativas típicas de dióxido de silicio coloidal que pueden añadirse varían entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 8 %, pero preferentemente son tan bajas como 1,7 % o 2,0 %, con el propósito de que no haya un impacto negativo sobre las características de disolución del ingrediente activo. Las concentraciones relativas típicas del glicérido de lauril macrogol varían aproximadamente entre 5 y 50 %, y preferentemente son de entre aproximadamente 10 % y aproximadamente 45 %.
Las composiciones se describen en el ejemplo 1 y comprenden clorhidrato de bendamustina en combinación con:
- un copolímero de bloques de óxido de etileno/óxido de propileno (Pluronic® L35 o Poloxamer® 105; Pluronic® L64 o Poloxamer® 184), opcionalmente en combinación con dióxido de silicio coloidal o un glicérido de lauril macrogol (Gelucire® 44/14);
- polisorbatos 20 y 40;
- Glycerox® HE (cocoato de macrogol glicerol); y
- Solutol® HS 15 (hidroxiestearato de macrogol 15).
Adicionalmente, las composiciones de la presente invención pueden incluir excipientes adicionales, particularmente agentes protectores, tales como antioxidantes o preservantes antimicrobianos, por ejemplo metil, etil o propilparabeno, según se ilustra en los ejemplos 1-3. El antioxidante puede ser acetato de d-alfa tocoferol, dl-alfa tocoferol, palmitato de ascorbilo, hidroxianidol butilado, ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, butilato de dhidroxiquinona, butilhidroxianisol, hidroxicumarina, hidroxitolueno butilado, galato de etilo, galato de propilo, galato de octilo, galato de laurilo o mezclas de éstos. El antioxidante preferentemente se añade a las composiciones que contienen hidroxiestearato de macrogol glicerol o polioxil-35-aceite de ricino.
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Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención ventajosamente se colocan como rellenos en una cápsula, tal como se describe en los ejemplos, donde dicha cápsula posteriormente puede ser tomada con facilidad por el paciente.
Comúnmente, se usan dos tipos de cápsulas, que se clasifican de acuerdo con la naturaleza y la flexibilidad de su recubrimiento: las cápsulas blandas o duras.
Las cápsulas blandas son formas de dosificación sólidas individuales que comprenden un relleno líquido o semisólido. Se las moldea, se las rellena y se las sella en una sola operación, usando un proceso con un molde rotativo. Se las ha empleado como medios para contener dosis líquidas durante varios años, mientras que las cápsulas duras han sido usadas habitualmente para administrar sólidos en forma de polvos, granulados o pellets. Las cápsulas duras son formas de dosificación individuales que consisten en una tapa y un cuerpo, los cuales se manufacturan por separado y se proveen vacíos para llenarlos.
Las cápsulas blandas se manufacturan frecuentemente con gelatina, donde se añade un plastificador, que usualmente es glicerina o sorbitol, además de agua. Para las cápsulas duras, el polímero usado más comúnmente también es la gelatina. Un componente adicional es el agua, que actúa como plastificador. Sin embargo, este componente puede ser responsable de la degradación de los ingredientes activos, tales como el clorhidrato de bendamustina. Entonces, como alternativa, las cápsulas duras pueden manufacturarse con hidroxipropilmetil celulosa.
Adicionalmente, las cápsulas blandas y duras pueden incluir agentes colorantes y opacificantes.
El tipo preferido de cápsula para las composiciones de acuerdo con la presente invención es una cápsula dura, y más particularmente es una cápsula de gelatina dura.
Idealmente, los materiales que pueden emplearse como rellenos en las cápsulas son fluidos a temperatura ambiente, con lo que puede evitarse el calentamiento durante la operación de relleno. En general, el calentamiento podría provocar fácilmente la degradación del componente activo.
En principio, hay numerosos excipientes disponibles para emplear como rellenos en las cápsulas duras. Además de las consideraciones biofarmacéuticas, la estabilidad química y física de la forma de dosificación final también es un factor importante, así como el perfil de disolución apropiado para producir una forma de dosificación segura, efectiva y estable.
En general, las formulaciones que se emplean para rellenar las cápsulas duras pueden ser líquidos newtonianos, tales como aceites, geles tixotrópicos o para reducir el cizallamiento o productos en forma de matrices semisólidas, que se introducen a temperaturas elevadas. El ingrediente activo se disuelve o se suspende en ellos como una dispersión fina. En principio, será posible usar cualquier excipiente o mezcla de excipientes, con la condición de que la viscosidad del material de relleno cumpla con los requerimientos del proceso de relleno. La uniformidad de los pesos de las cápsulas rellenas es importante. Además, las formulaciones rellenas no deberían adherirse, especialmente a la tobera de dosificación.
Sorprendentemente, se ha descubierto que las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden administrarse de manera ventajosa en cápsulas de gelatina duras. Los agentes tensioactivos no iónicos hidrófilos particulares se seleccionan del grupo que consiste en un dicaproilcaprato de propilenglicol (Labrafac®PG), monolaurato de propilenglicol (Lauroglycol® 90), glicéridos de macrogol de linoleoílo (Labrafil® M2125), macrogolglicéridos de oleoílo (Labrafil M 1944CS), monobutiléter de dietilenglicol, monoetiléter de dietilenglicol (Transcutol®HP), caprilato de propilenglicol (Capryol® PGMC), dietilenglicolmonometiléter, polisorbato 20 (Tween® 20), cocoatos de gliceril macrogol (Glycerox® HE), polisorbato 40 (Tween® 40) y éter de magrogol 23 laurilo (Brij® L23), si se incorpora bendamustina o un éster, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de ésta, la adición de los agentes tensioactivos a las cápsulas de gelatina duras da como resultado una estabilidad apropiada, un buen perfil de disolución y una buena biodisponibilidad.
Por el contrario, si se usa hidroxiestearato de macrogol en combinación con un material líquido, tal como el poliaciladipato-1 de bis-diglicerilo (que se halla disponible comercialmente como Softisan® 645), o un copolímero de bloques de óxido de etileno/óxido de propileno (por ejemplo, uno disponible comercialmente bajo la marca comercial Pluronic® L44 NF o Poloxamer 124), se deteriora el perfil de disolución de la bendamustina, en comparación con el de las composiciones que solamente contienen hidroxiestearato de macrogol glicerol. Se demostró que tampoco se obtienen resultados satisfactorios con otros excipientes que frecuentemente se emplean para elaborar preparaciones en cápsulas rellenas con líquido.
La estabilidad de una solución acuosa de bendamustina fuertemente está influida por el pH. Se observa una descomposición por hidrólisis significativa de este compuesto a un pH con un valor mayor que aproximadamente 5. A un pH > 5, la descomposición procede con velocidad, y el contenido de los subproductos resultantes es elevado en este intervalo de pH. Los productos principales de la hidrólisis son el ácido 4-[5-[(2-cloroetil)-(2-hidroxi-etil)amino]- 1-metil-benzimidazo-2-il]-butanoico (HP1), el ácido 4-[5-[bis(2-hidroxietil)amino]-1-metil-benzimidazo-2-il]-butanoico (HP2) y el ácido 4-(5-morfolino-1 -metilbenzimidazol-2-il)-butanoico (HP3).
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La absorción de una droga administrada por vía oral usualmente ocurre desde el estómago, el intestino delgado y/o el intestino grueso. El pH en el estómago es de aproximadamente entre 1 y 3,5, en el intestino delgado, es de aproximadamente entre 6,5 y 7,6, y en el intestino grueso, es de aproximadamente entre 7,5 y 8,0. Por ende, para un compuesto como la bendamustina, que es susceptible a la degradación en ambientes acuosos con un pH mayor que 5, resulta altamente preferible que la absorción tenga lugar en el estómago, y que la droga no pase al intestino delgado o siquiera al intestino grueso, con el propósito de evitar la descomposición. Por lo tanto, existe la necesidad de una composición farmacéutica desde la cual la bendamustina pueda absorberse en el estómago por completo, o al menos en una mayor extensión, con lo que pueda evitarse o reducirse la degradación de la bendamustina en el intestino delgado o grueso.
Sorprendentemente, se descubrió que es posible solucionar este problema usando las presentes composiciones farmacéuticas. Estas composiciones, que comprenden clorhidrato de bendamustina en un excipiente farmacéuticamente aceptable que es un agente tensioactivo no iónico hidrófilo que se selecciona del grupo que consiste en un dicaproilcaprato de propilenglicol (Labrafac®PG), monolaurato de propilenglicol (Lauroglycol® 90), glicéridos de macrogol de linoleoílo (Labrafil® M2125), macrogolglicéridos de oleoílo (Labrafil M 1944CS), monobutiléter de dietilenglicol, monoetiléter de dietilenglicol (Transcutol®HP), caprilato de propilenglicol (Capryol® PGMC), dietilenglicolmonometiléter, polisorbato 20 (Tween® 20), cocoatos de gliceril macrogol (Glycerox® HE), polisorbato 40 (Tween® 40) y éter de magrogol 23 laurilo (Brij® L23), presentan una disolución sorprendentemente rápida, particularmente una disolución de la bendamustina de al menos 60 % en 20 minutos, 70 % en 40 minutos y 80 % en 60 minutos, y preferentemente de al menos 60 % en 10 minutos, 70 % en 20 minutos y 80 % en 30 minutos, medida en un aparato con paletas a 50 rpm, de acuerdo con la Farmacopea Europea, en fluido gástrico artificial. El fluido gástrico artificial que se emplea en la presente es una solución que se prepara disolviendo 2 g de cloruro de sodio en 1000 ml de agua y ajustando el pH en 1,5 ± 0,05 con ácido clorhídrico 5 N.
Además, se ha demostrado que son estables cuando se las somete a una evaluación de estabilidad acelerada. Esto es sorprendente debido a que se demostró que
- en una formulación de referencia en una cápsula de gelatina dura (véase el ejemplo de referencia 1) que contenía clorhidrato de bendamustina y se había almacenado a 40 °C/75 % de HR (en un recipiente de vidrio abierto) o a 50 °C, se formaron productos de degradación después de un mes; en el caso de los recipientes abiertos a 40 °C y 75 % de HR (humedad relativa), la cantidad del producto de la hidrólisis HP1 aumentó en un factor de 4 después de un mes de almacenamiento; en los recipientes cerrados, el contenido de HP1 fue incluso
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mayor;
- en las formulaciones en cápsulas de los ejemplos de referencia 2, 3 y 4, que se habían almacenado a 40 °C/75 % de HR (en un recipiente de vidrio cerrado), se formaron productos de degradación después de un mes, cuya proporción se incrementó al prolongarse el almacenamiento.
El tiempo total que demora la droga en pasar desde el estómago hasta el intestino delgado es de aproximadamente entre 20 minutos y 5 horas, usualmente de aproximadamente entre 30 minutos y 3 horas. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con esta invención deberían reducir ventajosamente la degradación de la bendamustina en el paciente, ya que la bendamustina se libera y se disuelve en una mayor extensión mientras se halla en el estómago. De esta manera, puede esperarse una biodisponibilidad aún mejor de las composiciones que contienen bendamustina de acuerdo con la invención.
En otro aspecto de esta invención, las composiciones farmacéuticas orales pueden usarse para tratar o prevenir la recurrencia de una condición médica en un ser humano o en un animal, preferentemente en un ser humano, donde la condición médica se selecciona entre la leucemia linfocítica crónica (que se abrevia CLL), la leucemia linfocítica aguda (que se abrevia ALL), la leucemia mielocítica crónica (que se abrevia CML), la leucemia mielocítica aguda (que se abrevia AML), la enfermedad de Hodgkin, el linfoma no Hodgkin (que se abrevia NHL), el mieloma múltiple, el cáncer de mama, el cáncer de ovario, el cáncer de las células pulmonares microcíticas, el cáncer de las células pulmonares no microcíticas y una enfermedad autoinmune.
La presente invención también abarca un método para tratar o prevenir la recurrencia de una condición médica seleccionada entre la leucemia linfocítica crónica, la leucemia linfocítica aguda, la leucemia mielocítica crónica la leucemia mielocítica aguda, la enfermedad de Hodgkin, el linfoma no Hodgkin, el mieloma múltiple, el cáncer de mama, el cáncer de ovario, el cáncer de las células pulmonares microcíticas, el cáncer de las células pulmonares no microcíticas y una enfermedad autoinmune, en el cuerpo de un ser humano o de un animal, que comprende administrar en el cuerpo del ser humano o el animal que lo necesita una cantidad eficaz de una preparación farmacéutica de acuerdo con esta invención. Preferentemente, la condición médica es un linfoma no Hodgkin.
En otro aspecto de esta invención, la composición farmacéutica puede administrarse en combinación con al menos un agente activo adicional, donde dicho agente activo adicional se administra antes de la composición farmacéutica, de manera concurrente con ella o después de ella. Este al menos un agente activo adicional preferentemente es un anticuerpo con especificidad por CD20 (por ejemplo, rituximab o ofatumumab), un derivado de antraciclina (por ejemplo, doxorrubicina o daunorrubicina), un vinca alcaloide (por ejemplo, vincristina), un derivado de platino (por ejemplo, cisplatina o carboplatina), daporinad (FK866), YM155, talidomida o un análogo de ésta (por ejemplo, lenalidomida) o un inhibidor de los proteasomas (por ejemplo, bortezumib).
La composición farmacéutica de esta invención también puede administrarse en combinación con al menos un corticosteroide, donde dicho corticosteroide se administra antes de la composición farmacéutica, de manera concurrente con ella o después de ella. Algunos ejemplos de corticosteroides incluyen la prednisona, la prednisolona y la dexametasona.
La ventaja de las composiciones de acuerdo con la presente invención es que no es necesario que los uno o más ingredientes activos, opcionalmente en combinación con los uno o más excipientes, contengan un recubrimiento para enmascarar su sabor, para protegerlos de los posibles efectos dañinos de la luz y/o la humedad, tales como la oxidación o la degradación, o para impedir que el sujeto sufra daños en la mucosa oral debido a una interacción con ellos.
La invención se ilustra con mayor detalle en los siguientes ejemplos.
Ejemplos
1. Formulaciones en cápsulas
Ejemplo de referencia 1. Formulación de bendamustina en cápsula (de acuerdo con los antecedentes técnicos)
Se pesaron 20,0 ± 1 mg de clorhidrato de bendamustina en el cuerpo de una cápsula de gelatina dura vacía, que se colocó en un recipiente de vidrio transparente para HPLC (de 6 ml) de Agilent. Las cápsulas se cerraron colocando la tapa sobre el cuerpo y ejerciendo una ligera presión.
Las cápsulas se almacenaron a 40 °C/75 % de HR (en un recipiente de vidrio abierto) o a 50 °C (en un recipiente de vidrio cerrado). La cantidad de clorhidrato de bendamustina y de las sustancias relacionadas se midió por HPLC (columna: Zorbax Bonus-RP, 5 pm; temperatura de la columna en el horno: 30 °C; temperatura del analizador automático de muestras: 5 °C; detector: 254 nm). Los resultados se detallan en la tabla 1.
Tabla 1. Evaluación de las sustancias relacionadas y de la bendamustina HCl (contenido residual) en las cápsulas de bendamustina
Condición de almacenamiento
Sustancias relacionadas T = 0 T = 1 mes Bendamustina HCl [ % del área]
T = 0
T = 1 mes
40 °C/75 % de HR (recipiente
HP1 0,10 0,45 99,64 98,83
abierto)
NP1*1 0,02 0,02
Dímero BM1*1 0,06 0,42
BM1EE*1 0,13 0,11
HP2 n.d.*2 n.d.
HP3 n.d. n.d.
50 °C (recipiente cerrado)
HP1 0,10 1,46 99,64 97,51
NP1 0,02 0,02
Dímero BM1 0,06 0,24
BM1EE 0,13 0,12
HP2 n.d. n.d.
HP3 n.d. n.d.
*1NP1: ácido 4-[6-(2-cloroetil)-3,6,7,8-tetra-hidro-3-metil-imidazo[4,5-h]-[1,4]benzotiazin-2-il]butanoico Dímero BM1: ácido 4-{5-[N-(2-cloroetil)-N-(2-{4-[5-bis(2-cloroetil)amino-1-metilbenzimidazol-2-il]butaniloxi}- etil)amino]-1-metilbenzimidazol-2-il}butanoico BM1EE: éster etílico de ácido 4-[5-[bis(2-cloroetil)amino]-1 -metil-benzimidazo-2-il]butanoico *2n.d.: no detectable, es decir, más allá del límite de detección (un porcentaje del área inferior a 0,05 %)
Ejemplo de referencia 2
Tabla 2a. Mezcla en polvo de bendamustina para las cápsulas
Componente
mg/forma de dosificación Contenido relativo, %
clorhidrato de bendamustina
55,1 21,09
Manitol
141,4 54,11
Celulosa microcristalina (Avicel® PH101)
25,0 9,57
Croscarmelosa de sodio (Ac-Di-Sol®)
12,5 4,78
Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200)
1,0 0,38
Talco
18,8 7,19
Ácido esteárico
7,5 2,87
Suma
261,3 100
Para obtener un lote de 1000 cápsulas, se cargaron todos los excipientes, excepto el dióxido de silicio coloidal y el 5 ácido esteárico, en un recipiente Somakon (de 5 l). Se añadió la bendamustina y se la mezcló durante 4 minutos a 1000 rpm (con un agitador a 10 rpm). La mezcla resultante se tamizó a través de un filtro de 0,5 mm. Se cargó nuevamente el recipiente con la mezcla y se añadió el dióxido de silicio coloidal. La mezcla se efectuó durante 2 minutos bajo las condiciones que se mencionaron con anterioridad. Luego se añadió el ácido esteárico y se continuó mezclando durante 1 minuto. Después, la mezcla se tamizó a través de un filtro de 0,5 mm, se cargó nuevamente en 10 el recipiente y se mezcló durante otros 30 segundos, todo bajo las mismas condiciones.
La mezcla se transfirió a una máquina para rellenar cápsulas (Zanassi AZ 5) y se colocó en cápsulas de gelatina duras (de tamaño 2) (masa media: 259,5 mg (inicial)-255,3 mg (final)) o en cápsulas de hipromelosa (de tamaño 2) (masa media: 255,8 (inicial)-253,4 mg (final)). Las cápsulas se almacenaron a 40 °C/75 % de HR en un recipiente de vidrio cerrado. Se determinó la cantidad de clorhidrato de bendamustina y de las sustancias relacionadas, tales 15 como los productos de la degradación y los subproductos de la síntesis, por HPLC (columna: Zorbax Bonus-RP, 5 gm; temperatura de la columna en el horno: 30 °C; temperatura del analizador automático de muestras: 5 °C; detector: 254 nm). Los resultados se detallan en las tablas 2b (cápsulas de hipromelosa) y 2c (cápsulas de gelatina).
Tabla 2b. Mezcla en polvo de bendamustina en cápsulas de hipromelosa: evaluación de las sustancias relacionadas y de la bendamustina HCl (contenido residual)
Condición de almacenamiento
Sustancias relacionadas T = 0 T = 2 meses Bendamustina HCl
[ % del áreal
T = 0 T = 2 meses
40 °C/75 % de HR (recipientes
HP1 0,18 0,87 99,49 97,92
cerrados)
HP2 n.d. 0,38
HP3 n.d. 0,08
NP1 n.d. n.d.
Dímero BM1 0,09 0,14
BM1EE 0,16 0,14
RRT no id. 0,65*3 n.d. 0,05
RRT no id. 0,68 n.d. 0,06
RRT no id. 0,70 n.d. 0,19
RRT no id. 0,77 n.d. 0,05
RRT no id. 0,93 n.d. 0,05
*3Pico de un compuesto no identificado en un tiempo de retención de 0,65, con relación al pico principal
Tabla 2c. Mezcla en polvo de bendamustina en cápsulas de gelatina: evaluación de las sustancias relacionadas y de la bendamustina HCl (contenido residual)
Condición de almacenamiento
Sustancias relacionadas T = 0 T = 2 meses Bendamustina HCl
[ % del áreal
T = 0 T = 2 meses
40 °C/75 % de HR (recipientes
HP1 0,25 1,25 99,30 97,79
cerrados)
HP2 n.d. 0,11
HP3 n.d. <0,05
NP1 n.d. n.d.
Dímero BM1 0,14 0,14
BM1EE 0,16 0,14
RRT no id. 0,65 n.d. 0,05
RRT no id. 0,68 0,07 0,05
RRT no id. 0,70 n.d. 0,30
RRT no id. 0,77 n.d. n.d.
RRT no id. 0,93 n.d. n.d.
Ejemplo de referencia 3
Tabla 3a. Mezcla en polvo de bendamustina para cápsulas
Componente
mg/forma de dosificación Contenido relativo, %
clorhidrato de bendamustina
55,1 21,09
Lactosa anhidra
141,4 54,11
Celulosa microcristalina (Avicel® PH112)
25,0 9,57
Croscarmelosa de sodio (Ac-Di-Sol®)
12,5 4,78
Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200)
1,0 0,38
Talco
18,8 7,19
Ácido esteárico
7,5 2,87
Suma
261,3 100
5
Para obtener un lote de 1000 cápsulas, se cargaron todos los excipientes, excepto el dióxido de silicio coloidal y el ácido esteárico, en un recipiente Somakon (de 5 l). Se añadió la bendamustina y se la mezcló durante 4 minutos a 1000 rpm (con un agitador a 10 rpm). La mezcla resultante se tamizó a través de un filtro de 0,5 mm. Se cargó nuevamente el recipiente con la mezcla y se añadió el dióxido de silicio coloidal. La mezcla se efectuó durante 2 10 minutos bajo las condiciones que se mencionaron con anterioridad. Luego se añadió el ácido esteárico y se continuó mezclando durante 1 minuto. Después, la mezcla se tamizó a través de un filtro de 0,5 mm, se cargó nuevamente en el recipiente y se mezcló durante otros 30 segundos, todo bajo las mismas condiciones.
La mezcla se transfirió a una máquina para rellenar cápsulas (Zanassi AZ 5) y se colocó en cápsulas de gelatina
duras (de tamaño 2) (masa media: 257,9 mg (inicial)-255,2 mg (final)) o en cápsulas de hipromelosa (de tamaño 2) (masa media: 261,1 (inicial)-257,8 mg (final)). Las cápsulas se almacenaron a 40 °C/75 % de HR en un recipiente de vidrio cerrado. La cantidad de clorhidrato de bendamustina y de las sustancias relacionadas se midió por HPLC, según se describió con anterioridad. Los resultados se detallan en las tablas 3b (cápsulas de hipromelosa) y 3c 5 (cápsulas de gelatina).
Tabla 3b. Mezcla en polvo de bendamustina en cápsulas de hipromelosa: evaluación de las sustancias relacionadas y de la bendamustina HCl (contenido residual)
Condición de almacenamiento
Sustancias T = 0 T = 2 Bendamustina HCl [ % del
relacionadas meses áreal
T = 0 T = 2 meses
40 °C/75 % de HR (recipientes
HP1 0,18 0,86 99,50 98,17
cerrados)
HP2 n.d. 0,25
HP3 n.d. 0,06
NP1 n.d. n.d.
Dímero BM1 0,08 0,10
BM1EE 0,15 0,14
RRT no id. 0,68 n.d. <0,05
RRT no id. 0,70 n.d. 0,19
Tabla 3c. Mezcla en polvo de bendamustina en cápsulas de gelatina: evaluación de relacionadas y de la bendamustina HCl (contenido residual)
las sustancias
Condición de almacenamiento
Sustancias T = 0 T = 2 Bendamustina HCl [ % del
relacionadas meses áreal
T = 0 T = 2 meses
40 °C/75 % de HR (recipientes
HP1 0,23 1,35 99,38 97,74
cerrados)
HP2 n.d. 0,06
HP3 n.d. n.d.
NP1 n.d. n.d.
Dímero BM1 0,13 0,10
BM1EE 0,16 0,14
RRT no id. 0,68 n.d. 0,05
RRT no id. 0,70 n.d. 0,32
Ejemplo de referencia 4
Tabla 4a. Composición en polvo de bendamustina para cápsulas
Componente
mg/forma de dosificación Contenido relativo, %
Clorhidrato de bendamustina
55,1 22,04
Lactosa anhidra
145,15 58,06
Celulosa microcristalina (Avicel® PH112)
31,25 12,50
Ac-Di-Sol®
12,5 5,00
Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200)
1,0 0,40
Estearato de magnesio
2,5 1,00
Ácido ascórbico
2,5 1,00
Suma
250 100,0
10 Para obtener un lote de 1000 cápsulas, se cargaron todos los excipientes, excepto el dióxido de silicio coloidal y el ácido esteárico, en un recipiente Somakon (de 2,5 l). Se añadió la bendamustina y se la mezcló durante 4 minutos a 1000 rpm (con un agitador a 10 rpm). La mezcla resultante se tamizó a través de un filtro de 0,5 mm. Se cargó nuevamente el recipiente con la mezcla y se añadió el dióxido de silicio coloidal. La mezcla se efectuó durante 2 minutos bajo las condiciones que se mencionaron con anterioridad. Luego se añadió el ácido esteárico y se continuó 15 mezclando durante 1 minuto. Después, la mezcla se tamizó a través de un filtro de 0,5 mm, se cargó nuevamente en el recipiente y se mezcló durante otros 30 segundos, todo bajo las mismas condiciones.
La mezcla se transfirió a una máquina para rellenar cápsulas (Zanassi AZ 5) y se colocó en cápsulas de gelatina duras (de tamaño 2) (masa media: 241,3 mg (inicial)-244. mg (final)) o en cápsulas de hipromelosa (de tamaño 2) (masa media: 243,5 (inicial)-243. mg (final)).
Las cápsulas se almacenaron a 40 2C/75 % de HR en un recipiente de vidrio cerrado. La cantidad de clorhidrato de bendamustina y de las sustancias relacionadas se midió por HPLC, según se describió con anterioridad. Los resultados se detallan en las tablas 4b (cápsulas de hipromelosa) y 4c (cápsulas de gelatina).
Tabla 4b. Composición en polvo de bendamustina en cápsulas de hipromelosa: evaluación de las sustancias relacionadas y de la bendamustina HCl (contenido residual)
Condición de almacenamiento
Sustancias T = T = 2 Bendamustina HCl [ % del
relacionadas 0 meses áreal
T = 0 T = 2 meses
40 °C/75 % de HR (recipientes
HP1 0,18 0,86 99,49 98,29
cerrados)
HP2 n.d. 0,25
HP3 n.d. 0,06
NP1 n.d. n.d.
Dímero BM1 0,08 0,10
BM1EE 0,15 0,14
RRT no id. 0,57 n.d. 0,07
RRT no id.0,63 n.d. 0,05
RRT no id. 0,64 n.d. n.d.
RRT no id. 0,68 n.d. n.d.
RRT no id. 0,69 n.d. n.d.
RRT no id. 0,70 n.d. 0,19
RRT no id. 0,75 n.d. 0,07
RRT no id. 0,77 n.d. 0,05
RRT no id. 0,93 n.d. 0,07
Tabla 4c. Composición en polvo de bendamustina en cápsulas de gelatina: evaluación de las sustancias relacionadas y de la bendamustina HCl (contenido residual)_______________________________________
Condición de almacenamiento
Sustancias relacionadas T = 0 T = 2 meses Bendamustina HCl [ % del áreal
T = 0
T = 2 meses
40 °C/75 % de HR (recipientes
HP1 0,29 1,10 99,26 96,38
cerrados)
HP2 n.d. 0,55
HP3 n.d. n.d.
NP1 n.d. n.d.
Dímero BM1 0,12 0,17
BM1EE 0,15 0,15
RRT no id. 0,58 n.d. 0,44
RRT no id. 0,62 n.d. 0,23
RRT no id. 0,65 n.d. 0,10
RRT no id. 0,68 0,07 0,07
RRT no id. 0,69 n.d. 0,06
RRT no id. 0,70 0,05 0,25
RRT no id. 0,76 n.d. 0,17
RRT no id. 0,77 n.d. 0,07
RRT no id. 0,77 n.d. 0,08
RRT no id. 0,78 n.d. 0,09
RRT no id. 0,79 n.d. 0,06
RRT no id. 0,91 n.d. n.d.
RRT no id. 0,94 n.d. 0,06
RRT no id. 1,11 n.d. n.d.
RRT no id. 1,18 n.d. n.d.
Ejemplo de referencia 5
Tabla 5a. Cápsula dura rellena con líquido
Componente
mg/forma de dosificación Contenido relativo, %
clorhidrato de bendamustina
55,1 9,18
Pluronic® L44 NF
450,70 75,12
Cremophor® RH 40
81,85 13,64
Tabla 5a. Cápsula dura rellena con líquido
Softisan® 645
- -
Metil parabeno
1,20 0,20
Propil parabeno
0,12 0,02
Butil hidroxitolueno
0,12 0,02
Etanol
10,91 1,82
Se pesaron 0,68 g de metilparabeno, 0,068 g de propilparabeno y 0,068 g de butilhidroxitolueno y se los disolvió en
6,14 g de etanol. Se fundió Cremophor® RH 40 a 40 °C en una cantidad suficiente. Se pesaron 5,56 g de la solución en etanol obtenida, 36,83 g de Cremophor® RH 40 fundido y 202,82 g de Pluronic® l44 NF y se mezcló a 800 rpm 5 usando un agitador mecánico, hasta que la mezcla se tornara transparente. La mezcla se dejó solidificar exponiéndola a una temperatura 10 °C. Luego se añadieron 24,80 g de clorhidrato de bendamustina a la mezcla solidificada, con agitación manual, y se lo distribuyó en la mezcla en un homogenizador de alta velocidad Ultraturrax T18, a 15500 rpm durante 10 minutos. La suspensión homogenizada se colocó en cápsulas de gelatina duras con una máquina para rellenar y sellar cápsulas CFS 1200, que se operó a 25 °C. Las cápsulas se cerraron y se 10 sellaron. Las cápsulas rellenas con líquido se almacenaron en botellas de vidrio ámbar cerradas con tapones a rosca, a 40 °C/75 % de HR, a 30 °C/65 % de HR, a 25 °C/60 % de HR o a 5 °C. La cantidad de clorhidrato de bendamustina y de las sustancias relacionadas, tales como los productos de la degradación y los subproductos de la síntesis, se determinó por HPLC (columna: Zorbax Bonus-RP, 5 pm; temperatura de la columna en el horno: 30 °C; temperatura del analizador automático de muestras: 5 °C; detector: 254 nm). Los resultados se detallan en la tabla 15 5b.
Tabla 5b. Evaluación de las sustancias relacionadas y de la bendamustina HCl (contenido residual)
Condición de almacenamiento
Sustancias relacionadas T = T = 3 Bendamustina HCl
0 meses [ % del áreal
T = T = 3
0 meses
40 °C/75 % de HR (recipiente cerrado)
HP1 0,09 0,07 98,8 98,5
NP1 n.d. n.d.
Dímero BM1 0,02 0,03
BM1EE 0,15 0,15
Impureza individual desconocida 0,01 0,08
30 °C/65 % de HR (recipiente cerrado)
HP1 0,09 0,06 98,8 98,9
NP1
n.d. n.d.
Dímero BM1 0,02 0,03
BM1EE 0,15 0,15
Impureza individual desconocida 0,01 0,03
25 °C/60 % de HR (recipiente cerrado)
HP1 0,09 0,07 98,8 99,0
NP1
n.d. n.d.
Dímero BM1 0,02 0,03
BM1EE 0,15 0,15
Impureza individual desconocida 0,01 0,03
5 °C (recipiente cerrado)
HP1 0,09 0,07 98,8 99,8
NP1 n.d. n.d.
Dímero BM1 0,02 0,02
BM1EE 0,15 0,15
Impureza individual desconocida 0,01 n.d.
Tabla 6a. Cápsula dura rellena con líquido
Componente
mg/forma de dosificación Contenido relativo, %
clorhidrato de bendamustina
55,1 9,18
Pluronic® L44 NF
-
Cremophor® RH 40
532,55 88,76
Softisan® 645
-
Metil parabeno
1,20 0,20
Propil parabeno
0,12 0,02
Butil hidroxitolueno
0,12 0,02
Etanol
10,91 1,82
Se pesaron 0,68 g de metilparabeno, 0,068 g de propilparabeno y 0,068 g de butilhidroxitolueno y se los disolvió en
6,14 g de etanol. Se fundió Cremophor® RH 40 a 40 °C en una cantidad suficiente. Se pesaron 5,56 g de la solución 5 en etanol obtenida y 239,65 g de Cremophor® RH 40 fundido y se mezcló a 800 rpm usando un agitador mecánico, hasta que la mezcla se tornara transparente. La mezcla se dejó solidificar y enfriar a temperatura ambiente. Luego se añadieron 24,80 g de clorhidrato de bendamustina a la mezcla solidificada, con agitación manual, y se lo distribuyó en la mezcla en un homogenizador de alta velocidad Ultraturrax T18, a 15500 rpm durante 10 minutos. La suspensión homogenizada se colocó en cápsulas de gelatina duras con una máquina para rellenar y sellar cápsulas 10 CFS 1200, que se operó a 40 °C. Las cápsulas se cerraron y se sellaron.
Las cápsulas rellenas con líquido se almacenaron en botellas de vidrio ámbar cerradas con tapones a rosca, a 40 °C/75 % de HR, a 30 °C/65 % de HR, a 25 °C/60 % de HR o a 5 °C. La cantidad de clorhidrato de bendamustina y de las sustancias relacionadas, tales como los productos de la degradación y los subproductos de la síntesis, se determinó por HPLC, según se describió con anterioridad.
15 Los resultados se detallan en la tabla 6b.
Tabla 6b. Evaluación de las sustancias relacionadas y de la bendamustina HCl (contenido residual)
Condición de almacenamiento
Sustancias relacionadas*1 T = T = 3 Bendamustina HCl
0 meses [ % del áreal
T = 0 T = 3
meses
40 °C/75 % de HR (recipiente
HP1 0,08 0,07 100,10 99,0
cerrado)
NP1 0,01 0,02
Dímero BM1 0,03 0,09
BM1EE 0,16 0,17
Impureza individual 0,02 0,09
desconocida
30 °C/65 % de HR (recipiente
HP1 0,08 0,06 100,1 100,4
cerrado)
NP1 0,01 n.d.
Dímero BM1 0,03 0,04
BM1EE 0,16 0,13
Impureza individual 0,02 0,03
desconocida
25 °C/60 % de HR (recipiente
HP1 0,08 0,10 100,1 100,3
cerrado)
NP1 0,01 n.d.
Dímero BM1 0,03 0,03
BM1EE 0,16 0,14
Impureza individual 0,02 0,02
desconocida
5 °C (recipiente cerrado)
HP1 0,08 0,09 100,1 99,5
NP1 0,01 0,01
Dímero BM1 0,03 0,03
BM1EE 0,16 0,15
Impureza individual 0,02 0,02
desconocida
Tabla 7a. Cápsula dura rellena con líquido
Componente
mg/forma de dosificación Contenido relativo, %
Clorhidrato de bendamustina
55,1 9,18
Pluronic® L44 NF
-
Cremophor® RH 40
81,85 13,64
Softisan® 645
450,70 75,12
Metil parabeno
1,20 0,20
Propil parabeno
0,12 0,02
Butil hidroxitolueno
0,12 0,02
Etanol
10,91 1,82
Se pesaron 0,68 g de metilparabeno, 0,068 g de propilparabeno y 0,068 g de butilhidroxitolueno y se los disolvió en
6,14 g de etanol. Se fundió Cremophor® RH 40 a 40 °C en una cantidad suficiente. Se pesaron 5,56 g de la solución 5 en etanol obtenida, 36,83 g de Cremophor® RH 40 fundido y 202,82 g de Pluronic® l44 NF y se mezcló a 800 rpm usando un agitador mecánico, hasta que la mezcla se tornara transparente. La mezcla se dejó solidificar exponiéndola a una temperatura 10 °C. Luego se añadieron 24,80 g de clorhidrato de bendamustina a la mezcla solidificada, con agitación manual, y se lo distribuyó en la mezcla en un homogenizador de alta velocidad Ultraturrax T18, a 15500 rpm durante 10 minutos. La suspensión homogenizada se colocó en cápsulas de gelatina duras con 10 una máquina para rellenar y sellar cápsulas CFS 1200, que se operó a 30 °C. Las cápsulas se cerraron y se sellaron. Las cápsulas rellenas con líquido se almacenaron en botellas de vidrio ámbar cerradas con tapones a rosca, a 40 °C/75 % de HR, a 30 °C/65 % de HR, a 25 °C/60 % de HR o a 5 °C. La cantidad de clorhidrato de bendamustina y de las sustancias relacionadas, tales como los productos de la degradación y los subproductos de la síntesis, se determinó por HPLC, según se describió con anterioridad. Los resultados se detallan en la tabla 7b.
Tabla 7b. Evaluación de las sustancias relacionadas y de la bendamustina HCl (contenido residual)
Condición de almacenamiento
Sustancias relacionadas*1 T = T = 3 Bendamustina HCl
0*2 meses [ % del áreal
T = 0 T = 3
meses
40 °C/75 % de HR (recipiente
HP1 0,08 0,06 99,6 99,5
cerrado)
NP1 n.d. 0,01
Dímero BM1 0,03 0,36
BM1EE 0,15 0,26
Impureza individual 0,03 0,13
desconocida
30 °C/65 % de HR (recipiente
HP1 0,08 0,11 99,6 99,9
cerrado)
NP1 n.d. n.d.
Dímero BM1 0,03 0,09
BM1EE 0,15 0,17
Impureza individual 0,03 0,04
desconocida
25 °C/60 % de HR (recipiente
HP1 0,08 0,11 99,6 100,0
cerrado)
NP1 n.d. n.d.
Dímero BM1 0,03 0,09
BM1EE 0,15 0,17
Impureza individual 0,03 0,04
desconocida
5 °C (recipiente cerrado)
HP1 0,08 0,07 99,60 100,1
NP1 n.d. 0,01
Dímero BM1 0,03 0,03
BM1EE 0,15 0,15
Impureza individual 0,03 0,02
desconocida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se prepararon formulaciones en forma de LFHC sobre la base de una suspensión oleosa apropiada para obtener una formulación estable desde el punto de vista fisicoquímico. A continuación se detalla el desarrollo de la formulación de las cápsulas duras rellenas con líquido (LFHC), junto con la evaluación analítica de estos productos durante el desarrollo de la formulación y el programa de estabilidad.
Las características que se evaluaron en las LFHC finales incluyeron la apariencia, la velocidad de disolución y la estabilidad física y química, bajo condiciones diferentes, durante al menos 3 meses.
Debido a la incompatibilidad notable entre el agua y el recubrimiento de las cápsulas LiCaps, se evaluó el comportamiento del clorhidrato de bendamustina en una serie de vehículos oleosos alternativos, apropiados para emplearlos como rellenos en cápsulas de gelatina duras. Se estableció que la mayor parte del clorhidrato de bendamustina que se había añadido a este tipo de aceites estaba suspendido en lugar de disuelto. Por lo tanto, se consideró que los excipientes que se emplearían en el desarrollo de la formulación harían las veces de vehículos en las suspensiones de clorhidrato de bendamustina. También se desarrolló un método analítico para determinar la cantidad de clorhidrato de bendamustina disuelto en cada vehículo.
Inicialmente, los vehículos usados fueron seleccionados y caracterizados sobre la base de su compatibilidad fisicoquímica con el clorhidrato de bendamustina y las cápsulas LiCaps, y también en función de su idoneidad para producir una formulación estable y una disolución rápida.
Con el propósito de que sirviera como base para el clorhidrato de bendamustina en suspensión, también se consideró el uso de un agente para incrementar la viscosidad en combinación con vehículos con viscosidades bajas a temperatura ambiente.
Se consideró que sería necesario evaluar el efecto del contenido de humedad del vehículo (sobre el clorhidrato de bendamustina y el recubrimiento de la cápsula) para asegurar la robustez de la formulación bajo distintas condiciones de humedad relativa. Con este fin, se llevó a cabo un análisis de absorción/desorción de agua para establecer la tendencia a la higroscopicidad de cada vehículo, de manera tal de predecir el comportamiento de la formulación durante el estudio de la estabilidad.
Se evaluó el impacto de la concentración del clorhidrato de bendamustina sobre la estabilidad de la suspensión manufacturando lotes con una proporción incrementada entre el clorhidrato de bendamustina y el vehículo.
Un vehículo con un grado de pureza bajo, tal como un vehículo que hubiera sido envejecido por medios físicos, podría afectar la estabilidad de la formulación: este aspecto se investigó usando vehículos envejecidos en la manufactura de los lotes.
Todos los lotes manufacturados se almacenaron durante tres meses bajo condiciones ambientales y aceleradas de estabilidad, después de lo cual se evaluó
• el contenido del ingrediente activo,
• la pureza,
• la apariencia,
• la disolución a un pH de 1,5.
Se llevó a cabo un estudio para determinar la cantidad de clorhidrato de bendamustina disuelto en cada vehículo, así como una evaluación visual del comportamiento de las LFHC después de la disolución.
El contenido de humedad del vehículo, así como su higroscopicidad, podría afectar la estabilidad fisicoquímica de la formulación. Un contenido de agua elevado podría dar como resultado la degradación del clorhidrato de bendamustina, debido a su sensibilidad, mientras que un vehículo higroscópico podría dañar el recubrimiento de la cápsula e incrementar su fragilidad. Se realizó un análisis de absorción/desorción de agua con los vehículos seleccionados con el propósito de incrementar su contenido de humedad y predecir su comportamiento durante el almacenamiento. Además, se modificó artificialmente el contenido de humedad de dos vehículos diferentes y se los usó en la manufactura de los lotes.
Para asegurar la obtención de una suspensión físicamente estable desde las primeras etapas de la preparación de las formulaciones con las que se evaluaría la estabilidad, se emplearon vehículos con viscosidades bajas en la manufactura de los lotes, en combinación con la cantidad mínima apropiada de un agente para incrementar la viscosidad, de manera tal de evitar fenómenos de sedimentación, lo cual se determinaría visualmente. Se usaron dos tipos diferentes de agentes para incrementar la viscosidad: un polvo de silicio (Aerosil®) y una matriz semisólida
con un punto de fusión mayor que 40 °C (Gelucire® 44/14). También se evaluaron los mismos vehículos sin el agente para incrementar la viscosidad. Las formulaciones resultantes se compararon con las que se mencionaron con anterioridad.
Se evaluaron dos proporciones diferentes entre el clorhidrato de bendamustina y el vehículo, con dos vehículos 5 diferentes, con el propósito de determinar el comportamiento, en términos de la estabilidad física y la disolución, de una suspensión de clorhidrato de bendamustina que fuera más concentrada que las formulaciones que se habían desarrollado hasta el momento.
Se sometieron dos vehículos diferentes a un tratamiento artificial para acelerar un posible fenómeno de “envejecimiento” y se los usó en la manufactura de los lotes, con el propósito de evaluar su efecto sobre la 10 estabilidad de la formulación de un vehículo con un nivel de pureza bajo.
El clorhidrato de bendamustina disuelto en el vehículo puede estar expuesto a la degradación química en una medida mayor que el que está suspendido. Con el fin de verificar la degradación posible del clorhidrato de bendamustina durante el almacenamiento, se desarrolló un método analítico con el que pudiera determinarse la cantidad real de clorhidrato de bendamustina y de las impurezas relacionadas en solución en el aceite.
15 Una disolución rápida es una de las características más importantes de las LFHC. Debido a la baja miscibilidad con agua que presentaban algunos de los aceites que se emplearon para manufacturar las cápsulas, se estableció que la apariencia visual de la suspensión durante la evaluación de la disolución in vitro era un parámetro apropiado para determinar diversos aspectos físicos de las suspensiones manufacturadas, y también para predecir el comportamiento in vivo correspondiente.
20 Parte experimental
Tabla 8. Lista del equipo usado para manufacturar los lotes y realizar los controles analíticos
Equipo
Fabricantes Uso
Sistema de HPLC equipado con un detector PDA y el software Empower
Waters Controles analíticos en las formulaciones
Balanza
Mettler- Toledo En el proceso y en el control del peso de las cápsulas finales
Espectrómetro UV/VIS
Perkin-Elmer Controles analíticos en las formulaciones
Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
Perkin-Elmer Estudios de la compatibilidad
Dispositivo para evaluar la disolución
Sotax/Erweka Controles analíticos en las formulaciones
Agitador con álabes
Velp Manufactura de los lotes
Agitador electromagnético
Velp Manufactura de los lotes
Horno
Memmert Manufactura de los lotes
Habitación climatizada a 25 °C/60 % de HR
- Estabilidad de los lotes
Habitación climatizada a 40 °C/75 % de HR
Angelantoni Estabilidad de los lotes
Refrigerador a 5 °C
Angelantoni Estabilidad de los lotes
Homogenizador de alta velocidad Ultraturrax
IKA Manufactura de los lotes
Máquina para rellenar y sellar cápsulas (CFS1200)
Capsugel Manufactura de los lotes
Tabla 9.a. Excipientes usados en la manufactura de los lotes
Nombre no registrado (*)
Nombre registrado Estado físico a temperatura ambiente Viscosidad a temperatura ambiente (límites en mPa/s) Función HLB
Hidroxiestearato de macrogol glicerol
Cremophor® RH40 Semisólido No aplicable (-) Vehículo 14-16
Dicaprilocaprato de propilenglicol
Labrafac® PG Líquido 9-12 Vehículo
Laurato de propilenglicol
Lauroglycol® FCC Líquido No disponible Vehículo
Nombre no registrado (*)
Nombre registrado Estado físico a temperatura ambiente Viscosidad a temperatura ambiente (límites en mPa/s) Función HLB
Caprilato de propilenglicol
Capryol® PGMC Líquido No disponible Vehículo
Glicéridos de oleil macrogol
Labrafil® M1944 Líquido 75-95 Vehículo
Monolaurato de propilenglicol
Lauroglycol® 90 Líquido No disponible Vehículo
Glicéridos de linoleil macrogol
Labrafil® M2125 Líquido 70-90 Vehículo
Oleato de poliglicerilo
Plurol® oléique CC497 Líquido No disponible Vehículo 6
Triglicéridos caprílicos/cápricos
Miglyol® 810 Líquido 27-33 Vehículo
Triglicéridos caprílicos/cápricos/succínicos
Miglyol® 829 Líquido 230-270 Vehículo
Dicaprilato/dicaprato de propilenglicol
Miglyol® 840 Líquido 9-12 Vehículo
Triglicéridos caprílicos/cápricos
Miglyol® 812 Líquido 27-33 Vehículo
Poliaciladipato de bis- diglicerilo 1
Softisan® 645 Líquido No disponible Vehículo
Poliaciladipato de bis- diglicerilo 2
Softisan® 649 Semisólido No aplicable Vehículo
Poloxámero 124
Pluronic® L44 NF Líquido 440(**) Vehículo 15 (1218)
Poloxámero 188
Lutrol® F68 Sólido No aplicable Vehículo >24
Poloxámero 407
Lutrol® F127 Sólido No aplicable Vehículo >24
Polioxil 35 aceite de ricino
Cremophoi® EL Líquido 700-850 Vehículo 12-14
Mono éter etílico de dietilenglicol
Transcutol® HP Líquido No disponible Vehículo
Éter cetoestearílico de macrogol (6)
Cremophor® A6 Semisólido No aplicable Vehículo 10-12
Éter cetoestearílico de macrogol (25)
Cremophor® A25 Semisólido No aplicable Vehículo 15-17
Mono éter butílico de dietilenglicol
- Líquido No disponible Vehículo
Mono éter metílico de dietilenglicol
- Líquido No disponible Vehículo
Ricinoleato de glicerilo
Softigen® 701 Semisólido No aplicable (+) Vehículo
Dióxido de silicio coloidal
Aerosil® Polvo No aplicable Agente para incrementar la viscosidad
Glicéridos de lauril macrogol
Gelucire® 44/14 Semisólido No aplicable Agente para incrementar la viscosidad
(*) Puede no corresponder al nombre establecido en los compendios. (**) Determinado con el método de Hoeppler en el producto sin modificar. (-) La viscosidad de una solución acuosa, determinada con el método de Hoeppler, es de 20-40 mPa/s. (+) El valor disponible de la viscosidad a 30-35 °C es de 500-600 mPa/s.
Tabla 9.b. Otros excipientes usados en la manufactura de los lotes
Vehículo
Nombre no registrado Estado físico a temperatura ambiente Punto de fusión (intervalo), °C HLB*
Brij L23
Éter laurílico de macrogol 23 sólido 35-40 16,9
Brij O20-SO
Éter oleílico de macrogol 20 Semisólido 48-50 15,5
Brij O10-SS
Éter oleílico de macrogol 10 Semisólido 30-34 12,4
Brij S10
Éter estearílico de macrogol 10 sólido 35-40 12,4
Brij S20
Éter estearílico de macrogol 20 sólido 38-40 15,3
Brij L4
Éter laurílico de macrogol 4 Líquido 9,7
Brij C2
Éter cetílico de macrogol 2 Semisólido 36-42 5,3
Brij S721-SO
Éter estearílico de macrogol 21 sólido 46-51 15,5
Tween 20
Polisorbato 20 Líquido 16,7
Tween 40
Polisorbato 40 Líquido 15,6
Tween 65
Polisorbato 65 Semisólido 40-43 10,5
Tween 61
Polisorbato 61 Semisólido 45-50 9,6
Tween 81
Polisorbato 81 Líquido 10,0
Mirj S8-SS
Estearato de macrogol 8 Semisólido 38-41 11,1
Myrj S40
Estearato de propilenglicol PEG 40 sólido 40-45 16,0
Mirj S100
Estearato de PEG 100 Semisólido 54-60 18,8
Glycerox HE
Cocoatos de macrogol glicerol Líquido 10,6
Solutol HS 15
Hidroxiestearato de macrogol 15 Semisólido 30 14-16
Pluronic® F108
Poloxámero 338 sólido 65-70 27
Pluronic® L35
Poloxámero 105 Líquido 19
Pluronic® P85
Poloxámero 235 Semisólido 45-50 16
Pluronic® L64
Poloxámero 184 Líquido 15
Pluronic® P105
Poloxámero 335 Semisólido 45-50 15
Pluronic® L43
Poloxámero 123 Líquido 12
Pluronic® P103
Poloxámero 333 Semisólido 45-50 9
Speziol TPGS
Tocoferol PEG 1000 Semisólido 37-41 13,2
Gelucire 44/14
Glicéridos de lauril macrogol Semisólido 44 14
*datos de la literatura
Manufactura de los lotes
Se manufacturaron suspensiones de distintas categorías y luego se las colocó en cápsulas LiCaps® de tamaño 0.
5
10
15
20
25
30
35
40
Vehículos con viscosidades bajas o medias, con agentes para incrementar la viscosidad
Con el propósito de evaluar el efecto de un modificador de la viscosidad sobre la estabilidad de la formulación, se manufacturó una serie de lotes con el ingrediente activo de acuerdo con la siguiente formulación:
• clorhidrato de bendamustina,
• vehículo con una viscosidad baja,
• Aerosil® o Gelucire® 44/14 (agente para incrementar la viscosidad).
Se llevaron a cabo diversas evaluaciones para hallar un método que fuera apropiado para determinar la cantidad apropiada del agente para incrementar la viscosidad que debía añadirse a la formulación. De acuerdo con el método desarrollado, se estimó la cantidad del agente para incrementar la viscosidad que debía añadirse a la suspensión como la cantidad mínima apropiada para obtener una formulación líquida suficientemente viscosa para mantener el clorhidrato de bendamustina suspendido y evitar su sedimentación. Se estableció que la cantidad que debía añadirse del agente para incrementar la viscosidad estaba relacionada estrechamente con la viscosidad inicial del vehículo.
La proporción entre el clorhidrato de bendamustina y el vehículo en todas las formulaciones desarrolladas fue idéntica (aproximadamente 1:10).
Vehículos con viscosidades bajas o medias, sin agentes para incrementar la viscosidad
Con el propósito de evaluar el impacto de la sedimentación del clorhidrato de bendamustina, e indirectamente, el efecto de los modificadores de la viscosidad, se manufacturaron diversos lotes en forma de LFHC con el ingrediente activo, mediante el uso de vehículos con viscosidades bajas, de acuerdo con la siguiente formulación:
• clorhidrato de bendamustina,
• vehículo con una viscosidad baja.
La proporción entre el clorhidrato de bendamustina y el vehículo en todas las formulaciones desarrolladas fue idéntica (aproximadamente 1:10).
Vehículos con viscosidades elevadas
Con el objeto de evaluar el efecto de la temperatura sobre la estabilidad química del clorhidrato de bendamustina en la formulación, se emplearon distintos vehículos semisólidos con puntos de fusión superiores a 30 °C en la manufactura de los lotes en forma de LFHC que contenían el ingrediente activo.
Las suspensiones para la evaluación se manufacturaron de acuerdo con la siguiente formulación de referencia:
• clorhidrato de bendamustina,
• vehículo con una viscosidad elevada.
La proporción entre el clorhidrato de bendamustina y el vehículo en todas las formulaciones desarrolladas fue idéntica (aproximadamente 1:10).
Proporción entre el clorhidrato de bendamustina y el vehículo
Se investigaron dos proporciones diferentes entre el clorhidrato de bendamustina y el vehículo, con dos tipos diferentes de vehículos, con el propósito de evaluar el efecto de la concentración del clorhidrato de bendamustina sobre la estabilidad de la suspensión con el producto final.
La selección de los vehículos se realizó entre vehículos de distintas categorías, con viscosidades altas o bajas, con el fin de obtener datos representativos de dos tipos de suspensiones. Las formulaciones con un vehículo con una viscosidad baja incluyeron un modificador de la viscosidad para asegurar la estabilidad física de la suspensión.
Las suspensiones para la evaluación se manufacturaron de acuerdo con la siguiente formulación de referencia:
• clorhidrato de bendamustina,
• vehículo.
5
10
15
20
25
30
35
40
Pureza del vehículo: proceso de “envejecimiento”
Se colocaron dos vehículos diferentes en botellas de vidrio transparentes abiertas y se los expuso durante 5 días a
- luz artificial,
- oxígeno atmosférico,
- un flujo de aire comprimido sobre su superficie.
Los vehículos se usaron para manufacturar lotes de acuerdo con la siguiente formulación:
• clorhidrato de bendamustina,
• vehículo envejecido.
La proporción entre el clorhidrato de bendamustina y el vehículo en todas las formulaciones desarrolladas fue idéntica (aproximadamente 1:10).
Vehículo con un contenido modificado de humedad
Con el propósito de evaluar el efecto de la captación de agua del vehículo sobre la estabilidad del clorhidrato de bendamustina, se seleccionaron los vehículos más higroscópicos. Se colocaron dos vehículos en frascos de vidrio abiertos y se los sometió a las siguientes condiciones:
- 25 °C/75 % de HR o
- 25 2C/100 % de HR,
con el fin de obtener dos niveles de humedad diferentes por vehículo.
En la manufactura de los lotes, se emplearon los vehículos que presentaban un contenido de humedad modificado que se describieron con anterioridad. Se empleó la siguiente formulación:
• clorhidrato de bendamustina,
• vehículo con un contenido modificado de humedad.
La proporción entre el clorhidrato de bendamustina y el vehículo en todas las formulaciones desarrolladas fue idéntica (aproximadamente 1:10).
Solubilidad del clorhidrato de bendamustina en los vehículos
Debido a la necesidad de determinar si se disolvía una parte del clorhidrato de bendamustina añadido al vehículo y verificar si se degradaba, se llevó a cabo un procedimiento de análisis a partir de una muestra.
Preparación de las muestras con los líquidos oleosos
En esencia, se preparó una solución sobresaturada de clorhidrato de bendamustina en el aceite. Se añadió al aceite la cantidad mínima de clorhidrato de bendamustina necesaria para provocar la sedimentación de las partículas sólidas en el fondo del recipiente. Dicho aceite había sido calentado a 40 °C. La solución se agitó por medios electromagnéticos durante varios días (aproximadamente 4) a temperatura ambiente, después de lo cual se la centrifugó a 3000 rpm durante 15 minutos. El sobrenadante fue sometido a un análisis de HPLC, en comparación con una solución de referencia de trabajo del API (0,551 mg/ml).
Preparación de las muestras con los vehículos semisólidos
En esencia, se preparó una solución sobresaturada de clorhidrato de bendamustina en el vehículo. Se añadió al aceite la cantidad mínima de clorhidrato de bendamustina necesaria para provocar la sedimentación de las partículas sólidas en el fondo del recipiente. Dicho aceite se había sido calentado a aproximadamente 5 °C sobre su punto de fusión. La solución se mantuvo bajo condiciones estáticas, a la temperatura mencionada durante una noche, para permitir que ocurriera la sedimentación en el fondo. El sobrenadante fue sometido a un análisis de HPLC, en comparación con una solución de referencia de trabajo del API (0,551 mg/ml).
5
10
15
20
25
30
Apariencia visual durante la evaluación de la disolución
Se tomó una serie de fotografías del recipiente y el canasto que se emplearon para determinar la disolución al final durante la evaluación de las cápsulas. Sobre la base de estas fotografías, se elaboró una descripción breve de la apariencia de visual la solución en el recipiente.
Estudios de la estabilidad
Todos los lotes que se manufacturaron fueron sometidos a un análisis de la estabilidad en botellas de vidrio ámbar, bajo las condiciones de almacenamiento que se detallan en la tabla 10.
Tabla 10. Programa del estudio de la estabilidad
25 °C/60 % de HR 40 °C/75 % de HR
Tiempo=0
1 mes 2 meses 3 meses 1 mes 2 meses 3 meses
Apariencia
X X X X X
Contenido de ingrediente activo
X X X X X
Impurezas
X X X X X
Uniformidad del contenido
X
Disolución (pH 1,5) después de 10, 20 o 30 minutos
X X X X X
Resultados y discusión
Lotes manufacturados con vehículos con viscosidades bajas o medias y agentes para incrementar la viscosidad
Manufactura de los vehículos
Se llevaron a cabo diversas pruebas con el propósito de explorar la cantidad mínima del agente para incrementar la viscosidad que debía añadirse a los excipientes oleosos con viscosidades bajas, de manera tal de obtener un vehículo apropiado para obtener una suspensión físicamente estable, lo cual se determinaría visualmente.
En la primera fase, se usaron los excipientes líquidos que se detallan en la tabla 9, excepto Softisan® 645.
Los vehículos que se obtuvieron con Aerosil® como agente para incrementar la viscosidad se manufacturaron homogenizando una suspensión gruesa del polvo en el aceite, de manera tal de obtener una dispersión coloidal. La mayor parte de los vehículos obtenidos fueron materiales tixotrópicos (véase la tabla 11) cuya viscosidad podía cambiar: este cambio dependía más del estrés por agitación que de las variaciones en la temperatura. Debido a este comportamiento, podría evitarse el estrés provocado por la temperatura sobre el clorhidrato de bendamustina durante el paso de relleno de las cápsulas.
Los vehículos que se obtuvieron con Gelucire® 44/14 como agente para incrementar la viscosidad se manufacturaron homogenizando una mezcla de los componentes para obtener un líquido transparente que se solidificó a temperatura ambiente. Los vehículos obtenidos eran matrices semisólidas o sólidas (dependiendo de la concentración del agente para incrementar la viscosidad) cuya viscosidad podía cambiar dependiendo de las variaciones en la temperatura. Todos los vehículos que se manufacturaron se detallan en la tabla 11.
Se llevó a cabo una evaluación visual con todas las muestras que se prepararon, con el propósito llevar a cabo un análisis basado en su viscosidad y predecir su comportamiento en una suspensión con clorhidrato de bendamustina. De acuerdo con la evaluación realizada, solamente se consideraron apropiadas las muestras tixotrópicas y semisólidas. Estas muestras se usaron en el paso subsiguiente de manufactura de las suspensiones con placebos.
Tabla 11. Vehículos manufacturados con otros vehículos con viscosidades bajas/medias y agentes para
incrementar la viscosidad
Lote N2
Vehículo Agente para incrementar la viscosidad Cantidad del agente para incrementar la viscosidad (%) Característica as físicas a temperatura ambiente (visual)
D001L/011
Labrafac® PG Aerosil® 6,5 Tixotrópico
D001L/022
Miglyol® 829 Aerosil® 6,8 Tixotrópico
D001L/033
Miglyol® 810 Aerosil® 7,1 Tixotrópico
D001L/044
Plurol Oléique CC497 Aerosil® 2,9 Líquido con una viscosidad media
D001L/055
Miglyol® 840 Aerosil® 6,3 Tixotrópico
D001L/066
Cremophor® EL Aerosil® 2,5 Líquido con una viscosidad media
D001L/077
Transcutol® HP Aerosil® 6,4 Líquido con una viscosidad baja
D001L/088
Transcutol® HP Aerosil® 7,5 Líquido con una viscosidad baja
D001L/099
Lauroglycol® 90 Aerosil® 6,7 Líquido con una viscosidad baja
D001L/10
Pluronic® L44 INH Aerosil® 4,3 Líquido con una viscosidad media
D001L/111
Labrafil® M 1944 CS Aerosil® 5,8 Tixotrópico
D001L/122
Lauroglycol® FCC Aerosil® 7,2 Tixotrópico
D001L/13
Labrafil® M2125 Aerosil® 4,8 Tixotrópico
D001L/14
Plurol Oléique CC497 Aerosil® 3,8 Líquido con una viscosidad media
D001L/15
Pluronic® L44 INH Aerosil® 5,9 Líquido con una viscosidad media
D001L/16
Lauroglycol® 90 Aerosil® 7,6 Matriz con una viscosidad alta
D001L/17
Transcutol® HP Aerosil®+Geluciree 44/14 2,4 + 51,9 Líquido con una viscosidad baja
D001L/18
Lauroglycol® 90 Aerosil® 7,1 Matriz con una viscosidad alta
D001L/19
Miglyol® 812 Aerosil® 5,4 Tixotrópico
D001L/20
Pluronic® L44 INH Aerosil® 7,4 Líquido con una viscosidad media
D001L/21
Cremophor® EL Gelucire® 44/14 49,9 Matriz con una viscosidad alta
D001L/22
Lauroglycol® 90 Gelucire® 44/14 50,8 Semisólido
D001L/23
Cremophor® EL Gelucire® 44/14 26,1 Matriz con una viscosidad alta
Preparación de los lotes que contenían clorhidrato de bendamustina
5 Se sometieron ocho vehículos a una investigación más detallada y se los usó para preparar formulaciones en forma de LFHC que contenían clorhidrato de bendamustina. La composición de los lotes manufacturados y los resultados correspondientes del análisis en el tiempo cero se detallan en las tablas 12a, b y c.
El objetivo fue preparar los lotes añadiendo el agente para incrementar la viscosidad (Aerosil®) al vehículo y luego homogenizando la mezcla obtenida. Luego se añadiría el clorhidrato de bendamustina y se efectuaría una 10 homogenización. La mezcla obtenida se colocó en cápsulas LiCaps®. Este método de manufactura se empleó tan solo para un lote (D001L/035), debido a que el segundo paso de homogenización, después de la adición de la bendamustina, dio como resultado un incremento masivo en la viscosidad la suspensión, por lo que hubo problemas durante el paso de relleno subsiguiente. Por esta razón, la suspensión se colocó a mano en las cápsulas de gelatina, que se sellaron con la máquina para rellenar y sellar cápsulas CFS 1200.
De esta manera, se optimizó el método para manufacturar los lotes y se obtuvo el siguiente método de manufactura. Los lotes se prepararon añadiendo el agente para incrementar la viscosidad (Aerosil®) al vehículo y luego añadiendo el clorhidrato de bendamustina, seguido por una homogenización. La mezcla obtenida se colocó en cápsulas LiCaps®.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Una composición farmacéutica para su administración oral, comprendiendo la composición bendamustina o un éster, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, como ingrediente activo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, que es un agente tensioactivo hidrófilo no iónico farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que consiste en dicaproilcaprato de propilenglicol (Labrafac®PG), monolaurato de propilenglicol (Lauroglycol® 90), glicéridos de macrogol de linoleoílo (Labrafil® M2125), macrogolglicéridos de oleoílo (Labrafil M 1944CS), monobutiléter de dietilenglicol, monoetiléter de dietilenglicol (Transcutol®HP), caprilato de propilenglicol (Capryol® PGMC), dietilenglicolmonometiléter, polisorbato 20 (Tween® 20), cocoatos de gliceril macrogol (Glycerox® HE), polisorbato 40 (Tween® 40) y éter de magrogol 23 laurilo (Brij® L23).
  2. 2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo es clorhidrato de bendamustina.
  3. 3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada porque comprende entre 10 y 1000 mg, preferentemente entre 25 y 600 mg, más preferentemente entre 50 y 200 mg y con más preferencia aproximadamente 100 mg del ingrediente activo.
  4. 4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3, caracterizada porque comprende además dióxido de silicio coloidal.
  5. 5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3, caracterizada porque comprende además glicéridos de lauril macrogol (Gelucire® 44/14).
  6. 6. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composición se halla en una cápsula de gelatina dura.
  7. 7. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque presenta una disolución de la bendamustina de al menos 80 % después de 60 minutos, medida en un aparato con paletas a 50 rpm durante 30 minutos, seguido de a 200 rpm durante 30 minutos adicionales, de acuerdo con la Farmacopea Europea en 500 ml de un medio de disolución a un pH de 1,5.
  8. 8. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque presenta un perfil de disolución de la bendamustina que abarca una disolución de la bendamustina de al menos 60 % después de 20 minutos, 70 % después de 40 minutos y 80 % después de 60 minutos, medida con un aparato con paletas a 50 rpm, de acuerdo con la Farmacopea Europea, en 500 ml de un medio de disolución con un pH de 1,5.
  9. 9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque la disolución de la bendamustina es de al menos 80 % después de 30 minutos, y preferentemente el perfil de disolución abarca una disolución de la bendamustina de al menos 60 % después de 10 minutos, 70 % después de 20 minutos y 80 % después de 30 minutos.
  10. 10. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque se usa para tratar una afección médica que se selecciona de leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia mielocítica aguda, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkiniano, mieloma múltiple, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de las células pulmonares microcíticas y cáncer de las células pulmonares no microcíticas.
  11. 11. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque se administra en combinación con al menos un agente activo adicional, donde dicho agente activo adicional se usa antes de la composición farmacéutica, de manera simultánea con ella o después de ella, y se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo con especificidad por CD20, un derivado de antraciclina, un vinca alcaloide o un derivado de platina.
  12. 12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizada porque el anticuerpo con especificidad por CD20 es rituximab; el derivado de antraciclina es doxorrubicina o daunorrubicina, el vinca alcaloide es vincristina y el derivado de platina es cisplatina o carboplatina.
  13. 13. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que ha de administrarse en combinación con al menos un corticosteroide, donde dicho corticosteroide se da antes, de manera simultánea o después de la composición farmacéutica.
  14. 14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizada porque el corticosteroide es prednisona o prednisolona.
    Bendamustina (ng/ml)
    Figura 1
    imagen1
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