CZ68299A3 - 1,2,3,4-Tetrahydro-benzofuro [3,2-c] pyridinové deriváty - Google Patents

1,2,3,4-Tetrahydro-benzofuro [3,2-c] pyridinové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ68299A3
CZ68299A3 CZ1999682A CZ68299A CZ68299A3 CZ 68299 A3 CZ68299 A3 CZ 68299A3 CZ 1999682 A CZ1999682 A CZ 1999682A CZ 68299 A CZ68299 A CZ 68299A CZ 68299 A3 CZ68299 A3 CZ 68299A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
chemotherapy
chemotherapeutic agents
patients
hodgkin
disease
Prior art date
Application number
CZ1999682A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ290008B6 (cs
Inventor
Ludo Edmond Josephine Kennis
Christopher John Love
François Paul Bischoff
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ68299A3 publication Critical patent/CZ68299A3/cs
Publication of CZ290008B6 publication Critical patent/CZ290008B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká použití IL-4 pro výrobu léčiva k zesílení účinku chemoterapeutických činidel a je pokračováním americké přihlášky vynálezu číslo 08 301929 podané 7.října 1994.
Dosavadní stav techniky
Interleukin-4 (IL-4) je cytokin mající pleiotropícké účinky na B-lymfocytové buňky. Krammer a kol. uvádí v Proc. Nat. Acad. Sci. Sp. st. a. 81, str. 6149 až 6153 (1984), že in vitro zvyšuje IL-4 hlavní povrchovou histokompatibi1 i tu třídy II antigenů. IL-4 může také zlepšovat životnost buněk B [Rabin a kol.. Proč. Nat. Acad. Sci. Sp. st. a., 82, str. 2935 až 2939 (1985)1 a vyvolává expresi receptorů Fc£. Ukázalo se, že lidský IL-4 stimuluje produkci IgG a IgM, Defrance a kol., J. Immunol. (1988). IL-4 inhibuje též proliferaci vybraných populací B-buněk a může působit proti proliferaci vyvolané IL-2 monoklonálnich chronických lymfocytových buněk leukemie in vitro (Karrau a kol., J. Expo. Med. 168, str. 85 až 94 (1988), Rennick a kol. Proc. Nat. Acad. Sci. Sp. st. a., 84, str. 6889 až 6893 (1987).
Účinky IL-4 byly předvedeny i u jiných buněk. IL-4 může zvyšovat životnost a podporovat růst normálních pomocných a potlačovacích T-buněk [Hu-Li a kol., J. Exp. Med. 165, str. 157 (1987)1 a řady T-buněk [Mosmann a kol. Proc. Nat. Acad. Sci. Sp. st. a., 83, str. 5654 (1986), Crawford a kol.J. Immunol. 139, str. 135 (187)1. Kromě toho naznačují studie Teppera a kol., Cell. 57, str. 503 až 512 (1989), že myší IL-4 jeví mocnou protinádorovou aktivitu in vivo.
Chemoterapeutických prostředků se často používá k léčení pacientů s leukémií, lymfomatozou, myelozou, určitými karcinomy a
- 2 s jinými typy nádorových onemocnění. Někteří pacienti jsou však vůči chemoterapii resistentní, tedy nereagují na počáteční chemoterapii. Jiní trpí nevolnostmi po počáteční chemoterapii a vytvářejí si resistenci vůči chemoterapeutickým prostředkům po opako váném léčení.
Například léčení pacientů s Hodgkinovou nemocí nebo ne-Hodgkinovou lymfomatozou zahrnuje obvykle kombinaci chemoterapie, která může dosáhnout míry úlevy až 80Z u pacientu s Hodgkinovou nemocí stupně III nebo IV. Avšak pacienti, kteří dosáhli úlevy jsou v nebezpečí recidivy, když se vytvoří resistence vůči chemoterapii .
Léčení pacientů s lymfomatozou trpících recidivou a těch, kteří jsou resistentní vyžaduje zpravidla kombinaci vysokých dávek chemoterapie s autologovými transplanty kostní dřeně. Takové léčení může vést k recidivě, avšak recidivy za takových podmínek nejsou tak časté a trvalé jako recidivy získané počáteční kombinací chemoterapie u dříve neléčenych pacientu. V důsledků toho existuje potřeba způsobu léčení pacienů, kteří upadli do horšího stavu nebo odolných pacientů s rakovinou a zejmena k lečeni recidivních a resistentních pacientů s Hodgkinovou nemocí a s ne-Hodgkinovou lymfomatozou.
V oboru jsou známy i jiné způsoby léčení, jako je terapie ozařováním. Avšak někteří pacienti jsou vůči ozařování resistentní, nereagují tedy na ozařování. V důsledku toho je také potřeba najít způsob léčení rakoviny u pacientů resistentních vůči jiným způsobům léčení rakoviny, jako je terapie ozařování.
Podstata vynálezu
Použití IL-4 k výrobě léčiv k zesílení protirakovinových účinků jednoho nebo několika jiných chemoterapeutických činidel, přičemž se účinné množství IL-4 podává spolu s jinými chemoterapeutickým i činidly savcům napadeným rakovinou.
Vynález splňuje uvedené potřeby poskytnutím způsobů k ošet
- 3 řování savců napadeným rakovinou, které vede k sensibilaci savců k léčení jinými chemoterapeutickými činidly.
Zejména jde o způsob zesíleni účinků chemoterapeutickych prostředků spočívající v podávání účinné dávky IL-4 savcům napadeným rakovinou spolu s jedním nebo s několika jinými chemoterapeutickými činidly.
Dále se vynález týká způsobu zesíleni učinku chemoterapeutických činidel, který je založen (a) na podávání účinného množství IL-4 savcům napadeným rakovinou, kteří se stali resistentními vůči jednomu nebo několika chemoterapeutickým činidlům, po dobu postačující k vyvolání citlivosti vůči jiným chemoterapeutickým činidlům, (b) na pokračování v léčbě uvedených savců jinými chemoterapeutickými činidly.
Ve výhodném provedení je savcem člověk napadeny Hodgkinovou nemocí nebo ne-Hodgkinovou lymfomatosou.
V alternativním provedení poskytuje vynález způsob léčení savců napadených rakovinou, který vede k sensitizaci savců k jiným způsobům léčení, jako je terapie ozařování.
Zejména se vynález týká způsobu zesíleni účinku terapie ozařování, spočívajícího v podáváni účinného množství IL-4 savcům napadeným rakovinou společně s terapií ozařováním.
Výrazem zesílení účinku chemoterapeutických činidel se zde míní zvýšení účinku uvedených činidel k léčení rakoviny savců. Podobně výrazem zesílení účinku terapie ozařování se zde mini zvýšení účinnosti uvedené terapie k lečení rakoviny u savců.
Zvýšená účinnost je podmíněna zjištěním zlepšení protirakovinové aktivity specifických dávkovačích režimů buď chemoterapeutických činidel podávaných následně nebo souběžně s účinným množstvím IL-4 ve srovnání s podáváním stejné dávky chemoterapeutických činidel bez IL-4. Zvýšena účinnost se zpravidla projevuje u savců, kteří vykazují malou nebo nevykazují žádnou odezvu na chemoterapii před ošetřením IL-4 a zlepšenou odezvu na chemoterapii
- 4 po ošetření IL-4, nebo při souběžném podávání s IL-4. Zvýšená učinnost ozařování ve spojení s ošetřením IL-4 se zjištuje v podstatě stejným způsobem.
Resistantní savec je zde definován jako savec, u kterého se projevila resistence vůči chemoterapeutickym prostředkům, zjiště ná chybějícími příznivými výsledky po chemoterapii. S výhodou je savcem lidská bytost a v obzvlášť výhodném provedení je resistentním savcem pacient resistentm nebo s recidivou Hodgkinovy nemoci nebo ne-Hodgkinovy lymfomatosy.
Podávání IL-4 společně s jedním nebo několika jinými chemoterapeutickými činidly znamená, že IL-4 se podává bud (a) před počátkem chemoterapie nebo (b) před znovu zavedením chemoterapie, když byla chemoterapie přerušena nebo bylo od ni upuštěno, nebo (c) v průběhu chemoterapie, to je souběžně s podáváním chemoterapeutických činidel.
K podávání pacientům, kteří potřebuji chemoterapii, je známa řada chemoterapeutických činidel, zahrnujících 1,3-bis(2-chlorethyl)-1-nitrosomočovinu [BiCNU], bleomycinsulfát, 5-fluorouraci1, 6-merakptopurin, prednison, methotrexat, lomustin, mitomycin, cisplatin, prokarbazinhydrochlorid, dekarbazin, cytarabin, streptozocin, epipodophy1lotox in, etoposid [VP —16], taxol, anthracyklinová antibiotika jako dexorubicinhydrochlorid (adriamycin) a mitoxantron, vinca alkaloidy jako vinblastinsulfát a vincristinsulfát a alkylační činidla jako meclorethamin, cyklofosfamid a ifosfamid. Těchto činidel se používá buď samotných, nebo v kombinované chemoterapii k léčení neoplastových onemocněni (The Merck Manual, 16. vydání, nakladatel R. Berkow, Merck Research Laboratories [Rahway, NJ 1992].
Zejména k léčení Hodgkinovy nemoci zahrnují výhodná chemoterapeutická činidla kombinovanou terapii za použití: meclorethaminu, vincistrinu, prokarbazinu a prednisonu nebo adriamycinu, bleomycinu, vinblastinu a dekarbazinu. Výhodné kombinace k lečem ne-Hodgkinovy lymfomatosy zahrnují: cyklofosfamid, vincristin a
- 5 prednison s adriamycinem nebo bez něho, nebo kombinaci těchto čtyř činidel s drogami jako je bleomycin, methotrexat, cytarabin a prokarbazin.
Chemoterapie se používá k lečem rozmanitých rakovin. Zde používaný výraz rakovina zahrnuje lymphomy, karcinomy a sarkomy a jiné novotvarové stavy a těchto názvů se v oboru běžně užívá (například The Merck Manual,16. vydání). Způsobu podle vynálezu lze použít k zesílení účinku chemoterapeutickych činidel u pa cientů trpících těmito chorobami, kteří jsou vůči uvedeným činidlům resistentní.
Ve zvláštních případech Hodgkinovy nemoci nebo ne-Hodgkinovy lymfomatosy mohou být pacienti resistentní vůči chemoterapii, nebo mohou mít sníženou citlivost vůči takovým činidlům po recidivě choroby po opakovaném výskytu choroby vyvolaným chemoterapií. Zvýšená účinnost chemoterapeutických činidel vyvolaná ošetřováním IL-4 je u takových pacientů podmíněna detekcí příznivých výsledku, jak dále uvedeno, po opětovné chemoterapii následující po ošetřování I L-4 .
Podávání IL-4 společně s terapií ozařováním znamená, že se IL-4 podává (a) před počátkem ozařování, (b) před opětovném zavedení ozařování, když byla terapie ozařování ukončena nebo od ní bylo upuštěno, (c) v průběhu terapie ozařováním, tedy souběžně s ozařováním.
Způsoby léčení rakoviny ozařováním jsou v oboru dobře známy (například The Merck Manual, 16 vydání).
Resistentní nebo recidivující jsou pacienti, kteří mají progresivní onemocnění po dvou chemoterapeutických režimech, nebo u nichž se neprojevila odezva na nejméně dva cykly druhého chemoterapeutického programu.
Příznivé účinky jsou zde definovány bud jako částečná nebo úplná odezva na chemoterapii. Při definování takové odezvy musejí být všechna měřitelná poškození porovnávána s žádným novým poškozením nebo s detekovanými příznaky způsobenými chorobou.
- 6 Úplná odezva je definována jako v podstatě úplné vymizení všech příznaků choroby. V případě Hodgkinovy nemoci nebo ne-Hodgkinovy lymfomatosy je úplná odezva zřejmá z negativního bilaterálního odsátí a biopsie kostní dřeně.
Částečná odezva je definována jako měřitelný ústup choroby v míře menší než při úplné odezvě. V případě Hodgkinovy nemoci nebo ne-Hodgkinovy lymfomatosy je za částečnou odezvu považován ústup větší nebo rovný 50 % oproti zakladu v součtu součinu kolmých průměrů všech měřitelných poškození.
Při vynálezu lze použít všech vhodných IL-4. Savčí IL-4 lze získat standardními způsoby rekombinace DNA, popsány v americkém patentovém spise číslo 5 017691. Kromě toho lze lidský a myší IL-4 získat z obchodních zdrojů (jako je Genzyme Corporation, Boston, Massachusetts). Kromě toho může být IL-4 vyčištěn z různých kultivačních supernatantů (například Sanderson a kol., Proč. Nat. Acad. Sci. Sp. st. a., 83, str. 437 až 440 (1986), (myší), Grabstein a kol., J. Exp. Med. 163 str. 1405 až 1413 (1985) (myší), Ohara a kol., J. Immunol. 135, str. 2518 až 2523 (1985) (myší a BSF-1), Butler a kol., J. Immunol. 133, str. 251 až 255 (1984) (lidský BCGF) a Farrar a kol., J. Immunol. 131, str. 1838 až 1842 (1983) (myší BCGF).
Pokud se podle vynálezu léčí lidské bytosti, dává se přednost lidskému IL-4. Nejvýhodnější je rekombinantni IL-4 vyráběný v sekrečních kmenech E.coli, jak je to popsáno v mezinárodní přihlášce vynálezu číslo PCT/US89/O4788 a rekombinantni lidsky IL-4 se sekvencí, kterou popsal Yokota a kol., Proc. Nat. Acad. Sci. Sp. st. a., 83, str. 5894 až 5898 (1986) a v mezinárodní přihlášce vynálezu číslo PCT /US87/O299O.
Podle vynálezu se savcům podává účinné množství IL-4 po dobu postačující k zesílení účinku chemoterapeutických činidel, nebo k sensitizaci dříve resistentních pacientů k protinádorovým účinkům chemoterapie. Dávka se pohybuje mezi přibližně 0,20 μg až přibližně 25 μg IL-4 na kg tělesné hmotnosti denně. S výhodou se
- 7 podává savcům přibližně 0,25 μg až přibližně 5 μg rhIL 4 na kg tělesné hmotnosti denně.
Množství, frekvence a perioda podávání se mění podle činitelů jako je úroveň počtu neurofilních monocytu (tedy podle závažnosti monocytopenie nebo granu1ocytopenie), věk pacienta, výživa a podobně. Zpočátku je výhodné podávat IL-4 denně a muže pokračovat periodicky po dobu pacientova života. Dávkováni a frekvence se mohou regulovat během počátečního sečitam neutrofilu a podle velikosti účinku IL-4 na nárůst úrovně protilátek.
Dávky se mohou podávat intravenosně, parenterálně, subkutánně, intramuskulárně nebo jakýmkoli systemickym způsobem, přičemž přednost se dává subkutánní aplikaci. IL-4 se může podávat v jakémkoli počtu běžných dávkovačích forem. Mezi parenterální prostředky patří sterilní roztoky a suspense. Lidským bytostem se výhodně podávají dávky činící více než asi 10 až asi 25 μg rekombinantního IL-4 na kg tělesné hmotnosti s výhodou intravenosně.
Formulace farmaceutických prostředků uvedených forem dávkování se mohou připravovat s běžnými farmaceuticky přijatelnými excipienty a aditivy běžnými farmaceutickými technikami popsanými v publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, A. Gennaro, vydavatel Mack Publishing Co. (Easton, PA 1990).
V současné době se IL-4 podává s výhodou systemicky, s výhodou subkutánními mebo intraperitoneálními nebo i intravenosními injekcemi. Podávanými roztoky mohou být rekonstituované lyofilizované prášky a mohou obsahovat přídavně například ochranné látky, pufry a disperganty.
S výhodou se IL-4 rekonstituuje sterilní vodou nebo 10P milimolárním citrátovým pufrem a sterilní vodou prostou ochranných látek s maximální koncentrací nepřesahující 100 μg/ml a podávají se systemicky cestou subkutánních, intraperitoneálních injekci nebo průběžnou infusí nebo intravenosními injekcemi. Pro průběžnou infusi může být denní dávka přidána do 5 ml normální solanky a roztok se vpravuje mechanickým čerpadlem nebo gravitací.
- 8 Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Materiály a metody
Rekombinantního IL-4 získaného od Schering-Plough Corporation (Union, NJ) se použije ve vyznačených koncentracích. Scheringův rhIL-4 má čistotu více než 95% a jeho specifická aktivita je 2x 107 jednotek/mg proteinu. Specifickou aktivitu lze zjištovat vhodnými zkušebními postupy (například Mosmann, J. Immunol. Methods 65, str. 55 až 63 (1983).
rhIL-4 je k dostání jako sterilní prášek ve fiolách po 25 μg a 100 μg (obsahujících celkem 30 μg nebo 120 μg rhIL-4). rhIL-4 se rekonstituuje přidáním 1,2 ml sterilní vody pro injekci USP do fioly, k získání 1,2 ml roztoku obsahujícícho 25 μg nebo 100 μg rgIL-4 na ml. Konstituovaný roztok se uchovává do použití při teplotě 2 až 8 C a použije se do 24 hodin po rekonstituci.
Léčení Hodgkinovy nemoci
K ošetřování IL-4 se vybere 24 pacientů s histologicky prokázanou opakující se nebo resistantní shora definovanou Hodgkinovou nemocí. Všichni pacienti mají měřitelnou chorobu, definovanou hmotou nejméne 2x2 cm ve dvou k sobě kolmých průměrech fyzikálním vyšetřením, rentgenem plic, CT součtem nebo positivním vymizením kostní dřeně a biopsií. Veškerá chemoterapie a/nebo ozařovaní se ukončí nejméně 4 týdny před započetím léčby IL-4 a v průběhu léčby IL-4 se neprovádí ozařování, ani se nepodávají chemoterapeutická činidla.
Pacienti se ošetřují denně dávkou 1,0 μg/kg rhIL-4. rhIL-4 se podává subkutánní injekcí a v léčení se pokračuje po dobu 8 týdnů.
Po ukončení léčby IL-4, se pacienti opět léčí chemoterapeu
- 9 tickými činidly pod dobu 1 až 3 měsíců. Použije se kombinace che moterapeutických činidel, včetně anthracyklinů, vinca alkaloidů a alkylačních činidel. Pět z 24 pacientů vykazuje příznivé odezvy na chemoterapii, prokázané jak částečnou nebo úplnou odezvou na chemoterapii jak shora popsáno.
Při posuzování odezvy pacientu se ověří všechna měřitelná poškození a u pacientů vykazujících příznivou odezvu se nezjištu jí žádná nová poškození. Úplná odezva je potvrzena vymizením veškerých příznaků choroby včetně negativního bilaterálního odsa tí a biopsie kostní dřeně.
Léčení ne-Hodgkinovy lymfomatosy
K ošetřování IL-4 se vyberou 3 pacienti s histologicky prokázanou opakující se nebo resistantní shora definovanou ne-Hodgkinovou lymfomatosou. Výběr pacientů, ošetřováni a vyhodnocení se provede v podstatě podle těchže protokolu jako u shora definovaných pacientů Hodgkinovy nemoci, avšak s dávkou 5 μg/kg denně.
Po ukončení léčby IL-4 se pacienti opět leči chemoterapeutickými činidly za použití v podstatě stejného protokolu jako u shora popsaných pacientů s Hodgkinovou chorobou. Jeden ze 3 pacientů vykazuje příznivou odezvu na chemoterapii definovanou bud částečnou nebo úplnou odezvou.
Modifikace a varianty vynálezu jsou možné v rámci duchu a rozsahu vynálezu a jsou běžným pracovníkům v oboru zřejme. Specifická provedení jsou zde uvedena jen jako příklady a vynalez neomezují .
Průmyslová využitelnost
Použití IL-4 pro výrobu farmaceutických prostředků k zesílení účinku protirakovi nových chemoterapeutických činidel.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití IL-4 pro výrobu léčiva k zesílení protirakovinových účinků jednoho nebo několika jiných chemoterapeutických činidel.
  2. 2. Použití podle nároku 1, kde rakovinou je Hodgkinova nemoc nebo ne-Hodgkinova lymfomatosa.
  3. 3. Použití podle nároku 1, kde IL-4 je lidský IL-4.
  4. 4. Použití podle nároku 1, kde IL-4 je rekombinantní lidský IL-4.
  5. 5. Použití podle nároku 4, kde je rekombinantní lidský IL-4
  6. 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje IL-4 k zesílení protirakovinových účinků jednoho nebo několika jiných chemoterapeutických činidel.
  7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznaču jící se tím, že se podává účinné množství IL-4 souběžně s jinými chemoterapeutickými činidly savcům napadeným rakovinou.
CZ1999682A 1997-04-08 1998-04-02 Deriváty 1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[3,2-c]pyridinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva CZ290008B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97201045 1997-04-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ68299A3 true CZ68299A3 (cs) 2000-08-16
CZ290008B6 CZ290008B6 (cs) 2002-05-15

Family

ID=8228191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1999682A CZ290008B6 (cs) 1997-04-08 1998-04-02 Deriváty 1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[3,2-c]pyridinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6156757A (cs)
EP (1) EP1019408B1 (cs)
JP (1) JP3287577B2 (cs)
KR (1) KR100315975B1 (cs)
CN (1) CN1097053C (cs)
AP (1) AP1138A (cs)
AR (1) AR012576A1 (cs)
AT (1) ATE270294T1 (cs)
AU (1) AU727599B2 (cs)
BG (1) BG63848B1 (cs)
BR (1) BR9806263A (cs)
CA (1) CA2264598C (cs)
CZ (1) CZ290008B6 (cs)
DE (1) DE69824872T2 (cs)
EE (1) EE03691B1 (cs)
ES (1) ES2224391T3 (cs)
GE (1) GEP20022823B (cs)
HU (1) HUP0003624A3 (cs)
ID (1) ID22131A (cs)
IL (1) IL128701A0 (cs)
MY (1) MY120033A (cs)
NO (1) NO322826B1 (cs)
NZ (1) NZ334501A (cs)
PL (1) PL189549B1 (cs)
RU (1) RU2198175C2 (cs)
SK (1) SK283621B6 (cs)
TR (1) TR199900644T2 (cs)
TW (1) TW589315B (cs)
UA (1) UA52681C2 (cs)
WO (1) WO1998045297A1 (cs)
ZA (1) ZA982969B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA52681C2 (uk) * 1997-04-08 2003-01-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі
UA70334C2 (en) * 1998-10-06 2004-10-15 Janssen Pharmaceutica N V Jans BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS
ATE269337T1 (de) * 1998-10-06 2004-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Trizyclische delta3-pyridine als arzneimittel
JP4717216B2 (ja) * 1998-12-21 2011-07-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ α２−アンタゴニストとしてのベンズイソキサゾールおよびフェノン類
MXPA04000036A (es) * 2001-07-05 2004-05-21 Upjohn Co Benzofuranos sustituidos con (hetero) arilo como ligandos 5-ht.
US20050203100A1 (en) * 2002-04-03 2005-09-15 Jukka Sallinen Use of an alfa2-adrenoreceptor antagonist for cns-related diseases
ES2440217T3 (es) * 2002-10-04 2014-01-28 Prana Biotechnology Limited Compuestos neurológicamente activos
JP4816453B2 (ja) 2004-04-12 2011-11-16 大正製薬株式会社 環状アミン化合物
RU2409582C2 (ru) * 2004-08-31 2011-01-20 Глэксо Груп Лимитед Конденсированные трициклические производные для лечения психотических расстройств
JP5483880B2 (ja) * 2006-10-23 2014-05-07 武田薬品工業株式会社 イミノピリジン誘導体およびその用途
US8481569B2 (en) * 2008-04-23 2013-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivatives and use thereof
KR20100130235A (ko) * 2008-04-23 2010-12-10 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 이미노피리딘 유도체 및 이의 용도
WO2011044134A1 (en) * 2009-10-05 2011-04-14 Albany Molecular Research, Inc. Epiminocycloalkyl(b)indole derivatives as serotonin sub-type 6 (5-ht6) modulators and uses thereof
AU2012207335A1 (en) 2011-01-19 2013-07-25 Albany Molecular Research, Inc. Benzofuro[3,2-c] pyridines and related analogs as serotonin sub-type 6 (5-HT6) modulators for the treatment of obesity, metabolic syndrome, cognition and schizophrenia
GB201704325D0 (en) * 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4688803A (en) * 1984-06-25 1987-08-25 Ollington Robert F Casino game table and dice
FR2570701B1 (fr) * 1984-09-27 1987-05-22 Synthelabo Derives de furo(3,2-c)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4686226A (en) * 1985-09-03 1987-08-11 Merck & Co., Inc. Substituted benzo[b]furo- and benzo[b]thieno quinolizines
RU2045529C1 (ru) * 1988-04-26 1995-10-10 Ниссан Кемикал Индастриз Лтд. Способ получения мевалонолактоновых производных
EP0339959A3 (en) * 1988-04-27 1991-03-20 Glaxo Group Limited Lactam derivatives
DE4308451A1 (de) * 1992-09-10 1994-04-14 Bayer Ag 3-Aryl-pyron-Derivate
UA52681C2 (uk) * 1997-04-08 2003-01-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі

Also Published As

Publication number Publication date
RU2198175C2 (ru) 2003-02-10
EP1019408B1 (en) 2004-06-30
NO322826B1 (no) 2006-12-11
ZA982969B (en) 1999-10-07
NO990859L (no) 1999-09-30
CZ290008B6 (cs) 2002-05-15
GEP20022823B (en) 2002-10-25
NZ334501A (en) 2000-06-23
KR100315975B1 (ko) 2001-12-22
MY120033A (en) 2005-08-30
BR9806263A (pt) 2000-04-04
AR012576A1 (es) 2000-11-08
NO990859D0 (no) 1999-02-23
ID22131A (id) 1999-09-09
HUP0003624A2 (hu) 2001-04-28
WO1998045297A1 (en) 1998-10-15
PL189549B1 (pl) 2005-08-31
SK28799A3 (en) 2001-03-12
TW589315B (en) 2004-06-01
DE69824872T2 (de) 2005-09-01
CA2264598A1 (en) 1998-10-15
AP1138A (en) 2003-01-17
BG103213A (en) 2000-05-31
SK283621B6 (sk) 2003-10-07
AU727599B2 (en) 2000-12-14
UA52681C2 (uk) 2003-01-15
AP9901650A0 (en) 1999-09-30
EE03691B1 (et) 2002-04-15
CA2264598C (en) 2006-10-24
AU7430798A (en) 1998-10-30
CN1097053C (zh) 2002-12-25
EP1019408A1 (en) 2000-07-19
HUP0003624A3 (en) 2002-09-30
ATE270294T1 (de) 2004-07-15
BG63848B1 (bg) 2003-03-31
JP3287577B2 (ja) 2002-06-04
ES2224391T3 (es) 2005-03-01
JP2000505115A (ja) 2000-04-25
PL332382A1 (en) 1999-09-13
US6156757A (en) 2000-12-05
CN1237179A (zh) 1999-12-01
TR199900644T2 (xx) 2000-09-21
DE69824872D1 (de) 2004-08-05
EE9900114A (et) 1999-12-15
KR20000036076A (ko) 2000-06-26
IL128701A0 (en) 2000-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1019408B1 (en) 1,2,3,4-TETRAHYDRO-BENZOFURO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES
CZ2000726A3 (cs) Tetrahydro-gama-karboliny a způsob jejich přípravy
CZ20011104A3 (cs) Tricyklické delta3-piperidiny jako antagonisté alfa2
US6352999B1 (en) Tricylic delta 3-piperidines as pharmaceuticals
US6774129B2 (en) Benzothieno[3,2-c]pyridines as α2 antagonists
MXPA01003514A (en) BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS&agr;2
HK1039113B (en) Benzothieno[3,2-c]pyridines as alpha2 antagonists
MXPA01003512A (en) TRICYCLIC&Dgr;3-PIPERIDINES AS PHARMACEUTICALS
HK1038009B (en) Tricyclic delta3-piperidines as pharmaceuticals

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100402