JP2000505115A - １，２，３，４―テトラヒドロ―ベンゾフロ［３，２―ｃ］ピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、各Ｒ¹は独立して水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、ニトロ、ヒドロキシまたはＣ_1-4アルキルオキシであり；ＡｌｋはＣ_1-6アルカンジイルであり；ｎは１または２であり；Ｄは中央α₂−アドレナリン受容体アンタゴニスト活性を有する場合により置換されていてもよい一−、二−もしくは三環式の窒素含有複素環である式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、薬学的に許容されうる付加塩および立体化学的異性体型に関する。本発明はさらに、それらの製造方法、それらを含んでなる組成物および薬物としてのそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 １，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体 本発明は、中枢α₂−アドレナリン受容体アンタゴニスト活性を有する１，２ ，３，４−テトラヒドロ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体に関する。 それはさらにそれらの製造方法、それらを含んでなる組成物および薬物としての それらの使用に関する。 中枢α₂−アドレナリン受容体アンタゴニストは、神経伝達物質の放出を抑制 的に制御するシナプス前α₂−受容体を遮断することによって、ノルアドレナリ ン放出を増強することが知られている。ノルアドレナリン濃度を増加させること によって、α₂−アンタゴニストは、うつ病、認識障害、パーキンソン病、真性 糖尿病、性的機能不全とインポテンス、高眼内圧および消化管運動障害関連疾患 の治療または予防のために臨床的に使用することができる。これらのすべての症 候は中枢または末梢神経系中のノルアドレナリンの欠乏に関連しているからであ る。 本発明の化合物は新規でありそしてα₂−アドレナリン受容体の種々の既知の サブタイプ、即ちα_2A、α_2Bおよびα_2C−アドレナリン受容体に対して特異的で 選択的な結合親和性を有する。 本発明は、式 式中、 各Ｒ¹は独立して水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、ニトロ、ヒドロキシまたはＣ_1-4 アルキルオキシであり； ＡｌｋはＣ_1-6アルカンジイルであり； ｎは１または２であり； Ｄは１−もしくは２−ベンゾイミダゾリル、２（３Ｈ）ベンゾオキサゾロン−３ −イルまたは式で示される基であり、 ここで、 各Ｘは独立してＯ、ＳまたはＮＲ¹²を表し； Ｒ²は水素、Ｃ_1-6アルキル、アリールまたはアリールＣ_1-6アルキルであり； Ｒ³は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、アミノ またはモノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノであり； Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²は各々独立して水素またはＣ_{1 -6} アルキルであり； Ｒ⁹は水素、Ｃ_1-6アルキルまたはアリールであり；或いは Ｒ³およびＲ⁴は一緒になって式 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−１）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−２）； −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂− （ａ−３）； −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−４）または −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−５） で示される二価の基−Ｒ³−Ｒ⁴−を形成してもよく； ここで、該基（ａ−１）〜（ａ−５）の１個もしくは２個の水素原子は各々 独立してハロ、Ｃ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、 アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシまたはＣ_1-10アルキルカルボニルオ キシによって置換されていてもよく；あるいは可能である場合、２個のジェミナ ル水素原子はＣ_1-6アルキリデンまたはアリールＣ_1-6アルキリデンによって置換 されていてもよく；或いは −Ｒ³−Ｒ⁴−は、また −Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−６）； −Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−７）； −Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−８); −ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−９）； −ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−１０）； −ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１１）； −ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ− （ａ−１２）； −Ｓ−ＣＨ＝Ｎ− （ａ−１３）または −ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ− （ａ−１４） であってもよく； ここで、該基（ａ−６）〜（ａ−１４）中の１個または可能である場合２個 もしくは３個の水素原子は各々独立してＣ_1-6アルキルまたはアリールによって 置換されていてもよく；そして アリールはフェニルまたはハロもしくはＣ_1-6アルキルで置換されているフェニ ルである、 で示される化合物、それらのＮ−オキシド型、薬学的に許容されうる付加塩およ び立体化学的異性体型に関する。 上記の定義で使用されているような、用語、ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブ ロモおよびヨードの総称である。用語、Ｃ_1-6アルキルは、例えば、メチル、メ チル、プロピル、ブチル、１−メチルメチル、１，１−ジメチルエチル、２−メ チルプロピル、ペンチル、ヘキシルなどのような１〜６個の炭素原子を有する直 鎖状もしくは分岐鎖状の飽和炭化水素を示す。用語、Ｃ_1-10アルキルは、例えば 、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのような７〜１０個の炭素原子を有 するＣ_1-6アルキルおよびそれらのより高級な同族体を含むことを意味する。用 語、 Ｃ_1-6アルカンジイルは、例えば、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３− プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジィル、１，６−ヘ キサンジイルなどのような１〜６個の炭素原子を有する二価で直鎖状もしくは分 岐鎖状のアルカンジイル基を示し；用語、 Ｃ_1-6アルキリデンは、例えば、メチレン、エチリデン、１−プロピリデン、１ −ブチリデン、１−ペンチリデン、１−ヘキシリデンなどのような１〜６個の炭 素原子を有する二価で直鎖状もしくは分岐鎖状のアル キリデン基を示す。 本明細書に記載の付加塩は、式（Ｉ）の化合物が、例えば、ハロゲン化水素酸 、例えば、塩化水素酸または臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸などのような無機 酸；または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シ ュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエ ンスルホン酸、シクラミン酸、サルチル酸、ｐ−アミノサルチル酸、パモ酸など のような有機酸のような適当な酸と形成することができる治療的に活性な付加塩 型を包含することを意味する。 本明細書に記載の薬学的に許容されうる付加塩はまた、式（Ｉ）の化合物が形 成することができる治療的に活性で無毒性の塩基、特に、金属またはアミン付加 塩型を包含することを意味する。該塩は便宜的には、酸性水素原子を含有する式 （Ｉ）の化合物を、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属 塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩な ど、有機塩基との塩、例えば、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒド ラバミン塩、および、例えば、アルギニン、リジンなどのようなアミノ酸との塩 などのような適当な有機および無機塩基で、処理することによって得ることがで きる。 反対に、該塩型は、適当な塩基または酸で処理することによって、遊離の酸ま たは塩基型に転化することができる。 本明細書の上記で使用される用語、付加塩はまた、式（Ｉ）の化合物が形成す ることができる溶媒和物を含んでなり、そして該溶媒和物は本発明の範囲内に包 含されることを意味する。かかる溶媒和物の例は、例 えば、水和物、アルコラートなどである。 式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド型は、１個または数個の窒素原子がいわゆる Ｎ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）のそれらの化合物を包含することを意味 する。 本明細書で使用される用語、立体化学的異性体型は、式（Ｉ）の化合物が存在 してもよいすべての可能な異性体型を示す。特記しない限り、化合物の化学的名 称はすべての可能な立体化学的異性体型の混合物を示し、該混合物は基礎分子構 造のすべてのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。 式（Ｉ）の化合物の幾つかはまたそれらの互変異性体型で存在してもよい。か かる型は、上記の式中に明白には示されていないが、本発明の範囲内に包含され ることが意図されている。 本明細書で以後使用される場合、用語、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−オキシド型 、薬学的に許容されうる付加塩およびすべての立体異性体型も含むことになって いる。 特別のグループの化合物は、ｎが１でありそしてＲ¹が水素、ハロゲン、Ｃ_1-6 アルキルまたはニトロである式（Ｉ）のそれらの化合物である。 興味を起こさせるグループの化合物は、ｎが１でありそしてＲ¹が水素、クロ ロ、フルオロ、メチルまたはニトロであり、さらに特に、Ｒ¹が水素であるか； 或いはｎが１でありそしてＲ¹がメトキシである式（Ｉ）のそれらの化合物であ る。 他の興味を起こさせるグループの化合物は、Ａｌｋがメチレン、１，２−エタ ンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイルま たは１，５−ペンタンジイルである式（Ｉ）のそれらの化合物である。 さらに他の興味を起こさせるグループの化合物は、Ｄが１−ベンゾイミダゾリ ル；２（３Ｈ）ベンゾオキサゾロン−３−イルであるか、或いはＤが式（ａ）の 基であり、該基において、Ｒ³がＣ_1-6アルキルチオでありそしてＲ⁴がＣ_1-6アル キルであるか；あるいは該基において、Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって式（ａ−２ ）または（ａ−５）の二価の基を形成し、ここで、該基の１個または２個の水素 原子が各々独立してハロ、Ｃ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキル、トリフルオ ロメチル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシまたはＣ_1-10アルキルカ ルボニルオキシによって置換されていてもよいか；あるいは可能である場合、２ 個のジェミナル水素原子がＣ_1-6アルキリデンまたはアリールＣ_1-6アルキリデン によって置換されていてもよいか；あるいは式（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ− ８）、（ａ−１１）または（ａ−１４）の二価の基を形成し、ここで、該基の１ 個または可能である場合２個もしくは３個の水素原子が各々独立してＣ_1-6アル キルまたはアリールによって置換されていてもよいか；或いはＤが式（ｂ）の基 であり、該基において、Ｒ⁵およびＲ⁶がＣ_1-6アルキルであるか；或いはＤが式 （ｃ）の基であり、該基において、Ｒ⁷が水素であるか；或いはＤが式（ｄ）の 基であり、該基において、Ｒ⁸が水素またはＣ_1-6アルキルであるか；或いはＤが 式（ｅ）の基であり、該基において、Ｒ⁹がアリールであるか；或いはＤが式（ ｆ）の基であり、該基において、ＸがＳでありそしてＲ¹⁰が水素であるか；或い はＤが式（ｇ）の基であり、該基において、ＸがＳでありそしてＲ¹¹がＣ_1-6ア ルキルである式（Ｉ）のそれらの化合物である。 特定の化合物は、Ｄが２（３Ｈ）ベンゾオキサゾロン−３−イルであるか、或 いはＤが式（ａ）の基であり、該基において、Ｒ³がメチルチオでありそしてＲ⁴ がメチルであるか；あるいは該基において、Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって式（ａ −２）または（ａ−５）の二価の基を形成し、ここで、１個または２個の水素原 子が各々独立してハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_1-6 アルキル、トリフルオロメチル、アミノまたはヒドロキシによって置き換えられ ていてもよいか；あるいはここで、２個のジェミナル水素原子がＣ_1-6アルキリ デンによって置換されていてもよいか；あるいはＲ³およびＲ⁴が一緒になって式 （ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−８）、（ａ−１１）または（ａ−１４）の二価 の基を形成し、ここで、１個または可能である場合２個もしくは３個の水素原子 がＣ_1-6アルキルによって置換されているか；或いはＤが式（ｂ）の基であり、 該基において、Ｒ⁵およびＲ⁶がメチルであるか；或いはＤが式（ｃ）の基であり 、該基において、Ｒ⁷が水素であるか；或いはＤが式（ｄ）の基であり、該基に おいて、Ｒ⁸が水素であるか；或いはＤが式（ｅ）の基であり、該基において、 Ｒ⁹がピペリジン部分の４位置中のＡｌｋに連結しているアリールであるか；或 いはＤが式（ｆ）の基であり、該基において、ＸがＳでありそしてＲ¹⁰が水素で あるか；或いはＤが式（ｇ）の基であり、該基において、ＸがＳでありそしてＲ¹¹ がメチルである式（Ｉ）のそれらの化合物である。 好適な化合物は、ｎが１であり、Ｒ¹が水素であり、そしてＤが式（ａ）の基 であり、該基において、Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって式（ａ−２）または（ａ− ５）の二価の基を形成し、ここで、１個もしく は２個の水素原子が各々独立してハロ、メチル、メトキシ、アリールメチル、ト リフルオロメチル、アミノまたはヒドロキシによって置換されているか、あるい はここで２個のジェミナル水素原子がアリールメチレンによって置換されている か；或いはＲ³およびＲ⁴が一緒になって式（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−８） 、（ａ−１１）または（ａ−１４）の二価の基を形成し、ここで、１個または可 能である場合２個もしくは３個の水素原子がメチルによって置き換えれれている 式（Ｉ）のそれらの化合物である。 最も好適な化合物は； ３−［２−［３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ） −イル］エチル］−２−メチル−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４ −オン； ６−［［3，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イ ル］エチル］−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ−［３，２−ａ］ピリミジン−５− オン； ６−［［3，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イ ル］エチル］−３，７−ジメチル−５Ｈ−チアゾロ−［３，２−ａ］ピリミジン −５−オン； ３−［２−［３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ） −イル］エチル］−２，７−ジメチル−４Ｈ−ピリド−［１,２−ａ］ピリミジ ン−４−オン；それらのＮ−オキシド、薬学的に許容されうる付加塩および立体 化学的異性体型である。 式（Ｉ）の化合物は一般的に、式（ＩＩ）の１，２，３，４−テトラヒドロ− ベンゾフラノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体を、式（ＩＩＩ） のアルキル化剤で、欧州特許出願公開第０，０３７，２６５号明細書、欧州特許 出願公開第０，０７０，０５３号明細書、欧州特許出願公開第０，１９６，１３ ２号明細書および欧州特許出願公開第０，３７８，２５５号明細書に記載の手順 に従ってＮ−アルキル化することによって製造することができる。 中間体（ＩＩＩ）では、Ｗ¹は、例えば、ハロ、例えば、クロロ、ブロモまた はヨード；スルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、４−メチルベ ンゼンスルホニルオキシのような適当な反応性離脱基を表す。 この反応および以下の反応では、反応生成物は反応媒体から単離され、そして 、必要であれば、さらに抽出法、結晶化法、摩砕法（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ） およびクロマトグラフィー法のような該技術分野で一般的に周知の方法に従って 精製されてもよい。 Ｄが式（ｅ）の基であり、式（Ｉ−ｅ）によって表わされる式（Ｉ）の化合物 は、Ｐが、例えば、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル基のような保護基である式 （ＩＶ）のＮ−保護中間体を脱保護し、引き続いて、得られる中間体を、Ｗ²が 、例えば、ハロゲンのような適当な反応性離脱基である式（Ｖ）のアシル誘導体 でＮ−アシル化することによって製造されてもよい。 Ｄが式（ｆ）の基であり、式（Ｉ−ｆ）によって表わされる式（Ｉ）の化合物 は、式（ＶＩ）のアミンを、Ｗ³が、例えば、ハロゲンのような適当な反応性離 脱基である式（ＶＩＩ）の中間体で、Ｎ−アルキル化することによって製造され てもよい。 式（Ｉ）の化合物は相互に当該技術分野で周知の官能基変換反応に従って転化 されてもよい。 式（Ｉ）の化合物はまた、対応するＮ−オキシド型に、三価の窒素をそのＮ− オキシド型に転化するための当該技術分野で周知の手順に従って転化されてもよ い。該Ｎ−酸化反応は一般的に、式（Ｉ）の出発物質を、適当な有機または無機 過酸化物と反応させることによって行われてもよい。適当な無機過酸化物は、例 えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば、 過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適当な有機過酸化物は、例え ば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、 例えば、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例え ば、ペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えば、ｔｅｒｔ −ブチルヒドロペルオキシドを含んでなってもよい。適当な溶媒は、例えば、水 、低級アルカノール、例えば、エタノールなど、炭化水素、例えば、トルエン、 ケトン、例えば、２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン 、およびかかる溶媒の混合物である。 多数の中間体および出発物質が市販されているか、または当該技術分野で周知 の方法に従って製造されてもよい既知の化合物である。 例えば、式（ＩＩＩ）の中間体の幾つかおよびそれらの製造方法は、欧州特許 出願公開第０，０３７，２６５号明細書、欧州特許出願公開第０，０７０，０５ ３号明細書、欧州特許出願公開第０，１９６，１３１号明細書および欧州特許出 願公開第０，３７８，２５５号明細書に記載されている。 式（ＩＩ）の中間体は、Ｃａｔｔａｎａｃｈ Ｃ．等（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ （Ｃ），１９７１，第５３−６０頁）；ＫａｒｔａｓｈｏｖａＴ．（Ｋｈｉｍ． Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ，１９７９（９），第１１７８−１１８ ０頁）およびＺａｋｕｓｏｖ．Ｖ．等（Ｉｚｏｂｒｅｔｅｎｉｙａ，１９９２（ １５），第２４７頁）に記載の操作法に従って製造することができる。 式（ＩＩ）の中間体の製造のための特定の合成経路をスキーム１により述べる 。スキーム１ ステップａは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８１），３７，第９７９−９８ ２頁に記載の手順と同様に行うことができる。ステップｃから生成するベンゾフ ランは、米国特許第４，２１０，６５５号明細書中では中間体として使用された 。さらなる反応ステップは、米国特許第３，７５２，８２０号明細書に記載の反 応手順と同様である。 その他、式（ＩＩ）の中間体は、スキーム２に示される反応ステップを使用し て製造することができる。 スキーム２ ステップａは、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９４），３９（１），第３７ １−３８０頁に記載の手順と同様に行うことができる。ステップｂは、Ｊ．Ｍｅ ｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８６），２９（９），第１６４３−１６５０頁に記載の手 順と同様に行うことができる。さらなる反応ステップは、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙ ｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７９），１６，第１３２１頁に記載の手順と同様に行う ことができる。 本発明中の式（Ｉ）の化合物の幾つかおよび中間体の幾つかは少なくとも１個 の不斉炭素原子を含有する。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体 型は、当該技術分野で周知の手順の応用によって得ることができる。例えば、ジ アステレオ異性体は、選択的結晶化法またはクロマトグラフィー法、例えば、向 流分配法、液体クロマトグラフィー法などのような物理的方法によって単離する ことができる。鏡像異性体は、ラセミ混合物から、最初に該ラセミ混合物を、例 えば、キラル酸のような適当な分割剤でジアステレオマー塩または化合物に転化 し；次いでジアステレオマー塩の該混合物または化合物を、例えば、選択的結晶 化法またはクロマトグラフィー法、例えば、液体クロマトグラフィー法などによ って物理的に分離し；最後に該分離ジアステレオマー塩または化合物を対応する 鏡像異性体に転化することによって得ることができる。 式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体型はまた、介在反応が立体特異的 に起こるならば、適当な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体型から 得ることができる。式（Ｉ）の化合物の純粋および混合の立体化学的異性体型は 本発明の範囲内に包含されることが意図されている。 式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、薬学的に許容されうる付 加塩および立体化学的異性体型は、中枢ノルアドレナリン作用性ニューロン上の シナプス前α₂受容体を遮断し、かくしてノルアドレナリン放出を増加する。該 受容体を遮断することは、中枢または末梢神経系中のノルアドレナリンの欠乏に 関連する種々の症状を抑制または軽減する。本化合物を使用するための治療適応 症は、うつ病、認識障害、パーキンソン病、真性糖尿病、性的機能不全とインポ テンスおよび高眼内圧である。 中枢神経系中のα₂−受容体を遮断することはまた、うつ病での治療作用を増 してもよいセロトニンの放出を増強することが示された（Ｍａｕｒ等，１９９２ ，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ．，３４５：４１０−４１６）。 α₂−受容体を本化合物で遮断することによって、ドパミンおよびノルアドレ ナリンの代謝物である細胞外ＤＯＰＡＣ（３，４−ジヒドロ−フェニル酢酸）の 増加が誘発されることも示された。 中枢神経系中のノルアドレナリンの欠乏に関連する疾患、特にうつ病およびパ ーキンソン病の治療における主題化合物の有用性に照らして、本発明は、かかる 疾患、特にうつ病およびパーキンソン病に罹患している温血動物の治療方法を提 供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容されうる付加塩 の治療的有効量の全身的投与を含んでなる。 本化合物はまた、α₂−アンタゴニストはアセチルコリンの放出を促進するこ とが知られているから、アルツハイマー病および痴呆の治療で潜在的に有用であ る（Ｔｅｌｌｅｚ等，１９９７，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６８：７７８−７８ ５）。 一般的に、一日治療有効量は約０．０１ｍｇ／１ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ体重で あると考えられる。 本発明はまた、薬物としての使用のための本明細書で上記に定義した通りの式 （Ｉ）の化合物に関する。さらに、本発明はまた、うつ病またはパーキンソン病 を治療するための薬剤を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。 生体外並びに生体内の受容体シグナル伝達および受容体結合の研究、およびウ サギの大脳皮質からの電気的刺激性ノルアドレナリン放出のクロニジン誘発性減 少を逆転する能力は、本化合物のα₂アドレナリン受容体アンタゴニストを評価 するのに使用することができる。生体内の中央α₂アドレナリン受容体遮断の指 標として、キジラジンの静脈注射後のラット中に観察される立直り反射の損失の 逆転およびラット中でレセルピンによって誘発される振せんの阻止を使用するこ とができる。 ラットが砂糖溶液を飲むために競合せねばならない社会的優性試験では、本発 明の化合物は従順なラットの競合的行動を増強することができた。 本化合物はまた腸に効果を示す；それらはクロニジンの抗下痢効果を逆転させ 、そして非絶食ラットの糞便排泄を刺激する。イヌでは、それらはＭｇＳＯ⁴誘 発下痢の発病を加速することができ、そしてイヌでの胃空腔化（ｅｍｐｔｙｉｎ ｇ）試験では、それらはα₂アゴニスト・リダミジンによって誘発される胃空腔 化の遅延を逆転する能力を有する。それ故、本化合物はまた消化管運動障害に関 連する疾患の治療に有用である。 本発明の化合物はまた中枢神経系中に急速に浸透する能力を有する。 投与の目的のために、主題の化合物は、薬学的に許容されうる担体および活性 成分として式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を含んでなる医薬組成物に製剤され てもよい。本発明の医薬組成物を製造するために、活性成分として、付加塩また は遊離酸もしくは塩基型の特定化合物の有効量は、薬学的に許容されうる担体と の緊密な混合物の状態で組み合わされ、それは投与のために必要な製剤の形態に よって多種類の形態を取ってもよい。これらの医薬組成物は望ましくは、好適に は、経口的、経皮的、または非経口的注射による投与に適した単位剤形にある。 例えば、経口用剤形の組成物を製造する場合、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル 剤および液剤のような経口用液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、ア ルコールなどのような通常の医薬媒体のいずれも；或いは散剤、丸剤、カプセル 剤および錠剤の場合、澱粉、砂糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのよ うな固形担体が使用されてもよい。錠剤およびカプセル剤は、投与し易いことか ら、最も有利な経口用単位剤形であり、その場合固形医薬担体が明白に使用され る。非経口用組成物の場合、例えば、溶解性を助成する他の成分が含まれてもよ いが、担体は通常少なくとも大部分滅菌水を含んでなる。例えば、担体が食塩水 溶液、グルコース溶液および食塩水とグルコース溶液との混合物を含んでなる注 射用液剤は製造されてもよい。式（Ｉ）の化合物を含有する注射用溶液剤は、長 期の作用のために油中に製剤されてもよい。この目的のために適当な油は、例え ば、落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、大豆油、長鎖の脂肪酸の合成 グリセロールエステルおよびこれらと他の油との混合物である。適当な液体担体 、懸濁化剤などが使用されてもよい注射用懸濁剤はまた製造されてもよい。経皮 投与に適した組成物では、担体は、 場合により浸透増強剤および／または適当な湿潤剤を、場合により小比率でいず れの性質をも持つ適当な添加剤と組合せて含んでなり、その添加剤は皮膚に対し ていずれの顕著な有害効果も起こさない。該添加剤は、皮膚に対する投与を容易 にしてもよくそして／または所望の組成物を製造するために役立ってもよい。こ れらの組成物は種々の方法、例えば、経皮パッチとして、スポット・オンとして または軟膏として投与されてもよい。式（Ｉ）の付加塩は、それらが対応する遊 離塩基または遊離酸型以上に水溶解性が高いために、水性組成物の製造に明白に さらに適している。 投与の容易性および投与量の均一性のために上記の医薬組成物を単位剤形で製 剤することは特別に有利である。明細書および請求の範囲で使用される単位剤形 は、単位投与量として適する物理的に個別な単位を指し、各単位は、所要医薬担 体と関連して、所望の治療的効果を呈するように計算された活性成分の所定量を 含有する。かかる単位剤形の例は、錠剤（スコアド錠剤またはコーティング錠剤 を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、注射用液剤または懸濁 剤、茶さじ一杯、大さじ一杯など、およびそれらのセグリゲイテッド・マルチプ ルズである。 以下の実施例は本発明を説明するものであることが意図されている。実験の部 本明細書中以下で、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフラ ンを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、そして「Ｄ ＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味する。Ａ．中間体の製造 実施例Ａ１ ２−プロパノール（６１５ｍｌ）中のＯ−フェニルヒドロキシアミン塩酸塩（ １：１）（０．６２５モル）および４，４−ピペリジンジオール塩酸塩（１：１ ）（０．６８２モル）の混合物を２０℃で撹拌した。ＨＣｌ（３５３ｍｌ）を２ ０℃で滴下した。反応混合物を還流温度まで徐々に加熱した。反応混合物を撹拌 し、３時間還流し、次いで室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄 し、乾燥した。このフラクションを水（１６００ｍｌ）から結晶化させた。所望 の化合物を撹拌しながら晶出させた。沈殿物を濾過し、２−プロパノールおよび ＤＩＰＥで洗浄し、次いで乾燥し、８４ｇ（６４％）の１，２，３，４−テトラ ヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（１：１）（中間体１）を得た 。実施例Ａ２ １，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（０．１２モル）を、Ｈ Ｃｌおよび１，１−オキシビスエタン（１５０ｍｌ）の混合物中のＯ−（４−フ ルオロフェニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（１：１）（０．１モル）の混合物 に滴下した。反応混合物を撹拌し、４時間還流し、次いで冷却した。沈殿物を濾 過し、乾燥し、次いで水から再結し、１０ｇ（４３．９％）の１，２，３，４− テトラヒドロ−８−フルオロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（中間体 ２；融点＞３００℃）を得た。実施例Ａ３ ａ）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），１９７１，第５３−６０頁に記載の操作 法に従って製造した１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチ ル−６−ニトロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｏ．０２２４モル）を１， ２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷却した。この温度で、 塩化（１−クロロエチル）アセチル（０．０２９１モル）を滴下した。懸濁液を 撹拌し、２時間還流した。１，２−ジクロロエタンを蒸発させた。混合物をメタ ノール中に溶解し、撹拌し、２時間還流し、次いで濾過した。濾液および結晶の 両方を２Ｎ Ｎａ₂ＣＯ₃で処理し、この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。分離し た有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルによるカ ラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９０／１０）によっ て精製した。所望のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させ、１．５ｇの１，２ ，３，４−テトラヒドロ−６−ニトロベンゾフロ［３，２−ｃ］−ピリジン（中 間体４）を得た。 ｂ）ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−６ −ニトロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン（０．０２１５モル）およびトリエ チルアミン（２ｇ）の混合物を、触媒としてパラジウム−炭触媒１０％（２ｇ） で、チオフェン４％（２ｍｌ）の存在下で水素化した。Ｈ₂（３当量）の吸収の 後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、４．２ｇの１，２，３，４−テトラヒドロ −６−アミノ−２−メチルベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン（中間体７）を得 た。 ｃ）ＨＣｌ（２ｍｌ）中の中間体（７）（０．０１００モル）の混合物を、−５ ℃で水（１．２ｍｌ）中のＮａＮＯ₂（０．０１０５モル）で３０分間ジアゾ化 した。溶液を−５℃で３０分間撹拌した。ＨＣｌ（１０．６ｍｌ）中のＣｕＣｌ （０．０１０モル）の混合物を１０分間に添加した。得られた反応混合物を８０ ℃で１５分間撹拌し、次いで２０℃ まで冷却した。水で希釈した後、４０％Ｋ₂ＣＯ₃溶液を過剰に添加し、この混合 物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ 、１．７ｇ（７８％）の１，２，３，４−テトラヒドロ−６−クロロ−２−メチ ルベンゾフロ［３，２−ｃ］−ピリジン（中間体８）を得た。実施例Ａ４ ａ）４−メチル−２−ペンタノン（１８０ｍｌ）中の中間体（１）（０．０３ モル）、クロロアセトニトリル（０．０４モル）、ヨウ化カリウム（０．１ｇ） およびＮａ₂ＣＯ₃（５ｇ）の混合物を撹拌し、３時間還流した。混合物を加温濾 過し、濾液を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル（溶離剤： ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）９５／５）により精製した。所望のフラクシ ョンを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ／石油エーテル１／１から 結晶化させた。沈殿物を濾過し、乾燥し、５．７４ｇ（９０％）の３，４−ジヒ ドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−アセトニトリル（中間体 １０；融点７８℃）を得た。 ｂ）ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃（２００ｍｌ）中の中間体（１０）（０．０２７モル）の 混合物を、触媒としてラネーニッケル（２ｇ）で、チオフェン４％（１ｍｌ）の 存在下で水素化した。Ｈ₂（２当量）の吸収の後、触媒をジカライト（ｄｉｃａ ｌｉｔｅ）で濾過し、濾液を蒸発させ、５ｇ（８５．６％）の１，２，３，４− テトラヒドロ−２−（アミノエチル）−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン（中 間体１２）を得た。実施例Ａ５ ａ）トルエン（２５０ｍｌ）中の中間体（１）（０．０３モル）、 （５−クロロペンチル）カルバミン酸エチル（０．０４モル）、ヨウ化カリウム （０．１ｇ）およびＮａ₂ＣＯ₃（５．７ｇ）の混合物を撹拌し、一晩還流した。 反応混合物を冷却し、水（２００ｍｌ）中で撹拌し、層を分離した。有機相を蒸 発させた。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９５／５）によって精製した。純粋なフラクションを収集し 、溶媒を蒸発させ、７ｇの［５−（３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ ピリジン−２（１Ｈ）−イル）ペンチル］カルバミン酸エチル（中間体１５）を 得た。 ｂ）２−プロパノール（１２０ｍｌ）中の中間体（１５）（０．０２１モル）お よび水酸化カリウム（１２ｇ）の混合物を撹拌し、６時間還流した。溶媒を蒸発 させた。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂と水との間に分配した。有機層を分離し、乾燥し、 濾過し、溶媒を蒸発させ、４ｇの３，４−ジヒドロ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ ピリジン−２（１Ｈ）−ペンタンアミン（中間体１６）を得た。実施例Ａ６ ａ）ＣＨＣｌ₃（６００ｍｌ）および水（６００ｍｌ）中の３−ヒドロキシメ チル−ピペリジン（０．６モル）およびＮａ₂ＣＯ₃（１３０ｇ）の混合物を１０ ℃で撹拌した。クロロギ酸エチル（１１５ｇ）を滴下した（温度を１０℃に保っ た）。混合物を温度が室温に達するまで撹拌し、反応混合物を一晩撹拌した。水 （５００ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶 媒を蒸発させ、１１０ｇ（９８％）の（±）−３−（ヒドロキシ−メチル）−１ −ピペリジンカルボン酸エチル（中間体１７）を得た。 ｂ）ピリジン（２００ｍｌ）中の塩化メチルフェニルスルホニル（０. ７９モル）の溶液を、ピリジン（１５０ｍｌ）中の中間体（１７）（０．４モル ）の溶液に滴下し、１０℃で撹拌した。反応混合物を温度が室温に達するまで撹 拌し、反応混合物を一晩撹拌した。続けて撹拌しながら、この混合物を水（１０ ００ｍｌ）中に注ぎ込み、メチルイソブチルケトンで抽出した。分離した有機層 を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、ジイソプロピル エーテルと石油エーテルとの混合物から結晶化させた。沈殿物を濾過し、乾燥し 、９６ｇ（７０．３％）の（±）−３−［［［（４−メチルフェニル）スルホニ ル］オキシ］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体１８）を得た 。 ｃ）ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の中間体（１８）（０．００８８モル）、中間体（１ ）の遊離塩基（０．００８０モル）およびＮａ₂ＣＯ₃（０．０１６モル）の混合 物を撹拌し、一晩還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を ＣＨ₂Ｃｌ₂と５０％ＮａＣｌ水溶液との間に分配した。有機層を分離した。水層 をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。 合併した有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルによ るＨＰＬＣ（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９５／５）によって精製した。純 粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させ、１．５ｇ(55％）の４−［［3，４ −ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル］メチル］− １−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体１９）を得た。 表１および表２中の以下の中間体は上記の実施例の一つと同様に製造すること ができる。 Ｂ．最終化合物の製造 実施例Ｂ１ ａ）４−メチル−２−ペンタノン（８ｍｌ）中の欧州特許第０，０７０，０５ ３号明細書に記載の操作法に従って製造した３−（２−クロロエチル）−２−メ チル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−4−オン（０．００５０モル） 、中間体（１）の遊離塩基（０．００４０モル）、Ｎａ₂ＣＯ₃（０．００８モル ）およびヨウ化カリウム（０．００４０モル）の混合物を撹拌し、一晩還流した 。反応混合物を冷却した。５０％ＮａＣｌ水溶液およびＣＨ₂Ｃｌ₂を添加した。 相を分離した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で２回抽出した。合併した有機層を乾燥し、濾 過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマト グラフィー（溶離剤：Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂５／９５）によって精製した。純 粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をすり砕き、ＤＩＰＥ下 で音波処理し、次いで濾過し、乾燥し、０．９ｇ（６３％）の３−［２−［３， ４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル］エチル］ −２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物３； 融点１８６．２℃）を得た。 ｂ）６−［［３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ） −イル］エチル］−３，７−ジメチル−５Ｈ−チアゾロ−［３，２−ａ］ピリミ ジン−５−オン（化合物５）を実施例Ｂ１ａに記載の操作法と同様に製造したが 、ヨウ化カリウムは反応混合物に添加しなかった。 ｃ）４−メチル−２−ペンタノン（１５０ｍｌ）中の中間体（１）（０． ０１５モル）およびトリエチルアミン（４ｇ）の混合物を５分間撹拌した。国際 公開第９５／１４６９１号明細書に記載の通りに製造した９−メトキシ−２−メ チル−３−［２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル］−４Ｈ−ピリド［１ ，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．０１５モル）を添加し、得られた反応混 合物を撹拌し、６時間還流した。混合物を加温濾過し、濾液を水（１００ｍｌ） 中で撹拌した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を ＤＩＰＥおよび少量のＣＨ₃ＣＮから結晶化させた。生成物を濾過し、乾燥した 。このフラクションをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂／Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ９２／８）によって精製した。純粋なフラクションを収集 し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿物を濾過し、 乾燥し、０．６ｇの３−［２−［３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピ リジン−２（１Ｈ）−イル］エチル］−９−メトキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリ ド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物６５；融点１５１℃）を得た。実施例Ｂ２ ２−エトキシエタノール（４５ｍｌ）中の中間体（１２）（０．０１１６モル ）、２−クロロベンゾチアゾール（０．０１１８モル）およびＮａＨＣＯ₃（２ ｇ）の混合物を撹拌し、２時間還流した。反応混合物を冷却し、撹拌しながら水 （４５ｍｌ）を添加した。固体を吸引濾過し、水で洗浄し、ＤＩＰＥ中で撹拌し 、濾過し、乾燥した。このフラクションを少量のメタノール中に溶解し、撹拌お よび加熱しながら、（Ｅ）−２−ブテンニ酸塩（１：１）に転化した。混合物を 撹拌しながら室温まで冷却させ、得られた沈殿物を濾過し、乾燥し、３．４ｇ（ ６３％）の （Ｅ）−２−ブテンニ酸Ｎ−２−ベンゾチアゾール−３，４−ジヒドロベンゾフ ロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−エタンアミン（１：１）（化合物５１ ；融点２１０℃）を得た。実施例Ｂ３ 水酸化カリウム（０．０８８モル）を、２−プロパノール（５０ｍｌ）中の中 間体（１９）（０．００４４モル）の熱溶液に添加し、得られた反応混合物を撹 拌し、１６時間還流した。溶媒を蒸発させた。残留物を水とＣＨ₂Ｃｌ₂との間に 分配した。層を分離した。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。合併した有機物（ ｏｒｇａｎｉｃｓ）を乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルに よるフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９ ５／５）によって精製した。所望のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。 残留物をＣＨＣｌ₃（１５ｍｌ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．７２６ ｇ）を添加した。塩化４−メチルベンゾイル（０．００７５モル）を添加し、反 応混合物を１時間撹拌した。５０％ＮａＯＨ水溶液を添加した。層を分離した。 水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で２回抽出した。合併した有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸 発させた。残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶 離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ９７／３）によって精製した。純粋なフラクショ ンを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥し、１．１ｇ（６４％）の４−［ （３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）エ チル］−１−（４−メチルベンゾイル）ピペリジン（化合物５８；融点１４０℃ ）を得た。実施例Ｂ４ 化合物（３）（０．００８３モル）を、還流２−プロパノール（８０ｍｌ）中 に溶解した。ＨＣｌおよび２−プロパノールの混合物を撹拌しながら滴下し、溶 液が酸性になるまで加温した。所望の化合物を結晶化させた。沈殿物を濾過し、 乾燥し、３．２ｇの３−［２−（３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピ リジン−２（１Ｈ）−イル）エチル］ー２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ ］ピリミジン−４−オン二塩酸塩（化合物４３）を得た。 表３および表４中の以下の化合物を上記の実施例の一つと同様に製造した。 表５は、上記の実験の部で製造した化合物についての炭素、水素および窒素の 元素分析の実測値（「Ｅｘｐ」の項目の欄）および理論値 （［Ｔｈｅ］の項目の欄）をリストしたものである。 Ｃ．薬理学的実施例 実施例Ｃ．１：α₂受容体に対する生体外結合親和性 式（Ｉ）の化合物とα₂受容体との相互作用を生体外放射リガンド結合実験で 査定した。 一般的に、特定受容体に対して高い結合親和性を持つ放射リガンドの低濃度を 、特定受容体を富化した組織標本の試料またはクローンヒト受容体を発現する細 胞の標本と、緩衝媒体中でインキュベートする。インキュベーション中に、放射 リガンドは受容体に結合する。結合の平衡に達したとき、受容体結合放射能を非 結合放射能から分離し、受容体結合 放射能を計数する。試験化合物と受容体との相互作用を競合結合実験で査定する 。種々の濃度の試験化合物を、受容体標本および放射リガンドを含有するインキ ュベーション混合物に添加する。放射リガンドの結合は、試験化合物によって、 その結合親和性およびその濃度に比例して阻害される。 α_2A受容体結合のために使用される放射リガンドは³Ｈ−ラウウォルシンであ り、そして使用される受容体標本はクローンヒトα_2A受容体を発現するチャイニ ーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。番号１〜８、１０、１３〜１５、１ ７、１８、２３〜２５、２７、〜３１、３３、３４、３６〜３８、４８、４９、 ５２、５３、５５、５６、６０、６２、６３、６５および６６の化合物は、１０^-8 Ｍまたはそれ以下の試験濃度で、５０％を超える阻止率を示し；番号９、１１ 、１２、１６、１９、２０、２２、２６、３５、４１、４４、５１、５７、５８ 、５９および６４の化合物は、１０^-6Ｍ〜１０^-8Ｍの試験濃度で、５０％を超え る阻止率を示し；他の化合物は、１０^-6Ｍの試験濃度で、５０％未満の阻止率を 示す。 α_2B受容体結合のために使用される放射リガンドは³Ｈ−ラウウォルシンであ り、そして使用される受容体標本はクローンヒトα_2B受容体を発現するＣＨＯ細 胞である。番号１〜８、１０、１３〜１５、２３、２５〜２８、３０、３１、３ ３、３４、３８〜４０、４８〜５０、５２、５３、５５、５６、６２、６３およ び６６の化合物は、１０^-8Ｍまたはそれ以下の試験濃度で、５０％を超える阻止 率を示し；番号９、１１、１２、１６〜１９、２４、２９、３５〜３７、４１、 ４４、４９、５１、５４、５７〜６１、６４および６５の化合物は、１０^-6Ｍ〜 １０^-8Ｍ の試験濃度で、５０％を超える阻止率を示し；他の化合物は、１０^-6Ｍの試験濃 度で、５０％未満の阻止率を示す。 α_2C受容体結合親和性のために使用される放射リガンドは³Ｈ−ラウウォルシ ンであり、そして使用される受容体標本はクローンヒトα_2C受容体を発現するＣ ＨＯ細胞である。番号１〜６、８、１０、１３、１４、２３、２５、２７〜３１ 、３３、３４、３６〜４０、４８、５０、５２、５３、５５、５８、６２、６３ 、６５および６６の化合物は、１０^-8Ｍまたはそれ以下の試験濃度で、５０％を 超える阻止率を示し；番号７、９、１１、１２、１５〜１９、２２、２４、２６ 、３５、４１、４４、４９、５１、５６、５７、５９〜６１および６４の化合物 は、１０^-6Ｍ〜１０^-8Ｍの試験濃度で、５０％を超える阻止率を示し；他の化合 物は、１０^-6Ｍの試験濃度で、５０％未満の阻止率を示す。実施例Ｃ．２：ラットでの立直り反射のキシラジン誘発損失 この試験は、中枢作用性α₂−アドレナリン受容体アンタゴニストがα₂アゴニ スト・キシラジンの静脈注射によって誘発される立直り反射の損失を逆転すると いう事実に基づく。キシラジン（１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）の注射の１時間前 に、雄性ラット（２００−２５０ｇ）を試験化合物（経口的に（ｐ．ｏ．）もし くは皮下的に（ｓ．ｃ．））または溶媒で前処理した。溶媒処理ラットでは、立 直り反射のキシラジン誘発損失は注射後１２０分まで記録された。活性試験化合 物について使用される判断基準は立直り反射の損失の不在であった。キシラジン 拮抗作用のための試験化合物の最低活性用量（ＬＡＤ）は、試験動物の少なくと も６６％が立直り反射の損失を示さない最低試験用量と定義される。表６は本化 合物についての試験結果をリストしたものである。 Ｄ．組成物実施例 これらの実施例を通して使用される「活性成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）の 化合物、それらの薬学的に許容されうる付加塩または立体化学的異性体型に関す る。実施例Ｄ．１：カプセル剤 ２０ｇのＡ．Ｉ．、６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５６ｇの澱粉、５６ｇの ラクトース、０．８ｇのコロイド状二酸化ケイ素、および１．２ｇのステアリン 酸マグネシウムを一緒に激しく撹拌する。引き続いて、得られた混合物を１００ ０個の適当な硬ゼラチンカプセル中に充填し、 各々が２０ｍｇのＡ．Ｉ．を含んでなる。実施例Ｄ．２：フィルムコーティング錠剤 錠剤コアの製造 １００gのＡ．Ｉ．、５７０ｇのラクトースおよび２００ｇの澱粉の混合物を 十分に混合した後、約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび １０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で加湿する。湿潤な粉末混合物を篩別し、 乾燥し、再び篩別する。次いで１００ｇの微結晶性セルロースおよび１５ｇの水 素添加植物油を添加する。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、１０，０００個 の錠剤を得て、各々は１０ｍｇの活性成分を含んでなる。コーティング ７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍ ｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を添加する。次いで、７ ５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを 添加する。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融し、７５ｍｌのジクロロメタ ン中に溶解する。後者の溶液を前者の溶液に添加し、次いで２．５ｇのオクタデ カン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃厚着色懸 濁液を添加し、全体を均質化する。錠剤コアを、この様にして得る混合物でコー ティング装置中でコーティングする。実施例Ｄ．３：経口用液剤 ９ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび１ｇの４−ヒドロキシ安息香酸プ ロピルを４リットルの煮沸精製水中に溶解した。この溶液の３リットル中に、最 初に１０ｇの２，３−ジヒドロキシブタン二酸を溶解 し、その後２０ｇのＡ．Ｉ．を溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残部と合併 し、それに１２リットルの１，２，３−プロパン−トリオールおよび３リットル のソルビトール７０％溶液を添加した。４０ｇのサッカリンナトリウムを０．５ リットルの水中に溶解し、２ｍｌのキイチゴおよび２ｍｌのセイヨウスグリのエ キスを添加した。後者の溶液と前者の溶液を合併し、２０リットルの容積に必要 な適量の水を添加して、茶さじ一杯（５ｍｌ）当たり５ｍｇのＡ．Ｉ．を含んで なる経口用液剤を得た。得られた溶液を適当な容器中に充填した。実施例Ｄ．４：注射用液剤 １．８ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．２ｇの４−ヒドロキシ安 息香酸プロピルを、注射用の約０．５リットルの煮沸水中に溶解した。約５０℃ まで冷却した後、撹拌しながら、４ｇの乳酸、０．０５ｇのプロピレングリコー ルおよび４ｇのＡ．Ｉ．を添加した。溶液を室温まで冷却し、全量１リットルに 必要な適量の注射用水を補足し、４ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含んでなる溶液を得 た。溶液を濾過によって滅菌し、無菌容器中に充填した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｌ 25/16 ６２６Ｆ Ａ６１Ｋ 31/4375 31/435 ６０６ 31/506 31/505 ６０１ 31/519 ６０６ Ｃ０７Ｄ 519/00 Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ ３０１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ラブ，クリストフアー・ジヨン ベルギー・ビー―2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 ビシヨフ，フランソワ・ポール ベルギー・ビー―2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 式中、 各Ｒ¹は独立して水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、ニトロ、ヒドロキシまたはＣ_1-4 アルキルオキシであり； ＡｌｋはＣ_1-6アルカンジイルであり； ｎは１または２であり； Ｄは１−もしくは２−ベンゾイミダゾリル、２（３Ｈ）ベンゾオキサゾロン−３ −イルまたは式 で示される基であり、 ここで、 各Ｘは独立してＯ、ＳまたはＮＲ¹²を表し； Ｒ²は水素、Ｃ_1-6アルキル、アリールまたはアリールＣ_1-6アルキルであり； Ｒ³は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、アミノ またはモノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノであり； Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²は各々独立して水素またはＣ_{1 -6} アルキルであり； Ｒ⁹は水素、Ｃ_1-6アルキルまたはアリールであり；或いは Ｒ³およびＲ⁴は一緒になって式 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−１）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−２）； −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂− （ａ−３）； −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−４）または −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−５） で示される二価の基−Ｒ³−Ｒ⁴−を形成してもよく； ここで、該基（ａ−１）〜（ａ−５）の１個もしくは２個の水素原子は各々 独立してハロ、Ｃ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、 アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシまたはＣ_1-10アルキルカルボニルオ キシによって置換されていてもよいか；あるいは可能である場合、２個のジェミ ナル水素原子はＣ_1-6アルキリデンまたはアリールＣ_1-6アルキリデンによって置 換えられていてもよいか；或いは −Ｒ³−Ｒ⁴−は、また −Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−６）； −Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−７）； −Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−８）； −ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−９）； −ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−１０）； −ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１１）； −ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ− （ａ−１２）； −Ｓ−ＣＨ＝Ｎ− （ａ−１３）または −ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ− （ａ−１４） であってもよく； ここで、該基（ａ−６）〜（ａ−１４）中の１個または可能である場合２個 もしくは３個の水素原子は各々独立してＣ_1-6アルキルまたはアリールによって 置換されていてもよく；そして アリールはフェニルまたはハロもしくはＣ_1-6アルキルで置換されているフェニ ルである、 で示される化合物、それらのＮ−オキシド型、薬学的に許容されうる付加塩また は立体化学的異性体型。 ２．Ｄが１−ベンゾイミダゾリル；２（３Ｈ）ベンゾオキサゾロン−３−イル であるか、或いはＤが式（ａ）の基であり、該基において、 Ｒ³がＣ_1-6アルキルチオでありそしてＲ⁴がＣ_1-6アルキルであるか；あるいは該 基において、Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって式（ａ−２）または（ａ−５）の二価 の基を形成し、該基において、該基の１個または２個の水素原子が各々独立して ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_1-6アルキル、トリフ ルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシまたはＣ_1-10アルキ ルカルボニルに よって置換されていてもよいか；あるいは可能である場合、２個のジェミナル水 素原子がＣ_1-6アルキリデンまたはアリールＣ_1-6アルキリデンによって置き換え られていてのよいか；あるいは式（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−８）、（ａ− １１）または（ａ−１４）の二価の基を形成し、該基において、該基の１個また は可能である場合２個もしくは３個の水素原子が各々独立してＣ_1-6アルキルま たはアリールによって置き換えられていてもよいか；或いはＤが式（ｂ）の基で あり、該基において、Ｒ⁵およびＲ⁶がＣ_1-6アルキルであるか、或いはＤが式（ ｂ）の基であり、該基において、Ｒ⁵およびＲ⁶がＣ_1-6アルキルであるか；或い はＤが式（ｃ）の基であり、該基において、Ｒ⁷が水素であるか；或いはＤが式 （ｄ）の基であり、該基において、Ｒ⁸が水素またはＣ_1-6アルキルであるか；或 いはＤが式（ｅ）の基であり、該基において、Ｒ⁹がアリールであるか；或いは Ｄが式（ｆ）の基であり、該基において、ＸがＳでありそしてＲ¹⁰が水素である か；或いはＤが式（ｇ）の基であり、該基において、ＸがＳでありそしてＲ¹¹が Ｃ_1-6アルキルである請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３．ｎが１でありそしてＲ¹が水素、クロロ、フルオロ、メチルまたはニトロ であるか、或いはｎが２でありそしてＲ¹がメトキシである請求の範囲第１また は第２項に記載の化合物。 ４．Ｒ¹が水素であり、そしてＤが式（ａ）の基であり、該基においてＲ³およ びＲ⁴が一緒になって式（ａ−２）または（ａ−５）の二価の基を形成し、該基 において、１個もしくは２個の水素原子が各々独立してハロ、メチル、メトキシ 、アリールメチル、トリフルオロメチル、アミノまたはヒドロキシによって置換 されているか、あるいは２個のジェ ミナル水素原子がアリールメチレンによって置換されているか；或いはＲ³およ びＲ⁴が一緒になって式（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−８）、（ａ−１１）ま たは（ａ−１４）の二価の基を形成し、該基において、１個または可能である場 合２個もしくは３個の水素原子がメチルによって置換されている請求の範囲第１ 項〜第３項のいずれか一項に記載の化合物。 ５．化合物が ３−［２−［３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ） −イル］エチル］−２−メチル−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４ −オン； ６−［［３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イ ル］エチル］−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ−［３，２−ａ］ピリミジン−５− オン； ６−［［３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イ ル］エチル］−３，７−ジメチル−５Ｈ−チアゾロ−［３，２−ａ］ピリミジン −５−オン； ３−［２−［３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ） −イル］エチル］−２，７−ジメチル−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジ ン−４−オン である請求の範囲第１項に記載の化合物；それらのＮ−オキシド、薬学的に許容 されうる付加塩または立体化学的異性体型。 ６．薬物として使用するための請求の範囲第１項〜第５項のいずれか一項に記 載の化合物。 ７．うつ病またはパーキンソン病を治療するための薬剤の製造におい ての請求の範囲第１項〜第５項のいずれか一項に記載の化合物の使用。 ８．薬学的に許容されうる担体および、活性成分として、請求の範囲第１項〜 第５項のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を含んでなる組成物。 ９．活性成分として請求の範囲第１項〜第５項のいずれか一項に記載の化合物 を薬学的に許容されうる担体と緊密な混合物の状態で組み合わせることによる請 求の範囲第８項に記載の組成物の製造方法。 １０．ａ）式（ＩＩ）の１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾフラノ［３， ２−ｃ］ピリジン誘導体を、式（ＩＩＩ） 式中、Ｗ¹は適当な反応性離脱基を表し、そしてＤ、ＡｌｋおよびＲ¹は請求の範 囲第１項で定義した通りである、 で示されるアルキル化剤でＮアルキル化し； ｂ）式（ＩＶ）のＮ−保護中間体を脱保護し、そして得られる中間体を、引き続 いて式（Ｖ） 式中、Ｐは保護基であり、Ｗ²は適当な反応性離脱基であり、そして Ｒ¹、Ｒ⁹およびＡｌｋは請求の範囲第１項で定義した通りである、 で示されるアシル誘導体でＮ−アシル化し；かくして式（Ｉ−ｅ）の化合物を生 成し； ｃ）式（ＶＩ）のアミンを、式（ＶＩＩ） 式中、Ｗ³は適当な反応性離脱基であり、そしてＸ、Ａｌｋ、Ｒ¹〜Ｒ¹⁰は請求の 範囲第１項で定義した通りである、 で示される中間体でＮ−アルキル化し；かくして式（Ｉ−ｆ）の化合物を生成し ； ｄ）そして必要であれば、式（Ｉ）の化合物を相互に該技術分野で周知の変換法 に従って転化し、さらに必要であれば、式（Ｉ）の化合物を治療的に活性で無毒 性の酸付加塩に酸による処理によって転化するか、あるいは治療的に活性で無毒 性の塩基付加塩に塩基による処理によって転化するか、或いは逆に、酸付加塩型 を遊離塩基にアルカリによる処理によって転化するか、あるいは塩基付加塩を遊 離酸に酸による処理によって転化し；そして必要であれば、それらの立体化学的 異性体型またはＮ−オキシドを製造する； ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法。