CZ71798A3

CZ71798A3 - Deriváty 5-0-desosaminyl-6-0-methylerythronolidu A, způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu biologicky aktivních produktů

Info

Publication number: CZ71798A3
Application number: CZ98717A
Authority: CZ
Inventors: Alain Bonnet; Michel Delthil; Alain Mazurie
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Société Anonyme A Directoire Et Conseil De Surveillance
Priority date: 1995-09-11
Filing date: 1996-09-10
Publication date: 1998-07-15
Also published as: BG102312A; SK285853B6; FR2738571A1; CZ294866B6; US5969161A; EE03774B1; KR19990044543A; IL123550A0; HK1016187A1; NO312678B1; AR004195A1; DE69632405T2; HK1041489A1; JP4332218B2; HUP9802930A1; BG63822B1; CN1201462A; TR199800438T1; NO981053L; HK1041489B

Description

(57) Anotace:

Sloučeniny obecného vzorce I, kde ORi, OR2 a OR3 představují hydroxylové skupiny blokované ve formě snadno štěpltelných skupin a kde Ri, R2 a R3 jsou objasněny v popisu. Způsob přípravy sloučenin /1/ vychází ze známé látky a zahrnuje tři postupné kroky: působení prostředku blokující oxim v poloze 9, potom působení prostředku blokující hydroxyl v poloze 3 a 2 a následné působení methylačního prostředku na hydroxyl v poloze 6, čímž se získá sloučenina. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity k přípravě antibiotických produktů.

* 99 99 9999 9··« • · * 9 * · 9 9 9 9 | • * 999 9 99 999« « ··· 9999 99« ··♦ ♦· 9* 99 99 99

Deriváty 5-0-desosaminyl-6-0-methylerythronolidu A, způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu biologicky aktivních produktů

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů 5-0-desosaminyl-6-0-raethylerythronolidu A, způsobu jejich přípravy a jejich použiti pro přípravu biologicky aktivních produktů.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

R

·· ► « ♦ ·

- 2 *· »«·· ve kterém bud představuje alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku substituovanou alespoň jednou alkylovou skupí nou obsahující až 8 atomů uhlíku nebo alespoň jednou arylovou skupinou obsahující až 14 atomů uhlíku* nebo představuje arylovou skupinu obsahující až 14 atomů uhlíku* případně substituovanou alespoň jednou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinou obsahující až 8 atomů uhlíku substituovanou* alkoxy nebo alkylthioskupínou obsahující až 8 atomů uhlíku* nitro* CF₃skupinou nebo alespoň jedním atomem halogenu* nebo R| představuje skupinu

Rb —0

Ra

I cI

Rc ve které Ra představuje alkylovou nebo alkoxyskupinu obsahující až 8 atomů uhlíku*

Rb představuje alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroatorném*

Rc představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku*

R? a R^ identické nebo rozdílné* představují trialkylsilylovou skupinu* ve které alkylová skupina obsahuje až 8 atomů uhlíku,

C --Rd skupinu*

II o

R'a

R'b skupinu*

R'c

Ri

• ·· • a	•	• · a	•	• ·· a a	« a a a	a« a
• a	a a	a	a	• ·	a · ·	a
• a • · aa	a	• a a	*	• a • ·	a a a	a • a

kde R'a, R'b, R'c a Rd představují alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, nebo aralkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, případně substituovanou alespoň jedním substituentem uvedeným výše pro R^.

Při vymezení sloučenin vynálezu:

- alkylová, alkenylová nebo alkinylová skupina je výhodně jedna z následujících skupin: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terč.butyl, decyl nebo dodecyl, vinyl, allyl, ethinyl, propinyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl,

- halogen je výhodně fluor, chlor nebo brom,

- arylová skupina je výhodně fenylová skupina nebo naftylová skupina,

- aralkylová skupina je výhodně (CgHg)-(CH₂)_askupina, přičemž a je celé číslo mezi 1 a 6, například číslo 1, 2, 3 nebo 4, aralkylová skupina může být například případně substituovaná benzylová skupina nebo tritylová skupina,

- alkyloxyskupina je výhodně jedna z následujících skupin: methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, terc.butyloxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, sek.pentyloxy, terc.pentyloxy, neopentyloxy, n-hexyloxy, sek.hexyloxy, terc.hexyloxy.

- odpovídající alkylthioskupina může být použita při stejných hodnotách a nahrazením atomu kyslíku atomem síry, například: methylthio, ethylthio.

·· ·· ► · · 1 ► * ·· • · · · I • · á v* ·· • * ··· ·

Dále atom siry může být oxidován například: methylsulfinyl, methylsulfonyl.

Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být použity pro přípravu sloučenin vzorce VI

ve kterém Z představuje atom vodíku nebo chránící skupinu jako je zbytek karboxylové kyseliny obsahující až 8 atomů uhlíku_t trialkylsilylovou nebo terč.butylovou skupinu.

Sloučeniny vzorce VI jsou popsány a nárokovány v Evropské přihlášce vynálezu 0,487,411 jako meziprodukty výhodné zejména pro přípravu antibiotických produktů.

Zejména jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rj představuje skupinu • 000 ·· ·· • · 0 0 • · 0 ·

0 0 0 0 ·· ·0

Ra

Rb —— O-- CRc kde

Ra, Rb a Rc mají stejný význam jako dříve a zejména ty, ve kterých Ra, Rb a Rc představují methylovou skupinu, stejně jako sloučeniny vzorce I, ve kterých Rj a Rj představují trialkylsilylovou skupinu a zejména ty, ve kterých R₂ a R^ představují trimethylsilylovou skupinu.

Předmětem tohoto vynálezu jsou zejména eloučeniny vzorce I, jejichž příprava je dále uvedena v experimentální části popisu.

Předmětem vynálezu je také způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I vymezeného dříve, vyznačený tím, že sloučenina vzorce II

H 0

• · a· · · 99 • · · · ·

se podrobí působení prostředku blokujícímu oxim v poloze 9, čímž se získá sloučenina vzorce III

ve kterém má svůj dříve uvedený význam, která se podrobí působení prostředku blokujícímu hydroxyl v poloze 3 a/nebo v poloze 2* _t čímž se ziská sloučenina vzorce IV

·· ···· • · 9 • * 1 ** ·· ve kterém Rp R^ a R^ mají svůj dříve uvedený význam, která se podrobí působeni methylačního prostředku hydroxylu v poloze 6, čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce I.

Sloučenina vzorce II použitá jako výchozí produkt je známým produktem popsaným Le Mahieu a kol· v J. Med. Chem. 17 (9) 953-956 (1974).

Ve výhodném provedení způsobu tohoto vynálezu:

- oxira v poloze 9 je chráněn v ketalové nebo thioketalové formě,

- 3-GH a 2*-OH skupiny jsou blokovány trimethylsilylovými skupinami ,

- methylace se provádí pomocí methyljodidu v přítomnosti zásady, například potaše, sody, hydridu jako je hydrid sodný a terč.butylatu alkalického kovu jako je například tec.butylat draselný. Nebo také v přítomnosti diazabicyklo/*4,3,Q/non-5-enu nebo 1,8-diazabicyklo/5,4,0/undec-7-enu.

Předmětem tohoto vynálezu jsou také jako nové chemické produkty produkty vzorce III a vzorce IV získané během provádění způsobu tohoto vynálezu. Zejména jsou předmětem vynálezu produkty vzorců III a IV, jejichž příprava je uvedena dále v experimentální části popisu vynálezu.

Předmětem vynálezu je také použiti sloučenin vzorce I vyznačené tím, že sloučenina vzorce I se podrobí následujícím stupňům:

- uvolněni oximu v poloze 9,

- uvolnění hydroxylu v poloze 3 a 2’

- ochrana hydroxylu v poloze 2 *.

•í f

• ·· ·· · *	• š	»4 » 4 4	44 4 4	4 4 4 4
•	4
• * ·	4	»	4 4	• 44	4 4
• a e • · * « «	S • 4	•	4 4 4«	• 4«	4 4 4 4

Zvláštním předmětem vynálezu je použití vyznačené tím, že sloučenina vzorce I se podrobí působení kyseliny mravenčí v přítomnosti hydrogensiřičitanu sodného nebo disiřiČitanu sodného, čímž se přímo získá sloučenina vzorce V

která se podrobí působení chránícího prostředku hydroxylu v poloze 2', čímž se získá sloučenina vzorce VI

*4 4« 4 • 4 4 4

4 4 4

4 4 4 6

4 4 4 · • *· 44 44

4 »4

4 4 • · 44 • 44 4 4 « ·· 44 ve kterém Z představuje chránící skupinu jako je zbytek karboxylové kyseliny obsahující až 6 atomů uhlíku nebo trialkylailylová, terc.butyl nebo trifenylmethylová skupina.

Navíc je předmětem vynálezu použití vyznačené tím, že sloučenina vzorce I se podrobí působení prostředku uvolňujícímu hydroxyl v poloze 3 a v poloze 2', čímž se získá sloučenina vzorce VII

(VII) ve kterém R^ má svůj dříve uvedený význam, která ee podrobí působeni chránícího prostředku OH skupiny V poloze 2 *, čímž se získá sloučenina vzorce VIII iU

·-·	»4 *· · 4	4a a a	···· a	44 v a	4
	• · · *	4 4	a a	« a a	4
	* · a	a a	a a	a	a
	« »a « «	a a	• a	a a	4 4

ve kterém R^ má svůj předešlý význam a Z představuje chránící skupinu definovanou dříve, která se podrobí působení prostředku uvolňujícímu 9-oxoskupinu, čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce VI

ve kterém Z má dříve uvedený význam.

9* • 9 9	•	e » *	•	···· •	99 9 9	9	99	9
• ·	• *	•	•	9 9	9 9 9	9		9
• 9	•	•	•	• 9	9	9		9
»·· 99		4 9		• ·	99		99

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady ilustrují vynález bez jeho omezení.

Příklad 1

9-0-(1-methoxy-l-methylethyl)oxim 3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-2 *,3-0-bie(trimethylsilyl)-6-0-methylerythromycinu

Stupeň A

9-0-(1-methoxy-l-methylethyl)oxim 3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)erythromycinu

8,14 g 9-oximu 3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methylalfa-L-ribohexopyranosyl)erythromycinu, 81,5 ml methylenchloridu, 9,65 ml 2-methoxypropenu a 2,44 g 98%ního pyridinům hydrochloridu se míchá po dobu 0,5 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se 80 ml nasyceného roztoku NaHCO^, načež následuje míchání po dobu 3 minut. Organická fáze se dekantuje a promyje 50 ml solanky. Vodné fáze se reextrahují 50 ml CH₂Cl₂.~ Organická fáze se vysuší nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 9 g požadovaného produktu.

Výtěžeki 98,5 %.

Analytické výsledkyi

NHR (CDC1₃, 300 MHz)

0,84 (t): CH₃-CH₂, 1,07 (d)-l,09 (d)-l,23 (d)-l,26 (d)x2í CH₃-CH, 2,25 (s): N(Me)₂, 2,48 <mh H'₃, 2,64 (dg)t Hj,

2,72 (bq): Η_χο, 3,22 (s)í OMe,-3,25: H*₂, 3,51 (d)í H₅, 3,58 (bd)s H₃, 3,68 (bs): H^^,^3,50 (m)i H* 3,62 (m): Ηθ--->

v ee e	frt e e	ee •	·· ee e	e · » e	• e
•	•

• e	• · ě	•	• ·	ee·	•	e
e ·	• ·	•	• e	e	•	•
···	ee	··	ee	• e	• ·

Ε, 4,41 (d) χ Η'_χ, 5,23 (dd)! Η_χ3, 2,36-4,48-3,58* mobilní Η.

Stupeň Β

9-0- (1-methoxy-l-methylethyl)oxim 3-0-de( 2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl) -2 *, 3-0-bis{trimethylsilyl)erythromyclnu

Směs 6,62 g produktu připraveného v předcházejícím stupni, 66 ml CHjClj» 2,95 N-trimethylsilylimidazolu a 1,7 ml trimethylsílylchloridu se míchá po dobu 45 minut při teplotě místnosti. Přidá se 50 ml nasyceného roztoku NaHCO^. Organická fáze se dekantuje a promyje 30 ml solanky. Vodné fáze se reextrahují 40 ml CHjC^. Organická fáze se vysuší nad a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 7,5 g požadovaného produktu.

Výtěžek: 92,9 %.

Analytické výsledky:

NMR (CDC1₃, 300 MHz)

0,12-0,16 OTMS, 0,84 (t)í CH-j-CHj, l,16(x2)-l,38-1,45-1,47-1,00-1,25: CH₃ČH, 2,23 (s): N(Me)₂< 2,47 (m)* H'_3# 2,71 (m):

^H2 ^{a H}10' ^{3,16 ídd){ H}*2' ^{3,22 (s)x 0Me}' ^3,45 (u): H'₅, 3,58 (d)a H₅, 3,66: H_g---> E, 3,66 (s): H_u, 3,98 (bd): H₃, 4,2 (dd)* Η'_χ, 5,14 (dd): Η_χ3, 1,90 (s)-3,10-4,44t OH.

Stupeň C

9-0- (1-methoxy-l-methylethyl) oxim 3-0-de (2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-rlbohexopyranosyl )-2', 3-O-bis(trimethylsilyl-6-0-methylerythromycinu i

f

• ·« e	»4	*	04	0004 0	0« 0 0	»0 0 0
0	0
• ·		0 ·	0	4	0 0	00 0	0 0
• ·		0	0	0	0 0	0	0 0
»»♦	• 0			0 >	40	04	00

1,24 g produktu připraveného v předcházejícím stupni,

8,7 ml směsi 1:1 dimethylsulfoxidu a tetrahydrofuranu,

190 mikrolitrů methyljodidu a 161 mg 90%ní práškové potaše se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Přidá se 10 ml AcO£t a 10 ml 0,5 M roztoku fosforečnanu monosodného. Po dekantaci a re extrakci pomocí AcOEit se organická fáze promyje 5 ml vody, vysuší nad Na₂S0₄ a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Získá se 1,2 g požadovaného produktu.

Výtěžek: 95 %.

Analytické výsledky:

NMR (CDC1₃, 300 MHz)

Možná struktura, SiMe₃ skupiny jsou vyhledány v 0,11 a 0,20, 0,84 (t): CH₃-CH₂, 0,95 (d)-0,97 <d> -1,14 (άϊ-1,17 (d)x2: CH₃-CH, 1,18-1,35-1,40-1,48 Cg₃-CH, 2,22 (s): N(Me)₂, 2,46 (m): H'₃, 2,61 (bq): Η_χ(), 2,72 (dq): H₂, 3,01 (e): OMe, 3,13 (dd):

H*₅, 3,22 (s): OMe řetězec, 3,45 (m): H'^,^3,70: Ηθ---> E, ^3,68 (m): 2H (H₃,H₅), 3,79 (bs) 1H —> H_u, 4,24 (d):

5,15 (dd): H^₃, 3,29 (s) a 4,52 OH skupiny.

Použití 1

2'-0-acetyl-3-0-de( 2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfaL-ribohexopyranosyl)-6-0-methylerythromycin «

Stupeň A

3-Ó-de( 2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-ribohexopyranosyl)-6-0-methylerythromycin

« »9		9·	• 999	9 9-		99
• 99	9	9	9	• ·	9
•99	9	•	9 9	999	9
• 9 9 9 9 9 9	•	9 9 9	• 9 99	• 99	9	99

Směs 513 mg produktu z příkladu 1, 5 ml EtOH/vóda 1:1,

425 mg hydrogensiřičitanu sodného a 115 mikrolitrů kyseliny mravenčí se míchá pod refluxem po dobu 0,5 hodiny.

Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se přidá 5 ml nasy-. ceného roztoku NaHCOj. Směs se míchá po dobu 5 minut, pak se provede extrakce 2 x AcOEt. Extrakční fáze se promyjí 5 ml nasyceného roztoku NaCl. Organická fáze se vysuší nad ŇajSO^ a rozpouštědlo se odpaří za vakua. Získá se 180 mg požadovaného produktu po chromatografii na silice pomocí AcOEt 95/MeOH3/TEA 2 jako eluentu.

Výtěžek: 48 %.

Analytické výsledky:

NMR (COC1₃, 250 MHz)

Spektrum odpovídá údajům v literatuře.

5,17 (d): H₁₃, 4,38 (d): H^, 3, H_n, 3,68 (s): Hg, 3,54-3,62 (m)

2,98 (s): OMe, 2,25 (s): NÍMe)₂, 1,14-1,11: skupiny CHg-CH, 0,83 (bs): mobilní H, 3,85 (s):

: H₃, H'_s, 3,24 (m): H 2,

1,37-1,31-1,27-1,25-1,21-1,8(t): CH₃-CH₂.

Stupeň B

2'-O-acetyl-3-O-de{2,6-dideoxy)-3-C-methyl-3-O-methyl-alfaL-ribohexopyranosy1Ϊ-6-O-methylerythroraycin

Produkt z předcházejícího stupně se podrobí působení acetanhydridu a získá se požadovaný produkt.

Použití 2 *-0-acetyl-3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfaL-ribohexopyranosl)-6-0-methylerythromycin

·· e	«0	•	«4	«»•0 0	0 0 0 ·	• 0 0	0
0	0
• ·		0	• ·	•	a 0	00«	0	•
• e		0	0	0	0 ·	0	0	»
M·	• 0			00	• 0	0·	«0

Stupeň A

9-0-(2-methoxy-2-methylethyl)oxim 3-0-de(2,6-dideoxy-3-Cme thy1 - 3 -0-methy1-a1 f a -L-r ibohexopyr anosy 1) - 6 -0-methy ler y thromycinu

8,25 ml 1M tetrabutylaminoiumfluoridu v tetrahydrofuranu se přidá rychle při teplotě místnosti do směsi 2,75 g produktu z příkladu 1 a 5,5 ml tetrahydrofuranu, pak se míchá po dobu 45 minut. Pak se přidá směs 15 ml ethylacetátu a 15 ml ledem ochlazené vody. Po dekantaci se organická fáze reextrahuje 3 ml vody. Do vodné fáze se přidá 0,82 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Vodná fáze se extrahuje ethylacetatem. Organická fáze se promyje 3 ml roztoku vody nasycené chloridem sodným, pak se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 2,17 g požadovaného produktu.

Výtěžek: 95,7 %.

Analytické výsledky:

NMR (CDC1₃, 300 MHz)

0,84 (t): CH₃-CH₂, 0,97 (d)-l,10 (d)-l,18 (d)-l,24 (d)-l,26 (d) skupiny CH₃CH, 1,20-1,40 (x2)-l,48 skupiny CHg-C, 2,26 (s): N(Me)₂, 2,13 (bq): H₄, 2,48 (m): H'₃,^2,66: Η_χθ a H₂, 2,98 (s): OMe v poloze 6, 3,22 (s): OMe řetězec->3,26: Η'₂,<-*>3,54

H₃ a H'_s, 3,68 (s) až 3,83 (d): H₅ a H_n,^3,73 (m) Η_θ---?

E, 4,38 (d): Η*_χ, 5,23 (dd) Η_χ3.

9-0-(2-methoxy-2-methylethyl)oxim 2 *-0-acetyl-3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-ribo-L-hexopyranosyl)-6-0methylerythromycinu

• 0	00	0	• 0 •	0	0000 «	O 0 0 0	0 0 •
• 0		0 0	0	0	a v	0 0«	0
a ·		0	0	«	0 0	0	0
• «	0 S		V 0		00	• 0	0«

Směs 2,17 g produktu připraveného v předcházejícím stupni, 22 ml CI^C^ a 390 mikrolitrů acetanhydridu se míchá po dobu 1 hodiny a 30 minut při teplotě místnosti.

Pak se přidá 22 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje 10 ml solanky. Vodné fá2e se reextrahují pomocí CH₂C1₂. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek ee vyzvedne ve 4,25 ml isopropyletheru a pak 14,9 heptanu. Po míchání po dobu 5 minut se oddělí sraženina a oddělená sraženina se pak promyje heptanem.

Po vysušení se získá 1,72 g požadovaného produktu (bezbarvé krystaly).

Teplota tání « 200 °C, výtěžek: 74,7 %.

Analytické výsledky:

NMR (CDC1₃, 300 MHz)

0,83 (t): CH₃-CH₂, 0,92 (d) - 0,97 (d) - 1,17 (d) - 1,28 (d)1,30 - (d) skupiny CHj-CH, 1,18-1,29-1,40-1,47 skupiny CH₃C, 2,06 (s): OAc, 2,26 (s): N (Me)?, 2,59 (bq): H_1Q, 2,69 (m):

^H 3 ^{a H}2, 2,95 (s): OMe v poloze VI, 3,22 (s): OMe-řetězec, ~3,47:H₃, Ηθ a H*₅, 3,73 (d): H₅ a 3,79 (bsi: H_n, 4,60 (d): H*₁, 4,77 (dd): H'₂, 5,23 (dd): Η_χ3, 1,72 (d)-3,32-4,63: mobilní H.

Stupen C

2'-O-acetyl-3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-Lribóhexópýránošýl)-6-Ó-methyÍerythromycin

Směs 180 mg produktu připraveného v předcházejícím stupni, 1,8 ml směsi ethanolu a vody v poměru 1:1, 23 mikrolitrů '1

- 17 * ·· ♦··· ·> ·· ·· * · « * I · 9 9 >

» · · · · « 9 999 » 9

9 Λ 9 9 9 9 9 9

98%ní kyseliny mravenči a 180 mg hydrogensiřičitanu sodného se míchá pod refluxem po dobu 3 hodin a 30 minut.

Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 1,8 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po míchání po dobu 3 minut se provede extrakce 2 x pomocí Organická fáze se promyje 2 ml nasyceného vodného roztoku NaCl. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Po vyčištění zbytku chromatografií na silice, eluováním pomocí ethylacetátu b 2 % tetrahydrofuranu, se získá 43 mg požadovaného produktu.

Výtěžek: 27 %.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY bud R^ představuje alkylovou skupinu až s 8 atom uhlíku substituovanou alespoň jednou alkylovou skupinou obsahující až 8 atomů uhlíku nebo alespoň jednou arylovou skupinou obsahující až 14 atomů uhlíku, nebo R^ představuje arylovou skupinu obsahující až 14 atomů uhlíku, případně substituovanou alespoň jednou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinou obsahující až 8 atomů uhlíku, alkoxy nebo alkylthio skupinou obsahující až 8 atomů uhlíku, nitro, CF^ skupinou nebo alespoň jedním atomem halogenu , . - nebo. R^. . představu je skupinu - ------- ---------------------RbRa

I •CRc • 0

0 ·

- 19 ve které Ra představuje alkylovou nebo alkoxyskupinu obsahující až 8 atomů uhlíku,

Rb představuje alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroatomem,

Rc představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku,

R? a stejné nebo rozdílné, představují trialkylsilylovou skupinu, ve které alkylové skupina obsahuje až 8 atomů uhlíku, λ

C - R b skupinu, l

R*c

-C -Rd skupinu,

II ve kterých _R,a, R*b, R’c a Rd představuji alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku nebo aralkylovou skupinu obsahující až 8* atomů uhlíku, případně substituované alespoň jedním substituentem uvedeným výěe pro R^.
2. Sloučeniny obecného vzorce 1 podle nároku 1, ve kterém R^ představuje skupinu j Ra . ~ Rb_—.0 -C _______-_______- -

I

Rc kde Ra, Rb a Rc mají stejný význam jako v nároku 1.

- 20 ·« *· • · · «
3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2, kde Ra, Rb a Rc představují methylovou skupinu.
4. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 az 3, kde R? a R^ oba představují trialkylsilylovou skupinu.
5. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 4, kde R₂ a R-j představují trimethylailylovou skupinu.
6. Sloučenina obecného vzorce I podlé nároku 1 o názvu 9-0-(2-methoxy-2-methylethyl)oxim 3-0-de(2,6-dideoxy-3-Cmethyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-2'0,3-0-bis(trimethylsilyl)-6-0-methylerythromycinu.
7. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 1 podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 vyznačený tím, že sloučenina obecného vzorce II o II

OH se podrobí působení prostředku blokujícímu oxim v poloze 9, čímž se získá sloučenina obecného vzorce III • · * · · « • · ·« • · ♦

...........

ve kterém R^ má svůj předešlý význam, která se podrobí působení prostředku blokujícímu hydroxy!

i,.

se získá sloučenina obecného v poloze 3 a v poloze 2', čímž vzorce IV ve kterém R^» Rj a R^ mají svůj předešlý význam, která se podrobí působení methylačního prostředku hydroxylu v poloze 6, čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce I.

L· ····

- 22
8. Způsob přípravy podle nároku 7 vyznačený tím, že methylace sloučeniny obecného vzorce IV se provádí pomocí methyl jodidu v přítomnosti zásady.
9. Sloučeniny obecných vzorců III a IV podle nároku 7 jako nové chemické produkty.
10. Nové chemické produkty podle nároku 9 o názvech 9-0-(2-methoxy-2-methylethyl)oxim 3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)erythromycinu a 9-0-(2-methoxy-2-methylethyl)oxim 3-0-de(2, 6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-2'0,3-O-bis(trimethylsilyl )erythromycinu.
11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli nároku 1 až 5 vyznačené tím, že sloučenina obecného vzorce I se podrobí uvolnění oximu v poloze 9, uvolnění hydroxylu v polohách 3 a 2', ochraně hydroxylu v poloze 2 *.
12. Použití podle nároku 11 vyznačené tím, že sloučenina obecného vzorce I se podrobí působení kyseliny mravenčí v přítomnosti hydrogensiřičitanu sodného nebo disiřičitanu sodného, čímž se přímo získá sloučenina obecného vzorce V

0 H e · · která se podrobí působení chránícího prostředku hydroxylu v poloze 2', čímž se získá sloučenina obecného vzorce VI ve kterém Z představuje chránící skupinu jako je zbytek karboxylové kyseliny obsahující a£ 8 atomů uhlíku nebo trialkyleilylová, terc.butylová nebo trifenylmethylová skupina,
13. Použití podle nároku 11 vyznačené tím, že sloučenina j obecného vzorce I se podrobí působení prostředku uvolňujícímu ' hydroxyl v poloze 3 a v poloze 2’, Čímž se získá sloučenina obecného vzorce VII