CZ72689A3 - Novel 4-oxo-4h-pyrido/1,2-a/-pyrimidine-3-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents
Novel 4-oxo-4h-pyrido/1,2-a/-pyrimidine-3-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ72689A3 CZ72689A3 CS89726A CS72689A CZ72689A3 CZ 72689 A3 CZ72689 A3 CZ 72689A3 CS 89726 A CS89726 A CS 89726A CS 72689 A CS72689 A CS 72689A CZ 72689 A3 CZ72689 A3 CZ 72689A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxo
- mixture
- pyrimidine
- pyrido
- chloroform
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims 1
- YGHFAYBPBVHKHY-UHFFFAOYSA-N 4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CN2C(=O)C(C(=O)O)=CN=C21 YGHFAYBPBVHKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 abstract description 2
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 198
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 107
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 85
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 60
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 55
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 31
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 30
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 30
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 30
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 29
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 18
- BGVXSKKYJAOHOM-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)N2C(C)=CC=CC2=N1 BGVXSKKYJAOHOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- LPCQBTAOTIZGAE-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CN=CC=C1 LPCQBTAOTIZGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 aliphatic hydrocarbon radical Chemical class 0.000 description 9
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CN=CC=C1 CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRNDGOPSXXHRLY-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N2C(C)=CC=CC2=NC=C1C(=O)N1CCCC1 NRNDGOPSXXHRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCGHQFJIDHEADC-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-oxo-n-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NC(C)(C)CC(C)(C)C)C(=O)N2C(C)=CC=CC2=N1 MCGHQFJIDHEADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKJMQPUCOOQTDM-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-oxo-n-propan-2-ylpyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C(C)N2C(=O)C(C(=O)NC(C)C)=CN=C21 HKJMQPUCOOQTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVINMXZOJLEE-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-oxo-n-propylpyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C(C)N2C(=O)C(C(=O)NCCC)=CN=C21 QXNVINMXZOJLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIXABMZBMHDFEZ-GQCTYLIASA-N (e)-1-chloro-6,6-dimethylhept-2-en-4-yne Chemical compound CC(C)(C)C#C\C=C\CCl ZIXABMZBMHDFEZ-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATHKFLJIBVNZJL-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methyl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl)-n-propylacetamide Chemical compound C1=CC=C(C)N2C(=O)C(CC(=O)NCCC)=CN=C21 ATHKFLJIBVNZJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIXNFCBRYVASGT-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methyl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C(=O)N2C(C)=CC=CC2=N1 XIXNFCBRYVASGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWHZPLLXIYSITB-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-propylpyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C(C(=O)NCCC)=CN=C21 CWHZPLLXIYSITB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- SRGIKNPVXCAQFR-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-oxo-n-pentylpyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C(C)N2C(=O)C(C(=O)NCCCCC)=CN=C21 SRGIKNPVXCAQFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BECHPSJCRMKBSB-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-oxo-n-phenylpyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound O=C1N2C(C)=CC=CC2=NC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 BECHPSJCRMKBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYONPVPWWQITHN-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-n-(2-methylbutan-2-yl)-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C(C)N2C(=O)C(C(=O)NC(C)(C)CC)=CN=C21 AYONPVPWWQITHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GITXJJGLSZCFIR-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-n-octyl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C(C)N2C(=O)C(C(=O)NCCCCCCCC)=CN=C21 GITXJJGLSZCFIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUBPXNHDNQHKKG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=CN2C(=O)C(C(=O)O)=CN=C21 JUBPXNHDNQHKKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQQVIKXETULNN-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-4-oxo-n-propylpyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CN2C(=O)C(C(=O)NCCC)=CN=C21 RJQQVIKXETULNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVSILWFYAKZCAS-UHFFFAOYSA-N CCC1=CC=CC2=NC=C(C(=O)N21)C(=O)O Chemical compound CCC1=CC=CC2=NC=C(C(=O)N21)C(=O)O VVSILWFYAKZCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N barium chromate Chemical compound [Ba+2].[O-][Cr]([O-])(=O)=O QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N cycloheptanamine Chemical compound NC1CCCCCC1 VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- DOKQYDPGETZTGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-[(6-methyl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carbonyl)amino]propanoate Chemical compound C1=CC=C(C)N2C(=O)C(C(=O)NC(C)(C)C(=O)OCC)=CN=C21 DOKQYDPGETZTGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WRYHOXBDGPGYIB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;6-methyl-4-oxo-n-propylpyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=C(C)N2C(=O)C(C(=O)NCCC)=CN=C21 WRYHOXBDGPGYIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YORPSDUDGJSDFZ-UHFFFAOYSA-N n,6-dimethyl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C(C)N2C(=O)C(C(=O)NC)=CN=C21 YORPSDUDGJSDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVAZQYHBABVRAE-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethylpropyl)-6-methyl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC(C)(C)C)C(=O)N2C(C)=CC=CC2=N1 IVAZQYHBABVRAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWHIVRRFTURTDS-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound O=C1N2C(C)=CC=CC2=NC=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 UWHIVRRFTURTDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FBGQNRJIPHQACJ-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-9-methyl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CN(C2=O)C1=NC=C2C(=O)NC1CCCC1 FBGQNRJIPHQACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAEIBKXSIXOLOL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CCNC1 JAEIBKXSIXOLOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast vynálezu
Vynález se týká novýcn 4-axu-4H-pyridu/l, 2-s/pyriinidiri-3-karboxanidových derivátů a jsjicn adičních solí s kysclinami, tyto látky jsou použitelné k ochraně žaludeční sliznice, zvláště pro- léčbu a prevenci žaludečního vředu. Vynález se rovněž týká výroby těchto látek.
Dosavadní stav tecnniky . De známu, že 4^oxo-4H-pyrido/l,2-a/-pyrimidinové děri+ váty .nají analgétické a další účinky, které ovlivňují centrální nervový systém, jak bylo popsáno v britském patentovém spisu č/ 1 2D9 946, v US patentovém spise č. 4 291 036 a 'DOS č. 2 414 751·. jedna z nejnovejšíčh sloučenin tohoto typu je 1, 6-di metny 1 - 3 -31 h oxy kar bon y1-6-m e ΐ n y1- 4 -o x o-4H-pyridu-/l,2-a/-pyrimidiniunmetnosulCát, popsaný v Arzneimittel íOfs-cnong r22? 315 ( 1972který sCpoužívá v Klinické praxi :ř .
jako analgetikum. Další deriváty mají výhodné antisklcrotické vlastnosti (DOS č. 2 705 775), antialergické a antiasthmatické vlastnosti (belgický patentový spis č. 073 192 a 073 194), protizánětlivé vlastnosti (DOS č. 2 723 193 a 2 526 933, a Srzneirnitteliorscnung 29, 7^ ( 19 79 ), účinky na kardibvaskupámí systém (Sankyo Ksnkyusnu íJempu 29, 75 (1977)) a selektivní účinky na receptory serotoninu 2 (US patentový spis č. 4 342 370). Protivředový účinek derivátů kyseliny tetrahydro- a haxanydro-4-oxo-4H-pyrido/l,2-a/- ..
-pyrimidin-3-karbuxyluvé byl rovněž popsán v publikaci
Drugs Exptl. Clin. r?ss. 11, 493 ( 1935 ), tamtéž 13, 253 (1937). fiěkteré nenasycené deriváty , f *
-pyrido-/!, 2-a/-pyrimidin-3-karbuxy kyseliny □vé měly
4-oxo-4H+ e L· -í oriplnhL μ i v >i_i t. ι 1 u i y ψ tícký účinek, který vsak nebylo možno využít vzhledem k i f 'y ’ nestálosti bicyklického útvaru proti hydrplýze, jak bylo popsáno v publikaci ΐ-lagyar Kémikusok Lápja 31 , 231 (1976).
Podstata vynálezu >
s Ή
Podstatou .vynálezu jsou nové- 4'-oxo-4l-l-pyrido/.l·., 2-a/; pyriniidin-3-karboxamiijové deriváty obecného vzorce I
kde ' . '
R znamená alkyl o 1 až 10 atomccn uhlíku nebo alkyl o 1 až 6 atomecn uhlíku’, substituovaný* alkuxykarbonaluvým zoytkem o 1 až é atomech'uhlíku, cykloalkyl
- 3 o 3 až 9 atomech uhlíku, ádamantyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný atomy halogenu, t
íP znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo
R a P, spolu tvoří řetězec obecného vzorce *
| kde n je celé číslo 4 nebo 5, sí2«ÍŠ£.-: ±iaiU&-3MíeÍjií·
| £ R znamená | atom | vodíku nebo | alkyl o | 1 | až | 4 | atomech |
| uhlíku, | |||||||
| íP znamena' | atom | vodíku nebo | alkyl o | 1 | až | 4, | atomech uhlíku |
| 3 n znatiioná | celé | číslo 0 nebo | 1, | - |
jakož i adiční soli těchto sloučenin s kyselinou.
Pod pojmem alkylový zbytek o 1 až 10 atomech uhlíku nebo alkylový zbytek o 1. až 4 atomech' uhlíku se rozumí nasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem jako methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, í
,.'Í:
n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl a neopentyl, pod pojmem cYkloalkylový zbytek o 3 až 9 atomech uhlíku,se rozumí nasycený alicyklický uhlovodíkový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem, například cyklopropyl, methylcyklopropyl, cyklooutyl, 2,3-dimethylcyklobuty1 nebo cyklohexyl, pud pojmem fenyl, popřípadě substituovaný se rozumí fanl nebo fenylový zbytek, substituovaný jedním nebo vě+tším potem atomů halogenu, pud pojmem atom halogenu se
- 4 a t ' rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, . +' i
Sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit adiční soli s .anorganickými nebo organickými kyselinami ,· při jatslnými z farmaceutického nlediska, vznikají tedy hydrochloridy, hydro* □rumidy, hydrojodidy, sírany, dusičnany, chloristany nebo fosforečnany, mesyláty, maleáty, ..sukcinátyacetát.y, tartráty, „ láktáty, fumar.áty a citráty/
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby ncvých 4-oxo-4H.. . · - -4 - - . - - ‘ / *-pyriGo/1,2-a/pyrimIdin-3-karbaxamicuvých derivátů· obecného ' vzorce I podle nároku 1, který spočívá', v tem, že. se .uvede . do reakce sluučenina obecného vzorce II í,.
kde
A znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku nebo 5-5 skupinu CCGR , v níž R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzyl a
3
R , R a m mají význam, uvedený v nároku·1, s aminem-obecného vzorce III ;íu cílí) '
X kde ftl a R mají význam, uvedený v nároku 1, načež se popřípadě takto získaný výsledný produkt převede .na některou ze svých adičních solí s kyselinou.
Podstatu vynálezu tvoří rovněž farmaceutický prostředek k léčbě a prevenci vzniku slizničních defektů, zejména vředové choroby sliznice žaludku a tenkého střeva, který jako svou účinnou, složku obsahuje A-oxo-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-3-karboxamidový derivát obecného vzorce I podle nároku i nebo jeho adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska spolu s nosičem a/nebo pomocnou látkou, přijatelnou z
z farmaceutického hlediska.
V provedení způsobu podle vynálezu v němž A je alkylový zbytek, se reakce s výhodou provádí za přítomnosti rozpouštědla, přičemž je možno použít organická rozpouštědla,' která se obvykle používají při amidačních reakcích. Reakčni teplota se volí na základě vlastností reakčních složek. Reakci je možno provádět při teplotě místnosti až teplotě varu použitéhorozpouštědla, je však možno ji provádět i při jakékoliv jiné teplotě. V případě potřeby je reakci možno provádět za tlaku, který je odlišný od atmosférického tlaku, s výhodou za přetlaku. V případě, že se užije organické rozpouštědlo, které jemísitelné s vodou, například alkohol, může popřípadě reakční směs obsahovat určité množství vody. V celé řadě případu je možno- získanou sloučeninu obecného vzorce I vysrážet z reakčni směsi po jejím zředění vodou a oddělit ji filtrací, nebo je možno výsledný produkt izolovat překrystalováním z vhodného rozpouštědla.
I
Při provedení, v němž A znamená -CG0R5, kde R5 má svrchu □vedený význam, se připraví in šitu sloučenina obecného vzor2 3 5 ce II, v němž R , R a m mají svrchu uvedený význam a R znamená alkylový zbytek, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylový zbytek, přičemž jako výchozí látka se užije karboxylová kyselina obecného vzorce V
3 kde R a R mají svrchu uvedený význam, a chlormravenčan obecného vzorce VI
Ci - COOR5 ’.'(VI) kde
R5 má svrchu uvedený význam, známým způsobem.
Při tomto provedení způsobu podle vynálezu se rozpustí sloučenina obecného vzorce V v organickém rozpouštědle, s výnodou v chlorovaném uhlovodíku, nějvýhddnéji v chloroformu nebo v etheru, s výhodou v dioxanu nebo tetrahydrofuranu a po přidání trialkylaminu, s výhodou triethylaminu nebo tributylaminu se | 'p ke vzniklému roztoku po kapkách přidá sloučenina obecného vzorceVI, s výhodou methyichlormravenčan, ethylchlormravenčan, benzy Ichlormravenčan- nebo isopropyIchlormravenčan při teplotě v rozmezí -30 až 50 °C, s výhodou v rozmezí -20 až Ó °C. Ke sloučenině obecného vzorce II, získané tímto způsobem, v níž 5
R má svrchu uvedený význam se po kapkách přidá amin obecného vzorce III,. ,v němž jednotlivé substituenty mají svrchu uvedený. význam, v případě potřeby ve formě roztoku ve svrchu uvei děných rozpouštědlech nebo ve fomrě svěí adiční solí s kyšelinou společně s trialkylaminem, s výhodou s triethylaminem nebo tributylaminem, pak se reakčni směs míchá při svrchu uveΛ děném teplotním rozmezí, načež se nechá zteplat na teplotu místnosti, načež se reakčni směs promyje vodným' roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak vodou. Po vysušení se reakčR ní směs odpaří a odparek senechá překrystalovat z vhodného rozpouštědla.
Poměr reakčních složek je možno zvolitv obou provedeních· · i podle výpočtu. Výhodné je uvádět do rekace 1 mol sloučenin obecného vzorce II, v nichž jednotlivé substiuenty mají svrchu uvedený význam s 1 až 10 moly aminu obecného vzorce III, v němž jednotlivé substituenty mají svrchu uvedený význam.
v
Část sloučenin, která jsou použité jako výchozí látky a obsahují atomy dusíku, jsou známé. Výchozí látky obecného až 10
II á V jsou známé z literatury, například z publikace Arnzeimittelforschung 22, 815 (1972) nebo je možno je připravit analogickým způsobem. Aminy obecného vzorce III se běžně obchodně dodávají. * · .
Toxicita sloučenin obecných vzorců I a II je nízká,
| , jejich hodnota L05Q než 250 mg/kg, a to | při perorálním podání je obvykle^vyšší jak-u krys, tak u myší. ' ' ‘ ' Λ \ «. á ' ' ' .# |
| , « A ' r 9' - | Á . b - 5 ... C 1· -***-* ·-. r. Ύ, Λ .. |
| 4 | h .*< |
| • < 1 · , * | , _ '' j · ' -1 ft w ·« · ... Mft · |
¥
Λ
7# íŠ
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska mají .vysoký ochranný účinek na žaludeční sli2nici, přičemž t < I
?. I tento ochranný a hojivý účinek se projevuje nejen na
*. I sliznici žaludku, nýbrž také na sliznici tenkého střeva.
Účinnost sloučenin obecného vzorce I byla prokázána ve I standardních pokusech, které se obvykle uznávají při sta- I novení protivředového účinku. I
,. .. Jako příklad je v následující.ta- I bulce 1 uvedena účinnost sloučenin, získaných způsobem I [
podle vynálezu proti žaludečním vředům, které byly vyvolány u krys podáním 0,5 ml směsi, obsahující 96% ethanol a kyselinu chlorovodíkovou v objemovém poměru 1 : 0,02, >
tato metoda byla popsána v publikaci Gastroenteroíogy 77, ' ··
433 (1979).
V dalSí tabulce 2 je uveden účinek sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu.protilvřě. . · í dům,* které byly vyvolány podáním indomethacinu. Hetoda je popsána v publikaci Arch. Int. Pharmacodyn. 117, 113 (1964).
- 12 -14'
Tabulka 1
Ochranný účinek sloučenin, získaných způsobem podle , , vynálezu proti poškození Žaludeční sliznice|/96% ethanolem s obsahem kyseliny chlorovodíkové.
sloučenina perorální inhibice dávka mg/kg ... žaludečních vředů %
N-terc.pentyl-ó-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-karboxamid 50
N-isopropyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido{l,2-a]pyrimidín-3-karboxamid 50
N-neopentyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[ 1,2-ra]pyrimidin- 3-karboxamíd 100
6-methyl-4-oxo-3-pyrrolÍdinokarbony!-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin 50
N,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karboxamid 100 ·
- 15 pokračování tabulky 1
| sloučenina | * perorální dóvkp mg/kg | inhibice ža ludečních vředů % |
| N-propyl-6-oethyl-4-oxo-4H- | T | |
| -pyrido[1,2-a]pyrioidin-3- | ||
| -karboxamid | 12,5 ? | 69 |
| Tabulka | 2 |
| Inhibice poškození žaludeční | Kcy/ slizníceVindometacinem {u kryy |
| sloučenina | perorální inhibice dávka Žaludečních |
| ' ' ‘ ------- —..... ,- -., | mg/kg vředů . |
6-methyl-4-oxó-3-pyrrolidinkarbony1-4H-pyri do[1,2-a]pyrimidin
N, 6-dioethyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrtmidin-3-karboxamid í·-*
- 16 * pokračování tabulky 2 sloučenina , perorální dávka mg/kg inhibice žaludečních vředů %
N-terc.oktyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-karboxamid - ·
-r· -4. l· · 4- N“terc.peniyl-6-met‘hyl-4-oxo -4H-pyridorí,2-a]pyrimidin-3-karboxamid
N-neopentyi-č-me thyl-4-oxo-4H-pyridoLÍ,2-ajpyrimidin-3-karboxaoxd ► ' ' ' THi '
N-isopropyl-6-methyl-4-oxo* 7
-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-karboxaaid s
N-propyl-6-methyl£4-oxo-4H-pyrido[l>2-a]pyrimidin-3- -karboxamid . . 50 , - ; 15.
100 36 ' 43
12,5 48 ,17 Jako příklad je uveden inhibiční J účinek N-propyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-ajpyrimidinι 1
-3-karboxamidu na tvorbu žaludečních vředů u krys, vyvolaných indomethacinem. Uvedená látka byla podávána v dávce 50 mg/kg vždy 4 po sobě následující dny. Druhého dne bylo podáno sytým krysám 15 mg/kg indomethacinu perorálně.
Tvorba vředů byla stanovena v tenkém střevě použitím mef ' V · ( tody podle Tsuromiho, J. Pharm. Dyn. 659·. (1980) třetího dne po podání indomethacinu. Ve srovnání s kontrolní skupinou působily sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu 58% inhibici tvorby vředů.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli je tedy možno užít k léčebným účelům ve forma farmaceutických prostředků, které obsahují účinnou složku ve směsi s inertním pevným nebo kapalným organickým nebo anorganickým nosičem. Tyto.prostředky je možno připravit způsoby, obvyklými ve farmaceutickém průmyslu. . .
Farmaceutické prostředky je možno zpracovat pro perorální nebo parenterální podání, například do formy tablet, dražé, kapslí a jakýchkoliv retardovaných forem těchto prostředků. Farmaceutické prostředky mohou obsahovat vhodná pevná ředidla nebo nosiče, sterilní vodná rozpouštědla nebo netoxická organická rozpouštědla. Prostředky pro perorální podání mohou být doplněny sladidly nebo chuťovými (aromatizujícími) látkami, vhodnými'pro uvedené použití.
ř
Tablety pro ^perorální podání mohou
- *£ t obsahovat obvyklé nosiče, jako. jsou laktósa,.citronan.T
-f Λ. ’ 1 sodný nebo uhličitan vápenatý, dále činidla, napomáhajíř. - ' 'l· cí rozpadu, například škrob nebo kyselinu alginovou a i \ ” i - ' · - · - - - . .
kluzná činidla, například mastek, laurylsíran sodný ne’ bó· stear.an. hořečnatý.. Nojsiče ve formě, kapslí mohou být například laktóza nebo polyethylenglykoly. Vodné suspenze mohou obsahovat také eoulgační činidla nebo činidla, 'napomáhající vzniku suspenze. Ředidlo pro suspenzi' v organickém rozpouštědle může být například glycerol, ethanol,’ chloroform a' podobně..
. \ · Farmaceutické prostředky pro pa1 . ** . Ϊ . , .renterální podání mohou být roztoky nebo suspenze účin. ných složek ve vhodném prostředí, například v podzemňicovém oleji, sezamovém oleji, polypropylenglykolu nebo taká ve vodě.
v
V uvedených farmaceutických prostředcích se může pohybovat obsah účinných látek, vyrobených způsobem podle vynálezu v poměrně širokém rozmezí, obvykle 0,005 až 99 % hmotnosíních.
- 19 , Denní dávka účinných látek, vyrobených způsobem podle vynálezu se rovněž může-měnit v širokém rozmezí a závisí na různých faktorech, jako jsou závažnost onemocnění, věk nemocného a jeho tělesná hmotnost, zvolený typ farmaceutického prostředku a účinnost zvolené účinné látky. V případě pérorálníno podání se obvykle denní dávka účinné dávky pohybuje v rozmezí 0,05
Ϊ ' I až 15 mg/kg, tuto dávku je možno podat najednou nebo rozděleně ’'v' několika dílčích’dávkách.· Je však-třeba zdůraznit, že svrchu uvedené údaje mají pouze informativní povahu a· je. tedy možno použít nižší i vyšší dávky v závislosti na celkové situaci a ha názoru ošetřujícího lékaře. To znamená, že v případě skutečné potřeby je možno užít také farmaceutické prostředky, které se od svrchu uvedených lékových forem liší.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady,které ' však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
r'/ Z
- 20 kl·
Příklad 1
Způsob výroby N,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-karboxsmidu
Roztok, který obsahuje 16,32 g,
0,08 mol 6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karboxylové a 12,4 ml, 0,088 mol triethylaminu ve 480 ml chloroformu se zchladí za míchání pod -10 °C a pak se chladí dále směsí soli a ledu. K této směsi se po kapkách přidá v ..průběhu 10 minut při teplotě -20 °C celkem 6,5 ml, 0,08 mol methyichlormrávenčanu ve 40 ml chloroformu. Směs se ještě 5 minut míchá, načež se. k reakční směsi v průběhu 30 minut při teplotě -18 °C přidá roztok, který obsahuje 2,5 g, 0,08 mol methylamidu, připraveného z methylaminhydrochloridu v chloroformu přidáním triethylaminu, v 80 ml chloroformu. Směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě -10 °c a pak se reakční směs nechá stát v mrazícím pultu přes noc. Následujícího dne se reakční směs třikrát promyje 140 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak 140 ml vody. Organické fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se smísí se 150 ml 10% kyseliny chlorovodíkové, směs se hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se odfil- x tru je 10 g vysráženého výchozího materiálu, tj. kyseliny 6-aethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karboxylové. Pak se pH vodného filtrátu upraví na hodnotu 9 přidáním 20%;vodného roztoku hydroxidu.sodného, načež se filtrát extrahuje třikrát vždy 100 ml chloroformu. Organické fáze se slijí, vysuší se bezvodým síranem sodným a pak se odpaří. Odparek se nechá překrystalovat z ethanolu,'čímž se ve výtěžku 45,5 % teoretického množství získá 3,2. g citrónově žlutého výsledného produktu s teplotou tání 208.až 210 °C.
Analýza pro C11H11N3°2 vypočteno C 60,82, H 5,10, N 19,34 % nalezeno; C 60,91, H 5,18, N 19,31 %· · - ?.....* í. k l-a d 2 . . ......_ ..
Způsob výroby N-propyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrímidin-3-karboxamidu
Směs 16,32 g, 0,08 mol kyseliny
6-methyL-4-cxo-4H-pyrido[l,2-a]pýrimidin-3-karboxylové a 12,4 ml, 0,088 mol triethylaminu ve 480 ml chloroformu ·» se zchladí ns teplotu nižší než -10 °C ve směsi soli
I i ' a ledu. Ke svrchu uvedené směsi se v průběhu 20-minut při teplotě -10 °C po kapkách přidá roztok 6,5 ml, 0,08_mol methylchlormrsverčanu ve 40 ml chloroformu.
Směs se 5 minut míchá, pak se'k němu’po kapkách přidá v průběhu 30 minut při-teplotě -15 °C roztok 5,2 g,
0,088 mol propylaminu v 80 ml chloroformu a pak se směs * 1 hodinu míchá při' teplotě nižší než -10 °C. Pak se směs nechá stát.přes noc za chlazení ledem. Při zpracovávání se chloroformová směs třikrát promyje vždy .·>,
150 ml 5% vodného, roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak ještě třikrát vády 150 al vody. Chloroformová fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a odpaří, Čímž se ve výtěžku, 85,6 % teoretického, množství získá'16^8 g výsledného produktu ve formě žlutých' krystalů po překrystalování- z ethanolu, produkt má teplotu tání 158 až 160 °C. ~
Analýza pro C, ,H.
j-j * > j *.
vypočteno C 63,66, H '6,16, 'N 17,13 % nalezeno C 63,72, H 6,24, N 17,34 %.
- 23 Příklad 3
Způsob výroby N-isopropyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-karboxamidu
Směs 16,32 g, 0,08 mol kyseliny
6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[ l,2-a]pyrimidin-3-karboxylové a 12,4 ml, 0,088 mol triethylaminu ve 480 ml chloroformu se zchladí pod -10 °C ve směsi soli a ledu. K této směsi se po kapkách při teplotě v rozmezí -12 až -16 v průběhu 30 minut přidá roztok 6,5 ml, 0,08 mol methy1chlormravenčanu ve 40 ml chloroformu. Směs se ještě 5 minut míchá a pak se v průběhu 40 minut při teplotě -15 °C po kapkách přidá roztok 5,2 g, 0,088 mol isopráylaminu v 80 ml chloroformu, pak se směs 1 hodinu míchá při téže teplotě a pak se dále chladí ledem* L . Při zpracování se směs třikrát promyje vždy 15C ml 5% vodného roztoku hydrogenuhliěitanu sodného a pak ještě třikrát vždy 150 ml vody. Pak se směs vysuší bezvodým síranem sodným, chloroformový roztok sé zfiltruje a odpaří, čímž se ve výtěžku 67,3 $ teoretického množství získá 13,2 g výsledného produktu ve formě žlutých krystalů, které ma^í po překrystalování z ethanolu teplotu tání 165 až 169 °C.
- 24 Analýza pro ^3.3^3.5^3^2 vypočteno C 63,66, H 6,16, N 17,13 % nalezeno G 63,57, H 6,09, N 17,18 %.
Příklad 4
Způsob výroby íí-butyl-6-eethyl-4-oxo-4H-pyridoCl, 2-a]pyrimidin-3-karboxamidu
Směs 16,32 g, 0,08 mol kyseliny
6-methyI-4-cxo-4H-pyridoCl,2-a]pyrimidin-3-karbaxylové a 12,4 ml, 0,088 molu triethylaminu v 480 ml chloroformu se zchladí pod -10 °C ve směsi soli a ledu. Pak se k této směsi při teplotě -12 až -I5 °C v průbě hu 15 mir.ut po kapkách přidá roztok 6,5 ml,, 0,08 molu methylchlormravenčanu v 40 ml chloroformu. Pak se směs ještě 5 minut míchá, načež se k ní v průběhu 50 minut při teplotě -10 až -15 °C po kapkách přidá 6,43 g, 0,088 molů butylaninu ve formě roztoku v 80 ml chloro formu. Pak se reakční směs ještě 1 hodinu míchá při téže teplotě a pak se nechá stát za stálého chlazení ledem. Při zpracování.se směs třikrát promyje vždy ISO ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného
- 25 '/'ϋ «{
a pak ještě třikrát vždy 150 ml vody* Organická fáze *
se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří, čímž se ve výtěžku 71,8 % získá 14,9 g výsledného produktu ve formě žlutých krystalů s teplotou tání 127fe 130 °C. Analýza pro vypočteno C 64,85, H 6,61, N 16,20 % .nalezeno C 64,78, H 6,54, N 16,27 %
Příklad 5
Způsob výroby N-terc.butyl-6-methyl-4-oxc-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-karboxamidu ' I
Směs 16,32 g, 0,08 molu kyseliny
6-méthyl-4-oxo-4H-pyridori,2-a]pyri®idin-3-karboxylová a 12,4 ml, 0,088 molu triethylaminu-ve 4-80 ml chloroformu se zchladí na teplotu nižší než -10 °C ve směsi soli a ledu.. Pik se v průběhu 20 minut ke vzniklá směsi při teplotě -20 °C po kapkách přidá roztok 6,5 ml, 0,08 molu methylchlormravenčanu ve 40 al chloroformu. Směs se ještě 5 minut míchá a pak se ke vzniklému roztoku v průběhu 50 minut při teplotě v rozmezí -18 aS -2O’°C po kapkách přidá roztok 6,47 g, 0,088 molu . terčIbutylaminu, rozpuštěného v 80 ml chloroformu.
Pak se reakční směs 1 hodinu míchá při téže teplotě., načež se nechá stát přes noc v mrazícím zařízení, Při *
·►,, zpracování se směs třikrát promyje vždy 150 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak ještě třikrát vždy 150 ml vody. Organická fáze se vysuší bez* vodým síranem sodným a pak se odpaří, čímž še ve výtěžku 74,7 % získá 15,5 g výsledného produktu ve formě
- - ’ - světle béžových krystalů, které mají po překrystalo*r * ’ * ' t vání z ethanolu teplotu tání.164 až 166 °C.
Analýza..pro ^Η-,γΝ^ vypočteno C 64,85, H 6,61, N 16,20 % nalezeno C 64,91, H 6,75, N 16,23%.
( ' í
Pří k 1 ad . 6 ;
♦
Způsob výroby N-pentyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a3pyrtmidin-3-karboxamidu . · ' #
Směs 8,16 g, 0,04 moly kyseliny
6-methyl-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a]pyrimidin-3-karboxylové a 6,2 ml, 0,044 molu triethylaminu ye 240 ml chloroformu , se zchladí na teplotu nižší než--10 °C ve směsi soli a ledu. Pak se ke vzniklé směsi v průběhu 20 minut při
- 27 teplotě -15 °C po kapkách přidá roztok 4 ®í, 0,042 molu ethylchlormravenčanu ve 20 ml chloroformu. Směs se 5 minut míchá a pak se k ní v průběhu 20 minut při teplotě -15 °C po kapkách přidá 3,835 g, 0,044 molu n-pentylaoinu, rozpuštěného ve 40 ml chloroformu. Reakční směs se pak ještě 1 hodinu míchá při teplotě nižší než -10 °C a pak se nechá stát přes noc za chlazení ledem. Při zpracování se směs třikrát promyje vždy 100 ol 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu.sodného a pak ještě třikrát vždy 100 ml vody. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, načež se-zfiltruje a odpaří, Čímž se ve výtěžku 55,8 % teoretického množství získá 6,1 g výsledného prcduktu ve formě oranžověžlutých krystalků s teplotou tání 112 až 116 °C. .
Analýza pro , •í··.
vypočteno ' C 65,91, H 7,01, N 15,37 $ ;·· nalezeno ' C 65,87, H 7,13, N 15,45 %. ·
P ř í k i a d 7
Způsob výroby N-neopentyl-6-sethyl-4-oxc-4H-pyrido[1,2-alpyriaidin-3-karboxamidu
- 28 Směs 8,16 g, 0,04 molu kyseliny . 6rmethyÍ-4-oxo-4H-pyrido.[ 1,2-a]pyrimidin-3-karboxyloyé a 6,2 ml,, Ó,044 molu triethylaminu ve 240 ml chloroformu se zchladí na teplotu.nižší než-10 °C ve směsi soli a ledu. Pak se k získanému roztoku v průběhu 10 minut s · Ϊ · ' * .
h <·. < 1 * · při teplotě'-lč °C po kapkách přidá roztok 3,25 ml, ,
F·
0,04 molu methylchlormrav.enčanu ve ;20 ml chloroformu.
Směs se 5 minut míchá a pak se k získanému roztoku v průběhu 5' minut při^teplotě -10 C po'kapkách-přidá3,83 g, 0,044 molů neopenťylaminu< rozpuštěného v 10 ml 1 . *· ·· -v chloroformu. Směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě *· i 1
-10 °Č a pak se třikrát promyje vždy 80 ml 5¾ ycdnéhc roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak ještě-«třikrát vždy 80 ml vody. Organická fáze se vysuáí bezvodým síraném sodným a pak se, odpaří, Čímž se. v.e výtěžku 62,2 % získá-6^8 g výsledného produktu v.e formě žlutých .krysta- .** lů, které mají po překrystalování z ethanolu teplotu ř . .
tání 191 až 194 °C.
Analýza pro C^H^gN^Og vypočteno C 65,91, H 7,01, N 15,37 % nalezeno C 65,89, H 6,95, N 15,39 95.
- 29 Příklad 8
Způsob výroby N-hexyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyřido[112-a]pyrimid in-3-karboxamidu
Směs 16,32 g, 0,08 molu kyseliny 6-me thyl-4-oxo-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimídin- 3-karboxylová a 12,4 ml, 0,088 molu triethylaminu v 480 ml chloroformu se zchladí pod teplotu -10 °C ve směsi soli a ledu. Pak se ke vzniklé směsi v průběhu 25 minut při teplotě .11 až -12 °C po kapkách přidá roztok 6,5 ml, 0,08 molu methylcklormravenčanu ve 40 ml chloroformu. Směs se ještě 5 minut míchá, načež se ke vzniklému roztoku v průběhu 35 minut při teplotě -12 °C přidá 8,9 g, 0,088 molu.hexylaminu, rozpuštěného v 80 ml bezvodého chloroformu. Reakční směs se míchá ještě 1 hodinu při téže teplotě a.pak se„nechá stát za chlazení ledem..Při zpra cování se reakční směs nejprve třikrát promyje vždy 150 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak ještě třikrát vždy 150 ml vody. Organická fáze se usuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje a odpaří, čímž se ve výtěžku 71,3 % teoretického množství získá
16,4 g výsledného produktu ve formě žlutých krystalů, které mají po překrystalování z ethanolu teplotu tání 116 až 118 °C.
- 30 Analýza pro vypočteno C 66,87, H 7,36, nalezeno C 66,77, H 7,28,
N 14,62 % N 14,68 %.
P ř í -k 1 a d
Způsob výroby N-hěptyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyridoCl,2-a]pyriaidin-3-karboxatHÍdu
Směs 16,32 g,’0,08 molu kyseliny 6-aethyl-4-oxo-4H-pyridof1,2-aJpyrimidin- 3-karboxylová i t a 12,4 nl·, 0,088 molu triethylaminu ve 480 mi chlorofor mu se zchladína teplotu pod -10 °C ve směsi soli a leř. * , du. Pak Se ke vzniklé směsi v průběhu 20 minut při teplotě v rozmezí -12 až -15 °C po kapkách přidá roztok
6,5 ml, 0,08 molu methylchlormravenčanu ve 4Q mi chlo* ' * i| roformu. Pak se směs ještě 5 minut míchá, načež se v - 0průběhu 50 minut při teplotě v rozmezí -11 až -lo C ke směsi po kapkách přidá 10,14 g, 0,088 molu heptyl- .
·* aminu, rozpuštěného v 80 ml chloroformu* Seakčr.í směs se pak míchá ještě 1 hodinu při téže teplotě a pak se nechá stát za chlazení ledem- Při zpracování se reakční směs třikrát promyje vždy 150 mi 5% vodného roztoku
hydrogenuhličitanu sodného a pak ještě třikrát vždy 150 al vody. Organická fáze sé vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje se s odpaří, čímž se ve výtěžku
70,5 % získá 17,0 g výsledného produktu ve formě oranžověžlutých’krystalů s teplotou tání 118 až 120 °C.
Analýza pro ^ιγ^23^3θ2 vypočteno' C 67,75, H 7,69, N 13,94 nalazeno C 67,87/ H 7,74, N 13,89 %
%.
'·¥
Příklad 10
Způsob výroby N-oktyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]... i pyrimidin-3-karboxamidu i
Směs 16,32 g, 0,08 molu kyseliny 6 -m e t hy 1 -4 *-o x o - 4 H- p yr i d o Γ1,. 2 - a ] pyr i midi n- 3-karb o xy 1 o vé a 12,4 ml, 0,088 molu triethylaminu ve 480 ml chloroformu se zchladí na teplotu nižší než -10 °C ve směsi ledu a soli. Pak se ke vzniklé‘směsi v průběhu 25 minut při teplotě v rozmezí -13 až -16 °C po kapkách přidá roztok
6,5 ml, 0,08 molu methylchlormravenčanu ve 40 ml chloroformu. Směs se ještě 5 minut míchá a pak se ke vzniklému roztoku v průběhu 40 minut při teplotě v rozmezí
- 32 -13 až -16 °C po kapkách přidá 11,37 g, 0,088 molu * Λ ethylaminu, rozpuštěného v 80 ml chloroformu.'‘Pak se- * reakční směs míchá při téže teplotě ještě 1 hodinu, ; načež se nechá stát přes noc za chlazení ledem.Při zpracování se reakční směs třikrát promyje vždy 150 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak ještě třikrát vždy 150 ml vody. Organická fáze še vy suší bezvodým síranem sodným, -zfiltruje se a pak ,se 1<' T “F-*- r - *4» ^4.. - .
odpaří, čímž' se· ve výtěžku' 61,0.. % získá .15,4. g„ výsledného produktu ve formě. Žlutých krystalů, které mají pc
| překrystalování z* ethanolu. teplotu tání 108 až- 110 °C. | |
| Analýza pro | C18H25N3°2 |
| 1 | |
| vypočteno | C 68,71, H 7,99, N 13,32 % ' |
| nalezeno . '—-% | 0,63,71, H 8,08, íí 13,37.'%< > *; ; ,__; v Λ ; ; |
| :· | 1 * . 3 ' P ř í k 1 a d 11 ‘ ' |
Způsob výroby N-terc.oktyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karboxamidu
Směs 16,32 g, 0,0'8 molu kyseliny 6-aethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyriaidin-3-karboxylové a 12,4 ml, 0,088 molu triethylaminu ve 480 mi chloroformu
- 33 se zchladí na teplotu nižší než -10 °C ve směsi soli a ledu. Pak se ke vzniklé směsi v průběhu 20 minutpří teplotě v rozmezí. -12 až -18 °C po kapkách přidá roztok 6,5 ml, 0,08 molu methyIchlormravenčanu ve 40 ml chloroformu. Směs se ještě 5 minut míchá a pak se k ní v průběhu 40 minut při teplotě v rozmezí -1Θ až -15 °G přidá 11,37 g, 0,088 molu terč.oktylaminu, rozpuštěného v 80 ml chloroformu. Pak se reakční směs míchá ještě 1 hodinu při téže teplotě, načež.se nechá stát přes noc za chlazení ledem. Při zpracování se reakční směs třikrát promyje vždy 150 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, pak ještě třikrát vždy 150 ml vody. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a pak se odpaří, čímž se ve výtěžku 63,8 % získá 16,1 g výsledného produktu ve;· formě světle Žlutých krystalů, které mají po překrystalování z ethanolu teplotu tání 126 až 129 °C.
-l-H . _ · - - - , - u, , I- ·. , - > V 4- -sX. . .,
Analýza pro cigH25N3°2 '* ’ vypočteno C 68,54, H 7,99, N 13,32 % nalezeno C 68,68, H 8,04, N 13,40 %.
- 34 Příklad 12
Způsob výroby N-terc.pentyl-6-®ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karboxaroidu r
Směs 8,16 g, 0,04 molu kyseliny 6-oe thyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové a 6,2 ml, 0,044 molu triethylaminu ve 240 ml triethylaminu se zchladí na teplotu nižší než -10 °C ve směsi soli a ledu. Pak se ke vzniklé směsi v průběhu 15 mi+ nut při teplotě v rozmezí -12 až -17 °C po kapkách, přidá roztok 4 ml, 0,042 molu ethylchlormravenčanu,·· ve 20 ml chloroformu. Směs se ještě 5 minut míchá a pak -se k ní při téže teplotě v průběhu- 15' minut po kapkách přidá
3,84 g, 0,044 molu terč.pentylaminu, rozpuštěného ve 40 ml chloroformu.Pak se reakční směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě -10 °C a pak se nechá stát přes noc za chlazení ledem. Při zpracování se reakční směs třikrát promyje vždy 50 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak ještě třikrát vždy 50 ml vody. Organická fá2e se vysuší bezvodým síranem sodným, «filtruje se a pak se odpaří. Odparek pomalu krystalizuje, čímž se ve výtěžku 54 % získá 5,9 g výsledného produktu, který má po překrystalování z ethanolu teplotu tání 87 až 89 °G.
Analýza pro vypočteno C 65,90, H 7,00, nalezeno C 65,97, H 7,li,
Příklad
N 15,37 %
N 15,47. %.
il
Způsob výroby N-cyklopropyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-alpyrimidin-3-karboxamidu.
Směs 16,32 g', 0,08 molu kyseliny ; 6-®ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pjrrimidin-3-karboxylové a 12,4 ml, 0,088 molu triethylaminu ve 480 al chloroformu se zchladí na teplotu nižší než -10 °C ve směsi soli a ledu. Ke vzniklé směsi še v průběhu 25 minut při teplotě v rozmezí -10 áž -17 °C po kapkách přidá roztok I .6,5 ml, 0,08 molu methylchlormravenčanu, rozpuštěného I ve 40 ml chloroformu. Směs se ještě 5 minut míchá a pak I
I se ke vzniklému roztoku v průběhu 40 minut při téže tep- I lotě po kapkách přidá 5,025 g, 0,088 molu cyklopropyl- I aminu, rozpuštěného v 80 ml chloroformu. Pak se reakční I směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě nižší než -10 °C, I načež se nechá stát přes noc za chlazení ledem. Při zpra- I cování se reakční směs třikrát promyje vždy 150 ml I
- 36 5% vodného roztoku uhličitanu sodného, pak ještě třikrát vždy 150 ml vody. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a pak se odpaří, Čímž se ve výtěžku 74,5 % získá 14,5 g výsledné látky ye formě svět^ le Žlutých krystalů, které mají po překrystalování z ethanolu teplotu tání 174 až 176 °C. Analýza pro ci3Hi3řt3°2 vypočteno C 64’,Ιδ,^Η 5,38; N 17,27 % .. ’ ' ' - < ·· · ,·. * · ' * nalezeno C 64,25, H 5,42, N 17,21 %.
· ' *'· · f:. 1 ' ' _ *· · .
Příklad 14 .·... ... . - >
Způsob výroby N-cyklopentyl-č-methyl-4TOxo-4H-pyridoLÍ,2-a]pyrimidin-3-karboxamídu--------------- . - ........'........
Směs 16,32 g, 0,08 molu kyseliny 6-me thyl-4-oxo-4H-pyrido Ll,2-ajpyrimiáin-3-karboxylové a 12,4 ml, 0,088 molu triethylaminu ve 480 ml chloroformu se zchladí na teplotu nižší než -10 °C ve směsi soli a ledu. Pak se ke směsi v průběhu 20 minut při teplotě -10 °C po kapkách přidá roztok 6,5 ml, 0,08 molu methylchlcrmravenčanu ve 40 ml chloroformu. Směs se 5 minut mícha a pak se ke vzniklému roztoku v průběhu
- 37 30 minut pří teplotě -15 °C po kapkách přidá 7,49 g, t
0,088 molu cyklopentylaminu v 80 ml chloroformu. Fak í
se reakční směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě nižěí než -10 °C, načež se nechá stát přes noc za chlazení ledem. Při zpracování se reakční směs třikrát promy·. v je vždy 150 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu i
sodného a pak ještě třikrát vždy 150 ml vody. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a pak se odpaří, čímž se ve výtěžku 65,9 % získá 14,3 g výsledného produktu ve formě žlutých krystalů, které mav jí po překrystalování z ethanolu teplotu tání 158 až 160 °C.
Analýza pro vypočteno C 66,04, H 6,31, N 15,49 % nalezeno C 66,34, H 6,28, N 15,54
P ř i k 1 a d 15
Způsob výroby ří-cyklohexyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-karboxamidu
Směs 16,32 g, 0,08 molu kyseliny 6-methyl-4-oxo-4H-pyřido[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové a 12,4 ml, 0,088 molu triethylaminu ve 480 al chloroformu se zchladí na teplotu vyšší než -10 °C ve směsi soli a ledu. Ke vzniklé směsi se pak v průběhu 20 minut při teplotě -10 °C po kapkách přidá roztok 6,5 ml,
Λ I .
0,08 molu aethylchlořmravenčanu. ve 40 ml chloroformu. Směs se*ještě 5 minut míchá a pak-se ke vzniklému rozJ toku v průběhu 3θ minut při teplotě -15'°C přidá 8,73 g, 0,088 molu cyklohexylaminu, rozpuštěného v 80 ml chloro- formu.. Pak se reakční směs ještě _1 hodinu míchá při teplotě-nižší-než -10 °C,~ načež se nechá .stát přes. noc za r chlazení ledem. Při1zpracováni se reakční směs třikrát promyje vždy 150.ml 5%.vodného;roztoku„hydrqgenuhličitanu sodného a pak ještě třikrát vždy 150 ml vody; Organická fá2e se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje .
i... se a pak se odpaří, čímž se ve výtěžku 73,2 % získá > '16,7. g výsledného produktu ve forně žlutých krystalů, které mají po překrystalování z.ethanolu teplotu tání 174 'až 176 °C. ' ·.
Analýza oro C,,H,„N,0„ “ “ ‘ io j t vypočteno C 67,35, H 6,71, N 14,72 % nalezeno C 67,29, H 6,67, N 14,78 %.
P ř í k'l a d 16
Způsob výroby N-cykloheptyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[ 1,2-a ] pyrÍmidin-3-karboxaniidu
Směs 16,32 g, 0,08 molu kyseliny 6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové a 12,4 ml, 0,088 molu triethylaminu ve 480 ml chlorofor mu ae zchladí ria teplotu nižší než -10 °C směsí soli a ledu. Pak se ke směsi v průběhu 20 minut při teplotě -10 C po kapkách přidá roztok'6,5 ml, 0,08 molu methyl chlorraravenčanu ve 40 ml chloroformu. Směs se 5 minut míchá a pak se ke vzniklému roztoku v průběhu 40 minut při teplotě v rozmezí -12 až -15 °C po kapkách přidá 9,96 g, 0,088 molu cykloheptylaminu,' rozpuštěného v ' 80 ml chloroformu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě nižší než -10 °C a pak se nechá stát přes noc za chlazení ledem. Při zpracování se reakční směs třikrát promyje vždy 150 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak ještě třikrát vždy 150 ml iody. Organická fáze se vysuší'bezvodým síranem sodným, zfiltruje se s odpaří, čímž se ve výtěžku 85,2 % získá
20,4 g výsledné látky ve formě žlutých krystalů s teplotou tání 172 až 174 °C.
- 40 Analýza pro ζ'3_γΚ21ϊΐ3°2 vypočteno 0 60,20, H 7,07, N14.Q3 % nalezeno C 68,27, H 7,18, N 14,10 %.
P ří k 1 a d 17 *
Způsob výroby N-fenyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyridoL1,2-a]pyrimidin-3-karboxamidu
Směs 16,32 g, 0,08 molu kyseliny 6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a] pyrimidin- 3-k-arboxylové a 12,4 ml, 0,088 molu triethylaminu ve 480'ml chloroformu jse zchladí na teplotu nižší než -10 °C, směsí soli a ledu. Pak se ke směsi v průběhu 20 minut při teplotě v rozmezí -10 až -13 C po kapkách přidá roztok 6,5 mí, 0,08 molu methylchlormrayenčanu. ve 40 ml chloroformu. Směs se 5 minut míchá a pak se ke vzniklému roztoku v průběhu 30 minut při teplotě v rozmezí -10 ař -13 °C po kapkách přidá 9,19 g, 0,088 molu anilinu, rozpuštěného v 80 ml chloroformu. Pak se reakčni směs míchá játě 1 hodinu při teplotě nižší než -10 °C, načež se
1nechá stát přes noc za chlazení ledem. Při zpracování se reakčni směs promyje třikrát vždy 150 ml 5% vodného
- 41 roztoku hydrogenuhliěitanu sodného a pak ještě třikrát vždy 150 ml vody. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a pak se odpaří, čímž se ve výtěžku 78,8 % získá 17,6 g výsledného produktu ve formě žlutých krystalů, které mají po překrystalovóní z ethanolu teplotu tání 186 až 188 °C.
Analýza pro vypočteno C 68,81, H 4,69, ří 15,04 % h « ‘nalezeno C 68,87, H 4,70, N 15,10 '
Příklad 18
Způsob výroby N-C.4-fluorfenyl)-č-®etfcyi-4-oxo-4H- í, -pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-karcoxaoidu *·
Směs 16,32 g, 0,08 molu kyseliny 6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidín-3-karboxylové a 12,4 ml, 0,088 molu triethylaminu ve 480 ml chloroformu se zahřeje na teplotu nižší než -10 °G ve směsi soli a ledu. Pak se ke směsi v průběhu 25 minut při teplotě v rozmezí -12 až -17 °C po kapkách přidá roztok 6,5 ml, 0,08 molu methylchlormravenčanu ve 40 ml chloroformu.
Pak se směs ještě 5 minut míchá a pak se v. průběhu 30
- 42 minut ke vzniklému roztoku přidá 9,78 g, 0,088 molu
4-fluoranilinu, rozpuštěného v 80 ml chloroformu. Pak se reakční směs ještě 1' hodinu míchá při teplotě-nižší než -10 °C, načež se nechá stát přes noc zá chlazení ledem.-Při zpracování se reakční směs třikrát promyje *· · ' vždy 150 ml 5% vodného roztoku - hydrogenuhličitanu soč-r * ného a pak ještě třikrát vždy 150 ml vody. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a pak se odpaří, Čímž seve výtěžku, 77 % získá 18* 3’g f
výsledného produktu ve formě žlutých krystalů,' které mají. po překrystalování z n-prcpanolu teplotu tání 202 až 204 °c. ’ : ’
Analýza pro C16H12N3°2 “vypočteno . C .64/64/. H 4,07, N 14,13. %
- nalezeno . C. 64,58., K 4,11, N 14',18 %. ...
. . » , . . ' '' ť «.
Příklsd l9
Způsob výroby N-(4-chlorfenyl)-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a]pyrimidin-3-karboxamídu
Směs'16,32 g, 0,08 molu kyseliny 6-methyl-4-oxo-4TH-pyrido[l,2-a]pyrimidíri- 3-karboxylové
- 43 a 12,4 ml, 0,088 molu triethylaminu ve 480 ml chloroformu se' zchladí ná teplotu nižší než -10 °C směsí soli a ledu. Pak se ke směsi v průběhu 20 minut při o teplotě v rozmezí -10 až -12 C po kapkách přidá roztok 6,5 ml, 0,08 molu methylchlormravenčanu ve 40 ml chloroformu. Směs se 5 minut míchá a pak se ke vzniklé mu roztoku v průběhu 35 minut při teplotě nižší než h
-10 °C po kapkách přidá 11,23 g, 0,088 molu 4-chloranílinu, rozpuštěného v 80 ml chloroformu. Pak se reakční směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě nižší než^v -10 °C, načež se nechá stát přes noc za chlazení ledem Při zpracování se reakční směs třikrát promyje vždy. 150ol 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak ještě třikrát vždy 150 ml vody. Organická fáze se. vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a pak se;. odpaří,. Čímž se_ ve výtěžku 73,7 % získá 16,5 g výsledného produktu ve formě žlutých krystalů, které mají po ' , ’ ' · · . V - c- t ř - - - ·*- T— překrystalování z ethanolu teplotu tání 202 až 204 C.
Analýza pro C16H12N3°2 vypočteno C 61,25, H’3,85, N 13,39 $ nalezeno C 61,36, tí· 3,90, N 13,42 %.
-.44 Příklad 20
Způsob výroby N-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karboxamidu
Směs obsahující 7,2 g, 0,0378 molu kyseliny 4-oxo-4H-pyr'ido[l, 2-a] pyrimidin-3-karboxylové a 6,2 g, 0,044 molu triethylaminu ve 240 ml chloroformu, se zchladí na teplotu nižší něž -10 °C směsí soli a ledu. Pak se ke směsi v průběhu 20 minut při teplotě -20 °C po kapkách přidá roztok 3,25 ml, 0,044 mol methylchlormravenčanu ve 20 ml chloroformu. Pak se směs ještě 5 minut míchá, načež se v průběhu 60 minut při teplotě -18 °C pc kapkách přidá 2,6 g, 0,04 mol n-propylaminu v 80 ml chloroformu. Pak se reakční směs ještě 1 hodinu míchá při téže teplotě, načež se nechá stát přes noc za chlazení ledem. Při zpracování se reakční směs třikrát promyje vždy 70 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak ještě třikrát vždy 70 ml vody. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a pak se odpaří, čímž se ve výtěžku 77,5 % teoretického množství získá celkem 7,1 g výsledného produktu ve formě světle žlutých krystalů, které mají po překrystalování z ethanolu teplotu tání 120 až 122 °C,
- 45 Analýza pro ^^2^11^3^2 vypočteno C 62,87, H 4,83, N 18,33 % nalezeno C 62,81, K 4,79, N’18,39 ’
Příklad 21
Způsob výroby X-propyl-7-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-kerboxamidu t f
’ ‘........ Smíš Ιβ,^’ΪΓοζΟδ'^ΐΓ^έβΠΑν—
7-methyl-4-oxo+4n-pyr.idCtl, 2-a] pyrioidin-3-karboxy love a 12,4 ml, 0,088 molu triethylaminu ve 480 ml chlo. roformu se zchladí na teplotu nižší než -10 °C ve směsi soli a ledu. Pak se ke směsi v průběhu 20 minut při teplotě -80 °C' přidá roztok 6,5 ml, 0,08 molu methylchíormravenčanu ve 40 ml -chloroformu·· po kapkách. Směs se ještě 5'minut míchá, načež se ke vzniklému - roztoku v průběhu 60 minut při teplotě -18 °C po kepkách přidá 5,2 g, 0,088 molu propylaminu, rozpuštěného v 80 ml chloroformu. Pak se reakční směs 1 hodinu míchá při teplotě -10 °C a p3k se nechá stát přes noc za chlazení ledem. Při zpracování se reakční směs třikrát promyje 4 vždy 150 ml 5¾ vodného roztoku hydrogenuhličitanu sod- 46 ného s pak ještě třikrát vždy 150 ml vody. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje a pak sě odpaří, čímž se ve výtěžku 89,2 % teoretického ^množství získá 17,5 g výsledného produktu ve formě-.
žlutých krystalů, které mají nolu teplotu tání 126 až 128
Analýza pro vypočteno C 63,66, H 6;16, nalezeno.. C 63,69, H 6,21,
Příklad po překrystalování z etha N 17,13*$ a·
N 17,18 %,
Způsob ^výroby- Nr.pr.o.pyl-8r me.thy,1^4-o xo-4H- pyrřd.o-.
· A í
Cl,2-a]pyrimidin-3-karboxamidu · · .. ..........i.. • ' . . ' . { * 4
Směs 16,32 g, Ó,08 mol kyseliny 8-methyl-4-oxo-ÁK-pyridoL1,2-ajpyrimiain-j-karboxylové t
a 12,4 ml, 0,088 molu triethylaminu ve 480 ml chloroformu se zchladí na teplotu nižší než -10 °C ve směsi soli a ledu. Pak se ke směsi v průběhu 10 minut pří teplotě -18 °C po kapkách přidá roztok 6,5 ml, 0,08 molu methylchlormravenčanu ve 40 ml chloroformu. Směs se ještě 5
- 47 . minut míchá,,načež se ke vzniklému roztoku v průběhu 60 minut při teplotě -18 °C po kapkách přidá 5,2 g 0,088 molu propylaminu, rozpuštěného v 80 ml chloroformu. Pak se reakční směs ještě 1 hodinu míchá při
,. teplotě -10 °G a pak se nechá stát za chlazení ledem. Při zpracování se reakční směs třikrát promyje vždy 150 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak ještě třikrát vždy 150 ml vody. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a pak se odpaří, čímž se ve výtěžku 88,2 % získá 17,3 g výr
- - -sledného-produktu ^ve.,formě Žlutých.krystalů, které mají po překrystalování z ethanolu teplotu tání 194 až 196 °C.
Analýza pro vypočteno C 63,58, H 6,16, N 17,13 % nalezeno C 63,58, H 6,21, N 17,19 %.
' > ~V - ’ , - -» J *1* < _
Příklad 23
Způsob výroby N-propyl-9-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a] pyrimidin-3-karboxamidu
Směs 9,2 g, 0,045 mol kyseliny 9-methy1-4-oxo-4H-pyridor1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové
- 48 . a 7,05 ml, 0,05 molu’ triethylaminu v 280 ml chloroformu se zchladí’na teplotu nižší než -10 °C ve směsi soli a ledu. Pak se ke směsi v průběhu 10 minut při teplotě -21 °C po kapkách přidá roztok 3,7 ml, 0,045 molu methylchlormravenčanu ve 25 ml chloroformu. Směs se ještě 5 minut míchá a pak se ke vzniklému roztoku v průběhu 45 minut při teplotě v rozmezí -21 až -19 °G .pokapkáchpřidé 2,95 g, 0,05 molu propylaminu, roz-,
-p. .. J H J. . „ s ' 1 - 5 .... . ,í‘’ .
puštěného. v, 50 ml chloroformu. Pak-se reakční. směs ještě 1 hodinu mícháfcpřř*teplotě nižší než.-10;°C, načež se nechá‘stát přes noc. zá chlazení ledem. Přiízpr.ac ování.. .
: se reakční směs třikrát promyje vždy 70 ml 5%-vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak ještě-třikrát, vždy 70 ml vody. Organická, fáze se vysuší. bezvodým síraném sodným,' zfiltruje; se'á- odpaří, čímž’ se ve' výtěžku ť ř . 70,7 % získá 7,8’g výsledného produktu* ve formě Čistě: bílých krystalů, které mají po překrystalování z ;ethanolu teplotu tání 138 aŽ 140 °C.
Analýza pro vypočteno C 63,66, H 6,16, N 17,13 % nalezeno C 63,69, H 6,21, N 17,18 %.
- 49 Příklad 24 ' * J l(í
Způsob výroby amidu kyseliny N-propyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-octové
Směs 2,18 g, 0,01 molu kyseliny 6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-octové a 1,55 ml, 0,011 molu triethylaminu v 60 ml chloroformu se zchladí na teplotu nižší než -10 °C ve směsi soli a ledu. Této směsi se pak v průběhu 7 minut při teplotě
-12 °C po kapkách -přidá- roztok 0,945-g,-O,Ol*molu , , 7.
methylchlormravenčanu v 5 ml chloroformu. Směs se 5 minut míchá a pak se v průběhu 10 minut ke vzniklému roz- ..
toku při teplotě -15 °C po kapkách přidá 0,65 g, 0,011 ..~ molu propylaminu, rozpuštěného v 10 ml chloroformu.-Pak se reakční směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě -15 °C, načež se nechá stát přes noc za chlazení ledem. Při zpra ' .·· ' ť' I- 1-^ i . . cování se reakční směs třikrát promyje vždy 40 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak ještě třikrát vždy 40 ml vody. Organická fáze se vysuší bezTodýffl síranem sodným, zfiltruje se a pak se odpaří. Odparek se důkladně rozetře s chladným ethylacetátem, čímž se ve výtěžku 30,9 % získá 0,8 g výsledného produktu, který má po překrystalování z ethanolu teplotu tání 96 až 96 °C.
- 50 Analýza pro C^H^N^Og vypočteno C 64,85» H 6,61, N 16,20 % nalezeno C 64,81, H 6,72, N 16,28 %.
*
P ř í k 1 a d ‘ 25
Způsob výroby N-(l-ethoxykarbonyl-2-methylpropyl)-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-ajpyrimidin-3-karboxamidu
Směs 5,717 g, 0,028 molu kyseliny 6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karboxylově a 4,34 al, 0,031 molu triethylaminu .ve 120.. ml chloroformu se zchladí na. teplotu nižší než'.-10.>°C ve. směsi.solí . a ledu. Pak se ke vzniklé směsí v průběhu 10 minut při teplotě -10 eC po kapkách přidá roztok 2,52 ml, 0,026 *
molu methylchlormravenčanu v 10 ml chloroformu. Směs se ještě 5 minut míchá a pak se ke vzniklému roztoku v průběhu 30 minut při teplotě -12 °C po kapkách přidá 3,7 g, 0,028 molu ethyl-2-amincisobutyrátu, rozpuštěného ve 20 ml chloroformu. Pak se reakční směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě -10 °C, načež se nechá stát přes noc za chlazení ledem. Při zpracování se reakční směs třikrát promyje vždy 50 ml 5¾. vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak ještě třikrát vždy 50 ml vody.
A
Pak se organické fáze vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a pak Se odpaří, čímž se ve výtěžku 64,2 % teoretického množství získá 5,7 g výsledného produktu »
ve.formě bleděžlutých krystalů, které mají po překrystalování z ethanolu teplotu tání 136 °C.
Analýza pro €1όΗΐΛ°4 vypočteno C 60,56, H 6,03, N 13,24 % .nalezeno C, 60,63, H 6,13, N 13,27 %· rt
- i- ' » - ' .11 ......r τ ί4ι
Příklad 26
Způsob výroby N-adamantyl-6-methyl-4-cxo-4K-pyrido- Γ1,2-a]pyrimidin-3-karboxamidu
Směs 4,08 g, 0,02 molu kyseliny 6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karboxylové a 3,1 ml, 0,022 molu triethylaminu ve 120 ml chloroformu se zchladí na teplotu nižší než -10 °C ve směsi soli á ledu. Pak se lee vzniklé směsi v průběhu 10 minut při teplotě -15 °C přidá roztok 2,52 ml, 0,026 molu methylchlormravenčanu v 10 ml chloroformu po kapkách. Směs se ještě 5 minut míchá a pak se ke vzniklému roztoku v průběhu 15 minut pří teplotě -15 °C po’kapkéch přidá 3,33 gt 0,022 molu 1-adamantaheminu, rozpuštěného ve 20 al.chloroformu 1 Pak se reakčni šměš ještě 1 hodinu míchá'při'teplotě nižší než -10 °C, načež se nechá stát přes na* za chlazení.ledem.,.Při zpracování se re akční směs třikrát promyje vždy 70 ml 5% vodného rozto-r ku hydrogenuhličitanu sodného a pak ještě'třikrát vždy
.....' - · ‘. 'i. · · . . . r -. . , .
ml vody. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem > - ' ' 1 sodnýa, zfiltru je ;se a.·pak' se odpaří, č ím ž s e v e .výtěžku 65,2 % získá 4,4= g výsledného· produktu*ve'form;ě, ble-: L děžlutých krystalů, které mají po překryštaíovéni.z · ethanolu teplotu tání 190.. až 193 °0· ,
Analýza pro C2OH23K3°2 ' ' '· · . ,fř'Sř' vypočteno 0„71,19, H ,6 ,87, N 12,45 $ f ' ' *
.' nalezeno C. 71,24/.K.6,97.;.N.12.51 %. .
. , * .rf · ' ' ''4 ' ·' j- ,
».'··.· '· ........
’ 1 » »» J ' .-AJ»··. : ' .'»·* 1 v . ? ř í k 1 a d 27 w
I
Způsob výroby 6-methyl-4-cxo-3-pyrolidinkarbónyl-4H-pyridoCl,2-a]pyrimi.dinu .
Směs 20,4 g, 0,1 mol kyseliny 6-methyl 4-oxo-4H-pyrido[l,2-aJpyrimidin-3-karboxylové
- 53 a 15,5 ml, 0,11 molu triethylaminu v 600 ml chloroformu se zchladí na teplotu nižší než -10 °C ve směsi soli a ledu. Pak se ke vzniklé směsi v průběhu 30 až 35 minut při teplotě -10 °C po kapkách přidá roztok 10 ml 0,1 molu methylchlormravenčanu v 50 ml chloroformu. Směs se ještě 20 minut míchá a pak se ke vzniklému roz toku v průběhu 1 hodiny pří teplotě v rozmezí -5 až -8 °C po kapkách přidá 9 g, 0,11 molu pyrolidinu, rozpuštěného ve 100 ml chloroformu. HeakČní směs se pří téže teplotě ještě 1 hodinu míchá a pak se nechá stát přes noc za chlazení ledem. Přizpracování*sereakčnísměs třikrát promyje vždy 400 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak ještě třikrát vždy 400 ml vody. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem ř
sodným a pak se zfiltruje a odpaří. Olejovitý odparek se uvede do suspenze v petroletheru, čímž se ve výtěžku 32,3 %_ získá 8,3 g výsledného produktu, který po překrystalování z ethanolu vytváří žluté krystaly s teplotou táni 132 áž 134 °C.
Analýza pro vypočteno C 65,36, H 5,88, N 16,33 % nalezeno C 65,01, H 6,04, N 16,57 %.
lická látka
Analýza pro vypočtena nalezeno
-54P ř í lc 1 a d 28
Způsob výroby N-propyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karboxamidnethansulfonátu
Po rozpuštění 1,527 g, 0,00623 molu N-propyl-6-methyl-4í-exo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karboxaoidu za zahřívání se k čirému Žlutému roztoku po kapkách přidá 0,61 ml, 0,009 molu kyseliny methansulfonové.. Při zchlazení...se. ve výťěžku-86,8 % získá......
1,84 g výsledné soli, které se sráží jako bílé krystas teplotou tání 183 až 185 °C.
C14H18N3°5S
C 49,40, H 5',33, N 12,34 %
C 49,31, H 5,25,' N 12,38 %......., _ • P ř i.k 1 a d · 29
Způsob výroby N-propyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyriaidin-3-karboxamidhydrochloridu »
g, 0,041 molu N-propyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyriaidin-3-karboxamidu se roz- 55 pastí za zahřátí ve 150 ml ethanolu a ke vzniklému čirému žlutému roztoku se po kapkách přidá 10 ml ethanolu s obsahem 20 % chlorovodíku (pH = 1). Po t
czhlazení se vysrážené krystalky odfiltrují, čímž se ve výtěžku 81,0 % získá 9,3 g výsledné soli s teplotou táni 206 až 208 °C.
Analýza pro C^H^gClří^Og vypočteno C 55,42, K 5,72, N,,14,91 % nalezeno G-55,47,tH 5-,81, N 14,87 Příklad 30 * *
Způsob výroby N-cyklopentyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyridcr [1,2-a]pyrimidin-3-karboxamidhydrochloridu g, 0,011*molu N-cyklopentyí-6J ť
-methyl-4-oxo-4H-pyridoCl,2-a]pyrimidin-3-karboxamidu se rozpustí za zahřívání ve 45 ml ethanolu a k čirému žlutému roztoku se přidá 10 ml ethanolu s obsahem 20 % chlorovodíku (pH = 1). Po zchlazení se vysrážené krystalky odfiltrují, čímž'se ve výtěžku 75,53 $ získá 2,5 g výsledné soli s teplotou tání 205 až 209 °C.
-. 5.6...t
Analýza pro O^H^ClNý^ vypočteno C 58,54, H 5,89, N 13,65 % nalezeno C 58,27, H 6,11,. N 13,69 %,
- P ř.í k lad 31. , v
Způsob výroby N-cyklopentyl-7-me thyl-k-oxo-áH-pyrido,1l,2-a]pyrimidin-3-karboxamidu.
Směs 1,22 g, 0,006 molu kyseliny
7-me thy1-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimid in-3-karbqxy1ové a 0,84 ml, 0,006 molu. triethylaminu:.ve .40 ml chloroform mu., se. zchladí na ‘teplotu nižší, než* -10’ °C. ve- směsi so- \ : lí „ a', ledu,. <P.ak se ke, vzniklé s mě si v\průběhu^lO minut při teplotě -18 C po kapkách přidá roztok 0,46 ml, *- >r
0,006 molu methylchlormravenčanu ve 3 al chloroformu. Směs se míchá ještě 5 minut, načež se k ní přidá po r
kapkách 0,56 g, 0,0066 molu- cyklopentylaminu, rozpuštěného v 6 ml chloroformu, pak se směs míchá ještě 1 hodinu při teplotě -10 °C, načež se nechá stát přes noc za chlazení ledem. Při zpracování se reakční směs třikrát promyje vždy 15 ml vodného roztoku hydrogenuhličitana sodného a pak ještě třikrát vždy 15 ml vody. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje
- 57 ffl· se a pak se odpaří, čímž se ve výtěžku 49,2 % získá λ 0,8 g výsledného produktu ve formě bílých krystalů, které mají po překrystalování s ethanolu teplotu tání 162 až 164 °C.
Analýza pro C^KjjNjOg ' vypočteno C 66,04, H 6,31, N 15,49 %
B . ' ‘ '1 ff nalezeno C 66,19, H 6-,57, N 15',42 %.
• is
Příklad 32
Způsob výroby íi-cykbpeniylT8.-:m.ethyl-4-óxo-4K-pyrldc[l,2-a]pyrimidin-3-karboxamidu
Směs 1,22 g, 0,006 molu kyseliny
8-methyl-4-oxo-4H-pyridoLl,2-a]pyrimidin-3-karboxyíové a 0,64 ml, 0,006 molu triethylaminu ve -40 ml^chloroformu se zchladí na teplotu nižší než -1C °C ve směsi soli a ledu. Pak se ke směsi v průběhu 10 minut při* teplotě -15 °C po kapkách přidá roztok 0,46 ml, 0,006 molu methylchlormravenčar.u ve 3 ml chloroformu. Směs se ještě 5 minut míchá a pak se ke vzniklému roztoku po kapkách přidá 0,56 g, 0,0066 molu cyklopentylaminu, rozpuštěného v 6 ml chloroformu. Pak se reakční směs
- 58 e ·ν O * míchá ještě 1 hodinu při teplotě -10 C a pak se nechá stáVpřés noc za chlazení ledem. Při zpracování ' se reakční směs třikrát promyje vždy 15 ml 5¾ vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a .pak ještě třikrát -vždy 15 ml vody. Organická fáze se vysuší bezvodým.síranem sodným, zfiltruje se a pak se odpaří, čímž se ve výtěžku 55 % ziskáO,9 g výsledného produktu ve formě krystalické látky, která má po překrystalování z ethanolu teplotu tání 220 až 222 °C.
* · . Γ* · ϊ
Analýza pro ' vypočteno C 66,04, H 6,31; N 15,.49^ nalezeno C 66,11, H 6,38, K 15,41. %.
-i.' ' · ' 1 ' ír- ,4 _ . ‘
- P ř í k 1 a d 33 .
Způsob výroby N-cyklopentyl-9-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimÍdin-3-karboxamidu · j- -
Směs 1,22 g, 0,006 .molu. kyseliny
9-methyl-4-cxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrímidin-3-karboxylové a 0,84 ml, 0,006 molu triethylaminu ve 40 ml chloroformu se zchladí na teplotu nížší než -10 °C ve směsi soli á ledu. Pak se ke vzniklé směsi v průběhu 10 minut
- 59 při teplotě -15 °C přidá roztok 0,46 ml, 0,006 molu methylchlormravenčanu ve 3 ml chloroformu. Směs se ' minut míchá a pak se k ní po kapkách přidá 0,56 g, 0,0066 molu cyklopentylaminu, rozpuštěného v 6 ml chloroformu, pak se směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě -10 °C, načež se nechá stát přes noc za chlazení ledem. Při zpracování se reakční směs třikrát promyje vždy 15 ml 5%vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodně*t ’ * ho, pák ještě třikrát'vždy 15 ml vody, načež Se organic ká fáze vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje a
- --odpaří-,,, čímž,, se:.ve. výtěžku 36,9 % získá 0,6 g výsledné látky ve formě bílých krystalků, které mají po překrystalování z ethanolu teplotu tání 170 až 171 °C.
* Analýza pro ^15^7^3^2 vypočteno. C 66,04, H6,31, N 15,49 % nalezeno C 65,94, H 6,27, N 15,53 #· -
— 60 - ί 'β j s r i > ° !
I o < c· • - - ......j - =-fjj zi-w-j ί S ir -á >
- , j
Příklad ! 34 -'. 1 ;
Roztok 2,04 g, 0,01 molu kyseliny 6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[i, 2-ajpyrimidin-3-karboxylove a 1,4 ni, 0,01 molu triethylaminu se smísí při teplotě místnosti se 70 ml chloroformu a pak se za míchání
Iv * zchladí na -10 °C za chlazení ledem a solí. Ke směsi se pak po kapkách přidá 0,76 ml,' 0,01 molu methylchlormraver.čanu, rozpuštěného v 6 ml chloroformu v průběhu 10 minut při teplotě -12 az -13 °C/ λ :
Směs se 5 minut míchá a pak se k reakční směsi po kapkách přidá roztok 1,01-g, 0,01 molu ” tcipropylaminu v 10 ml chloroformu v průběhu 10 minut při * ......«44teplotě -13 °C, pak se směs 1 hodinu míchá při teplotě -10 C, načež se nechá stát v lednici přes noc.
Reakční směs se promyje 3 x 25 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak 25 ml vody. Chloroformová fáze se vysuší bezVodým síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Tímto způsobem se vs výtěžku 73,2 % získá 2,1 g kyseliny N-dipropyl-6-methyl-4-oxo-4K-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3’karboxyiové ve formě krystalků, které ρο překrystalování z ethanolu mají teplotu tání 85^*86 °C.
Analýza pro C]_5H21K3°2 vypočteno C 66,88, H 7,37, N 14,62 % nalezeno C 66,53, H 7,24, M 14,33 %·
- 61 Příklad 35
I , Roztok 1,12 g, 0,005 molu kyseliny 7-chlor-4-oxo-4H-pyridoC1,2-a]pyrimidin-3-karboxylove a 0,7 ml, 0,005 molu triethylaminu se při teplotě míst nosti smísí s 35 ml chloroformu a zchladí na -10 °C za míchání a chlazení směsí ladu a solí. Ke směsí se přidá 1 po kapkách pří teplotě -18 °C v průběhu 15 minut 0,38 ml, 0,005 mol methylchlormravenčanu ve 3 ml chloroformu.
*·**»*
Směs. se 5 minut míchá a pak se
A .· z ' po kapkách při teplotě -13 °C v průběhu 30 minut přidá roztok 0,47 &> 0,0055 molu piperidinu1 v^^r^cKiorbfbřinuT Směs se 1 hodinu míchá při teplotě- -10 °C a pak se nechá stát přes noc v lednici.
' 'Pak se reakční směs promyje 3' x 15 ml 5% roztoku hydrógenuhličitanu sodného a pak
I K + 1 ;
ml vody. Chloroformová fáze se vysuší bezvodým síranem sodným,· .zfiltruje a odoaří. Tímto zoůsobem se* ve-výtěžku í
72)7 % získá 1,06 g páperidinové soli kyseliny 7-chlor-,f-oxo-4H-pyriáo[l,2-a]pyrimidin-3-karboxylové ve formě krystalků, jejich teplota tání po překrystalování z ethanolu je 181 až 182 °C.
Analýza pro Cy^H^rl^OpCl vypočteno. C 57,64, H 4,84, N 14,40, Cl 12,15 % nalezeno C 57,24, H.4,54, 14 14,30, Cl 12,20%.
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY *1. Nové 4-oxo-4H-pyrido[l,2-al· pyrimidin-3“karbox3midové deriváty obecného vzorce I kde i *’ ’ V 5, íR znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný alkoxykarbonylovým zbytkem o 1 až 4'atomech uhlíku, cykloalkyl o' 3 až 3 atomech uhlíku, sdamantyl nebo fenyl, po-’ přípádě substituovaný’atomy halogenů, . / znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku neboR'a R1 spolu tvoří řetězec obecného vzorce -(CH^) ”, .....kde n je celé číslo 4 nebo .
znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a znamená celé číslo 0 nebo 1, /- 63 jskoz i adiční soli těchto sloučenin s kyselinou.I - 2. Způsob výroby nových 4-oxo-4H-pyridof 1,2-a] pyrimidin-3-karboxaoiidových derivátů, obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XI kdeA znamená alkylový zbytek o 1 az 4 atomech uhlíku nebo skupinu CCOR^ v níž ^5 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzyl a2 ΊR , RJ a m mají význam, uvedený v nároku 1, s aminem obecného vzorce XXI (XIX) ' V kde R a R1 mají význam, uvedený v nároku 1, načež se popřípadě takto získaný výsledný produkt převede na některou ze svých adičních solí s kyselinou.- 64 j. Farmaceutický prostředek k léčbě a prevenci vzniku slizničních defektů, zejména vředové choroby sliznice žaludku a tenkého střeva, vyznačující se tísa, že jako svou účinnou složku obsahuje 4-óxo~4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karbóxamidový derivát vobecného vzorce I podle nároku ,1 nebo jeho adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z.farmaceutického hlediska spolu s nosičem a/nebo pomocnou látkou, přijatelnou z fára maceutického hlediska^ ‘ J .. 7 . ' ' / ' '
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU88501A HU201551B (en) | 1988-02-03 | 1988-02-03 | Process for producing 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine-3-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ72689A3 true CZ72689A3 (en) | 1997-08-13 |
Family
ID=10949869
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS89726A CZ72689A3 (en) | 1988-02-03 | 1989-02-02 | Novel 4-oxo-4h-pyrido/1,2-a/-pyrimidine-3-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5158951A (cs) |
| EP (1) | EP0326981B1 (cs) |
| JP (1) | JPH01265090A (cs) |
| CN (1) | CN1027263C (cs) |
| AT (1) | ATE113948T1 (cs) |
| AU (1) | AU611526B2 (cs) |
| CZ (1) | CZ72689A3 (cs) |
| DD (1) | DD283392A5 (cs) |
| DE (1) | DE58908613D1 (cs) |
| DK (1) | DK48389A (cs) |
| ES (1) | ES2063771T3 (cs) |
| FI (1) | FI91257C (cs) |
| HU (1) | HU201551B (cs) |
| IL (1) | IL89140A (cs) |
| NO (1) | NO170281C (cs) |
| NZ (1) | NZ227822A (cs) |
| RU (2) | RU1820909C (cs) |
| YU (1) | YU47205B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5580872A (en) * | 1990-05-02 | 1996-12-03 | Abbott Laboratories | Quinolizinone type compounds |
| SE9700661D0 (sv) * | 1997-02-25 | 1997-02-25 | Astra Ab | New compounds |
| KR101574332B1 (ko) * | 2008-06-17 | 2015-12-08 | 재단법인 한국파스퇴르연구소 | 항감염성 화합물 |
| CA2891523A1 (en) * | 2012-11-19 | 2014-05-22 | Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrrole sulfonamide derivative, preparation method for same, and medical application thereof |
| CN104447491B (zh) * | 2014-11-19 | 2017-06-23 | 连云港恒运医药有限公司 | 含吡咯环质子泵抑制剂的半富马酸盐及其中间体和医药用途 |
| WO2017040879A1 (en) * | 2015-09-04 | 2017-03-09 | Lysosomal Therapeutics Inc. | Thiazolo(3,2-a) pyrimidinone and other heterobicyclic pyrimidinone compounds for use in medical therapy |
| AU2022407717A1 (en) * | 2021-12-07 | 2024-06-20 | Inca Renewable Technologies Inc. | Balsa-like wood alternative products and methods for preparing same |
| WO2024196695A2 (en) * | 2023-03-17 | 2024-09-26 | Curadh Mtr | Compounds and constructs useful for targeting fibroblast activation protein |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670480C2 (de) * | 1966-11-02 | 1983-06-01 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára R.T., 1045 Budapest | Pyrido[1,2-a]pyrimidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |
| US4209622A (en) * | 1973-03-30 | 1980-06-24 | Chinoin Gygyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 3-(Ethoxycarbonyl-methyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine |
| HU168014B (cs) * | 1973-03-30 | 1976-02-28 | ||
| HU173438B (hu) * | 1975-11-27 | 1979-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom |
| US4495189A (en) * | 1975-11-27 | 1985-01-22 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | Condensed pyrimidines |
| HU180439B (en) * | 1977-12-29 | 1983-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 9-amino-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives |
| US4192944A (en) * | 1978-04-03 | 1980-03-11 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents |
| US4666912A (en) * | 1984-11-12 | 1987-05-19 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termeker Gyara Rt | Treating process |
-
1988
- 1988-02-03 HU HU88501A patent/HU201551B/hu not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-30 AT AT89101523T patent/ATE113948T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-30 EP EP89101523A patent/EP0326981B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-30 ES ES89101523T patent/ES2063771T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-30 DE DE58908613T patent/DE58908613D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-01 NZ NZ227822A patent/NZ227822A/xx unknown
- 1989-02-01 DD DD89325395A patent/DD283392A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-02-01 FI FI890478A patent/FI91257C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-02-01 IL IL89140A patent/IL89140A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-02-02 DK DK048389A patent/DK48389A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-02-02 NO NO890431A patent/NO170281C/no unknown
- 1989-02-02 RU SU894613485A patent/RU1820909C/ru active
- 1989-02-02 CZ CS89726A patent/CZ72689A3/cs unknown
- 1989-02-03 YU YU26089A patent/YU47205B/sh unknown
- 1989-02-03 AU AU29594/89A patent/AU611526B2/en not_active Ceased
- 1989-02-03 CN CN89102006A patent/CN1027263C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-03 JP JP1025587A patent/JPH01265090A/ja active Pending
- 1989-02-06 US US07/307,665 patent/US5158951A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-04-28 RU RU9393004774A patent/RU2051917C1/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1036762A (zh) | 1989-11-01 |
| HU201551B (en) | 1990-11-28 |
| FI890478A7 (fi) | 1989-08-04 |
| RU2051917C1 (ru) | 1996-01-10 |
| DK48389D0 (da) | 1989-02-02 |
| NO170281C (no) | 1992-09-30 |
| FI91257B (fi) | 1994-02-28 |
| CN1027263C (zh) | 1995-01-04 |
| NZ227822A (en) | 1990-08-28 |
| ES2063771T3 (es) | 1995-01-16 |
| RU1820909C (ru) | 1993-06-07 |
| NO890431L (no) | 1989-08-04 |
| NO170281B (no) | 1992-06-22 |
| EP0326981A3 (de) | 1991-03-13 |
| AU2959489A (en) | 1989-08-03 |
| ATE113948T1 (de) | 1994-11-15 |
| JPH01265090A (ja) | 1989-10-23 |
| US5158951A (en) | 1992-10-27 |
| DE58908613D1 (de) | 1994-12-15 |
| DD283392A5 (de) | 1990-10-10 |
| FI890478A0 (fi) | 1989-02-01 |
| HUT49608A (en) | 1989-10-30 |
| YU47205B (sh) | 1995-01-31 |
| AU611526B2 (en) | 1991-06-13 |
| NO890431D0 (no) | 1989-02-02 |
| DK48389A (da) | 1989-08-04 |
| IL89140A0 (en) | 1989-09-10 |
| FI91257C (fi) | 1994-06-10 |
| EP0326981A2 (de) | 1989-08-09 |
| IL89140A (en) | 1993-01-14 |
| EP0326981B1 (de) | 1994-11-09 |
| YU26089A (en) | 1990-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT931063E (pt) | Indol-3-glioxilamidas n-substituídas com efeito anti-asmático, anti-alérgico e imunossupressor/imunomodulador | |
| AU708167B2 (en) | Intimal hypertrophy inhibitors | |
| KR20010030629A (ko) | 카르복스아미도티아졸 유도체, 그의 제조방법 및 그를함유하는 약학적 조성물 | |
| NZ207156A (en) | (2 quinazolinyl)-oxalkylamide derivatives and pharmaceutical compositions | |
| KR19990022132A (ko) | 이소티아졸론 | |
| AU653024B2 (en) | Substituted diaminophthalimides and analogues | |
| AU2003292320A1 (en) | Pyridopyrimidinone compounds, method for production thereof and medicaments comprising the same | |
| US5387588A (en) | Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| CZ72689A3 (en) | Novel 4-oxo-4h-pyrido/1,2-a/-pyrimidine-3-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| FI62085C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4h-pyrido-(1,2-a)-pyrimidinderivat | |
| US5574039A (en) | Antiproliferative compounds having nitrogen-containing tricyclic ring systems and phenyl substituents | |
| US3933827A (en) | 9-Acyloxy-5,11-dimethyl-6H-pyrido[4,3-B]carbazoles | |
| GB2152507A (en) | 8a-acylaminoergolines | |
| KR19980703022A (ko) | 3-(비스-치환 페닐메틸렌)옥신돌 유도체 | |
| CA2438113A1 (en) | 2-alkoxyphenyl substituted imidazotriazinones | |
| US3704300A (en) | Imidazo(2,1-a)phthalazines | |
| US4109087A (en) | 1,4- AND 4,10-Dihydro-4-oxo-pyrimido[1,2-a]benzimidazole-3-carboxylic acid amides | |
| JP2023502675A (ja) | 核タンパク質阻害剤の結晶形及びその使用 | |
| NO780396L (no) | Oksadiazolpyrimidin-derivater. | |
| GB2153816A (en) | 4,5,6,7,-tetrahydrothiazolo5,4-cpyridine derivative | |
| KR960004827B1 (ko) | 헤테로아릴카르복시아미드 유도체, 그의 제조방법 및 그것을 함유하는 의약조성물 | |
| FI65620C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidiner | |
| EP0977757B1 (en) | 9,10-diazatricyclo 4.2.1.1?2,5 ]decane and 9,10-diazatricyclo 3.3.1.1?2,6 ]decane derivatives having analgesic activity | |
| GB2044250A (en) | Azepino (1,2,3-m) - carboline compound and processes for preparing the same | |
| GB1597091A (en) | Pyrazolopyridines |