CZ75293A3 - 1-azabicycloalkane derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon - Google Patents
1-azabicycloalkane derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- CZ75293A3 CZ75293A3 CS93752A CS7529391A CZ75293A3 CZ 75293 A3 CZ75293 A3 CZ 75293A3 CS 93752 A CS93752 A CS 93752A CS 7529391 A CS7529391 A CS 7529391A CZ 75293 A3 CZ75293 A3 CZ 75293A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- endo
- azabicyclo
- phenyl
- product
- ene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- -1 methoxy, methylthio Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000003496 anti-amnesic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 claims abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000008083 1,2,3,6-tetrahydropyridines Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- YCBSHDKATAPNIA-UHFFFAOYSA-N non-3-ene Chemical compound CCCCCC=CCC YCBSHDKATAPNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- KLAFXUMNLFKHAU-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.3.1]non-3-ene Chemical compound C1N2CCCC1C=CC2 KLAFXUMNLFKHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical class ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000047 product Substances 0.000 description 90
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 239000002585 base Substances 0.000 description 33
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCCC1OCCO1 GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 6
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 6
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 4
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 4
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NETPQZNIXMSHIK-UHFFFAOYSA-N (7,7-dimethyl-4-bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl)methanesulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C=CC1C2(C)C NETPQZNIXMSHIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CGARFCXBAPSNJM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-4-thiophen-2-ylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2SC=CC=2)CCN1CCC1OCCO1 CGARFCXBAPSNJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPTKDIBNZLSEFE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)piperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C1(O)CCNCC1 FPTKDIBNZLSEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- LIRYRKPYPGPMTR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperidin-4-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(O)CCN(CCC2OCCO2)CC1 LIRYRKPYPGPMTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRRBLYIEYFCACE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-4-(4-fluorophenyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(F)=CC=2)CCN1CCC1OCCO1 IRRBLYIEYFCACE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAGWTCNNMTYAQK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-4-(4-methoxyphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CC1)=CCN1CCC1OCCO1 CAGWTCNNMTYAQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRLCTTVRIUQTAM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-4-(4-methylsulfanylphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(CC1)=CCN1CCC1OCCO1 KRLCTTVRIUQTAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHYXDWUGSOBNFR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1OCCO1 AHYXDWUGSOBNFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQKOZXQKXHODOQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)piperidin-4-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(O)CCNCC1 RQKOZXQKXHODOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRAQZHHTWYIHAH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 GRAQZHHTWYIHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKDWLRUUMWGBFY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfanylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(SC)=CC=C1C1=CCNCC1 WKDWLRUUMWGBFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIDHWZHWPNGJFS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfanylphenyl)piperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(SC)=CC=C1C1(O)CCNCC1 UIDHWZHWPNGJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POGWXTJNUCZEPR-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1NCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 POGWXTJNUCZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecholine Natural products COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(=O)CC1 LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JLBJYGCSAOHRPK-HTQZYQBOSA-N (2r,3r)-4-(4-chloroanilino)-2,3-dihydroxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 JLBJYGCSAOHRPK-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- IKSYRPFMSSXMBZ-UHFFFAOYSA-N (7,7-dimethyl-4-bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound C1CC2(CS(Cl)(=O)=O)C=CC1C2(C)C IKSYRPFMSSXMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOJMMRLQWHDQHW-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-diethoxyethyl)-4-(3-methylphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1N(CC(OCC)OCC)CCC(C=2C=C(C)C=CC=2)=C1 OOJMMRLQWHDQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHKGPUOQEZGSQY-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-diethoxyethyl)-4-(4-methoxyphenyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CC(OCC)OCC)CCC1(O)C1=CC=C(OC)C=C1 XHKGPUOQEZGSQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCEJMYCCGNAEDZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-diethoxyethyl)-4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1N(CC(OCC)OCC)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 LCEJMYCCGNAEDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDCMQSWYWHDSHJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-4-(2-methylphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(CC1)=CCN1CCC1OCCO1 VDCMQSWYWHDSHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAPYEPNIZNLEMN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-4-(3-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC1=CC=CC(C=2CCN(CCC3OCCO3)CC=2)=C1 NAPYEPNIZNLEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMEUHNAGJMPTFP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-4-(3-methylphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C=2CCN(CCC3OCCO3)CC=2)=C1 KMEUHNAGJMPTFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKEOBXNXEXYAMH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(CC1)=CCN1CCC1OCCO1 ZKEOBXNXEXYAMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZZGSCCOMRLCFQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC3OCCO3)CC=2)=C1 TZZGSCCOMRLCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDSVJNZTWWAEKT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(CC1)=CCN1CCC1OCCO1 FDSVJNZTWWAEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKUUBSMSLBAQDK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound O1CCOC1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=C1 DKUUBSMSLBAQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C=C1 YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SZLPRRVCSGZARF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-2-methyl-1,3-dioxolane Chemical compound BrCCC1(C)OCCO1 SZLPRRVCSGZARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiophene Chemical compound BrC1=CC=CS1 TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRAVSVBVHDLLPO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)piperidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1CCNCC1 SRAVSVBVHDLLPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBHPEPDBJEDRI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1C1=CCNCC1 BTBHPEPDBJEDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHJHLHRSTDZYND-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 WHJHLHRSTDZYND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHNCWCGCPDEIGQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2CCN(CCC3OCCO3)CC=2)=C1 DHNCWCGCPDEIGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCOXWJVLQNNXLY-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 UCOXWJVLQNNXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLBJYGCSAOHRPK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloroanilino)-2,3-dihydroxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 JLBJYGCSAOHRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGDJUNABWNTULX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CCNCC1 NGDJUNABWNTULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCCLRSHHPLGTNO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1-(2,2-diethoxyethyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1N(CC(OCC)OCC)CCC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 NCCLRSHHPLGTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNCQMBNQMZMXDT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(CC1)=CCN1CCC1OCCO1 WNCQMBNQMZMXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEZMZRJOYPEXMR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCC1OCCO1 QEZMZRJOYPEXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYFXCJRYBUKCEZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1-[2-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-3,6-dihydro-2H-pyridine Chemical compound C1OC(CCN2CCC(=CC2)C2=CC=C(C=C2)Cl)(C)OC1 UYFXCJRYBUKCEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZAYOZUFUAMFLD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(O)CCNCC1 LZAYOZUFUAMFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWAMSNBDXDQRRN-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)piperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(F)C=CC=1C1(O)CCNCC1 XWAMSNBDXDQRRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REHFBEFMGKEPIU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C1=CCNCC1 REHFBEFMGKEPIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWWLMXXRMOPAHH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chlorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butan-2-one Chemical compound C1N(CCC(=O)C)CCC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 LWWLMXXRMOPAHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVCXDUNCMUJCDN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CCNCC1 LVCXDUNCMUJCDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1NCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYSHXPGDGVBPHI-UHFFFAOYSA-N 4-thiophen-2-ylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CSC=1C1(O)CCNCC1 BYSHXPGDGVBPHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011672 OFA rat Methods 0.000 description 1
- 241000053208 Porcellio laevis Species 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000008630 Sialorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- SXAZIVDIJFIFIH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1(O)C1=CC=CC=C1OC SXAZIVDIJFIFIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFLBZNBUVFLCE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1(O)C1=CC=C(OC)C=C1 DQFLBZNBUVFLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- GQQQKUIHXIZOCM-UHFFFAOYSA-N nona-3,6-diene Chemical compound CCC=CCC=CCC GQQQKUIHXIZOCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IATJWQHWZUYXGC-UHFFFAOYSA-N nonane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCC IATJWQHWZUYXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000021962 pH elevation Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000013391 scatchard analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(57) Deriváty-azabicykloalkanu a jejich stereoisomery obecného vzorce I, kde R* 1 představuje fenylskupinu substituovanou fenylskupinu, naftylskupinu nebo thienylskupinu, přičemž fenyiskupina je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu, methylskupinami, methoxyskupinami, methythioskupinami nebo trifluormethylskupinami, R2 představuje atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, R3 představuje atom vodíku nebo methylskupinu, n představuje číslo s hodnotou 0 nebo 1, přerušovanou čárou je znázorněna popřípadě přítomná přídavná vazba uhlík-uhlík avlnitá čára znamená, že může být příslušný substituent vázán k atomu uhlíku v kterékoliv ze dvou možných sterických poloh a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami vykazují cennou terapeutickou, zejména antiamnesickou účinnost. Popsány jsou též způsoby výroby těchto sloučenin a farmaceutické přípravky na jejich bázi.
(i)
CH2
Deriváty 1-azabicykloalkanu, způsob jejich výroby a-farma- ™ ceutické přípravky na jejich bázi ς ·- ' I ,·> ' G i -j r7, 3 .. t
Oblast techniky . r řr - 2 3? ω
Vynález se týká derivátů 1-azabicykToaíkanú, způsrrbu--jejich výroby a farmaceutických přípravků na jejich bázi. Tyto sloučeniny jsou nové a v literatuře nebyly dosud popsány.
Dosavadní stav techniky
Svou strukturou se sloučeninám podle vynálezu nejvíce blíží deriváty l-azabicyklo[3.3.1]non-6-enu, které jsou popsány v japonských patentových přihláškách č. 75/49297 a 75/53518 (Kokai), jakož i v Chem. Pharm. Bull. 24, 515 (1976) a Synthesis 440 (1975). Některé z těchto sloučenin vykazují analgetický účinek. Deriváty 1-azabicykloalkanu, které jsou popsány v evropských patentových přihláškách č.
742, 94 744 a 239 321 obsahují benzamidosubstituenty nebo benzamidoalkylsubstituenty a jedná se o antagonisty 5HTreceptoru.
V evropských patentových přihláškách č. 257 741, 261 763 a 287 356 jsou popsány deriváty 1-azabicykloalkanu, které obsahují substituenty v polohách 1,3, vzhledem k atomu dusíku, přičemž posledně jmenovaným substituentem je většinou kyselá funkční skupina nebo heterocyklus. Podle literatury tyto sloučeniny vykazují aktivitu muskarinových agonistů a hodí se pro zlepšování cholinergických funkcí.
Jedním ze zkoušených přístupů k léčbě demence Alzheimerova typu u starších lidí je snaha stimulovat různým způsobem sníženou cholinergickou. neurotransmisi aplikací agonistů vůči cholinergickým receptorům. Zdá se, že se k tomuto účelu hodí agonisty, které se selektivně vážou na muskarinové receptory M·^ [Science 217, 408 (1982); Drug Dev. Res. 5, 77 (1985); Neuropharmacol. 9, 53 (1986)].
U některých sloučenin, které mají povahu muskarinových agonistů a které jsou známy z literatury, byly zaznamenány potíže s absorpcí, selektivitou a rychlým metabolismem.
V důsledku toho nebylo z této oblasti dosud uvedeno na trh žádné léčivo.
Podstata vynálezu
Nyní se s překvapením zjistilo, že sloučeniny podle vynálezu se vážou na muskarinové receptory a i v malých dávkách inhibuji amnesii u krys, vyvolanou skopolaminem. Jedná se tedy o potenciální činidla pro léčbu demence nebo demence Alzheimerova typu, zejména u starších lidí.
Předmětem vynálezu jsou deriváty 1-azabicykloalkanu a jejich stereoisomery obecného vzorce I
kde
R1 představuje fenylskupinu, substituovanou fenylskupinu, naftylskupinu nebo thienylskupinu, přičemž fenylskupina je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu, methylskupinami, methoxyskupinami, methylthioskupinami nebo trifluormethylskupinami,
R představuje atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku,
R3 představuje atom vodíku nebo methylskupinu, n představuje číslo s hodnotou 0 nebo 1, přerušovanou čárou je znázorněna popřípadě přítomná přídavná vazba uhlík-uhlík a vlnitá čára znamená, že může být příslušný substituent vázán k atomu uhlíku v kterékoliv ze dvou možných sterických poloh a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mají asymetrickou strukturu a obecným vzorcem I jsou definovány všechny možné stereoisomery. Obecný vzorec la
jasně ukazuje strukturu těch sloučenin obecného vzorce I, kde n znamená číslo 1. Rozsah sloučenin obecného vzorce I se neomezuje na enantiomery představované obecným vzorcem la.
V nomenklatuře sloučenin obecného vzorce I mají substituenty R20 a R3 polohu endo, jestliže leží v protilehlé poloze vůči methylenovému můstku, ve vztahu k rovině definované dvěma atomy vytvářejícími předmostí a atomem uhlíku vázaným k příslušnému substituentu. V souladu s tím je substituent, orientovaný stejným způsobem jako methylenový můstek, označován jako exo substituent.
Ze sloučenin obecného vzorce I se obzvláštní přednost dává sloučeninám, které spadají do následujícího souboru:
hydrochlorid (±)endo-4-propionyloxy-6-(4-fluorfenyl)-1azabicyklo[3.3.1]non-6-enu ?
hydrochlorid (+) endo-4-propionyloxy-6- (4-f luorf enyl) -1-azabicyklo[3.3.1.]non-6-enu ?
hydrochlorid (-) endo-4-propionyloxy-6- (4-f luorf enyl)-1-azabicyklo[3.3.l]non-6-enu;
hydrochlorid (±) endo-4-acetoxy-6- (4-chlorfenyl) -1-azabicykloC 3.3.l]non-6-enu;
hydrochlorid (±) endo-4-hydroxy-6- (4-f luorf enyl) -1-azabicyklo[3.3.l]non-6-enu;
hydrochlorid (±)endo-4-acetoxy-6-fenyl-l-azabicyklo[3.3.1] non-6-enu a hydrochlorid (±)endo-4-hydroxy-6 (exo)-fenyl-l-azabicyklo[3.3.1] nonanu.
Předmětem vynálezu je také způsob výroby derivátů 1-azabicykloalkanu a jejich stereoisomerů obecného vzorce I
rn < (CH2)n ch2 (I) kde
R1 představuje fenylskupinu, substituovanou fenylskupinu, naftylskupinu nebo thienylskupinu, přičemž fenylskupina je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu, methylskupinami, methoxyskupinami, methylthioskupinami nebo trifluormethylskupinami,
R představuje atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku,
R3 představuje atom vodíku nebo methylskupinu, n představuje číslo s hodnotou 0 nebo 1, přerušovanou čárou je znázorněna popřípadě přítomná přídavná vazba uhlík-uhlík a vlnitá čára znamená, že může být příslušný substituent vázán k atomu uhlíku v kterékoliv ze dvou možných sterických poloh a také jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, jehož podstata spočívá v tom, že se v derivátech 1,2,3,6-tetrahydropyridinu obecného vzorce II nebo derivátech piperidinolu obecného vzorce III
R4O-C-(CH2)-CH2 or5
Ri (II)
OH (III) r4o-c-ích2)-ch2or5 kde R1, R3 a n mají výše uvedený význam, R4 a R5 představuje vždy alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba dohromady představují alkylenskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, kysele katalýzovanou reakcí uzavře kruh, načež se popřípadě získané sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R3 a n mají výše uvedený význam a R2 představuje atom vodíku, acylují a/nebo se nasytí jejich dvojná vazba a/nebo se popřípadě výsledné sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ a n mají výše uvedený význam a R2 a R3 představuje vždy atom vodíku, izomerizují za kyselých podmínek a/nebo se popřípadě získané sloučeniny obecného vzorce I, kde r\ R2, R3 a n mají výše uvedený význam podrobí optickému štěpení a/nebo se převedou na adiční soli s kyselinami.
Při přednostním provedení způsobu podle vynálezu se derivát l-alkyl-4-aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu obecného vzorce II, kde R1, R3, R4, R5 a n mají výše uvedený význam, zahřívá ve vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom se vzniklá reakční smés odpaří a výsledný krystalický derivát 1-azabicykloalkenu se izoluje ve formě hydrochloridová soli. Uzavření kruhu se může provádět i za použití jiné minerální kyseliny, jako například vodné kyseliny sírové. Reakce se může přednostně provádět v teplotním rozmezí od 20 do 120 °C. Použije-li se kyseliny sírové, zpracovává se vzniklá reakční směs přednostně smísením s vodou a následující alkalizací, přičemž produkt se extrahuje organickým rozpouštědlem ve formě báze.
Při jiném přednostním provedení způsobu podle vynálezu se derivát l-alkyl-4-aryl-4-hydroxypiperidinu obecného vzorce III, kde R1, R3, R4, R5 a n mají výše uvedený význam, zahřívá v roztoku vodné kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové. Reakční směsi se přednostně zpracovávají výše uvedenými postupy.
Hydroxylové skupiny ve sloučeninách obecného vzorce I, které se získají při reakcích spojených s uzavřením kruhu podle tohoto vynálezu, mají endo (ekvatoriální) polohu. Izomery, které obsahují hydroxyskupinu v exo (axiální) poloze, vznikají pouze v menších množstvích a je možno je zjistit v rekrystalizačních matečných louzích. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 a R3 představuje vždy atom vodíku a v nichž je hydroxyskupina umístěna v endo poloze, je možno izomerizovat působením kyseliny, přednostně vodné kyseliny chloristé. Vzniklá směs endo- a exo-hydroxysloučenin se může rozdělit bud v této formé nebo po esterifikaci, která se provádí známými způsoby.
Je-li to žádoucí, může se hydroxyskupina ve sloučeninách obecného vzorce I, získaných reakcí spojenou s uzavřením kruhu, esterifikovat anhydridem alifatické karboxylové kyseliny se 2 až 5 atomy uhlíku nebo příslušným acylchloridem. Tato reakce se přednostně provádí za přítomnosti činidla vázajícího kyseliny, jako je například pyridin. Dvojná vazba se může přednostně nasytit katalytickou hydrogenací.
Sloučeniny podle vynálezu, které se získají reakcí spojenou s uzavřením kruhu, mají povahu racemátů. Je-li to žádoucí, může se racemát štěpit oddělením diastereomerického páru, vytvořeného s opticky aktivní kyselinou, po němž se z odpovídající diasteromerické soli působením alkálie uvolní opticky aktivní báze obecného vzorce I. Jako opticky aktivní kyseliny se může použít kyseliny vinné, kyseliny mléčné, kyseliny kamfensulfonové nebo aminokyselin. Přednostně se používá kyseliny kamfensulfonové a mono-4-chloranilidu kyseliny vinné. Páry solí diastereomerů se přednostně oddělují krystalizací.
Pro terapeutické účely je výhodné vyrábět ze sloučenin obecného vzorce I jejich adiční soli s kyselinami. Kromě již uvedené kyseliny chlorovodíkové se k tomuto účelu hodí všechny organické nebo anorganické kyseliny, které jsou vhodné pro terapeutické použití, jako je například kyselina štavelová, kyselina fumarová, kyselina malonová, kyselina methansulfonová, kyselina sírová, kyselina fosforečná atd.
Výroba výchozích sloučenin obcného vzorce II, kterých se používá při způsobu podle vynálezu, je popsána v následujících příkladech. Sloučeniny obecného vzorce II, jejichž výroba v příkladech popsána není se mohou vyrábět z odpovídáj ících 4-arylsubstituovaných-l,2,3,6-tetrahydropyridinů způsoby, které jsou analogické způsobům popsaných v příkladech. Výsledné sloučeniny obecného vzorce II mají obvykle povahu olejů, kterých lze v této formě přímo použít při způsobu podle vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce III podle vynálezu jsou nové. Je možno je vyrobit způsoby popsanými v příslušných příkladech.
Známé deriváty 4-arylsubstituovaného 1,2,3,6-tetrahydropyridinu, které slouží pro výrobu sloučenin obecného vzorce II a III, jsou m.j. popsány v britské patentové publikaci č. 881 893, holandské patentové publikaci č. 6 510 107, patentové publikaci USA ó. 2 973 363 a CS patentové publikaci č. 218 028. Výroba neznámých 4-arylsubstituovaných 1,2,3,6-tetrahydropyridinových derivátů je popsána v příslušných příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce I, podle tohoto vynálezu byly studovány při zkoušce vazby na receptor muskarinu, za použití tritiovaného chinuklidinylbenzoátu [(3H)-QNB], jako ligandu, dále zkoušky potenciace oxotremorinu a zkoušky s amnesií, vyvolanou skopolaminem.
Zkouška vazby (3H)-QNB na receptor
Vyrobí se membránový přípravek z kůry mozkové (Cortex cerebri) samce krysy OFA o hmotnosti 180 až 250 g Yamamura Snyderovou metodou [Proč. Nati. Acad. Sci. USA 71, 1725 (1974)], modifikovanou Hershkowitzem a dalšími [Eur. J. Pharmacol. 86, 229 (1983)]. Proteiny se stanoví Petersonovou metodou [Anal. Biochem. 83, 346 (1977)]. Protein v množství 0,2 mg/ml se inkubuje za přítomnosti 0,2 nm (3H)-QNB (44 Ci/mmol, Amersham) a zkoušené sloučeniny (v osmi různých koncentracích v rozmezí od 0,1 do 300 μΜ) v celkovém objemu 1 ml 50nM pufru TRIS-HCl (pH 7,4) při 25 °C po dobu 60 minut. Reakce se zastaví přídavkem 5 ml ledově chladného roztoku pufru a reakční směs se za sníženého tlaku přefiltruje přes filtr Whatman GF/B. Filtr se dvakrát promyje stejným objemem roztoku pufru. Nespecifická vazba se stanoví za přítomnosti ΙμΜ koncentrace atropinu. Všechna stanovení se provádějí třikrát. Vázaná radioaktivita se stanovuje v toluenovém kokteilu pomocí Packardovy kapalinové scintilační spektromektrie. Hodnoty IC50 se získají lineární regresní analýzou a disociační konstanta (KD) se vypočítá
Scatchardovou analýzou.
Zkouška potenciace oxotremorinu
Použije se Rathbun a Slaterovy metody [Psychopharmacology
4, 114 (1963)], modifikované Ogrenem a dalšími [Psychopharmacology 86, 258 (1985)]. Skupinám myší (5 až 15 myší na jednu dávku) se podá i.p. v dávce 1, 3 a 10 mg/kg a p.o. v dávce 3, 10 a 30 mg/kg zkoušená sloučenina. Ošetření se provede 15 minut před podání oxotremorinu, který se potom podá v dávce 0,125 mg/kg (ED16). Polokvantitativním způsobem, ve srovnání s kontrolními skupinami myší se hodnotí jednak intenzita třesu a hypersalivace. Určí se dávka zkoušené sloučeniny indukující 50% účinek (minimální účinnná dávka).
Zkouška u krys s amnesií vyvolanou skopolaminem
Zkouška se provádí ve Skinnerově boxu na naivních samcích krysy- OFA o hmotnosti 100 až 120 g způsobem, který popsali Cumin a další [Psychopharmacology 78, 104 (1982)]. Zvířata se umístí v boxu, kdy obdrží elektrický šok o intenzitě 0,8 mA. Tomuto šoku se mohou vyhnout, jestliže zůstanou na desce z plastu, umístěné na mřížce, která je pod proudem. Tímto způsobem se u zvířat vyvine pasivní vyhýbací reflex. Po třech po sobě následujících trénincích se pro zkoušku vyberou krysy, které se zůstanou na plastové desce po dobu 1 minuty, aniž by vstoupily na mřížku. Z těchto krys se vytvoří skupiny, kterým se poskytne následující ošetření:
kontrolní skupina I: kontrolní skupina II: zkušební skupina:
rozpouštědlo i.p. a p.o. skopolamin i.p. skopolamin i.p. + zkoušená sloučenina
Ošetření zkoušenou sloučeninou se provede ihned po posledním tréninku. Po dvou hodinách se zvířata opakovaně umístí na plastovou desku a stanoví se počet zvířat, která na ní zůstanou po dobu 1 minuty, t.j. počet zvířat se zlepšenou pamětí. Statistické vyhodnocení se provede próbou X2. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
| Sloučenina z příkladu č. | Zkouška vazby (3H)-QNM na receptor [Ι05θ(μΜ) | Hodnota potenciace oxotremorinu u myší minimální účiná dávka [mg/kg] | |
| i.p. | p.O. | ||
| 2 | 1,6 | >10 | >10 |
| 4 | 2,3 | 3 | 3 |
| 9 | 29,5 | 0,3 | 1 |
| 32 | 0,5 | 10 | 30 |
| 59 | 1,8 | 3 | 10 |
| 60 | 1,8 | 10 | 10 |
| 61 | 15,4 | 10 | >10 |
| 64 | 30,5 | 10 | >30 |
| 67 | 1,1 | 10 | 30 |
| 68 | 2,0 | 10 | >30 |
| oxotremorin | 0,8 | - | - |
| arecholin | 6,3 | 3 | >30 |
Tabulka 1 - pokračování
Sloučenina z zkouška na krysách příkladu č. s amnesii vyvolanou skopolaminem, minimální účinná dávka [mg/kg] p.o.
akutní toxicita na myších
LD50 [mg/kg]
i.p. p.o.
| 2 | 0,62 | 3-100 | 30-100 |
| 4 | 0,62 | 39 | 87 |
| 9 | 0,62 | 20 | 60 |
| 32 | 0,16 | <- 53,8 | 114,5 |
| 59 | 0,62 | 29 | 49 |
| 60 | >2,5 | 30-100 | >100 |
| 61 | >2,5 | 30-100 | >100 |
| 64 | 0,31 | 30-100 | >100 |
| 67 | 0,04 | 30-100 | >100 |
| 68 | 0,16 | 30-100 | >100 |
| oxotremorin | 0,1 | - | - |
| arecholin | >20 | - | - |
Data uvedená v tabulce 1, ukazují, že sloučeniny podle vynálezu vykazují výrazné farmakologické účinky a jsou schopny vyvíjet centrální cholinergickou aktivitu jak při parenterálním, tak při orálním podávání.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami je možno zpracovávat na farmaceutické přípravky. Tyto farmaceutické přípravky mohou mít podobu tablet, potažených tablet, prášků, granulátů nebo kapslí nebo mohou být v kapalné formé, jako například ve formé roztoků nebo suspenzí a dále též've formé sterilních roztoků nebo suspenzí, které se hodí pro parenterální podávání.
Při výrobě orálních přípravků se může jako vehikula používat laktózy nebo škrobu, jako pojivá nebo granulačního činidla želatiny, sodné soli karboxymethylcelulózy, methylcelulózy, polyvinylpyrrolidonu nebo škrobové pryskyřice, jako bubřidla bramborového škrobu nebo mikrokrystalické celulózy a jako antiadhesiva mastku, koloidní kyseliny křemičité, stearinu atd. Tablety, které se vyrábějí o sobě známými způsoby, mohou popřípadě obsahovat obvyklé ochranné povlaky s přísadou ochucovadel a barviv, jakých se obvykle používá ve farmaceutické výrobě. V případě kapslí se směs účinných přísad a pomocných látek plní do vhodných kapslí.
Kapalné orální přípravky se vyrábějí ve formě roztoků, sirupů nebo suchých látek, které se mísí s vodou nebo nějakým jiným nosičem až před bezprostředním použitím.
Pro parenterální podávání se účinná přísada zpracovává na sterilní roztok nebo suspenzi, přičemž sterilní vehikulum může obsahovat přídavná pomocná činidla, jako jsou anestetika nebo stabilizátory a pufry.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrochlorid (±)endo-4-hydroxy-6-fenyl-l-azabicyklo[3.3.1]non-6-enu
Metoda A
14,2 g (54,8 mmol) l-[3,3-(ethylendioxy)propyl]-4-fenyl1,2,3,6-tetrahydropyridinu, izolovaného ve formě surového produktu, se rozpustí v 70 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklý roztok se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří do sucha, ke zbytku se přidá aceton obsahující 5 až 10 % isopropylalkoholu a vzniklý krystalický produkt se odfiltruje (9,35 g). Překrystalováním z ethanolu se získá 8,06 g produktu o teplotě tání 263 až 264 °C.
Metoda B
1,00 g (3,6 mmol) l-[3,3-(ethylendioxy)propyl]-4-fenyl4-hydroxypiperidinu se po dobu 3 hodin vaří pod zpětným chladičem v 10 ml směsi 2:1 koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vody. Reakční směs se odpaří, ke zbytku se přidá aceton a vzniklý produkt se odfiltruje (výtěžek: 0,88 g; teplota tání: 256 až 257 °C). Po překrystalování stoupne teplota tání produktu na 263 °C. Získaný produkt je identický se sloučeninou syntetizovanou podle metody A.
Použitá výchozí látka se vyrobí reakcí 1,71 g (9,7 mmol)
4-fenyl-4-hydroxypiperidinu [B.G. Boggiano a další: J. Chem. Soc. (1959), 1143] s 2,00 g (11 mmol) 2-(2-broroethyl)-1,3dioxolanu ve 20 ml dimethylformamidu při 80 °C, za přítomnosti 2,06 g uhličitanu sodného, jako činidla vázajícího kyselinu. Po 90 minutách se reakční směs nalije do vody a produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se odpaří a zbytek (3,1 g oleje) se za chlazení překrystaluje. Po smíchání s diisopropyletherem se získá 1,56 g l-[3,3(ethylendioxy) propyl]-4-f enyl-4-hydroxypiperidinu o teplotě tání 84 až 86 °C.
Příklad 2
Hydrochlorid (±)endo-4-acetoxy-6-fenyl-l-azabicyklo[3.3.1]non-6-enu
1,76 g (7 mmol) sloučeniny vyrobené způsobem podle příkladu 1 se rozpustí ve směsi 3 ml pyridinu, 5 ml dichlorethanu a 2 ml acetanhydridu a směs se 7 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs odpaří a zbytek se rozpustí ve směsi vodného hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátu. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Ke zbytku se přidá směs kyseliny chlorovodíkové v isopropylalkoholu a etheru a tím se získá 1,62 g příslušného hydrochloridu. Po překrystalování z methylethylketonu se získá 1,1 g produktu o teplotě tání 274 až 276 °C (po dosažení teploty 216 °C dochází ke transformaci).
Příklad 3
Hydrochlorid (±)endo-4-hydroxy-6-(4-chlorfenyl-l-azabicyklo[3.3.l]non-6-enu
Metoda A
15,60 g (53 mmol) l-[3,3-(ethylendioxy)propyl]-4-(4chlorf enyl )-l, 2,3,6-tetrahydropyridinu se ref luxuje ve 120 ml směsi 1:1 koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vody po dobu 6 hodin. Reakční směs se odpaří do sucha a tak se získá
13,6 g krystalického produktu, z něhož se po překrystalování z ethanolu získá 10,4 g finálního produktu o teplotě tání 291 až 293 °C.
Metoda B
10 g (32 mmol) l-[3,3-(ethylendioxy)propyl]-4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidinu se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem ve 100 ml 24% kyseliny chlorovodíkové a potom se směs za sníženého tlaku odpaří. Ke zbytku se přidá aceton a produkt se odfiltruje. Získá se 7 g produktu, který se překrystaluje ze 150 ml ethanolu. Výtěžek je 5,8 g produktu o teplotě tání 290 až 292 °C.
Výchozí látka použitá při této metodě se vyrobí reakcí 3,49 g (16,5 mmol) 4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidinu (C.A. 98, 160,556) ve 25 ml předeštilovaného dimethylformamidu s 3,6 g (2,33 ml, 20 mmol) 2-(2-bromethy1)-1,3dioxolanu za přítomnosti 2,12 g (20 mmol) uhličitanu sodného, při 90 až 100 °C. Reakce se provádí po dobu 3 hodin, potom se směs ochladí, zředí 74 ml vody, směs se 1 hodinu míchá a vysrážená látka se odfiltruje (výtěžek: 3,28 g) Tento produkt se překrystaluje zz 30 ml isopropylalkoholu a tak se získá 2,33 g produktu o teplotě tání 134 až 136 °C.
Příklad 4
Hydrochlorid (±)endo-4-acetoxy-6-(4-chlorfenyl)-l-azabicyklo[3.3.1]non-6-enu
5,0 g (17,5 mmol) produktu vyrobeného způsobem popsaným v příkladu 3 se acetyluje způsobem popsaným v příkladu 2.
Surový produkt (4,8 g), který se získá tímto analogickým postupem, se překrystaluje z ethanolu. Získá se 4,2 g výsledného produktu o teplotě tání 276 až 278 °C (po přesmyku při asi 220 °C).
I
- 17 Příklad 5
Hydrochlorid (±)endo-4-hydroxy-6-(3-chlorfenyl)-l-azabicyklof 3.3.1]non-6-enu
10,1 g (43,8 mmol) hydrochloridu 4-(3-chlorfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridinu v 80 ml dimethylformamidu se nechá reagovat za přítomnosti 11,6 g uhličitanu sodného s 10,0 g (54 mmol) 2-(2-bromethyl)-l,3-dioxolanu při 80 °C, po dobu 10 hodin. Reakční směs se nalije do vody a produkt se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se vysuší a odpaří. Získá se 14,8 g surového l-[3,3-(ethylendioxy)propyl]-4-(3-chlorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu. Tento produkt se nechá zreagovat způsobem popsaným v příkladu 3. Zpracováním reakční směsi se získá 5,84 g surového produktu, který se nechá překrystalovat z ethanolu. Získá se 5,2 g finálního produktu o teplotě tání 237 až 239 °C.
Příklad 6 (±) endo-4-methyl-6-(4-chlorfenyl)-1-azabicyklo[3.3.1]non6-en-4(exo)ol (A) a (±)exo-4-methyl-6-(4-chlorfenyl)-lazabicyklo[3.3.l]non-6-en-4(endo)ol (B)
6,64 g (21,5 mmol) [3,3-(ethylendioxy)butyl]-4-(4-chlorfenyl )-l, 2,3,6-tetrahydropyridinu se rozpustí ve 26 ml 85% kyseliny sírové a vzniklý roztok se nechá 10 dnů stát při teplotě místnosti. Potom se reakční směs nalije do ledové vody a její pH se nastaví na 9. Vysrážený produkt se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promyje 10% roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Překrystalováním krystalického zbytku, který se získá z 55 ml ethylacetátu, se získá 2,81 g produktu A o teplotě tání 191 až 192 °C.
Matečný louh, který se získá při odfiltrování produktu A, se odpaří a 2,0 g získaného zbytku se chromátografuje (flash) za použití směsi chloroformu a methanolu (8:2), která obsahuje 1 kapku triethylaminu na každých 20 ml této směsi. Frakce s hodnotou RF = 0,8 se spojí a odpaří. Získá se 0,8 g krystalického l-(3-oxobutyl)-4-(4-chlorfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridinu (který má po překrystalování z isopropyletheru teplotu tání 96 až 97 °C). V eluci se pokračuje a jednotné frakce s hodnotou RF 0,2 až 0,3 se odpaří. Získá se 0,44 g produktu B. Překrystalování se vyvolá škrábáním o stěny. Po překrystalování z ethylacetátu má produkt teplotu tání 132 až 133 °C.
Příklad 7 (±)endo-4-methyl-6-fenyl-l-azabicyklo[3.3.l]non-6-en4(exo)ol (A) a (±)exo-4-methyl-6-fenyl-l-azabicyklo[3.3.1]non-6-en-4(endo)ol (B)
13,19 g (67,4 mmol) hydrochloridu 4-fenyl-l,2,3,6tetrahydropyridinu ve 110 ml dimethylformamidu se nechá reagovat za přítomnosti 17,8 g uhličitanu sodného s 15,8 g (80,8 mmol) 2-(2-bromethyl)-2-methyl-l,3-dioxolanu při 70 °C, po dobu 24 hodin. Reakční směs se nalije do vody a produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se odpaří a získá se surový olejovitý l-(3,3-(ethylendioxy)butyl]4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin. 10 g tohoto produktu se za stálého míchání přikape k 50 ml 85% kyseliny sírové o teplotě 90 °C. Po 24 hodinách reakční doby se směs nalije do vody a pH vzniklé směsi se nastaví na 9. Produkt se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje a odpaří. Výsledný zbytek se smíchá s isopropyletherem a vzniklý krystalický produkt se odfiltruje. Překrystalovánim 2,3 g surového produktu z ethylacetátu se získá 2,0 g produktu A o teplotě tání 179 až 182 °C.
Matečný louh, který se ziská při filtraci produktu A, se odpaří a 4,3 g vzniklého olejovitého zbytku se podrobí chromatografií (flash), za použití směsi popsané v příkladu 6, jako elučního činidla. Odpařením jednotné frakce s hodnotou RF přibližně 0,6 se získá 0,46 g olejovitého (±)4-methyl-6-fenyl-l-azabicyklo[3.3.l]nona-3,6-dienu (jehož hydrochlorid má teplotu tání 194 až 196 °C). V eluci se pokračuje a frakce s hodnotou RF přibližně 0,2 se odpaří. Krystalický zbytek se překrystaluje z isopropylalkoholu, čímž se získá 0,28 g produktu B o teplotě tání 160 až 161 °
Příklad 8
1/2 fumarát (±)endo-4-hydroxy-6-(3-fluorfenyl)-1-azabicyklo[3.3.1]non-6-enu
2,7 g (12,6 mmol) hydrochloridu 4-(3-fluorfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridinu ve 25 ml dimethylformamidu se nechá reagovat za přítomnosti 3,05 g uhličitanu sodného s 2,77 g (15,3 mmol) 2-(2-bromethyl)-l,3-dioxolanu při 90 °C, po dobu 3 hodin, reakční směs se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje, vysuší a odpaří Získá se 3,4 g surového l-[3,3-(ethylendioxy)propyl]-4-(3fluorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, který se potom refluxuje po dobu 1 hodiny v 50 ml směsi 2:1 koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vody. Reakční směs se odpaří do sucha, olejovitý zbytek se rozpustí ve vodě a neutralizuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se vysuší a odpaří. 1,76 g získaného zbytku se rozpustí ve 20 ml ethanolu a k roztoku se přidá 0,88 g kyseliny fumarové rozpuštěné ve 40 ml ethanolu. Vzniklý roztok se odpaří do sucha a zbytek se pře· krystaluje z 80 ml isopropylalkoholu. Získá se l/55 9 požadovaného produktu o teplotě tání 193 až 195 °C.
Příklad 9
Hydrochlorid (±)endo-4-hydroxy-6-(4-fluorfenyl)l-azabicyklo(3.3.1]non-6-enu
Metoda A
Způsobem popsaným v příkladu 1 se z 4,8 g (17,3 mmol)
1- [ 3,3-(ethylendioxy)propyl]-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu získá 2,9 g surového produktu, z něhož se po překrystalování z ethanolu získá 2,50 g produktu o teplotě tání 216 až 218 °C.
Metoda B
26,58 g (90 mmol) l-[3,3-(ethylendioxy)propyl]-4-(4fluorfenyl)-4-hydroxypiperidinu se zahřívá se 130 ml 24% kyseliny chlorovodíkové na 70 °C po dobu 30 minut. Vzniklá směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z isopropylalkoholu. Výtěžek je 20,77 g produktu o teplotě tání 213 až 218 °C.
Výchozí látka pro výše uvedený postup se vyrobí refluxováním 30,1 g (130 mmol) hydrochloridu 4-(4-fluorfenyl)-4hydroxypiperidinu (viz holandský patent č. 6 510 107;
C.A. 65, P 7154 e) v bezvodém acetonu, za přítomnosti 37,3 g uhličitanu draselného, s 24,70 (136,5 mmol) 2-(2-bromethyl)-l,3-dioxolanu. Vysrážená sůl se odfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se 27,43 g l-[3,3-(ethylendioxy)propyl]-4-(4-fluorfenyl )-4-hydroxypiperidinu o teplotě tání 110 až 112 °C.
Příklad 10
Hydrochlorid (±)endo-4-acetoxy-6-(4-fluorfenyl)l-azabicyklo[3.3.1]non-6-enu
2,0 g produktu vyrobeného podle příkladu 9 se acetyluje způsobem popsaným v příkladu 2. Překrystalováním z isopropylalkoholu se získá 1,93 g produktu, který se přesmykne při 264 až 268 °C a má konečnou teplotu tání 280 °C.
Příklad 11
Hydrochlorid (±)endo-4-hydroxy-6-(2-methylfenyl)1-azabicyklo[3.3.1]non-6-enu
3,46 g (16,5 mmol) hydrochloridu 4-(2-methylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridinu ve 25 ml dimethylformamidu se nechá reagovat za přítomnosti 4 g uhličitanu sodného s 3,6 g (19,9 mmol) 2-(2-bromethyl)-l,3-dioxolanu při 90 °c po dobu 3 hodin. Reakční směs se nalije do vody a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje, vysuší a odpaří. Získá se 5,2 g surového l-[3,3-(ethylendioxy)propyl ]-4-(2-methylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu, který se poté ref luxuje v 60 ml směsi 2:1 koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vody po dobu 1 hodiny. Produkt, který se získá po odpaření reakční směsi, se překrystaluje z ethanolu. Získaný produkt (1,9 g) má teplotu tání 293 až 295 °C
Příkladl2
Hydrochlorid (+)endo-4-acetoxy-6-(2-methylfenyl)l-azabicyklo[3.3.l]non-6-enu
2,0 g (7,5 mmol) produktu získaného podle příkladu 11 se acetyluje způsobem popsaným v příkladu 2. Surový produkt, který se izoluje jako báze, se převede působením kyseliny chlorovodíkové v isopropylalkoholu a etheru na 1 g hydrochloridu, z něhož se po překrystalování z 20 ml isopropylalkoholu získá 0,7 g produktu o teplotě tání 222 až 223 °C.
Příklad 13
Hydrochlorid (±)endo-4-hydroxy-6-(3-methylfenyl)l-azabicyklo[3.3.l]non-6-enu
9,0 g (43 mmol) hydrochloridu 4-(3-methylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridinu v 50 ml dimethylformamidu se nechá reagovat za přítomnosti 13,8 g uhličitanu draselného s 9,05 g (50 mmol) 2-(2-bromethyl)-l,3-dioxolanu při 70 °c po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs se nalije do vody a produkt se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje, vysuší a odpaří. Získá se surový 1-[3,3-(ethylendioxy)propyl ] -4- (3-methylf enyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridin, který se rozpustí v 60 ml směsi 2:1 koncentrovaé kyseliny chlorovodíkové a vody. Směs se 2 hodiny míchá při 60 °c a potom se odpaří do sucha. Ke zbytku se přidá isopropylalkohol a vzniklé krystaly se odfiltrují. Získá se 8,51 g produktu o teplotě tání 227 až 230 °C.
Příklad 14
1/2 fumarát (±)endo-4-acetoxy-6-(3-methylfenyl)1-azabicyklo[3.3.1]non-6-enu
Z produktu vyrobeného podle příkladu 13 se získá báze působením hydroxidu draselného. 2,52 g (11 mmol) této báze se rozpustí ve 25 ml pyridinu a roztok se nechá reagovat s 1,57 g (20 mmol) acetylchloridu při 25 °C po dobu 3 hodin, Reakční směs se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 2, a odparek se rozpustí v ethanolu, načež se k němu přidá kyselina fumarová. Výsledná sůl se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se 2,20 g produktu o teplotě tání 155 až 159 °C.
Příklad 15
Hydrochlorid (±)endo-4-hydroxy-6-(4-methylthiofenyl)1-azabicyklo[3.3.1]non-6-enu
1,0 g (3,3 mmol) l-[3,3-(ethylendioxy)propyl]-4(methylthiofenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu se vaří pod zpětným chladičem 4 hodiny v 15 ml směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vody (2:1). Vzniklá reakční směs se odpaří do sucha a surový produkt (0,6 g), který se takto získá, se překrystaluje z ethanolu. Získá se 0,4 g produktu o teplotě tání 222 až 225 °C.
1- [ 3,3-(ethylendioxy)propyl]-4-(4-methylthiofenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin, který slouží jako výchozí látka pro tento příklad, se vyrobí následujícím způsobem:
Z 0,64 g (0,026 mol) hořčíku a 5,07 g (26 mmol) 4bromthioanisolu se v 15 ml tetrahydrofuranu vyrobí Grignardovo činidlo a k tomuto činidlu se při teplotě 0 až 10 °C přidá roztok 3 g (17,5 mmol) l-ethoxykarbonyl-4piperidonu v 10 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se rozloží přídavkem 20 ml 10% roztoku chloridu amonného v ledové vodě. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se vysuš: a odpaří. Zbytek, 5,4 g surového l-ethoxykarbonyl-4-(424 methylthiofenyl)-4-hydroxypiperidinu, se refluxuje se 3 g hydroxidu draselného ve 25 ml isopropylalkoholu po dobu 3 dnů. Potom se směs odpaří, zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se odpaří a ke zbytku se přidá kyselina chlorovodíková v etheru. Získá se 1,5 g hydrochloridu, který se překrystaluje z 40 ml isopropylalkoholu. Tak se získá 0,9 g hydrochloridu 4-(4methylthiof enyl)-4-hydroxypiperidinu o teplotě tání 188 až 190 °C.
0,5 g (2 mmol) hydrochloridu 4-(4-methythiofenyl)-4hydroxypiperidinu se refluxuje se 3 ml směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vody (2:1). Reakční směs se odpaří do sucha a získaný zbytek se překrystaluje z 30 ml ethanolu. Získá se 0,2 g hydrochloridu 4-(4-methylthiofenyl)-l,2,3,6tetrahydropyridinu o teplotě tání 255 až 256 °C.
1,63 g (6,74 mmol) hydrochloridu 4-(4-methylthiofenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridinu ve 20 ml dimethylformamidu se nechá reagovat za přítomnosti 1,43 g uhličitanu sodného s 1,46 g (8,1 mmol) 2-(2-brommethyl)-l,3-dioxolanu při 90 °C, po dobu 3 hodin. Reakční směs se nalije do vody, vysrážená látka se odfiltruje a 1,2 g surového produktu, který se takto získá, se překrystaluje z 25 ml isopropylalkoholu. Získá se 1,0 g l-[3,3-(ethylendioxy)propyl]-4-(4-methylthiof enyl )-l, 2,3,6-tetrahydropyridinu o teplotě tání 98 až 99 °C.
Příklad 16
Hydrochlorid (±)endo-4-hydroxy-6-(3-trifluormethylfenyl)l-azabicyklo[3.3.1]non-6-enu
3,8 g (14,4 mmol) hydrochloridu 4-(3-trifluormethyl25 fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu ve 30 ml dimethylformamidu se nechá reagovat za přítomnosti 3,8 g uhličitanu sodného s 3,13 g (17,2 mmol) 2-(2-bromethyl)-l,3-dioxolanu při 60 °c, po dobu 6 hodin. Reakční směs se nalije do vody a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje, vysuší a odpaří. Zbývající surový l-[3,3-(ethylendioxy)propyl]-4(3-trif luormethylfenyl )-l, 2,3,6-tetrahydropyridin se vaří pod zpětným chladičem ve směsi 60 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vody (2:1), po dobu 2 hodin. Reakční směs se odpaří do sucha, ke zbytku se přidá aceton a vzniklé krystaly se odfiltrují. Získá se 1,38 g produktu, z něhož se po překrystalování z isopropylalkoholu získá 1,24 g požadované sloučeniny o teplotě tání 230 až 233 °C, po přesmyku při 217 až 220 °C.
Příklad 17
Hydrochlorid (±)endo-4-hydroxy-6-(4-trifluormethylfenyl)1-azabicyklo[3.3.1]non-6-enu
4,48 g (17 mmol) hydrochloridu 4-(4-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridinu se nechá reagovat s 2-(2-bromethyl)-l,3-dioxolanem způsobem popsaným v příkladu 13.
Reakční směs se zředí 250 ml vody a vysrážené krystaly 1- [ 3,3-(ethylendioxy)propyl]-4-(4-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridinu se odfiltrují (4,60 g, teplota tání 106 až 109 °C) a míchají ve 20 ml směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vody (2:1) 3 hodiny při 60 °C. Reakční směs se odpaří a zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 3,07 g produktu o teplotě tání 255 až 265 °C.
Příklad 18
Hydrochlorid (±)endo-4-hydroxy-6-(2-methoxyfenyl)1-azabicyklo[3.3.1]non-6-enu
7,77 g (25,3 mmol) l-[3,3-(ethylendioxy)propyl]-4hydroxy-4-( 2-methoxyf enyl) piperidinu se rozpustí ve 40 ml směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vody (2:1), načež se směs míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakčni směs odpaří do sucha a zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 4,20 g produktu o teplotě tání 263 až 268 °C.
1- [ 3,3-(ethylendioxy)propyl]-4-hydroxy-4-(2-methoxyfenyl)piperidin, který slouží jako výchozí látka při výše popsaném způsobu, se připraví následujícím způsobem:
3,15 g (0,13 mol) hořčíkových hoblin se nechá reagovat ve 140 ml tetrahydrofuranu s 24,24 g (130 mmol) 2-bromanisolu a výsledný roztok se při 0 °C smíchá s roztokem 17,1 g (100 mmol) l-ethoxykarbonyl-4-piperidonu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se nechá přes noc stát při teplotě místnosti a potom se rozloží přídavkem 20% roztoku chloridu amonného. Produkt se extrahuje chloroformem a organická vrstva se promyje, vysuší a odpaří. Odparek se smíchá s 20 ml etheru a krystaly l-ethoxykarbonyl-4-hydroxy-4-( 2-methoxyf enyl) piperidinu se odifltrují (výtěžek 17,66 g, teplota tání 125 až 127 °c). Tyto krystaly se rozpustí ve 155 ml methylcellosolvu a roztok se 26 hodin vaří pod zpětným chladičem s 12,36 g (220 mol hydroxidu draselného). Vzniklá reakčni směs se zředí vodou, extrahuje methylenchloridem a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší. Methylenchlorid se odpaří a odparek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 7,37 g 4-hydroxy-4-(2-methoxyfenyl)piperidinu o teplotě tání 121 až 124 °C.
7,37 g (35,5 mmol) 4-hydroxy-4-(2-methoxyfenyi)piperidinu v 45 ml dimethylformamidu se nechá reagovat za přítomnosti 8,28 g uhličitanu draselného s 8,04 g (44,4 mmol) 2-(2-bromethyl)-1,3-dioxolanu při 80 °C, po dobu 1 hodiny, načež se provede postup popsaný v příkladu 13. Získaný surový produkt se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se 7,77 g l-[3,3-(ethylendioxy)propyl]-4-hydroxy
4-(2-methoxyfenyl)piperidinu o teplotě tání 190 až 193 °C.
Příklad 19
Hydrochlorid (±)endo-4-hydroxy-6-(4-methoxyfenyl)1-azabicyklo(3.3.l]non-6-enu
0,5 g (1,72 mmol) l-[3,3-(ethylendioxy)propyl]-4-(4methoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu se nechá stát v 15 ml směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vody (2:1) při teplotě místnosti, po dobu 30 minut. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se překrystaluje z 10 ml ethanolu. Získá se 0,21 g produktu o teplotě tání 235 až 236 °C.
l-[3,3-(ethylendioxy)propyl]-4-(4-methoxyfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin, který slouží jako výchozí látka v tomto příkladu, se připraví následujícím způsobem:
0,8 g (3,6 mmol) hydrochloridu 4-(4-methoxyfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridinu v 10 ml dimethylformamidu se nechá reagovat za přítomnosti 0,8 g uhličitanu sodného s 0,77 g (4,2 mmol) 2-(2-bromethyl)-l,3-dioxolanu při 90 °C, po dobu 3 hodin. Reakční směs se nalije do vody a vyloučená sraženina se odfiltruje. Získá se 0,56 g produktu o teplotě tání 98 až 100 °C.
Příklad 20
Hydrochlorid (±)endo-4-acetoxy-6-(4-methoxyfenyl)1-azabicyklo[3.3.1]non-6-enu
1,0 g (3,6 mmol) produktu, který byl připraven způsobem popsaným v příkladu 19, se acetyluje způsobem popsaným v příkladu 2. 0,9 g získaného surového produktu se překrystaluje z 15 ml isopropylalkoholu, čímž se získá 0,8 g požadovaného produktu o teplotě tání 235 až 237 °C.
Příklad 21
Hydrochlorid (±)endo-4-hydroxy-6-(2-thienyl)1-azabicyklo[3.3.1]non-6-enu
5,66 g (20 mmol) l-[3,3-(ethylendioxy)propyl]-4-hydroxy4-(2-thienyl)piperidinu se rozpustí ve 30 ml směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vody (2:1), načež se vniklá smés 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a odparek se smíchá s methanolem. Odfiltruje se 2,49 g produktu o teplotě tání 267 až 269 °C.
l-[ 3,3-(ethylendioxy)propyl]-4-hydroxy-4-(2-thienyl)piperidin, který slouží jako výchozí látka v tomto příkladu, se připraví následujícím způsobem:
3,15 g (0,13 mol) hořčíkových hoblin se nechá reagovat s 21,18 g (130 mmol) 2-bromthiofenu ve 130 ml tetrahydrofuranu a k výslednému roztoku se při 0 °C přidá roztok 17,1 g (100 mmol) l-ethoxykarbonyl-4-piperidonu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá smés se nechá stát přes noc při teplotě místnosti a potom se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 18. Surový produkt se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se
16,85 g l-ethoxykarbonyl-4-hydroxy-(2-thienyl)piperidinu o teplotě tání 152 až 153 °C.
Roztok této sloučeniny ve 100 ml isopropylalkoholu se 40 hodin vaří pod zpětným chladičem s 12,9 g (230 mmol) hydroxidu draselného a potom se vzniklá směs zpracuje způsobem popsaným v příkladu 18. Surový produkt se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 9,65 g 4-hydroxy-4-(2-thienylJpiperidinu o teplotě tání 145 až 146 °C.
9,56 g (52 mmol) výše uvedeného produktu se nechá reagovat v 70 ml dimethylformamidu za přítomnosti 11,0 g uhličitanu draselného s 10,86 g (60 mmol) 2-(2-bromethyl)1,3-dioxolanu při 80 °C, po dobu 1 hodiny. Potom se vzniklá směs zpracuje způsobem popsaným v příkladu 13. Surový produkt se překrystaluje z isopropylalkoholu a tak se získá 10,51 g l-[3,3-(ethylendioxy)propyl]-4-hydroxy-4-(2-thienyl) piperidinu o teplotě tání 110 až 112 °C.
Příklad 22
Hydrochlorid (±) 4-fenyl-endo-6-hydroxy-l-azabicyklo(3.2.1]okt-3-enu
9,78 g (0,05 mol) hydrochloridu 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu se nechá reagovat ve 130 ml dimethylformamidu za přítomnosti 10,6 g uhličitanu sodného s 11,3 g (0,055 mol) diethylacetalu bromacetaldehydu při 80 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje, vysuší a odpaří.
Získá se 13,7 g olejovitého zbytku, který se skládá hlavně z l-( 2,2-diethoxyethyl)-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.
11,3 g tohoto meziproduktu se refluxuje se 100 ml směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vody (1:1) po dobu 4 hodin, načež se reakční směs odpaří a zbytek se smíchá s acetonem. 6,7 g surového produktu se překrystaluje nejprve z ethanolu a potom z isopropylalkoholu. Získá se 3,2 g produktu o teplotě tání 228 až 230 °C.
Příklad 23
Hydrochlorid (±) 4-fenyl-endo-6-acetoxy-l-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu
1,76 g (7,4 mmol) produktu připraveného způsobem popsaným v příkladu 22 se acetyluje způsobem popsaným v příkladu 2.
1,16 g surového produktu, který se izoluje ve formě báze se převede kyselinou chlorovodíkovou v etheru na hydrochlorid a vzniklá sůl se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se 0,74 g produktu o teplotě tání 178 až 180 °C.
Příklad 24 (+)-4-(4-chlorfenyl )-endo-6-hydroxy-l-azabicyklo[ 3.2.l]okt3-en
11,4 g (50 mmol) hydrochloridu 4-(4-chlorfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu v 90 ml dimethylformamidu se nechá reagovat za přítomnosti 10,6 g uhličitanu sodného s 11,3 g (55 mmol) diethylacetalu bromacetaldehydu při 80 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje, vysuší a odpaří. Získá se 15,6 g surového pryskyřičného l-(2,2-diethoxyethyl)-4-(4-chlorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.
Tento meziprodukt se za konstantního míchání přidá do 230 ml 85% kyseliny sírové o teplotě místnosti. V míchání se pokračuje 2 hodiny a potom se reakční směs nalije na led a její pH se hydroxidem sodným nastaví na 9. Produkt se extrahuje ethylacetátem a po odpaření organické vrstvy se zbytek podrobí chromatografií (flash, eluční činidlo: směs benzen:methanol:triethylamin, 2:1:0,1). Hlavní frakce, která se získá při hodnotě RF přibližně 0,3 (4,3 g) se překrystaluje z methylethylketonu. Získá se 2,9 g produktu o teplotě tání 145 až 148 °C.
Příklad 25
Hydrochlorid (±) 4-(4-chlorfenyl)-endo-6-acetoxy-l-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu
4,9 g produktu připraveného způsobem popsaným v příkladu 24 se acetyluje způsobem popsaným v příkladu 2. 3,6 g báze, která se takto získá, se převede na hydrochlorid působením kyseliny chlorovodíkové v isopropylalkoholu a etheru. 2,12 g tohoto produktu se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se 1,77 g čistého produktu o teplotě tání 253 až 256 °C.
Příklad 26
Hydrochlorid (±) 4-(4-methoxyfenyl)-endo-6-hydroxy-l-azabicyklo[3.2.1]okt-3-enu
3,54 g (14,4 mmol) hydrochloridu 4-(4-methoxyfenyl)4-hydroxypiperidinu ve 25 ml dimethylformamidu se nechá reagovat za přítomnosti 3,07 g uhličitanu sodného s 3,3 g (16 mmol) diethylacetalu bromacetaldehydu při 90 °C po dobu 5 hodin. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje, vysuší a odpaří.
Získá se 4,6 g surového l-(2,2-diethoxyethyl)-4-(4methoxyfenyl)-4-hydroxypiperidinu. K této látce se přidá 50 ml směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vody (2:1) při teplotě místnosti a reakce se nechá probíhat po dobu 2 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se překrystaluje z 200 ml ethanolu. Získá se 1,58 g požadovaného produktu o teplotě tání 265 až 267 °C.
Hydrochlorid 4-(4-methoxyfenyl)-4-hydroxypiperidinu, kterého se používá v tomto příkladu jako výchozí látky, se vyrobí následujícím způsobem:
37,4 g (0,2 mol) 4-bromanisolu se přikape ke směsi 4,86 g (0,2 mol) hořčíku a 60 ml tetrahydrofuranu. Po rozpuštění hořčíku se přikape směs 24 g (0,14 mol) 1-ethoxykarbonyl4-piperidonu a 60 ml tetrahydrofuranu v teplotním rozmezí 0 až 10 °C a směs se při teplotě místnosti míchá přes noc. Potom se smés rozloží přídavkem 160 ml ledového 10% roztoku chloridu amonného, extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se vysuší a odpaří. Ke zbytku se přidá diisopropylether a tak se získá 23,38 g l-ethoxykarbonyl-4-(4-methoxyfenyl)-4-hydroxypiperidinu o teplotě tání 110 až 112 °c.
Tento meziprodukt se 3 dny vaří pod 2pétným chladičem ve 160 ml isopropylalkoholu za použití 12 g hydroxidu draselného. Potom se smés odpaří, zbytek se vyjme do vody a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a odpaří. Na odparek se působí kyselinou chlorovodíkovou v etheru. Získá se 6,2 g hydrochloridu 4-(4-methoxyfenyl)4-hydroxypiperidinu o teplotě tání 218 až 220 °C.
Příklad 27 (±) 4-(3-methylfenyl)-endo-6-hydroxy-l-azabicyklo33 [3.2.1]okt-3-en
9,0 g (43 mmol) hydrochloridu 4-(3-methylfenyl)-l,2,3,6tetrahydropyridinu v 50 ml dimethylformamidu se nechá reagovat za přítomnosti 13,8 g uhličitanu draselného s 10,3 g (50 mmol) diethylacetalu bromacetaldehydu při 80 °C po dobu 3 hodin. Reakčni směs se nalije do vody a extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje a podrobí chromatografií (flash, eluční činidlo: směs benzen: methanol: triethylamin, 95:5:0,1). Získá se 7,60 g 1-(2,2diethoxyethyl)-4-(3-methylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.
Tento meziprodukt se rozpustí ve 30 ml směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vody (2:1) a vzniklá směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se reakčni směs nalije na led a její pH se hydroxidem sodným nastaví na 9. Produkt se extrahuje etherem a po odpaření organické vrstvy se zbytek překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 2,70 g požadovaného g produktu o teplotě tání 144 až 147 °c.
Příklad 28
Hydrochlorid (±) endo-4-hydroxy-6(exo)-fenyl-l-azabicyklo[3.3.1]nonanu
1,25 g (5 mmol) hydrochloridu (±)endo-4-hydroxy-6-fenyll-azabicyklo[3.3.1]non-6-enu, připraveného podle příkladu 1, se podrobí hydrogenolýze v 80 ml směsi methylenchloridu a ethanolu (1:1), za přítomnosti 0,10 g 10% palladia na uhlíku, jako katalyzátoru. Spotřeba vypočteného množství vodíku je ukončena po asi 5 hodinách, katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří a krystalický zbytek se překrystaluje. Získá se 0,85 g produktu o teplotě tání 284 až 285 °C (po přesmyku při 245 až 268 °C).
Příklad 29
Hydrochlorid (±)endo-4-hydroxy-6(exo)-(3-methylfenyl)-lazabicyklo[3.3.1]nonanu
Roztok 2,0 g (7,52 mmol) hydrochloridu (±)endo-4~ hydroxy-6-(3-methylfenyl)-1-azabicyklo[3.3.l]non-6-enu z příkladu 13 se hydrogenuje 2a přítomnosti 0,2 g 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, po dobu 8 až 10 hodin. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se 1,33 g požadovaného produktu o teplotě tání 238 až 245 °C.
Příklad 30
Hydrochlorid (±)endo-4-hydroxy-6(exo)-(4-trifluormethylfenyl-l-azabicyklo[3.3.1]nonanu
1,59 g (5 mmol) hydrochloridu (±)endo-4-hydroxy-6-(trifluormethylfenyl)-l-azabicyklo[3.3.l]non-6-enu z příkladu 17 se hydrogenuje způsobem popsaným v příkladu 29 a vzniklá látka se překrystaluje z ethanolu. Získá se 1,19 g produktu o teplotě tání 299 až 303 °C.
Příklad 31
Hydrochlorid (±)endo-4-hydroxy-6(exo)-(2-methoxyfeny1)l-azabicyklo[3.3.1]nonanu
1,97 g (7 mmol) hydrochloridu (±)endo-4-hydroxy-6-(2methoxyfenyl)-1-azabicyklo[3.3.l]non-6-enu (příklad 18) se hydrogenuje způsobem popsaným v příkladu 29 a získaná látka se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se 0,92 g produktu o teplotě tání 258 až 262 °G.
Příklad 32
Hydrochlorid (±)endo-4-propionyloxy-4-(4-fluorfenyl)-lazabicyklo[3.3.1]non-6-enu
Na 2,50 g (10,7 mmol) hydrochloridu (±)endo-4-hydroxy6-(4-fluorfenyl)-l-azabicyklo[3.3.1Jnon-6-enu, připraveného podle příkladu 9 se přidá vodný roztok uhličitanu draselného, načež se získaná báze extrahuje etherem. Extrakt se odpaří a vzniklý krystalický produkt se 8 hodin míchá při 60 °C ve 13,5 ml anhydridů propionové kyseliny. Nadbytek anhydridů se odstraní rozložením 20 ml vody a potom se směs odpaří do sucha. Ke zbytku se přidá kyselina chlorovodíková v methanolu a tak se získá 3,35 g produktu o teplotě tání 233 až 235 °C.
Příklad 33
Hydrochlorid (±) endo-4-isobutyroyloxy-6-(3-chlorfenyl)-1azabicyklo[3.3.1]non-6-enu
Na 2,25 g (7,86 mmol) hydrochloridu (±)endo-4-hydroxy-6(3-chlorfenyl)-l-azabicyklo[3.3.1]non-6-enu, připraveného podle příkladu 5, se působí 4% roztokem hydroxidu sodného. Vzniklá báze se extrahuje chloroformem a organický extrakt se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 20 ml bezvodého methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se při o až 5 °C přidá roztok 1,63 ml (15,72 mmol) isobutyroylchloridu v 10 ml methylenchloridu, za přítomnosti 1,27 ml bezvodého pyridinu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se odpaří. Zbytek se zředí koncentrovaným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje benzenem. Organická vrstva se odpaří a k pryskyřičnému zbytku se přidá kyselina chlorovodíková v isopropylalkoholu. Získá se 1,39 g produktu o teplotě tání 233 až 235 °C.
Příklady 34 a 35
V následující tabulce 2 jsou charakterizovány sloučeniny obecného vzorce I, v nichž n představuje číslo 1 a symboly R2 a R3 znamenají atomy vodíku, přičemž přerušovanou čárou je znázorněna přídavná vazba C-C. Symbol R1 má význam uvedený v tabulce. Tyto sloučeniny se vyrobí z vhodným způsobem substituovaného 1,2,3,6-tetrahydropyridinu způsobem popsaným v příkladu 1.
Tabulka 2
| Příklad číslo | R1 | teplota tání hydrochloridu (°C) |
| 34 | 4-methylfenyl | 253-257 |
| 35 | a-naftyl | 309-321 |
Příklady 36 a 37
V následující tabulce 3 jsou charakterizovány sloučeniny obecného vzorce I, v nichž n představuje číslo 1 a symboly R2 a R3 znamenají atomy vodíku, přičemž přerušovanou čárou je znázorněna přídavná vazba C-C. Symbol R1 má význam uvedený v tabulce. Tyto sloučeniny se vyrobí hydrogenací z odpovídajících výchozích látek způsobem popsaným v příkladu
29. Získaný produkt se převede na bázi o sobě známým způsobem a potom se překrystaluje z isopropylalkoholu.
Tabulka 3
Příklad výchozí látka z R1 teplota tání číslo příkladu č. báze (°c)
34 4-methylfenyl 124-126
9 4-fluorfenyl 173-175
Příklady 38 až 50
V následující tabulce 4 jsou charakterizovány sloučeniny obecného vzorce I, v nichž symbol R3 znamená atom vodíku, přičemž přerušovanou čárou je znázorněna přídavná vazba C-C. Symboly n, R1a R2 mají význam uvedený v tabulce.
Tyto sloučeniny se vyrobí acylací báze získané z odpovídající výchozí látky a případným převedením produktu na adiční sůl s kyselinou.
Tabulka
| př. č. | výchozí látka z př.č. | n L | R1 | R2 | metoda z př.č. | t.t. HC1 sol (°C) |
| 38 | 3 | 1 | 4-chlorfenyl | propionyl | 32 | 258-260 |
| 39 | 3 | 1 | 4-chlorfenyl | isobutyroyl | 33 | 268-270 |
| 40 | 3 | 1 | 4-chlorfenyl | pivaloyl | 32 | 258-260 |
| 41 | 26 | 0 | 4-methoxyfenyl | acetyl | 32 | 202-203 |
| 42 | 34 | 1 | 4-methylfenyl | acetyl | 32 | 253-256 |
| 43 | 5 | 1 | 3-chlorfenyl | acetyl | 32 | 238-240 |
| 44 | 5 | 1 | 3-chlorfenyl | propionyl | 32 | 210-212 |
| 45 | 5 | 1 | 3-chlorfenyl | pivaloyl | 32 | 229-231 |
| 46 | 9 | 1 | 4-fluorfenyl | pivaloyl | 32 | 235-238 |
| 47 | 17 | 1 | 5-tr if luormethyl· | - propionyl | 32 | 256-263 |
| 48 | 18 | 1 | fenyl 2-methoxyfenyl | acetyl | 32 | 216-219 |
| 49 | 1 | 1 | fenyl | propionyl | 2 | 254-258 |
| 50 | 35 | 1 | a-naftyl | propionyl | 32 | 115-116a |
| a = | báze |
Příklady 51 až 58
V následující tabulce 5 jsou charakterizovány sloučeniny obecného vzorce I, v nichž n znamená číslo 1, symbol R3 znamená atom vodíku, přičemž přerušovanou čárou je znázorněna přídavná vazba C-C. Symboly R^a R2 mají význam uvedený v tabulce.
Tyto sloučeniny se vyrobí acylaci báze získané z odpovídající výchozí látky a případným-převedením produktu na adiční sůl s kyselinou.
Tabulka 5
| př. č. | vých. látka z př. | R1 | R2 | metoda z př. č. | t.t. hydrochl. (°C) |
| 51 | 28 | fenyl | acetyl | 2 | 262-263 |
| 52 | 28 | fenyl | propionyl | 2 | 113a |
| 53 | 28 | fenyl | pivaloyl | 2 | 116-117 |
| 54 | 31 | 2-methoxyf enyl | acetyl | 32 | 276-281 |
| 55 | 29 | 3-methylfenyl | acetyl | 32 | 258-263 |
| 56 | 37 | 4-fluorfenyl | acetyl | 32 | 276 (subl |
| 57 | 37 | 4-fluorfenyl | propionyl | 32 | 255 (subl |
| 58 | 30 | 4-trifluormethyl- | - propionyl | 32 | 239 (subl |
fenyl a = báze
Příklad 59
Hydrochlorid (+)endo-4-acetoxy-6-(4-chlorfeny1)-1-azabicyklo [3.3.1]non-6-enu
Ze sloučeniny připravené z příkladu 3 se působením roztoku hydrogenuhličitanu sodného uvolní báze, která se potom extrahuje ethylacetátem a izoluje ve formě pevné pěny. K roztoku 9,95 g (40 mmol) této báze v 5 ml ethylacetátu se v průběhu 2 hodin přikape 4,41 g (19 mmol) (+)-kamfen-10sulfonové kyseliny ve 120 ml ethylacetátu. Vzniklá suspenze se 24 hodin míchá a potom se odfiltruje vysrážená diastereomerní sůl (8,16 g). Tato sůl se překrystaluje nejprve z 10% a potom z 5% isopropylalkoholu v methylethylketonu a vzniklá krystalická hmota se pokaždé míchá přinejmenším 16 hodin při teplotě místnosti. Po tomto zpracování, po němž může následovat případně další krystalizace, je specifická otáčivost solí v rozmezí [a]D ® +109,3 až 111,7 ° (c = 0,5, ethanol). Pro kontrolu optické čistoty tohoto produktu se vzorek soli acyluje (+)-kamfen-10-sulfonylchloridem v d5-pyridinu a diastereomerní nečistota se stanoví 1H-NMR metodou.
Z 2,28 g tohoto produktu (s obsahem diastereomerní soli nad 99 %) se mícháním se směsí vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátu vyrobí báze (1,18 g) ve formě pěny. Tato báze se nejprve převede způsobem popsaným v příkladu 2 na acetyIderivát a potom na hydrochlorid. Překrystalováním z isopropylalkoholu se získá 0,89 g produktu o teplotě tání 264 až 268 °C; překrystalování při teplotě 238 až 250 °C; [a]D - + 233,3 0 (c = 0,5, ethanol).
Příklad 60
Hydrochlorid (-)endo-4-acetoxy-6-(4-chlorfenyl) -l-azabicyklo[3.3.1]non-6-enu
Báze se uvolní z rekrystalizačních matečných louhů diastereomeru z příkladu 59 mícháním s vodným 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátem. K roztoku 8,58 g (34 mmol) získané báze ve 40 ml ethylacetátu se při teplotě místnosti za míchání v průběhu 2 hodin přikape roztok 3,76 g (16,2 mmol) (-)-kamfen-lO-sulfonové kyseliny ve 100 ml ethyl acetátu a vzniklá suspenze se míchá dalších 16 hodin. Diastereomerní sůl se odfiltruje a překrystaluje z ethylacetátu obsahujícího nejprve 2 % a potom 3 % isopropylalkoholu. Získá se 1,88 g soli, [a]D = -115,3 0 (c = 0,5, ethanol).
Z tohoto produktu se uvolní báze (0,98 g pevné pěny), která se převede způsobem popsaným v příkladu 2 nejprve na acetylderivát a potom na hydrochlorid. Výtěžek je 0,50 g, teplota tání 264 až 263 °C (rekrystalizace po 220 °C); [a]D
- -229,1 ° (c = 0,5, ethanol).
Příklad 61
1/2 fumarát (±)exo-4-acetoxy-6-(4-chlorfenyl)-1-azabicyklo[3.3.1]non-6-enu
1,5 g sloučeniny připravené podle příkladu 3 se 4 hodiny zahřívá na 80 °C v 5 ml 70% kyseliny chloristé, přičemž vznikne směs endo a exo isomerů. Exo forma se může izolovat z této směsi následujícím způsobem:
Reakční směs se nalije do směsi ledu a vody, její pH se nastaví na 8 roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se vysuší a odpaří. 1,4 g bílého krystalického produktu, který se takto získá, se refluxuje ve směsi 15 ml suchého dichlormethanu, 15 ml pyridinu a 6 ml acetanhydridu po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 2 a získaný olej (0,7 g) se oddělí za použití směsi benzenu a methanoiu (8:2) na sloupci silikagelu 60 (Macherey-Nagel). Při eluci vychází z kolony nejprve endo (ekvatoriální) isomer a potom exo (axiální) isomer (0,25 g, Rp = 0,3 až 0,4). Posledně uvedený isomer se rozpustí v 5 ml ethanolu a smíchá s alkoholickým roztokem 0,04 g kyseliny fumarové. Po odpaření se sůl překrystaluje z 15 ml ethanolu. Získá se 0,21 g produktu o teplotě tání 219 až 221 °C. Podle plynové chromatografické analýzy tvoří 96 % tohoto produktu axiální (exo) isomer.
Příklad 62
Hydrochlorid (±)endo-4-isobutyroyl-6-(4-fluorfenyl)-1-azabicyklo [ 3.3.1]non-6-enu
3,6 g (13,3 mmol) sloučeniny vyrobené podle příkladu 9 se převede na bázi působením roztoku uhličitanu draselného a tato báze se extrahuje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v bezvodém pyridinu. Roztok se ochladí na 0 °C a přidá se k němu roztok 2,12 g (20 mmol) isobutyryl chloridu v 5 ml bezvodého dioxanu. Směs se nechá stát přes noc a potom se nalije na led a extrahuje chloroformem. Chloroformový extrakt se odpaří a ke zbytku se přidá isopropanolový chlorovodík. Získá se 2,86 g produktu, který sublimuje při 225 °C.
Příklad 63
Hydrochlorid (±)exo-4-hydroxy-6-(4-fluorfenyl)-1-azabicyklo [ 3 .3.l]non-6-enu
Ethanolový matečný louh, který se získá v příkladu 9, se odpaří a zbytek se převede na bázi. 5,0 g této báze (s poměrem endo isomerů k exo isomerů přibližně 4:1) se zahřívá s 25 ml 70% kyseliny chloristé 1 hodinu na 80 °C. Vzniklý roztok se ochladí, zalkalizuje 5N hydroxidem sodným a extrahuje chloroformem. Extrakt se odpaří. Ve výsledné bázi je poměr endo/exo isomerů asi 2:3. 3,80 g této isomerické směsi se dělí na sloupci silikagelu 60 (Macherey-Nagel) (120 g) za použití směsi benzenu a methanolu (4:1) jako elučního činidla. Výsledný surový produkt (1,85 g) se překrystaluje z ethylacetátu. Získaný surový produkt (1,85 g) se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 1,40 g (±)exo-4hydroxy-6-(4-fluorfenyl)-l-aza-bicyklo(3.3.1]non-6-enové báze o teploté tání 133 až 137 °C. Tato báze se působením plynného chlorovodíku v isopropylalkoholu převede na 1,47 g produktu o teplotě tání 220 až 224 °C.
Příklad 64
Hydrochlorid (±)exo-4-propionyloxy-6-(4-fluorfenyl)-1-azabicyklo [3.3.1]non-6-enu
0,65 g (2,79 mmol) (±)exo-4-hydroxy-6-(4-fluorfenyl)-lazabicyklo-[3.3.1]non-6-enové báze, připravené způsobem popsaným v příkladu 63, se nechá reagovat s anhydridem propionové kyseliny způsobem popsaným v příkladu 32 a vzniklý produkt se převede na hydrochlorid. Výtěžek je 0,54 g, teplota tání je 174 až 179 °C.
Příklad 65
Hydrochlorid (±)endo-4-hydroxy-6-(4-fluorfenyl)-1-azabicyklo [3.3.1]non-6-enu
Ze sloučeniny připravené způsobem popsaným v příkladu 9 se působením roztoku uhličitanu draselného uvolní báze, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se zkoncentruje, za vzniku krystalů. K roztoku 7,0 g (30 mmol) této báze (o teplotě tání 119 až 122 °C) v 50 ml acetonu se přilije horký roztok 3,90 g (15 mmol) 4-chloranilidu L-vinné kyseliny [T. A. Montzka, T. L. Pindell a J. D. Matiskella:
J. Org. Chem. 33, 3993 (1968)] ve 100 ml acetonu. Vzniklé krystaly se odfiltrují a 3x překrystalují z isopropylalkoholu. Optická čistota výsledných diastereomerní solí se zjistí způsobem popsaným v příkladu 59.
Z 3,10 g produktu (o optické čistotě nad 99 %), připraveného výše uvedeným způsobem [teplota tání: 126 až 131 °C; [a]D = +145,8 (c = 1, methanol)] se působením vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného uvolní báze. Na 2,12 g získaného (+)endo-4-hydroxy-6-(4-fluorfenyl)-1-azabicyklo[3.3.1]non-6-enu [teplota táni: 154 až 157 °C; [a]D = +149,35 (c — 1, methanol)] se působí plynným chlorovodíkem v isopropylalkoholu. Získá se 2,16 g produktu o teplotě tání 253 až 255 °C, [a]Q » +155,0 ° (c « 1, methanol).
Příklad 66
Hydrochlorid (-)endo-4-hydroxy-6-(4-fluorfenyl)-1-azabicyklo[3.3.1]non-6-enu
Acetonový matečný louh z výroby soli podle příkladu 65 se odpaří a vzniklá hustá pryskyřice (4,9 g) se zpracuje vodou. Vyloučené krystaly se odfiltrují a tak se získá 2,39 g báze obohacené o (-)enantiomer [[a]D - -87,5 0 (c » 1, methanol)]. Tato látka se rozpustí v acetonu a nechá reagovat s roztokem 2,38 g (-)-kamfen-lO-sulfonové kyseliny v acetonu. Vysrážené sůl se překrystaluje z methylethylketonu a optická čistota vzniklých diastereomerních solí se zkontroluje způsobem popsaným v příkladu 59.
Z 1,66 g produktu získaného výše uvedeným způsobem, jehož optická čistota není nižší než 99 %, se uvolní báze působením vodného roztoku uhličitanu sodného. Na získaný (-)endo-4hydroxy-6-( 4-f luorf enyl) -1-azabicyklo [ 3.3.1 ]non-6-en [teplota tání 154 až 157 °C; [α]θ = -148,5 ° (c = 1, methanol)] se působí plynným chlorovodíkem v isopropylalkoholu. Získá se 1,60 g produktu, který sublimuje při 252 až 254 °C; [<x]D » -156,8 0 (c - 1, methanol).
Příklad 67
Hydrochlorid (+)endo-5-propionyloxy-6-(4-fluorfenyl)-l-aza bicyklo[3.3.l]non-6-enu
0,75 g (3,2 mmol) (+)endo-4-hydroxy-6-(4-fluorfenyl)l-azabicyklo(3.3.1]non-6-enu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 65, se nechá reagovat s anhydridem propionové kyseliny způsobem popsaným v příkladu 32 a výsledný produkt se převede na hydrochlorid. Výtěžek činí 0,84 g [produkt sublimuje při 243 °C; [a]Q = +218,2 (c = 1, methanol)].
Příklad 68
Hydrochlorid (±)endo-4-propionyloxy-6-(4-fluorfenyl)-1-azabicyklo[3.3.1]non-6-enu
0,57 g (2,44 mol) (-)endo-4-hydroxy-(4-fluorfenyl)-lazabicyklo[3.3.1]non-6-enu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 66, se nechá reagovat s anhydridem propionové kyseliny a výsledný produkt se převede na hydrochlorid. Výtěžek je 0,71 g produktu, který sublimuje při 245 °C. Jeho [a]D = -223,5 (c = 1, methanol).
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty 1-azabicykloalkanu a jejich stereoisomery1''J obecného vzorce IOH JFJCl /- kde _______R1 představuje fenylskupinu, substituovanou fenylskupinu, naftylskupinu nebo thienylskupinu, přičemž fenylskupina je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu, methylskupinami, methoxyskupinami, methylthioskupinami nebo trifluormethylskupinami,R2 představuje atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku,R3 představuje atom vodíku nebo methylskupinu, n představuje číslo s hodnotou 0 nebo 1, přerušovanou čárou je znázorněna popřípadě přítomná přídavná vazba uhlík-uhlík a vlnitá čára znamená, že může být příslušný substituent vázán k atomu uhlíku v kterékoliv ze dvou možných sterických poloh a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 2. Sloučenina zvolená ze souboru zahrnujícího (±) endo-4-propionyloxy-6- (4-fluorfenyl) -147 azabicyklo[3.3.1]non-6-en;(+)endo-4-propionyloxy-6-(4-fluorfenyl)-1-azabicyklo[3.3.1. ]non-6-en;(-) endo-4-propionyloxy-6-(4-fluorfenyl)-l-azabicyklo[3.3.1]non-6-en;(±)endo-4-acetoxy-6-(4-chlorfenyl)-1-azabicyklo[3.3.1]non-6-en;(±) endo-4-hydroxy-6-(4-fluorfenyl)-1-azabicyklo[3.3.1] non-6-en;(±) endo-4-acetoxy-6-fenyl-l-azabicyklo[3.3.1] non-6-en;(±) endo-4-hydroxy-6 (exo) -fenyl-l-azabicyklo[3.3.1] nonan a jejich adiční soli s kyselinami.
- 3. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje derivát 1-azabicykloalkanu, obecného vzorce I, kde R1, R2, R3, n, čárkovaná čára a vlnité čáry mají význam uvedený v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou, ve spojení s alespoň jedním nosičem a/nebo přísadou, kterých se obvykle používá při výrobě léčiv.
- 4. Způsob výroby derivátů 1-azabicykloalkanu a jejich stereoisomerů obecného vzorce I (i) *1 \kdeR1 představuje fenylskupinu, substituovanou fenylskupinu, naftylskupinu nebo thienylskupinu, přičemž fenylskupina je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu, methylskupinami, methoxyskupinami, methylthioskupinami nebo trifluormethylskupinami,R3 představuje atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku,R3 představuje atom vodíku nebo methylskupinu, n představuje číslo s hodnotou 0 nebo 1, přerušovanou čárou je znázorněna popřípadě přítomná přídavná vazba uhlík-uhlík a vlnitá čára znamená, že může být příslušný substituent vázán k atomu uhliku v kterékoliv ze dvou možných sterických poloh a také jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, vyznačuj ící se tím, že se v derivátech 1,2,3,6-tetrahydropyridinu obecného vzorce II nebo derivátech piperidinolu obecného vzorce III r40-c-(ch2)-ch2-nORsR1 (II)R4O-C-{CH2)n-CH2--N (III)0R5OHR1 kde R1, R3 a n mají výše uvedený význam, R4 a R5 představuje vždy alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba dohromady představují alkylenskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, kysele katalýzovanou reakcí uzavře kruh, načež se popřípadě získané sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R3 a n mají výše uvedený význam a R2 představuje atom vodíku, acylují a/nebo se nasytí jejich dvojná vazba a/nebo se popřípadě výsledné sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a n mají výše uvedený význam a R a R představuje vždy atom vodíku, izomerizují za kyselých podmínek a/nebo se popřípadě získané sloučeniny obecného vzorce I, kde r\ R2, R3 a n mají výše uvedený význam podrobí optickému štěpení a/nebo se převedou na adiční soli s kyselinami.
- 5. Způsob podle nároku 4,vyznačující se tím, že se kysele katalýzované uzavření kruhu provádí působením vodné minerální kyseliny, přednostně kyseliny chlorovodíkové.
- 6. Způsob podle nároku 4 nebo 5,vyznačuj ící se tím, že se uzavření kruhu provádí při teplotě v rozmezí od 20 do 120 °C.
- 7. Způsob výroby farmaceutického přípravku, který má zejména antiamnesickou účinnost, vyznačuj icí se t i m, že se derivát 1-azabicykloalkanu, obecného vzorce I, kde R1, R2, R3, n, čárkovaná čára a vlnité čáry mají význam uvedený v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou smísí s alespoň jedním nosičem a/nebo přísadou, kterých se obvykle používá při výrobě léčiv.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU907014A HU209451B (en) | 1990-11-05 | 1990-11-05 | Process for the production of 1-azabicyclo-alkan -derivatives and pharmaceutical preparations containing the same |
| PCT/HU1991/000048 WO1992007854A1 (en) | 1990-11-05 | 1991-11-05 | New 1-azabicycloalkane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ75293A3 true CZ75293A3 (en) | 1994-02-16 |
Family
ID=10972102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS93752A CZ75293A3 (en) | 1990-11-05 | 1991-11-05 | 1-azabicycloalkane derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0556342A1 (cs) |
| JP (1) | JPH06505706A (cs) |
| KR (1) | KR930702290A (cs) |
| AU (1) | AU645377B2 (cs) |
| CA (1) | CA2093417A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ75293A3 (cs) |
| FI (1) | FI932034A0 (cs) |
| HU (1) | HU209451B (cs) |
| WO (1) | WO1992007854A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6150376A (en) * | 1998-08-05 | 2000-11-21 | Georgetown University | Bi- and tri-cyclic aza compounds and their uses |
| US6875774B2 (en) * | 2002-08-06 | 2005-04-05 | The University Of North Carolina | Aza-bridged bicyclic amine derivatives for use as novel cholinergic receptor ligands |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8520616D0 (en) * | 1985-08-16 | 1985-09-25 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB8615785D0 (en) * | 1986-06-27 | 1986-08-06 | Beecham Group Plc | Compounds |
| NZ227841A (en) * | 1988-02-12 | 1991-08-27 | Merck Sharp & Dohme | Heterocyclic compounds with at least two non-condensed five membered rings and pharmaceutical compositions |
-
1990
- 1990-11-05 HU HU907014A patent/HU209451B/hu not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-11-05 EP EP92902582A patent/EP0556342A1/en not_active Withdrawn
- 1991-11-05 JP JP4500523A patent/JPH06505706A/ja active Pending
- 1991-11-05 CZ CS93752A patent/CZ75293A3/cs unknown
- 1991-11-05 KR KR1019930701327A patent/KR930702290A/ko not_active Withdrawn
- 1991-11-05 AU AU89113/91A patent/AU645377B2/en not_active Ceased
- 1991-11-05 CA CA002093417A patent/CA2093417A1/en not_active Abandoned
- 1991-11-05 WO PCT/HU1991/000048 patent/WO1992007854A1/en not_active Ceased
-
1993
- 1993-05-05 FI FI932034A patent/FI932034A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU209451B (en) | 1994-06-28 |
| CA2093417A1 (en) | 1992-05-06 |
| FI932034A7 (fi) | 1993-05-05 |
| HU907014D0 (en) | 1991-05-28 |
| WO1992007854A1 (en) | 1992-05-14 |
| AU8911391A (en) | 1992-05-26 |
| JPH06505706A (ja) | 1994-06-30 |
| HUT59922A (en) | 1992-07-28 |
| EP0556342A1 (en) | 1993-08-25 |
| AU645377B2 (en) | 1994-01-13 |
| KR930702290A (ko) | 1993-09-08 |
| FI932034A0 (fi) | 1993-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6180647B1 (en) | Substituted benzolactam compounds as substance P antagonists | |
| JP2514137B2 (ja) | キヌクリジン誘導体 | |
| Wikstroem et al. | Resolved 3-(3-hydroxyphenyl)-Nn-propylpiperidine and its analogs: central dopamine receptor activity | |
| US5929089A (en) | 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives for use as 5-Ht4 or H3 receptor ligands | |
| EP0086422B1 (en) | Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines | |
| NZ242956A (en) | Quinuclidine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CA2528652A1 (en) | Nk1 antagonist | |
| JPH0578354A (ja) | アザ二環式化合物、これを含有する医薬組成物及び治療のための使用方法 | |
| CA2779178A1 (en) | Analgesic that binds filamin a | |
| EP2268638A1 (en) | Tetrahydronaphthyridines and aza derivatives thereof as histamine h3 receptor antagonists | |
| US4210648A (en) | II-Aminoacyl-5,11-dihydro-6H-pyrido(2,3-B) (1,4)benzodiazepin-6-ones and salts thereof | |
| NZ250682A (en) | Heterotricyclyloxoalkyl substituted piperidine, piperazine and 4-benzylpiperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions | |
| CA2146923A1 (en) | Heterocyclic condensed benzoic acid derivatives as 5-ht4 receptor antagonists | |
| EP1940823A2 (fr) | Dérivés de la 1-amino-phtalazine substituee, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JP4937347B2 (ja) | 置換フェニルメタノン誘導体 | |
| NZ245260A (en) | Piperidine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| US5250537A (en) | 5,6,7,8,9,10-hexahydro-7,10-iminocyclohept[b]indole,-6,7,8,9,10-hexahydro-7,11-imino-5H-cyclooct[b]indole and substituted derivatives | |
| AU2011310078A1 (en) | Chromene derivatives | |
| WO1991012254A1 (en) | Substituted urea compounds and their preparation and use | |
| CZ75293A3 (en) | 1-azabicycloalkane derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon | |
| IE902876A1 (en) | The therapeutic use of substituted benzenes, formulations¹thereof and novel substituted benzenes | |
| IE921147A1 (en) | Condensed diazepinones | |
| US5378714A (en) | Antipsychotic piperidine derivatives | |
| CZ291323B6 (cs) | Azaspirodekanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a léčiva na jejich bázi | |
| JPH04506210A (ja) | 新規なスピロフラン誘導体 |