JPH06505706A - 新規な１−アザビシクロアルカン誘導体、それを含む製剤組成物及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なｌ−アザビシクロアルカン誘導体、それを含む製剤組成物及びその製法 １・及ｔ＋ｕｎ扶五分野 本発明は、新規なｌ−アザビシクロアルカン誘導体及び次の一般式の立体異性体 に関する。

式中、Ｒ１はフェニル、置換フェニル、ナフチル或いはナフチル基であり、フェ ニル基は、１個或いは数個のハロゲン原子、メチル、メトキシ、メチルチオ或い はトリフルオロメチル基で置換できる。

Ｒ″は水素原子或いはＣ３−６の脂肪族アシル基である。

Ｒ３は水素原子或いはメチル基である。

ｎは零或いは１である。

点線は、更なるＣ−Ｃ結合を適宜有することを示し、波形線は、各置換基が、２ つの立体的位置のどちらかでの炭素原子に結合できることを意味する。そして、 更に、その製薬的に利用できる酸付加塩を示す。

本発明の一般式（＋）の化合物は、治療的効果、即ち抗健忘症活性を有する。

本発明の一般式（＋）の化合物は、非対称形構造であり、一般式（１）の一般式 は、すべての可能な立体異性体を示す。本発明の一般式（Ｉａ） は、一般式（１）のこれらの化合物の構造を明確に示し、式中、ｎ＝１で、一般 式（Ｉ）の化合物の範囲を制限しなく、一般式（Ｉａ）により示される鏡像異性 体に限定するものでない。

一般式（１）の化合物の命名法において、２つの架橋類の原子と、各置換基に結 合する炭素原子とにより形成される面から見て、メチレン架橋の反対になってい る場合、Ｒ″０及びＲ１１Ｊ［換基は、エンド位置を有する。従って、メチレン 架橋と同じ方向に位置する置換基は、エキソ　オンとする。

一般式（１）の特に好適な化合物は、 （±）エンド−４−プロピオニルオキシ−６−（４−フルオルフェニル）−１− アザビシクロ［３，３，１１−ノン−６−エン　塩酸塩、（＋）エンド−４−プ ロピオニルオキシ−６−（４−フルオルフェニル）−１−アザビシクロ［３，３ ，１］−ノン−６−エン　塩酸塩、（−）エンド−４−プロピオニルオキシ−６ −（４−フルオルフェニル）−１−アザビシクロ［３，３，１］−ノン−６−エ ン　塩酸塩、（±）エンド−４−アセトキシ−６−（４−タロロフェニル）−１ −アザビシクロ［３，３，１］−ノン−６−エン　塩酸塩、（±）エンド−４− ヒドロキシ−６−（４−フルオルフェニル）−１−アザビシクロ［３，３，１］ −ノン−６−エン　塩酸塩（±）エンド−４−アセトキシ−６−フェニルー１− アザビシクロ［３゜３．１］−ノン−６−エン　塩酸塩及び（±）エンド−４− ヒドロキシ−６（エキソ）−フェニル−１−アザビシクロ［３，３，１］−ノン −６−エン　塩酸塩である。

２、倣氷挟坦Ｏ国生ｌ凡咽 一般式（１）の化合物は１文献に説明されていない。

本発明の化合物に最も近い構造の化合物は、日本特許出願公開昭和５０年第４９ ２９７号／１９７５及び昭和５０年第５３５１８号／１９７５及びケミ、フ７？ 、ブリティン（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、）２４巻、　５１５（１９７ ６）及び合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）４４０（１９７５）に記載される１−アザ ビシクロ［３，３，１］ノン−６−エンである。これらの化合物のいくつかは、 鎮痛効果を有する。ヨーロッパ特許出願明細書第９４．７４２号、第９４．７４ ４号及び第２３９．３２１号は、ベンザミド或いはベンザミド−アルキル置換を 有し、そして、５ＨＴ−リセプター　拮抗物質である。

ヨーロッパ特許出願明細書第２５７．７４１号、第２６１，７６３号及び第２８ ７，３５６号は、窒素原子に関して位置１．３に置換基のあるｌ−アザビシクロ アルカン誘導体（但し、後者置換基は殆ど酸性機能或いはへテロサイクルである ）を記載する。これらの化合物は、ムスカリン苦悶活性で、文献によると、コリ ン性機能を改善するに適する。

老人のアルツハイマ型痴呆症を処置するに最適の１つによると、コリン性すセプ ター拮抗物質を適用することにより、著しく低減したコリン性神経伝達を刺激す ることが試みられた。Ｍ、ムスカリンリセプターに対して、拮抗物質結合を選択 することが、この目的に適する［サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）　２１７巻、４ ０８（１９８２）ｉＤｒｕｇ　Ｄｅｖ、　Ｒｅｓ、　５巻、　７７（１９８５） ；Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、　９巻、５３（１９８６）］。

文献で既知のムスカリン拮抗物質を研究する間に、吸収性に関しての困難点、選 択性及び速い代謝性が生じた。従って、この領域で、薬は、提供されていない。

３、及服Ｏ概堅 本発明の一般式（１）の化合物が、ムスカリンリセプターにより結合され、そし て、低い投与量でも、ラットにスコボラミンリセプター誘導健忘症を抑制する。

従って、老人の痴呆症或いはアルツハイマ型痴呆症を処置するに潜在能力のある 薬剤である。

本発明の更なる特性によると、一般式（１）の新規な化合物の製法を提供する。

ここで、−ｍ式（１）において、Ｒ１はフェニル、置換フェニル、ナフチル或い はナフチル基であり、フェニル基は、１個或いは数個のハロゲン原子、メチル、 メトキシ、メチルチオ或いはトリフルオロメチル基で置換できるＲ′は水素原子 或いはＣ１−、の脂肪族アシル基である。

Ｒ１は水素原子或いはメチル基である。

ｎは零或いはｌである。

点線は、更なるＣ−Ｃ結合を適宜有することを示し、波形線は、各置換基が、２ つの立体的位置のどちらかでの炭素原子に結合できることを意味する。そして、 更に、その製薬的に利用できる酸付加塩を示す。

更に、その製薬的に受容できる酸付加塩、即ち、一般式（ＩＩ）の１．２．３． ６−チトラヒドロビリジン誘導体或いは一般式（Ｉｌｌ）のピベルジノール誘導 体を提供する。

但し、Ｒ１、Ｒ３及びｎは上記の通りであり、Ｒ′及びＲ８は、Ｃ０−、アルキ ル基或いは一緒になり、Ｃ１−１アルキレン基となり、酸−触媒化環閉鎖となり 、次に、所望により、一般式（１）の得られた化合物（式中Ｒ１、Ｒ３は上記の 通りであり、Ｒ”は水素原子である）をアシル化せしめ、及び／或いは２重結合 は、飽和せしめ、所望により、得られた一般式（１）の化合物（式中、Ｒ１及び ｎは、上記の意味であり、Ｒ１及びＲ３は水素原子である）を酸条件下で異性化 せしめ、そして、或いは、所望により、得られた一般式（１）の化合物（式中、 Ｒ１、Ｒ１，Ｒ１及びｎは、上記の通りである）は、分割及び／或いは変換し、 酸付加塩にする。

本発明の好適な方法によると、一般式（Ｉｌｌ）の１−アルキル−４−アリル− １，２，３，６−チトラヒドロビリジン誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ１Ｒ１、Ｒ″及 びｎは上記の通りである）を塩酸溶液中で加熱し、次に、反応混合物を蒸発せし め、得られた結晶性１−アザビシクロアルカン誘導体が、塩酸塩として単離され る。閉環は、他の鉱酸、例えば、水性硫酸により行なわれる。反応は、２０〜１ ２０℃の温度範囲で好適に行なわれる。硫酸を適用する場合、反応混合物は、好 適に水と混合され、次に、アルカリ性にされ、生成物は、有機溶媒で塩の形で抽 出される。

本発明の好適な方法によると、一般式（ＩＩＩ）の１−アルキル−４−アリル− ４−ヒドロキシピペリジン誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ″及びｎは、前 記の通りである）を水性塩酸或いは硫酸の溶液中で加熱される。反応混合物は、 上記ように好適に処理される。

本発明による閉環反応で得られた一般式（１）の化合物のヒドロキシ基は、エン ド（エクワトリアル）位置を有する。エキソ（軸）位置のヒドロキシ基を有する 異性体は、少量形成されるが、再結晶母液中で検出される。一般式（１）の化合 物（但し、Ｒ”、Ｒ”は各々、水素原子を示し、ヒドロキシ基は、エンド位置で ある）は、酸で処理され異性化でき、好適には、水性過塩酸で処理され、得られ たエンドー二キソ混合物は、この形成いは、既知の異性化方法の後で、分離され 得る。

所望により、閉環反応で得られた一般式（１）の化合物のヒドロキシ基は、Ｃ３ −５の脂肪族カルボン酸無水塩或いはアシル塩化物により異性化される。この反 応は好適には、酸−結合剤例えば、ピリジンの存在下で行なわれる。２重結合は 、好適には触媒的水素化により飽和できる。

閉環により得られた本発明の化合物は、ラセミ体である。所望により、ラセミ体 は、光学的活性酸と形成されるジアステレオマ一対を分離することにより、分割 でき、その後、一般式（１）の光学的活性塩を、アルカリにより各々のジアステ レオマー塩から遊離される。酒石酸、乳酸、カンフエンスルフォン酸或いはアミ ノ酸は、光学的活性酸として用いることができる。好適には、カンフエンスルフ ォン酸及び酒石酸モノ−４−クロロアニリドが用いられる。ジアステレオマー塩 対は、結晶化により好適に分離される治療の目的には、一般式（１）の化合物か ら酸付加塩を製造することが、有利である。既に記載した塩酸に加えて、すべて の有機或いは無機酸が、治療用途に適するように用いることができ、例えば、シ ュウ酸、マロン酸、メタンスルフォン酸、硫酸、燐酸等を用いることができる。

５、好適な具体的　施例の説明 前記に示すように、本発明の方法が適用される、一般式（ＩＩ）の出発化合物は 、製造できる。その製造は、実施例に記載しないが、各々、４−アリル置換−１ ，２，３，６−チトラヒドロピリジンがら、実施例で説明すると同様な方法によ り製造される。一般式（ｍの得られた化合物は通常、本発明のこの形で直接使用 できる油性である。

本発明の一般式（Ｉｎの化合物は新規である。各実施例に説明される方法により 製造される。

既知の４−アリル−置換−１，２，３，６−チトラヒドロピリジン誘導体は、一 般式（１１）及び一般式（Ｉｌｌ）の化合物の製造に役立つが、英国特許明細書 第８８１，８９１号及びオランド特許明細書第６．５１０，１０７号、米国特許 明細書第２，９７３，３６３号及びチェコ特許明細書第２１８，０２８号により 説明される。未知の４−アリル−置換−１，２，３，６−チトラヒドロピリジン 誘導体の製造は、各実施例に説明される。

本発明の一般式（１）の化合物は、リガンド（配位子）として、トリチウム化さ れたクイヌクリジニルベンゾエート［（’Ｈ）−ＱＮ川を用いたムスカリンリセ プター結合試験により研究された。更に、オキソトレモジン能カテスト及びスコ ポラミン健忘症テストにより研究された。

（”即四邪−甚忠プ叉二積査ヱ各上 隔膜作成は、１８０〜２５０ｇの重量の雄ＯＦＡラットの脳皮質から、ヘシュコ ウイソツら（Ｈｅｒｓｈｋｏｗｉ　ｔｚ）　［Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌ、８６．２２９（１９８３）］により改良されたヤマムラースナイダ方法［ Ｐｒｏ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、　７１．１７２５（１ ９７４）］により、行なわれた。タンパク質は、ピーダーリン（Ｐｅｔｅｒｓｏ ｎ）の方法［＾ｎａ１．　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　８３．３４６（１９７７）］によ りアアッセイ検定）された。０．２ｍｇ／ｍｌのタンパク質の量に、（”Ｈ）− ＱＮＢ　（４４Ｃｉ／ミリモル、　Ａｍｅｒｓｈａｍ）Ｏ５２ｎｍの存在下で接 種され、そして、２５℃で、６０分間、５０ｎＭのトリス−ＨＣ１緩衝液１ｍｌ の全量の中で、試験化合物（８濃縮；０．１〜３００μＭ）の存在下で培養した 。反応は、水冷却緩衝溶液５ｍｌを添加することにより停止され、減圧下で、ワ アットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂフィルター上でｒ過した。ｒ液は、緩衝 溶液同量で２回洗浄した。非特定の結合性が、アトロピン１μＭの存在下で測定 された。すべての測定は、３回行なわれた。結合放射活性は、パンカード（Ｐａ ｃｋａｒｄ）液体シンチレイションスベクトリイにより、ドルエンカクチイル中 で検定（アッセイ）された。ＩＣ１゜値は、線形回帰分析（ｌｉｎｅａｒ　ｒｅ ｇｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎａｌｙｓｉｓ）により、得られた・一方、解離定数（Ｋ ｏ）は、スカツチャード（Ｓｃａｔｃｈａｒｄ）分析法により計算された。

オキソトレモリン（Ｏｘｏｔｒｅｍｏｒｉｎｅ）能Ｊテストオグレン（Ｏｇｒｅ ｎ）等［Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　８６，２５８（１９８５）］ により改良されたラシュバンとスレイター（Ｒａｔｈｂｕｎと５ｌａｔｅｒ）の 方法［Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　４．１１４（１９６３）］を、 適用した。マウスの群（５−１５７ウス／投与量）を、各々、１．３及び１０ｍ ｇ／ｋｇのｉ、Ｉ）、投与量及び３．１０及び３０ｍｇ／ｋｇのｐ、ｏ、投与量 により処理した。処理は、オキソトレモリンの添加の前に１５分に行なわれた。

そして、０．１２５ｍｇ／ｋｇのオキソトレモリン（ＥＤ、ｓ）を適用した。腫 瘍強度及び過流ａｔ（ｈｙｐｅｒｓａｌ　１ｖａｔｉｏｎ）の両方を、半定量的 な”スコア”により、評価して、コントロール　マウス群と比較した。試験化合 物の投与量は、５０％効果（最小効果投与量）を含み、測定された。

ラット中のスコポラミン健忘症テスト 試験は、クミン（Ｃｕｍ　ｉ　ｎ　）等の方法［Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏ ｌｏｇｙ　７８．１０４（１９８２）］により、１００〜１２０ｇの重量のナイ ブ雄ＯＦＤラット上のスキナー（Ｓｋｉｎｎｅｒ）ボックス中で行なわれた。動 物を、ボックス中に置き、そこで、０．８ｍＡの電気ショックを受けた。これは 、電流下のグリッド上に置かれたプラスチックプラットホーム上にあると、避け られることができた。この方法で、受動回避反射が発展された。３回の連続的な 訓練を行なった後、グリッド上を踏まなくて、１分間、プラスチックプラットホ ームにあるラットを選択し、その群を、次の処理を受けて、形成した。

コントロール群■：溶媒ｉ、　ｐ、及びｐ、ｏ。

コントロール群■■：スコホラミンｉ、ｐ。

処理群　：スコボラミンｉ、ｐ、十試験化合物テスト化合物での処理は、最後の 訓練の後ただちに行なわれた。２時間後、動物は、そのプラットホーム上に繰り 返し置かれた。そして、１分間該プラットホーム上にある動物の数、即ち、改良 された記憶力のものの数を測定した。統計学的評価は、Ｘ″ブル−ブにより行な われた。

その結果は、表１に示される。

表１のデータは、本発明の化合物が、顕著な製薬学的効果を有し、非経口的及び 経口的投与の両方によりセントラルコリン活性を示す可能性があることを示して いる。

本発明の化合物及びその酸付加塩を、製薬的組成物に変換できる。後者として、 タブレット（錠剤）、被膜錠剤、粉末、顆粒或いはカプセル或いは溶液或いは懸 濁液として液形で、更に、非経口投与のための滅菌溶液或いは懸濁液として処方 できる。

経口処方形の製造のために、ラクトーゼ或いは澱粉が担体として用いられる、ゼ ラチン、ナトリウム　カルボキシメチルセルロース或いは澱粉ガムは、結合剤或 いは造粒剤として、ポテト澱粉或いはマイクロクリスタリンセルロースは、ジス イッチグレイクー（砕解剤）として、最後に、タルク、コロイド性珪酸、ステア リン等は、抗付着剤として、用いられる。錠剤は、既知の方法で、所望により、 製剤で適用される、通常の保護膜、芳香剤、色彩剤を用いて、形成される。カプ セルの場合、活性成分及び助剤物質の混合物をカプセル中に充填する。

液経口処方形は、溶液、シロップ或いは、水と混合され、或いは使用前に他の担 体と混合される乾燥物質の形で、製造される。

非経口投与のために、活性成分は、滅菌溶液或いは懸濁液として処方され、滅菌 担体は、局所麻酔剤或いは滅菌剤或いは緩衝剤のような付加的助剤を含有するこ とができる。

６、叉鼻倒 本発明は、更に、以下の非限定の実施例の助けにより詳細に説明される。

大旗■１ （±）エンド−４−ヒドロキシ−６−フェニルー１−アザビシクロ　３゜３．１ 　ノン−６−エン　酸 方法Ａ １４．２ｇ　（５４，８ミリモル）の粗生成物として単離された１−［３，３− （エチレンジオキシ）プロピル１４−フェニル−１，２，３゜６−チトラヒドロ ピリジンを、７０ｍ１の濃塩酸中に溶解され、４時間還流せしめた。反応混合物 を蒸発せしめ、乾固し、成育を、５〜１０％のインプロパツール含有のアセトン と混合させた。

そして、結晶化生成物を、−過し、重量９．３５ｇであった。エタノールから再 結晶化し、８．０６ｇの生成物が得られた（融点２６３〜２６４℃）。

方法旦 １、ＯＯｇ　（３，６ミリモル）の１−［３，３−（エチレンジオキシ）プロピ ル１−４−フェニル−４−ヒドロキシ−ピペリジンを、濃縮塩酸と水の２：１の 混合物１０ｍ１中で３時間還流した。蒸発した後得られた成育を、アセトンと混 合し、ｒ過した（重量０．８８ｇ、融点２５６〜２５７℃）。再結晶化した後、 生成物の融点は、２６３℃に上がった。そして、方法Ａにより合成された化合物 のものと同定された。

上記の出発物質が、１．７１ｇ　（９，７ミリモル）の４−フェニル−４−ヒド ロキシピペリジン（Ｂ、　Ｇ、　Ｂｏｇｇｉａｎｏ等；Ｊ、　Ｃｈｅｍ、５ｏｃ ４男世、１１４３）を、２０ｍ１のジメチルホルムアミド中の２．　ＯＯｇ（１ １ミリモル）の２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキサンと、８０℃で、 酸結合剤として、２．０６ｇの炭酸ナトリウムの存在下で、反応させることによ り、製造された。９０分後、反応混合物を水中に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽 出した。蒸発した後、成育（３，Ｉｇの油）を、冷却により再結晶化した。ジイ ソプロピルエーテルと混合して、１．５６ｇの１−［３，３−（エチレンジオキ シ）プロピル］−４−フェニルー４−ヒドロキシピペリジン（融点８４〜８６℃ ）が得られた。

大鼻倒ス （±　エンド−４−アセトキシ−６−フェニル−１−アザビシクロ　３゜３．１ 　ノン−６−ニンー　酸 実施例１の方法で製造した化合物１．７６ｇ　（７ミリモル）を、３ｍｌのピリ ジン、５ｍｌのジクロロエタン及び２ｍｌの酢酸無水物の混合物中に溶解させて 、７時間還流させた。混合物を蒸発し、成育を、水性水素炭酸ナトリウムと酢酸 エチルの混合物中に溶解させた。有機層を、生理的食塩溶液で洗浄し、乾燥し、 蒸発させた。インプロパツールとエーテル中に塩酸を適用して、成育は、１．６ ２ｇの塩酸塩に変換させた。エチル−メチルケトンから、再結晶化させて、１． １ｇの生成物を得た；融点２７４〜２７６℃（２１６℃の後の変換）。

ビシクロ　３，３．１　ノン−６−ニンー塩酸塩π逗Ａ １５．６０ｇ　（５３ミリモル）の１−［３，３−（エチレンジオキシ）プロピ ル］−４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−チトラヒドロピリジンを 、濃縮塩酸と水の１＝１の混合物１２０ｒｎｌ中で、６時間還流させた。反応混 合物は、蒸発、乾固し、１３．６ｇの結晶生成物を得た。エタノールからの再結 晶化すると、１０゜４ｇの最終生成物（融点２９１〜２９３℃）を得た。

π込丑 上記の出発物質は、２５ｍ１の蒸留ジメチルホルムアミド中の３．４ｃ＋ｇ　（ １６，５ミリモル）の４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン （Ｃ，Ａ、岨１６０．５５６）を、３．６ｇ（２，３３ｍ１．２０ミリモル）の ２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキランと、２．１２ｇ　（２０ミリモ ル）の炭酸ナトリウムの存在下で、９０〜１００℃で、３時間反応させることに より、製造された。冷却後、混合物を、７４　ｍ　ｌの水で希釈し、沈殿した化 合物を、１時間撹拌後、−過した（重量：　３，２８ｇ）　。３０ｍ１のインプ ロパツールがら再結晶化させ、２．３３ｇ（融点１３４〜１３６℃）が得られた 。

実施例４ （±　エンド−４−アセトキシ−６−４−クロロフェニル）−１−７’？’ビシ クロ　３，３．１　ノン−６−エン　酸５、　０ｇ　（１７，５ミリモル）の実 施例３の方法で製造した生成物を、実施例２の方法によりアセチル化した。この 同じ方法で得られた粗生成物（４，８ｇ）を、エタノールから再結晶化し、４． ２ｇの最終生成物（融点２７６〜２７８℃）を、約２２０ｔ：で再配列した後に 、得た。

寒惠堡盈 （±）エンド−４−ヒドロキシ−６−（３−クロロフェニル）−１−アザビシク ロ　３，３．１　ノン−６−エン　塩酸８０ｍ１のジメチルホルムアミド中の１ ０．１ｇ　（４３，８ミリモル）の４−（３−クロロフェニル）−１，２，３， ６−チトラヒドロビリジン塩酸塩を、１１．６ｇのカルボン酸ナトリウムの存在 下で、１０．Ｏｇ（５４ミリモル）の２−（２−ブロモエチル）−１゜３−ジオ キソランと、８０℃で１０時間反応させた。反応混合物を水中に注ぎ、その生成 物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を乾燥し、蒸発せしめ、１４．８ ｇの粗１−［３，３−（エチレンジオキシ）フロビル］−４−（３−クロロフェ ニル）　−１，２，３゜６−チトラヒドロピリジンを得た。それを、実施例３に 従って、反応させた。反応混合物を仕上げて得た５、８４ｇの粗生成物は、エタ ノールから再結晶させ、５．２ｇの最終生成物（融点２３７〜２３９℃）を得た 。

実施例６ （±）エンド−４−メチル−６−（４−クロロフェニル）−１−アザビシクロ　 ３，３．１　ノン−６−ニンー４（エキソ）−オール（Ａ　及び（±エキソー４ −メチル−６−（４−クロロフェニル）−１−アザビシクロ３．３．１　ノン− ６−ニンー４（エンド）−オール（Ｂ）６．６４ｇ（２１，５ミリモル）の［３ ，３（エチレンジオキシ−ブチル］−４−（４−クロロフェニル）−１，２，３ ，６−チトラヒドロピリジンを、２６ｍ１の８５％硫酸中に溶解させた。その溶 液を、室温に１０日間放置した。次に、反応混合物を氷水上に注ぎ、そのｐＨを 、９に調整した。沈殿した生成物を、酢酸エチルで抽出し、有機層を、１０％の 塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発せしめた。得られた結晶性成育を、 ５５　ｍ　ｌの酢酸エチルから再結晶化して、２．８１ｇの生成物（融点；１９ １〜１９２℃）が得られた。

上記の生成物を濾過した後得られた母液を、蒸発せし、得られた２、０ｇの成育 は、フラッシュ−クロマトグラフィ（溶離液：各２０ｍ１の混合液について１滴 のトリエチルアミンを含有するクロロホルム−メタノールの８：２混合液）にか けた。Ｒ，０，８を有する部分をプールし、蒸発せしめ、０．８ｇの結晶性１− （３−オキソ−ブチル）−４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−チト ラヒドロピリジン（イソプロピルエーテルから再結晶化され、融点；９６〜９７ ℃）が得られた。溶離を継続し、ＲＦｏ、２〜０．３での均一な部分を蒸発せし め、生成物Ｂを０．４４ｇを得た。生成物をスクラッチして、再結晶化した。酢 酸エチルからの再結晶化して、生成物を得た、融点は、１３２〜１３３℃であっ た。

実施例７ （±）エンド−４−メチル−６−フェニル−１−アザビシクロ　３．３，１］ノ ン−６−ニンー４（丑ヱノ）−オール（Ａ）及び（±）エキソ−４−メチル−６ −フェニル−１−アザビシクロ　３．３．１　ノン−６−ニンー４−（エンド） −オール（Ｂ） １１０ｍｌのジメチルホルムアミド中の４−フェニル−１，２，３，６−チトラ ヒドロピリジン塩酸塩１３．１９ｇ（６７，４ミリモル）を、１７．８ｇの炭酸 ナトリウムの存在下で、１５．８ｇ（８０，８ミリモル）の２−（２−ブロモエ チル）−２−メチル−１，３−ヂオキサンと７０℃で２４時間、反応せしめた。

次に、反応混合物を、水中に注入し、生成物を、酢酸エチルで抽出した。抽出物 を蒸発せしめた後、粗、油状の１−［３，３−（エチレンデオキシ）ブチル］− ４−フェニル−１，２，３，６−チトラヒドロピリジンを、得た。それを１０ｇ 、一定の撹拌で、５０ｍ１の８５％硫酸に、９０’Ｃで滴加した。２５時間の反 応時間の後、混合物を、水に注ぎ、そのｐＨを、９に調整した。生成物は、酢酸 エチルで抽出し、その有機層を洗浄し、蒸発せしめた。得られた成育は、イソプ ロピルエーテルと混合し、形成された結晶性生成物を濾過した。酢酸エチルから ２．３ｇの粗生成物再結晶化し、２．０ｇの生成物”Ａ”を得た、融点；１７９ 〜１８２℃。

生成物の濾過後得られた母液を、蒸発せしめて、４．３ｇの油状の成育を、フラ ッシュクロマトグラフィにかけ、溶離液として、実施例６で説明した混合物を適 用した。約０．６のＲ１を有する均一部分を蒸発せしめて、０．４６ｇの油状の （±）−４−メチル−６−フェニル−１−アザビシクロ［３，３，１］ノナ−３ ，６−ジエンが得られた（塩酸塩の融点；１９４〜１９６℃）。溶離を継続し、 約０．２のＲ，値を有する部分を蒸発せしめた。結晶性成育を、インプロパツー ルから再結晶化し、０．２８ｇの生成物”Ｂ″０．２８ｇ（融点；１６０〜１６ １℃）を得た。

実施例８ （±）エンド−４−ヒドロキシ−６−（３−フルオロフェニル）−１−アザビシ クロ　３，３．１　ノン−６−エン　１／２　フマル酸塩２５　ｍ　ｌのジメチ ルホルムアミド中の２．７ｇ　（１２，６ミリモル）の４−（３−フルオロフェ ニル）−１，２，３，６−チトラヒドロピリジン塩酸塩を３．０５ｇの炭酸ナト リウムの存在下で、２．７７ｇ（１５，３ミリモル）の２−（２−ブロモエチル ）−１，３−ジオキソランと、９０℃で３時間反応せしめた。反応混合物を水中 に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し、蒸発せしめ、３．４ ｇの粗１−１３．３−（エチレンジオキシ）−プロピル−４＝（３−フルオロフ ェニル）−Ｌ２，３．６−チトラヒドロビリジンを得た。そして、濃塩酸と水の ２：１混合物５０ｍ１で１時間環流せしめた。有機層を乾燥後蒸発せしめ、１． ７６ｇの残置を、２０ｍ１のエタノール中に溶解し、４０　ｍ　ｌのエタノール 中の０．８８ｇのフマール酸溶液と混合した。溶液を蒸発せしめ、残置を、８０ 　ｍ　ｌのイソプロパツールから再結晶化せしめ、１．５５ｇの目的生成物、融 点；１９３〜１９５℃が得られた。

ビシクロ　３．３．１　ノン−６−エン　塩酸塩実施例 実施例１の方法を適用して、４．　８ｇ　（１７，３ミリモル）の１−［３，３ −（エチレンジオキシ）プロピル］−４−（４−フルオロフェニル）−１，２， ３，６−チトラヒドロピリジンから、２．９ｇの粗生成物を得た。エタノールか ら再結晶化し、２．５０ｇの生成物；融点；２１６〜２１８℃を得た。

友逗退 ２６．５８ｇ　（９０ミリモル）の１−［３，３−（エチレンジオキシ）プロピ ル］−４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを、１３０　 ｍ　ｌの２４％塩酸と一緒に、７０℃に３０分間加熱した。混合物は、減圧下で 、蒸発せしめ、残置をイソプロ／　櫂ノールから再結晶化し、２０．７７ｇ、融 点１２１３〜２１８℃を得た。

上記の出発物質を、３０．１ｇ　（１３０ミリモル）の４−（４−フルオロフェ ニル）−４−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（オランド特無水アセトン中で、３７ ．３ｇの炭酸カリウムの存在下で、２４．７０ｇ（１３６，５ミリモル）の２− （２−ブロモメチル）−１，３−ジオキシンと還流せしめることにより製造した 。

沈殿した塩を一過し、濾過液を蒸発せしめ、残置を、イソプロパツールから再結 晶化した。２７．４３ｇの１−［３，３−（エチレンジオキシ）プロピル］−４ −（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン、融点；１１０〜１１ ２℃が得られた。

実施例１Ｏ ±）エンド−４−アセトキシ−６−（４−フルオロフェニル−１−アザビシクロ 　３．３．１　ノン−６−エン　塩酸塩実施例９により製造した生成物２．０ｇ を、実施例２で説明した方法によりアセチル化した。イソプロパツールから再結 晶化し、１．９３ｇの生成物が得られた。２６４〜２６８℃で再配列し、最終融 点２８０℃の生成物が得られた。

寒鼻用上１ ±）エンド−４−ヒドロキシ−６−（２−メチルフェニル）−１−アザビシクロ 　３，３．１　ノン−６−エン　塩酸塩２５ｍ１のジメチルホルムアミド中の３ ．４６ｇ　（１６，５ミリモル）の４−（２−メチルフェニル）−１，２，３， ６−チトラヒドロビリジン塩酸塩を、４ｇの炭酸ナトリウム存在下で３．６ｇ　 （１９，９ミリモル）の２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソランと、 ９０℃で、３時間反応せしめた。反応混合物を水中に注ぎ、生成物を、酢酸エチ ルで抽出した。その有機層を洗浄し、乾燥し、蒸発せしめ、５．２ｇの粗１−［ ３，３−（エチレンジオキシプロピル］−４−（２−メチルフェニル）−１，２ ，３，６−チトラヒドロピリジンが得られ、それを、濃塩酸と水の２：１混合物 ６０ｍ１中で、１時間還流せしめた。反応混合物を蒸発処理した後、得られた生 成物を、エタノールから再結晶化し、１．９ｇの生成物；融点；２９３〜２９５ ℃を１１だ。

工１玉とヒ土１丸りし一公■Ｄび邊１王ヨ股ユ≦ゴ惠シクロ　３，３．１　ノン −６−エン　塩酸塩２．０ｇ（７，５ミリモル）の実施例１１の生成物を、実施 例２の方法でアシル化した。粗生成物は、塩基として単離し、インプロパツール とエーテル中の塩酸で１ｇの塩酸塩に変換し、２０ｍ１のインプロパツールから 再結晶化して、０．７ｇの生成物（融点２２２〜２２３℃）が得られた。

シクロ　３．３．１　ノン−６−エン　塩酸塩５０　ｍ　ｌのジメチルホルムア ミド中の９．０ｇ（４３ミリモル）の４−（３−メチルフェニル）−１，２，３ ，６−チトラヒドロピリジン塩酸垣を、１３．８ｇの炭酸カリウム存在下で、９ ．０５ｇ（５０ミリモル）の２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン と、７０℃で、２．５時間、反応せしめた。反応混合物を、水中（二庄ぎ、メチ レンクロリドで抽出した。その有機層を洗浄し、乾燥し、蒸発せしめ、粗１−（ ３，３−（エチレンジオキシ）プロピル１プロピル−４−（３−メチルプロピル ）−１，２，３，６−チトラヒドロピリジンを得た。それを、濃塩酸と水の２： １の混合物６０ｍ１中に溶解した。そして、６０℃で、２時間撹拌した。反応混 合物を、蒸発乾固し、残置を、イソプロパツールと混合し、形成された結晶を濾 過し、８．５１ｇの生成物；融点；２２７〜２３０℃を得た。

シクロ［３，３，１ノン−６−エン　１／２フマル酸塩実施例１３で製造した生 成物から、水酸化カリウムを適用することにより、塩基を得た。この塩基２．５ ２ｇ（１１ミリモル）を、２５　ｍ　ｌのピリジン中に溶解し、１．５７ｇ　（ ２０ミリモル）塩化アセチルと、２５℃で、３時間反応せしめた。反応混合物を 、実施例２の方法に従って、精製し、蒸発成育を、エタノール中に溶解し、フマ ル酸で処理した。得られた塩を、インプロパツールから再結晶化し、２．２０ｇ の生成物；融点；１５５〜１５９℃を得た。

ザビシクロ　３，３．１　ノン−６−エン　塩酸塩１、Ｏｇ（３，３ミリモル） の１−［３，３−（エチレンジオキシプロピル］−４−（メチルチオフェニル） −１，２，３，６−チトラヒドロピリジンを、濃塩酸と水（２；１）の混合物１ ５ｍ１中で、４時間、還流せしめた。反応混合物を蒸発乾固し、０．６ｇの得ら れた粗生成物をエタノールから再結晶化し、０．４ｇの生成物；融点；２２２〜 ２２５℃を得た。

実施例の出発物質として役立つ１−［３，３−（エチレンジオキシ）プロピル］ −４−（４−メチルチロフェニル）−１，２，３，６−チトラヒドロピリジンは 、次の製法で製造された。

グリニャード試薬を、０．６４ｇ　（０，０２６ｇ原子）のマグネシウム及び１ ５ｍ１のテトラヒドロフラン中の５．０７ｇ（２６ミリモル）の４−プロモート リアニゾールから、製造し、そして、ｌｏｍｌのテトラヒドロフラン中の３ｇ（ １７，５ミリモル）の１−エトキシカルボニル−４−ピペリジンを、０〜ｌＯ℃ で添加した。混合物を、−昼夜撹拌し、次に、氷水中の塩化アンモニウムの１０ ％溶液２０ｍ１で分解した。反応混合物を、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥 し、蒸発せしめた。残置；５．４ｇの粗１−エトキシカルボニル−４−（４−メ チルチオフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジンを、２５ｍ１のイソプロパツ ール中の３ｇの水酸化カリウムで３日間還流せしめた。その後、混合物を蒸発せ しめ、残置を水中に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発せしめた後、 １．５ｇのその塩酸塩を、エーテル中の塩酸により形成した。４０ｍ１のインプ ロパツールから再結晶化で、０．９ｇの４−（４−メチルチオフェニル）−４− ヒドキシピペリジン塩酸塩；融点；１８８〜１９０℃を得た。

０．５ｇ（２ミリモル）の４−（４−メチルチオフェニル）−４−ヒドキシピペ リジン塩酸塩を、濃塩酸と水（２：１）の混合物で還流せしめた。反応混合物を 蒸発せしめることにより得た残置の再結晶化により、０．２ｇの４−（４−メチ ルチオフェニル）−１，２゜３．６−チトラヒドロピリジン塩酸塩、融点；２５ ５〜２５６℃が得られた。

２０ｍ１のジメチルホルムアミド中の１．６３ｇ　（６，７４ミリモル）の４− （４−メチルチオフェニル）−１，２，３，６−チトラヒドロピリジン塩酸塩を 、１．４３ｇの炭酸ナトリウムの存在下で、１．４６ｇ　（８，１ミリモル）の ２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソランと、９０℃で、５時間反応せ しめた。反応混合物を水中に注ぎ、沈殿物を一過し、次に、１．２ｇの粗生成物 を２５ｍ１のイソプロパツールから、再結晶化した。１．０ｇの１−１３．３− （エチレンジオキシ）−プロピル）１４−（４−メチルチオフェニル）−１，２ ，３，６−チトラヒドロピリジン；融点；９８〜９９℃を得た。

実施例１６ （±）エンド−４−ヒドロキシ−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１ −アザビシクロ　３，３．１　ノン−６−エン　塩酸３０ｍ１のジメチルホルム アミド中の３．８ｇ　（１４，４ミリモル）の４−（３−トリフルオルメチルフ ェニル）−１，２，３，６−チトラヒドロピリジン塩酸塩を、３．８ｇの炭酸ナ トリウムの存在下で、３．１３ｇ　（１７，２ｇミリモル）の２−（２−ブロモ エチル）−１，３−ジオキソランと、６０℃で６時間、反応せしめた。反応混合 物を水中に注入し、酢酸エチルで抽出した。残置の粗１−１３．３−（エチレン ジオキシ）プロピル］−４−（３−トリフルオルメチルフェニル）−１，２，３ ，６−チトラヒドロピリジンを、濃塩酸と水（２：１）の混合物と２時間、還流 せしめた。反応混合物を蒸発乾固し、残置をアセトンと混合し、形成された結晶 を一過し、２１７〜２２０℃で再配列した後、１．３８ｇの目的の化合物；融点 ；２３０〜２３３℃を得た。

）−１−アザビシクロ　３．３．１　ノン−６−エン　塩酸４．４８ｇ　（１７ ミリモル）の４−（４−）リフルオルメチルフェニル）−１，２，３，６−チト ラヒドロピリジン塩酸塩を、実施例１３の方法により、２−（２−ブロモエチル ）−１，３−ジオキソランと反応せしめた。反応混合物を、２５０　ｍ　ｌの水 で希釈し、１−１３．３−（エチレンジオキシ）−プロピル−４−（４−）リフ ルオルメチルフェニル）−１，２，３，６−チトラヒドロビリジンの沈殿した結 晶を、−過し、　（４，６０ｇで、融点；１０６−１０９℃を得）、２０ｍ１の 濃塩酸と水（２１）の混合物中で撹拌した。反応混合物を蒸発せしめた。残置を 、エタノールから再結晶化し、３．０７ｇの生成物；融点；２５５〜２６５℃を 得た。

ビシクロ　３．３．１　ノン−６−エン　塩酸塩７．７７ｇ　（２５，３ミリモ ル）の１−［３，３−（エチレンジオキシ）−プロピル−４−ヒドロキシ−４− （４−メトキシフェニル）−ピペリジンを、濃塩酸と水（２：１）の混合物４０ 　ｍ　ｌに溶解し、室温で、４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残置を 、エタノールから再結晶化し、４．２０ｇの生成物；融点；２６３〜２６８℃を 得た。

出発物質として役立つ１−［３，３−（エチレンジオキシ）プロピル１−４−ヒ ドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジンを、次の方法で製造した 。

３．１５ｇ　（０，１３ミリモル）のマグネシウムチップを、１４０　ｍ　ｌの テトラヒドロフラン中で、２４．２４　（１３０ミリモル）の２−ブロモアニソ ールと反応せしめ、得られた溶液を、０℃で、１．００ｍ１のテトラヒドロフラ ン中の１７．Ｉｇ　（１００ミリモル）の１−エトキシ−カルボニル−４−ピペ リドンの溶液と組合せて、次に、−ｉ夜室温に放置した。その後、反応混合物を 、２０％の塩化アンモニウム容器で分解し、生成物をクロロホルムで抽出した。

有機層を洗浄し、乾燥し、蒸発せしめた。蒸発残置を、２０ｍ１のエーテルと混 合し、１−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル ）−ピペリジンを一過した（１７．６６ｇ、融点；１２５〜１２７℃）。その結 晶を１５５ｍ１のメチルセルソルブ中に溶解し、１２．３６ｇ　（２２０ミリモ ル）の水酸化カリウムと、２６時間還流せしめた。次に、反応混合物を生理的食 塩水で洗浄し、乾燥した。メチレンクロリドを蒸発せしめ、蒸発残置を、酢酸エ チルから再結晶化し、７．　３７ｇの４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェ ニル）−ピペリジン；融点；１２１〜１２４℃が得られた。

４５ｍ１のジメチルホルムアミド中の７．３７ｇ　（３５，５ミリモル）の４− ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジンを、８．２８ｇの炭酸 カリウムの存在下で、８．０４ｇ　（４４，４ミリモル）の２−（２−ブロモエ チル）−１，３−ジオキソランと８０℃で１時間、反応せしめた。その後、実施 例１３の方法を行なった。得られた粗生成物は、インプロパツールから再結晶化 し、７．７７ｇの１−［３，３−（エチレンジオキシ）プロピル１−（２−メト キシフェニル）−ピペリジン；融点；１９０〜１９３℃を得た。

実施例１９ （±）エンド−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェニル）−１−アザビシ クロ　３，３．１　ノン−６−エン　塩酸塩０．５ｇ　（１，７２ミリモル）の １−［３，３−（エチレンジオキシ）プロピル］−４−（２−メトキシフェニル ）−ピペリジンを、１５ｍ１の濃塩酸と水（２：１）の混合物中に室温に、３０ 分間、放置した。反応混合物を蒸発乾固し、残置を、１０ｍ１のエタノールから 再結晶化し、０．２１ｇの生成物；融点；２３５〜２３６℃を得た。

出発物質として役立つ１−［３，３−（エチレンジオキシ）プロピル１−４−ヒ ドロキシ−４−（２−チェニル）−ピペリジンを、次の方法により製造した。

１０ｍ１のジメチルホルムアミド中の０．８ｇ　（３，６ミリモル）の４−（４ −メトキシフェニル）−１，２，３，６−チトラヒドロビリジン塩酸塩を、０． ８ｇの炭酸ナトリウム存在下で、０．７７ｇ（４，２ミリモル）の２−（２−ブ ロモエチル）−１，３−ジオキソランと、９０℃で、３時間反応せしめた。反応 混合物を水中に注入し、形成した沈殿物は、−過し、０．５６ｇの生成物；融点 ；９８〜１００℃を得た。

実施例２０ ±）エンド−４−アセトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−１−アザビシク ロ　３，３．１　ノン−６−エン　塩酸塩の粗生成物は、１５ｍ１のイソプロパ ツールから再結晶化し、０．８ｇの目的生成物（融点２３５〜２３７℃）が得ら れた。

実施例２１ （±）エンド−４−ヒドロキシ−６−（２−チェニル）−１−アザビシクロ３． ３．１　ノン−６−エン　−酸塩 ５．６６ｇ　（２０ミリモル）の１−１３，３−（エチレンジオキシ）プロピル ］−４−ヒドロキシ−４−（２−チェニル）−ピペリジンを、３０ｍ１の濃塩酸 と水（２：１）の混合物中に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、蒸 発せしめ、蒸発残置をメタノールと混合し、２．４９ｇの生成物↓融点；２６７ 〜２６９℃が得られた。

出発物質として役立つ１−［３，３−（エチレンジオキシ）プロピル］−４−ヒ ドロキシ−４−（２−チェニル）−ピペリジンは、次の方法で製造された。

３．１５ｇ　（０，１３ミリモル）のマグネシウムチップを、２１．１８ｇ　（ １３０ミリモル）のブロモチオフェンと、１３０ｍ１のテトラヒドロフラン中で 反応せしめ、そして、その溶液を、０℃で、１００ｍ１のテトラヒドロ７ラン中 の１７．１ｇ　（１００ミリモル）の１−エトキシカルボニル−４−ピペリドン と組合せて、室温で一昼夜放置した。反応混合物を実施例１８の方法により仕上 げた。粗生成物は、酢酸エチルから再結晶化し、１６．８５ｇの１−［３，３− （エチレンジオキシ）プロピル］−４−ヒドロキシ−（２−チェニル）−ピペリ ジン；融点；１５２〜１５３℃を得た。

１００ｍ１のインプロパツール中のこの化合物の溶液を、１２．９ｇ　（２３０ ミリモル）の水酸化カリウムで、４０時間還流せしめた。次いで、実施例１８の 方法により仕上げた。粗生成物は、酢酸エチルから再結晶化し、９．６５ｇの４ −ヒドロキシ−４−（２−チェニル）−ピペリジン；融点；１４５〜１４６℃を 得た。

９．５６ｇ　（５２ミリモル）の上記の生成物を、７０ｍ１のジメチルホルムア ミド中で、１１．Ｏｇの炭酸カリウム存在下で、１０．８６ｇ　（６０ミリモル ）の２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソランと、８０℃で、１時間、 反応せしめた。その後、混合物を、実施例１３の方法により仕上げた。粗生成物 は、インプロパツールから再結晶化し、１０．５１ｇの１−［３，３−（エチレ ンジオキシ）プロピル］−４−ヒドロキシ−４−（２−チェニル）−ピペリジン ；融点；１１０〜１１２℃が得られた。

実施例２２ （±）４−フェニル−エンド−６−ヒドロキシ−１−アザビシクロ　３，３．１ 　オクト−６−エン　酸塩 ９．７８ｇ　（０，０５ミリモル）の４−フェニル−１，２，３，６−チトラヒ ドロピリジン塩酸塩を、１３０ｍ１のジメチルホルムアミド中で、１０．６ｇの 炭酸ナトリウム存在下で、１１．３ｇ（０，０５５ミリモル）のブロモアセター ルアルデヒド　ジエチルアセクールと、８０℃で、１６時間、反応せしめた。反 応混合物を、水中に注入し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を洗浄し、乾燥 し、蒸発せしめ、１３．７ｇの主に、１−（２，２−ジオキソキシ）−４−フェ ニル−１，２，３，６−チトラヒドロピリジンからなる油状成育を得た。１１． ３ｇのこの中間体生成物を、１００ｍ１の濃塩酸と水（２１）の混合物中で、４ 時間、還流せしめた。次に、反応混合物を蒸発せしめ、残置をアセトンと混合し た。粗生成物を、先ず、エタノールから再結晶化し、次にインプロパツールから 再結晶化し、３６２ｇの生成物；融点；２２８〜２３０℃を得た。

寒崖倒１ユ （±）４−フェニル−エンド−６−アセトキシ−１−アザビシクロ　３．３．１ 　オクト−３−エン　塩酸 実施例２２の方法で製造した生成物１．　７６ｇ　（７，４ミリモル）を、実施 例２によりアセチル化した。得られた１、１６ｇの生成物を、その塩基の形で単 離し、そして、エーテル中の塩酸により塩酸塩に変換し、その塩を、インプロパ ツールから再結晶化し、０．７４ｇ＋７）生成物（融点１７８−１８０’Ｃ）が 得られた。

実施例２４ （±）４−（４−クロロフェニル−エンド−６−ヒドロキシ−１−アザビシクロ 　３．３．１　オクト−３−エン ９０　ｍ　ｌのジメチルホルムアミド中の１１．４ｇ（５０ミリモル）の４−（ ４−クロロフェニル）−１，２，３，６−チトラヒドロピリジン塩酸塩を、１０ ．６ｇの炭酸ナトリウム存在下で、１１．３ｇ（５５ミリモル）のブロモアセト アルデヒド　ジエチルと、８０℃で、２４時間反応せしめた。反応混合物を、水 中にくひゆうし、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し、蒸発せしめ 、１５．６ｇの粗の残置１−（２，２−ジェトキシエチル）−４−（４−クロロ フェニル）−１，２，３，６−チトラヒドロビリジンが得られた。

この中間体を、一定の撹拌で、２３０　ｍ　ｌの８５％硫酸中に、室温で添加し た。撹拌を、２時間継続し、反応混合物を水中に注入し、そのｐＨを、水酸化ナ トリウムで、９に調整した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を蒸発せしめ た後、残置を、フラッシュ　クロマトグラフィ　（溶離液：ベンゼン−メタノー ル−トリエチルアミン、２：１：０．１の混合物）にかけた。主な得られた約０ ．３のＲ１を有する部分（４，３ｇ）を、エチルメチルケトンから再結晶化し、 ２．９ｇの生成物；融点；１４５〜１４８℃（±）４−（４−クロロフェニル− エンド−６−アセトキシ−１−アザビシクロ　３．３．１　オクト−３−エン　 塩酸塩４．９ｇの実施例２４で製造した生成物を、実施例２によりアセチル化し た。得られた３、６ｇの塩基を、インプロパツールとエーテル中の塩酸により塩 酸塩に変換した。２．１２ｇのこの生成物を、インプロパツールから再結晶化し 、１．７７ｇの精製生成物（融点２５３〜２５６℃）が得られた。

実施例２６ （±）４−（４−メトキシフェニル−エンド−６−ヒドロキシ−１−アザビシク ロ　３．３．１　オクト−３−エン　塩酸−２５ｍ１のジメチルホルムアミド中 の３．５４ｇ　（１４，４ミリモル）の４−（４−メトキシフェニル）−４−ヒ ドロキシピペリジン塩酸塩を、炭酸ナトリウム３．０７ｇの存在下で、３．３ｇ （１６ミリモル）のブロモアセトアルデヒド　ジエチル　アセクールと、９０℃ で、５時間反応せしめた。反応混合物を水中に注入し、酢酸エチルで抽出した。

有機層を洗浄し、乾燥し、蒸発せしめると、４．６ｇの粗１−（２，２−ジェト キシ−エチル）−４−（４−エトキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを 得た。それを、５０ｍ１の濃塩酸と水（２：１）の混合物で室温で２時間処理し た。反応混合物を蒸発せしめ、残置を２００ｍ１のエタノールがら再結晶化し、 １．５８ｇの目的化合物；融点暮２６５〜２６７℃を得た。

実施例の出発物質として役立つ４−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ ピペリジンを次の方法により製造した。

３７．４ｇ　（０，２ミリモル）の４−ブロモアニソールを、４．８６ｇ　（０ ，２ｇ原子）のマグネシウムと６０ｍ１のテトラヒドロフランとの混合物中に滴 加した。マグネシウムの分解した後、２４ｇ　（０，１４ミリモル）の１＝エト キシカルボニル−４−ピペリドンと６０ｍ１のテトラヒドロフランとの混合物を 、０〜１０℃の温度範囲で、滴加し、室温で一昼夜撹拌した。次に、反応混合物 を、１６０ｍ１の氷１０％塩化アンモニウム溶液を添加することにより分解した 。有機層を乾燥し、蒸発せしめた。残置を、ジイソプロピル　エーテルで処理す ると、２３．３８ｇの１−エトキシ−カルボニル−４−（４−メトキシフェニル ）−４−ヒドロキシピペリジン；融点；１１０〜１１２℃を得た。

この中間体を、水酸化カリウム１２ｇと、１６０ｍ１のインプロパツール中で、 ３日間還流した。その後、混合物を蒸発せしめた、それを、水中に入れ、酢酸エ チルで抽出した。蒸発成育を、エーテル中の塩酸で処理すると、６．２ｇの４− （４−メトキシフェニル）−４−ヒドロピペリジン塩酸塩；融点；２１８〜２２ ０”Ｃ（±）４−（４−メチルフェニル−エンド−６−ヒドロキシ−１−アザビ シクロ　３，３．１　オクト−３−エン ５０ｍ１のジメチルホルムアミド中の９．０ｇ（４３ミリモル）の４−（３−メ チルフェニル）−１，２，３，６−チトラヒドロピリジン塩酸塩を、１３．８ｇ の炭酸カリウムの存在下で、１０．３ｇ（５０ミリモル）のブロモアセトアルデ ヒド　ジエチル　アセタルと、８０℃で、３時間反応せしめた。反応混合物を水 中に注入し、メチレンクロリドで抽出した。有機層を洗浄して、フラッシュ　り ロマトグラフィ　（溶離液：ベンゼン−メタノール−トリエチルアミン　９５： ５：０．１）にがけて、７．６０ｇの１−１２．２−（ジェトキシエチル）−４ −（３−メチルフェニル）−１，２，３，６−チトラヒドロピリジンを得た。こ の中間体を、３０ｍ１の濃塩酸と水（１１）の混合物中に溶解し、室温で、２０ 時間、撹拌した。次に、反応混合物を氷に注入し、そのｐＨを水酸化ナトリウム で９に調整した。この溶液をエーテルで抽出し、その有機層を蒸発せしめ、その 残置を酢酸エチルから、再結晶化し、２．７０ｇの目的化合物；融点；１４４〜 １４７℃を得た。

寒施■スｌ （±）４−ヒドロキシ−６エキソ）フェニル−１−アザビシクロ　３，３Ｕ土ヱ ー曵携曵 実施例１で製造された１、２５ｇ（５ミリモル）の（±）エンド−４−ヒドロキ シ−６（エキソ）−フェニル−１−アザビシクロ［３，３゜１１ノン−６−エン 　塩酸塩を、８０ｍ１のメチレン塩化物とエタノール（１：　１　）の混合物中 で、０．１０ｇの１０％パラジウムチャコール触媒の存在下で、水素化にかけた 。水素ガスの計算量の全量は、約５時間で完結された。触媒を一過し、ｒ液を蒸 発せしめ、結晶成育は、再結晶化し、０．８５ｇの生成物（融点；２８４〜２６ ８℃［再配列で、２４５〜ｂＸ鼻倒又１ （±）エンド−４−ヒドロキシ−６（エキソ）−（３−メチルフェニル−１−ア ザビシクロ　３，３．１　ノナン　塩酸塩２．０ｇ　（７，５２ミリモル）の（ ±）エンド−４−ヒドロキシ−６（３−メチルフェニル−１−アザビシクロ［３ ，３，１］ノン−６−エン塩酸塩（実施例１３）の溶液を、０．２ｇの１０％パ ラジウムチャコール触媒の存在下で、８〜１０時間、水素化せしめた。触媒を一 過し、ｒ液を蒸発せしめ、残置を、インプロパツールがら再結晶化せしめた。１ ．３３ｇの目的の生成物（融点２３８〜２４５℃）が得られた。

実施例３０ （±）エンド−４−ヒドロキシ−６（エキソ）−（４−）リフルオロメチルフェ ニル−１−アザビシクロ　３，３．１　ノナン　塩酸１．５９ｇ　（５ミリモル ）の（±）エンド−４−ヒドロキシ−６（４−トリフルオロメチルフェニル−１ −アザビシクロ［３，３，１］ノン−６−エン　塩酸塩（寒鼻最上ヱ）を、実施 例２９により水素化せしめた。そして、物質をエタノールから再結晶化し、１． １９ｇの生成物（融点２９９〜３０３℃）を得た。

実施例３１ （±）エンド−４−ヒドロキシ−６（エキソ）−（２−メトキシフェニル−１− アザビシクロ　３，３．１　ノナン　塩酸１．９７ｇ　（７ミリモル）の（±） エンド−４−ヒドロキシ−６（２−メトキシフェニル）−１−アザビシクロ［３ ，３，１］ノン−６−エン塩酸塩（実施例１８）を、寒惠倒２９により水素化せ しめ、物質をイソプロパツールから再結晶化し、０．９２ｇの生成物（融点２５ ８〜２６２℃）を得た。

１−アザビシクロ　３，３．１　ノナン　酸炭酸カリウム水性溶液を適用して、 塩基を、Ｕ倒呈で製造した２、５０ｇ　（１０，７ミリモル）の１０ｍ１の（± ）エンド−４−ヒドロキシ−６−（４−フルオロフェニル−１−アザビシクロ［ ３，３゜１１ノン−６−エン塩酸塩から製造した。次に、エーテルで抽出し、蒸 発せしめた。得られた結晶生成物は、１３．５ｍｌのプロピオン酸無水塩と、６ ０℃で８時間、撹拌された。過剰な無水塩は、２０ｍ１の水で分解して除去した 。次に、乾固まで蒸発せしめた。残置を、メタノール中の塩酸で処理し、３．３ ５ｇの生成物（融点；２３３〜２３５℃）が得られた。

寒鼻伝１１ （±）エンド−４−インブチロイルオキシ−６−（３−クロロフェニル−■−ア ザビシクロ　３，３．１　ノン−６−エン　塩酸塩４％水酸化ナトリウム溶液を 適用し、２．２５ｇ　（７，８６ミリモル）の実施例５で製造した（±）エンド −４−ヒドロキシ−６−（３−クロロフェニル）−１−アザビシクロ［３，３， １］／ンー６−エン塩酸塩から、塩基を製造した。そして、塩基を、クロロフォ ルムで抽出し、有機層を蒸発させた。残置は、２０ｍ１の無水メチレン塩化物中 に溶解され、０〜５℃で、１０ｍ１のメチレン塩化物中の１．６３ｍ１　（１５ ，７２ミリモル）で、１．２７ｍ１の無水ピリジンの存在下で処理した。反応混 合物を、室温で３時間撹拌し、次に蒸発せしめた。残置を、炭酸ナトリウム濃縮 溶液で希釈し、ベンゼンで抽出した。有機層を蒸発せしめ、残置を、インプロパ ツール中の塩酸で処理した。１．３９ｇの生成物（融点；２３３〜２３５℃）が 得られた。

、点線は、付加的Ｃ−Ｃ結合を示し、Ｒ１は、表に示される。

この化合物は、適当に置換さるた１．２，３．６−チトラヒドロピリジンから出 発し、実施例１の方法により、製造された。

戎ス 実施例　Ｒ１融点（塩酸塩）１℃ ３４　４−メチルフェニル　２５３〜２５７３５　α−ナフチリ　３０９〜３２ １ 実施例３６及び３７ 点線は、更なるＣ−Ｃ結合を規定しなく、Ｒ１は表に規定される基を示す）の化 合物を示す。化合物は、Ｕの方法による各々の出発物質から水素化により製造さ れた。次に、得られた化合物を、既知の方法により塩基に変換した、インプロパ ツールから再結晶化した。

青） 実施例　出発物質の　Ｒ１融点（塩基）番号−大鼻伝番号　℃ ３６　３４　４−メチルフェニル　１２４〜１２６３７　９　４−フルオロフェ ニル　１７３〜１７５るＣ−Ｃ結合を示して、ｎ、Ｒ’及びＲ１は表中に規定さ れる）の化合物を示す。

その化合物は、各出発成分から製造された塩基をアシル化することにより製造さ れ、そして、所望により、生成物をその酸付加塩に変換することにより製造され る。

寒鼻撚且１ニエ１ 煮立は、一般式（１）（式中ｎ＝１、Ｒ１は水素原子であり、点線は、更なるＣ −Ｃ結合を意味しなく、更にＲ１及びＲ３は表に規定される）の化合物を示す。

その化合物は、各出発成分から製造された塩基をアシル化することにより製造さ れ、そして、所望により、生成物をその酸付加塩に変換することにより製造され る。

実施例５９ （±）エンド−４−アセトキシ−６−（４−クロロフェニル）−１−７ｆビシク ロ　３，３．１　ノン−６−エン　塩酸実施例３で製造された化合物から、塩基 を、炭酸本案ナトリウム溶液で遊離させ、次に、酢酸エチルで抽出し、固形フオ ームの形で単離した。５ｍｌの酢酸エチル中の、この塩基９．９５ｇ（４０ミリ モル）の溶液に対して、１２０ｍ１の酢酸エチル中の４．４１ｇ（１９ミリモル ）の（＋）カンフエン−ＩＯ−スルフォン酸を２時間内に滴加した。形成した懸 濁液を、２４時間撹拌し、次に、沈殿されたジアステレオマー塩（８，１６ｇ） を−過した。この塩に、先ず、エチル−メチル−ケトン含有の１０％インプロパ ツールから、再結晶化し、次に、５％インプロパツールから再結晶化した。そし て、形成された結晶マスを、各々、少なくとも１６時間、室温で撹拌した。この 処理の後、更に続いて、再結晶化し、塩の特定回転は、［α］Ｄ：＋１０９．３ 〜１１１．７（ｃ＝０．５、エタノール）の範囲であった。生成物の光学的純度 をコントロールするために、塩の試料を、（＋）カン７エンー１〇−スルフォン 酸塩化物により、ｄ、のピリジンでアシル化し、ジアステレオマー汚染物は、’ Ｈ−ＮＭＲ方法により試験した。

塩基は、２．２８ｇの上記の生成物（ジアステレオマー塩含有量は９９％以上） から、水性炭酸水素ナトリウム及び酢酸エチルの混合物で撹拌することにより形 成される（１．１８ｇの固体形）。得られた塩基を、先ず、実施例２に従って、 アセチル誘導体に変換し、次に、塩酸塩にする。インプロパツールから再結晶化 すると、０．８９ｇの生成物（融点；２６４〜２６８℃）が、再結晶化から；２ ３８−２５０℃、得られた。［ａｌｏ：＋　２３３．３”　（ｃ＝０．５、エタ ノール）。

塩基は、実施例５９のジアステレオマーの再結晶化母液から、水性１０％炭酸水 素ナトリウム溶液と酢酸エチルの混合物で撹拌することにより、遊離された。４ ０ｍ１の酢酸エチル中の得られた塩基８．５０ｇ　（３４ミリモル）の溶液に対 して、１００ｍ１の酢酸エチル中の３．７６ｇ　（１６，２ミリモル）の（−） カンフエン−１０−スルフォン酸溶液を、室温で、撹拌しながら、２時間で潤油 した。懸濁液を、１６時間撹拌した。ジアステレオマー塩を一過し、先ずインプ ロパツール２％含有の酢酸エチルから再結晶化させ、更に、イソプロパツール３ ％含有酢酸エチルから再結晶化させた。１．８８ｇの塩、［１１２１０ニー１　 ｔ　５．　３°　（Ｃ＝０．５、エタノール）を得た。

この生成物（固形）オームの０．９８ｇ）から遊離された塩基を、先ず実施例２ により、アセチル誘導体に変換し、次に、塩酸塩に変換した。０．５０ｇの融点 ２６４〜２６８℃（２２０℃の後再結晶化）、［ａＬ’　２２９，１°　（ｃ＝ ０．５、エタノール）が得られた。

大鼻倦亙上 （±）エキソ−４−アセトキシ−６−４−クロロフェニル−１−アザビシクロ　 ３．３．１　ノン−６−エン　１２フマル実施例３に従って製造された、５ｍｌ の７０％過塩素酸中の１．５ｇの化合物を、８０℃に４時間加熱し、エンドとエ キソの異性体の混合物を形成した。エキン形は、次の処理法により、混合物から 単離できる。

反応混合物は、氷−水中に注いだ、そのｐＨを、炭酸水素ナトリウム溶液により 、８に調整した。次に、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を乾燥し、蒸 発させた。得られた１、４ｇの白色結晶生成物は、１５ｍ１の乾燥ジクロロメタ ン、１５ｍ１のとリジン及び６ｍｌの酢酸無水物の混合物中で、１．５時間、還 流させた。反応混合物を、実施例２により処理した。得られた０、７ｇの油は、 キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）６０（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ　） カラム上でベンゼンとメタノール（８１）の混合物で分離した。

溶離中、エンド（エフアトリアル）異性体は、エキソ（アキシアル）異性体（０ ，２５ｇ、Ｒ，＝０．３〜０．４）により、続けられ、５ｍｌのエタノール中に 溶解し、０．０４ｇのフマル酸のアルコール溶液と混合した。蒸発せしめた後、 その塩を、１５ｍ１のエタノールから再結晶化した。０．２１ｇの生成物、２１ ９〜２２１℃融点が得られた。ガス−クロマトグラフィ分析により、９６％の生 成物が、軸方向（アキシアル）（エキソ）異性体である。

アザビシクロ　３．３．１　ノン−６−エン３．６ｇ　（１３，３ミリモル）の 実施例９で製造した化合物を、塩基に、炭酸カリウム溶液で変換し、酢酸エチル で抽出した。

溶媒は蒸発せしめ、残置を、０℃に冷却した無水ピリジン中溶解し、５ｍｌの無 水ジオキサン中の２．１２ｇ（２０ミリモル）の塩化イソブチルの溶液で処理し た。−昼夜、放置した後、反応混合物を、氷上に注いだ、そして、クロロフォル ムで抽出し、蒸発させ、残置は、イソプロパツール中のＨＣＩで処理した。２． ８６ｇの２２５℃で昇華する生成物が得られた。

大鼻倒互ユ ±）エキソ−４−ヒドロキシ−６−４−フルオロフェニル）−１−アザビシクロ 　３．３．１　ノン−６−エン実施例９により得られたエタノール母液を蒸発せ しめ、残置は、塩基に変換した。５．０ｇのこの塩基（エンドー二キソ異性体比 率は約４：１）を、２５ｍ１の７０％過塩素酸で、ｇｏ’ｃに１時間加熱した。

その溶液を冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ性にした。クロロフォルム で抽出し、蒸発せしめた。得られた塩中で、エンド−エキソ異性体量の比率は、 約２＝３である。

３．８０ｇの異性体混合物を、キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）６０（Ｍａ ｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ）カラム（１２０ｇ）上で、ベンゼン−メタノール（ ４：１）を溶離液として用いて、分離した。得られた粗生成物（１，８５ｇ）を 、酢酸エチルから再結晶化した。１．４０ｇの（±）エキソ−４−ヒドロキシ− ６−（４−フルオロフェニル）−１−アザビシクロ［３，３，１］ノン−６−エ ン塩基、融点１３３〜１３７℃が得られた。この塩基を、塩酸ガスで、イソプロ パツール中で処理した。１．４７ｇの生成物、融点２２０〜２２４℃が得られた 。

−アザビシクロ　３，３．１　ノン−６−エン実施例６３で製造された（±）エ キソ−４−ヒドロキシ−６−（４−フルオロフェニル）−１−アザビシクロ［３ ，３，１］ノン−６−エンを、実施例３２によるプロピオン酸無水物で処理した 。得られた生成物を、塩酸塩に変換して、０．５４ｇの生成物（融点；１７４〜 １７９℃）が得られた。

大鼻鍔互互 ±エンドー４−ヒドロキシ−６−（４−フルオロフェニル−１−アザビシクロ　 ３．３．１　ノン−６−エンその塩基を、実施例９で製造した化合物から炭酸カ リウム溶液により遊離し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を、濃縮し、 結晶を得た。５０　ｍ　ｌのアセトン中の７．０ｇ　（３０ミリモル）のこの塩 基（融点１１１９−１２２℃）の溶液に、１００ｍ１アセトン中３．９０ｇ　（ １５ミリモル）のし−酒石酸４クロロアニリド［Ｔ、　Ａ、　Ｍｏｎｔｚｋａ、 　Ｔ、　Ｌ、　Ｐｉｎｄｅｌ　ｌ及びＪ、Ｄ、Ｍａｔｉｓｋｅｌｌａ：Ｊ、Ｏｒ ｇ、Ｃｈｅｍ、　３３．３９９３（１９６８）］の溶液を注油した。得られたジ アステレオマーの光学的純度を、実施例５９の方法でチェックした。

塩基を、上記で製造した生成物（光学的純度は、９９％以上）から水性炭酸ナト リウム溶液で遊離させた。（融点；１２６〜１３１℃、［αｌｏ：＋　１４５． ８°　（ｃ＝１、メタノール）。得られり（＋）エンド−４−ヒドロキシ−６− （４−フルオロフェニル）−１−アザビシクロ［３，３，１１ノン−６−エン（ 融点、１５４〜１５７℃、［ａｌｏ：＋　１４９．　３５°　（ｃ＝１、メタノ ール）２．１２ｇを、インプロパツール中の塩化水素ガスで処理した。２．１６ ｇの融点、２５３−２５５℃で、［ａｌ、：＋　１５５．　Ｏｏ　（ｃ＝１、メ タノール）が得られた。

寒鼻獲亙亙 （−）エンド−４−ヒドロキシ−６−４−フルオロフェニル−１−アザビシクロ 　３３，１　ノン−６−エン 実施例６５での酢酸塩形成の母液を、蒸発せしめ、得られた４、９ｇの厚樹脂が 水の上に仕上げられた。固形化結晶を、−過し、（−）エナンリオマー中で富有 の塩基２．　３９ｇ　［［ａｌＤ：　８７．５°（ｃ；１、メタノール）１が得 られた。これを、アセトン中に溶解し、アセトン中の２．３８ｇの（−）−カン フエン−１０−スルフォン酸の溶液と反応せしめた。沈殿された塩は、エチル− メチルケトンから再結晶化せしめ、その形成されたジアステレオマー塩の光学的 純度は、実施例５９の方法でチェックされた。

この塩基は、上記で製造され、光学的純度９９％以上を有する生成物１．６６ｇ から水性炭酸ナトリウム溶液で遊離された。得られた（−）エンド−４−ヒドロ キシ−６−（４−フルオロフェニル）−１−アザビシクロ［３，３，１］ノン− ６−エン（融点、１５４〜１５７℃；　［αｌＤ：　−１４８°　（ｃ＝１、メ タノール）０．７ｇを、インプロパツール中の塩化水素酸ガスで処理して、１． ６０ｇの生成物が得られ、２５２〜２５４℃で昇華し、］α］Ｄニー　１５６． ８”　（ｃ＝１、メタノール）である。

叉鼻男亙工 （＋エンドー４−プロピオニロキシ−６−４−フルオロフェニル−１−アザビシ クロ　３３１　ノン−６−エン実施例６５で製造した０、７５ｇ　（３，２ミリ モル）の（＋）エンド−４−ヒドロキシ−６−（４−フルオロフェニル）−１− アザビシクロ［３，３，１］ノン−６−エンを、実施例３２に従って、ブロビオ ン酸無水物で処理した。そして、得られた生成物を、塩酸塩に変換した。０．８ ４ｇの２４３℃で昇華する生成物、［α］ｏ：＋２１８．２″　（ｃ＝１、メタ ノール）が得られた。

叉應堡亙ｌ −）エン）’−４−プロピオニロキシー６−４−フルオロフェニル）−１−アザ ビシクロ　３．３．１　ノン−６−エン実施例６６で製造した０、５７　ｇ（２ ，４４ミリモル）の（−）エンド−４−ヒドロキシ−（４−フルオロフェニル） −１−アザビシクロ［３，３，１］ノン−６−エンを、プロピオン酸無水物で処 理した。次に、塩酸塩に変換し、０．７１ｇの２４５℃で昇華する生成物［ａＪ Ｄニー２２３．　５°　（ｃ＝１、メタノール）が得られた。

国際調査報告 １＋ｔｍ＋ｗｍＭＩ　Ａｅｅｌｌｃｍｍａ　ｘａ、ＰＣ丁／ＨＩＪ　９１１００ ０４１１フロントページの続き （７２）発明者　ソエロエシュイ、マーリタハンガリー国　バー−１１０５ブダ ペストカーポルナ　ウッツァ　３ （７２）発明者　ボルシ、ヨージェフ ハンガリー国　バー−１１１３ブダペストバルトーク　ベー　ウッツァ　９０ （７２）発明者　ヴイターリシュ、ベアータハンガリー国　バー−１０５２ブダ ペストヴアーチ　ウッツア　９ （７２）発明者　カリムネー　タブフェル、マリアンハンガリー国　バー−１０ ４７ブダペストポエロエンドエシュ　ウッツァ　１８ （７２）発明者　サボーネー　バディ、エルジェーベトハンガリー国　バー−１ ２２２ブダペストプロモントル　ウッツァ　１２ （７２）発明者　ツッズイ、エメシェ ハンガリー国　バー−１０４６ブダペストサライ　イ　ウッツァ　２／４ （７２）発明者　ゴルヂュッッミドトゥネー　ホルヴアートゥ、カタリン ハンガリー国　バー−１０２５ブダペストナヂイバ一二ャイ　ウート５４／べ一 （７２）発明者　マーチ、ヂョエルヂネーハンガリー国　バー−１０４６ブダペ ストエオエトウヴオエシュ　イエ−ウッツア（７２）発明者　リング、イシュト ゥヴアーンハンガリー国　バー−１１４１ブダペストアールモシュヴエゼール　 ウッツァ　躬（７２）発明者　ミクローシュネー　コヴアーチュ、アニコハンガ リー国　バー−１１３２ブダペストヴイシェグラーディ　ウッツァ　６４

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．新規な１−アザビシクロアルカン誘導体及び一般式（Ｉ）のその立体異性体 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１はフェニル、置換フェニル、ナフチル或いはナフチル基であり、フ ェニル基は、１個或いは数個のハロゲン原子、メチル、メトキシ、メチルチオ或 いはトリフルオロメチル基で置換できる。 Ｒ２は水素原子或いはＣ２〜５の脂肪族アシル基である。 Ｒ３は水素原子或いはメチル基である。 ｎは零或いは１である。 点線は、更なるＣ−Ｃ結合を適宜有することを示し、波形線は、各置換基が、２ つの立体的位置のどちらかでの炭素原子に結合できることを意味する）そして、 更に、その製薬的に利用できる酸付加塩。
2. ２．（±）エンド−４−プロピオニロキシ−６−（４−フルオルフェニル）−１ −アザビシクロ［１３，３，１］ノン−６−エン、（＋）エンド−４−プロピオ ニロキシ−６−（４−フルオルフェニル）−１−アザヒシクロ［３，３，１］ノ ン−６−エン、（−）エンド−４−プロピオニロキシ−６−（４−フルオルフェ ニル）−１−アザビシクロ［３，３，１］ノン−６−エン（±）エンド−４−ア セトキシ−６−（４−クロロフェニル）−１−アザヒシクロ［３，３，１］ノン −６−エン、（±）エンド−４−ヒドロキシ−６−（４−フルオルフェニル）− １−アザヒシクロ［３，３，１］ノン−６−エン、（±）エンド−４−アセトキ シ−６−（エキソ）−フェニル）−１−アザビシクロ［３，３，１］ノナン及び それらの酸付加塩からなる群より選択された化合物。
3. ３．活性成分として、一般式（Ｉ）の１−アザヒシクロアルカン誘導体で、式中 、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３，、ｎ、点線及び波形線は、請求項１に記載の通りであり、 或いはその製薬的に利用できる酸付加塩を、通常、製薬的に使用される担体及び ／或いは付加物と混合した製薬的組成物。
4. ４．一般式（ＩＩ）の１、２、３、６−テトラヒドロキシピリジン誘導体或いは 一般式（ＩＩＩ）のピペリジノール誘導体を、▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ３及 びｎは、前記の通りであり、Ｒ４及びＲ５は、Ｃ１〜４アルキル基であり、Ｃ２ 〜８のアルキレン基を示す）互いに、酸触媒の閉環にかけて、従って、所望によ り、一般式（Ｉ）の得られる化合物（Ｒ１、Ｒ３及びｎは、前記の通りであり、 Ｒ２は水素原子である）を、アシル化して、そして／或いは、２重結合が飽和さ れ、そして／或いは、一般式（Ｉ）の得られた化合物（式中、Ｒ１及びｎは、前 記の通りであり、Ｒ２及びＲ３は、水素原子である）を、酸条件下で異性化し、 そして／或いは、所望により、一般式（Ｉ）の得られた化合物（式中、Ｒ１、Ｒ ２、Ｒ３及びｎは、前記の通りである）は、再溶解せしめ、そして／或いは、酸 付加塩に変換させることを特徴とする新規な１−アザビシクロアルカン誘導体及 び一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１はフェニル、置換フェニ ル、ナフチル或いはナフチル基であり、フェニル基は、１個或いは数個のハロゲ ン原子、メチル、メトキシ、メチルチオ或いはトリフルオロメチル基で置換でき る。 Ｒ２は水素原子或いはＣ２〜５の脂肪族アシル基である。 Ｒ３は水素原子或いはメチル基である。 ｎは零或いは１である。 点線は、更なるＣ−Ｃ結合を適宜有することを示し、波形線は、各置換基が、２ つの立体的位置のどちらかでの炭素原子に結合できることを意味し、そして、更 に、その製薬的に利用できる酸付加塩を示す）のその立体異性体の製造方法。
5. ５．酸−触媒の閉環反応を、水性鉱酸で、好適には、塩酸で行なうことを特徴と する請求項４に記載の方法。
6. ６．閉環反応を、２０〜１２０℃の温度範囲で行なうことを特徴とする請求項４ 或いは５に記載の方法。
7. ７．請求項１０で製造された一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎ、点 線、波線は、請求項１に記載の通りである）或いはその製薬的に用い得る酸付加 塩を、担体及び通常製薬で用いる添加剤と混合させることにより、製薬的組成物 に変換することを特徴とする製薬組成物の製法。