CZ84094A3 - Trisubstituted cycloalkane derivatives and process for preparing thereof - Google Patents
Trisubstituted cycloalkane derivatives and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ84094A3 CZ84094A3 CZ94840A CZ84094A CZ84094A3 CZ 84094 A3 CZ84094 A3 CZ 84094A3 CZ 94840 A CZ94840 A CZ 94840A CZ 84094 A CZ84094 A CZ 84094A CZ 84094 A3 CZ84094 A3 CZ 84094A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- mol
- compound
- compounds
- process according
- Prior art date
Links
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 title claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 71
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- -1 3,4-methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 67
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 63
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 5
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 44
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 36
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 13
- 125000000873 4-chlorophenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C(Cl)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 12
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 11
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 9
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 9
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 7
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- OOXAOPCNIYOINQ-JLHYYAGUSA-N (2e)-2-benzylidene-6-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1C(C)CCC\C1=C/C1=CC=CC=C1 OOXAOPCNIYOINQ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 5
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AUERUDPETOKUPT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-4-methylpiperazine Chemical compound CN1CCN(CCCCl)CC1 AUERUDPETOKUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGXACBBAXFABGT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n,2-trimethylpropan-1-amine Chemical compound ClCC(C)CN(C)C UGXACBBAXFABGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 3-chloropentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(Cl)C(C)=O VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- CQTLJJKCDCSOBB-DTQAZKPQSA-N (2e)-2-benzylidene-6-butylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1C(CCCC)CCC\C1=C/C1=CC=CC=C1 CQTLJJKCDCSOBB-DTQAZKPQSA-N 0.000 description 2
- WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine Chemical compound ClCCN1CCCCC1 WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMGFLMXDCGQKPS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine Chemical compound ClCCN1CCCC1 RMGFLMXDCGQKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLOLBVBZWFLGMO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(2-chloroethyl)piperazine Chemical compound C1CN(CCCl)CCN1CC1=CC=CC=C1 SLOLBVBZWFLGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOSNEZPIANDZMR-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(3-chloropropyl)piperazine Chemical compound C1CN(CCCCl)CCN1CC1=CC=CC=C1 XOSNEZPIANDZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFSAPCRASZRSKS-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCCCC1=O LFSAPCRASZRSKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical class C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- DBVADBHSJCWFKI-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCCl DBVADBHSJCWFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- MGACPDOXSVNUSZ-ZUAARNAYSA-N (2S)-3-[(E)-[(2E,6R)-2-[(4-chlorophenyl)methylidene]-6-methylcyclohexylidene]amino]oxy-N,N,2-trimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)C[C@H](C)CO\N=C\1/[C@H](C)CCC/C/1=C\C1=CC=C(Cl)C=C1 MGACPDOXSVNUSZ-ZUAARNAYSA-N 0.000 description 1
- FLVUSZYTRHTHQM-ZUAARNAYSA-N (2S)-3-[(E)-[(2E,6R)-2-[(4-fluorophenyl)methylidene]-6-methylcyclohexylidene]amino]oxy-N,N,2-trimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)C[C@H](C)CO\N=C\1/[C@H](C)CCC/C/1=C\C1=CC=C(F)C=C1 FLVUSZYTRHTHQM-ZUAARNAYSA-N 0.000 description 1
- FWDLOXVEAABHRJ-FMIVXFBMSA-N (2e)-2-[(4-chlorophenyl)methylidene]-6-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1C(C)CCC\C1=C/C1=CC=C(Cl)C=C1 FWDLOXVEAABHRJ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- IYQDIWRBEQWANY-ZECSTPGPSA-N (2r)-1-(tert-butylamino)-3-[(e)-1-cyclopropylethylideneamino]oxypropan-2-ol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@@H](O)CO\N=C(/C)C1CC1 IYQDIWRBEQWANY-ZECSTPGPSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DKGQENSYEBYPNT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-2-methylpropyl)-4-methylpiperazine Chemical compound ClCC(C)CN1CCN(C)CC1 DKGQENSYEBYPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGTCGZUATXJKQL-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-(fluoren-9-ylideneamino)oxypropan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(=NOCC(O)CNC(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C2=C1 XGTCGZUATXJKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKZAFRWTTBJYPE-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(3-chloro-2-methylpropyl)piperazine Chemical compound C1CN(CC(CCl)C)CCN1CC1=CC=CC=C1 YKZAFRWTTBJYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCFCNAITDHQFX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylethanone Chemical compound CC(=O)C1CC1 HVCFCNAITDHQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VDOMQGYNIKEPNX-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)methylidene]cycloheptan-1-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C=C1C(=O)CCCCC1 VDOMQGYNIKEPNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUMOJUUCPXEEQL-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)methylidene]cyclopentan-1-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C=C1C(=O)CCC1 WUMOJUUCPXEEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- VPJXQGSRWJZDOB-UHFFFAOYSA-O 2-carbamoyloxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(N)=O VPJXQGSRWJZDOB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GYXWNSDLDXGMGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(Cl)CN(C)C GYXWNSDLDXGMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)morpholine Chemical compound ClCCCN1CCOCC1 PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMMWNTHAIOJBSD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-n-(2,3-dimethylphenyl)-2-n,2-n-dimethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CN(C)C1=NC(Cl)=CC(NC=2C(=C(C)C=CC=2)C)=N1 GMMWNTHAIOJBSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJULHDZZHQTME-HSANXAQDSA-N C([C@H](/C/1=N\OCCN2[C@H](CNCC2)CC=2C=CC=CC=2)CCCCC)CC\C\1=C/C1=CC=C(F)C=C1 Chemical compound C([C@H](/C/1=N\OCCN2[C@H](CNCC2)CC=2C=CC=CC=2)CCCCC)CC\C\1=C/C1=CC=C(F)C=C1 GOJULHDZZHQTME-HSANXAQDSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010059712 Pronase Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005606 carbostyryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 229950001812 falintolol Drugs 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000002864 food coloring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000003093 intracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000024717 negative regulation of secretion Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- CCSGLLUTWAFKJC-UHFFFAOYSA-N o-[3-(dimethylamino)propyl]hydroxylamine Chemical compound CN(C)CCCON CCSGLLUTWAFKJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 description 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 1
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UBCKGWBNUIFUST-YHYXMXQVSA-N tetrachlorvinphos Chemical compound COP(=O)(OC)O\C(=C/Cl)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl UBCKGWBNUIFUST-YHYXMXQVSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001814 trypan blue Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
- C07C251/58—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
(54) Trisubstituované cykloalkanové deriváty a způsob jejich přípravy (57) Obecného vzorce I, kde R znamená vodík Cl-4alkyl nebo hydroxyl, Rl znamená Cl-12alkyl, R2 a R3 znamenají každý vodík, Cl-12alkyl nebo C2-12alkenyl, nebo R2 a R3 spolu s připojeným atomem dusíku tvoří 4- až 7-členný kruh popřípadě obsahující atom kyslíku, síry nebo další atom dusíku, kde tento poslední může nést feny, benzyl nebo Cl-4 alkylsubstituent, R4 a R5 znamenají každý vodík, halogen nebo Cí-12alkoxy nebo spolu představují 3,4-methylendioxyskupinu, n je celé číslo do 2 do 5, A představuje valenční vazbu nebo -CH2-skupinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípojky s jejich obsahem. Sloučeniny vykazují cennou protivředovou účinnost a jsou v terapii použitelné.
(I) ach/
Trisubstituované přípravy
Oblast techniky
| v | “ϋ | |
| — | X? | |
| X/< | > | o |
| i— | Ch | |
| -R | é ρ | |
| _ | l - T | |
| C“í | c σ |
rc ÍC cykloalkanové deriváty a _způs_ob je,jich
Předložený vynález se týká nových, farmaceuticky aktivních trisubstituovaných cykloalkanových derivátů, způsobu jejich výroby, farmaceutických přípravků, které je obsahují, použití uvedených cykloalkanových derivátů pro léčení chorob a přípravy farmaceutických přípravků vhodných pro léčení chorob.
Podstata vynálezu
Podle jednoho aspektu předloženého vynálezu jsou poskytnuty nové trisubstituovanéé cykloalkanové deriváty obecného vzorce I
R představuje vodík, C.,alkyl nebo hydroxyl, *
R představuje G^_^2alkyl,
R2 a R3 každý představuje vodík, C^^alkyl nebo kenyl, nebo
S2 a R3 spolu s. připojeným atomem- dusíku tvoří 4- až 7-členný kruh popřípadě obsahující atom kyslíku, síry nebo další atom dusíku, kde tento posledně uváděný může nést fenyi, benzyl nebo C^alkylový substituent,
5
R a R představuji každý vodík, halogen nebo G^_^alkoxyl nebo spolu představují 3,4-methylendioxyskupinu, n je celé číslo' od 2 do 5,
A představuje valenční vazbu nebo -Cí^-skupinu, stereo a opticky aktivní isomery a jejich možné smési, adiční sole s kyselinami a jejich kvarterní amoniové deriváty.
Výraz “alkylová skupina” používaný v popise se týká přímých nebo rozvětvených: nasycených alifatických uhlovodíkových skupin:., majících daný počet atomů uhlíku, např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl atd.. Výraz “alkenylová skupina“ se týká přímých nebo rozvětvených alkenylových skupin·, obsahujících daný počet atomů uhlíku, např. vinyl, allyl, 2-methyl-allyl, 1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 2-hexenyl atd. Výraz “alkoxyskupina” se týká alkyl etherových skupin, obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku, např. methoxy, ethoxy, terc.butoxy atd. Výraz atom halogenu“ zahrnuje všechny čtyři halogenové atomy (fluor, chlor, brom a jod). ”4- až 7-člennými kruhy( aromatickými nebo částečně nebo plně nasycenými, jsou míněny ty, které obsahuji -jako heteroatom dusík a popřípadě atom kyslíku, síry nebo další atom dusíku (např. piperidyl, morfolinyl, piperazinyl, furyl, imidazolyl, pyridinyl, p.yrazolyl, imidazolyl atd:. ) a poslední heteroatom může popřípadě nést fenyl, benzyl nebo alkylový substituent. V preferovaných sloučeninách obecného vzorce I představuje R C^galkyl, R a K znamenají každý C^_^alkyl nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoři 5- nebo 6-ti členný kruh, popřípadě obsahující další atom dusíku, a tento může nést benzylový substituent,
4-5 ’
R a R představuje každý vodík, halogen nebo methoxy, n je 3 nebo 4 a A a H mají výše uvedený význam.
-3Zvláště výhodnými představiteli sloučenin obecného vzorce i jsou následující deriváty:
(R,S)-£- (E)- (4-fluorf eny lme thy len)-2-pentyl-1 - (E)-/2-(fenylmethyl41-piperazinyl)-ethoxyimino/-cyklohexan, (R,S)-2-propyl-7-(E)-(4-chlorfenylmethylen)-1-(E)-/2-hydrox.y-3-(N-pyrrolidinylpropoxyimino)/-cykloheptan, (R,S)-6-(E)-(4-fluorofenylmethylen)-2-methyl-1 -(E)-/3-(dimethylamino)-2-methylpropoxyimino)-cyklohexan, (R, 3)-6- (E)- (2-methoxyf eny lqie thylen )-2-hexyl41 -(E)-/2-(diethylamino)-ethoxyimino/-cyklohexan, (R, S )-6~ (E)- (4-f luor of enylme thylen)-2-heptyl-1-( E)-/2-(diethylamino)-ethoxyimino/-cyklohexan, (R,S)-7- (E)-(4-chlorofenylmethylen)-2-propyl-1 -(E)-/2- (diethylamina)-ethoxyioino/-cykloheptan, (R,S)-6-(E)-(3,4-dichlorofenylmethylen)-2-methyl-1-(E)~ -/2-(diethylamino)-ethoxyimino/-cyklonexan, stereo a opticky aktivní isomery, adiční sole s kyselinami a kvarterní amoniové deriváty těchto sloučenin.
Některé: aminohydroxypropoxyiminoderiváty jsou v oboru známé, ale jejich chemická struktura a farmaceutická aktivita se liší od těchto vlastností u sloučenin podle předloženého vynálezu.
-4Fluorenový derivát MIPS-339 vzorce VI
N 2^
OH H (VI) a methylcyklopropylketonový dórivát vzorce VII
(VII) známý jako Falintolol vykazují beta adrenergní blokující aktivitu.
Publikovaná PCT patentová přihláška č. 8402908 popisuje karbostyrylketoximové deriváty, vykazující beta-adrenergní blokující aktivitu. £yto sloučeniny jsou vhodné pro léčbu glaukomu.
Belgická patentová přihláška č. 886471 popisuje benzothiofenové deriváty obecného vzorce VIII
(VIII)
OH ie2SÍS2SÍ222SS3íSfflB£Ht3H33ífflaiSaaiSÍBBMSaíSBKíifiSBí31SSSfiSl£S3íiBKÍÍieS£i£iÍÍÍ£lÍieiÍiií·
-5kde Bt představuje benzothiofenovou skupinu
Paraclopon vzorce IX
(IX) je činidlo, snižující hladinu lipidů a Faradoxim vzorce X
(X) má hypotenzivní účinek.
US patentová přihláška č. 4652586 se týká sloučenin obecného vzorce Vlil, kde Bt je fluorenová skupina. Sloučeniny redukují nitrooční tlak a vykazují selektivní betadvě-adrenergní antagonistický' účinek.
Publikovaná německá patentová přihláška č. 4027052 se týká disubstituovaných vykloalkanových derivátů, vykazujících; zejména antiarytmické vlastnosti.
-5a-
kde R znamenánvodík nebo benzoyl a B- je bázická skupina, obsahující atom dusíku.
-6Evropská patentová přihláška č. 5129 popisuje nový substituovaný^ benzimidazolový deriváty vzorce XII
f“ který je prvním, představitelem- sloučenin, majících H /£ ATP-asu inhibující aktivitu?.
?opis_maďarského patentu č. 194244 popisuje slouče niny obecného vzorce XIII, majících H+/K+-AT?-asu inhl bující účinek.
ÍXffl) ífflesasate^sssaaaiaaiiSiiatM,:
-6a-
Che.mická struktura trisubstituovaných cykloalkanových derivátů obecného vzorce I podle vynálezu je zásadně odlišná od sloučenin podle stavu techniky a jejich aktivita je překvapující.
Podle jiného aspektu předloženého vynálezu je poskytnut způsob přípravy trisubstituovaných- cykloalkanových derivátů obecného vzorce I, stereo a opticky aktivních iso— merů a jejich; možných směsi, adíčních solí s kyselinami a jejich kvarterních amoniových derivátů, který zahrnuje
a) reakci cykloalkanových derivátů obecného vzorce II
-714 5· kde R , R , Ran mají výše definovaný význam a & představuje kyslík nebo síru, se substituovanými alkany obecného vzorce III
D-CH5-CH-A -R6 (111) z 1
R kde D představuje skupinu vzorce HoN-0-, Ra představuje 2 3 skupinu vzorce -NR R , & a A mají výše definovaný význam·, nebo za přítomností bázického kondenzačního činidla s jejich adiční solí s kyselinou,
b) pro přípravu; sloučenin obecného vzorce I, kde R představuje vodík nebo CL .alkyl, reakci c.ykloalkanových derivátů obecného vzorce II, kde R , R a n mají výše definovaný význam a X představuje skupinu vzorce =N-OH, se substituovaným alkanem obecného vzorce III, kde D představuje halogen, R představuje vodík nebo C. .alkyl, R^ je
1 skupina vzorce -NR R a má výše definovaný význam·, za přítomnosti bázického kondenzačního činidla, nebo
c) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R představuje hydroxy, A představuje skupinu vzorce -CHL-, r\
R , R R4, R7 a m mají' výše definovaný význam, reaguje cykloalkanový derivát obecného vzorce II, kde X představuje 14 5 skupinu vzorce =N-OH, R , R , Ran mají výše definovaný význam, s halogensloučeninou obecného vzorce III, kde D znamená halogen, A, R^ a R spolu tvoří' skupinu vzorce -CELj-O-, za přítomnosti bázického kondenzačního činidla a reakci epoxysloučeniny obecného vzorce V
-e
takto získaná, kde R1 , R4, R5 a n mají výše definovaný význam·, s aminem obecného vzorce IV / ”2
R7 - N< (IV) X R3 kde R7 znamená vodík, R2 a R3 mají' výše definovaný význam·,·
d) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R znamená νσαίκ nebo C^_^alkyl, se nechá reagovat cykloalkanový derivát obecného vzorce II, kde R^ , R4, R^ a n mají výše uvedeny význam a X znamená skupinu vzorce =N-OH, se substituovaným alkane obecného vzorce III, kde D a í? znamená každý halogen, zatímco A a R mají výše uvedený význam, za přítomnosti bézického kondenzačního činidla a takto získaná halogensloučenina se nechá reagovat s aminem obecného vzorce IV, kde r' , R3 a T z *
R mají výše uvedený význam, •χ
-Saa je-li to možné a žádoucí, převede se takto získaná sloučenina vzorce I na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo? jejích, kvarterní amoniový derivát, nebo se báze obecného vzorce 1 uvolní ze solil a/nebo se rozdělí stereo a/nebo opticky aktivní isomery.
Podle varianty a) postupu; podle vynálezu reaguje cyklo alkanový derivát obecného vzorce II, obsahující kyslík nebo síru na místě X, se substituovaným alkanem obecného vzorce III, obsahujícím skupinu vzorce E^N-O- na místě D nebo s jeho adiční solí s kyselinou;. 7 pozdějším uvedeném případě se reakce prováóf za přítomností bázického kondenzačního činidla, fíeakce se výhodně provádí v inertním rozpouštědle nebo ve směsí takových rozpouštědel. Pro tentoúčel může být například použit alifatický alkohol (např. methanol nebo ethanol), pyridin nebo triethylamin. Jako bázické kondenzační činidlo se výhodně použije? organická báze (např. pyridin, piperidin nebo morfolin). Jestliže je rozpouštědlem organická báze, mčže také sloužit jako kondenzační činidlo.
-9Podle varianty b) postupu podle vynálezu obecného vzorce 1, obsahující vodík nebo Cj_^alkyl na místě R mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce II, kde X představuje skupinu vzorce =N-Off se sloučeninou obecného vzorce III, kde R je vodík nebo C^^alkyl a D představuje halogen. Reakce se provádí za přítomnosti, bázického kondenzačního činidla. Pro tento účel může být aplikován alkalický amid {výhodně amid sodný), hydrídy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkalické kovy, hydroxid?/ alkalických kovů (výhodně hydroxid sodný) nebo jejich směsi (jako jsou 9:1 až 1:9 směsi hydroxidu sodného a hydroxidu draselného).
Reakce se provádí' v inertním rozpouštědle. Pro tento účel mohou být použity alifatické nebo cyklické ethery (např diisopropylether, dibut.ylether, dioxan, tetrahydrofuran), aromatické uhlovodíky (např. benzen, toluen, xylen), dimethylf ormamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid’ nebo jejich možné směsi.
Podle varianty c) postupu podle vynálezu' sloučeniny obecného vzorce I, obsahující hydroxy7 skupinu na místě R se připraví. Pro tento účel sloučenina obecného vzorce II, kde X představuje skupinu vzorce =N-OH reaguje se sloučeninou obecného vzorce III, kde D oředstavuje halogen· a A, R a R spolu tvoří skupinu vzorce CH^-O-.
Reakce se provádí za přítomnosti bázického kondenzačního činidla. ’l'akto získaná epoxysloučenina obecného vzorce V potom reaguje s aminem obecného vzorce IV.
Reakce sloučenin obecného vzorce 11 a III se provádí v inertním nebo relativně inertním rozpouštědle. Jako inertní rozpouštědlo se používají alkoholy (výhodně ethanol), benzen, toluen, xylen nebo aromatické cyklické ethery. Jako
-10bázické kondenzační činidlo se používá amid alkalického kovu (výhodně amid sodný) nebo hydrid alkalického kovu (výhodně hydrid sodný). Alkalické kovy mohou být také použity jako kondenzační činidla. Jestliže se aplikuje hydroxid alkalického kovu; jako kondenzační činidlo, může? také voda sloužit jako rozpouštědlo (v takovém případě je voda relativně inertním rozpouštědlem , zvyšováním reakční doby a teploty přechází do reakce s epoxysloučeninou).
Reakce sloučenin obecného vzorce IV a V může výhodně být prováděna také v inertním rozpouštědle, např. alkoholu (výhodně ethanolu), acetonitrilu, dioxanu;, tetrahydrofuranu atd, ale jestliže použité aminy mají vysokou teplotu varu, je možné také postupovat bez použití rozpouštědla. V takových případech; slouží přebytek aminu jako rozpouštědlo.
Teplota reakce se může měnit.v širokém intervalu. Může to být teplota místnosti, ale optimální rychlosti reakce může být dosažena· při teplotě varu reakční směsi.
Nové cykloalkanové deriváty obecného vzorce I mohou být transformovány? na farmaceuticky přijatelné' adiční sole? s kyselinami nebo jejich kvarterní amoniové deriváty/ metodami známými per se. -Pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí s halogenovodíky, kyselinou sérovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou vinnou, kyselinou jantarovou, kyselinou octovou, kyselinou fumarovou, kyselinou malednovou?, kyselinou methansulfonovou, kyselinou propionovou atd, mohou být použity uvedené kyseliny. Pro přípravu kvarterních amoniových sloučenin sloučeniny obecného vzorce I reagují s reaktanty vhodnými pro kvarternizací, např'. s alkylhalogenidy.
-1 1Nové cykloalkanové deriváty obecného vzorce i mohou obsahovat jeden nebo dva asymetrické uhlíkové atomy v závislosti na charakteru substituentů, a mohou tak být připraveny v opticky aktivních formách’. Vynález zahrnuje všechny, racemické nebo opticky aktivní formy sloučenin obecného vzorce I* Jestliže sloučeniny nebo meziprodukty byly připraveny ve formě diastereomerní směsi, mohou být rozděleny na racemické nebo opticky aktivní isomery známými způsoby, např.. frakční destilací, krystalizací, chromatografií nebo tvorbou diastereomerních solí s opticky aktivními kyselinami jako je kyselina vinná, kyselina dibenzoylvinná nebo kyselina kafr sulf on ová'.
Sloučeniny obecného vzorce II, obsahující kyslík nebo síru na místě X jsou známé a mohou být připraveny např. podle metody popsané w J.Chem.Soc. 1955, 1126 nebo v J.Am.Chem.
Soc. 77, 624 (1955). Sloučeniny obecného vzorce III, kde R je hydroxy, se připraví jak je popsáno v J.Pharm.Sci. 58,
138 (1969). Sloučeniny obecného vzorce III, kde i) znamená skupinu H^N-O- mohou být připraveny jak je popsáno v J.Fharm. Sci 58, 138 (1969).
Sloučeniny obecného vzorce II, obsahující skupinu =N-OH na místě X používané jako výchozí sloučeniny ve variantě způsobu b) a c) mohou být připraveny např. metodou popsanou v Org.Synth,Coli.Col. II, 70. Sloučeniny obecného vzorce III, kde D představuje halogen mohou být připraveny jak je popsáno v Helv.Chim.Acta 41, 1072-1108 (1958) nebo v Seilstein 17, 1/v 20.
Sloučeniny obecného vzorce l*vykazují výraznou aktivitu inhibice žaludeční sekrece. Jsou také potentními inhibitory gastrické H+K+_gTp_3Sy a současně je jejich toxicita slabá,
12takže mohou být použity jako aktivní složky pro přípravu farmaceutických přípravků.
Biologická aktivita nových sloučenin podle vynálezu je uvedena v následujících testech:
I. Toxicita
Test byl proveden podle metody Lichtfielda a Wilcoxona /Dichtfield J.T a Wilcoxon F.W. : J.Pharmacol.Exp. Ther., 96, 99 (1949)/ za použití bílých myší kmene CFLP o hmotnosti 10 až1·. 22 g, 10 zvířat na dávku. Testované sloučeniny byly podávány orálně v objemu 20 cm^/kg. Po ošetření byla zvířata pozorována po 14 dnů. Výsledky jsou shrnuty v tabulce I.
Tabulka í
Toxicita na myších
| loučenina (č.příkladu) | LD-a i.o. pO | mg/kg p.o. |
| 31 | >300 | >1 000 |
| 44 | 100-300 | 3?1 000 |
| 9 | asi 300 | 600 |
| 34 | 88 | asi 1000 |
| 35 | 100-300 | >1000 |
| 40 | 100-300 | >1 000 |
| 41 | 100-300 | 71000 |
-13II· Inhibující vliv na žaludeční vředy
Testovací metody:
. H+/K+-ATP-asová inhibice na žaludku vepře. Test byl proveden metodou· podle Rabona a Sachse /E.C.Rabon, W.B.I. a G.Sachs: Preparatiorc of gastric:· H+/K+-ATP-ase. Methods in Enzymology, 157, 649-651 (1988)/. Aktivita připraveného enzymu byla měřena jak za přítomnosti tak nepřítomnosti K+ iontů· Byl měřen rozdíl v uvolnění fosforu, představujícím aktivitu; enzymu.
2. Test sekrece žaludeční kyseliny byl proveden podle- metody Shayee a spol. /Sjay Η., Komarov S.A., Fels S.S., Meranzer D., Gruenstexn Μ., Siplet H>: Gastroenterology 5, 43-61 (1945)/. Byl stanoven obsah uvolněné žaludeční kyseliny titrací 4 hodiny po ligatuře duodena. Test byl na krysách.
3. Na krysách byl stanoven cytoprotektivní účinek metodou podlee Roberta /Robert A. : Cytoprotecticn by prostaglanóins·.
Gastroenterology 77, 761-767 X1979)/· Ε-rysy o hmotnosti 200 3 až 250 g se použijí jako testovaná zvířata. 1 cm absí.ethanolu byl zaveden do žaludku pro produkci eroze žaludeční stěny. Délka a frekvence lézí (index eroze a frekvence) byly měřeny a procenta inhibice lézí byla vypečteaa'porovnáním se zvířaty ošetřenými vehikulem.
4. Měření 4o_amjLn0pyrinové akumulace parietálními buňkami. Byly připraveny gastrické mukosální buňky ze žaludku krys. Krysy Wistar byly usmrceny (l30-160 g) dekapitaci, rychle byly vyříznuty žaludky a jejich obsahy byly promyty salinickým roztokem. Žaludky byly obráceny naruby a naplněny 2,5 mg/ml pronasu-obsahujícím pufrem. Tyto váčky byly inkubovány 60 minut při 37 °C v karbogenem plynovaném mediu. V této inkubaci se za mírného míchání pokračovalo při teplotě
-14místnostl po 45 minut při míchání magnetem za účelem dispergace buněk z mukozy obrácených žaludků štěpených pouze ze serosálni strany. Viabilita buněk byla stanovena trypanblue exkluzním testem. Procenta parietálních- buněk byla stanovena na základě jejich morfologick.ých charakteristik.
Produkce kyseliny buněk připravených tímto způsobem by mohla být indukována cyklickým AMP, histaminem (za přítomnosti. 3-isobutyl-1-methylxathinu) nebo karbacholem. Produkce kyseliny byla hodnocena měřením akumulace 4C-aminopyrinu. Nedisociovaná slabá báze může penetrovat do kompartmentů buněk, obsahujících kyselinu. V kyselém kompartmentu aminopyrin disociuje a pro disociovanou formu1 je membrána nepermeabilní'. Distribuce 4C-aminopyrinu mezi extracelulární a intracelulární prostor je v nepřímým kvantitativním indexem celulérní acidické produkce /W.Schepp, J.Schmidtler', C.Tatge, V. Schusdziarra a M.Classen: Am.J.Physiol. 259 (Gastrointestu Liver Physiol.22) GÓ46-G654 (1990)/.
Výsledky . Sloučeniny podle vynáleu- jsou potentními inhibitory*
4* 4
H JC -ATP-asy (protonová pumpa), IC^ hodnoty jsou mezí o a /uM. Sloučeniny inhibují indukovanou produkci kyseliny na izolovanycn parietálních buňkách (inhibice 4C-aainopyrinová akumulace) v nízké koncentraci.
Tabulka II
Inhibice H+K+-A?P-asy na částečně čištěných vepřových mikrosomových vzorcích
Ci·.
-15Sloučenlna (č.příkladu)
3540
IC50 (zuM) >30 1 0 >30
7
2. Pokud se jedná o účinek inhibice sekrece kyseliny jsou hodnoty ED-^θ nejúčinnějších sloučenin podle vynálezu 1,1 a 5,4 mg/kg: (při intraduodenálnía podání). To potvrzuje, . že sloučeny jsou dobrými inhibitory sekrece kyseliny in vivo ..
3- Cytoprotektivní účinek sloučenin je výrazný a v souladu s literaturou· (D.E.Wilson: Therapeutic: aspects of prostaglandins in the treatme.nt of peptic ulcer disease. Dig.Eis. Sci.-1986^ 31, 42-46S) mají vynikající charakteristiku týkající se potenciální terapeutické vhodnosti.
Tabulka III
Inhibice sekrece žaludeční kyseliny a cytoprotektivní účinky
| Slouč enina | inhibice sekrece | ethanolová | poměr sekrece |
| (č.příkladu) | kyseliny,· ΕΡ^θ | eroze | kyselinové inhi- |
| mg/kg,ρ.ο. | SD5q, p.o. | bice a inhibice | |
| eroze | |||
| 31 | 200 | 3,9 | 50 |
| 44 | 50-200 | 1,h | 3> 1 0^ Ί íF |
| 9 | 30-120 | 1,2 | 25-100 |
-16Tabulka III (pokračování)
| 3^ | 102,7 |
| 35 | 200 |
| 40 | 52,9 |
| omeprazol | 3,9 |
| cimetidin | 59,1 |
| pirenzepin | 7,9 |
| sucralfát | - |
,4 2,9 2,64r5
100-200
18,6
69,0
73,4
0,9
0,3-0,6
0,4
Z výše uvedených, výsledků testů je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu jsou jen slabě toxické, současně inhibují' sekreci žaludeční kyseliny v dávkách až tg^krát nižších než jaou toxické dávky (LD^). Z nízkých hodnot
EDen získaných v testu ethanolové eroze může být zřejmé, že 50 cytoprotektivní účinek testovaných sloučenin oe vysoce vynikající k jejich aktivitě sekrece žaludeční kyseliny. Sloučeniny podle vynálezu jsou o něco méně potentními inhibitory sekrece žaludeční kyseliny než omeprazcl nebo pirenzepin·, ale vzhledem k inhibici eroze žaludeční stěny produkované ethanolem.·· jsou vynikající vzhledem k oběma referenčním substancím. Z tohoto hlediska se jeví, že mechanismus účinku nových sloučenin se liší oď mechanismu známých sloučeninu pokud jde o antiulcerickou aktivitu. Rozdíl demonstrovaný poměry inhibice sekrece žaludeční kyseliny/ inhibice eroze je velmi dobrý, zejména v léčeni lidských chorob, při kterých vzniká poškození žaludeční stěny současně se sníženou produkci kyseliny (např. gastrické poruchy vyvolané alkoholismem·.).
Souhrnně lze prohlásit, že sloučeniny podle vynálezu inhibují enzym odpovědný za produkci kyseliny v nízkých koncentracích.·Osou také účinné in vivo a vykazují inhibující aktivitu sekrece žaludeční kyseliny in vivo v dávkách dostatečně nízkých než jsou akutní toxické dávka.
-17Jejich cytoprotektivní účinnost je vynikající. V souladu s tím byly nalezeny protonovou pumpu inhibující a cytoprotektivní substance, které:
a) jsou chemicky odlišné od těch sloučením se známými molekulami, vykazujícími podobné aktivity, takže tyto úč ky nebylo možno předpokládat na základě chemické' struktury,
b) vykazují' enzym inhibující aktivitu, která je řádově v /UM za použitých experimentálních podmínek,
c) mají mimořádný cytoprotektivní účinek nezávisí;/ na inhibiční aktivitě protonové pumpy.
Podle dalšího aspektu předloženého vynálezu jsou zde poskytnuty farmaceutické přípravky, obsahující jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a/nebo její kraterní amoniový derivát, ve směsi se vhodnými inertními pevnými nebo kapalnými farmaceutickými nosiči.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být připraveny metodami známými per se smísením aktivní složky se vhodnými inertními pevnými nebo kapalnými nosiči nebo ředidly a zpracováním., směsi na galenickou formu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být výhodně použity v terapii orálně ve formě tablet nebo dražé. Denní dávka se může měnit v širokém rozsahu v závislosti na mnoha faktorech, např. aktivitě aktivní složky, stavů pacienta a věku, obtížnosti choroby atd. Drální dávka je obecně 1 až v WS’’.'Τ·:-·;*’·
-18300 mg/den. Je třeba zdůraznit, že výše uvedené dávky jsou pouze informativního charakteru a podávaná dávka musí být vždy stanovena lékařem.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou být použity v terapii ve formě roztoku nebo suspenze. Mohou sloužit: jako aktivní složky pro přípravu farmaceutických přípravků vhodných pro léčení chorob způsobených hyperacióitou (gastrický nebo duodenální vřed), při léčení gastrické mukozy vyvolané antiflogistiky (glukokortikoidy, deriváty salicylové kyseliny) nebo při zmírnění gastrických poruch vyvolaných alkoholismem.
V souladu s dalším aspektem předloženého vynálezu je poskytnuto použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo kvarterních amoniových derivátů pro přípravu farmaceutických přípravků, majících zejména účin. r inhibující vředy,
Podle ještě dalšího aspektu předloženého vynálezu je poskytnut způsob léčení, který inhibuje vředy a anxiolytického léčení, který zahrnuje podání účinného, množství slou čeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pacientovi.
Vynález je dále ilustrován následujícími příklady, které mají neomezující charakter.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (P, S )-6- (E )-Feny lme thy len-2-me thyl-1 -(E)-/3-dimeth.ylamino)p r o p o x y i m i n o / - c y k 1 c h e x a n
6-(E)-Fenylmethylen-2-methylcyklohexan-1-on- (E) oxim (21,53 g, θ,1 mol) se transformuje na sůl působením hydridu sodného (4,8 g, 0,1 mol, 50% disperze v oleji) ve
3 směsi 30 cm dimethylformamidu a 20 cm benzenu a takto získaná sůl se nechá reagovat s 3-chlor-N,N-dimethylpropylaminem (13,38 g, 0,11 mol) při teplotě varu směsi. Ve varu se pokračuje; až není výchozí oxim detegovatelný v reakční směsi chromatografií na tenké vrstvě (benzen: methanol 4:1, silikagel 60 ^545,
Výtěžek: 27,0 g (89,7 %) (E)-2-butendioét (1/1) t.t. :116 až 118,5 °C
Analýza pro 023^32^2^5 (416,51):
vypočteno: 66,32 % C, 7,75 % H, 6,73 % K nalezeno : 66,55 % Cf 7,74 % H, 6,60 % N
UV: λ m = 273 nm í £ = 1 7469).
maX
Příklad 2 (R,S)-6-(E)-Pěnylmethylen-2-methy 1-1 -(E)-/3~(dimethylamino )2-me thylprop oxy imino/-cykl ohexan·
Postupuje se jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se místo 3-chlor-N,Ν-dimethylpropylaminu použije 3-chlor~2,N,Ntrimethylpropylamin (14,92 g, 0,11 mol).
Výtěžek: 27,82 g (88,60 %) (E)-2-8utendioát (1/1) t.t.: 162 až 167 °G Analýza pro 024^4^2^5 (430,53 ):
vypočteno 66,95 % O, 7,9’6 % H, 6,51 % N nalezeno 66,35 % C, 7,96 % H', 6,53 % N.
UV;7ímax273 = 1666J)·
Μ··ΛίΓ.£ν
-20Příklad j (R,S)-b-(E)-Kenylmethylen-2-methyl-1-kEj-G-morfoxinor propox.yimino )-c.yklohexan
Postupuje se jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že místo 3-chlor-N,N-dimethylaminu se použije N-(3-chlorpropyl)-morfolin (18,00 g, 0,11 mol).
Výtěžek: 31,23 g (91,19 %).
(E)-2-8utendioát (1/1) t.t.: 146 až 150 °C.
Analýza pro C25ff34N 2Og (458,54):
vypočteno: 65,47 % C, 7,47 % ff, 6,11 % Ν' nalezeno 65,20 % 0, 7,50 % H, 6,34 % N.
UV: ,Amax = 270 nm (£ = 16019)
Příklad 4 (R,S)-6-(E)-FenyImethylen-2-methy1-1 -(E)-(2-pyrrolidinylethoxyimino)-cyklohexan
Postupuje se jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se místo 3-chlor-N,N-dimethylpropylaminu použije N-(2-chlor-
| ethyl )~p.yrrolidin | (14,7 g, 0 | ,11 | mol | >. | |
| Výtěžek: 19,86 g | (63,56 %) | ||||
| (E)-2-Butandioát | (1/1 ): t.t. | 1 40 | až | 1 46 | |
| Analýza pro | (428, | 52): | |||
| vypočteno 67,26 % | C, 7,53 % | H, 6 | >54 | % | N |
| nalezeno 66,87 % | C, 7,50 % | ff, 6 | >30 | % | N. |
| OT: 3 max= 2 70 ™ | (/= 32776 | ). |
-21Příklad 5 (R,S)-6-(E)-Fenylmethylen-2-methyl-1 - (E)-(2-piperidinylethoxyimino)-cyklohexan
Postupuje se podle příkladu 1 s tím rozdílem, že místo
3-chlor-N,N-dimethylpropylaminu se použije N-(2-chlorethyl)piperídin (16,24 g, 0,11 mol).
Výtěžek: 32,32 g (99,01 %).
(E)-2-3utendioát (1/1): t.t.: 170,5 až 175,5' °C.
Analýza pro (442,54):
vypočteno 67,85 % C, 7,74 % E, 6,33 % ÍT nalezeno 66,64 % C, 7,65 % H‘, 6,22 % E
UV:.Amax = 270 nm ( ί = Π753).
Příklad 6 (R, S )-6- (E) -Feny Ime thy len'.- 2-methy i^E) -/2-hexahydro-1 Hazepinyl)-ethoxyimino/-cyklohexan
Postupuje se jako v příkladu 1 s tím rozdílen, že místo 3-chlor-E,N-dimethylpropylaminu se použije N-(2-chlorethyl)-hexahydro-1H-szepin (17,78 g, 0,11 mol).
Výtěžek: 31,7 g (93,11 %)(E)-2-3utendioát (2/1): t.t. 144 až 150 °C
Analýza pro G24^34^2°3 (426,55):
vypočteno 67,57 % C, 8,03 % H, 6,67 % E nalezeno 67,22 % C, 8,09 % E, 6,63 % E
UV: .7^ ffiax= 266 nm ( L = 14 75 7)
-22Příklad 7 (R,S)-6- (Eý-Feny Ime thy leo-2-methy 1-1 - (E)-/3- (óimeth.ylamino )-2-hydroxypropoxyimino/-cyklohexan.
a) 6-(E)-Fen.ylmethylen-2-methylcyklohexan-1 -on- (E)-oxim (21,53 g, θ,1 mol) se transformuje na sůl hydridem sodným (4,8 g, 0,1 mol, 50% disperze v oleji) ve směsi dimethylformamidír a benzenu a sůl takto získaná se hechá reagovat s 1 -chlor-2,3-epoxypropanem. (10,18 g, 0,11 mol) při teplotě mezi 40 °G a 50 °C. V míchání se pokračuje až do té doby, kdy není výchozí oxim detegovatelný v reakční směsi chromatografií na tenké vrstvě (silikagel 60 F254’ n~hexan: dioxan’ 4:1). Reakční směs se promyje třikrát 50 cm každé dávce a rozpouštědlo se oddestiluje.
Výtěžek: 27,03 g (99,61 %) vody ·ν
b) K roztoku produktu získaného metodou popsanou v odstavci a) (27,03. g, 0,099 mol) a hydrochloridu dimethylaminu (9,87 g, 0,12 mol) v ethanolu).přikape. triethylamin (12,14 g, 0,12 mol) a směs se pomalu zahřívá na teplotu varu. Ve varu se pokračuje až není výchozí oxim v reakční směsi detegovatelný chromatografií na tenké vrstvě (benzen: methanol 4:1 , silikagel 60 £354)’
Výtěžek: 18,36 g (58,02 %).
(E)-2-Butandioát (2/1) t.t.: 126 až 149 °G
Analýza pro G42H60N4°8^748 ’54: vypočteno 67,35 % C, 8,08 % H, 7,48·% N nalezeno 67,31 % C, 8,10 % ff, 7,40 % Ν'
UV: Λ max
279 nm -(£ = 31713).
-2 3Příklad 8 (R,S)-6-(E)-(4-Fluorfenylmethylen)-2-methy1-1 -(E)-(2morfolinoe thoxy imino )-cyklohexan
Postupuje se jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se místo 6-(E)-fenylmethylen.-2-meth.ylcyklohexan-1-on-(E)oximu použije 6-(E)-(4-fluorfenylmethyleni)-2-methyleyklohexan-1-on-(E)-oxim (23,32 g, 0,1 mol) a místo 3-chlor-N,Ndimethylpropylaminu 4-(2-chlorethyl)-morfolin (16,46 g, 0,11 mol).
Výtěžek: 18,90 g (54,54 %).
(E)-2-Butendioát (1/1 ) t.t.: 139 až 145 °G.
Analýza pro C^^HL^^FNgOg (462,51 ) vypočteno 62,32 % C, 6,76 % H, 6,06 % Ν', 4,11 % F nalezeno 61,72 % C, 6,71 % H, 6,07% N, 4,00 % F OT: AmaZ 270 nm ( 2- = 1675l ).
Příklad 9 (R,S)-6-(E)-(4-Fluorfenylmethylen)-2-methyl-1-(E)-/3- (dimethylamino )-2-methylpropoxyimino/ -cyklohexan
Postupuje se podle příkladu 8 s tím rozdílem, že místo
4-(2-chlorethyl)-morfolinu se použije 3-chlor-2,N,N-trimeth.ylpropylamin (14,92 g, 0,11 mol).
Výtěžek: 32,59 g (98,03 %).
(E)-2-Butandioát (1/1) t.t. 188 °0.
Analýza pro G24^33F^2°5 (448,52):
vypočteno 64,26 % 0, 7,41 % H, 6,25 % N, 4,24 % F nalezeno 64,55 % &, 7,43 % H, 6,47 % N, 4,20 % F.
UV: ^max= 290 nm (^= 1611).
-24Příklad 10 (R, S)-6-(Ε)-(4-Chlorfenylmethylen)-2-methyl-1 -(E)-^2-/bis(1-methylethyl)-amino/-ethoxyimino| -cyklohexart
6-(E)-(4-Chlorfenylmethylen)-2-methylcyklohexan-1on-(E)-oxim (24,95 g, 0,1 mol) se transformuje na sůl čers připraveným· methylátem sodným (5,4 g, 0,1 mol) a tato sůl reaguje s N-(2-chlorethyl)-N-(l-methylethyl)-2-propylaminem (18,01 g, 0,11 mol) v dimethylformamidu. Dále se postu puje jako v příkladu 1.
Výtěžek: 33,30 g (88,45 %) (E)-2-Butendioát (1/1 ) tt.t.: 133 až 138 °C.
Analýza pro CggH^^ClN^O^ (493,04)i vypočteno: 63,33 % 0, 7,56 % H, 5,68 % Ν’, 7,19 % Cl nalezeno 63,20 % C, 7,71 % H, 5,95 % N, 7,21 % Cl.
UV; ř nax= 276 nm (£ = 19782).
Příklad 11 (R,S)-6-(E)- (4-Chlorfenylmethylen.)-2-methyl-1 - (E)-/3- (4methyl-1-piperazinyl)-pr op oxy imino/-cyklohexan.
6-(E)-(4-Chlorf enylmeth.ylen>)-2-methyl-1-(E)-cyklohexan>1-on-(E)-oxim (24,95 g, 0,1 mol) se transformuje na sůl hydridem sodným (4,8 g, 0,1 mol, 50% dísprze v oleji) ve směsi dimethylformamidu a benzenu a takto získaná sůl reaguje s 1-brom-3-chlorpropanem (15,74 g, 0,1 mol) při teplotě 60 °C až není výchozí oxim detegovatelný v reakční směsi. Potom se ochladí, promyje třikrát vždy 50 cm3 vody a odpařením ve vakuu se získá 6-(E)-(4-chlorfenylmethylsn) 2-methyl-1-(E)-(3-chlorpropixyimino)-cyklohexan (29,12 g, 89,52 %) a tento reaguje s NTmethylpiperazinem Cl 0,01 g, 0,1 mol) v ethanolu při teplotě varu reakční směsí.
-25Výtěžek: 21 ,65 g (55,52 %) t.t. S8 až 91 °C..
(E)-2-Butendioát (1/2) t.t.: 221 °C (rozkl.)
Analýza pro C^qH^qCIN^O^ (622,1):
vypočteno 57,92 % C, 6,48 % IT, 6,75 % N, 5,70 % Cl nalezeno 5^,16 % C, 6,30 % H, 6,64 % N, 5,63 / Cl.
UV: j\ = 270 nm (/. = 19408).
'max
Příklad 12 (R,S )-6- (E)- (4-Chlorf eny Ime thy len)-2-methy 1-1 - (E)-/3- (dimethylamino)-2-methy ipropoxyimi.no/-cyklohexan
Postupuje se jako v příkladu 10 s tím rozdílem, že místo
N-(2-chlorethyl)-N-O-methylethyl)~2-propylaminu se použije
3-chlor-2,N,N-trimethylpropylamin (14,92 g, 0,11 mol). Výtěžek: 28,15 g (80,68 %) (E)-2-3utandioát (1/1)t.t.: 184 až 168,5 °C
Analýza pro C^H^CIN^O^ (464,977):
Vypočteno 61,99 % C, 7,15 % H, 6,03 % N, 7,63 % Cl nalezeno 60,52 % C, 7,01 % H, 5,93 % N, 7,24 % Cl
UV: max= 267 ( 15242)
Příklad 13 (R, S )-5- (s/- (4-Chlorf enylme thy len?)-2-me thy 1-1 -(E)-(N~ hydroxyethylaminoethoxyimino)-cyklehexan.
Postupuje se jako v příkladu 10 s tím rozdílem, že místo Á-(2-chlorethyl )-N-(1-methylethyl)-2-propylaminu se použ/je /2- (2-f eny 1-1 ·, 3-oxáeolidin-3-y 1 )-e thyl/-4-me thvlbenzensulfonát (33', 1 4 g, 0,1 mol) a reakční směs se udržuje ns 60 °C až není již detegovatelný žádný výchozí oxim chroZatografií na tenké vrstvě.
26Výtěžek: 33,39 g J^9,1 O %) (E)-2-Butendio£ť(2/1) t.t.: 171 až 173,5 °C
Analýza pro (394,9)·* vypoč t em/oO, 83 % C, 6,89 % H, 7,09 % íí, 8,98 % Cl naleze/ 61,14% C, 6,81 % E, 7,08 % N, 8,84 % Cl. ^Xaa-C= 2 74 nm (£.· = 17569)·
Příklad 14 (R,S)-6-(E) - (4-Bromfenylmethylen)-2-methyl-l - (E)- (3-morf olinopropox.yimino)cyklohexan
Postupuje se jako v příkladu 1 s tím rozdílen, že místo 6-(E)-fenylmethylen-2-methylcyklohexan-1 -on-(E)-oxiau se použije 6-(E)-(4-bromfenylmethylen)-2-methylcyklohexan1-on-(E)-oxim (29,42 g, 0,1 mol) a místo 3-chlor-N,N-dime thylpropylaminu 4-(p-chlorpropyl)-morfolin (18,00 g, 0,11 mol)
Výtěžek: 41,12 g (97,58 %).
(E)-2-3utendioát (1/1) t.t.: 154 až 157,5 °C.
Analýza pro C^E^-SrS^Og (537,45 ) · vypočteno 55,87 % C, 6,19 % H, 5,21 % Μ, 14,87 % Br nalezeno 55,72 % C, 6,13 % B, 5,34 % N, 14,83 % Bp.
UV: Λ = 2 74 na (<-' = 19069)· max >Příklad 15 (R,S)-6~(E) - (2-ďíe thoxyf en.ylme thy len)-2-methy 1-1 - (E)-/2- (dimethylamino )-ethoxyimino/-cyklohexan
6-(3)-2- (2-A?e thoxyf eny lme thy len)-2-me thyl-cykiohexan1-on-(E)-oxim (24,53 g, 0,1 mol) se převede na sůl v nasyceném (40%) vodném roztoku hydroxidu alkalického kovu (sodný
v._ΛΟ a/nebo draselný hydroxid) za pří tomnosTij dimethylsulf oxidu
-2 7a takto získaná sůl se nechá reagovat se 2-chlor-N,N-dimethylethylaminem (11,83 g, 0,11 mol) při teplotě varu reakční směsi. Dále se postupuje jak je popsáno v příkladu 1 .
Výtěžek: 26,86 g (84,88%).
(E)-2-Butendioát (1/1) t.t.: 152 až 157 °θ*
Analýza pro ^3^32^2^ (432,51):
vypočtena 63,87 % Cr 7,46% H, 6,48 % N nalezeno 63,87 % C, 7,55 % H, 6,57% N
UV: .Ά = 261 nm (£ = 1 2560). max
Příklad 165 (R,S)-6-(E)-(2-Methoxyfenylmethylen)-2-methyl-1-(E)/3-(dimethylamino)-2-methylpropoxyimino)-cyklohexan
Postupuje se podle příkladu 15 s tím rozdílem, že se místo 2-chlor-N,N-dimethylaminu použije 3-chlor-2,N,.N-trimethylpropylamin (14,92 g, 0,11 mol).
Výtěžek: 24,51 g (71,15%).
(E)-2-Butendioát (1/1) t.t.: 143,5 až 147,5 °C.
Analýza pro C25ff36^2°6 (460,56):
vypočteno 65,1 9 % CT, 7,88 % ΚΓ, 6,08 % N nalezenu 65,10 % Cr 7,62 % H, 6,18 % N
UV: A m = 265 nm (t = 12871)
ILaX
286 nm (£, = 9930).
Příklad 17 (R,S)-6-(E)-(2,4-Dichlorfenylmethylen)-2-methyl-1-(E ){3-/4- (f enylmethyl )-1 -piperazin.yl/-2~methylpropoxyiminc^ cyklohexan.·
Postupuje se podle příkladu 1 s tím rozdílem, že místo
-286-(E-)fenylmethylen-2-methylcyklohexan-1 -on-(E)-oximu se použije 6-(E)-(2 ,. 4-dichlorf enylme thylen )-2-me thyl-1.-on- (E)oxim (28,42 g, 0,1 mol) a místo 3-chlor-N,N-dimethylpropylaminu 1 -(fenylmethyl)-4-(3-chlor-2-methyl-propyl)-piperazin (29,35 g, 0,11 mol).
Výtěžek: 20,56. g (39,96 %).
(E)-2-Butendioát (1/2) t.t.: 205 až 210 °G.
Analýza pro G^^ff^^ClgN^Og (746,66):
vypočteno 59,51 % C, 6,07% H, 5,63 % N, 9,50 % Cl nalezeno 5>,83 % G, 6,21 % H, 5,77 % Ν', 9,35 % Cl,
UVk = 248 nm ( 12161 ).
OlclX
Příklad 18 (R, S)-6- (E)-(2-Methoxy-4-ethoxyfenylmeth.ylen)-2-methyl1 — (E) —£3-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/-propoxyiminc^ cyklohexan.
Postupuje se jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se místo 6-(E)-f eny lmethylen-2-methyl-1 -on-(E)-oximu použije.
6- (E)- (2-methoxy-4-ethoxyf enylme thylen)-2-methy 1-1 -on(E)-oxim (28,94 g, 0,1 mol) a místo 3-chlor-N,N-dimethylpropylaminu 1 -(fenylmethyl)-4-(3-chlorpropyl)-piperazin (27,81 g, 0,11 mol).
Výtěžek: 34,25 g (67,73 %)
Hydrochlorid (1/2) t.t.: 193 až 199 °G
Analýza pro- G^ ÍT^CIgN^O^ (578,60):
vypočteno 64,35% C, 7,84% H, 7,26% N, 12,25% Cl nalezeno- 64,34 % C, 7,63 % ff, 7,19 % N, 12,12 % Cl.
UV: Λ mQx = 292 nm (£ = 16837)
-29Příklaď' 19 (í?,S)-6- (E)-Fenylmethylen-2-ethyl-1 -(E)-/3-(dimethylamino)-2-methylpropoxyimino/-cyklohexan
Postupuje se podle příkladu 2 s tím rozdílem·, se se místo benzenu použije toluen a místo 6-(E)-fenylmethylen2-methylcyklohexarr-1 - (E)-oximu 6- (E)-fenylmethylea-2ethyl-cyklohexarr-1-on-(E)-oxim (22,93 g, 0,1 mol) se použije jako výchozí látka.
Výtěžek: 22,43 g (68,28%).
(E)-2-Butendioát (1/1) t.t.: 98 až 101 °C.
Analýza (444,56)^ vypočteno 67,54 % G, 8,16 IT, 6,30 % N nalezeno 67,58 % U, 8,04 % H, 6,30 % N
UV: Λ = 268 nm (£ = 15620).
ΠΙθΧ is
Příklad 20
Příklad 20 (R,S)-6-(E)-Fenylmethylen-2-ethyl-(E)-/3-(4-methyl-1-piperazinyl )-2-methylpropoxyimino/-cyklohexan
Postupuje se podle příkladu 19 s tím rozdílem?, že se místo 3-chlor-2-methylpropyl-N,N-dimethylaminu použije 1-(3chlor-2-methylpropyl)-4-methylpiperazin (20,98 g, 0,11 mol) jako výchozí látka.
Výtěžek: 29,52 g (76,95 %).
(E)-2-3utendioát (1/2) t.t.: 195 až 200 °C.
Analýza pro ^32^45^3^9 (615,7):
vypočteno 62,42 % G, 7,37 % H, 6,82 % N nalezeno 61,91 % C, 6,93 % H-, 6,77% N
UV: λ = 267 nm (£.=1 5277). max
-30Příklad 21 (Η, S )-6- (Ε)-(4-^ethoxyfenylmethylen)-2-propyl-1 — (E)'—
- 2-/4-(fenylmethyl-1-piperazinyl/-ethoxyimino -cykmohexan
Postupuje se jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se místo benzenu použije toluen, místo 6-(E-)fenylmethylen~
2-methylcyklohexan-1-on-(E)-oximu se použije 6-(E)-(4-methoxyf enylmethylen)-2-prop.yl-1 -on-(E)-oxim (27,34 g, 0,1 mol) a místo 3-chlor-N,N-diaethylpropylaminu 1-(fenyImethyl)-4(2-chlorethyl)-piperazin.
Výtěžek: 34,65 g (72,55 %).
(E)-2-Butendioát (1/2) t.t.: 158 až 192 °C.
Analýza pra C^gS^qN^O^ θ (70T, 79)« vypočteno 64,48 % C, 6,98 % ff, 5, 94 % Ν' nalezeno 64,44 % C, 7,00 % ff, 6,04 % N
UV: A = 281 nm ( / =19640). max
Příklad 22 (R, S) - 6- (E) - (4-‘4e thoxyf eny Ime thylen)-2-propyl -1 - (S) - /2- (nexame thylemiminn.) -ethoxyimino/-cyklohexan
Postupuje se jako v příkladu 21 s tím rozdílen, že se místo 1 -(fenylmethyl)-4-(2-chlorethyl)-piperazinu použiješ N-(2-chlorethyl)-hexahyaro-1H-azepin (17,78 g, 0,11 mol). Výtěžek: 33, 73 g: (84,63 %).
(E)-2-3utendioát (1/1 ) t.t.: 151 až 154 °C.
Analýza pro ^20-42^^6 (514,65):
vypočteno: 67,68% C, 8,23 % H, 5,44 % N nalezeno 67,22 ·£ C, 8,40 % 3, 5,44 % N.
UV: J = 281 nm ((1=20840 ).
L may
-31Příklad 23 (R, S)-6- (E)-Fenylmethylen-2-butyl-1 - (E)-/3- (dimethylamino )propoxyimino/-cyklofrexan
Roztok 6-(E)-fenylmethylen-2-butylcyklohexan-1 -onu (24,24 g, 0,1 mol) a O-/3-(dimethylamino)-propyl/-hydroxylamin (11,81 g, 0,1 mol) v ethanolu se nechá reagovat při teplotě varu směsi až není výchozí substance detegována chromatografií na tenké vrstvě (silikagel 60 F245’ benzen: methanol 4:1). Potom se přidá fumarová kyselina (11,60 g, 0,1 mol) ke směsi a vyloučené krystaly se odfiltrují. Výtěžek: 26,55' g (77,5 %) (E)-2-Butendioát (1/1) t.t.: 112,7 až 115 °C.
Analýza pro ^5^38^2°5 (45B,58):
vypočtenu 68,09 % Cr 8,35% H, 6,11 % N nalezeno 68,10 % O, 8,13 %ff, 5,88 % N.
UV: A = 2 70 nm. max
Příklad 24 (R,S)-6-(E)-Fenylmethylen-2-buty1-1 -(E)-/3-(4-methyl1-piperazinyl)-propoxyimino/-oyklohexan
Postupuje se podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se místo 6-(E)-fenylmethylenr2-methylcyklohexan-1-on-(E)oximu použije 6-(E)-fenylmethylen-2-butylcyklohexan-1-on(E)-oxim (25,32 g, 0,1 mol) a místo 3-chlor-N,N-dimethylpropylaminu 1 -(3-chlorpropyl)-4-methylpiperazin (19,44 g, 0,11 mol).
Výtěžek: 29,0 g (56,45 %).
-32(E)-2-Butendioát (1/2) t.t.: 182 až 197,2 °C.
.Analýza pro ^33^43^3^9 (629,76):
vypočtena 62,96 % C, 7,47% E, 6,6?' % E nalezeno 63.,60 % 7,61 % E, 6,78% E
UV: ? 265 nm (£ = 16700)..
J - max
Příklad 25 (R, S)-6- (S)-Fenylmethylen‘r-2-butyl-1 - (E)- $ 2-/bis- (1 -methylethyl)-amino/-ethoxyimino/-cyklohexan
Postupuje se jako v příkladu 24 3 tím rozdílem, že místo I’-(3-chlorpropyl)-4-methyi-piperazinu· se·užije N-(2-chlo3?ethyl )-N- (1 -methylethyl )-2-propylamin (18,01 g, 0,11 mol). Výtěžek: 34,50 g (89,70 %).
Hydrochlorid (1/1) t.t. 127 až 132 °C Analýza pro C^H^ClNgO (421,06):
vypočteno 71,31 % C, 9,82 % E, 6,65% E, 8,42 % Cl nalezeno 71,22 % C, 9,97 %
6,59 % E, •y i x? úl
UV:
.max = 273 nm ( 16215).
Příklad 26 (R, S )-6- (E)-Fenylmethylen-2-but.yl-1 -(E)-/3- (4-f enylme thyl-1-piperazinyl )-propoxyimino/-cyklohexan
Postupuje se jak je popsáno v příkladu 24 s tím rozdílem·, že se místo 1 - (3-chlorpropyl)-4-methyl-'piperazinu se uži
4-(fenylmethyl )-l-(3-chlorpropyl)-piperazin (27,81 g, 0,11 mol).
Výtěžek: 43,21' g (91 ,22 %).
Dihydrochlorid (1/2) t.t.: 188 až 193 °C.
Analýza pro C^H^CIN^O (546,64):
vypočteno 68,11 % C, 8,30% Kr 7,69% 12,97% Cl, nalezeno 67,51 % C, 8,59 % H, 7,45 % Jí, 12,36 % Cl.
UV: Λ max= 273 nm (£ = 15&3Ο).
Příklad 27 (R,S)-6-(E)-Fenylme thy len.-2-butyl-1 -(E)-/2- (dime thyl amino )ethoxyiminn/-cyklohexan
Postupuje se jak je popsáno v příkladu 24 s tím rozdílem, ze se místo i”(3—chlorpropyl§—4—methyl—prperazinu usijs 2 chlor-N,N-dimethylethylaain (11,83 g, 0,11 mol).
Výtěžek: 15,71 g (49,64 %).
Hydrochlorid (1/1) t.t.: 132 až 150 °C.
Analýza pro C^H-^Cl^O (352,94):
vypočteno 68,05 % C, 9,42 % .3, 7,94 % Ν’, 10,05 % Cl nalezeno 68,80 % C, 9,2p % 3', 7,84 % N, 9,66 % Cl.
UV:-^ = 2 73 nm (f = 15180).
ulaX
Přiklaď 28 (R,S)-ó-(E)- (4-Chlorf eny lme thy len·)-2 -butyl-1 - (S)-/3- (dimethylamino )-2-me thy Ipropoxy imino/-c.yklohexan
Postupuje se podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se místo 6- (E)-fenylmethylen-2 -methylc.yklohexan-1 - on- (E) - oximu použije 6-(E)-(4-chlorfenylmethylen )-2-butylc.yklohexan1-on-(E)-oxin (29,19 g, 0,1 mol) a místo 3-chlor-N,N-dimethyPaminyi'·3-chlor-2,ΪΤ,Ν-trimethylpropylanin (14,92 g, 0,11 mol).
Výtěžek: 29,43 g (75,27 %) (E)-2-3utendioát (1/1) t.t.: 134 až 143 °C.
-34Analýza pro C^ff-^CIN^O (507,063):
vypočteno 63,95% C, 7,75 % H, 5,53 % N, 6,99 % Clnalezeno 64,55 % C, 7,84 % H, 5,38 % N, 7,03 % Cl.
UV: >\max= 272 nm (£ = 19388).
Příklad 29 (R,S)-6-(E)-(4-Chlorfenylmethylen)-2-butyl-1 -(E)-(2-piperidinyl-ethoxyimino)-cyklohexan
Postupuje se jako v příkladu 28 s tím rozdílem, že se míst® 3-chlor-2,Ν,Ν-trimethylpropylaminu použije N-(2-chlor~ ethyl)-piperidin (16,24 g, 0,11 mol).
Výtěžek: 25”,36 g (62,93- %).
(E)-2-Butendioát (1/1) t.t.: 160 až 165 °G.
Analýza pro ^28^3901^0^ (519,07):
vypočteno 64,75% C, 7,57% H, 5,40 % N, 6,83 % Cl nalezeno 64,52 % G, 7,43 % ff, 5,39 % N, 6,86 % Cl. uV':Amax = 2 72 nm (ί= 19980).
Příklad 30 (R,S)-6-(E)-(4-Chlorfenylmethylen)-2-butyl-1-(E)-(2-morfolinyl-ethoxyimino)-cyklohexan
Postupuje se jako v příkladu 28 s tím rozdílem, že se místo 3“Chlor-2,Ν,Ν-trimethylpropylaminu použije 4-(2chlorethyl)-morfolin (16,46 g, 0,11 mol).
Výtěžek: 38,49 g (95,04 %).
(E)-2-Butendioát (1/Γ). t.t.: 145 až 148 °C.
Analýza pro C2γΗ^γΟΙ^Ο^ (521,05 ):
vypočteno 62,23 % O, 7,16 % H, 5,38 % N, 6,81 % Cl nalezeno 62,94 % C, 7,30 % H,. 5,57% Ν', 6,79 % Cl.
UV:J\,_ = 2 72 nm(i< = 18944).
max
£3£±2S£3BSS&!E£2a2£C&2az3£aauutti ks· .t
-35Příklad 31 (RrS)-6-(E)-(4-Pluorfenylmethylen)-2-pentyl-1 -(E)-/2-(fenylmethyl-1-piperazinyl)-ethoxyimino/cyklohexan
Postupuje se jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se místo benzenu použije toluen, místo 6-(E)-fenyl-methylen2-methyloyklohexan!-1-on-(E)-oximu se použije 6-(E)-(4fluorfenylmethylen)-2-pentylo,yklohexan-1 -on-(E)-oxim (28,94 g 0,1 mol) a místa 3-chlor-N,N-dimethylpropylaminu 1-(fenylmethyl)-4-(2-chlorethyl)-piperazinu(26,26 g, 0,11 mol). Výtěžek: 39,17 g (79,67 %) (E)-2-Butendioát (1/2) t.t.: 189 až 193,5 °C.
Analýza pro (723,81):
vypočteno 64,71 % C, 6,96 % H, 5,81 % N, 2,63 % F nalezeno 65,26 % 0, 7,18 % H, 5,88 % Ny 2,50 % F.
UV: λ = 268 nm ( £ = 16080). v max
Příklad 32 (R,S)-6~(E)-Fenylmethylen-2-hexyl-1-(E)-/3-(dimethylamino )-propoxyimino/-cyklohexanl·
Postupuje se podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se místo benzenu použije toluen a místo 6-(E)-fenylmethylen2-methylcyklohexan-1-on-(E)-oximu se použije 6-(E)-fenylmethylen-2-hexylcyklohexan~1-on-(E)-oxim (28,54 g, 0,1 mol). Výtěžek: 27,3 g (73,70 %).
Hydrochlorid (1/1) t.t.: 136 až 138 °C).
Analýza-pro 02^11^^01^0 (407,03):
vypočteno 70,82 % 0, 9,66 % H, 6,88 % N, 8,71 % Cl nalezeno 71,10% C, 9,88% H, 6,91 % N, 8,68% Cl.
UV:X = 2 74 nm (í = 17789)v
LuaX
-36Příkladí 33 (R,S)-6-(E)-(2-Methoxyfenylmethylen)-2-hexyl-1 ~(E)-(2pyrrolidinylethoxyimino)-cyklohexan
Postupuje se jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se místo benzenu použije toluen, místo 6-(E)-fenylmethylen2-methylcyklohexan-1-on»(E)-oximu 6-(E)-(2-methoxyfenylmethylen)-2-hexyloyklohexan-1-on-(E)-oxim (31,54 g, 0,1 mol) a místo 3-chlor-N,N-dimethylpropylaminu 1-(2-chlorethyl)-pyrrolidin (14,70 g, 0,11 mol).
Výtěžek: 29,49 g. (71 ,47 %).
(E)-2-Butandioát (1/1) t.t.: 142,5 až 1 47 °C.
Analýza pro G-^ff^N^Og (528,6?):
vypočteno 68,15 % C, 8,39 % H, 5,30 % N nalezeno 67,95 % G, 8,51 % H, 5,47% N.
871 ^max = 263 (£= 12992).
Příklad 34 (R,S)-6-(E )-(2-Me thoxyfenylmethylen)-2-hexyl-1-(E)-/2-(diethylamino )-ethoxyimino/~cyklohexan
Postupuje se jako v 'příkladu 33 s tím rozdílem, že se místo 1 -(2-chlorethyl )-pyrrolidinu použije 2-chlor-N,Ndimethylethylamin (14,92 g, 0,11 mol).
Výtěžek: 18,98 g (45,78%)
Hydrochlorid (1/1) t.t.: 155,5 až 158,5 °C.
Analýza pro G2gH^jClN20)2 (451,08):
vypočteno 69,23 % C, 9,61 % Hr 6,21 % N, 7,86 % Cl nalezeno 69,62 % 0, 9,33 % H, 6,42 % Ν’, 7,84 % ,01.
UV:A = 263 nm (1 = 12204)
v2a3aBfi|aaiasS£iaaea£fiBii
-37Příklad 35 (R,S)-6-(E)-(4-Fluorfenylmethylen)-2-hepty1-1 -(E)-/2- (dime thylamino )-ethoxyimino/-cyklohexan
Postupuje se jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se místo 6-(E)-fenylmethylen-2-methyIcyklohexan-1-(E)-oximu použije 6-(E)- (4-f luorf eny lme thyl )-2-hept.ylcyklohexan,-1 - (E)oxim (31,74 g, 0,1 mol) a místo místo 3-chlor-N,N-dimethylprop.ylaminu 2-chlor-N,N-dimethylethylamin (11,83 g, 0,11 mol).
Výtěžek: 33,3 g (80,55 %).
(E)-2-Butendioát (1/1) t.t.: 92 až 99 °C.
Analýza pro θ28^41^2θ5; (504,63):
vypočteno 66,64 % C, 8,19 % ff, 5,55 % N·, 3,77 % F nalezeno 66,82 % C, 8,29 % H/ 5,61 % Ν', 3,70 % F.
= 265 nm (6 = 1 5593).
max
Příklad 36 (R,S)-5-(E)-(2-Methoxyfenylmethylen)-2-butyl-1-(E)-/2(diethylamino)-ethoxyimino/-cyklopentan
5-(E)-(2-Methoxyfenylmethylen)-cyklopentan-1-on- (E)oxim (27,24 g, 0,1 mol) se transformuje na sůl amidem sodným (3,9 g, 0,1 mol, 50 % toluenová suspenze) ve směsi dimethylformamidu a toluenu a takto získaná sůl se nechá reagovat s 2-chlor-N,N-dimethylethylaminem (14,92 g, 0,11 mol) při teplotě varu reakční směsi. Dále se postupuje podle příkladu 1.
Výtěžek: 30,96 g (83,10 %).
-388,58 % Hý 5,
8,68 % Hý 5,57 % Ν'. t = 1510?), h = 15717).
(E)-2-ButendÍoát (1/1) t.t..: 134 až'. 138 °C. Analýza pro υ29^44^2θ6 (516,66):
vypočteno 67,42 % C', nalezeno' 67,75 % C,
UV: ? = 298 nm (
A max =319 nm: ( max
Příklad 37 (R, S)-5- (E ) - (2-Methoxyf eny Lme thy len)-2-buty 1-1 - (E) - £2/bis- (1 -methylethyi)-amino/-ethoxyimino} -cyklopentan
Postupuje se podle příkladu' 36 s tím rozdílem,, ze se místo ř-chlor-NjN-dijgethylethylaminu použije N-2-chlorethyl)-N-(1-methylethyl)-2-propylamin (18,01 g, 0,11 mol). Výtěžek: 30,96 g (83,11 %).
(E)-2-Butendioát (1/1) t.t.: 134 až 138 °C.
5,42 % N 5,57 % Ν'.
Analýza pro <516,66):
vypočteno: 67,42 % 0, 8,58 % H, nalezeno : 67,75 % C, 8,68' % H, UV: = 298' na ( = 15105) = 319 nm ( = 15717).
Přiklad 38' (R,S)-5~(E)-(4-Chlorf enylmethylen)-2-out.yl-1 -(Ξ)-/3- (dimethylamino )-pr opoxy imin o/-cyklopentan.
Postupuje se podle příkladu 1 s tím rozdílemr že se místo henzenu použije toluen a místo 6-(E)-fenyl-methylen.cyklohexan-1-on-(E)-cximu se použije 5-(E)-(4-chlorfenylmethylenú-cyklopentan-1-on-(S)-oxim (27,78 g, 0,1 mol). Výtěžek: 27,33 g (75,31 %).
(S)-2-Butandioót (1/1): t.t. 131 až 134 °0.
-39Analýza pro ^25^35^^^2^5 (479,007):
vypočteno; 62,68 % C, 7,37 % Ε, 5,θ5 % E, 7,40 % Cl nalezeno 62,32 % C, 7,40 % E, 5,96 % E, 7,45 % Cl
UV: A = 305 nm (£ = 32931 ) max:
Příklad 39 /
6-(E)-(3,4/l>ichlorfenyImethyl)-2-methyl-1-(E)-/2-(diethylamincr)-etlaoxyimino/-cyklohex-5-en
6-ýE)- (3,4-Dichlorfenylmethyl)-2-meth.ylcyklohex-5en-1 -oi/- (E)-oxim (29,3 g, OJ mol) se převede na sůl hydridem/odným (4,8 g, 0,5 mol, 50% disperze v oleji) ve směsi/30 cí? dimethylformamidu· a 200 c? benzenu a takto získaná sůl se nechá reagovat s 2-chlor-E,N-diethylaminem (14/92 g, 0,11 mol). Dále se postupuje podle příkladu 1. Výtéžek: 35,27 g (92 %).
(z/-2-8utendioát (1/1 ) t.t.: 135 až 138 aC.
l/alýza pro C2^E^^C12E?O(499,43):
//počteno 57,71 % C, 6,45% E, 5,61 % N, 14,2 % Cl nalezeno 57,47 % Cr 6,37 % H, 5,76 % E, Í4,3 % Cl.
Příklad 40 (R,S)-7-(E) - (4-Chlorf eny Ime thy len )-2-propyl-1 -(Ξ)-/2(diethylamino )-e thoxy ini.no/-c.ykloheptam
Postupuje se jako v příkladu: 39 s tím rozdílem, že se místo 6 - (E) - (3,4-dichlorf eny Ime thyl-2-me thylcyklohex-5-en-1 on-(E)-oximu poušij-e 7~ (S)-(4-chlorf enylmethyieu)-2-propyl2-(E)-oxim (27,8 g, 0,1 mol)^ se převede na s& s hydridem sodným (4,8 g, 0,1 mol, 50% olejová disperze) ve sia-Asi 30 cn? dimethylformamidu a 200 c? benzenu a takto získaná sůl se nechá reagovat s 2-chlor~N,N-diethylethylaminem (14,92 gp 0,11 mol).
Dále se postupuje jako v příkladu 1
Výtěžek: 32,26 g (82,5 %).
'^-P-Sutendioát (1/1) t.t. 96 až 99 °C.
-40Analýza pro 02^^^01^0^. (507,06):
vypočteno 63,95 % C, 7,75 % ff, 5,53 % N, 6,99 % Cl , nalezeno 63,3 % C, 7,91 % Hr 5,53 % N, 6,83 % 01.
UV: max = 240 nm (£ = 18718).
Příklad 41 (R, S) — 6-(2)-(3,4-Dichlorf enylme thy len)-2-me thyl-1 - (E)-/2- (diethylamino )-ethoxyimino/-cyklohexan
Postupuje se jako v příkladu ^0 s tím rozdílem, že se místo (Ε) - ((/, 4-dichlorf enylme thyl)-2-me thylcyklohex-5-en1 - on- (E)-oxiau použije 6-(2)- (3,4-dichlorfenylmethylen)-2methylcyklohexan-1 -on- (E)-oxim (29,3 g, 0,1 mol)·»
Výtěžek: 30,4 g (79,3 %) (E)-2-3utendioát (1/1) t.t.: 126' až 129 aC.
Analýza pro C^Hl^Cl^O^. (499,43):
vypočteno 57,71 % 0, 6,46 % H, 5,61 % N, 14,2 % Cl nalezeno 57,13 % C, 6,30 % Hr 5,73. % N, 14,3 % Cl.
UV: A m = 274 nm (10348).
Příklad 42 (R, S.)-6- (E)-(4-Chlorf eny lme th.ylen-2-me thyl-1 - (E)-^2-/bin( 1 methyl ethyl)- amino /-eth oxy imi no j -cyklohexan
Postupuje se podle příkladu 25 s tím rozdileo, že se místo 6-(E)-f enylmethylen-2-methyl)-1-on-(S)-oximu použije 6-(2)- (4-chlorf eny lme thyl en)-2-meťhy7-1 - on- (E)-oxia (23,57 g, 0,1 mol).
Výtěžek: 29,3 g /77,-7 %)(E)-2-3utandioát (1/1) t.t.: 127 až 129 °C.
-41Analýza pro· C^H^CIN^O^ <493,04):
vypočteno 63,33 % C, 7,57 % H, 5,68 % N, 7,19 % Cl nalezeno 63,27 % S, 7,68 % H, 5,71 % N, 7,06· % Cl.
’j7:^mov = 272 nm (£= 19197).
dc*.X'·
Příklad 43 (R,S)-6-(E)~ (4-Chlorf enylme thy lea)-2-methyl.-1 - (E)-/3- (dib\e thyl amino)-2-meth.ylpropoxy i min o/- cyklohexan
Postupuje se jako v příkladu 9 s tím rozdílem, že se místo 6- (Έ)- (4-fluorfenylmethylen)-2-methylcyklohexan-1 -on(E)-oximu použije 6-(S)-(4-chlorfenylmethylen)-2-nethylcyklohexan-1-on-(E)-oxim (23,57 g, 0,1 mol).
| Výtěžek: 22,16 g (63,5 | °C. | ||||
| (E)-2-3utendioát (1/1) | t.t.: 1 | 86 | až | 189 | |
| Analýza pro C2^H^^C1?Í2! | 0. (464, | 98) | ' | ||
| vypočteno 61,99 % Cr 7 | , 1 5 % K, | o, | 03 | % N | , 7,63 % Cl |
| nalezeno 61,52 % C, 7 | ,01 % n, | 5, | 93 | % N | , 7,54 % 01 |
| OT: Amax= 276 nm- = | 1 9242 ). |
Příklad 44 (R^.S')-2-Propyl-7- (E)-(4-chlorfenylmethylerc)-1 - (E)-/2hydroxy-3- (N-py r r ol idinyl propoxy imino//-cykl ob eptan
a) Postupuje se jako v příkladu 7 s tím rozdílem, že se použij:e 29,1 g (0,1 mol) 2-propyl-7-(Ξ)~(4-chlorfenylmethylenc.ykloheptan-1 -on- (S)-oximu jako oxim.
Výtěžek: 34,3 g (99,5 %).
-42b) K roztoku produktu získaného jak je popsáno výše se přidá 14,22 g' (0,2 mol) pyrrolidinu a reakční směs se vaří 8 hodin. '
Výtěžek: 32,85 g (78 %).
2-(E)-3utendioát (1/1) t.t. 166 až 168,5 °C.
Analýza pro C^gff^CIN^Og. (535,0?):
vypočteno 62,85 % C, 7,35 % ff, 5,24 % Ν', 6,62 % Cl nalezeno 62,51 % 0·, 7,45 % Ξ, 5,19 % N, 6,66 % Cl.
UV: A = 261 nm (£ = 19471 ). max
Příklad 45
Tableta, obsahující 25 mg účinné složky
a) Složení jedné tablety je následující: účinná složka 25,0 mg kukuřičný škrob 97,0 mg polyvinylpyrrolidin 175,0 mg stearát hořečnatý 3,θ mg
300,0 mg
Tableta se připraví následovně:
Účinná složka a kukuřičný škrob se smísí, potom se smočí 10 až 15 % hmotn. vodného roztoku polývinylpyrrolidonu a směs se granukuje a potom se suáí při teplotě 40 až 50 °C. Suché granule se protřou sítem, smísí se sCtalkom a- stearátem hořečnatým a ze směsi se připraví tablety.
Hmotnost jedné tablety je 300,0 mg.
b) Složení jedné tablety je následující:
| účinná složka | 25,0 mg |
| stearát hořečnatý | 0,5 mg |
| s tearinc | 0,5 mg |
ς·Λ.
43talek' 1,0 mg želatina 1,7 mg mikrokrystalická celulóza 6,0 mg kukuřičný škrob 15,3. mg akt o za 50. , θ mg
100,0 mg
Tableta se připraví následovně:
Účinná složka, kukuřičný škrob, laktoza a celulóza se smísí a granulují s 10£ roztokem želatiny a potom se suší při teplotě 40 až 50 °G. Suché granule se protřou sítem, smísí se s talkem, stearinem. a stearátem hořečnatým a ze směsi se připraví tablety.
Hmotnost jedné tablety je 100,0 mg.
Příklad 46
| Tableta, obsahující 250 mg úč: | inné sl | ožky |
| Složení jedné tablety je | násled | ující : |
| účinná složka | 250,0 | mg |
| laktoza | 2 70,0 | mg |
| kukuřičný škrob | 75,0 | mg |
| stearát hořečnatý | . 5,θ | mg |
| 600,0 | mg |
účinná složka, laktoza a kukuřičný škrob se zvlhčí a smísí, granulují a suší při teplotě 40 až 50 °C. Suché granule se protřou sítem jak je popsáno výše, smísí se stearátem hořečnatým te-Pk-evj a pak se vyrobí tablety.
Hmotnost jedné tablety je 600,0 mg.
-45Jádra dražé se potáhnou vrstvou, obsahující' cukr- a talek způsobem známým per se. Takto získaná dražé se nabarví netoxickou potravinářskou barvou; na požadovanou barvu a vyleští se včelím voskem.
Příklad 49 želatinové kapsle', obsahující 5,0 mg účinné složky
Složení jedné želatinové kapsle je následující:
| účinná složka | 5,0 | mg |
| kukuřičný škrob | 40,0 | mg |
| Aerosil | 3,0 | mg |
| stearát hořečnatý | 2,0 | mg |
50,0 mg
Složky se homogenizují a naplní do želatinových kapsl vhodné velikosti.
Příklad 50
Želá tinové kapsle, obsahující 25,0 mg účinné složky
Složení želatinové kapsle ge následující:
| účinná složka | 25,0 | mg |
| kukuřičný škrob | 265,0 | mg |
| Aerosil | 6,0 | mg |
| stearát hořečnatý- | 4,0 | mg |
300,0 mg
-44Příklad 47
Dražé, obsahující 25 mg aktivní složky
Složeni jednoho jádra dražéjje následující:
| účinná složka | 25,0 | mg |
| kukuřičný škrob | 245,0 | mg |
| talek· | 18,0 | mg |
| želatina | 8,0 | mg |
| stearát hořečnatý | mg |
300,0 mg
Aktivní složka a kukuřičný škrob se smísí, zvlhčí 10% hmotn. vodným roztokem želatiny, z vlhké směsi se vytvoří granule, potom se granule suší při teplotě 40 až 50 °C. Suché granule se protřou sítem, zhomogenizují s talkem· a stearátem hořečnatým'- a ze směsi se vylisují jádra dražé o hmotnosti 300,0 mg.
Příklad 48
Dražé, obsahující 50,0 mg účinně složky
Složení jednoho jádra dražé je následující:
| aktivní složka | 50,0 | mg |
| laktoza | 97,0 | mg |
| polyvinylpyrrolidon | 2,0 | mg |
| stearát hořečnatý | . .1.x0. |
150,0 mg
Granule se připraví jak je popsáno výše. Hmotnost jader dražé je 150 mg.
-46Složky se {jomogenizují a naplní do želatinových kapslí vhodné velikosti.
Příklad 51
Želativé kapsle, obsahující 50,0 mg účinné složky
Složení jedné želatinové kapsle je následující:
| účinrrá složka | 50,0 | mg |
| laktoza | 90,0 | mg |
| Aerosil | 6,0 | mg |
| stearát hořečnatý | 4,0 | jas |
| 150,0 | mg |
Složky se homogenizují a naplní do želatinových kapslí vhodné velikosti.
Příklad 52
Želatinové kapsle, obsahující 250,0 mg účinné složky
Složení jedné želatinové kapsle je následující: účinná složka 250,0· mg laktoza 148,0 mg stearát hořečnatý 2,0 mg
400,0 mg
Složky se zhomogenizují a naplní do želatinových kapslí vhodné velikosti.
-47Příklad 53
Injekce, obsahující 25,0 mg účinné složky
Složení jedné ampule je následující: účinná složka 25,0 mg chlorid sodný 5,0 mg rozpuštěno v 5 crn^ dvakrát destilované vody.
Účinná složka a chlorid sodný se rozpustí v nezbytném množství dvakrát destilované vody vhodné pro injekce. Roztok se zfiltruje, naplní se do ampulí a sterilizuje..
Příklad 54
Injekce, obsahující 50,0 mg účinné složky
Složení jedné ampule je následující: účinná složka 50,0 mg chlorid sodný 10,0 mg
Účinná složka a chlorid sodný se rozpustí v nezbytném množství dvakrát destilované vody, potom se naplní do ampulí za sterilních podmínek.
Příklad 55
Čípky, obsahující 250 mg účinné složky
Složení jednoho čípku je následující: účinná složka 250r0 mg glaceridy mastných kyselin 750,0 mg
-48Glyceriď mastných kyselin se roztaví, homogenizujes se s aktivní složkou a Dotom se nalije do formy. Čípky mají hmotnosti 1000,0 mg a obsahují každý 250,0 mg účinné složky.
Příklad 55
| Kapky, obsahujíc?!' 5 % | hmotnostních účinné |
| Složení roztoku | kapak je následující |
| účinná složka | 50,0 ag |
| sorbitol | 340,0 mg |
| polye thylenglykol | 100,0 mg |
| kyselina citrónová | 1 ,0 mg |
| citrát sodný | 3,0 mg |
| deionizované voda | h, 0 -cn? 'Γ'ίΗ |
| ochucovadlo | 1 J ms |
| -5-&54-Ο—sg· |
t*
AúOOjO
Sorbitol, aktivní složka,, kyselina citrónová a citrát sodný se rozpustí ve vodném roztoku propylenglykcluj-potoom se po rozpuštění pevných látek přičá ocnucovadlo.. Roztok se zfiltruje a naplní do lahviček opatřených kapátkovýi uzávěrem.
-49PATENTOVÉ Ν' A ROKY • I ibd ,^ΛΟ' ί AhÚ'^ o vy o . Nové trisubstituované cykloalkanové deriváty obecného vzorce I
Λ1 5 l
CTi^OQ X
Π (1 ? ?> (i (I)
R představuje vodík, alkyl nebo hydroxyl, představuje C^^alkyl,
R2 a R^· představují každý vodík,. C. , „alkyl popřípadě substivuováný hydroxy nebo _} 2a1, nebo
R2 a R-3 spolu s připojeným atomem dusíku tvoří 4- až
7-členný kruh, popřípadě obsahující atom kyslíku, síry nebo dusíku;', kde tento posledně uvedený může nést fenyl, benzyl nebo Cj ^alkylový substituent,
R4 a R^ každý předsta :uje vodík, halogen nebo C^^alkcxy, nehxx společně představují 3,4-methylendíoxyskupinu, n je celé číslo' od 2 du 5,
A představuje valenční vazbu; nebo -CH^-skupinu·, stereo a opticky aktivní isomery a jejich možné směsí, adiční sole s kyselinami a jejich kvarterní deriváty.
2. Sloučeniny obecného vzorce'1, kde R^ představuje
O )
G^galkyl, R a RJ představují každý C.^ _^alkyl nebo spolu
.1 ί1\'Λ'Τ*£ΛΤ>Ί>'Γ, i
-50s připojeným atomem dusíku tvoří 5- nebo 6-členný kruh, oopřÍDadě obsahující další atom dusíku, kde tento posledně uvedený může nést benzylový substituent, Ran kazdy , znamená vodík, halogen nebo methoxy, n je 3 nebo 4 a A- a mají výše uvedený význam, » stereo a opticky aktivní isomery a jejich možné směsi, adiční sole s kyselinami a jejich kvarterní deriváty.
3. Následující sloučeniny obecného vzorce I (í^, S)-6- (E)- (4-flaorfenylmethylen)-2-pentyl-1 - (E)-/2-hfenylmethyl-1 - piperazinyl)-ethoxyimino/-cyklohexan, (R, S )-2-propy1-7- (Ξ)- (4-chlorf enylmethylen )-1 -(E)-/2- hydroxy-3- (N-pyrrolidinylpropoxyimino ) /-cykl ohe ptán, (R, S)-c- (E)- (4-fluorf enylmethylen )-2-methyl-l - (E)-/3- (dime thylamino )-2-methylpropoxyimino)-cyklohexan, (R,S)-o- (S)- (2-methoxyfenylmethylen)-2-hexyl-1 - (E)-/2- (die thylamino )-ethoxyimino/-cyklohexan, (R, S:)-ó-(E)- (4-f luorf enylmethylen)-2-heptyl-1 - (E)-/2- (dimethylamino )-ethoxyimino/-cyklohexau, (R, Sv-7- (E)~ (4-chlorf eny Ime thy len) -2-propyl-1 - (E)-/2- (diethylamino )-ethoxyimino/-cykloheptan, (R,S)-ó-(E)-(3,4-dichlorfenylmethylen)-2-methyl-1 -(E)-/2(diethylamino )-ethoxyimino/-cyklohexan, sterem a opticky aktivní isomery a jejich možné směsi, adi soli s kyselinami a jejich kvarterní amoniové deriváty.
CX
-514. Způsob přípravy trisubstituovaných cykloalkanových derivátů obecného, vzorce I, kde R, r\ R2, R3, R^, R^, n a A mají výše definovaný význam, stereo a opticky aktivních isomerů a jejich možných směs-f, adičních solí s kyselinami a jejich kvarterních amoniov.ých derivátů, vyznačující se tím, že zahrnuje
a) reakci cykloalkanových derivátů obecného vzorce II
(II)
4 5 kde R , R , R a n mají výše uvedený význam a X představuje kyslík nebo síru, se substituovaným alkanem obecného vzorce III
D-CHť-CH-A -r6 z I
R ...
(III) i
i
I kde D představuje skupinu vzorce ELN-O-,
R.° představuje skupinu vzorce -NR^R , R a A jsou jak uvedeno výše, nebo za přítomnosti, bázického kondenzačního činidla s jejich adiční solí s kyselinou, nebo
b) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R představuje vodík nebo C^_^alkyl, se nechá reagovat cykloalkanový derivátt obecného vzorce II, kde r\ r\ R^ a n mají výše definovaný význam·a' X představuje skupinu vzorce =N-Off, se substituovaným alkanem- obecného vzorce III, kde D představuje
-52halogera, R představuje vodík nebo C. .alkyl, R^ je skupina ? * 3 ~ vzorce -NR SJ a A představuje jak výše uvedena, nebo s jeho
Claims (14)
- začního činidla, neboc) pro přípravu; sloučenin obecného vzorce I, kde R představuje hydroxy, A představuje skupinu vzorce -CH--,R^ , R^, R-3·, £, R^ a: n· mají výše uvedený význam, se nechá reagovat cykloalkanový derivát obecného vzorce III, kde 1 4 5X představuje skupinu vzorce = Ν-ΟΤΓ, R , R , R a n mají výše definovaný význam, s halogerrsloučeninou obecného vzorce III, kde D představuje halogen, A, R^ a R SpOlui znamenají' skupinu vzorce -CH^-O-^ za přítomnosti bázického kondenzačního činidla, a takto získaná epox.ysloučeningv obecného vzorce V s aminem obecného vzorce IVR-Ný (IV)7 .
- 2
- 3 kde R’ představuje vodík, R aR mají výšedefínovaný význam, (· ...-52aχ *d) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená vodík nebo C. .alkyl, se nechá reagovat sloučenina 1 ”
- 4 14 5 cykloalkanový derivát obecného vzorce II, kde R , R , R aΛ n mají výše uvedený význam a X znamená skupinu vzorce \ =N-OH, se substituovaným alkanem obecného vzorce III, kde fi . fD a R znamená každý halogen zatímco A a R mají výše uvedený význam, za přítomnosti bázického kondenzačního činidla a takto získaná halogensloučenina se nechá rea2 3 7 govat s aminem obecného vzorce IV, kde R , R a R1 mají výše uvedený význam, a je-li to možné a žádoucí, převede se sloučenina obecného γ-zorcef-53vzorce I takto, získaná, na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo: její kvarterní. amonivý derivát, nebo se uvolní báze obecného vzorce I z její soli a/nebo se rozdělí Stereo: a/nebo opticky aktivní isomery.
- 5. Způsob podle varianty a) nároku ^vyznačující se t í m, že se jako bázické kondenzační činidlo použije organická báze, výhodně pyridin, piperidin nebo morfolin
- 6. Způsob podle varianty a) nároku 4 nebo podle nároku5-, v .y z n a č u j í c í s e t í m, že se reakce provádí v inertním rozpouštědle nebo ve směsi takových rozpouštědel, výhodně v alifatickém alkoholu, pyridinu nebo triethylaminu nebo v jejich směsích.
- 7. Způsob podle varianty b) nebo c) nároku 4, v y z n ač u j' í c i se t í m, že se jako bázické kondenzační činidla· použřjf/.alkalické kovy, amidy alkalických kovů, alkoholáty alkalických kovů, hycridy alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů nebo jejich směsi.
- 8. Způsob podle variant?/ b) nároku 4, vyznačující se tím, že zahrnuje provedení reakce v inertním rozpouštědle nebo ve směsi takových rozpouštědel, výhodně v alifatickém nebo cyklickém etheru-, aromatickém uhlovodíku, dimethylformamidu, dimethylacetamidu, dimethylsulfoxidu nebo v jejich směsích.
- 9. Způsob podle varianty c) nároku 4, v y z n a č u j ίο í s e , t í m. .-že se reakce shoučénin obecného vzorce II a iii provede v-) relativně inertním rozpouštědle, výhodně ve vodě , alifatických alkoholech, aromatických uhlovodících, alifatických nebo cyklických etherech nebo v jejich směsi.m£B8HUHUBOBSBií-5410. Způsob podle varianty c) nároku 4, vyznaču j'íc í se ť í m, že zahrnuje aminaoi sloučeniny obecného vzorce IV v inertním rozpouštědle, výhodně v alifatickém alkoholu, acetonitrilu nebo v cyklickém etheru. ·ν
- 11. Způsob podle varianty c) nároku 4, vyznačující se t í m, že se aminace sloučeniny obecného vzorce IV provede bez použití jakéhokoliv rozpouštědla, v přebytku aminu.
- 12. Způsob podle varianty c) nároku 4, vyznačující se fc í m, že se reakce provede při teplotě mezi teplotou místnosti, a teplotou varu rozpouštědla, výhodně při teplotě varu rozpouštědla.
- 13. Farmaceutický přípravek,v yznačující se t í m, že jako aktivní složku obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a^neho její kvarterní amoniový ddrivát ve směsi s. vhodnými, inertními pevnými nebo kapalnými farmaceutickými nosiči.
- 14. Způsob přípravy farmaceutického přípravku podle nároku 13,v.yznačující se tím, že zahrnuje smísení sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou aznebo jejího kvarterního amoniového derivátu', se vhodnými pevnými nebo kapalnými inertními nosiči.
- 15· Použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí a/nebo kvarterních amoniových derivátů pro přípravu farmaceutických přípravků, majících zejména účinky inhibující vředy a sekreci žaludeční kyseliny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9301041A HUT67314A (en) | 1993-04-09 | 1993-04-09 | Process for prepg. new trisubstituted cykloalkane deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ84094A3 true CZ84094A3 (en) | 1995-02-15 |
Family
ID=10983469
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ94840A CZ84094A3 (en) | 1993-04-09 | 1994-04-11 | Trisubstituted cycloalkane derivatives and process for preparing thereof |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5523303A (cs) |
| EP (1) | EP0619298A3 (cs) |
| JP (1) | JPH0770034A (cs) |
| CN (1) | CN1100715A (cs) |
| CA (1) | CA2120990A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ84094A3 (cs) |
| FI (1) | FI941667A7 (cs) |
| GB (1) | GB2276879A (cs) |
| HU (1) | HUT67314A (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2152258B1 (en) | 2007-05-10 | 2016-05-04 | Avalon Pharmaceuticals | Derivatives of fluorene, anthracene, xanthene, dibenzosuberone and acridine and uses thereof |
| US12599588B2 (en) | 2019-01-18 | 2026-04-14 | Japan Science And Technology Agency | Inhibitor for V-ATPase activity, antibacterial agent, medicine, antibacterial method and screening method |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1493222A (en) * | 1976-01-27 | 1977-11-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Cycloalkanone oxime ethers and process for the preparation thereof |
| US4083978A (en) * | 1976-01-27 | 1978-04-11 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Oxime ethers |
| HU180739B (en) * | 1979-07-03 | 1983-04-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing basic oxime-ethers |
| FR2518090A1 (fr) * | 1981-12-11 | 1983-06-17 | Univablot | Ethers d'oximes a-b insatures, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicament |
| FR2518089A1 (fr) * | 1981-12-11 | 1983-06-17 | Univablot | Ethers d'oximes de pyridyl-1 pentanone-3, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicament |
| HU190387B (en) * | 1982-05-25 | 1986-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu | Process for producing 2-bracket-z-bracket closed-phenyl-methylene-cycloheptane derivatives |
| HU188250B (en) * | 1983-02-08 | 1986-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu | Process for producing of basical oxim-ethers |
| HU202195B (en) * | 1987-12-31 | 1991-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing new substituted styrene derivatives and medical compositions comprising such compounds |
| HU212415B (en) * | 1989-08-25 | 1996-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing new cyclic oxym derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
-
1993
- 1993-04-09 HU HU9301041A patent/HUT67314A/hu unknown
-
1994
- 1994-04-09 CN CN94103925A patent/CN1100715A/zh active Pending
- 1994-04-11 JP JP6072298A patent/JPH0770034A/ja active Pending
- 1994-04-11 GB GB9407150A patent/GB2276879A/en not_active Withdrawn
- 1994-04-11 FI FI941667A patent/FI941667A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-04-11 EP EP94105516A patent/EP0619298A3/en not_active Withdrawn
- 1994-04-11 CZ CZ94840A patent/CZ84094A3/cs unknown
- 1994-04-11 US US08/226,051 patent/US5523303A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-11 CA CA002120990A patent/CA2120990A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB9407150D0 (en) | 1994-06-01 |
| FI941667A7 (fi) | 1994-10-10 |
| FI941667A0 (fi) | 1994-04-11 |
| CN1100715A (zh) | 1995-03-29 |
| EP0619298A2 (en) | 1994-10-12 |
| HU9301041D0 (en) | 1993-07-28 |
| CA2120990A1 (en) | 1994-10-10 |
| JPH0770034A (ja) | 1995-03-14 |
| GB2276879A (en) | 1994-10-12 |
| EP0619298A3 (en) | 1996-03-06 |
| US5523303A (en) | 1996-06-04 |
| HUT67314A (en) | 1995-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2443216C (en) | Enantiomers of 1-[(4-chlorophenyl) phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl) sulfonyl] piperazine | |
| EP1302461B1 (en) | Tnf-alpha production inhibitors | |
| US8304428B2 (en) | Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners | |
| KR19990028772A (ko) | 항진균제, 이를 위한 화합물 및 이의 제조방법 | |
| PT96938B (pt) | Processo para a preparacao de novos compostos 3-arilcarbonil-1-aminoalquil-1h- indol uteis como agentes antiglaucoma | |
| US5391552A (en) | Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same | |
| US4083978A (en) | Oxime ethers | |
| RU2163604C2 (ru) | Производные n-замещенных 3-азабицикло [3.2.0]гептанов и их соли с физиологически приемлемыми кислотами и фармацевтическая композиция с антипсихотической активностью | |
| US4282356A (en) | Intermediates for heterocyclic imines having hypolipidaemic activity | |
| WO1986004584A1 (en) | Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain | |
| CZ84094A3 (en) | Trisubstituted cycloalkane derivatives and process for preparing thereof | |
| IE55263B1 (en) | Thiomethylpyridine derivatives,process for the production thereof and medicaments containing them | |
| CS217979B2 (en) | Method of making the cycloalcanonoximether | |
| US4333929A (en) | Carboxamidine derivatives and hypoglycemical use | |
| EP1487810B9 (en) | 4-(diarylmethyl)-1-piperazinyl derivatives | |
| US5504087A (en) | 1-phenoxy-2-propanol derivatives useful in treating hypertension and glaucoma | |
| AU1015283A (en) | 1-piperazinocarboxylates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0320259A (ja) | 新規ピロリドン誘導体、その製造方法とこれを含む薬剤組成物 | |
| CS209918B2 (en) | Method of preparation of the (omega-aminoalcoxy) bibenzyles | |
| CZ83994A3 (en) | Basic ethers and process for preparing thereof | |
| US4065501A (en) | Basic enol ether and acid addition salts thereof | |
| CZ302091A3 (en) | Triazole derivatives used as anti-mycotic agents | |
| NO801131L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av oksazolin- og tiazolin- derivater med hypoglykemisk aktivitet | |
| KR800001249B1 (ko) | 치환된 n-[1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-프로필(2)]-n-치환된 페닐피페라진의 제조방법 | |
| CZ230893A3 (en) | Benzindene derivatives |