JPH0770034A - トリ置換シクロアルカン誘導体、その製造法およびそれを含む製剤組成物 - Google Patents

トリ置換シクロアルカン誘導体、その製造法およびそれを含む製剤組成物

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JPH0770034A
JPH0770034A JP6072298A JP7229894A JPH0770034A JP H0770034 A JPH0770034 A JP H0770034A JP 6072298 A JP6072298 A JP 6072298A JP 7229894 A JP7229894 A JP 7229894A JP H0770034 A JPH0770034 A JP H0770034A
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Judit Bajnogel
バィェノーゲル イューディト
Gabor Blasko
ブラスコー ガーボル
Zoltan Budai
ブダイ ゾルターン
Andras Egyed
エヂェド アンドラーシュ
Marton Fekete
フェケテ マールトン
Karaffa Erika
カラッファ エリカ
Tibor Mezei
メゼイ ティボル
Klara Reiter
レイテル クラーラ
Suimig Jeera
スィミグ ヂェーラ
Katalin Szemeredi
セメレーディ カタリン
Enikoe Szirt
スィルト エニコェー
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 【化１】 ［式中、Ｒは水素、炭素原子数１〜４のアルキルまたは
ヒドロキシル基、Ｒ1 は炭素原子数１〜12のアルキル
基、Ｒ2 およびＲ3 は、それぞれ水素、任意にヒドロキ
シル基で置換された炭素原子数１〜12のアルキル基、ま
たは炭素原子数２〜12のアルケニル基を表すか、あるい
は隣接する窒素原子と一体となって、任意に酸素、硫黄
または更に１個の窒素原子（後者はフェニル、ベンジル
または炭素原子数１〜４のアルキルの置換基を有しても
よい）を含む四ないし七員環を形成、Ｒ4 およびＲ5
は、それぞれ水素、ハロゲン、または炭素原子数１〜４
のアルコキシ基、あるいは一体となって３，４−メチレ
ンジオキシ基、ｎは２〜５の整数、そしてＡは原子価に
よる結合、または−ＣＨ2 −で示される基を表す］で示
されるトリ置換シクロアルカン誘導体、立体または光学
的に活性であるその異性体および可能なそれらの混合
物、並びにその酸付加塩および第四級アンモニウム誘導
体。 【効果】 本化合物は貴重な抗潰瘍および胃酸分泌抑制
の活性を有し、治療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、製薬上の活性を有する
新規なトリ置換シクロアルカン誘導体、その製造法、そ
れを含む製剤組成物、疾病の治療のための該シクロアル
カン誘導体の用途、および疾病の治療に適した製剤組成
物の製造のための該シクロアルカン誘導体の用途に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】従来の技術において、いくつかのアミノ
ヒドロキシプロポキシイミノ誘導体が公知である。
【０００３】式（VI）：
【化６】 で示される「ＩＰＳ-339」というフルオレン誘導体、お
よびファリントロール（Falintolol）として公知の式
（VII ）：
【化７】 で示されるメチルシクロプロピルケトン誘導体は、β−
アドレナリン作動性遮断活性を示す。
【０００４】国際出願公開第8,402,908 号公報は、β−
アドレナリン作動性遮断活性を有するカルボスチリルケ
トオキシム誘導体に関する。この化合物は緑内障の治療
に有用である。
【０００５】ベルギー国特許第886,471 号明細書には、
一般式（VIII）：
【化８】 ［式中、Ｌはベンゾチオフェンの基を表し、Ｂは窒素原
子を有する塩基性の基を表す］で示される化合物が記載
されている。
【０００６】式（IX）：
【化９】 で示されるペラクロポン（Peraclopon）は脂質レベル降
下剤であり、式（Ｘ）：
【化１０】 で示されるペラドキシム（Peradoxime）は血圧降下作用
を有する。
【０００７】米国特許第4,652,586 号明細書は、Ｂｔが
フルオレンの基である場合の一般式（VIII）の化合物に
関する。この化合物は、眼内圧を降下させ、選択的なβ
２−アドレナリン作動性の拮抗薬作用を示す。
【０００８】ドイツ国特許公開第4,027,052 号公報は、
主として抗不整脈特性を有する一般式（XI）：
【化１１】 ［式中、Ｒは水素またはベンゾイル基を表し、Ｂは、窒
素原子を有する塩基性の基を表す］で示されるジ置換シ
クロアルカン誘導体に関する。
【０００９】ヨーロッパ特許公開第5,129 号公報には、
式（XII ）：
【化１２】 で示される新規な置換ベンゾイミダゾール誘導体が記載
されているが、これは、Ｈ+ ／Ｋ+ −ＡＴＰアーゼ阻害
活性を有する化合物の最初の代表例である。
【００１０】ハンガリー国特許第194,244 号明細書に
は、Ｈ+ ／Ｋ+ −ＡＴＰアーゼ阻害活性を発揮する一般
式（XIII）：
【化１３】 ［式中、ｎは０または１であり、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ6
は、それぞれ水素、アルキルまたはアルコキシ基を表
し、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は、それぞれハロゲン、アル
キルまたはアルコキシを表す］で示される化合物が記載
されている。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、これ
ら従来の技術による化合物とは化学的構造が根本的に異
なり、しかもその活性が驚異的である新規なトリ置換シ
クロアルカン誘導体を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明の一態様によれ
ば、一般式（Ｉ）：
【化１４】 ［式中、Ｒは水素、炭素原子数１〜４のアルキルまたは
ヒドロキシル基を表し、Ｒ1 は炭素原子数１〜12のアル
キル基を表し、Ｒ2 およびＲ3 は、それぞれ水素、任意
にヒドロキシル基で置換された炭素原子数１〜12のアル
キル基、または炭素原子数２〜12のアルケニル基を表す
か、あるいは隣接する窒素原子と一体となって、任意に
酸素、硫黄または更に１個の窒素原子（後者はフェニ
ル、ベンジルまたは炭素原子数１〜４のアルキルの置換
基を有してもよい）を含む四ないし七員環を形成し、Ｒ
4 およびＲ5 は、それぞれ水素、ハロゲン、または炭素
原子数１〜４のアルコキシ基を表すか、あるいは一体と
なって３，４−メチレンジオキシ基を表し、ｎは２〜５
の整数であり、そしてＡは、原子価による結合、または
−ＣＨ2 −で示される基を表す］で示される新規なトリ
置換シクロアルカン誘導体、立体または光学的に活性で
あるその異性体および可能なそれらの混合物、並びにそ
の酸付加塩および第四級アンモニウム誘導体が提供され
る。
【００１３】本明細書中に終始用いられる「アルキル
基」という用語は、所定数の炭素原子を有する直鎖また
は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素の基、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチ
ル等々に関する。「アルケニル基」という用語は、所定
数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基、
例えばビニル、アリル、２−メチルアリル、１−プロペ
ニル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−ヘキセニル等
々に関する。「アルコキシ基」という用語は、１〜４個
の炭素原子を有するアルキルエーテルの基、例えばメト
キシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ等々に関する。「ハロゲ
ン原子」という用語は、４種類のハロゲン原子（フッ
素、塩素、臭素およびヨウ素）のすべてを包含する。
「四ないし七員環」としては、芳香族、または、ヘテロ
原子として窒素、および任意に酸素、硫黄もしくは更に
１個の窒素原子を有する部分的もしくは完全に飽和され
た複素環（例えばピペリジル、モルホリニル、ピペラジ
ニル、フリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラゾリル
等々）が挙げられ、そして後者のヘテロ原子は、任意に
フェニル、ベンジル、または炭素原子数１〜４のアルキ
ル置換基を有してもよい。一般式（Ｉ）の化合物の好適
な代表例においては、Ｒ1 は炭素原子数１〜８のアルキ
ル基を表し、Ｒ2 およびＲ3 は、それぞれ炭素原子数１
〜４のアルキル基を表すか、または隣接する窒素原子と
一体となって、任意に更に１個の窒素原子（後者はベン
ジル置換基を有してもよい）を含む五または六員環を形
成し、Ｒ4 およびＲ5 は、それぞれ水素、ハロゲンまた
はメトキシ基を表し、ｎは３または４であり、そしてＡ
およびＲは上記のとおりである。
【００１４】一般式（Ｉ）の化合物の特に好適である代
表例は、下記の誘導体である。（Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）
−（４−フルオロフェニルメチレン）−２−ペンチル−
１−（Ｅ）−［２−（４−フェニルメチル−１−ピペラ
ジニル）−エトキシイミノ］−シクロヘキサン、（Ｒ，
Ｓ）−２−プロポキシ−７−（Ｅ）−（４−クロロフェ
ニルメチレン）−１−（Ｅ）−［２−ヒドロキシ−３−
（Ｎ−ピロリジニルプロポキシイミノ］−シクロヘプタ
ン、（Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−フルオロフェニル
メチレン）−２−メチル−１−（Ｅ）−［３−（ジメチ
ルアミノ）−２−メチルプロポキシイミノ］−シクロヘ
キサン、（Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（２−メトキシフェ
ニルメチレン）−２−ヘキシル−１−（Ｅ）−［２−
（ジエチルアミノ）−エトキシイミノ］−シクロヘキサ
ン、（Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−フルオロフェニル
メチレン）−２−ヘプチル−１−（Ｅ）−［２−（ジメ
チルアミノ）−エトキシイミノ］−シクロヘキサン、
（Ｒ，Ｓ）−７−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレ
ン）−２−プロピル−１−（Ｅ）−［２−（ジエチルア
ミノ）−エトキシイミノ］−シクロヘプタン、（Ｒ，
Ｓ）−６−（Ｅ）−（３，４−ジクロロフェニルメチレ
ン）−２−メチル−１−（Ｅ）−［２−（ジエチルアミ
ノ）−エトキシイミノ］−シクロヘキサン、立体または
光学的に活性であるその異性体および可能なそれらの混
合物、並びにその酸付加塩および第四級アンモニウム誘
導体。
【００１５】本発明の第二の態様によれば、一般式
（Ｉ）のトリ置換シクロアルカン誘導体、立体または光
学的に活性であるその異性体および可能なそれらの混合
物、並びにその酸付加塩および第四級アンモニウム誘導
体の製造法であって、（ａ）一般式（II）：
【化１５】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ4 、Ｒ5 およびｎは上記のとおりであ
り、Ｘは酸素または硫黄を表す］で示されるシクロアル
カン誘導体を、一般式（III ）：
【化１６】 ［式中、Ｄは式Ｈ2 Ｎ−Ｏ−で示される基を表し、Ｒ6
は式−ＮＲ2 Ｒ3 で示される基を表し、ＲおよびＡは上
記のとおりである］で示される置換アルカンと反応さ
せ、または塩基性縮合剤の存在下で、その酸付加塩と化
合させる段階、あるいは（ｂ）Ｒが水素、または炭素原
子数１〜４のアルキル基を表す場合の一般式（Ｉ）の化
合物の製造を目的として、塩基性縮合剤の存在下で、Ｒ
1 、Ｒ4 、Ｒ5 およびｎが上記のとおりであり、かつＸ
が式＝Ｎ−ＯＨで示される基を表す場合の一般式（II）
のシクロアルカン誘導体を、Ｄがハロゲンを表し、Ｒが
水素、または炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ
6 が式−ＮＲ2 Ｒ3 で示される基を表し、かつＡが上記
のとおりである場合の一般式（III ）の置換アルカン、
またはその酸付加塩と反応させる段階、あるいは（ｃ）
Ｒがヒドロキシル基を表し、Ａが式−ＣＨ2 −で示され
る基を表し、Ｒ1、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびｎが
上記のとおりである場合の一般式（Ｉ）の化合物の製造
を目的として、塩基性縮合剤の存在下で、Ｘが、式＝Ｎ
−ＯＨで示される基を表し、かつＲ1 、Ｒ4 、Ｒ5 およ
びｎが上記のとおりである場合の一般式（II）のシクロ
アルカン誘導体を、Ｄがハロゲンを表し、Ａ、Ｒ6 およ
びＲが一体となって、式−ＣＨ2 −Ｏ−で示される基を
表す場合の一般式（III ）のハロゲン化合物と反応さ
せ、こうして得られた一般式（Ｖ）：
【化１７】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ4 およびＲ5 およびｎは上記のとお
り］で示されるエポキシ化合物を、一般式（IV）：
【化１８】 ［式中、Ｒ7 は水素を表し、Ｒ2 およびＲ3 は上記のと
おり］で示されるアミンと反応させる段階、あるいは
（ｄ）Ｒが水素、または炭素原子数１〜４のアルキル基
を表す場合の一般式（Ｉ）の化合物の製造を目的とし
て、塩基性縮合剤の存在下で、Ｒ1 、Ｒ4 、Ｒ5 および
ｎが上記のとおりであり、かつＸが式＝Ｎ−ＯＨで示さ
れる基を表す場合の一般式（II）のシクロアルカン誘導
体を、ＤおよびＲ6 がそれぞれハロゲンを表し、かつＡ
およびＲが上記のとおりである場合の一般式（III ）の
置換アルカンと反応させ、こうして得られたハロゲン化
合物を、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ7 が上記のとおりである場
合の一般式（IV）のアミンと反応させる段階、並びに、
可能かつ所望であるならば、こうして得られた一般式
（Ｉ）の化合物を、製薬上許容され得るその酸付加塩ま
たは第四級アンモニウム誘導体へと転換する段階、ある
いは、一般式（Ｉ）の塩基をその塩から解放する段階、
および／または立体および／もしくは光学的に活性であ
る異性体を分離する段階を含む製造法が提供される。
【００１６】本発明の製造法の変法（ａ）によれば、酸
素または硫黄をＸの位置に有する一般式（II）のシクロ
アルカン誘導体を、式Ｈ2 Ｎ−Ｏ−で示される基をＤの
位置に有する一般式（III ）の置換アルカンまたはその
酸付加塩と反応させる。後者の場合、塩基性縮合剤の存
在下で反応を実施する。反応は、不活性溶媒またはかか
る溶媒の混合物中で実施するのが好ましい。この目的の
ためには、例えば脂肪族アルコール（例えばメタノール
もしくはエタノール）、ピリジンまたはトリエチルアミ
ンを用いることができる。塩基性縮合剤としては、有機
塩基（例えばピリジン、ピペリジンまたはモルホリン）
を用いるのが好ましい。溶媒が有機塩基であるならば、
それを縮合剤として働かせてもよい。
【００１７】本発明の製造法の変法（ｂ）によれば、水
素、または炭素原子数１〜４のアルキル基をＲの位置に
有する一般式（Ｉ）の化合物は、Ｘが＝Ｎ−ＯＨで示さ
れる基である一般式（II）の化合物を、Ｒが水素、また
は炭素原子数１〜４のアルキル基であり、かつＤがハロ
ゲンを表す一般式（III ）の化合物と反応させることに
よって製造することができる。反応は、塩基性縮合剤の
存在下で実施する。この目的のためには、アルカリアミ
ド（好ましくはナトリウムアミド）、アルカリ水素化物
（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属、アル
カリ水酸化物（好ましくは水酸化ナトリウム）、または
それらの混合物（例えば、水酸化ナトリウムと水酸化カ
リウムとの９：１〜１：９混合物）を用いることができ
る。
【００１８】反応は、不活性溶媒中で実施する。この目
的のためには、脂肪族もしくは環状エーテル（例えばジ
イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン
およびテトラヒドロフラン）、芳香族炭化水素（例えば
ベンゼン、トルエンおよびキシレン）、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド
または可能なそれらの混合物を用いることができる。
【００１９】本発明の製造法の変法（ｃ）によれば、ヒ
ドロキシル基をＲの位置に有する一般式（Ｉ）の化合物
が製造される。この目的のためには、Ｘが式＝Ｎ−ＯＨ
で示される基を表す一般式（II）の化合物を一般式（II
I ）［式中、Ｄはハロゲンを表し、Ａ、Ｒ6 およびＲは
一体となって、式−ＣＨ2 Ｏ−で示される基を形成す
る］の化合物と反応させる。反応は、塩基性縮合剤の存
在下で実施する。次いで、こうして得られた一般式
（Ｖ）のエポキシ化合物を、一般式（IV）のアミンと反
応させる。
【００２０】一般式（II）の化合物と一般式（III ）の
それとの反応は、不活性であるか、または相対的不活性
である溶媒中で実施する。不活性溶媒としては、アルコ
ール（好ましくはエタノール）、ベンゼン、トルエン、
キシレン、または脂肪族環状エーテルを用いる。塩基性
縮合剤としては、アルカリアミド（好ましくはナトリウ
ムアミド）またはアルカリ水素化物（好ましくは水素化
ナトリウム）を用いる。アルカリ金属も縮合剤として用
いることができる。塩基性縮合剤としてアルカリ水酸化
物を用いるならば、水もまた溶媒として働かせ得る（か
かる場合に、水は、反応時間および温度を増大させるに
つれてエポキシ化合物と反応することから、相対的不活
性な溶媒である）。
【００２１】一般式（IV）の化合物と一般式（Ｖ）のそ
れとの反応も、好ましくは不活性溶媒、例えばアルコー
ル（好ましくはエタノール）、アセトニトリル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等々中で実施することができ
るが、高沸点のアミンを用いるときは、いかなる溶媒も
用いずに実施することもできる。かかる場合には、用い
た過剰量のアミンが溶媒として働く。
【００２２】反応温度は、広い範囲内で多様であってよ
い。室温も可能であるが、最適の反応速度は、反応混液
の沸点で達成することができる。
【００２３】一般式（Ｉ）の新規なシクロアルカン誘導
体は、それ自体公知の方法を用いて、製薬上許容され得
る酸付加塩または第四級アンモニウム誘導体へと転換す
ることができる。製薬上許容され得る酸付加塩の製造の
ためには、ハロゲン化水素、硫酸、リン酸、酒石酸、コ
ハク酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン
酸、プロピオン酸等々を用いることができる。第四級ア
ンモニウム化合物の製造のためには、一般式（Ｉ）の化
合物を、第四級化に適した反応物、例えばハロゲン化ア
ルキルと反応させる。
【００２４】一般式（Ｉ）の新規なシクロアルカン誘導
体は、置換基の性格に応じて１〜２個の不斉炭素原子を
含むことがあり、そのため光学的に活性である形態で製
造することもできる。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
のすべてのラセミ形態および光学活性形態を包含する。
前者の化合物または中間体をジアステレオ異性体混合物
の形態で製造するならば、それ自体公知の方法で、例え
ば分別蒸留、結晶化もしくはクロマトグラフィーによっ
て、または光学的に活性である酸、例えば酒石酸、ジベ
ンゾイル酒石酸もしくはショウノウスルホン酸を用いて
ジアステレオ異性の塩を形成することによって、ラセミ
性異性体または光学的活性異性体へと分離することがで
きる。
【００２５】酸素または硫黄をＸの位置に有する一般式
（II）の化合物は公知であり、例えばジャーナル・オブ
・ケミカル・ソサエティー（J. Chem. Soc. ）、1955年
巻、（1955年）1,126 ページ、またはジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（J. Am. Chem.
Soc. ）、第77巻（1955年）624 ページに記載の方法に
従って製造することができる。Ｒがヒドロキシル基であ
る一般式（III ）の化合物は、ジャーナル・オブ・ファ
ーマシューチカル・サイエンス（J. Pharm. Sci.）、第
58巻（1969年）138 ページに記載のとおりにして製造す
ることができる。Ｄが式Ｈ2 Ｎ−Ｏ−で示される基を表
す一般式（III ）の化合物は、ジャーナル・オブ・ファ
ーマシューチカル・サイエンス、第58巻（1969年）ペー
ジに記載のとおりにして製造することができる。
【００２６】変法（ｂ）および（ｃ）の出発化合物とし
て用いられる、式＝Ｎ−ＯＨで示される基をＸの位置に
有する一般式（II）の化合物は、例えばオーガニック・
シンセシス・コロキウム、第２巻（1943年）70ページに
記載の方法に従って製造することができる。Ｄがハロゲ
ン原子を表す一般式（III ）の化合物は、ヘルベチカ・
ヒミカ・アクタ（Helv. Chim. Acta）、第41巻（1958
年）1,072 〜1,108 ページ、またはバイルシュタイン
（Beilstein ）第17巻の１、20ページに記載の方法に従
って製造することができる。
【００２７】一般式（Ｉ）の化合物は、顕著な胃酸分泌
抑制の活性を有する。また、胃のＨ+ ／Ｋ+ −ＡＴＰア
ーゼの強力な阻害剤であり、同時にそれらの毒性は僅か
であるので、製剤組成物の製造のための活性成分として
用いることができる。
【００２８】下記の試験によって、本発明による新規化
合物の生物学的活性を示す。
【００２９】１．毒性 リッチフィールドおよびウィルコクスンの方法［リッチ
フィールド（J.T. Litchfield ）およびウィルコクスン
（F.W. Wilcoxon ）：ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューチクス
（J. Pharmacol. Exp. Ther.）、第96巻（1949年）99ペ
ージ］に従い、体重10〜22ｇのＣＦＬＰ系白色マウスを
１投与量あたり10匹用いて試験を実施した。試験化合物
は、体重１kgあたり20cm3 の体積として経口投与した。
投与後、14日間の期間にわたって動物を観察した。結果
を表１に要約する。
【００３０】
【表１】 表１ マウスに対する急性毒性 ──────────────────────────────────── 化合物 LD50（mg/kg ） （実施例番号） 腹腔内 経口 30 ＞300 ＞1,000 42 100 - 300 ＞1,000 9 約300 600 33 88 約1,000 34 100 - 300 ＞1,000 38 100 - 300 ＞1,000 39 100 - 300 ＞1,000 ────────────────────────────────────
【００３１】２．胃潰瘍抑制作用 試験方法 １．ブタの胃に対するＨ+ ／Ｋ+ −ＡＴＰアーゼの阻害 レーボンおよびザックスの方法［レーボン（E.C. Rabo
n）、W.B.I.およびザックス（G. Sachs）：「胃のＨ+
／Ｋ+ −ＡＴＰアーゼの調製（Preparation of gastric
H+/K+-ATP-ase）」、メソッズ・イン・エンザイモロジ
ー（Methods in Enzymology ）、第157 巻（1988年）64
9 〜651 ページ］に従って試験を実施した。調製した酵
素の活性を、Ｋ+ イオンの存在下および不在下の双方に
おいて測定した。酵素の活性を表すリンの放出の差を測
定した。 ２．ラットに対する胃酸分泌試験を、シェイらの方法
［シェイ（H. Shay ）、コマロフ（S.A. Komarov）、フ
ェルズ（S.S. Fels ）、メランツェ（D. Meranze）、グ
リュンシュタイン（M. Gruenstein ）およびシプレ（H.
Siplet ）：ガストロエンテロロジー（Gastroenterolo
gy）、第５巻（1945年）43〜61ページ］に従って実施し
た。放出された胃酸の含有量を、十二指腸結紮の４時間
後に滴定によって測定した。
【００３２】３．ラットに対する細胞防護作用を、ロバ
ートの方法［ロバート（A. Robert）：「プロスタグラ
ンジンによる細胞防護（Ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ
ｂｙ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）」、ガストロ
エンテロロジー、第７７巻（1979年）761 〜767 ペー
ジ］に従って測定した。体重200 〜250 ｇのラットを試
験動物として用いた。１cm3 の無水エタノールを胃内に
導入して、胃壁の糜爛を生起した。病変の長さおよび頻
度（糜爛指数および頻度）を測定し、賦形剤を投与した
動物と比較した病変形成の抑制の百分率を算出した。
【００３３】 ４．胃壁細胞による14Ｃ−アミノピリン蓄積の測定。 ラットの胃から胃粘膜細胞の標本を作製した。ウィスタ
ー系ラット（130 〜160 ｇ）を断頭によって殺し、速や
かに胃を切り出し、内容を食塩水で充分に洗浄した。次
いで、胃を裏返し、プロナーゼ含有緩衝液2.5mg/mlで満
たした。これらの袋を、カルボジェン通気培地で37℃に
て60分間温置した。このインキュベーションの後、マグ
ネチックスターラーを用いて室温で45分間穏やかに攪拌
して、漿膜側からのみ消化された裏返した胃の粘膜から
細胞を分散させた。トリパンブルー排除試験によって、
細胞の生存率を測定した。胃壁細胞の百分率をそれらの
形態学的特徴に基づいて測定した。
【００３４】このようにして標本にした細胞の酸の産生
は、サイクリックＡＭＰ、ヒスタミン（３−イソブチル
−１−メチルキサンチンの存在下で）、またはカルバコ
ールによって誘発することができた。酸の産生は、14Ｃ
−アミノピリンの蓄積を測定することによって評価し
た。解離していない弱い塩基は、細胞の酸含有区画内に
浸透することができる。アミノピリンはこの酸性区画内
で解離し、解離した形態に対しては、膜は不透性であ
る。したがって、細胞外空間と細胞内空間との間の14Ｃ
−アミノピリンの分布は、細胞による酸の産生に関する
間接的な定量的指標となる［シェップ（W. Schepp ）、
シュミットラー（J. Schmidtler ）、タトゲ（C. Tatg
e）、シュスジアッラ（V. Schusdziarra ）およびクラ
ッセン（M. Classen）：アメリカン・ジャーナル・オブ
・フィジオロジー（Am. J. Physiol. ）、第259 巻（胃
腸肝臓生理学編第22巻、1990年）G646〜G654ページ］。
【００３５】結果 １．本発明による化合物は、Ｈ+ ／Ｋ+ −ＡＴＰアーゼ
（プロトンポンプ）の強力な阻害剤であって、ＩＣ50値
は５〜＞30マイクロモルである。この化合物は、単離さ
れた胃壁細胞に対して誘発される酸の産生を低濃度で阻
害する（14Ｃ−アミノピリン蓄積の阻害）。
【００３６】
【表２】 表２ 部分的に精製したブタのミクロソーム標本に対する Ｈ+ ／Ｋ+ −ＡＴＰアーゼの阻害 ───────────────────────────── 化合物 IC50 （実施例番号） （μＭ） ───────────────────────────── 30 ＞30 42 10 9 ＞30 33 5 34 13 38 7 39 17 ─────────────────────────────
【００３７】２．酸分泌抑制作用を考慮すると、本発明
者らの最も効果的な化合物のＥＤ50値は1.1 および5.4m
g/kgである（十二指腸内に投与したとき）。このこと
は、本化合物が生体内での好ましい酸分泌抑制剤である
ことを立証している。
【００３８】３．この化合物の細胞防護作用は顕著であ
り、かつ文献［ウィルソン（D.E. Wilson ）：「消化性
潰瘍疾患の治療におけるプロスタグランジンの治療的側
面（Therapeutic aspects of prostaglandins in the t
reatment of peptic ulcer disease）」、ダイジェステ
ィブ・ディジーズ・サイエンス（Digest. Dis. Sc
i.）、第31巻（1986年）42〜46Ｓページ］によれば、こ
れは、潜在的な治療的効用を考慮すると好ましい特徴で
ある。
【００３９】
【表３】 表３ 胃酸分泌抑制および細胞防護作用 ──────────────────────────────────── 化合物 酸分泌抑制 エタノール糜爛 酸分泌抑制対 （実施例 ED50 ED50 糜爛抑制の 番号） （mg/kg 経口） （mg/kg 経口） 比率 30 200 3.9 50 42 50 - 200 1.6 31 - 125 9 30 - 120 1.2 25 - 100 33 102.7 1.4 73.4 34 ＜200 2.9 ≦ 70 38 52.9 2.6 20 オメプラゾール 3.9 4.5 0.9 シメチジン 59.1 100 - 200 0.3 - 0.6 ピレンゼピン 7.9 18.6 0.4 スクラルファート − 69.0 − ────────────────────────────────────
【００４０】上記の試験結果から、本発明による化合物
は、僅かに有毒であるにすぎず、それと同時に、有毒投
与量（ＬＤ50）より５〜30倍も低い投与量で胃酸分泌を
抑制することが断定できる。エタノール糜爛試験で得ら
れた低いＥＤ50値からは、試験化合物の細胞防護作用
は、それらの胃酸分泌抑制活性よりもはるかに優れてい
ることを理解し得る。本発明の化合物は、オメプラゾー
ル（Omeprazole）またはピレンゼピンより多少弱い胃酸
分泌抑制剤であるが、エタノールによって生起される胃
壁の糜爛の抑制を考慮すると、両参照物質よりも優れて
いる。このことから、この新規化合物の作用機序は、抗
潰瘍活性を発揮する公知の物質のそれとは異なるものと
思われる。胃酸分泌抑制／糜爛抑制の比率が示す差は、
特に胃壁の損傷が、低下した酸の産生と同時に発生する
ヒトの疾病（例えば、アルコール中毒によって生起され
る胃の疾患）の治療に非常に好都合である。
【００４１】上記を要約すると、本発明による化合物
は、酸の産生を担当する酵素を低い濃度で阻害すること
が断定できる。それらは、生体内でも効果的であり、急
性毒性投与量より著しく低い投与量で胃酸分泌抑制活性
を示す。それらの細胞防護活性は非常に優れている。上
記により、プロトンポンプ阻害性かつ細胞防護性の物質
が発見されたのであって、該物質は、（ａ）従来公知で
あった類似の作用を有する分子とは化学的に異なるの
で、かかる作用は、化学構造を根拠にして予測すること
ができず、（ｂ）用いた実験的条件下では、マイクロモ
ルの桁の酵素阻害活性を有し、そして、（ｃ）プロトン
ポンプ阻害活性とは無関係の傑出した細胞防護作用を有
する。
【００４２】本発明の第三の態様によれば、適切な固体
または液体の不活性製剤担体との混合物中に、少なくと
も１種類の一般式（Ｉ）の化合物、または製薬上許容さ
れ得るその酸付加塩および／もしくは第四級アンモニウ
ム誘導体を活性成分として含む製剤組成物が提供され
る。
【００４３】本発明の製剤組成物は、それ自体公知の方
法を用いて、活性成分と固体もしくは液体の不活性担体
または希釈剤とを混合し、該混合物を生薬形態とするこ
とに
【００４４】好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、錠
剤または糖衣錠の形態で経口的に治療に用いることがで
きる。日次投与量は、いくつかの要因、例えば活性成分
の活性、患者の条件および年齢、疾病の重篤度等々に応
じて、広い範囲内で多様であることができる。一般的に
は、経口投与量は体重１kgあたり１日１〜300 mgであ
る。上記投与量は報知的性格のものであるにすぎず、投
与される量は必ず治療医師が決定しなければならない点
を強調すべきである。
【００４５】一般式（Ｉ）の化合物は、溶液または懸濁
液の形態としても、治療に用いることができる。これら
は、過酸症によって生起された疾患（胃潰瘍または十二
指腸潰瘍）の治療に、消炎剤（グルココルチコイドまた
はサリチル酸誘導体）によって生起された胃粘膜炎の治
療に、あるいはアルコール中毒症によって生起された胃
の疾患の軽快に有用な製剤組成物の製造のための活性成
分として役立てることができる。
【００４６】本発明の第四の態様によれば、特に潰瘍お
よび胃酸分泌の抑制作用を有する製剤組成物の製造を目
的とする、一般式（Ｉ）の化合物、または製薬上許容さ
れ得るその塩および／もしくは第四級アンモニウム誘導
体の用途が提供される。
【００４７】本発明の第五の態様によれば、潰瘍および
胃酸分泌を抑制するための治療法であって、有効量の一
般式（Ｉ）の化合物、または製薬上許容され得るその塩
を患者に投与する段階を含む治療法が提供される。
【００４８】
【実施例】下記の非制約的性格の実施例によって、本発
明を更に詳しく説明する。
【００４９】実施例１ （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−メチ
ル−１−（Ｅ）−［３−（ジメチルアミノ）−プロポキ
シイミノ］−シクロヘキサン ジメチルホルムアミド30cm3 とベンゼン20cm3 との混合
液中で、６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−メチルシ
クロヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オキシム（21.53
ｇ、0.1 モル）を水素化ナトリウム（4.8 ｇ、0.1 モ
ル、50％の油状分散系）を用いて塩へと転換し、こうし
て得られた塩を混合液の沸点で３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルプロピルアミン（13.38 ｇ、0.11モル）と反応さ
せる。薄層クロマトグラフィー（ベンゼン：メタノール
＝４：１、キーゼルゲル60 Ｆ254 ）で反応混液中に出
発オキシムが検出できなくなるまで、沸騰を継続する 収率：27.0ｇ（89.7％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：116 〜
118.5 ℃。 実験式Ｃ23Ｈ32Ｎ2 Ｏ5 （416.51）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 66.32、Ｈ％＝7.75、Ｎ％＝6.73、 測定値：Ｃ％＝ 66.55、Ｈ％＝7.74、Ｎ％＝6.60。 ＵＶ：λmax ＝273nm （ε＝17469 ）。
【００５０】実施例２ （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−メチ
ル−１−（Ｅ）−［３−（ジメチルアミノ）−２−メチ
ルプロポキシイミノ］−シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、３−クロロ−Ｎ，
Ｎ−ジメチルプロピルアミンに代えて３−クロロ−２，
Ｎ，Ｎ−トリメチルプロピルアミン（14.92 ｇ、0.11モ
ル）を用いる。 収率：27.82 ｇ（88.60 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：162 〜
167 ℃。 実験式Ｃ24Ｈ34Ｎ2 Ｏ5 （430.53）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 66.95、Ｈ％＝7.96、Ｎ％＝6.51、 測定値：Ｃ％＝ 66.35、Ｈ％＝7.96、Ｎ％＝6.53。 ＵＶ：λmax ＝273nm （ε＝16663 ）。
【００５１】実施例３ （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−メチ
ル−１−（Ｅ）−（３−モルホリノ−プロポキシイミ
ノ）−シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、３−クロロ−Ｎ，
Ｎ−ジメチルプロピルアミンに代えてＮ−（３−クロロ
プロピル）−モルホリン（18.00 ｇ、0.11モル）を用い
る。 収率：31.23 ｇ（91.19 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：146 〜
150 ℃。 実験式Ｃ25Ｈ34Ｎ2 Ｏ6 （458.54）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 65.47、Ｈ％＝7.47、Ｎ％＝6.11、 測定値：Ｃ％＝ 65.20、Ｈ％＝7.50、Ｎ％＝6.34。 ＵＶ：λmax ＝270nm （ε＝16019 ）。
【００５２】実施例４ （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−メチ
ル−１−（Ｅ）−（２−ピロリジニル−エトキシイミ
ノ］−シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、３−クロロ−Ｎ，
Ｎ−ジメチルプロピルアミンに代えてＮ−（２−クロロ
エチル）−ピロリジン（14.7ｇ、0.11モル）を用いる。 収率：19.86 ｇ（63.56 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：140 〜
146 ℃。 実験式Ｃ24Ｈ32Ｎ2 Ｏ5 （428.52）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 67.26、Ｈ％＝7.53、Ｎ％＝6.54、 測定値：Ｃ％＝ 66.87、Ｈ％＝7.50、Ｎ％＝6.30。 ＵＶ：λmax ＝270nm （ε＝32776 ）。
【００５３】実施例５ （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−メチ
ル−１−（Ｅ）−（２−ピペリジニル−エトキシイミ
ノ）−シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、３−クロロ−Ｎ，
Ｎ−ジメチルプロピルアミンに代えてＮ−（２−クロロ
エチル）−ピペリジン（16.24 ｇ、0.11モル）を用い
る。 収率：32.32 ｇ（99.01 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：170.5
〜175.5 ℃。 実験式Ｃ25Ｈ34Ｎ2 Ｏ5 （442.54）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 67.85、Ｈ％＝7.74、Ｎ％＝6.33、 測定値：Ｃ％＝ 66.64、Ｈ％＝7.65、Ｎ％＝6.22。 ＵＶ：λmax ＝270nm （ε＝17753 ）。
【００５４】実施例６ （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−メチ
ル−１−（Ｅ）−［２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピ
ニル）−エトキシイミノ］−シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、３−クロロ−Ｎ，
Ｎ−ジメチルプロピルアミンに代えてＮ−（２−クロロ
エチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（17.78 ｇ、
0.11モル）を用いる。 収率：31.7ｇ（93.11 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２／１）での融点：144 〜
150 ℃。 実験式Ｃ24Ｈ34Ｎ2 Ｏ3 （426.55）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 67.57、Ｈ％＝8.03、Ｎ％＝6.67、 測定値：Ｃ％＝ 67.22、Ｈ％＝8.09、Ｎ％＝6.63。 ＵＶ：λmax ＝266nm （ε＝14757 ）。
【００５５】実施例７ （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−メチ
ル−１−（Ｅ）−［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒド
ロキシプロポキシイミノ］−シクロヘキサン （ａ）ジメチルホルムアミドとベンゼンとの混合液中
で、６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−メチルシクロ
ヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オキシム（21.53ｇ、0.1
モル）を水素化ナトリウム（4.8 ｇ、0.1 モル、50％
の油状分散系）を用いて塩へと転換し、こうして得られ
た塩を40〜50℃の温度で１−クロロ−２，３−エポキシ
プロパン（10.18 ｇ、0.11モル）と反応させる。薄層ク
ロマトグラフィー（キーゼルゲル60 Ｆ254 、ｎ−ヘキ
サン：ジオキサン＝４：１）で反応混液中に出発オキシ
ムを検出できなくなるまで、攪拌を継続する。それぞれ
水50cm3 で反応混液を３回洗浄し、溶媒を留去する。 収率：27.03 ｇ（99.61 ％）。 （ｂ）前節（ａ）に記載の方法に従って得られた生成物
の溶液（27.03 ｇ、0.099 モル）、およびエタノールに
溶かした塩酸ジメチルアミン（9.87ｇ、0.12モル）にト
リエチルアミン（12.14 ｇ、0.12モル）を滴加し、混合
液を沸点まで徐々に加熱する。薄層クロマトグラフィー
（ベンゼン：メタノール＝４：１、キーゼルゲル60 Ｆ
254 ）で反応混液中に出発オキシムが検出できなくなる
まで、沸騰を継続する 収率：18.36 ｇ（58.02 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２／１）での融点：126 〜
149 ℃。 実験式Ｃ42Ｈ60Ｎ4 Ｏ8 （748.94）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 67.35、Ｈ％＝8.08、Ｎ％＝7.48、 測定値：Ｃ％＝ 67.31、Ｈ％＝8.10、Ｎ％＝7.40。 ＵＶ：λmax ＝279nm （ε＝31713 ）。
【００５６】実施例８ （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−フルオロフェニルメチ
レン）−２−メチル−１−（Ｅ）−（２−モルホリノエ
トキシイミノ）−シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、６−（Ｅ）−フェ
ニルメチレン−２−メチルシクロヘキサン−１−オン−
（Ｅ）−オキシムに代えて６−（Ｅ）−（４−フルオロ
フェニルメチレン）−２−メチルシクロヘキサン−１−
オン−（Ｅ）−オキシム（23.32 ｇ、0.1 モル）を、ま
た３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンに代え
て４−（２−クロロエチル）−モルホリン（16.46 ｇ、
0.11モル）を用いる。 収率：18.90 ｇ（54.54 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：139 〜
145 ℃。 実験式Ｃ24Ｈ31ＦＮ2 Ｏ6 （462.51）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 62.32、Ｈ％＝6.76、Ｎ％＝6.06、Ｆ％
＝4.11、 測定値：Ｃ％＝ 61.72、Ｈ％＝6.71、Ｎ％＝6.07、Ｆ％
＝4.00。 ＵＶ：λmax ＝270nm （ε＝16751 ）。
【００５７】実施例９ （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−フルオロフェニルメチ
レン）−２−メチル−１−（Ｅ）−［３−（ジメチルア
ミノ）−２−メチルプロポキシイミノ］−シクロヘキサ
ン 実施例８に記載のとおりに進めるが、４−（２−クロロ
エチル）−モルホリンに代えて３−クロロ−２，Ｎ，Ｎ
−トリメチルプロピルアミン（14.92 ｇ、0.11モル）を
用いる。 収率：32.59 ｇ（98.03 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：188
℃。 実験式Ｃ24Ｈ33ＦＮ2 Ｏ5 （448.52）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 64.26、Ｈ％＝7.41、Ｎ％＝6.25、Ｆ％
＝4.24 測定値：Ｃ％＝ 64.55、Ｈ％＝7.43、Ｎ％＝6.47、Ｆ％
＝4.20。 ＵＶ：λmax ＝290nm （ε＝1611）。
【００５８】実施例10 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレ
ン）−２−メチル−１−（Ｅ）−｛２−［ビス−（１−
メチルエチル）−アミノ］−エトキシイミノ｝−シクロ
ヘキサン ６−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレン）−２−メ
チルシクロヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オキシム（2
4.95 ｇ、0.1 モル）を調製直後のナトリウムメチラー
ト（5.4 ｇ、0.1 モル）を用いて塩へと転換し、この塩
をジメチルホルムアミド中でＮ−（２−クロロエチル）
−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロピルアミン（1
8.01 ｇ、0.11モル）と反応させる。この後更に実施例
１の工程を続ける。 収率：33.30 ｇ（88.45 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：133 〜
138 ℃。 実験式Ｃ26Ｈ37ＣｌＮ2 Ｏ5 （493.04）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 63.33、Ｈ％＝7.56、Ｎ％＝5.68、Ｃｌ
％＝7.19、 測定値：Ｃ％＝ 63.20、Ｈ％＝7.71、Ｎ％＝5.95、Ｃｌ
％＝7.21。 ＵＶ：λmax ＝276nm （ε＝19782 ）。
【００５９】実施例11 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレ
ン）−２−メチル−１−（Ｅ）−［３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−プロポキシイミノ］−シクロヘキ
サン ６−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレン）−２−メ
チル−１−（Ｅ）−シクロヘキサン−１−オン−（Ｅ）
−オキシム（24.95 ｇ、0.1 モル）を、ジメチルホルム
アミドとベンゼンとの混合液中で、水素化ナトリウム
（4.8 ｇ、0.1 モル、50％の油状分散系）を用いて塩へ
と転換し、こうして得られた塩を60℃の温度で１−ブロ
モ−３−クロロプロパン（15.74 ｇ、0.1 モル）と、反
応混液中にもはや出発オキシムを検出できなくなるまで
反応させる。次いでこれを冷却し、それぞれ50cm3 の水
で３回洗浄し、減圧下で蒸発させる。こうして得られた
６−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレン）−２−メ
チル−１−（Ｅ）−（３−クロロプロポキシイミノ）−
シクロヘキサン（29.12 ｇ、89.52 ％）を、エタノール
中、反応混液の沸点でＮ−メチルピペラジン（10.01
ｇ、0.1 モル）と反応させる。 収率：21.65 ｇ（55.52 ％）、融点：88〜91℃。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／２）での融点：221 ℃
（分解）。 実験式Ｃ30Ｈ40ＣｌＮ3 Ｏ9 （622.1 ）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 57.92、Ｈ％＝6.48、Ｎ％＝6.75、Ｃｌ
％＝5.70、 測定値：Ｃ％＝ 58.16、Ｈ％＝6.30、Ｎ％＝6.84、Ｃｌ
％＝5.63。 ＵＶ：λmax ＝270nm （ε＝19408 ）。
【００６０】実施例12 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレ
ン）−２−メチル−１−（Ｅ）−［３−（ジメチルアミ
ノ）−２−メチルプロポキシイミノ］−シクロヘキサン 実施例10に記載のとおりに進めるが、Ｎ−（２−クロロ
エチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロピルア
ミンに代えて３−クロロ−２，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロ
ピルアミン（14.92 ｇ、0.11モル）を用いる。 収率：28.15 ｇ（80.68 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：184 〜
188.5 ℃。 実験式Ｃ24Ｈ33ＣｌＮ2 Ｏ5 （464.977 ）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 61.99、Ｈ％＝7.15、Ｎ％＝6.03、Ｃｌ
％＝7.63、 測定値：Ｃ％＝ 60.52、Ｈ％＝7.01、Ｎ％＝5.93、Ｃｌ
％＝7.54。 ＵＶ：λmax ＝267nm （ε＝19242 ）。
【００６１】実施例13 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−ブロモフェニルメチレ
ン）−２−メチル−１−（Ｅ）−（３−モルホリノプロ
ポキシイミノ）−シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、６−（Ｅ）−フェ
ニルメチレン−２−メチルシクロヘキサン−１−オン−
（Ｅ）−オキシムに代えて６−（Ｅ）−（４−ブロモフ
ェニルメチレン）−２−メチルシクロヘキサン−１−オ
ン−（Ｅ）−オキシム（29.42 ｇ、0.1 モル）を、また
３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンに代えて
４−（３−クロロプロピル）−モルホリン（18.00 ｇ、
0.11モル）を用いる。 収率：41.12 ｇ（97.58 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：154 〜
157.5 ℃。 実験式Ｃ25Ｈ35ＢｒＮ2 Ｏ6 （537.45）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 55.87、Ｈ％＝6.19、Ｎ％＝5.21、Ｂｒ
％＝14.87 、 測定値：Ｃ％＝ 55.72、Ｈ％＝6.13、Ｎ％＝5.34、Ｂｒ
％＝14.83 。 ＵＶ：λmax ＝274nm （ε＝19069 ）。
【００６２】実施例14 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（２−メトキシフェニルメチ
レン）−２−メチル−１−（Ｅ）−［２−（ジメチルア
ミノ）−エトキシイミノ］−シクロヘキサン ジメチルスルホキシド20cm3 の存在下で、６−（Ｅ）−
２−（２−メトキシフェニルメチレン）−２−メチルシ
クロヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オキシム（24.53
ｇ、0.1 モル）をアルカリ水酸化物（水酸化ナトリウム
および／またはカリウム）の飽和（40％）水溶液中で塩
へと転換し、こうして得られた塩を反応混液の沸点で２
−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（11.83 ｇ、
0.11モル）と反応させる。この後更に実施例１の工程を
続ける。 収率：26.86 ｇ（84.88 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：152 〜
157 ℃。 実験式Ｃ23Ｈ32Ｎ2 Ｏ6 （432.51）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 63.87、Ｈ％＝7.46、Ｎ％＝6.48、 測定値：Ｃ％＝ 63.87、Ｈ％＝7.55、Ｎ％＝6.57。 ＵＶ：λmax ＝261nm （ε＝12560 ）。
【００６３】実施例15 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（２−メトキシフェニルメチ
レン）−２−メチル−１−（Ｅ）−［３−（ジメチルア
ミノ）−２−メチルプロポキシイミノ］−シクロヘキサ
ン 実施例14に記載のとおりに進めるが、２−クロロ−Ｎ，
Ｎ−ジメチルエチルアミンに代えて３−クロロ−２，
Ｎ，Ｎ−トリメチルプロピルアミン（14.92 ｇ、0.11モ
ル）を用いる。 収率：24.51 ｇ（71.15 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：143.5
〜147.5 ℃。 実験式Ｃ25Ｈ36Ｎ2 Ｏ6 （460.56）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 65.19、Ｈ％＝7.88、Ｎ％＝6.08、 測定値：Ｃ％＝ 65.10、Ｈ％＝7.62、Ｎ％＝6.18。 ＵＶ：λmax ＝265nm （ε＝12871 ）。 286nm （ε＝ 9930 ）。
【００６４】実施例１６ （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（２，４−ジクロロフェニル
メチレン）−２−メチル−１−（Ｅ）−｛３−［４−
（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−２−メチル
プロポキシイミノ｝−シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、６−（Ｅ）−フェ
ニルメチレン−２−メチルシクロヘキサン−１−オン−
（Ｅ）−オキシムに代えて６−（Ｅ）−（２，４−ジク
ロロフェニルメチレン）−２−メチル−１−オン−
（Ｅ）−オキシム（２８．４２ ｇ、0.1 モル）を、ま
た３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンに代え
て１−（フェニルメチル）−４−（３−クロロ−２−メ
チルプロピル）−ピペラジン（29.35 ｇ、0.11モル）を
用いる。 収率：20.56 ｇ（39.96 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／２）での融点：205 〜
210 ℃。 実験式Ｃ37Ｈ45Ｃｌ2 Ｎ3 Ｏ9 （746.66）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 59.51、Ｈ％＝6.07、Ｎ％＝5.63、Ｃｌ
％＝9.50、 測定値：Ｃ％＝ 59.83、Ｈ％＝6.21、Ｎ％＝5.77、Ｃｌ
％＝9.35。 ＵＶ：λmax ＝248nm （ε＝12161 ）。
【００６５】実施例17 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（２−メトキシ−４−エトキ
シフェニルメチレン）−２−メチル−１−（Ｅ）−｛３
−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−プ
ロポキシイミノ｝−シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、６−（Ｅ）−フェ
ニルメチレン−２−メチルシクロヘキサン−１−オン−
（Ｅ）−オキシムに代えて６−（Ｅ）−（２−メトキシ
−４−エトキシフェニルメチレン）−２−メチルシクロ
ヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オキシム（28.94 ｇ、0.
1 モル）を、また３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピ
ルアミンに代えて１−（フェニルメチル）−４−（３−
クロロプロピル）−ピペラジン（27.81 ｇ、0.11モル）
を用いる。 収率：34.25 ｇ（67.73 ％）。 塩酸塩（１／２）での融点：193 〜199 ℃。 実験式Ｃ31Ｈ45Ｃｌ2 Ｎ3 Ｏ3 （578.60）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 64.35、Ｈ％＝7.84、Ｎ％＝7.26、Ｃｌ
％＝12.25 、 測定値：Ｃ％＝ 64.34、Ｈ％＝7.63、Ｎ％＝7.19、Ｃｌ
％＝12.12 。 ＵＶ：λmax ＝292nm （ε＝16837 ）。
【００６６】実施例18 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−エチ
ル−１−（Ｅ）−［３−（ジメチルアミノ）−２−メチ
ルプロポキシイミノ］−シクロヘキサン 実施例２に記載のとおりに進めるが、ベンゼンに代えて
トルエンを用い、６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−
メチルシクロヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オキシムに
代えて６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−エチルシク
ロヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オキシム（22.93 ｇ、
0.1 モル）を出発物質として用いる。 収率：22.43 ｇ（68.28 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：98〜10
1 ℃。 実験式Ｃ25Ｈ36Ｎ2 Ｏ5 （444.56）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 67.54、Ｈ％＝8.16、Ｎ％＝6.30、 測定値：Ｃ％＝ 67.58、Ｈ％＝8.04、Ｎ％＝6.30。 ＵＶ：λmax ＝268nm （ε＝15620 ）。
【００６７】実施例19 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−エチ
ル−１−（Ｅ）−［３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−２−メチルプロポキシイミノ］−シクロヘキサン 実施例18に記載のとおりに進めるが、３−クロロ−２−
メチルプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンに代えて１−
（３−クロロ−２−メチルプロピル）−４−メチルピペ
ラジン（20.98 ｇ、0.11モル）を出発物質として用い
る。 収率：29.52 ｇ（76.95 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／２）での融点：195 〜
200 ℃。 実験式Ｃ32Ｈ45Ｎ3 Ｏ9 （615.7 ）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 62.42、Ｈ％＝7.37、Ｎ％＝6.82、 測定値：Ｃ％＝ 61.91、Ｈ％＝6.93、Ｎ％＝6.77。 ＵＶ：λmax ＝267nm （ε＝15277 ）。
【００６８】実施例20 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−メトキシフェニルメチ
レン）−２−プロピル−１−（Ｅ）−｛２−［４−（フ
ェニルメチル）−１−ピペラジニル］−エトキシイミ
ノ｝−シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、ベンゼンに代えて
トルエンを用い、６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−
メチルシクロヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オキシムに
代えて６−（Ｅ）−（４−メトキシフェニルメチレン）
−２−プロピル−１−オン−（Ｅ）−オキシム（27.34
ｇ、0.1 モル）を、そして３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルプロピルアミンに代えて１−（フェニルメチル）−４
−（２−クロロエチル）−ピペラジン（26.26 ｇ、0.11
モル）を用いる。 収率：34.65 ｇ（72.85 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／２）での融点：188 〜
192 ℃。 実験式Ｃ38Ｈ49Ｎ3 Ｏ10（707.79）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 64.48、Ｈ％＝6.98、Ｎ％＝5.94、 測定値：Ｃ％＝ 64.44、Ｈ％＝7.00、Ｎ％＝6.04。 ＵＶ：λmax ＝281nm （ε＝19640 ）。
【００６９】実施例21 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−メトキシフェニルメチ
レン）−２−プロピル−１−（Ｅ）−［２−（ヘキサメ
チレンイミノ）−エトキシイミノ］−シクロヘキサン 実施例20に記載のとおりに進めるが、１−（フェニルメ
チル）−４−（２−クロロエチル）−ピペラジンに代え
てＮ−（２−クロロエチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ア
ゼピン（17.78 ｇ、0.11モル）を用いる。 収率：33.73 ｇ（84.63 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：151 〜
154 ℃。 実験式Ｃ29Ｈ42Ｎ2 Ｏ6 （514.65）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 67.68、Ｈ％＝8.23、Ｎ％＝5.44、 測定値：Ｃ％＝ 67.22、Ｈ％＝8.40、Ｎ％＝5.44。 ＵＶ：λmax ＝281nm （ε＝20840 ）。
【００７０】実施例22 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−ブチ
ル−１−（Ｅ）−［３−（ジメチルアミノ）−プロポキ
シイミノ］−シクロヘキサン エタノールに溶かした６−（Ｅ）−フェニルメチレン−
２−ブチルシクロヘキサン−１−オン（24.24 ｇ、0.1
モル）およびＯ−［３−（ジメチルアミノ）−プロピ
ル］−ヒドロキシルアミン（11.81 ｇ、0.1 モル）を、
出発物質が薄層クロマトグラフィー（キーゼルゲル60
Ｆ245 、ベンゼン：メタノール＝４：１）で検出できな
くなるまで、反応混液の沸点で反応させる。次いで、混
液にフマル酸（11.60 ｇ、0.1 モル）を加え、分離した
結晶を濾取する。 収率：26.55 ｇ（77.5％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：112.7
〜115 ℃。 実験式Ｃ26Ｈ38Ｎ2 Ｏ5 （458.58）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 68.09、Ｈ％＝8.35、Ｎ％＝6.11、 測定値：Ｃ％＝ 68.10、Ｈ％＝8.13、Ｎ％＝5.88。 ＵＶ：λmax ＝270nm 。
【００７１】実施例23 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−ブチ
ル−１−（Ｅ）−［３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−プロポキシイミノ］−シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、６−（Ｅ）−フェ
ニルメチレン−２−メチルシクロヘキサン−１−オン−
（Ｅ）−オキシムに代えて６−（Ｅ）−フェニルメチレ
ン−２−ブチルシクロヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オ
キシム（25.32ｇ、0.1 モル）を、そして３−クロロ−
Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンに代えて１−（３−ク
ロロプロピル）−４−メチルピペラジン（19.44 ｇ、0.
11モル）を用いる。 収率：29.0ｇ（56.45 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／２）での融点：182 〜
197.2 ℃。 実験式Ｃ33Ｈ43Ｎ3 Ｏ9 （629.76）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 62.96、Ｈ％＝7.47、Ｎ％＝6.67、 測定値：Ｃ％＝ 63.60、Ｈ％＝7.61、Ｎ％＝6.78。 ＵＶ：λmax ＝268nm （ε＝16700 ）。
【００７２】実施例24 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−ブチ
ル−１−（Ｅ）−｛２−［ビス（１−メチルエチル）−
アミノ］−エトキシイミノ｝−シクロヘキサン 実施例23に記載のとおりに進めるが、１−（３−クロロ
プロピル）−４−メチルピペラジンに代えてＮ−（２−
クロロエチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロ
ピルアミン（18.01 ｇ、0.11モル）を用いる。 収率：34.50 ｇ（89.70 ％）。 塩酸塩（１／１）での融点：127 〜132 ℃。 実験式Ｃ25Ｈ41ＣｌＮ2 Ｏ（421.06）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 71.31、Ｈ％＝9.82、Ｎ％＝6.65、Ｃｌ
％＝8.42、 測定値：Ｃ％＝ 71.22、Ｈ％＝9.97、Ｎ％＝6.59、Ｃｌ
％＝8.26。 ＵＶ：λmax ＝273nm （ε＝16215 ）。
【００７３】実施例25 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−ブチ
ル−１−（Ｅ）−［３−（４−フェニルメチル−１−ピ
ペラジニル）−プロポキシイミノ］−シクロヘキサン 実施例23に記載のとおりに進めるが、１−（３−クロロ
プロピル）−４−メチルピペラジンに代えて４−（フェ
ニルメチル）−１−（３−クロロプロピル）−ピペラジ
ン（27.81 ｇ、0.11モル）を用いる。 収率：43.21 ｇ（91.22 ％）。 二塩酸塩（１／２）での融点：188 〜193 ℃。 実験式Ｃ31Ｈ45ＣｌＮ3 Ｏ（546.64）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 68.11、Ｈ％＝8.30、Ｎ％＝7.69、Ｃｌ
％＝12.97 、 測定値：Ｃ％＝ 67.51、Ｈ％＝8.59、Ｎ％＝7.45、Ｃｌ
％＝12.36 。 ＵＶ：λmax ＝273nm （ε＝15830 ）。
【００７４】実施例26 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−ブチ
ル−１−（Ｅ）−［２−（ジメチルアミノ）−エトキシ
イミノ］−シクロヘキサン 実施例23に記載のとおりに進めるが、１−（３−クロロ
プロピル）−４−メチルピペラジンに代えて２−クロロ
−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（11.83 ｇ、0.11モ
ル）を用いる。 収率：15.71 ｇ（49.64 ％）。 塩酸塩（１／１）での融点：132 〜150 ℃。 実験式Ｃ20Ｈ33ＣｌＮ2 Ｏ（352.94）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 68.05、Ｈ％＝9.42、Ｎ％＝7.94、Ｃｌ
％＝10.05 、 測定値：Ｃ％＝ 68.80、Ｈ％＝9.25、Ｎ％＝7.84、Ｃｌ
％＝ 9.66 。 ＵＶ：λmax ＝273nm （ε＝15180 ）。
【００７５】実施例27 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレ
ン）−２−ブチル−１−（Ｅ）−［３−（ジメチルアミ
ノ）−２−メチルプロポキシイミノ］−シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、６−（Ｅ）−フェ
ニルメチレン−２−メチルシクロヘキサン−１−オン−
（Ｅ）−オキシムに代えて６−（Ｅ）−（４−クロロフ
ェニルメチレン）−２−ブチルシクロヘキサン−１−オ
ン−（Ｅ）−オキシム（29.19 ｇ、0.1 モル）を、そし
て３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンに代え
て３−クロロ−２，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロピルアミン
（14.92ｇ、0.11モル）を用いる。 収率：29.43 ｇ（75.27 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：134 〜
143 ℃。 実験式Ｃ27Ｈ39ＣｌＮ2 Ｏ5 （507.063 ）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 63.95、Ｈ％＝7.75、Ｎ％＝5.53、Ｃｌ
％＝6.99、 測定値：Ｃ％＝ 64.55、Ｈ％＝7.84、Ｎ％＝5.38、Ｃｌ
％＝7.03。 ＵＶ：λmax ＝272nm （ε＝19388 ）。
【００７６】実施例28 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレ
ン）−２−ブチル−１−（Ｅ）−（２−ピペリジニル−
エトキシイミノ）−シクロヘキサン 実施例27に記載のとおりに進めるが、３−クロロ−２，
Ｎ，Ｎ−トリメチルプロピルアミンに代えてＮ−（２−
クロロエチル）−ピペリジン（16.24 ｇ、0.11モル）を
用いる。 収率：25.36 ｇ（62.93 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：160 〜
165 ℃。 実験式Ｃ28Ｈ39ＣｌＮ2 Ｏ5 （519.07）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 64.75、Ｈ％＝7.57、Ｎ％＝5.40、Ｃｌ
％＝6.83、 測定値：Ｃ％＝ 64.52、Ｈ％＝7.43、Ｎ％＝5.39、Ｃｌ
％＝6.86。 ＵＶ：λmax ＝272nm （ε＝19980 ）。
【００７７】実施例29 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレ
ン）−２−ブチル−１−（Ｅ）−（２−モルホリニル−
エトキシイミノ）−シクロヘキサン 実施例27に記載のとおりに進めるが、３−クロロ−２，
Ｎ，Ｎ−トリメチルプロピルアミンに代えて４−（２−
クロロエチル）−モルホリン（16.46 ｇ、0.11モル）を
用いる。 収率：38.49 ｇ（95.04 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：145 〜
148 ℃。 実験式Ｃ27Ｈ37ＣｌＮ2 Ｏ5 （521.05）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 62.23、Ｈ％＝7.16、Ｎ％＝5.38、Ｃｌ
％＝6.81、 測定値：Ｃ％＝ 62.94、Ｈ％＝7.30、Ｎ％＝5.57、Ｃｌ
％＝6.79。 ＵＶ：λmax ＝272nm （ε＝18944 ）。
【００７８】実施例30 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−フルオロフェニルメチ
レン）−２−ペンチル−１−（Ｅ）−［２−（４−フェ
ニルメチル−１−ピペラジニル）−エトキシイミノ］−
シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、ベンゼンに代えて
トルエンを用い、６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−
メチルシクロヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オキシムに
代えて６−（Ｅ）−（４−フルオロフェニルメチレン）
−２−ペンチルシクロヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オ
キシム（28.94 ｇ、0.1 モル）を、そして３−クロロ−
Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンに代えて１−（フェニ
ルメチル）−４−（２−クロロエチル）−ピペラジン
（26.26 ｇ、0.11モル）を用いる。 収率：39.17 ｇ（79.67 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／２）での融点：189 〜
193.5 ℃。 実験式Ｃ39Ｈ50ＦＮ3 Ｏ9 （723.81）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 64.71、Ｈ％＝6.96、Ｎ％＝5.81、Ｆ％
＝2.63、 測定値：Ｃ％＝ 65.26、Ｈ％＝7.18、Ｎ％＝5.88、Ｆ％
＝2.50。 ＵＶ：λmax ＝268nm （ε＝16080 ）。
【００７９】実施例31 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−ヘキ
シル−１−（Ｅ）−［３−（ジメチルアミノ）−プロポ
キシイミノ］−シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、ベンゼンに代えて
トルエンを用い、６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−
メチルシクロヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オキシムに
代えて６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−ヘキシルシ
クロヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オキシム（28.54
ｇ、0.1 モル）を用いる。 収率：27.3ｇ（73.70 ％）。 塩酸塩（１／１）での融点：136 〜138 ℃。 実験式Ｃ24Ｈ39ＣｌＮ2 Ｏ（407.03）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 70.82、Ｈ％＝9.66、Ｎ％＝6.88、Ｃｌ
％＝8.71、 測定値：Ｃ％＝ 71.10、Ｈ％＝9.88、Ｎ％＝6.91、Ｃｌ
％＝8.68。 ＵＶ：λmax ＝274nm （ε＝17789 ）。
【００８０】実施例32 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（２−メトキシフェニルメチ
レン）−２−ヘキシル−１−（Ｅ）−（２−ピロリジニ
ルエトキシイミノ）−シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、ベンゼンに代えて
トルエンを用い、６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−
メチルシクロヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オキシムに
代えて６−（Ｅ）−（２−メトキシフェニルメチレン）
−２−ヘキシルシクロヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オ
キシム（31.54 ｇ、0.1 モル）を、そして３−クロロ−
Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンに代えて１−（２−ク
ロロエチル）−ピロリジン（14.70 ｇ、0.11モル）を用
いる。 収率：29.49 ｇ（71.47 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：142.5
〜147 ℃。 実験式Ｃ30Ｈ44Ｎ2 Ｏ6 （528.67）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 68.15、Ｈ％＝8.39、Ｎ％＝5.30、 測定値：Ｃ％＝ 67.95、Ｈ％＝8.51、Ｎ％＝5.47。 ＵＶ：λmax ＝263nm （ε＝12992 ）。
【００８１】実施例33 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（２−メトキシフェニルメチ
レン）−２−ヘキシル−１−（Ｅ）−［２−（ジエチル
アミノ）−エトキシイミノ］−シクロヘキサン 実施例32に記載のとおりに進めるが、１−（２−クロロ
エチル）−ピロリジンに代えて２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジ
エチルエチルアミン（14.92 ｇ、0.11モル）を用いる。 収率：18.98 ｇ（45.78 ％）。 塩酸塩（１／１）での融点：155.5 〜158.5 ℃。 実験式Ｃ26Ｈ43ＣｌＮ2 Ｏ2 （451.08）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 69.23、Ｈ％＝9.61、Ｎ％＝6.21、Ｃｌ
％＝7.86、 測定値：Ｃ％＝ 69.62、Ｈ％＝9.33、Ｎ％＝6.42、Ｃｌ
％＝7.84。 ＵＶ：λmax ＝263nm （ε＝12204 ）、 λmax ＝294nm （ε＝ 8844 ）。
【００８２】実施例34 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−フルオロフェニルメチ
レン）−２−ヘプチル−１−（Ｅ）−［２−（ジメチル
アミノ）−エトキシイミノ］−シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、６−（Ｅ）−フェ
ニルメチレン−２−メチルシクロヘキサン−１−オン−
（Ｅ）−オキシムに代えて６−（Ｅ）−（４−フルオロ
フェニルメチレン）−２−ヘプチルシクロヘキサン−１
−オン−（Ｅ）−オキシム（31.74 ｇ、0.1 モル）を、
そして３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンに
代えて２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（1
1.83 ｇ、0.11モル）を用いる。 収率：31.3ｇ（80.55 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：92〜99
℃。 実験式Ｃ28Ｈ41ＦＮ2 Ｏ5 （504.63）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 66.64、Ｈ％＝8.19、Ｎ％＝5.55、Ｆ％
＝3.77、 測定値：Ｃ％＝ 66.82、Ｈ％＝8.29、Ｎ％＝5.61、Ｆ％
＝3.70。 ＵＶ：λmax ＝265nm （ε＝15593 ）。
【００８３】実施例35 （Ｒ，Ｓ）−５−（Ｅ）−（２−メトキシフェニルメチ
レン）−２−ブチル−１−（Ｅ）−［２−（ジエチルア
ミノ）−エトキシイミノ］−シクロペンタン ジメチルホルムアミドとトルエンとの１：１混合液中で
５−（Ｅ）−（２−メトキシフェニルメチレン）−シク
ロペンタン−１−オン−（Ｅ）−オキシム（27.24 ｇ、
0.1 モル）をナトリウムアミド（3.9 ｇ、0.1 モル、50
％トルエン懸濁液）を用いて塩に転換し、こうして得ら
れた塩を反応混液の沸点で２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルエチルアミン（14.92 ｇ、0.11モル）と反応させる。
その後更に実施例１の工程を続ける。 収率：30.96 ｇ（83.10 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：134 〜
138 ℃。 実験式Ｃ29Ｈ44Ｎ2 Ｏ6 （516.66）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 67.42、Ｈ％＝8.58、Ｎ％＝5.42、 測定値：Ｃ％＝ 67.75、Ｈ％＝8.68、Ｎ％＝5.57。 ＵＶ：λmax ＝298nm （ε＝15105 ）、 λmax ＝319nm （ε＝15717 ）。
【００８４】実施例36 （Ｒ，Ｓ）−５−（Ｅ）−（２−メトキシフェニルメチ
レン）−２−ブチル−１−（Ｅ）−｛２−［ビス−（１
−メチルエチル）−アミノ］−エトキシイミノ｝−シク
ロペンタン 実施例35に記載のとおりに進めるが、２−クロロ−Ｎ，
Ｎ−ジエチルエチルアミンに代えてＮ−（２−クロロエ
チル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロピルアミ
ン（18.01 ｇ、0.11モル）を用いる。 収率：30.96 ｇ（83.11 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：134 〜
138 ℃。 実験式Ｃ29Ｈ44Ｎ2 Ｏ6 （516.66）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 67.42、Ｈ％＝8.58、Ｎ％＝5.42、 測定値：Ｃ％＝ 67.75、Ｈ％＝8.68、Ｎ％＝5.57。 ＵＶ：λmax ＝298nm （ε＝15105 ）、 λmax ＝319nm （ε＝15717 ）。
【００８５】実施例37 （Ｒ，Ｓ）−５−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレ
ン）−２−ブチル−１−（Ｅ）−［３−（ジメチルアミ
ノ）−プロポキシイミノ］−シクロペンタン 実施例１に記載のとおりに進めるが、ベンゼンに代えて
トルエンを用い、６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−
メチルシクロヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オキシムに
代えて５−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレン）−
シクロペンタン−１−オン−（Ｅ）−オキシム（27.78
ｇ、0.1 モル）を用いる。 収率：27.33 ｇ（75.31 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：131 〜
134 ℃。 実験式Ｃ25Ｈ35ＣｌＮ2 Ｏ5 （479.007 ）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 62.68、Ｈ％＝7.37、Ｎ％＝5.85、Ｃｌ
％＝7.40、 測定値：Ｃ％＝ 62.32、Ｈ％＝7.40、Ｎ％＝5.96、Ｃｌ
％＝7.45。 ＵＶ：λmax ＝305nm （ε＝32931 ）。
【００８６】実施例38 （Ｒ，Ｓ）−７−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレ
ン）−２−プロピル−１−（Ｅ）−［２−（ジエチルア
ミノ）−エトキシイミノ］−シクロヘプタン 実施例１に記載のとおりに進めるが、７−（Ｅ）−（４
−クロロフェニルメチレン）−２−プロピルシクロヘプ
タン−１−オン−（Ｅ）−オキシム（27.98 ｇ、0.1 モ
ル）を、また３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルア
ミンに代えて２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチルアミ
ン（14.92 ｇ、0.11モル）をジメチルフォルムアルデヒ
ドの30cm2とベンゼン200cm3の混合物の中の水酸化ナト
リウム塩（4.8g；0.1モル50％油性散乱）と変換させ、
かつこの様にして得られた塩を、２−クロロ−Ｎ、Ｎ−
ジエチルアミン（14.92g；0.11モル）と反応させる。さ
らに、実施例１の方法を行う。 収率：32.26 ｇ（82.5％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：96〜99
℃。 実験式Ｃ27Ｈ39ＣｌＮ2 Ｏ5 （507.06）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 63.95、Ｈ％＝7.75、Ｎ％＝5.53、Ｃｌ
％＝6.99、 測定値：Ｃ％＝ 63.3 、Ｈ％＝7.91、Ｎ％＝5.53、Ｃｌ
％＝6.83。 ＵＶ：λmax ＝240nm （ε＝18718 ）。
【００８７】実施例40 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（３，４−ジクロロフェニル
メチレン）−２−メチル−１−（Ｅ）−［２−（ジエチ
ルアミノ）−エトキシイミノ］−シクロヘキサン 実施例38に記載のとおりに進めるが、７−（Ｅ）−（４
−ジクロロフェニルメチレン）−２−プロピル−２−オ
ン−（Ｅ）−オキシムに代えて６−（Ｅ）−（３，４−
ジクロロフェニルメチレン）−２−プロピルシクロヘプ
タン−２−オン−（Ｅ）−オキシム（29.3ｇ、0.1 モ
ル）を用いる。 収率：30.4ｇ（79.3％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：126 〜
129 ℃。 実験式Ｃ24Ｈ32Ｃｌ2 Ｎ2 Ｏ5 （499.43）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 57.71、Ｈ％＝6.46、Ｎ％＝5.61、Ｃｌ
％＝14.2、 測定値：Ｃ％＝ 57.13、Ｈ％＝6.30、Ｎ％＝5.73、Ｃｌ
％＝14.3。 ＵＶ：λmax ＝274nm （ε＝10348 ）。
【００８８】実施例40 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレ
ン）−２−メチル−１−（Ｅ）−｛２−［ビス（１−メ
チルエチル）−アミノ］−エトキシイミノ｝−シクロヘ
キサン 実施例24に記載のとおりに進めるが、６−（Ｅ）−フェ
ニルメチレン−２−ブチルシクロヘキサン−１−オン−
（Ｅ）−オキシムに代えて６−（Ｅ）−（４−クロロフ
ェニルメチレン）−２−メチルシクロヘキサン−１−オ
ン−（Ｅ）−オキシム（23.57 ｇ、0.1 モル）を用い
る。 収率：29.3ｇ（77.7％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：127 〜
129 ℃。 実験式Ｃ26Ｈ37ＣｌＮ2 Ｏ5 （493.04）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 63.33、Ｈ％＝7.57、Ｎ％＝5.68、Ｃｌ
％＝7.19、 測定値：Ｃ％＝ 63.27、Ｈ％＝7.68、Ｎ％＝5.71、Ｃｌ
％＝7.06。 ＵＶ：λmax ＝272nm （ε＝19197 ）。
【００８９】実施例41 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレ
ン）−２−メチル−１−（Ｅ）−［３−（ジメチルアミ
ノ）−２−メチルプロポキシイミノ］−シクロヘキサン 実施例９に記載のとおりに進めるが、６−（Ｅ）−（４
−フルオロフェニルメチレン）−２−メチルシクロヘキ
サン−１−オン−（Ｅ）−オキシムに代えて６−（Ｅ）
−（４−クロロフェニルメチレン）−２−メチルシクロ
ヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オキシム（23.57 ｇ、0.
1 モル）を用いる。 収率：22.16 ｇ（63.5％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：186 〜
189 ℃。 実験式Ｃ24Ｈ33ＣｌＮ2 Ｏ5 （464.98）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 61.99、Ｈ％＝7.15、Ｎ％＝6.03、Ｃｌ
％＝7.63、 測定値：Ｃ％＝ 61.52、Ｈ％＝7.01、Ｎ％＝5.93、Ｃｌ
％＝7.54。 ＵＶ：λmax ＝276nm （ε＝19242 ）。
【００９０】実施例42 （Ｒ，Ｓ）−２−プロピル−７−（Ｅ）−（４−クロロ
フェニルメチレン）−１−（Ｅ）−［２−ヒドロキシ−
３−（Ｎ−ピロリジニルプロポキシイミノ）］−シクロ
ヘプタン （ａ）実施例７に記載のとおりに進めるが、２−プロピ
ル−７−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレン）シク
ロヘプタン−１−オン−（Ｅ）−オキシム29.1ｇ（0.1
モル）をオキシムとして用いる。 収率：34.3ｇ（99.5％）。 （ｂ）上記のとおりにして得られた生成物の溶液にピロ
リジン14.22 ｇ（0.2モル）を加え、反応混液を８時間
沸騰させる。 収率：32.85 ｇ（78％）。 ２−（Ｅ）−ブテン二酸塩（１／１）での融点：166 〜
168.5 ℃。 実験式Ｃ28Ｈ33ＣｌＮ2 Ｏ6 （535.09）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 62.85、Ｈ％＝7.35、Ｎ％＝5.24、Ｃｌ
％＝6.62、 測定値：Ｃ％＝ 62.51、Ｈ％＝7.45、Ｎ％＝5.19、Ｃｌ
％＝6.66。 ＵＶ：λmax ＝261nm （ε＝19471 ）。
【００９１】実施例43 活性成分25mgを含有する錠剤 （ａ）１錠の組成は下記のとおりである：
【００９２】錠剤は、下記のとおりにして製造する。活
性成分およびトウモロコシ澱粉を混合し、次いでポリビ
ニルピロリドンの10〜15重量％水溶液で湿潤し、混合物
を顆粒化し、次いで40〜50℃の温度で乾燥させる。乾燥
顆粒をふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウムと混合
し、混合物から錠剤を製造する。１錠の重量は300.0 mg
である
【００９３】（ｂ）１錠の組成は下記のとおりである：
【００９４】錠剤は、下記のとおりにして製造する。活
性成分、トウモロコシ澱粉、乳糖およびセルロースを混
合し、10％ゼラチン溶液を用いて顆粒化し、次いで40〜
50℃の温度で乾燥させる。乾燥顆粒をふるいにかけ、タ
ルク、ステアリンおよびステアリン酸マグネシウムと混
合し、混合物から錠剤を製造する。１錠の重量は100.0
mgである
【００９５】実施例44 活性成分250 mgを含有する錠剤 １錠の組成は下記のとおりである： 活性成分、乳糖およびトウモロコシ澱粉を湿潤、混合、
顆粒化し、40〜50℃の温度で乾燥させる。乾燥顆粒を上
記のとおりふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウムと
混合し、次いで錠剤を形成する。１錠の重量は600.0 mg
である。
【００９６】実施例45 活性成分25mgを含有する糖衣錠 糖衣核１個の組成は下記のとおりである：
【００９７】活性成分およびトウモロコシ澱粉を混合
し、10重量％のゼラチン水溶液で湿潤し、この湿潤混合
物から顆粒を形成し、次いで40〜50℃の温度で顆粒を乾
燥させる。乾燥顆粒をふるいにかけ、タルクおよびステ
アリン酸マグネシウムとともにホモジナイズし、混合物
から300.0 mgの糖衣核を圧縮する。
【００９８】実施例46 活性成分50.0mgを含有する糖衣錠 糖衣核１個の組成は下記のとおりである：
【００９９】上記のとおりにして顆粒を製造する。糖衣
核１個の重量は150 mgである。
【０１００】糖衣核は、それ自体公知の方法を用い、シ
ョ糖およびタルクを含有する層で被覆を施す。こうして
得られた糖衣錠は、無害の食品着色料で所望の色彩に塗
装を施し、そして蜜ろうで艶出しする。
【０１０１】実施例47 活性成分5.0 mgを含有するゼラチンカプセル ゼラチンカプセル１個の組成は下記のとおりである：
【０１０２】成分をホモジナイズし、適切な大きさのゼ
ラチンカプセルに充填する。
【０１０３】実施例48 活性成分25.0 mg を含有するゼラチンカプセル ゼラチンカプセル１個の組成は下記のとおりである：
【０１０４】成分をホモジナイズし、適切な大きさのゼ
ラチンカプセルに充填する。
【０１０５】実施例49 活性成分50.0mgを含有するゼラチンカプセル ゼラチンカプセル１個の組成は下記のとおりである：
【０１０６】成分をホモジナイズし、適切な大きさのゼ
ラチンカプセルに充填する。
【０１０７】実施例５０ 活性成分250.0 mgを含有するゼラチンカプセル ゼラチンカプセル１個の組成は下記のとおりである：
【０１０８】成分をホモジナイズし、適切な大きさのゼ
ラチンカプセルに充填する。
【０１０９】実施例51 活性成分25.0mgを含有する注射薬 １アンプルの組成は下記のとおりである。 活性成分 25.0mg 塩化ナトリウム 5.0mg 溶媒として２回蒸留水 5 cm3
【０１１０】活性成分および塩化ナトリウムを、注射薬
の製造に適した必要量の２回蒸留水に溶解させる。この
溶液を濾過し、アンプルに充填して、滅菌する。
【０１１１】実施例52 活性成分50.0 mg を含有する注射薬 １アンプルの組成は下記のとおりである。 活性成分 50.0mg 塩化ナトリウム １０．０ｍｇ
【０１１２】活性成分および塩化ナトリウムを必要量の
２回蒸留水に溶解させ、次いで無菌条件下でアンプルに
充填する。
【０１１３】実施例５３ 活性成分250 mgを含有する坐薬 坐薬１錠の組成は下記のとおりである。 活性成分 250.0mg 脂肪酸グリセリド 750.0mg
【０１１４】脂肪酸グリセリドを融解し、活性成分をホ
モジナイズし、次いで注型する。坐薬１錠は、1,000.0
mgの重量であり、250.0 mgの活性成分を含有する。
【０１１５】実施例54 ５重量％の活性成分を含有する滴剤 滴剤溶液の組成は下記のとおりである。
【０１１６】ソルビトール、活性成分、クエン酸および
クエン酸ナトリウムをプロピレングリコールの水溶液に
溶解させ、次いで、固体材料の溶解後に、香味剤を加え
る。この溶液を濾過し、分与機構を備えたフラスコに充
填する。
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【手続補正書】
【提出日】平成６年４月１４日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 トリ置換シクロアルカン誘導体、その
製造法およびそれを含む製剤組成物
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、Ｒは水素、炭素原子数１〜４のアルキルまたは
ヒドロキシル基を表し、Ｒ1 は炭素原子数１〜12のアル
キル基を表し、Ｒ2 およびＲ3 は、それぞれ水素、任意
にヒドロキシル基で置換された炭素原子数１〜12のアル
キル基、または炭素原子数２〜12のアルケニル基を表す
か、あるいは隣接する窒素原子と一体となって、任意に
酸素、硫黄または更に１個の窒素原子（後者はフェニ
ル、ベンジルまたは炭素原子数１〜４のアルキルの置換
基を有してもよい）を含む四ないし七員環を形成し、Ｒ
4 およびＲ5 は、それぞれ水素、ハロゲン、または炭素
原子数１〜４のアルコキシ基を表すか、あるいは一体と
なって３，４−メチレンジオキシ基を表し、ｎは２〜５
の整数であり、そしてＡは、原子価による結合、または
−ＣＨ2 −で示される基を表す］で示されることを特徴
とするトリ置換シクロアルカン誘導体、立体または光学
的に活性であるその異性体および可能なそれらの混合
物、並びにその酸付加塩および第四級アンモニウム誘導
体。
【化２】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ4 、Ｒ5 およびｎは上記のとおりであ
り、Ｘは酸素または硫黄を表す］で示されるシクロアル
カン誘導体を、一般式（III ）：
【化３】 ［式中、Ｄは式Ｈ2 Ｎ−Ｏ−で示される基を表し、Ｒ6
は式−ＮＲ2 Ｒ3 で示される基を表し、ＲおよびＡは上
記のとおりである］で示される置換アルカンと反応さ
せ、または塩基性縮合剤の存在下で、その酸付加塩と化
合させる段階、あるいは（ｂ）Ｒが水素、または炭素原
子数１〜４のアルキル基を表す場合の一般式（Ｉ）の化
合物の製造を目的として、塩基性縮合剤の存在下で、Ｒ
1 、Ｒ4 、Ｒ5 およびｎが上記のとおりであり、かつＸ
が式＝Ｎ−ＯＨで示される基を表す場合の一般式（II）
のシクロアルカン誘導体を、Ｄがハロゲンを表し、Ｒが
水素、または炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ
6 が式−ＮＲ2 Ｒ3 で示される基を表し、かつＡが上記
のとおりである場合の一般式（III ）の置換アルカン、
またはその酸付加塩と反応させる段階、あるいは（ｃ）
Ｒがヒドロキシル基を表し、Ａが式−ＣＨ2 −で示され
る基を表し、かつＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 および
ｎが上記のとおりである場合の一般式（Ｉ）の化合物の
製造を目的として、塩基性縮合剤の存在下で、Ｘが、式
＝Ｎ−ＯＨで示される基を表し、かつＲ1 、Ｒ4 、Ｒ5
およびｎが上記のとおりである場合の一般式（II）のシ
クロアルカン誘導体を、Ｄがハロゲンを表し、Ａ、Ｒ6
およびＲが一体となって、式−ＣＨ2 −Ｏ−で示される
基を表す場合の一般式（III）のハロゲン化合物と反応
させ、こうして得られた一般式（Ｖ）：
【化４】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ4 、Ｒ5 およびｎは上記のとおり］で
示されるエポキシ化合物を、一般式（IV）：
【化５】 ［式中、Ｒ7 は水素を表し、Ｒ2 およびＲ3 は上記のと
おり］で示されるアミンと反応させる段階、あるいは
（ｄ）Ｒが水素、または炭素原子数１〜４のアルキル基
を表す場合の一般式（Ｉ）の化合物の製造を目的とし
て、塩基性縮合剤の存在下で、Ｒ1 、Ｒ4 、Ｒ5 および
ｎが上記のとおりであり、かつＸが式＝Ｎ−ＯＨで示さ
れる基を表す場合の一般式（II）のシクロアルカン誘導
体を、ＤおよびＲ6 がそれぞれハロゲンを表し、かつＡ
およびＲが上記のとおりである場合の一般式（III）の
置換アルカンと反応させ、こうして得られたハロゲン化
合物を、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ7 が上記のとおりである場
合の一般式（IV）のアミンと反応させる段階、並びに可
能かつ所望であるならば、こうして得られた一般式
（Ｉ）の化合物を、製薬上許容され得るその酸付加塩ま
たは第四級アンモニウム誘導体へと転換する段階、ある
いは、一般式（Ｉ）の塩基をその塩から解放する段階、
および／または立体および／もしくは光学的に活性であ
る異性体を分離する段階を含むことを特徴とする製造
法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、製薬上の活性を有する
新規なトリ置換シクロアルカン誘導体、その製造法、そ
れを含む製剤組成物、疾病の治療のための該シクロアル
カン誘導体の用途、および疾病の治療に適した製剤組成
物の製造のための該シクロアルカン誘導体の用途に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】従来の技術において、いくつかのアミノ
ヒドロキシプロポキシイミノ誘導体が公知である。
【０００３】式（VI）：
【化６】 で示される「ＩＰＳ-339」というフルオレン誘導体、お
よびファリントロール（Falintolol）として公知の式
（VII ）：
【化７】 で示されるメチルシクロプロピルケトン誘導体は、β−
アドレナリン作動性遮断活性を示す。
【０００４】国際出願公開第8,402,908 号公報は、β−
アドレナリン作動性遮断活性を有するカルボスチリルケ
トオキシム誘導体に関する。この化合物は緑内障の治療
に有用である。
【０００５】ベルギー国特許第886,471 号明細書には、
一般式（VIII）：
【化８】 ［式中、Ｌはベンゾチオフェンの基を表し、Ｂは窒素原
子を有する塩基性の基を表す］で示される化合物が記載
されている。
【０００６】式（IX）：
【化９】 で示されるペラクロポン（Peraclopon）は脂質レベル降
下剤であり、式（Ｘ）：
【化１０】 で示されるペラドキシム（Peradoxime）は血圧降下作用
を有する。
【０００７】米国特許第4,652,586 号明細書は、Ｂｔが
フルオレンの基である場合の一般式（VIII）の化合物に
関する。この化合物は、眼内圧を降下させ、選択的なβ
２−アドレナリン作動性の拮抗薬作用を示す。
【０００８】ドイツ国特許公開第4,027,052 号公報は、
主として抗不整脈特性を有する一般式（XI）：
【化１１】 ［式中、Ｒは水素またはベンゾイル基を表し、Ｂは、窒
素原子を有する塩基性の基を表す］で示されるジ置換シ
クロアルカン誘導体に関する。
【０００９】ヨーロッパ特許公開第5,129 号公報には、
式（XII ）：
【化１２】 で示される新規な置換ベンゾイミダゾール誘導体が記載
されているが、これは、Ｈ+ ／Ｋ+ −ＡＴＰアーゼ阻害
活性を有する化合物の最初の代表例である。
【００１０】ハンガリー国特許第194,244 号明細書に
は、Ｈ+ ／Ｋ+ −ＡＴＰアーゼ阻害活性を発揮する一般
式（XIII）：
【化１３】 ［式中、ｎは０または１であり、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ6
は、それぞれ水素、アルキルまたはアルコキシ基を表
し、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は、それぞれハロゲン、アル
キルまたはアルコキシを表す］で示される化合物が記載
されている。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、これ
ら従来の技術による化合物とは化学的構造が根本的に異
なり、しかもその活性が驚異的である新規なトリ置換シ
クロアルカン誘導体を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明の一態様によれ
ば、一般式（Ｉ）：
【化１４】 ［式中、Ｒは水素、炭素原子数１〜４のアルキルまたは
ヒドロキシル基を表し、Ｒ1 は炭素原子数１〜12のアル
キル基を表し、Ｒ2 およびＲ3 は、それぞれ水素、任意
にヒドロキシル基で置換された炭素原子数１〜12のアル
キル基、または炭素原子数２〜12のアルケニル基を表す
か、あるいは隣接する窒素原子と一体となって、任意に
酸素、硫黄または更に１個の窒素原子（後者はフェニ
ル、ベンジルまたは炭素原子数１〜４のアルキルの置換
基を有してもよい）を含む四ないし七員環を形成し、Ｒ
4 およびＲ5 は、それぞれ水素、ハロゲン、または炭素
原子数１〜４のアルコキシ基を表すか、あるいは一体と
なって３，４−メチレンジオキシ基を表し、ｎは２〜５
の整数であり、そしてＡは、原子価による結合、または
−ＣＨ2 −で示される基を表す］で示される新規なトリ
置換シクロアルカン誘導体、立体または光学的に活性で
あるその異性体および可能なそれらの混合物、並びにそ
の酸付加塩および第四級アンモニウム誘導体が提供され
る。
【００１３】本明細書中に終始用いられる「アルキル
基」という用語は、所定数の炭素原子を有する直鎖また
は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素の基、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチ
ル等々に関する。「アルケニル基」という用語は、所定
数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基、
例えばビニル、アリル、２−メチルアリル、１−プロペ
ニル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−ヘキセニル等
々に関する。「アルコキシ基」という用語は、１〜４個
の炭素原子を有するアルキルエーテルの基、例えばメト
キシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ等々に関する。「ハロゲ
ン原子」という用語は、４種類のハロゲン原子（フッ
素、塩素、臭素およびヨウ素）のすべてを包含する。
「四ないし七員環」としては、芳香族、または、ヘテロ
原子として窒素、および任意に酸素、硫黄もしくは更に
１個の窒素原子を有する部分的もしくは完全に飽和され
た複素環（例えばピペリジル、モルホリニル、ピペラジ
ニル、フリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラゾリル
等々）が挙げられ、そして後者のヘテロ原子は、任意に
フェニル、ベンジル、または炭素原子数１〜４のアルキ
ル置換基を有してもよい。一般式（Ｉ）の化合物の好適
な代表例においては、Ｒ1 は炭素原子数１〜８のアルキ
ル基を表し、Ｒ2 およびＲ3 は、それぞれ炭素原子数１
〜４のアルキル基を表すか、または隣接する窒素原子と
一体となって、任意に更に１個の窒素原子（後者はベン
ジル置換基を有してもよい）を含む五または六員環を形
成し、Ｒ4 およびＲ5 は、それぞれ水素、ハロゲンまた
はメトキシ基を表し、ｎは３または４であり、そしてＡ
およびＲは上記のとおりである。
【００１４】一般式（Ｉ）の化合物の特に好適である代
表例は、下記の誘導体である。（Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）
−（４−フルオロフェニルメチレン）−２−ペンチル−
１−（Ｅ）−［２−（４−フェニルメチル−１−ピペラ
ジニル）−エトキシイミノ］−シクロヘキサン、（Ｒ，
Ｓ）−２−プロポキシ−７−（Ｅ）−（４−クロロフェ
ニルメチレン）−１−（Ｅ）−［２−ヒドロキシ−３−
（Ｎ−ピロリジニルプロポキシイミノ］−シクロヘプタ
ン、（Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−フルオロフェニル
メチレン）−２−メチル−１−（Ｅ）−［３−（ジメチ
ルアミノ）−２−メチルプロポキシイミノ］−シクロヘ
キサン、（Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（２−メトキシフェ
ニルメチレン）−２−ヘキシル−１−（Ｅ）−［２−
（ジエチルアミノ）−エトキシイミノ］−シクロヘキサ
ン、（Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−フルオロフェニル
メチレン）−２−ヘプチル−１−（Ｅ）−［２−（ジメ
チルアミノ）−エトキシイミノ］−シクロヘキサン、
（Ｒ，Ｓ）−７−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレ
ン）−２−プロピル−１−（Ｅ）−［２−（ジエチルア
ミノ）−エトキシイミノ］−シクロヘプタン、（Ｒ，
Ｓ）−６−（Ｅ）−（３，４−ジクロロフェニルメチレ
ン）−２−メチル−１−（Ｅ）−［２−（ジエチルアミ
ノ）−エトキシイミノ］−シクロヘキサン、立体または
光学的に活性であるその異性体および可能なそれらの混
合物、並びにその酸付加塩および第四級アンモニウム誘
導体。
【００１５】本発明の第二の態様によれば、一般式
（Ｉ）のトリ置換シクロアルカン誘導体、立体または光
学的に活性であるその異性体および可能なそれらの混合
物、並びにその酸付加塩および第四級アンモニウム誘導
体の製造法であって、（ａ）一般式（II）：
【化１５】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ4 、Ｒ5 およびｎは上記のとおりであ
り、Ｘは酸素または硫黄を表す］で示されるシクロアル
カン誘導体を、一般式（III ）：
【化１６】 ［式中、Ｄは式Ｈ2 Ｎ−Ｏ−で示される基を表し、Ｒ6
は式−ＮＲ2 Ｒ3 で示される基を表し、ＲおよびＡは上
記のとおりである］で示される置換アルカンと反応さ
せ、または塩基性縮合剤の存在下で、その酸付加塩と化
合させる段階、あるいは（ｂ）Ｒが水素、または炭素原
子数１〜４のアルキル基を表す場合の一般式（Ｉ）の化
合物の製造を目的として、塩基性縮合剤の存在下で、Ｒ
1 、Ｒ4 、Ｒ5 およびｎが上記のとおりであり、かつＸ
が式＝Ｎ−ＯＨで示される基を表す場合の一般式（II）
のシクロアルカン誘導体を、Ｄがハロゲンを表し、Ｒが
水素、または炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ
6 が式−ＮＲ2 Ｒ3 で示される基を表し、かつＡが上記
のとおりである場合の一般式（III ）の置換アルカン、
またはその酸付加塩と反応させる段階、あるいは（ｃ）
Ｒがヒドロキシル基を表し、Ａが式−ＣＨ2 −で示され
る基を表し、Ｒ1、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびｎが
上記のとおりである場合の一般式（Ｉ）の化合物の製造
を目的として、塩基性縮合剤の存在下で、Ｘが、式＝Ｎ
−ＯＨで示される基を表し、かつＲ1 、Ｒ4 、Ｒ5 およ
びｎが上記のとおりである場合の一般式（II）のシクロ
アルカン誘導体を、Ｄがハロゲンを表し、Ａ、Ｒ6 およ
びＲが一体となって、式−ＣＨ2 −Ｏ−で示される基を
表す場合の一般式（III ）のハロゲン化合物と反応さ
せ、こうして得られた一般式（Ｖ）：
【化１７】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ4 およびＲ5 およびｎは上記のとお
り］で示されるエポキシ化合物を、一般式（IV）：
【化１８】 ［式中、Ｒ7 は水素を表し、Ｒ2 およびＲ3 は上記のと
おり］で示されるアミンと反応させる段階、あるいは
（ｄ）Ｒが水素、または炭素原子数１〜４のアルキル基
を表す場合の一般式（Ｉ）の化合物の製造を目的とし
て、塩基性縮合剤の存在下で、Ｒ1 、Ｒ4 、Ｒ5 および
ｎが上記のとおりであり、かつＸが式＝Ｎ−ＯＨで示さ
れる基を表す場合の一般式（II）のシクロアルカン誘導
体を、ＤおよびＲ6 がそれぞれハロゲンを表し、かつＡ
およびＲが上記のとおりである場合の一般式（III ）の
置換アルカンと反応させ、こうして得られたハロゲン化
合物を、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ7 が上記のとおりである場
合の一般式（IV）のアミンと反応させる段階、並びに、
可能かつ所望であるならば、こうして得られた一般式
（Ｉ）の化合物を、製薬上許容され得るその酸付加塩ま
たは第四級アンモニウム誘導体へと転換する段階、ある
いは、一般式（Ｉ）の塩基をその塩から解放する段階、
および／または立体および／もしくは光学的に活性であ
る異性体を分離する段階を含む製造法が提供される。
【００１６】本発明の製造法の変法（ａ）によれば、酸
素または硫黄をＸの位置に有する一般式（II）のシクロ
アルカン誘導体を、式Ｈ2 Ｎ−Ｏ−で示される基をＤの
位置に有する一般式（III ）の置換アルカンまたはその
酸付加塩と反応させる。後者の場合、塩基性縮合剤の存
在下で反応を実施する。反応は、不活性溶媒またはかか
る溶媒の混合物中で実施するのが好ましい。この目的の
ためには、例えば脂肪族アルコール（例えばメタノール
もしくはエタノール）、ピリジンまたはトリエチルアミ
ンを用いることができる。塩基性縮合剤としては、有機
塩基（例えばピリジン、ピペリジンまたはモルホリン）
を用いるのが好ましい。溶媒が有機塩基であるならば、
それを縮合剤として働かせてもよい。
【００１７】本発明の製造法の変法（ｂ）によれば、水
素、または炭素原子数１〜４のアルキル基をＲの位置に
有する一般式（Ｉ）の化合物は、Ｘが＝Ｎ−ＯＨで示さ
れる基である一般式（II）の化合物を、Ｒが水素、また
は炭素原子数１〜４のアルキル基であり、かつＤがハロ
ゲンを表す一般式（III ）の化合物と反応させることに
よって製造することができる。反応は、塩基性縮合剤の
存在下で実施する。この目的のためには、アルカリアミ
ド（好ましくはナトリウムアミド）、アルカリ水素化物
（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属、アル
カリ水酸化物（好ましくは水酸化ナトリウム）、または
それらの混合物（例えば、水酸化ナトリウムと水酸化カ
リウムとの９：１〜１：９混合物）を用いることができ
る。
【００１８】反応は、不活性溶媒中で実施する。この目
的のためには、脂肪族もしくは環状エーテル（例えばジ
イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン
およびテトラヒドロフラン）、芳香族炭化水素（例えば
ベンゼン、トルエンおよびキシレン）、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド
または可能なそれらの混合物を用いることができる。
【００１９】本発明の製造法の変法（ｃ）によれば、ヒ
ドロキシル基をＲの位置に有する一般式（Ｉ）の化合物
が製造される。この目的のためには、Ｘが式＝Ｎ−ＯＨ
で示される基を表す一般式（II）の化合物を一般式（II
I ）［式中、Ｄはハロゲンを表し、Ａ、Ｒ6 およびＲは
一体となって、式−ＣＨ2 Ｏ−で示される基を形成す
る］の化合物と反応させる。反応は、塩基性縮合剤の存
在下で実施する。次いで、こうして得られた一般式
（Ｖ）のエポキシ化合物を、一般式（IV）のアミンと反
応させる。
【００２０】一般式（II）の化合物と一般式（III ）の
それとの反応は、不活性であるか、または相対的不活性
である溶媒中で実施する。不活性溶媒としては、アルコ
ール（好ましくはエタノール）、ベンゼン、トルエン、
キシレン、または脂肪族環状エーテルを用いる。塩基性
縮合剤としては、アルカリアミド（好ましくはナトリウ
ムアミド）またはアルカリ水素化物（好ましくは水素化
ナトリウム）を用いる。アルカリ金属も縮合剤として用
いることができる。塩基性縮合剤としてアルカリ水酸化
物を用いるならば、水もまた溶媒として働かせ得る（か
かる場合に、水は、反応時間および温度を増大させるに
つれてエポキシ化合物と反応することから、相対的不活
性な溶媒である）。
【００２１】一般式（IV）の化合物と一般式（Ｖ）のそ
れとの反応も、好ましくは不活性溶媒、例えばアルコー
ル（好ましくはエタノール）、アセトニトリル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等々中で実施することができ
るが、高沸点のアミンを用いるときは、いかなる溶媒も
用いずに実施することもできる。かかる場合には、用い
た過剰量のアミンが溶媒として働く。
【００２２】反応温度は、広い範囲内で多様であってよ
い。室温も可能であるが、最適の反応速度は、反応混液
の沸点で達成することができる。
【００２３】一般式（Ｉ）の新規なシクロアルカン誘導
体は、それ自体公知の方法を用いて、製薬上許容され得
る酸付加塩または第四級アンモニウム誘導体へと転換す
ることができる。製薬上許容され得る酸付加塩の製造の
ためには、ハロゲン化水素、硫酸、リン酸、酒石酸、コ
ハク酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン
酸、プロピオン酸等々を用いることができる。第四級ア
ンモニウム化合物の製造のためには、一般式（Ｉ）の化
合物を、第四級化に適した反応物、例えばハロゲン化ア
ルキルと反応させる。
【００２４】一般式（Ｉ）の新規なシクロアルカン誘導
体は、置換基の性格に応じて１〜２個の不斉炭素原子を
含むことがあり、そのため光学的に活性である形態で製
造することもできる。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
のすべてのラセミ形態および光学活性形態を包含する。
前者の化合物または中間体をジアステレオ異性体混合物
の形態で製造するならば、それ自体公知の方法で、例え
ば分別蒸留、結晶化もしくはクロマトグラフィーによっ
て、または光学的に活性である酸、例えば酒石酸、ジベ
ンゾイル酒石酸もしくはショウノウスルホン酸を用いて
ジアステレオ異性の塩を形成することによって、ラセミ
性異性体または光学的活性異性体へと分離することがで
きる。
【００２５】酸素または硫黄をＸの位置に有する一般式
（II）の化合物は公知であり、例えばジャーナル・オブ
・ケミカル・ソサエティー（J. Chem. Soc. ）、1955年
巻、（1955年）1,126 ページ、またはジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（J. Am. Chem.
Soc. ）、第77巻（1955年）624 ページに記載の方法に
従って製造することができる。Ｒがヒドロキシル基であ
る一般式（III ）の化合物は、ジャーナル・オブ・ファ
ーマシューチカル・サイエンス（J. Pharm. Sci.）、第
58巻（1969年）138 ページに記載のとおりにして製造す
ることができる。Ｄが式Ｈ2 Ｎ−Ｏ−で示される基を表
す一般式（III ）の化合物は、ジャーナル・オブ・ファ
ーマシューチカル・サイエンス、第58巻（1969年）ペー
ジに記載のとおりにして製造することができる。
【００２６】変法（ｂ）および（ｃ）の出発化合物とし
て用いられる、式＝Ｎ−ＯＨで示される基をＸの位置に
有する一般式（II）の化合物は、例えばオーガニック・
シンセシス・コロキウム、第２巻（1943年）70ページに
記載の方法に従って製造することができる。Ｄがハロゲ
ン原子を表す一般式（III ）の化合物は、ヘルベチカ・
ヒミカ・アクタ（Helv. Chim. Acta）、第41巻（1958
年）1,072 〜1,108 ページ、またはバイルシュタイン
（Beilstein ）第17巻の１、20ページに記載の方法に従
って製造することができる。
【００２７】一般式（Ｉ）の化合物は、顕著な胃酸分泌
抑制の活性を有する。また、胃のＨ+ ／Ｋ+ −ＡＴＰア
ーゼの強力な阻害剤であり、同時にそれらの毒性は僅か
であるので、製剤組成物の製造のための活性成分として
用いることができる。
【００２８】下記の試験によって、本発明による新規化
合物の生物学的活性を示す。
【００２９】１．毒性 リッチフィールドおよびウィルコクスンの方法［リッチ
フィールド（J.T. Litchfield ）およびウィルコクスン
（F.W. Wilcoxon ）：ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューチクス
（J. Pharmacol. Exp. Ther.）、第96巻（1949年）99ペ
ージ］に従い、体重10〜22ｇのＣＦＬＰ系白色マウスを
１投与量あたり10匹用いて試験を実施した。試験化合物
は、体重１kgあたり20cm3 の体積として経口投与した。
投与後、14日間の期間にわたって動物を観察した。結果
を表１に要約する。
【００３０】
【表１】
【００３１】２．胃潰瘍抑制作用 試験方法 １．ブタの胃に対するＨ+ ／Ｋ+ −ＡＴＰアーゼの阻害 レーボンおよびザックスの方法［レーボン（E.C. Rabo
n）、W.B.I.およびザックス（G. Sachs）：「胃のＨ+
／Ｋ+ −ＡＴＰアーゼの調製（Preparation of gastric
H+/K+-ATP-ase）」、メソッズ・イン・エンザイモロジ
ー（Methods in Enzymology ）、第157 巻（1988年）64
9 〜651 ページ］に従って試験を実施した。調製した酵
素の活性を、Ｋ+ イオンの存在下および不在下の双方に
おいて測定した。酵素の活性を表すリンの放出の差を測
定した。 ２．ラットに対する胃酸分泌試験を、シェイらの方法
［シェイ（H. Shay ）、コマロフ（S.A. Komarov）、フ
ェルズ（S.S. Fels ）、メランツェ（D. Meranze）、グ
リュンシュタイン（M. Gruenstein ）およびシプレ（H.
Siplet ）：ガストロエンテロロジー（Gastroenterolo
gy）、第５巻（1945年）43〜61ページ］に従って実施し
た。放出された胃酸の含有量を、十二指腸結紮の４時間
後に滴定によって測定した。
【００３２】３．ラットに対する細胞防護作用を、ロバ
ートの方法［ロバート（A. Robert）：「プロスタグラ
ンジンによる細胞防護（Cytoprotection by prostaglan
dins）」、ガストロエンテロロジー、第77巻（1979年）
761 〜767 ページ］に従って測定した。体重200 〜250
ｇのラットを試験動物として用いた。１cm3 の無水エタ
ノールを胃内に導入して、胃壁の糜爛を生起した。病変
の長さおよび頻度（糜爛指数および頻度）を測定し、賦
形剤を投与した動物と比較した病変形成の抑制の百分率
を算出した。
【００３３】 ４．胃壁細胞による14Ｃ−アミノピリン蓄積の測定。 ラットの胃から胃粘膜細胞の標本を作製した。ウィスタ
ー系ラット（130 〜160 ｇ）を断頭によって殺し、速や
かに胃を切り出し、内容を食塩水で充分に洗浄した。次
いで、胃を裏返し、プロナーゼ含有緩衝液2.5mg/mlで満
たした。これらの袋を、カルボジェン通気培地で37℃に
て60分間温置した。このインキュベーションの後、マグ
ネチックスターラーを用いて室温で45分間穏やかに攪拌
して、漿膜側からのみ消化された裏返した胃の粘膜から
細胞を分散させた。トリパンブルー排除試験によって、
細胞の生存率を測定した。胃壁細胞の百分率をそれらの
形態学的特徴に基づいて測定した。
【００３４】このようにして標本にした細胞の酸の産生
は、サイクリックＡＭＰ、ヒスタミン（３−イソブチル
−１−メチルキサンチンの存在下で）、またはカルバコ
ールによって誘発することができた。酸の産生は、14Ｃ
−アミノピリンの蓄積を測定することによって評価し
た。解離していない弱い塩基は、細胞の酸含有区画内に
浸透することができる。アミノピリンはこの酸性区画内
で解離し、解離した形態に対しては、膜は不透性であ
る。したがって、細胞外空間と細胞内空間との間の14Ｃ
−アミノピリンの分布は、細胞による酸の産生に関する
間接的な定量的指標となる［シェップ（W. Schepp ）、
シュミットラー（J. Schmidtler ）、タトゲ（C. Tatg
e）、シュスジアッラ（V. Schusdziarra ）およびクラ
ッセン（M. Classen）：アメリカン・ジャーナル・オブ
・フィジオロジー（Am. J. Physiol. ）、第259 巻（胃
腸肝臓生理学編第22巻、1990年）G646〜G654ページ］。
【００３５】結果 １．本発明による化合物は、Ｈ+ ／Ｋ+ −ＡＴＰアーゼ
（プロトンポンプ）の強力な阻害剤であって、ＩＣ50値
は５〜＞30マイクロモルである。この化合物は、単離さ
れた胃壁細胞に対して誘発される酸の産生を低濃度で阻
害する（14Ｃ−アミノピリン蓄積の阻害）。
【００３６】
【表２】
【００３７】２．酸分泌抑制作用を考慮すると、本発明
者らの最も効果的な化合物のＥＤ50値は1.1 および5.4m
g/kgである（十二指腸内に投与したとき）。このこと
は、本化合物が生体内での好ましい酸分泌抑制剤である
ことを立証している。
【００３８】３．この化合物の細胞防護作用は顕著であ
り、かつ文献［ウィルソン（D.E. Wilson ）：「消化性
潰瘍疾患の治療におけるプロスタグランジンの治療的側
面（Therapeutic aspects of prostaglandins in the t
reatment of peptic ulcer disease）」、ダイジェステ
ィブ・ディジーズ・サイエンス（Digest. Dis. Sc
i.）、第31巻（1986年）42〜46Ｓページ］によれば、こ
れは、潜在的な治療的効用を考慮すると好ましい特徴で
ある。
【００３９】
【表３】
【００４０】上記の試験結果から、本発明による化合物
は、僅かに有毒であるにすぎず、それと同時に、有毒投
与量（ＬＤ50）より５〜30倍も低い投与量で胃酸分泌を
抑制することが断定できる。エタノール糜爛試験で得ら
れた低いＥＤ50値からは、試験化合物の細胞防護作用
は、それらの胃酸分泌抑制活性よりもはるかに優れてい
ることを理解し得る。本発明の化合物は、オメプラゾー
ル（Omeprazole）またはピレンゼピンより多少弱い胃酸
分泌抑制剤であるが、エタノールによって生起される胃
壁の糜爛の抑制を考慮すると、両参照物質よりも優れて
いる。このことから、この新規化合物の作用機序は、抗
潰瘍活性を発揮する公知の物質のそれとは異なるものと
思われる。胃酸分泌抑制／糜爛抑制の比率が示す差は、
特に胃壁の損傷が、低下した酸の産生と同時に発生する
ヒトの疾病（例えば、アルコール中毒によって生起され
る胃の疾患）の治療に非常に好都合である。
【００４１】上記を要約すると、本発明による化合物
は、酸の産生を担当する酵素を低い濃度で阻害すること
が断定できる。それらは、生体内でも効果的であり、急
性毒性投与量より著しく低い投与量で胃酸分泌抑制活性
を示す。それらの細胞防護活性は非常に優れている。上
記により、プロトンポンプ阻害性かつ細胞防護性の物質
が発見されたのであって、該物質は、（ａ）従来公知で
あった類似の作用を有する分子とは化学的に異なるの
で、かかる作用は、化学構造を根拠にして予測すること
ができず、（ｂ）用いた実験的条件下では、マイクロモ
ルの桁の酵素阻害活性を有し、そして、（ｃ）プロトン
ポンプ阻害活性とは無関係の傑出した細胞防護作用を有
する。
【００４２】本発明の第三の態様によれば、適切な固体
または液体の不活性製剤担体との混合物中に、少なくと
も１種類の一般式（Ｉ）の化合物、または製薬上許容さ
れ得るその酸付加塩および／もしくは第四級アンモニウ
ム誘導体を活性成分として含む製剤組成物が提供され
る。
【００４３】本発明の製剤組成物は、それ自体公知の方
法を用いて、活性成分と固体もしくは液体の不活性担体
または希釈剤とを混合し、該混合物を生薬形態とするこ
とに
【００４４】好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、錠
剤または糖衣錠の形態で経口的に治療に用いることがで
きる。日次投与量は、いくつかの要因、例えば活性成分
の活性、患者の条件および年齢、疾病の重篤度等々に応
じて、広い範囲内で多様であることができる。一般的に
は、経口投与量は体重１kgあたり１日１〜300 mgであ
る。上記投与量は報知的性格のものであるにすぎず、投
与される量は必ず治療医師が決定しなければならない点
を強調すべきである。
【００４５】一般式（Ｉ）の化合物は、溶液または懸濁
液の形態としても、治療に用いることができる。これら
は、過酸症によって生起された疾患（胃潰瘍または十二
指腸潰瘍）の治療に、消炎剤（グルココルチコイドまた
はサリチル酸誘導体）によって生起された胃粘膜炎の治
療に、あるいはアルコール中毒症によって生起された胃
の疾患の軽快に有用な製剤組成物の製造のための活性成
分として役立てることができる。
【００４６】本発明の第四の態様によれば、特に潰瘍お
よび胃酸分泌の抑制作用を有する製剤組成物の製造を目
的とする、一般式（Ｉ）の化合物、または製薬上許容さ
れ得るその塩および／もしくは第四級アンモニウム誘導
体の用途が提供される。
【００４７】本発明の第五の態様によれば、潰瘍および
胃酸分泌を抑制するための治療法であって、有効量の一
般式（Ｉ）の化合物、または製薬上許容され得るその塩
を患者に投与する段階を含む治療法が提供される。
【００４８】
【実施例】下記の非制約的性格の実施例によって、本発
明を更に詳しく説明する。
【００４９】実施例１ （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−メチ
ル−１−（Ｅ）−［３−（ジメチルアミノ）−プロポキ
シイミノ］−シクロヘキサン ジメチルホルムアミド30cm3 とベンゼン20cm3 との混合
液中で、６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−メチルシ
クロヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オキシム（21.53
ｇ、0.1 モル）を水素化ナトリウム（4.8 ｇ、0.1 モ
ル、50％の油状分散系）を用いて塩へと転換し、こうし
て得られた塩を混合液の沸点で３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルプロピルアミン（13.38 ｇ、0.11モル）と反応さ
せる。薄層クロマトグラフィー（ベンゼン：メタノール
＝４：１、キーゼルゲル60 Ｆ254 ）で反応混液中に出
発オキシムが検出できなくなるまで、沸騰を継続する 収率：27.0ｇ（89.7％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：116 〜
118.5 ℃。 実験式Ｃ23Ｈ32Ｎ2 Ｏ5 （416.51）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 66.32、Ｈ％＝7.75、Ｎ％＝6.73、 測定値：Ｃ％＝ 66.55、Ｈ％＝7.74、Ｎ％＝6.60。 ＵＶ：λmax ＝273nm （ε＝17469 ）。
【００５０】実施例２ （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−メチ
ル−１−（Ｅ）−［３−（ジメチルアミノ）−２−メチ
ルプロポキシイミノ］−シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、３−クロロ−Ｎ，
Ｎ−ジメチルプロピルアミンに代えて３−クロロ−２，
Ｎ，Ｎ−トリメチルプロピルアミン（14.92 ｇ、0.11モ
ル）を用いる。 収率：27.82 ｇ（88.60 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：162 〜
167 ℃。 実験式Ｃ24Ｈ34Ｎ2 Ｏ5 （430.53）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 66.95、Ｈ％＝7.96、Ｎ％＝6.51、 測定値：Ｃ％＝ 66.35、Ｈ％＝7.96、Ｎ％＝6.53。 ＵＶ：λmax ＝273nm （ε＝16663 ）。
【００５１】実施例３ （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−メチ
ル−１−（Ｅ）−（３−モルホリノ−プロポキシイミ
ノ）−シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、３−クロロ−Ｎ，
Ｎ−ジメチルプロピルアミンに代えてＮ−（３−クロロ
プロピル）−モルホリン（18.00 ｇ、0.11モル）を用い
る。 収率：31.23 ｇ（91.19 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：146 〜
150 ℃。 実験式Ｃ25Ｈ34Ｎ2 Ｏ6 （458.54）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 65.47、Ｈ％＝7.47、Ｎ％＝6.11、 測定値：Ｃ％＝ 65.20、Ｈ％＝7.50、Ｎ％＝6.34。 ＵＶ：λmax ＝270nm （ε＝16019 ）。
【００５２】実施例４ （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−メチ
ル−１−（Ｅ）−（２−ピロリジニル−エトキシイミ
ノ］−シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、３−クロロ−Ｎ，
Ｎ−ジメチルプロピルアミンに代えてＮ−（２−クロロ
エチル）−ピロリジン（14.7ｇ、0.11モル）を用いる。 収率：19.86 ｇ（63.56 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：140 〜
146 ℃。 実験式Ｃ24Ｈ32Ｎ2 Ｏ5 （428.52）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 67.26、Ｈ％＝7.53、Ｎ％＝6.54、 測定値：Ｃ％＝ 66.87、Ｈ％＝7.50、Ｎ％＝6.30。 ＵＶ：λmax ＝270nm （ε＝32776 ）。
【００５３】実施例５ （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−メチ
ル−１−（Ｅ）−（２−ピペリジニル−エトキシイミ
ノ）−シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、３−クロロ−Ｎ，
Ｎ−ジメチルプロピルアミンに代えてＮ−（２−クロロ
エチル）−ピペリジン（16.24 ｇ、0.11モル）を用い
る。 収率：32.32 ｇ（99.01 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：170.5
〜175.5 ℃。 実験式Ｃ25Ｈ34Ｎ2 Ｏ5 （442.54）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 67.85、Ｈ％＝7.74、Ｎ％＝6.33、 測定値：Ｃ％＝ 66.64、Ｈ％＝7.65、Ｎ％＝6.22。 ＵＶ：λmax ＝270nm （ε＝17753 ）。
【００５４】実施例６ （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−メチ
ル−１−（Ｅ）−［２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピ
ニル）−エトキシイミノ］−シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、３−クロロ−Ｎ，
Ｎ−ジメチルプロピルアミンに代えてＮ−（２−クロロ
エチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（17.78 ｇ、
0.11モル）を用いる。 収率：31.7ｇ（93.11 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２／１）での融点：144 〜
150 ℃。 実験式Ｃ24Ｈ34Ｎ2 Ｏ3 （426.55）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 67.57、Ｈ％＝8.03、Ｎ％＝6.67、 測定値：Ｃ％＝ 67.22、Ｈ％＝8.09、Ｎ％＝6.63。 ＵＶ：λmax ＝266nm （ε＝14757 ）。
【００５５】実施例７ （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−メチ
ル−１−（Ｅ）−［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒド
ロキシプロポキシイミノ］−シクロヘキサン （ａ）ジメチルホルムアミドとベンゼンとの混合液中
で、６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−メチルシクロ
ヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オキシム（21.53ｇ、0.1
モル）を水素化ナトリウム（4.8 ｇ、0.1 モル、50％
の油状分散系）を用いて塩へと転換し、こうして得られ
た塩を40〜50℃の温度で１−クロロ−２，３−エポキシ
プロパン（10.18 ｇ、0.11モル）と反応させる。薄層ク
ロマトグラフィー（キーゼルゲル60 Ｆ254 、ｎ−ヘキ
サン：ジオキサン＝４：１）で反応混液中に出発オキシ
ムを検出できなくなるまで、攪拌を継続する。それぞれ
水50cm3 で反応混液を３回洗浄し、溶媒を留去する。 収率：27.03 ｇ（99.61 ％）。 （ｂ）前節（ａ）に記載の方法に従って得られた生成物
の溶液（27.03 ｇ、0.099 モル）、およびエタノールに
溶かした塩酸ジメチルアミン（9.87ｇ、0.12モル）にト
リエチルアミン（12.14 ｇ、0.12モル）を滴加し、混合
液を沸点まで徐々に加熱する。薄層クロマトグラフィー
（ベンゼン：メタノール＝４：１、キーゼルゲル60 Ｆ
254 ）で反応混液中に出発オキシムが検出できなくなる
まで、沸騰を継続する 収率：18.36 ｇ（58.02 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２／１）での融点：126 〜
149 ℃。 実験式Ｃ42Ｈ60Ｎ4 Ｏ8 （748.94）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 67.35、Ｈ％＝8.08、Ｎ％＝7.48、 測定値：Ｃ％＝ 67.31、Ｈ％＝8.10、Ｎ％＝7.40。 ＵＶ：λmax ＝279nm （ε＝31713 ）。
【００５６】実施例８ （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−フルオロフェニルメチ
レン）−２−メチル−１−（Ｅ）−（２−モルホリノエ
トキシイミノ）−シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、６−（Ｅ）−フェ
ニルメチレン−２−メチルシクロヘキサン−１−オン−
（Ｅ）−オキシムに代えて６−（Ｅ）−（４−フルオロ
フェニルメチレン）−２−メチルシクロヘキサン−１−
オン−（Ｅ）−オキシム（23.32 ｇ、0.1 モル）を、ま
た３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンに代え
て４−（２−クロロエチル）−モルホリン（16.46 ｇ、
0.11モル）を用いる。 収率：18.90 ｇ（54.54 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：139 〜
145 ℃。 実験式Ｃ24Ｈ31ＦＮ2 Ｏ6 （462.51）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 62.32、Ｈ％＝6.76、Ｎ％＝6.06、Ｆ％
＝4.11、 測定値：Ｃ％＝ 61.72、Ｈ％＝6.71、Ｎ％＝6.07、Ｆ％
＝4.00。 ＵＶ：λmax ＝270nm （ε＝16751 ）。
【００５７】実施例９ （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−フルオロフェニルメチ
レン）−２−メチル−１−（Ｅ）−［３−（ジメチルア
ミノ）−２−メチルプロポキシイミノ］−シクロヘキサ
ン 実施例８に記載のとおりに進めるが、４−（２−クロロ
エチル）−モルホリンに代えて３−クロロ−２，Ｎ，Ｎ
−トリメチルプロピルアミン（14.92 ｇ、0.11モル）を
用いる。 収率：32.59 ｇ（98.03 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：188
℃。 実験式Ｃ24Ｈ33ＦＮ2 Ｏ5 （448.52）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 64.26、Ｈ％＝7.41、Ｎ％＝6.25、Ｆ％
＝4.24 測定値：Ｃ％＝ 64.55、Ｈ％＝7.43、Ｎ％＝6.47、Ｆ％
＝4.20。 ＵＶ：λmax ＝290nm （ε＝1611）。
【００５８】実施例10 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレ
ン）−２−メチル−１−（Ｅ）−｛２−［ビス−（１−
メチルエチル）−アミノ］−エトキシイミノ｝−シクロ
ヘキサン ６−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレン）−２−メ
チルシクロヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オキシム（2
4.95 ｇ、0.1 モル）を調製直後のナトリウムメチラー
ト（5.4 ｇ、0.1 モル）を用いて塩へと転換し、この塩
をジメチルホルムアミド中でＮ−（２−クロロエチル）
−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロピルアミン（1
8.01 ｇ、0.11モル）と反応させる。この後更に実施例
１の工程を続ける。 収率：33.30 ｇ（88.45 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：133 〜
138 ℃。 実験式Ｃ26Ｈ37ＣｌＮ2 Ｏ5 （493.04）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 63.33、Ｈ％＝7.56、Ｎ％＝5.68、Ｃｌ
％＝7.19、 測定値：Ｃ％＝ 63.20、Ｈ％＝7.71、Ｎ％＝5.95、Ｃｌ
％＝7.21。 ＵＶ：λmax ＝276nm （ε＝19782 ）。
【００５９】実施例11 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレ
ン）−２−メチル−１−（Ｅ）−［３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−プロポキシイミノ］−シクロヘキ
サン ６−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレン）−２−メ
チル−１−（Ｅ）−シクロヘキサン−１−オン−（Ｅ）
−オキシム（24.95 ｇ、0.1 モル）を、ジメチルホルム
アミドとベンゼンとの混合液中で、水素化ナトリウム
（4.8 ｇ、0.1 モル、50％の油状分散系）を用いて塩へ
と転換し、こうして得られた塩を60℃の温度で１−ブロ
モ−３−クロロプロパン（15.74 ｇ、0.1 モル）と、反
応混液中にもはや出発オキシムを検出できなくなるまで
反応させる。次いでこれを冷却し、それぞれ50cm3 の水
で３回洗浄し、減圧下で蒸発させる。こうして得られた
６−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレン）−２−メ
チル−１−（Ｅ）−（３−クロロプロポキシイミノ）−
シクロヘキサン（29.12 ｇ、89.52 ％）を、エタノール
中、反応混液の沸点でＮ−メチルピペラジン（10.01
ｇ、0.1 モル）と反応させる。 収率：21.65 ｇ（55.52 ％）、融点：88〜91℃。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／２）での融点：221 ℃
（分解）。 実験式Ｃ30Ｈ40ＣｌＮ3 Ｏ9 （622.1 ）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 57.92、Ｈ％＝6.48、Ｎ％＝6.75、Ｃｌ
％＝5.70、 測定値：Ｃ％＝ 58.16、Ｈ％＝6.30、Ｎ％＝6.84、Ｃｌ
％＝5.63。 ＵＶ：λmax ＝270nm （ε＝19408 ）。
【００６０】実施例12 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレ
ン）−２−メチル−１−（Ｅ）−［３−（ジメチルアミ
ノ）−２−メチルプロポキシイミノ］−シクロヘキサン 実施例10に記載のとおりに進めるが、Ｎ−（２−クロロ
エチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロピルア
ミンに代えて３−クロロ−２，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロ
ピルアミン（14.92 ｇ、0.11モル）を用いる。 収率：28.15 ｇ（80.68 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：184 〜
188.5 ℃。 実験式Ｃ24Ｈ33ＣｌＮ2 Ｏ5 （464.977 ）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 61.99、Ｈ％＝7.15、Ｎ％＝6.03、Ｃｌ
％＝7.63、 測定値：Ｃ％＝ 60.52、Ｈ％＝7.01、Ｎ％＝5.93、Ｃｌ
％＝7.54。 ＵＶ：λmax ＝267nm （ε＝19242 ）。
【００６１】実施例13 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−ブロモフェニルメチレ
ン）−２−メチル−１−（Ｅ）−（３−モルホリノプロ
ポキシイミノ）−シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、６−（Ｅ）−フェ
ニルメチレン−２−メチルシクロヘキサン−１−オン−
（Ｅ）−オキシムに代えて６−（Ｅ）−（４−ブロモフ
ェニルメチレン）−２−メチルシクロヘキサン−１−オ
ン−（Ｅ）−オキシム（29.42 ｇ、0.1 モル）を、また
３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンに代えて
４−（３−クロロプロピル）−モルホリン（18.00 ｇ、
0.11モル）を用いる。 収率：41.12 ｇ（97.58 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：154 〜
157.5 ℃。 実験式Ｃ25Ｈ35ＢｒＮ2 Ｏ6 （537.45）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 55.87、Ｈ％＝6.19、Ｎ％＝5.21、Ｂｒ
％＝14.87 、 測定値：Ｃ％＝ 55.72、Ｈ％＝6.13、Ｎ％＝5.34、Ｂｒ
％＝14.83 。 ＵＶ：λmax ＝274nm （ε＝19069 ）。
【００６２】実施例14 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（２−メトキシフェニルメチ
レン）−２−メチル−１−（Ｅ）−［２−（ジメチルア
ミノ）−エトキシイミノ］−シクロヘキサン ジメチルスルホキシド20cm3 の存在下で、６−（Ｅ）−
２−（２−メトキシフェニルメチレン）−２−メチルシ
クロヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オキシム（24.53
ｇ、0.1 モル）をアルカリ水酸化物（水酸化ナトリウム
および／またはカリウム）の飽和（40％）水溶液中で塩
へと転換し、こうして得られた塩を反応混液の沸点で２
−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（11.83 ｇ、
0.11モル）と反応させる。この後更に実施例１の工程を
続ける。 収率：26.86 ｇ（84.88 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：152 〜
157 ℃。 実験式Ｃ23Ｈ32Ｎ2 Ｏ6 （432.51）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 63.87、Ｈ％＝7.46、Ｎ％＝6.48、 測定値：Ｃ％＝ 63.87、Ｈ％＝7.55、Ｎ％＝6.57。 ＵＶ：λmax ＝261nm （ε＝12560 ）。
【００６３】実施例15 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（２−メトキシフェニルメチ
レン）−２−メチル−１−（Ｅ）−［３−（ジメチルア
ミノ）−２−メチルプロポキシイミノ］−シクロヘキサ
ン 実施例14に記載のとおりに進めるが、２−クロロ−Ｎ，
Ｎ−ジメチルエチルアミンに代えて３−クロロ−２，
Ｎ，Ｎ−トリメチルプロピルアミン（14.92 ｇ、0.11モ
ル）を用いる。 収率：24.51 ｇ（71.15 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：143.5
〜147.5 ℃。 実験式Ｃ25Ｈ36Ｎ2 Ｏ6 （460.56）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 65.19、Ｈ％＝7.88、Ｎ％＝6.08、 測定値：Ｃ％＝ 65.10、Ｈ％＝7.62、Ｎ％＝6.18。 ＵＶ：λmax ＝265nm （ε＝12871 ）。 286nm （ε＝ 9930 ）。
【００６４】実施例16 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（２，４−ジクロロフェニル
メチレン）−２−メチル−１−（Ｅ）−｛３−［４−
（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−２−メチル
プロポキシイミノ｝−シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、６−（Ｅ）−フェ
ニルメチレン−２−メチルシクロヘキサン−１−オン−
（Ｅ）−オキシムに代えて６−（Ｅ）−（２，４−ジク
ロロフェニルメチレン）−２−メチル−１−オン−
（Ｅ）−オキシム（28.42 ｇ、0.1 モル）を、また３−
クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンに代えて１−
（フェニルメチル）−４−（３−クロロ−２−メチルプ
ロピル）−ピペラジン（29.35 ｇ、0.11モル）を用い
る。 収率：20.56 ｇ（39.96 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／２）での融点：205 〜
210 ℃。 実験式Ｃ37Ｈ45Ｃｌ2 Ｎ3 Ｏ9 （746.66）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 59.51、Ｈ％＝6.07、Ｎ％＝5.63、Ｃｌ
％＝9.50、 測定値：Ｃ％＝ 59.83、Ｈ％＝6.21、Ｎ％＝5.77、Ｃｌ
％＝9.35。 ＵＶ：λmax ＝248nm （ε＝12161 ）。
【００６５】実施例17 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（２−メトキシ−４−エトキ
シフェニルメチレン）−２−メチル−１−（Ｅ）−｛３
−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−プ
ロポキシイミノ｝−シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、６−（Ｅ）−フェ
ニルメチレン−２−メチルシクロヘキサン−１−オン−
（Ｅ）−オキシムに代えて６−（Ｅ）−（２−メトキシ
−４−エトキシフェニルメチレン）−２−メチルシクロ
ヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オキシム（28.94 ｇ、0.
1 モル）を、また３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピ
ルアミンに代えて１−（フェニルメチル）−４−（３−
クロロプロピル）−ピペラジン（27.81 ｇ、0.11モル）
を用いる。 収率：34.25 ｇ（67.73 ％）。 塩酸塩（１／２）での融点：193 〜199 ℃。 実験式Ｃ31Ｈ45Ｃｌ2 Ｎ3 Ｏ3 （578.60）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 64.35、Ｈ％＝7.84、Ｎ％＝7.26、Ｃｌ
％＝12.25 、 測定値：Ｃ％＝ 64.34、Ｈ％＝7.63、Ｎ％＝7.19、Ｃｌ
％＝12.12 。 ＵＶ：λmax ＝292nm （ε＝16837 ）。
【００６６】実施例18 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−エチ
ル−１−（Ｅ）−［３−（ジメチルアミノ）−２−メチ
ルプロポキシイミノ］−シクロヘキサン 実施例２に記載のとおりに進めるが、ベンゼンに代えて
トルエンを用い、６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−
メチルシクロヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オキシムに
代えて６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−エチルシク
ロヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オキシム（22.93 ｇ、
0.1 モル）を出発物質として用いる。 収率：22.43 ｇ（68.28 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：98〜10
1 ℃。 実験式Ｃ25Ｈ36Ｎ2 Ｏ5 （444.56）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 67.54、Ｈ％＝8.16、Ｎ％＝6.30、 測定値：Ｃ％＝ 67.58、Ｈ％＝8.04、Ｎ％＝6.30。 ＵＶ：λmax ＝268nm （ε＝15620 ）。
【００６７】実施例19 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−エチ
ル−１−（Ｅ）−［３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−２−メチルプロポキシイミノ］−シクロヘキサン 実施例18に記載のとおりに進めるが、３−クロロ−２−
メチルプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンに代えて１−
（３−クロロ−２−メチルプロピル）−４−メチルピペ
ラジン（20.98 ｇ、0.11モル）を出発物質として用い
る。 収率：29.52 ｇ（76.95 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／２）での融点：195 〜
200 ℃。 実験式Ｃ32Ｈ45Ｎ3 Ｏ9 （615.7 ）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 62.42、Ｈ％＝7.37、Ｎ％＝6.82、 測定値：Ｃ％＝ 61.91、Ｈ％＝6.93、Ｎ％＝6.77。 ＵＶ：λmax ＝267nm （ε＝15277 ）。
【００６８】実施例20 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−メトキシフェニルメチ
レン）−２−プロピル−１−（Ｅ）−｛２−［４−（フ
ェニルメチル）−１−ピペラジニル］−エトキシイミ
ノ｝−シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、ベンゼンに代えて
トルエンを用い、６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−
メチルシクロヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オキシムに
代えて６−（Ｅ）−（４−メトキシフェニルメチレン）
−２−プロピル−１−オン−（Ｅ）−オキシム（27.34
ｇ、0.1 モル）を、そして３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルプロピルアミンに代えて１−（フェニルメチル）−４
−（２−クロロエチル）−ピペラジン（26.26 ｇ、0.11
モル）を用いる。 収率：34.65 ｇ（72.85 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／２）での融点：188 〜
192 ℃。 実験式Ｃ38Ｈ49Ｎ3 Ｏ10（707.79）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 64.48、Ｈ％＝6.98、Ｎ％＝5.94、 測定値：Ｃ％＝ 64.44、Ｈ％＝7.00、Ｎ％＝6.04。 ＵＶ：λmax ＝281nm （ε＝19640 ）。
【００６９】実施例21 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−メトキシフェニルメチ
レン）−２−プロピル−１−（Ｅ）−［２−（ヘキサメ
チレンイミノ）−エトキシイミノ］−シクロヘキサン 実施例20に記載のとおりに進めるが、１−（フェニルメ
チル）−４−（２−クロロエチル）−ピペラジンに代え
てＮ−（２−クロロエチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ア
ゼピン（17.78 ｇ、0.11モル）を用いる。 収率：33.73 ｇ（84.63 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：151 〜
154 ℃。 実験式Ｃ29Ｈ42Ｎ2 Ｏ6 （514.65）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 67.68、Ｈ％＝8.23、Ｎ％＝5.44、 測定値：Ｃ％＝ 67.22、Ｈ％＝8.40、Ｎ％＝5.44。 ＵＶ：λmax ＝281nm （ε＝20840 ）。
【００７０】実施例22 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−ブチ
ル−１−（Ｅ）−［３−（ジメチルアミノ）−プロポキ
シイミノ］−シクロヘキサン エタノールに溶かした６−（Ｅ）−フェニルメチレン−
２−ブチルシクロヘキサン−１−オン（24.24 ｇ、0.1
モル）およびＯ−［３−（ジメチルアミノ）−プロピ
ル］−ヒドロキシルアミン（11.81 ｇ、0.1 モル）を、
出発物質が薄層クロマトグラフィー（キーゼルゲル60
Ｆ245 、ベンゼン：メタノール＝４：１）で検出できな
くなるまで、反応混液の沸点で反応させる。次いで、混
液にフマル酸（11.60 ｇ、0.1 モル）を加え、分離した
結晶を濾取する。 収率：26.55 ｇ（77.5％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：112.7
〜115 ℃。 実験式Ｃ26Ｈ38Ｎ2 Ｏ5 （458.58）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 68.09、Ｈ％＝8.35、Ｎ％＝6.11、 測定値：Ｃ％＝ 68.10、Ｈ％＝8.13、Ｎ％＝5.88。 ＵＶ：λmax ＝270nm 。
【００７１】実施例23 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−ブチ
ル−１−（Ｅ）−［３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−プロポキシイミノ］−シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、６−（Ｅ）−フェ
ニルメチレン−２−メチルシクロヘキサン−１−オン−
（Ｅ）−オキシムに代えて６−（Ｅ）−フェニルメチレ
ン−２−ブチルシクロヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オ
キシム（25.32ｇ、0.1 モル）を、そして３−クロロ−
Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンに代えて１−（３−ク
ロロプロピル）−４−メチルピペラジン（19.44 ｇ、0.
11モル）を用いる。 収率：29.0ｇ（56.45 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／２）での融点：182 〜
197.2 ℃。 実験式Ｃ33Ｈ43Ｎ3 Ｏ9 （629.76）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 62.96、Ｈ％＝7.47、Ｎ％＝6.67、 測定値：Ｃ％＝ 63.60、Ｈ％＝7.61、Ｎ％＝6.78。 ＵＶ：λmax ＝268nm （ε＝16700 ）。
【００７２】実施例24 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−ブチ
ル−１−（Ｅ）−｛２−［ビス（１−メチルエチル）−
アミノ］−エトキシイミノ｝−シクロヘキサン 実施例23に記載のとおりに進めるが、１−（３−クロロ
プロピル）−４−メチルピペラジンに代えてＮ−（２−
クロロエチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロ
ピルアミン（18.01 ｇ、0.11モル）を用いる。 収率：34.50 ｇ（89.70 ％）。 塩酸塩（１／１）での融点：127 〜132 ℃。 実験式Ｃ25Ｈ41ＣｌＮ2 Ｏ（421.06）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 71.31、Ｈ％＝9.82、Ｎ％＝6.65、Ｃｌ
％＝8.42、 測定値：Ｃ％＝ 71.22、Ｈ％＝9.97、Ｎ％＝6.59、Ｃｌ
％＝8.26。 ＵＶ：λmax ＝273nm （ε＝16215 ）。
【００７３】実施例25 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−ブチ
ル−１−（Ｅ）−［３−（４−フェニルメチル−１−ピ
ペラジニル）−プロポキシイミノ］−シクロヘキサン 実施例23に記載のとおりに進めるが、１−（３−クロロ
プロピル）−４−メチルピペラジンに代えて４−（フェ
ニルメチル）−１−（３−クロロプロピル）−ピペラジ
ン（27.81 ｇ、0.11モル）を用いる。 収率：43.21 ｇ（91.22 ％）。 二塩酸塩（１／２）での融点：188 〜193 ℃。 実験式Ｃ31Ｈ45ＣｌＮ3 Ｏ（546.64）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 68.11、Ｈ％＝8.30、Ｎ％＝7.69、Ｃｌ
％＝12.97 、 測定値：Ｃ％＝ 67.51、Ｈ％＝8.59、Ｎ％＝7.45、Ｃｌ
％＝12.36 。 ＵＶ：λmax ＝273nm （ε＝15830 ）。
【００７４】実施例26 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−ブチ
ル−１−（Ｅ）−［２−（ジメチルアミノ）−エトキシ
イミノ］−シクロヘキサン 実施例23に記載のとおりに進めるが、１−（３−クロロ
プロピル）−４−メチルピペラジンに代えて２−クロロ
−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（11.83 ｇ、0.11モ
ル）を用いる。 収率：15.71 ｇ（49.64 ％）。 塩酸塩（１／１）での融点：132 〜150 ℃。 実験式Ｃ20Ｈ33ＣｌＮ2 Ｏ（352.94）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 68.05、Ｈ％＝9.42、Ｎ％＝7.94、Ｃｌ
％＝10.05 、 測定値：Ｃ％＝ 68.80、Ｈ％＝9.25、Ｎ％＝7.84、Ｃｌ
％＝ 9.66 。 ＵＶ：λmax ＝273nm （ε＝15180 ）。
【００７５】実施例27 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレ
ン）−２−ブチル−１−（Ｅ）−［３−（ジメチルアミ
ノ）−２−メチルプロポキシイミノ］−シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、６−（Ｅ）−フェ
ニルメチレン−２−メチルシクロヘキサン−１−オン−
（Ｅ）−オキシムに代えて６−（Ｅ）−（４−クロロフ
ェニルメチレン）−２−ブチルシクロヘキサン−１−オ
ン−（Ｅ）−オキシム（29.19 ｇ、0.1 モル）を、そし
て３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンに代え
て３−クロロ−２，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロピルアミン
（14.92ｇ、0.11モル）を用いる。 収率：29.43 ｇ（75.27 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：134 〜
143 ℃。 実験式Ｃ27Ｈ39ＣｌＮ2 Ｏ5 （507.063 ）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 63.95、Ｈ％＝7.75、Ｎ％＝5.53、Ｃｌ
％＝6.99、 測定値：Ｃ％＝ 64.55、Ｈ％＝7.84、Ｎ％＝5.38、Ｃｌ
％＝7.03。 ＵＶ：λmax ＝272nm （ε＝19388 ）。
【００７６】実施例28 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレ
ン）−２−ブチル−１−（Ｅ）−（２−ピペリジニル−
エトキシイミノ）−シクロヘキサン 実施例27に記載のとおりに進めるが、３−クロロ−２，
Ｎ，Ｎ−トリメチルプロピルアミンに代えてＮ−（２−
クロロエチル）−ピペリジン（16.24 ｇ、0.11モル）を
用いる。 収率：25.36 ｇ（62.93 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：160 〜
165 ℃。 実験式Ｃ28Ｈ39ＣｌＮ2 Ｏ5 （519.07）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 64.75、Ｈ％＝7.57、Ｎ％＝5.40、Ｃｌ
％＝6.83、 測定値：Ｃ％＝ 64.52、Ｈ％＝7.43、Ｎ％＝5.39、Ｃｌ
％＝6.86。 ＵＶ：λmax ＝272nm （ε＝19980 ）。
【００７７】実施例29 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレ
ン）−２−ブチル−１−（Ｅ）−（２−モルホリニル−
エトキシイミノ）−シクロヘキサン 実施例27に記載のとおりに進めるが、３−クロロ−２，
Ｎ，Ｎ−トリメチルプロピルアミンに代えて４−（２−
クロロエチル）−モルホリン（16.46 ｇ、0.11モル）を
用いる。 収率：38.49 ｇ（95.04 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：145 〜
148 ℃。 実験式Ｃ27Ｈ37ＣｌＮ2 Ｏ5 （521.05）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 62.23、Ｈ％＝7.16、Ｎ％＝5.38、Ｃｌ
％＝6.81、 測定値：Ｃ％＝ 62.94、Ｈ％＝7.30、Ｎ％＝5.57、Ｃｌ
％＝6.79。 ＵＶ：λmax ＝272nm （ε＝18944 ）。
【００７８】実施例30 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−フルオロフェニルメチ
レン）−２−ペンチル−１−（Ｅ）−［２−（４−フェ
ニルメチル−１−ピペラジニル）−エトキシイミノ］−
シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、ベンゼンに代えて
トルエンを用い、６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−
メチルシクロヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オキシムに
代えて６−（Ｅ）−（４−フルオロフェニルメチレン）
−２−ペンチルシクロヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オ
キシム（28.94 ｇ、0.1 モル）を、そして３−クロロ−
Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンに代えて１−（フェニ
ルメチル）−４−（２−クロロエチル）−ピペラジン
（26.26 ｇ、0.11モル）を用いる。 収率：39.17 ｇ（79.67 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／２）での融点：189 〜
193.5 ℃。 実験式Ｃ39Ｈ50ＦＮ3 Ｏ9 （723.81）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 64.71、Ｈ％＝6.96、Ｎ％＝5.81、Ｆ％
＝2.63、 測定値：Ｃ％＝ 65.26、Ｈ％＝7.18、Ｎ％＝5.88、Ｆ％
＝2.50。 ＵＶ：λmax ＝268nm （ε＝16080 ）。
【００７９】実施例31 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−ヘキ
シル−１−（Ｅ）−［３−（ジメチルアミノ）−プロポ
キシイミノ］−シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、ベンゼンに代えて
トルエンを用い、６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−
メチルシクロヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オキシムに
代えて６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−ヘキシルシ
クロヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オキシム（28.54
ｇ、0.1 モル）を用いる。 収率：27.3ｇ（73.70 ％）。 塩酸塩（１／１）での融点：136 〜138 ℃。 実験式Ｃ24Ｈ39ＣｌＮ2 Ｏ（407.03）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 70.82、Ｈ％＝9.66、Ｎ％＝6.88、Ｃｌ
％＝8.71、 測定値：Ｃ％＝ 71.10、Ｈ％＝9.88、Ｎ％＝6.91、Ｃｌ
％＝8.68。 ＵＶ：λmax ＝274nm （ε＝17789 ）。
【００８０】実施例32 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（２−メトキシフェニルメチ
レン）−２−ヘキシル−１−（Ｅ）−（２−ピロリジニ
ルエトキシイミノ）−シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、ベンゼンに代えて
トルエンを用い、６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−
メチルシクロヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オキシムに
代えて６−（Ｅ）−（２−メトキシフェニルメチレン）
−２−ヘキシルシクロヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オ
キシム（31.54 ｇ、0.1 モル）を、そして３−クロロ−
Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンに代えて１−（２−ク
ロロエチル）−ピロリジン（14.70 ｇ、0.11モル）を用
いる。 収率：29.49 ｇ（71.47 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：142.5
〜147 ℃。 実験式Ｃ30Ｈ44Ｎ2 Ｏ6 （528.67）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 68.15、Ｈ％＝8.39、Ｎ％＝5.30、 測定値：Ｃ％＝ 67.95、Ｈ％＝8.51、Ｎ％＝5.47。 ＵＶ：λmax ＝263nm （ε＝12992 ）。
【００８１】実施例33 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（２−メトキシフェニルメチ
レン）−２−ヘキシル−１−（Ｅ）−［２−（ジエチル
アミノ）−エトキシイミノ］−シクロヘキサン 実施例32に記載のとおりに進めるが、１−（２−クロロ
エチル）−ピロリジンに代えて２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジ
エチルエチルアミン（14.92 ｇ、0.11モル）を用いる。 収率：18.98 ｇ（45.78 ％）。 塩酸塩（１／１）での融点：155.5 〜158.5 ℃。 実験式Ｃ26Ｈ43ＣｌＮ2 Ｏ2 （451.08）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 69.23、Ｈ％＝9.61、Ｎ％＝6.21、Ｃｌ
％＝7.86、 測定値：Ｃ％＝ 69.62、Ｈ％＝9.33、Ｎ％＝6.42、Ｃｌ
％＝7.84。 ＵＶ：λmax ＝263nm （ε＝12204 ）、 λmax ＝294nm （ε＝ 8844 ）。
【００８２】実施例34 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−フルオロフェニルメチ
レン）−２−ヘプチル−１−（Ｅ）−［２−（ジメチル
アミノ）−エトキシイミノ］−シクロヘキサン 実施例１に記載のとおりに進めるが、６−（Ｅ）−フェ
ニルメチレン−２−メチルシクロヘキサン−１−オン−
（Ｅ）−オキシムに代えて６−（Ｅ）−（４−フルオロ
フェニルメチレン）−２−ヘプチルシクロヘキサン−１
−オン−（Ｅ）−オキシム（31.74 ｇ、0.1 モル）を、
そして３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンに
代えて２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（1
1.83 ｇ、0.11モル）を用いる。 収率：31.3ｇ（80.55 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：92〜99
℃。 実験式Ｃ28Ｈ41ＦＮ2 Ｏ5 （504.63）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 66.64、Ｈ％＝8.19、Ｎ％＝5.55、Ｆ％
＝3.77、 測定値：Ｃ％＝ 66.82、Ｈ％＝8.29、Ｎ％＝5.61、Ｆ％
＝3.70。 ＵＶ：λmax ＝265nm （ε＝15593 ）。
【００８３】実施例35 （Ｒ，Ｓ）−５−（Ｅ）−（２−メトキシフェニルメチ
レン）−２−ブチル−１−（Ｅ）−［２−（ジエチルア
ミノ）−エトキシイミノ］−シクロペンタン ジメチルホルムアミドとトルエンとの１：１混合液中で
５−（Ｅ）−（２−メトキシフェニルメチレン）−シク
ロペンタン−１−オン−（Ｅ）−オキシム（27.24 ｇ、
0.1 モル）をナトリウムアミド（3.9 ｇ、0.1 モル、50
％トルエン懸濁液）を用いて塩に転換し、こうして得ら
れた塩を反応混液の沸点で２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルエチルアミン（14.92 ｇ、0.11モル）と反応させる。
その後更に実施例１の工程を続ける。 収率：30.96 ｇ（83.10 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：134 〜
138 ℃。 実験式Ｃ29Ｈ44Ｎ2 Ｏ6 （516.66）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 67.42、Ｈ％＝8.58、Ｎ％＝5.42、 測定値：Ｃ％＝ 67.75、Ｈ％＝8.68、Ｎ％＝5.57。 ＵＶ：λmax ＝298nm （ε＝15105 ）、 λmax ＝319nm （ε＝15717 ）。
【００８４】実施例36 （Ｒ，Ｓ）−５−（Ｅ）−（２−メトキシフェニルメチ
レン）−２−ブチル−１−（Ｅ）−｛２−［ビス−（１
−メチルエチル）−アミノ］−エトキシイミノ｝−シク
ロペンタン 実施例35に記載のとおりに進めるが、２−クロロ−Ｎ，
Ｎ−ジエチルエチルアミンに代えてＮ−（２−クロロエ
チル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロピルアミ
ン（18.01 ｇ、0.11モル）を用いる。 収率：30.96 ｇ（83.11 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：134 〜
138 ℃。 実験式Ｃ29Ｈ44Ｎ2 Ｏ6 （516.66）についての分析： 計算値：Ｃ％＝ 67.42、Ｈ％＝8.58、Ｎ％＝5.42、 測定値：Ｃ％＝ 67.75、Ｈ％＝8.68、Ｎ％＝5.57。 ＵＶ：λmax ＝298nm （ε＝15105 ）、 λmax ＝319nm （ε＝15717 ）。
【００８５】実施例37 （Ｒ，Ｓ）−５−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレ
ン）−２−ブチル−１−（Ｅ）−［３−（ジメチルアミ
ノ）−プロポキシイミノ］−シクロペンタン 実施例１に記載のとおりに進めるが、ベンゼンに代えて
トルエンを用い、６−（Ｅ）−フェニルメチレン−２−
メチルシクロヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オキシムに
代えて５−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレン）−
シクロペンタン−１−オン−（Ｅ）−オキシム（27.78
ｇ、0.1 モル）を用いる。 収率：27.33 ｇ（75.31 ％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：131 〜
134 ℃。 実験式Ｃ25Ｈ35ＣｌＮ2 Ｏ5 （479.007 ）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 62.68、Ｈ％＝7.37、Ｎ％＝5.85、Ｃｌ
％＝7.40、 測定値：Ｃ％＝ 62.32、Ｈ％＝7.40、Ｎ％＝5.96、Ｃｌ
％＝7.45。 ＵＶ：λmax ＝305nm （ε＝32931 ）。
【００８６】実施例38 （Ｒ，Ｓ）−７−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレ
ン）−２−プロピル−１−（Ｅ）−［２−（ジエチルア
ミノ）−エトキシイミノ］−シクロヘプタン 実施例１に記載のとおりに進めるが、７−（Ｅ）−（４
−クロロフェニルメチレン）−２−プロピルシクロヘプ
タン−１−オン−（Ｅ）−オキシム（27.98 ｇ、0.1 モ
ル）を、また３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルア
ミンに代えて２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチルアミ
ン（14.92 ｇ、0.11モル）をジメチルフォルムアルデヒ
ドの30cm2とベンゼン200cm3の混合物の中の水酸化ナト
リウム塩（4.8g；0.1モル50％油性散乱）と変換させ、
かつこの様にして得られた塩を、２−クロロ−Ｎ、Ｎ−
ジエチルアミン（14.92g；0.11モル）と反応させる。さ
らに、実施例１の方法を行う。 収率：32.26 ｇ（82.5％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：96〜99
℃。 実験式Ｃ27Ｈ39ＣｌＮ2 Ｏ5 （507.06）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 63.95、Ｈ％＝7.75、Ｎ％＝5.53、Ｃｌ
％＝6.99、 測定値：Ｃ％＝ 63.3 、Ｈ％＝7.91、Ｎ％＝5.53、Ｃｌ
％＝6.83。 ＵＶ：λmax ＝240nm （ε＝18718 ）。
【００８７】実施例40 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（３，４−ジクロロフェニル
メチレン）−２−メチル−１−（Ｅ）−［２−（ジエチ
ルアミノ）−エトキシイミノ］−シクロヘキサン 実施例38に記載のとおりに進めるが、７−（Ｅ）−（４
−ジクロロフェニルメチレン）−２−プロピル−２−オ
ン−（Ｅ）−オキシムに代えて６−（Ｅ）−（３，４−
ジクロロフェニルメチレン）−２−プロピルシクロヘプ
タン−２−オン−（Ｅ）−オキシム（29.3ｇ、0.1 モ
ル）を用いる。 収率：30.4ｇ（79.3％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：126 〜
129 ℃。 実験式Ｃ24Ｈ32Ｃｌ2 Ｎ2 Ｏ5 （499.43）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 57.71、Ｈ％＝6.46、Ｎ％＝5.61、Ｃｌ
％＝14.2、 測定値：Ｃ％＝ 57.13、Ｈ％＝6.30、Ｎ％＝5.73、Ｃｌ
％＝14.3。 ＵＶ：λmax ＝274nm （ε＝10348 ）。
【００８８】実施例40 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレ
ン）−２−メチル−１−（Ｅ）−｛２−［ビス（１−メ
チルエチル）−アミノ］−エトキシイミノ｝−シクロヘ
キサン 実施例24に記載のとおりに進めるが、６−（Ｅ）−フェ
ニルメチレン−２−ブチルシクロヘキサン−１−オン−
（Ｅ）−オキシムに代えて６−（Ｅ）−（４−クロロフ
ェニルメチレン）−２−メチルシクロヘキサン−１−オ
ン−（Ｅ）−オキシム（23.57 ｇ、0.1 モル）を用い
る。 収率：29.3ｇ（77.7％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：127 〜
129 ℃。 実験式Ｃ26Ｈ37ＣｌＮ2 Ｏ5 （493.04）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 63.33、Ｈ％＝7.57、Ｎ％＝5.68、Ｃｌ
％＝7.19、 測定値：Ｃ％＝ 63.27、Ｈ％＝7.68、Ｎ％＝5.71、Ｃｌ
％＝7.06。 ＵＶ：λmax ＝272nm （ε＝19197 ）。
【００８９】実施例41 （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレ
ン）−２−メチル−１−（Ｅ）−［３−（ジメチルアミ
ノ）−２−メチルプロポキシイミノ］−シクロヘキサン 実施例９に記載のとおりに進めるが、６−（Ｅ）−（４
−フルオロフェニルメチレン）−２−メチルシクロヘキ
サン−１−オン−（Ｅ）−オキシムに代えて６−（Ｅ）
−（４−クロロフェニルメチレン）−２−メチルシクロ
ヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オキシム（23.57 ｇ、0.
1 モル）を用いる。 収率：22.16 ｇ（63.5％）。 （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１／１）での融点：186 〜
189 ℃。 実験式Ｃ24Ｈ33ＣｌＮ2 Ｏ5 （464.98）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 61.99、Ｈ％＝7.15、Ｎ％＝6.03、Ｃｌ
％＝7.63、 測定値：Ｃ％＝ 61.52、Ｈ％＝7.01、Ｎ％＝5.93、Ｃｌ
％＝7.54。 ＵＶ：λmax ＝276nm （ε＝19242 ）。
【００９０】実施例42 （Ｒ，Ｓ）−２−プロピル−７−（Ｅ）−（４−クロロ
フェニルメチレン）−１−（Ｅ）−［２−ヒドロキシ−
３−（Ｎ−ピロリジニルプロポキシイミノ）］−シクロ
ヘプタン （ａ）実施例７に記載のとおりに進めるが、２−プロピ
ル−７−（Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレン）シク
ロヘプタン−１−オン−（Ｅ）−オキシム29.1ｇ（0.1
モル）をオキシムとして用いる。 収率：34.3ｇ（99.5％）。 （ｂ）上記のとおりにして得られた生成物の溶液にピロ
リジン14.22 ｇ（0.2モル）を加え、反応混液を８時間
沸騰させる。 収率：32.85 ｇ（78％）。 ２−（Ｅ）−ブテン二酸塩（１／１）での融点：166 〜
168.5 ℃。 実験式Ｃ28Ｈ33ＣｌＮ2 Ｏ6 （535.09）についての分
析： 計算値：Ｃ％＝ 62.85、Ｈ％＝7.35、Ｎ％＝5.24、Ｃｌ
％＝6.62、 測定値：Ｃ％＝ 62.51、Ｈ％＝7.45、Ｎ％＝5.19、Ｃｌ
％＝6.66。 ＵＶ：λmax ＝261nm （ε＝19471 ）。
【００９１】実施例43 活性成分25mgを含有する錠剤 （ａ）１錠の組成は下記のとおりである：
【００９２】錠剤は、下記のとおりにして製造する。活
性成分およびトウモロコシ澱粉を混合し、次いでポリビ
ニルピロリドンの10〜15重量％水溶液で湿潤し、混合物
を顆粒化し、次いで40〜50℃の温度で乾燥させる。乾燥
顆粒をふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウムと混合
し、混合物から錠剤を製造する。１錠の重量は300.0 mg
である
【００９３】（ｂ）１錠の組成は下記のとおりである：
【００９４】錠剤は、下記のとおりにして製造する。活
性成分、トウモロコシ澱粉、乳糖およびセルロースを混
合し、１０％ゼラチン溶液を用いて顆粒化し、次いで40
〜50℃の温度で乾燥させる。乾燥顆粒をふるいにかけ、
タルク、ステアリンおよびステアリン酸マグネシウムと
混合し、混合物から錠剤を製造する。１錠の重量は100.
0 mgである
【００９５】実施例44 活性成分250 mgを含有する錠剤 １錠の組成は下記のとおりである： 活性成分、乳糖およびトウモロコシ澱粉を湿潤、混合、
顆粒化し、40〜50℃の温度で乾燥させる。乾燥顆粒を上
記のとおりふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウムと
混合し、次いで錠剤を形成する。１錠の重量は600.0 mg
である。
【００９６】実施例45 活性成分25mgを含有する糖衣錠 糖衣核１個の組成は下記のとおりである：
【００９７】活性成分およびトウモロコシ澱粉を混合
し、10重量％のゼラチン水溶液で湿潤し、この湿潤混合
物から顆粒を形成し、次いで40〜50℃の温度で顆粒を乾
燥させる。乾燥顆粒をふるいにかけ、タルクおよびステ
アリン酸マグネシウムとともにホモジナイズし、混合物
から300.0 mgの糖衣核を圧縮する。
【００９８】実施例46 活性成分50.0mgを含有する糖衣錠 糖衣核１個の組成は下記のとおりである：
【００９９】上記のとおりにして顆粒を製造する。糖衣
核１個の重量は150 mgである。
【０１００】糖衣核は、それ自体公知の方法を用い、シ
ョ糖およびタルクを含有する層で被覆を施す。こうして
得られた糖衣錠は、無害の食品着色料で所望の色彩に塗
装を施し、そして蜜ろうで艶出しする。
【０１０１】実施例47 活性成分5.0 mgを含有するゼラチンカプセル ゼラチンカプセル１個の組成は下記のとおりである：
【０１０２】成分をホモジナイズし、適切な大きさのゼ
ラチンカプセルに充填する。
【０１０３】実施例48 活性成分25.0 mg を含有するゼラチンカプセル ゼラチンカプセル１個の組成は下記のとおりである：
【０１０４】成分をホモジナイズし、適切な大きさのゼ
ラチンカプセルに充填する。
【０１０５】実施例49 活性成分50.0mgを含有するゼラチンカプセル ゼラチンカプセル１個の組成は下記のとおりである：
【０１０６】成分をホモジナイズし、適切な大きさのゼ
ラチンカプセルに充填する。
【０１０７】実施例50 活性成分250.0 mgを含有するゼラチンカプセル ゼラチンカプセル１個の組成は下記のとおりである：
【０１０８】成分をホモジナイズし、適切な大きさのゼ
ラチンカプセルに充填する。
【０１０９】実施例51 活性成分25.0mgを含有する注射薬 １アンプルの組成は下記のとおりである。 活性成分 25.0mg 塩化ナトリウム 5.0mg 溶媒として２回蒸留水 5 cm3
【０１１０】活性成分および塩化ナトリウムを、注射薬
の製造に適した必要量の２回蒸留水に溶解させる。この
溶液を濾過し、アンプルに充填して、滅菌する。
【０１１１】実施例52 活性成分50.0 mg を含有する注射薬 １アンプルの組成は下記のとおりである。 活性成分 50.0mg 塩化ナトリウム 10.0mg
【０１１２】活性成分および塩化ナトリウムを必要量の
２回蒸留水に溶解させ、次いで無菌条件下でアンプルに
充填する。
【０１１３】実施例53 活性成分250 mgを含有する坐薬 坐薬１錠の組成は下記のとおりである。 活性成分 250.0mg 脂肪酸グリセリド 750.0mg
【０１１４】脂肪酸グリセリドを融解し、活性成分をホ
モジナイズし、次いで注型する。坐薬１錠は、1,000.0
mgの重量であり、250.0 mgの活性成分を含有する。
【０１１５】実施例54 ５重量％の活性成分を含有する滴剤 滴剤溶液の組成は下記のとおりである。
【０１１６】ソルビトール、活性成分、クエン酸および
クエン酸ナトリウムをプロピレングリコールの水溶液に
溶解させ、次いで、固体材料の溶解後に、香味剤を加え
る。この溶液を濾過し、分与機構を備えたフラスコに充
填する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 9454−4Ｃ 31/535 9454−4Ｃ 31/55 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 249/12 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ａ Ｚ 317/58 (72)発明者 ゾルターン ブダイ ハンガリー国 1023 ブタペスト ルカー ツ ウッツァ ３ (72)発明者 アンドラーシュ エヂェド ハンガリー国 1145 ブダペスト ユィヴ ィデークウッツァ 58 (72)発明者 マールトン フェケテ ハンガリー国 1027 ブダペスト フォェ ー ウッツァ 49 (72)発明者 エリカ カラッファ ハンガリー国 1173 ブダペスト ペステ ィ ウッツァ 58 (72)発明者 ティボル メゼイ ハンガリー国 1221 ブダペスト ボルズ ウッツァ ４ (72)発明者 クラーラ レイテル ハンガリー国 1022 ブダペスト トェヴ ィシュ ウッツァ 32／ベー (72)発明者 ヂェーラ スィミグ ハンガリー国 1126 ブダペスト ホロー スェーエシュ ウッツァ 25 (72)発明者 カタリン セメレーディ ハンガリー国 1035 ブダペスト ヴォェ ロェシュヴァーリ ウッツァ ３ (72)発明者 エニコェー スィルト ハンガリー国 1105 ブダペスト テーグ ラヴェトェー ウッツァ 24

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒは水素、炭素原子数１〜４のアルキルまたは
    ヒドロキシル基を表し、Ｒ1 は炭素原子数１〜12のアル
    キル基を表し、Ｒ2 およびＲ3 は、それぞれ水素、任意
    にヒドロキシル基で置換された炭素原子数１〜12のアル
    キル基、または炭素原子数２〜12のアルケニル基を表す
    か、あるいは隣接する窒素原子と一体となって、任意に
    酸素、硫黄または更に１個の窒素原子（後者はフェニ
    ル、ベンジルまたは炭素原子数１〜４のアルキルの置換
    基を有してもよい）を含む四ないし七員環を形成し、Ｒ
    4 およびＲ5 は、それぞれ水素、ハロゲン、または炭素
    原子数１〜４のアルコキシ基を表すか、あるいは一体と
    なって３，４−メチレンジオキシ基を表し、ｎは２〜５
    の整数であり、そしてＡは、原子価による結合、または
    −ＣＨ2 −で示される基を表す］で示されることを特徴
    とするトリ置換シクロアルカン誘導体、立体または光学
    的に活性であるその異性体および可能なそれらの混合
    物、並びにその酸付加塩および第四級アンモニウム誘導
    体。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 が炭素原子数１〜８のアルキル基を
    表し、Ｒ2 およびＲ3 が、それぞれ炭素原子数１〜４の
    アルキル基を表すか、あるいは隣接する窒素原子と一体
    となって、任意に更に１個の窒素原子（後者はベンジル
    置換基を有してもよい）を含む五または六員環を表し、
    Ｒ4 およびＲ5 が、それぞれ水素、ハロゲンまたはメト
    キシ基を表し、ｎが３または４であり、そしてＡおよび
    Ｒが上記のとおりである一般式（Ｉ）の化合物、立体ま
    たは光学的に活性であるその異性体および可能なそれら
    の混合物、並びにその酸付加塩および第四級アンモニウ
    ム誘導体。
  3. 【請求項３】 一般式（Ｉ）で示される下記の化合物：
    （Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（４−フルオロフェニルメチ
    レン）−２−ペンチル−１−（Ｅ）−［２−（４−フェ
    ニルメチル−１−ピペラジニル）−エトキシイミノ］−
    シクロヘキサン、（Ｒ，Ｓ）−２−プロポキシ−７−
    （Ｅ）−（４−クロロフェニルメチレン）−１−（Ｅ）
    −［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−ピロリジニルプロポキ
    シイミノ］−シクロヘプタン、（Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）
    −（４−フルオロフェニルメチレン）−２−メチル−１
    −（Ｅ）−［３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロ
    ポキシイミノ］−シクロヘキサン、（Ｒ，Ｓ）−６−
    （Ｅ）−（２−メトキシフェニルメチレン）−２−ヘキ
    シル−１−（Ｅ）−［２−（ジエチルアミノ）−エトキ
    シイミノ］−シクロヘキサン、（Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）
    −（４−フルオロフェニルメチレン）−２−ヘプチル−
    １−（Ｅ）−［２−（ジメチルアミノ）−エトキシイミ
    ノ］−シクロヘキサン、（Ｒ，Ｓ）−７−（Ｅ）−（４
    −クロロフェニルメチレン）−２−プロピル−１−
    （Ｅ）−［２−（ジエチルアミノ）−エトキシイミノ］
    −シクロヘプタン、（Ｒ，Ｓ）−６−（Ｅ）−（３，４
    −ジクロロフェニルメチレン）−２−メチル−１−
    （Ｅ）−［２−（ジエチルアミノ）−エトキシイミノ］
    −シクロヘキサン、立体または光学的に活性であるその
    異性体および可能なそれらの混合物、並びにその酸付加
    塩および第四級アンモニウム誘導体。
  4. 【請求項４】 一般式（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、
    Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、ｎおよびＡは上記のとおり］のトリ
    置換シクロアルカン誘導体、立体または光学的に活性で
    あるその異性体および可能なそれらの混合物、並びにそ
    の酸付加塩および第四級アンモニウム誘導体の製造法で
    あって、（ａ）一般式（II）： 【化２】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ4 、Ｒ5 およびｎは上記のとおりであ
    り、Ｘは酸素または硫黄を表す］で示されるシクロアル
    カン誘導体を、一般式（III ）： 【化３】 ［式中、Ｄは式Ｈ2 Ｎ−Ｏ−で示される基を表し、Ｒ6
    は式−ＮＲ2 Ｒ3 で示される基を表し、ＲおよびＡは上
    記のとおりである］で示される置換アルカンと反応さ
    せ、または塩基性縮合剤の存在下で、その酸付加塩と化
    合させる段階、あるいは（ｂ）Ｒが水素、または炭素原
    子数１〜４のアルキル基を表す場合の一般式（Ｉ）の化
    合物の製造を目的として、塩基性縮合剤の存在下で、Ｒ
    1 、Ｒ4 、Ｒ5 およびｎが上記のとおりであり、かつＸ
    が式＝Ｎ−ＯＨで示される基を表す場合の一般式（II）
    のシクロアルカン誘導体を、Ｄがハロゲンを表し、Ｒが
    水素、または炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ
    6 が式−ＮＲ2 Ｒ3 で示される基を表し、かつＡが上記
    のとおりである場合の一般式（III ）の置換アルカン、
    またはその酸付加塩と反応させる段階、あるいは（ｃ）
    Ｒがヒドロキシル基を表し、Ａが式−ＣＨ2 −で示され
    る基を表し、かつＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 および
    ｎが上記のとおりである場合の一般式（Ｉ）の化合物の
    製造を目的として、塩基性縮合剤の存在下で、Ｘが、式
    ＝Ｎ−ＯＨで示される基を表し、かつＲ1 、Ｒ4 、Ｒ5
    およびｎが上記のとおりである場合の一般式（II）のシ
    クロアルカン誘導体を、Ｄがハロゲンを表し、Ａ、Ｒ6
    およびＲが一体となって、式−ＣＨ2 −Ｏ−で示される
    基を表す場合の一般式（III）のハロゲン化合物と反応
    させ、こうして得られた一般式（Ｖ）： 【化４】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ4 、Ｒ5 およびｎは上記のとおり］で
    示されるエポキシ化合物を、一般式（IV）： 【化５】 ［式中、Ｒ7 は水素を表し、Ｒ2 およびＲ3 は上記のと
    おり］で示されるアミンと反応させる段階、あるいは
    （ｄ）Ｒが水素、または炭素原子数１〜４のアルキル基
    を表す場合の一般式（Ｉ）の化合物の製造を目的とし
    て、塩基性縮合剤の存在下で、Ｒ1 、Ｒ4 、Ｒ5 および
    ｎが上記のとおりであり、かつＸが式＝Ｎ−ＯＨで示さ
    れる基を表す場合の一般式（II）のシクロアルカン誘導
    体を、ＤおよびＲ6 がそれぞれハロゲンを表し、かつＡ
    およびＲが上記のとおりである場合の一般式（III）の
    置換アルカンと反応させ、こうして得られたハロゲン化
    合物を、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ7 が上記のとおりである場
    合の一般式（IV）のアミンと反応させる段階、並びに可
    能かつ所望であるならば、こうして得られた一般式
    （Ｉ）の化合物を、製薬上許容され得るその酸付加塩ま
    たは第四級アンモニウム誘導体へと転換する段階、ある
    いは、一般式（Ｉ）の塩基をその塩から解放する段階、
    および／または立体および／もしくは光学的に活性であ
    る異性体を分離する段階を含むことを特徴とする製造
    法。
  5. 【請求項５】 塩基性縮合剤として、有機塩基、好まし
    くはピリジン、ピペリジンまたはモルホリンを用いる段
    階を含む請求項４の（ａ）に記載の製造法。
  6. 【請求項６】 不活性溶媒またはかかる溶媒の混合物中
    で、好ましくは脂肪族アルコール、ピリジンもしくはト
    リエチルアミン、またはそれらの混合物中で反応を実施
    する段階を含む請求項４の（ａ）または５に記載の製造
    法。
  7. 【請求項７】 塩基性縮合剤として、アルカリ金属、ア
    ルカリアミド、アルカリアルコラート、アルカリ水素化
    物、アルカリ水酸化物、またはそれらの混合物を用いる
    段階を含む請求項４の（ｂ）または（ｃ）に記載の製造
    法。
  8. 【請求項８】 不活性溶媒またはかかる溶媒の混合物中
    で、好ましくは脂肪族もしくは環状エーテル、芳香族炭
    化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
    ド、ジメチルスルホキシド、またはそれらの混合物中で
    反応を実施する段階を含む請求項４の（ｂ）に記載の製
    造法。
  9. 【請求項９】 不活性であるか、または相対的不活性で
    ある溶媒、好ましくは水、脂肪族アルコール、芳香族炭
    化水素、脂肪族もしくは環状エーテル、またはそれらの
    混合物中で一般式（II）および（III ）の化合物の反応
    を実施する段階を含む請求項４の（ｃ）に記載の製造
    法。
  10. 【請求項１０】 不活性溶媒、好ましくは脂肪族アルコ
    ールもしくはアセトニトリル、または環状エーテル中で
    一般式（IV）の化合物のアミノ化を実施する段階を含む
    請求項４の（ｃ）に記載の製造法。
  11. 【請求項１１】 過剰なアミン中で、いかなる溶媒も用
    いずに一般式（IV）の化合物のアミノ化を実施する段階
    を含む請求項４の（ｃ）に記載の製造法。
  12. 【請求項１２】 室温ないし溶媒の沸点の温度、好まし
    くは溶媒の沸点で反応を実施する段階を含む請求項４の
    （ｃ）に記載の製造法。
  13. 【請求項１３】 不活性である適切な固体または液体の
    製剤担体との混合物中に、少なくとも１種類の一般式
    （Ｉ）の化合物、または製薬上許容され得るその酸付加
    塩および／もしくは第四級アンモニウム誘導体を活性成
    分として含むことを特徴とする製剤組成物。
  14. 【請求項１４】 請求項１３に記載の製剤組成物の製造
    法であって、一般式（Ｉ）の化合物、または製薬上許容
    され得るその酸付加塩および／もしくは第四級アンモニ
    ウム誘導体を固体または液体の適切な担体と混合する段
    階を含むことを特徴とする製造法。
  15. 【請求項１５】 特に潰瘍または胃酸分泌の抑制作用を
    有する製剤組成物の製造法に用いるための、一般式
    （Ｉ）の化合物、または製薬上許容され得るその酸付加
    塩および／もしくは第四級アンモニウム化合物。
  16. 【請求項１６】 潰瘍または胃酸分泌を抑制する治療の
    ための製剤組成物であって、有効量の一般式（Ｉ）の化
    合物、または製薬上許容され得るその酸付加塩および／
    もしくは第四級アンモニウム化合物を含有することを特
    徴とする製剤組成物。
JP6072298A 1993-04-09 1994-04-11 トリ置換シクロアルカン誘導体、その製造法およびそれを含む製剤組成物 Pending JPH0770034A (ja)

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