CZ84299A3 - Sloučeniny vhodné pro inhibici farnesylproteintransferasy - Google Patents
Sloučeniny vhodné pro inhibici farnesylproteintransferasy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ84299A3 CZ84299A3 CZ99842A CZ84299A CZ84299A3 CZ 84299 A3 CZ84299 A3 CZ 84299A3 CZ 99842 A CZ99842 A CZ 99842A CZ 84299 A CZ84299 A CZ 84299A CZ 84299 A3 CZ84299 A3 CZ 84299A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- composition
- dpo
- use according
- weight
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použití ve funkci účinné látky 2,4diaminopyrimidin-3-oxidu nebo některé z jeho solí pro přípravu terapeutické kompozice vhodné pro farmaceutickou nebo veterinární aplikaci a určené pro léčení poruch zrání a strukturace kolagenu.
Dosavadní stav techniky
Získání svazků nativního prokolagenu vyžaduje hydroxylaci určitého počtu prolylových a lysylových zbytků préprokolagenu ve vrásčitém endoplasmickém retikulu a potom glykosylaci hydroxy-lysylových zbytků v Golgiho aparatuře. Toto zrání kolagenu bylo předmětem mnoha studií.
Takto byl produkt Minoxidil, mající chemický název 2,4-diamino-6-piperidinopyrimidin-3-oxid a již popsaný a použitý pro léčení některých hypertenzí a pro léčení androgenní alopecie, předmětem četných studií jako specifický inhibitor lysyl-hydroxylázy, coz je enzym, který se uplatňuje při zrání kolagenu.
V tomto ohledu umožnily studie Murad-a a kol. publikované v Arch, of Biochem.Biophys.,sv.292, č.1, str.234-238 (1992) a sv.308, č.1, str.42-47(1994) prokázat, že inhibiční schopnost lysyl-hydroxylázy je podmíněna přítomnosti terciární aminové skupiny nacházející se v poloze para vzhledem k N-oxidové funkci 2,4-diaminopyrimidinového jádra a že výhodně je touto skupinou piperinová skupina , jako je tomu v případě produktu Minoxidil.
Podstata vynálezu
Nyní bylo s překvapením a zcela neočekávaně zjištěno,
- 2 ze 2,4-diaminopyrimidin-3-oxid nebo 2,4-DPO, jak bude dále zkráceně nazýván, ačkoliv neobsahuje terciární aminovou funkci v poloze para vzhledem k N-oxidové funkci 2,4-diaminopyrimidinového jádra, přesto specificky inhibuje lysyl-hydroxylázu.
Tato sloučenina již byla popsána v patentovém dokumentu WO-92/01437 jako účinná látka určená pro kosmetické léčení vypadávání vlasů za použití topické aplikace. Nicméně na rozdíl od produktu Minoxidil nevykazuje 2,4-DPO žádný antihypertenzní účinek a je dostatečně neškodný, i když má inhibiční účinnost, která se vyrovná inhibiční účinnosti vůči lysyl-hydroxyláze produktu Minoxidil nebo inhibiční účinnost Minoxidilu ještě předčí.
Předmětem vynálezu je tedy použití 2,4-DPO nebo některé z jeho solí jako účinné látky pro přípravu terapeutické kompozice s farmaceutickou nebo veterinární použitelností určené pro léčení poruch zrání kolagenu u člověka nebo u zvířat.
V následujícím textu výraz 2,4-DPO bude znamenat nejen samotný 2,4-DPO ale také některou z jeho dále definovaných solí.
Poruchou zrání kolagenu je třeba v rámci vynálezu rozumět jakoukoliv nežádoucí akumulaci kolagenu a zejména poruchy struktury kolagenní matrice kožní tkáně nebo tkáně oční spojivky. Tyto poruchy mohou být spontánního, úrazového nebo pooperačního původu. Z těchto poruch lze zejména uvést vitreoretinopatie, systemické sklerodermie, zhutnění kůže způsobené ultrafialovým světlem a zbytnělé jizvy.
Použití 2,4-DPO podle vynálezu tedy zejména umožní dosažení zlepšeného estetického vzhledu léčeného pacienta.
I kdy se podle vynálezu může jednat o kurativní léčení, je nicméně výhodné využit preventivního způsobu léčby, tj. v průběhu časové periody, během které dochází ke strukturaci a tudíž akumulaci kolagenu, k čemuž dochází zejména v
- 3 průběhu cikatrizace.
Produkt 2,4-DPO může být použit pro přípravu terapeutické kompozice, která má formu vhodnou pro topické, transdermální a intradermální podání.
Pod pojmem fyziologicky přijatelné soli je třeba v rámci vynálezu rozumět adiční soli s kyselinami, jakými jsou kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina glykolová, kyselina jantarová, kyselina nikotinová, kyselina vinná, kyselina maleinová, kyselina methansulfonová, kyselina pikrová a kyselina mléčná.
V případě, že terapeutická kompozice má formu určenou pro topické podání, potom množství 2,4-DPO činí obecně 0,0001 až 5 % hmotnosti a výhodně 0,01 až 2 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost terapeutické kompozice.
Použitý nosič může mítvelmi odlišný charakter, avšak výhodné je fyziologicky přijatelné prostředí vhodné pro topické podání, které je samozřejmě kompatibilní s účinnou látkou.
Produkt 2,4-DPO se v takovém prostředí může nacházet buá v rozpuštěném stavu nebo v dispergovaném stavu a to zejména v mikronizované formě.
Uvedené fyziologicky přijatelné prostředí může být tvořenou vodou nebo směsí vody a rozpouštědla nebo směsí rozpouštědel. Z použitelných rozpouštědel lze zejména uvést nižší alkoholy obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, jako například ethanol, isopropanol, terč.butanol, alkylenglykoly, alkylenglykolalkylethery a dialkylglykoly, jakými jsou například ethylenglykolmonoethylether, propylenglykolmonomethylether a diethylenglykolmonoethylether. Tyto kompozice určené pro topické podání mohou také obsahovat alespoň jednu konvenční přísadu nebo účinnou látku.
Z těchto látek lze zejména uvést filtry UV.A a UV.B,
- 4 jako methoxycinnamáty a deriváty benzofenonu, antioxidační činidla nebo/a činidla vázající volné radikály, jako DMSO, alfa-tokofero1' BHA' BHT, superoxid-dismutáza, hydratační činidla, jako močovina, glycerín, kyselina mléčná, hydroxykyseliny, thiamorfolin a jeho deriváty a deriváty kyseliny pyrrolidonkarboxylové, zejména její sodné a draselné soli, steroidní a nesteroidní protizánětová činidla, jako hydrokortison, beta-methason, dexamethason, kyselina acetylsaicylová, indomethacin, isoprofen, vitamin D nebo kyselina niflumová, jakož i antibakteriální činidla, jakými jsou čindla patřící do skupiny makrolidú, pyranosidů a tetracyklinů, jako erythromycin.
Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat konzervačí činidla, stabilizátory, činidla regulující pH, modifikátory osmotického tlaku a emulgační činidla.
Uvedené kompozice určené pro topické podání a jsoucí na bázi 2,4-DPO, mohou mít rozličné formy a mohou mít takto například formu lotionů, gelů, pěn, vesikulárních disperzí, sprejů nebo aerosolů.
Tyto kompozice mohou mít rovněž formu zgelovatělých nebo zhutnělých kompozic. Ze zgelovatělých kompozic lze zejména citovat v podstatě vodné kompozice zgelovatělé heterobiopolysacharidy, jakými jsou xantanová guma, skleroglukany nebo deriváty celulózy a zejména ethery celulózy, nebo hydroalkoholické kompozice zgelovatělé polyhydroxyethylakryláty nebo methakryláty. Z vodných zhutněných kompozic lze zejména uvést kompozice získané zejména pomocí zesítované kyseliny polyakrylové, která je zesítována polyfunkčním činidlem, jakým je řada komerčně dostupných produktů známých pod označením Carbopol (Goodrich). Je nicméně možné použít jako zhutnovadlo libovolné zhutňovací činidlo běžně používané ve farmacii nebo v dermofarmacii.
Při topickem podání se 2,4-DPO obecně aplikuje na části těla, které mají být léčeny v množství od 0,0001 do 5 mg/kg
- 5 a'den, výhodně v množství od 0,001 do 1 mg/kg a den. V léčení se obecně pokračuje po celou dobu, v průběhu které dochází k akumulaci, kolagenu, přičemž v něm může být případně pokračováno ještě po dobu 90 dnů po ukončení akumulace kolagenu.
V rámci vynálezu je rovněž možné použít 2,4-DPO pro přípravu terapeutických kompozic určených pro transdermální podání.
Množství 2,4-DPO v tomto případě obecně činí 0,001 až 5 % a výhodně činí 0,01 až 2 %, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.
Pomocné farmaceutické látky použité v rámců těchto kompozic jsou obecně zvoleny z množiny zahrnující kopolymery nebo vinylové kopolymery, ke kterým byl případně přidán penetrační promotor.
Kompozice určené pro transdermální aplikaci mohou být zejmena podávány pomocí samolepícího systému lpícího ke kůži a zaručujícího po dobu alespoň 24 hodin průchod regulovaného množství účinné látky skrze pokožku do krevního oběhu.
Z těchto systému lze zejména uvést systémypopsané ve francouzské patentové přihlášce FR-88.11685 (2.653.979), jakož i systémy komercializované firmou Tilderm.
Produkt 2,4-DPO může být rovněž použit pro přípravu terapeutických kompozic určených pro intradermální podání.
Množství 2,4-DPO se v tomto případě pohybuje mezi 0,0001 a 5 % hmotnosti a výhodně mezi 0,01 a 1 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.
V tomto případě se 2,4-DPO nachází v rozpuštěné formě ve fyziologicky přijatelném vehikulu, jakým je fyziologický roztok.
Kompozice určené pro intradermální podání mohou navíc obsahovat různá terapeutická činidla, jakými jsou například
- 6 antibakterialní činidla, antioxidační činidla a steroidní nebo nesteroidní protizánětová činidla.
Produkt 2,4-DPO se obecně podává při intradermální aplikaci v množství nižším nebo rovném 5 mg/kg a den a výhodně v množství pohybujícím se mezi 0,0001 a 1 mg/kg a den. Takové léčení se obecně provádí po celou dobu, v průběhu které dochází k akumulaci kolagenu nebo v něm může být pokračováné ještě po dobu 30 dnů poukončení akumlace kolagenu.
Ačkoliv byly v předcházejícím textu činěny odkazy vztahující se ke kompozicím určeným pro farmaceutické použití, je samozřejmé, že tyto kompozice mohou být formulovány do formy, která je vhodnější pro veterinární použití a to zejména pro léčení čeledi koňovitých, například pro léčení koňů.
At je způsob podání nebo použití kompozice jakýkoliv, tyto kompozice se připravují známými postupy.
V následující části popisu budou pro ilustraci uvedeny výsledky studií dokládajících účinnost produktu 2,4-DPO, jakož i příklady terapeutických kompozic.
I) Studium inhibice exprese RNAm kódující lysyl-hydroxylázu (LH)
Fibroplasty z fibroplastové kultury pocházející z vnějšího pojivového pláště lidského vlasu se po pěti přeočkování zaočkují v množství 2.105 bibroplastů do Petriho misek o průměru 60 mm, které obsahují kultivační prostředí typu Eagle modifikované systémem Dulbecco a doplněné 2 mM L-glutaminu, 1mM pyruvátu sodného, 100'jedn./ml penicilinu G, lOO/ug/ml' streptomycinu S, 250 mg/ml amfoterinu a 10 % fetálního telecího séra komercializovaného společností Gibco BRL.
Po 24 hodinové kultivaci při teplotě 37 °C v sušárně s atmosférou tvořenou 95 % vzduchu a 5 % oxidu uhličitého se kultivační prostředí nahradí analogickým kultivačním pro- 7 středím, které však neobsahuje fetální telecí sérum. Buňky se potom inkubují při teplotě 37 °C po dobu 3 hodin (obr.1A) nebo po dobu 18 hodin (onr.lB) v přítomnosti 5 mM Minixidilu, 5 mM 2,4-DPO nebo 5 mM sulfátu Minoxidilu.
Potom se metodou popsanou v Short protocoles in molecular biologiy, Harvard medical school J.Willey and sons publi sher,1992, extrahuje celková RNA každého z buněčných preparátů, načež se tato celková RNA kvantitativně stanoví za použití spektroskopie v ultrafialovém světle s vlnovou délkou 280 nm.
Za účelem umožnění analýzy exprese RNAm se provede její amplifikace řetězovou polymerační reakcí (PCR).
Za použití 2/ug celkové RNA získané výše uvedeným způsobem pro každý buněčný preparát se syntetizuje in vitro komplementární DNA pomocí soupravy pro reverzní transkripci komercializované pod označením First strand C-DNA Synthesis kit společností Pharmacia LKB Biotechnology AB. Alikvotní frakce získané komplementární DNA se potom amplifikuje metodou PCR v přítomnosti specifických iniciátorů lysyl-hydroxylázy (LH) a prolyl-hydroxylázy (PH): mediátorový iniciátor LH: 5 GAAATGGGCCATGTGAGAGCG3' antimediátorový iniciátor LH: 5 TGTGGATGACAATAGTCGGCACG3' mediátorový iniciátor PH: 5'GTGGATGGAACAAGCCCTAAGGC3' antimediátorový iniciátor PH: 5ZCCTCCCCACGGCACAGCATTTCG3 ' pro finální objem 50/Ul.
20/U směsi získané po PCR se zavede na elektroforetický gel s obsahem 2 % agarózy v přítomnosti 0,5/ug/ml ethidiumbromidu a elektroforetického pufru Tris-acetát-EDTA (TAE) 1x.
Po jednohodinové migraci ve 100 V elektrickém poli se analyzuje a kvantitativně stanoví intenzita pásů odpovídajících RNAn kódující lysyl-hydroxylázu resp. prolyl-hydroxylázu za použití obrazového analyzátoru a softwaru komercionalizovaného pod označením BioprofilR společností Société
- 8 Vilbert Lourmat.
Za použití stejného pracovního postupu, jaký byl popsán výše, se rovněž stanoví míra relativní exprese RNAm kódující lysyl-hydroxylázu a prolyl-hydroxylázu po 3 hodinách a 18 hodinách kultivace fibroplastů bez jakéhokoliv zpracování .
Získané výsledky jsou uvedeny v obr. 1A a 1B.
Při výše uvedené studiu bylo zjištěno, že inkubace fibroplastů po dobu 3 hodin v přítomnosti Minoxidilu nebo Minoxidil-sulfátu sníží míru relativní exprese RNAm kódující lysyl-hydroxylázu, přičemž tato míra činí 0,75.
Po třech hodinách inkubace v přítomnosti 2,4-DPO činí míra relativní exprese RNA kódující lysyl-hydroxylázu 0,55.
Produkt 2,4-DPO tedy inhibuje expresi RNAm kódující lysyl-hydroxylázu vyšší měrou než tomu je v případě Minoxidilu nebo jeho sulfátového analogu.
Stejné výsledky byly pozorovány po 18 hodinové kultivaci v přítomnosti různých testovaných inhibitorů.
Po 3 hodinové kultivaci v přítomnosti Minoxidilu nebo Minoxidil-sulfátu se míra relativní exprese RNAm kódující prolyl-hydroxylázu zvýší a dosahuje hodnot 1,25 resp. 1,85.
Po 3 hodinové inkubaci v přítomnosti 2,4-DPO je míra relativní exprese RNAm kódující prolyl-hydroxylázu rovněž vyšší a činí takto asi 1,3.
Po 18 hodinové kultivaci v přítomnosti Minoxidilu, Minoxidil-sulfátu nebo 2,4-DPO činí míry relativní exprese RNAm kódující prolyl-hydroxylázu 1,6, 1,3 resp. 1,15.
Nebyla tedy pozorovaná inhibice míry relativní exprese RNAm kódující prolyl-hydroxylázu v odezvu na tyto tři sloučeniny.
- 9 Testované sloučeniny tedy vykazují specifickou inhibiční aktivitu lysyl-hydroxylázy.
II) Studie účinku 2,4-DPO na kolagenovou sít přítomnou v extracelulární matrici fibroplastů
K primární kultuře lidských dermálních fibroplastů po cházejících z prsní plasie v kultivačním prostředí DMEM doplněné 10 % fetálního telecího séra se přidá 10/UM produktu 2,4-DPO. /
Po třech dnech se provede lyže buněk hyposmotickým šokem a depozit kolagenu se fixuje 5% roztokem glutaraldehydu.
Potom se extracelulární matrice fibroplastů pozoruje pomocí elektronového miroskopu s bodovým ohmatáváním obrazu.
Pomocí elektronového mikroskopu s bodovým ohmatáváním obrazu se rovněž pozoruje extracelární matrice neošetřených fibroplastů.
Fotografie získané při tomto pozorování jsou zobrazeny na Obr.2 a obr.3.
Jak je to zřejmé z fotografií na obr. 2a obr.3 má extracelulární matrice neošetřených fibroplastů hrubé svazky obklopující velké plochy, které jsou zcela prosté kolagenové sítě, zatímco extracelulární matrice fibroplastů ošetřených 2,4-DPO vykazuje mnohem pravidelnější strukturní organizaci svazků, ve které nelze prakticky pozorovat žádná hrubá seskupení svazků a ve které jsou plochy prosté kolagenové sítě mnohem menší.
Aplikace produktu 2,4-DPO na kulturu fibroplastů tedy způsobí prostorovou reorganizaci mikrosítě vláken kolagenu.
Příklady provedení vynálezu
Příklady terapeutických kompozic
- 10 Příklad 1
Dermální krém
Dermální krém se připraví smíšením následujících složek :
2,4-DPO
Ceteareth 30
Glycerylstearát
Cetylalkohol
Polydimethylsiloxan
Parafinový olej
Glycerin, lékopisná čistota
Konzervační činidla, dostatečné množství
Demineralizovaná voda, doplnit do
0,5 g 7g
2g
1,5 g
1,5 g
15g
20g
100 g.
Příklad 2
Dermální sprejový lotion
Dermální sprejový lotion se připraví smíšením následujících složek:
2,4-DPO
Ethanol
Demineralizovaná voda, doplnit do
0,25 g g
100 g.
Příklad 3
Injikovatelný roztok
Injikovatelný roztok pro intradermální podání se při praví smíšením následujících složek:
2,4-DPO 0
Fyziologický roztok (9 g NaCl/H2O dopl.do 100ml) mg doplnit do 1 mi.
jaw, m»» *$ctb8k& a-swxát ΐ2@ ® FWíA HéEwa &
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití 2,4-diaminopyrimidin-3-oxidu (2,4-DPO) nebo některé z jeho fyziologicky přijatelných solí jako účinné látky pro přípravu farmaceuticky nebo veterinárně použitelné terapeutické kompozice určené pro léčení poruch zrání a struk turace kolagenu.
- 2. Použití podle nároku 1,vyznačené tím, že soli jsou zvoleny z adičních solí s kyselinou zvolenou z množiny zahrnující kyselinu sírovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu octovou, kyselinu benzoovou, kyselinu salicylovou, kyselinu glykolovou, kyselinu aceturovou, kyselinu jantarovou, kyselinu nikotinovou, kyselinu vinnou, kyselinu maleinovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu pikrovou a kyselinu mléčnou.
- 3. Použití podle některého z předcházejících nároků, vyznačené tím, že uvedená kompozice má formu použitelnou pro topické, transdermální nebo intradermální po dání.
- 4. Použití podle některého z předcházejících nároků, vyznačené tím, že uvedená kompozice má formu použitelnou pro topické podání, přičemž množství 2,4-DPO činí 0,0001 až 5 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.Použití podle nároku 4,vyznačené tím-líže množství 2,4-DPO činí 0,01 až 2 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.
- 6. Použití podle některého z nároků 1 až 3, vyznačené t í m, že uvedená kompozice má formu použitelnou pro transdermální podání, přičemž množství 2,4-DPO činí 0,001 až 5 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.
- 7. Použití podle nároku 6,vyznačené tím, že množství 2,4-DPO činí 0,01 až 2 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.
- 8. Použití podle některého z nároků 1 až 3, vyznačené tím, že kompozice má formu použitelnou pro intradermální podání, přičemž množství 2,4-DPO činí 0,0001 až 5 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.
- 9. Použití podle nároku 8,vyznačené tím, že množství 2,4-DPO činí 0,01 až 1 í, vztaženo na celkovoú hmotnost kompozice.
- 10. Použití podle některého z předcházejících nároků, vyznačené tím, že uvedená kompozice je určena pro léčení poruch zrání kolagenu u člověka.
- 11. Použití podle některého z nároků 1 až 9, v y z n ač e n é t í m, že uvedená kompozice je určena pro léčení poruch zrání kolagenu u zvířete.
- 12. Použití podle nároku 11,vyznačené tím, že zvíře je zvoleno z čeledi koňovitých.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71022596A | 1996-09-13 | 1996-09-13 | |
| US87745397A | 1997-06-17 | 1997-06-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ84299A3 true CZ84299A3 (cs) | 1999-09-15 |
Family
ID=27108399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ99842A CZ84299A3 (cs) | 1996-09-13 | 1997-09-11 | Sloučeniny vhodné pro inhibici farnesylproteintransferasy |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0942906B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002515052A (cs) |
| KR (1) | KR20000068550A (cs) |
| CN (1) | CN1248253A (cs) |
| AT (1) | ATE281450T1 (cs) |
| AU (1) | AU7243298A (cs) |
| BR (1) | BR9712035A (cs) |
| CA (1) | CA2264511C (cs) |
| CZ (1) | CZ84299A3 (cs) |
| DE (1) | DE69731481T2 (cs) |
| ES (1) | ES2232888T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0000240A2 (cs) |
| ID (1) | ID22067A (cs) |
| IL (1) | IL128930A0 (cs) |
| NO (1) | NO991231L (cs) |
| NZ (1) | NZ334342A (cs) |
| PL (1) | PL332279A1 (cs) |
| SK (1) | SK33299A3 (cs) |
| TR (1) | TR199901273T2 (cs) |
| WO (1) | WO1998030558A2 (cs) |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5089496A (en) * | 1986-10-31 | 1992-02-18 | Schering Corporation | Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies |
| US4826853A (en) * | 1986-10-31 | 1989-05-02 | Schering Corporation | 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use |
| KR920014799A (ko) * | 1991-01-18 | 1992-08-25 | 나오가따 다이도 | 신규벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘 유도체 및 이를 함유하는 항알레르기제 |
| US5719148A (en) * | 1993-10-15 | 1998-02-17 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| MY134819A (en) * | 1993-10-15 | 2007-12-31 | Schering Corp | Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| JP2875393B2 (ja) * | 1993-10-15 | 1999-03-31 | シェーリング コーポレイション | Ｇ−タンパク質機能の阻害および増殖性疾患の治療に有用な三環式カルバメート化合物 |
| IL111235A (en) * | 1993-10-15 | 2001-03-19 | Schering Plough Corp | Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them |
| US5700806A (en) * | 1995-03-24 | 1997-12-23 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| IL117798A (en) * | 1995-04-07 | 2001-11-25 | Schering Plough Corp | Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them |
| SK86198A3 (en) * | 1995-12-22 | 1999-02-11 | Schering Corp | Tricyclic amides useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
-
1997
- 1997-09-11 CZ CZ99842A patent/CZ84299A3/cs unknown
- 1997-09-11 DE DE69731481T patent/DE69731481T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-11 HU HU0000240A patent/HUP0000240A2/hu unknown
- 1997-09-11 CA CA002264511A patent/CA2264511C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-11 SK SK332-99A patent/SK33299A3/sk unknown
- 1997-09-11 AT AT97955043T patent/ATE281450T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-11 IL IL12893097A patent/IL128930A0/xx unknown
- 1997-09-11 CN CN97199595A patent/CN1248253A/zh active Pending
- 1997-09-11 WO PCT/US1997/024295 patent/WO1998030558A2/en not_active Ceased
- 1997-09-11 AU AU72432/98A patent/AU7243298A/en not_active Abandoned
- 1997-09-11 KR KR1019997002124A patent/KR20000068550A/ko not_active Withdrawn
- 1997-09-11 JP JP52496198A patent/JP2002515052A/ja not_active Ceased
- 1997-09-11 ES ES97955043T patent/ES2232888T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-11 NZ NZ334342A patent/NZ334342A/xx unknown
- 1997-09-11 PL PL97332279A patent/PL332279A1/xx unknown
- 1997-09-11 ID IDW990089D patent/ID22067A/id unknown
- 1997-09-11 EP EP97955043A patent/EP0942906B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-11 BR BR9712035A patent/BR9712035A/pt unknown
- 1997-09-11 TR TR1999/01273T patent/TR199901273T2/xx unknown
-
1999
- 1999-03-12 NO NO991231A patent/NO991231L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL332279A1 (en) | 1999-08-30 |
| TR199901273T2 (xx) | 1999-09-21 |
| ES2232888T3 (es) | 2005-06-01 |
| BR9712035A (pt) | 1999-08-24 |
| KR20000068550A (ko) | 2000-11-25 |
| JP2002515052A (ja) | 2002-05-21 |
| CN1248253A (zh) | 2000-03-22 |
| DE69731481T2 (de) | 2005-10-27 |
| CA2264511C (en) | 2003-08-05 |
| WO1998030558A3 (en) | 1998-10-08 |
| ATE281450T1 (de) | 2004-11-15 |
| WO1998030558A2 (en) | 1998-07-16 |
| EP0942906A2 (en) | 1999-09-22 |
| EP0942906B1 (en) | 2004-11-03 |
| SK33299A3 (en) | 2000-06-12 |
| CA2264511A1 (en) | 1998-07-16 |
| IL128930A0 (en) | 2000-02-17 |
| HUP0000240A2 (hu) | 2001-04-28 |
| ID22067A (id) | 1999-08-26 |
| NO991231D0 (no) | 1999-03-12 |
| NZ334342A (en) | 2000-07-28 |
| DE69731481D1 (de) | 2004-12-09 |
| AU7243298A (en) | 1998-08-03 |
| NO991231L (no) | 1999-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6228856B1 (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| US6239140B1 (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| JP2999556B2 (ja) | ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用な三環式化合物 | |
| KR20000036120A (ko) | 파르네실 단백질 트랜스퍼라제에 대한 트리사이클릭 저해제 | |
| EP0931077A1 (en) | Substituted benzocycloheptapyridine useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
| JP2001500507A (ja) | ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターとして有用な新規三環式ピペリジニル化合物 | |
| EP0927181A1 (en) | Tricyclic compounds useful as fpt inhibitors | |
| WO1998011099A1 (en) | Substituted benzocycloheptapyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| WO1998057947A1 (en) | Tricyclic keto amide derivatives useful as farnesyl protein transferase inhibitors | |
| CA2293712C (en) | Benzo(5,6)cycloheptapyridine cyclic ureas and lactams useful as farnesyl protein transferase inhibitors | |
| KR20000036110A (ko) | 파르네실 단백질 전이효소의 억제에 유용한 삼환식 화합물 | |
| CA2293372C (en) | Benzo(5,6)cyclohepta(1,2b)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| US6689789B2 (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| EP0942906B1 (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| CA2293373C (en) | Benzo(5,6)cyclohepta(1,2b)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| EP0989981A1 (en) | Novel phenyl-substituted tricyclic inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
| HK1028239B (en) | Benzo(5,6)cyclohepta(1,2b)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |