ES2232888T3 - Compuestos utiles para inhibir la farnesil protein transferasa. - Google Patents
Compuestos utiles para inhibir la farnesil protein transferasa.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN NUEVOS COMPUESTOS DE FORMULA (1.0), REPRESENTADOS MEDIANTE LOS COMPUESTOS DE FORMULA (1.4) O (1.5), DONDE R 1 , R 3 Y R 4 SE SELECCIONAN CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE A PARTIR DE LOS HALOGENOS. ASIMISMO, SE DESCRIBEN PROCEDIMIENTOS DE INHIBICION DE LA FARNESIL - PROTEINA TRANSFERASA Y DEL CRECIMIENTO DE CELULAS ANORMALES, COMO CELULAS TUMORALES.
Description
Compuestos útiles para inhibir la farnesil
proteína transferasa.
La presente invención se refiere a inhibidores de
farnesil proteína transferasa.
Bishop et al., J. Biol. Chem. (1995), 270,
págs. 30611-30618 y Buss et al., Chem and
Biol. (1995), 2, págs. 787-791 describen el
compuesto SCH 44342 sustituido con 8 cloro y con piperidilo como
inhibidor de farnesil proteína transferasa:
Se describen inhibidores de farnesil proteína
transferasa tricíclicos del tipo sulfonamida y aminoacetilo en
Njoroge et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., (1996) 6, págs.
2977-2982.
También se describen compuestos tricíclicos
útiles para la inhibición de farnesil proteína transferasa en los
documentos WO 95/10516, WO 95/10515, WO 95/10514 y Njoroge et
al., Bioorg. Med. Chem. Lett., (1997), 5, págs.
101-113. En los ejemplos específicos de cada uno de
los documentos WO 95/10516 y WO 95/10514, se describen compuestos
3,4,8-trisustituidos con halo. En las fórmulas
generales descritas en WO 95/10516, los compuestos pueden contener
el grupo -(O)CH_{2}-(piperidilo
N-sustituido), estando unido dicho grupo al átomo
de N del anillo de 11-piperidilo/piperazinilo. El
sustituyente en el átomo de nitrógeno del
N-sustituyente terminal puede ser alquilo,
alcoxicarbonilo, haloalquilo o alquilcarbonilo o -CONHR^{10},
donde R^{10} es H o alquilo.
Se describen otros compuestos tricíclicos útiles
para la inhibición de farnesil proteína transferasa en los
documentos WO 96/303363, WO 96/303362, WO 96/31478 y WO 96/23478,
todos ellos publicados después de la fecha de prioridad de la
presente invención.
Tomando en consideración el interés actual en
relación con los inhibidores de la farnesil proteína transferasa,
una contribución bienvenida a la técnica sería aportar compuestos
adicionales útiles para la inhibición de la farnesil proteína
transferasa. Dicha contribución se proporciona en esta
invención.
Esta invención proporciona compuestos útiles para
la inhibición de la farnesil proteína transferasa (FFT). Los
compuestos de esta invención se representan por medio de
fórmula:
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de los mismos,
donde:
uno de a, b, c, y d representa N o NR^{9},
donde R^{9} es O^{-},-CH_{3} o
-(CH_{2})_{n}CO_{2}H. donde n es de 1 a 3, y los grupos
a, b, c, y d restantes representan CR^{1} o CR^{2}; o
cada uno de a, b, c, y d se selecciona
independientemente entre CR^{1} o CR^{2};
R^{2} es H y R^{1}, R^{3} y R^{4} son
halo;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8}, cada uno
independientemente, representa H, -CF_{3}, -COR^{10}, alquilo o
arilo, estando dicho alquilo o arilo opcionalmente sustituido con
-OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11},
NR^{10}COOR^{11}, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2},
-COR^{10}, -OCOR^{10},
-OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10}, OPO_{3}R^{10}, o R^{5} se combina con R^{6} para representar =O o =S y/o R^{7} se combina con R^{8} para representar =O o =S;
-OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10}, OPO_{3}R^{10}, o R^{5} se combina con R^{6} para representar =O o =S y/o R^{7} se combina con R^{8} para representar =O o =S;
R^{10} representa H, alquilo, arilo, o
aralquilo (por ejemplo bencilo);
R^{11} representa alquilo o arilo;
X representa N, CH o C, donde C puede contener un
doble enlace opcional (representado por la línea discontinua) con el
átomo de carbono 11;
la línea discontinua entre los átomos de carbono
5 y 6 representa un doble enlace opcional de tal manera que, cuando
se encuentra presente un doble enlace, A y B representan
independientemente -R^{10}, halo, -OR^{11}, -OCO_{2}R^{11}
o -OC(O)R^{10}, y cuando no hay doble enlace entre
los átomos de carbono 5 y 6, A y B representan cada uno
independientemente, H_{2}, -(OR^{11})_{2}; H y halo,
dihalo, alquilo y H, (alquilo)_{2}, -H y
-OC(O)R^{10}, H y -OR^{10}, =O, arilo y H,
=NOR^{10} o -O- (CH_{2})_{p}-O- donde
p es 2, 3 ó 4; y
W representa un grupo seleccionado del grupo que
consiste en
donde:
R^{12} se selecciona del grupo que consiste en:
(a) H: (b) alquilo; (c) aralquilo (por ejemplo, bencilo); y (d)
heteroarilalquilo (heteroaralquilo) (por ejemplo,
-CH_{2}-imidazolilo);
R^{13} y R^{14} se seleccionan, cada uno
independientemente, del grupo que consiste en (a) H; (b)
-C(O)OR^{16} donde R^{16} representa alquilo,
aralquilo, y hetero-aralquilo; (c)
-SO_{2}R^{17}, donde R^{17} se selecciona del grupo que
consiste en: -NH_{2}, -N(alquilo)_{2} donde cada
alquilo es el mismo o diferente (por ejemplo,
-N(CH_{3})_{2}), alquilo (por ejemplo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), tal como metilo), arilo,
aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo; (d)
-C(O)R^{18} donde R^{18} se selecciona del grupo
que consiste en: arilo (por ejemplo, fenilo), alquilo, aralquilo,
heteroarilo, y heteroaralquilo; (e) alquilo
(C_{1}-C_{6}); (f) alcarilo; y (g) cicloalquilo
(C_{3}-C_{6});
r es 0, 1 ó 2:
s representa 1, 2, 3, 4 ó 5 (con preferencia 3 ó
4 y cada Y para cada grupo -CY_{2}- se selecciona
independientemente entre H o -OH siempre que ambos sustituyentes Y
de cada grupo -CY_{2}- no sea -OH, y siempre que, para el grupo
-CY_{2}- en alfa respecto del nitrógeno, ambos sustituyentes Y
sean H, con preferencia cada Y es H de tal manera que cada grupo
-CY_{2}- sea un grupo -CH_{2}- de tal manera que el grupo
forma un anillo de 3, 4, 5, 6, o 7
miembros (con preferencia 5 o 6 miembros) (por ejemplo,
piperidinilo o
pirrolidinilo);
v es 0, 1 ó 2;
R^{15} se selecciona del grupo que consiste
en:
(a) heteroarilo (por ejemplo, imidazolilo);
(b) un grupo seleccionado entre
(5)
-CH(OCH_{2}CH_{3})_{2}
(6) -OH, y
(7) -CN; y
(c) heterocicloalquilo seleccionado del grupo que
consiste en
z es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, donde cada
grupo -CH_{2}- se encuentra opcionalmente sustituido con un grupo
-OH, es decir, cada H de cada grupo -CH_{2}- puede estar
reemplazado opcionalmente por un grupo -OH y la sustitución opcional
en cada grupo -CH_{2}- es independiente de la sustitución en
cualquier otro grupo -CH_{2}-, generalmente cada -CH_{2}- es no
sustituido; R^{22} representa un grupo seleccionado
entre
(5) alquilo (por ejemplo, -CH_{3}),
(6) -OR^{23} donde R^{23} se selecciona del
grupo que consiste en: alquilo, arilo y H, y
(7)
donde R^{24} y R^{25} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
-NH_{2}, alcoxi (por ejemplo, -OCH_{3}), -OH,
-CH_{2}CO_{2}H, -OCH_{2}Ph (así como
-OCH_{2}C_{6}H_{5}),
CH(OCH_{3})CH(CH_{3})_{2}, es
decir
alquilo, arilo, H, aralquilo, y
heteroaralquilo; o R^{24} y R^{25} tomados juntos forman una
cadena de carbono que tiene 4 ó 5 grupos (-CH_{2}-) de tal manera
que R^{24} y R^{25} junto con el nitrógeno al cual están unidos
formen un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, donde
"alquenilo", "alquinilo", "alquilo",
"arilalquilo", "arilo", "halo", "heteroarilo",
"heteroarilalquilo" y "heterocicloalquilo" se definen más
adelante.
Los compuestos de esta invención: (i) inhiben de
manera potente la farnesil proteína transferasa pero no la
geranilgeranil proteína transferasa I, in vitro; (ii)
bloquean el cambio fenotípico inducido por una forma de Ras
transformante que es un aceptor de farnesilo pero no por una forma
de Ras transformante modificada genéticamente para que sea un
aceptor de geranilgeranilo; (iii) bloquean el procesamiento
intracelular de Ras que es un aceptor de farnesilo pero no de Ras
modificada genéticamente para que sea un aceptor de
geranilgeranilo; y (iv) bloquean el crecimiento anormal de células
en cultivo inducido por Ras transformante.
Los compuestos de esta invención inhiben la
farnesil proteína transferasa y la farnesilación de la proteína
oncogénica Ras. Así esta invención proporciona además un método
para inhibir la farnesil proteína transferasa (por ejemplo, la
farnesil proteína transferasa de ras) en mamíferos, especialmente
seres humanos, mediante la administración de una cantidad eficaz de
los compuestos tricíclicos descritos en lo que antecede. La
administración de los compuestos de esta invención a pacientes para
inhibir la farnesil proteína transferasa es útil en el tratamiento
de los cánceres descritos más adelante.
Esta invención proporciona el uso de un compuesto
de fórmula (1.0) para la fabricación de un medicamento para inhibir
o tratar el crecimiento anormal de células, incluyendo células
transformadas, mediante la administración de una cantidad eficaz de
un compuesto de esta invención. El crecimiento anormal de células
se refiere al crecimiento de células independiente de los mecanismos
reguladores normales (por ejemplo, perdida de inhibición por
contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1) células
tumorales (tumores) que expresan un oncogén Ras activado; (2)
células tumorales en donde la proteína de Ras es activada como
resultado de una mutación oncogénica en otro gen; (3) células
benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en donde
ocurre una activación aberrante de Ras.
Esta invención proporciona también el uso de un
compuesto de fórmula (1.0) para la fabricación de un medicamento
para inhibir o tratar el crecimiento de tumores mediante la
administración de una cantidad eficaz de los compuestos tricíclicos
descritos aquí a un mamífero (por ejemplo un ser humano) que
requiere un tratamiento de este tipo. Particularmente, esta
invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1.0) para
la fabricación de un medicamento para inhibir o tratar el
crecimiento de tumores que expresan un oncogén Ras activado mediante
la administración de una cantidad eficaz de los compuestos
descritos en lo que antecede. Ejemplos de tumores que pueden ser
inhibidos o tratados incluyen, sin limitarse a ellos, cáncer de
pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma pulmonar) cánceres pancreáticos
(por ejemplo, carcinoma pancreático tal como, carcinoma pancreático
exocrino), cánceres de colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales,
tal como adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), leucemias
mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML)), cáncer
folicular de tiroides, síndrome mielodisplásico (MDS), carcinoma de
la vejiga, carcinoma epidérmico, cáncer de mama y cáncer de
próstata.
Se cree que esta invención proporciona también el
uso de un compuesto de fórmula (1.0) para la fabricación de un
medicamento para inhibir o tratar enfermedades proliferativas, tanto
benignas como malignas, donde las proteínas Ras son activadas de
manera aberrante como resultado de una mutación oncogénica en otros
genes -es decir, el gen Ras en sí no es activado por mutación para
dar una forma oncogénica- y dicha inhibición o tratamiento se
logra mediante la administración de una cantidad eficaz de los
compuestos tricíclicos descritos aquí, a un mamífero (por ejemplo
un ser humano) que requiere de dicho tratamiento. Por ejemplo, el
trastorno proliferativo benigno, neurofibromatosis, o tumores en
donde Ras es activado debido a mutación o
sobre-expresión de oncogenes de tirosina quinasa
(por ejemplo, neu, src, abl, lck, y fyn), pueden ser inhibidos o
tratados por los compuestos tricíclicos descritos aquí.
Los compuestos tricíclicos útiles en esta
invención inhiben o tratan el crecimiento anormal de células. Sin
pretender estar vinculados a ninguna teoría, se cree que estos
compuestos pueden funcionar mediante la inhibición de la función de
proteína G, tal como ras p21, bloqueando la isoprenilación de la
proteína G, haciéndose por consiguiente útiles para el tratamiento
de enfermedades proliferativas tales como crecimiento tumoral y
cáncer. Sin pretender estar vinculados a ninguna teoría, se cree
que estos compuestos inhiben la farnesil proteína transferasa de
Ras y muestran por consiguiente una actividad antiproliferativa
contra células transformadas por ras.
Como se emplean aquí, los siguientes términos se
usan de conformidad con lo definido a continuación al menos que se
indique lo contrario:
Ac representa acetilo;
MH^{+} representa el ion molecular más
hidrógeno de la molécula en el espectro de masas;
M^{+} representa el ion molecular de la
molécula en el espectro de masas;
benzotriazol-1-iloxi
representa
1-metil-tetrazol-5-iltio
representa
alquenilo representa cadenas de
carbono lineales y ramificadas que tienen al menos un doble enlace
carbono-carbono y que contienen de 2 a 12 átomos de
carbono, con preferencia de 2 a 6 átomos de carbono y con mayor
preferencia de 3 a 6 átomos de
carbono;
alquinilo representa cadenas de carbono lineales
y ramificadas que tienen al menos un triple enlace
carbono-carbono y que contienen de 2 a 12 átomos de
carbono, con preferencia de 2 a 6 átomos de carbono;
alquilo (incluyendo las porciones alquilo de
aralquilo y heteroarilalquilo) representa cadenas de carbono
lineales y ramificadas que contienen de 1 a 20 átomos de carbono,
con preferencia de 1 a 6 átomos de carbono;
aralquilo representa un grupo arilo, según se
define más adelante, unido a un grupoalquilo, según se ha definido
más atrás, con preferencia el grupoalquilo es -CH_{2}-, (por
ejemplo, bencilo);
arilo (incluyendo la porción arilo de aralquilo)
representa un grupo carboxílico que contiene de 6 a 15 átomos de
carbono y que tiene al menos un anillo aromático (por ejemplo,
arilo es un anillo de fenilo), con todos los átomos de carbono
sustituibles disponibles del grupo carbocíclico previstos como
posibles puntos de unión, estando dicho grupo carbocíclico
opcionalmente sustituido (por ejemplo, 1 a 3) con uno o más de los
siguientes: halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, CF_{3},
amino, alquilamino. dialquilamino, -COOR^{10} o -NO_{2};
BOC representa
-C(O)OC(CH_{3})_{3};
-CH_{2}-imidazolilo representa
un grupo imidazolilo unido por cualquier carbono sustituible del
anillo de imidazol a un -CH_{2}-, es decir:
tal como -CH_{2}-(2-, 4- o
5-)imidazolilo, tal
como
Et-representa etilo;
halo representa flúor, cloro, bromo y yodo;
heteroarilo representa grupos cíclicos,
opcionalmente sustituidos con R^{3}, R^{4}, fenilo y/o
-CH_{2}C(O)OCH_{3}, teniendo dichos grupos
cíclicos al menos un heteroátomo seleccionado entre O, S o N,
interrumpiendo dicho heteroátomo la estructura de anillo
carbocíclico y teniendo un número suficiente de electrones pi
deslocalizados para proporcionar un carácter aromático, conteniendo
los grupos heterocíclicos aromáticos con preferencia de 2 a 14
átomos de carbono, por ejemplo, (2-, 4- o 5-) imidazolilo,
triazolilo,
2-, 3- o 4-piridilo
o N-óxido de piridilo (opcionalmente sustituido con R^{3} y
R^{4}) donde N-óxido de piridilo puede estar representado
como:
heteroarilalquilo (heteroaralquilo)
representa un grupo heteroarilo, de conformidad con lo
anteriormente definido, unido a un grupo alquilo, según se ha
definido más atrás, con preferencia el grupo alquilo es -CH_{2}-
(por ejemplo, -CH_{2}-(4- o
5-)imidazolilo);
heterocicloalquilo representa un anillo
carbocíclico ramificado o no ramificado, saturado, que contiene de 3
a 15 átomos de carbono, con preferencia de 4 a 6 átomos de carbono,
y el anillo carbocíclico es interrumpido por 1 a 3
hetero-grupos seleccionados entre -O-, -S- o
-NR^{10}-, grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen: (1) 2- o
3-tetrahidrofuranilo, (2) 2- o
3-tetrahidrotienilo, (3) 2-, 3- o
4-piperidinilo, (4) 2- o
3-pirrolidinilo, (5) 2- o
3-piperizinilo, y (6) 2- o
4-dioxanilo; y
Ph representa fenilo.
Los siguientes disolventes y reactivos se conocen
aquí por medio de las abreviaturas indicadas: tetrahidrofurano
(THF); isopropanol (iPrOH); etanol (EtOH); metanol (MeOH); ácido
acético (HOAc o AcOH): acetato de etilo (EtOAc);
N,N-dimetilformamida (DMF); ácido trifluoroacético
(TFA); anhídrido trifluoroacético (TFAA);
1-hidroxibenzotriazol (HOBT); hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(DEC); hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL); y
4-metilmorfolina (NMM).
La referencia a la posición de los sustituyentes
R^{1}, R^{2}. R^{3}, y R^{4} se basa en la estructura de
anillo numerada:
Los expertos en la materia observarán que las
estereoquímicas S y R en el enlace C-11 son:
Compuestos de fórmula 1.0 incluyen compuestos
donde el grupo piperidinilo de base es un grupo 4- o
3-piperidinilo, es decir
Los compuestos de fórmula 1.0 incluyen también
compuestos donde R^{2} es H y R^{1}, R^{3} y R^{4} son
seleccionados independientemente entre Br o Cl).
Con preferencia, los compuestos de fórmula 1.0
están representados por los compuestos de fórmula 1.1:
donde todos los sustituyentes están
de acuerdo con lo definido con la fórmula
1.0.
Con preferencia, R^{2} es H y R^{1}, R^{3}
y R^{4} son halo; a es N y b, c, y d son átomos de carbono; A y B
son cada uno H_{2}; el enlace opcional entre C_{5} y C_{6}
está ausente; X es CH; y R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son H.
Con mayor preferencia R^{1}, R^{3} y R^{4} se seleccionan
independientemente entre Br o Cl. Con mayor preferencia, R^{1} es
Br y R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre Cl y
Br.
Con mayor preferencia compuestos de fórmula 1.0
son representados por compuestos de fórmula 1.2 y de fórmula
1.3:
y con mayor preferencia compuestos
de las fórmulas 1.4 y
1.5
donde R^{1}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan cada una independientemente entre halo, con
preferencia, Br o Cl; y A, B, X y W están de acuerdo con lo
definido para la fórmula 1.0. Con mayor preferencia A y B son cada
uno H_{2}; el enlace opcional entre C_{5} y C_{6} está
ausente; y X es CH. Con mayor preferencia R^{l} es Br; R^{3} y
R^{4} son independientemente Br o Cr, y con preferencia aún
mayor, R^{3} es Cl y R^{4} es Br; A y B son cada uno H_{2};
el enlace opcional entre C_{5} y C_{6} está ausente; X es CH; y
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son
H.
Ejemplos de R^{15} incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
cuando W
representa:
y r es (O): (1) con preferencia
R^{12} se selecciona del grupo que consiste en (a) H; (b)
alquilo: (c) aralquilo; y (d) heteroaralquilo; y con mayor
preferencia. R^{12} se selecciona del grupo que consiste en (a) H,
(b) metilo, (c) -CH_{2}-imidazolilo y (d)
bencilo; (2) con preferencia, R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en: (a) H; (b)
-C(O)OR^{16} donde R^{16} es alquilo; (c)
-SO_{2}R^{17}, donde R^{17} es alquilo o arilo; (d)
-C(O)R^{18}, donde R^{18} es arilo: (e) alquilo; y
con mayor preferencia, R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en: (a) H, (b)
-C(O)OC(CH_{3})_{3}, (c)
-SO_{2}CH_{3} y (d) -C(O)-fenilo. Con
preferencia, cuando uno de R^{13} o R^{14} es
-C(O)OR^{16}, -SO_{2}R^{17},
-C(O)R^{18}, alcarilo o cicloalquilo, R^{13} o
R^{14} restante es H. Las combinaciones preferidas de grupos
sustituyentes incluyen: (1) R^{12} es alquilo (con mayor
preferencia metilo), R^{13} es -C(O)OR^{16} (con
mayor preferencia
-C(O)OC(CH_{3})_{3}) y R^{14} es
H; (2) R^{12} es heteroarilalquilo (con mayor preferencia
-CH_{2}-(4 ó 5-imidazolilo), R^{13} es H o
-C(O)OR^{16} (con mayor preferencia H o
-C(O)OC(CH_{3})_{3}) y R^{14} es
H; (3) R^{12} es aralquilo (con mayor preferencia bencilo),
R^{13} es -C(O)OR^{16} (con mayor preferencia
-C(O)OC(CH_{3})_{3}) y R^{14} es
H; (4) R^{12} es H, R^{13} es -C(O)OR^{16} (con
mayor preferencia
-C(O)OC(CH_{3})_{3}) y R^{14} es
H; (5) R^{12} es H; R^{13} es -SO_{2}R^{17} (con mayor
preferencia -SO_{2}CH_{3}) y R^{14} es H; y (6) R^{12} es H;
R^{13} es -C(O)R^{18} (con mayor preferencia
-C(O)-fenilo) y R^{14} es
H.
Los expertos en la materia observarán que el
sustituyente W descrito en el párrafo anterior puede derivarse de
aminoácidos conocidos que tienen un grupo carbonilo y un grupo
amino. Ejemplos de tales aminoácidos incluyen sin limitarse a
ellos, glicina, alanina, fenilalanina, asparagina e histidina. Por
ejemplo véase Morrison y Boyd. Organic Chemistry, quinta edición,
Allyn and Bacon, Inc, Boston, páginas 1346-1347,
cuya presentación se incorpora aquí por referencia.
Cuando W representa
y r es 1 ó 2, con preferencia
R^{12} es H y R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente entre alquilo, con mayor preferencia R^{13} y
R^{14} son el mismo grupo alquilo (por ejemplo,
metilo).
Cuando W representa
s es con preferencia 3, de tal
manera que se forma un anillo de pirrolidona, y R^{13} es con
preferencia H o -C(O)OR^{16} donde R^{16} es
alquilo; con mayor preferencia, R^{13} es H o
-C(O)OC(CH_{3})_{3}.
Cuando W representa:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
\melm{\delm{\para}{R ^{12} }}{C}{\uelm{\para}{H}} ---
(CH_{2})_{v} ---
R^{15}
y v es O, con preferencia R^{2}
representa H y R^{15} representa heteroarilo o
heterocicloalquilo. Con mayor preferencia, cuando R^{15} es
heteroarilo dicho heteroarilo es
imidazolilo
y cuando R^{15} es
heterocicloalquilo, dicho heterocicloalquilo
es
Cuando W representa:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
\melm{\delm{\para}{R ^{12} }}{C}{\uelm{\para}{H}} ---
(CH_{2})_{v} ---
R^{15}
y v es 1 ó 2, con preferencia
R^{12} representa H y R^{15} es heterocicloalquilo. Con mayor
preferencia R^{12} representa H y R^{15} es heterocicloalquilo,
por
ejemplo,
Cuando W representa
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- (CH_{2})_{z}
--- \uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
R^{22}
y z es 0, con preferencia R^{22}
representa
y R^{24} y R^{25} representan
con preferencia
H.
Cuando W representa
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- (CH_{2})_{z}
--- \uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
R^{22}
y z es 1, 2, 3, 4, o 5, R^{22}
representa con preferencia -OR^{23} y R^{23} representa con
preferencia alquilo y con mayor preferencia
metilo.
Compuestos de las fórmulas 1.2A y 1.3A:
se prefieren cuando X es CH o n, y
R^{1}, R^{3} y R^{4} son
halo.
Los compuestos preferidos de esta invención están
representados por los compuestos de las fórmulas:
donde R^{1}, R^{3} y R^{4}
son halo y los sustituyentes restantes están de acuerdo con lo
definido en lo que antecede, siendo los compuestos de fórmula 1.5A
los más
preferidos.
Los expertos en la materia observarán que el
sustituyente W:
donde r es 0
incluye
\vskip1.000000\baselineskip
y el sustituyente
W:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
\melm{\delm{\para}{R ^{12} }}{C}{\uelm{\para}{H}} ---
(CH_{2})_{v} ---
R^{15}
donde v es 0
incluye
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos representativos de fórmula 1.0 donde W
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y r es 0
incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos representativos de fórmula 1.0 donde W
es
y r es 1 ó 2
incluyen:
Compuestos representativos de fórmula 1.0 donde W
es
y s es 3
incluyen:
Compuestos representativos de fórmula 1.0 donde W
es
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
\melm{\delm{\para}{R ^{12} }}{C}{\uelm{\para}{H}} ---
(CH_{2})_{v} ---
R^{15}
y v es 0
incluyen:
Compuestos representativos de la. fórmula 1.0
donde W es
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
\melm{\delm{\para}{R ^{12} }}{C}{\uelm{\para}{H}} ---
(CH_{2})_{v} ---
R^{15}
y v es 1
incluyen:
Compuestos de fórmula 1.0 donde W es
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- (CH_{2})_{z}
--- \uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
R^{22}
y z es 0
incluyen:
Compuestos de fórmula 1.0 donde W es
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- (CH_{2})_{z}
--- \uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
R^{22}
y z es 1, 2, 3, 4, o 5
incluyen:
Compuestos de esta invención incluyen
también:
o sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los compuestos de esta invención incluyen también
los 1-N-óxidos, es decir. por ejemplo, compuestos de
fórmula:
donde
1000 representa el resto del compuesto o
sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del
mismo.
La rotación óptica de los compuestos (+)- o (-)-)
se mide en metanol o etanol a 25ºC.
Esta invención incluye los compuestos antes
mencionados en estado amorfo o en estado cristalino.
Líneas trazadas en los sistemas de anillo indican
que el enlace indicado puede estar fijado sobre cualesquiera de los
átomos de carbono de anillo sustituibles.
Ciertos compuestos de la presente invención
pueden existir en diferentes formas isoméricas (por ejemplo,
enantiómeros o diastereoisómeros) incluyendo otros atropisómeros (es
decir compuestos donde el anillo de 7 miembros se encuentra en una
conformación fija de tal manera que el átomo de carbono 11 esté
situado por encima o por debajo del plano de los anillos de benceno
condensados debido a la presencia de un sustituyente
10-bromo). La invención contempla todos los
isómeros de este tipo tanto en forma pura como en mezcla, incluyendo
mezclas racémicas. Formas enólicas se incluyen también.
Ciertos compuestos tricíclicos serán ácidos por
naturaleza, por ejemplo, los compuestos que poseen un grupo
carboxilo o hidroxilo fenólico. Estos compuestos pueden formar
sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales de este tipo
pueden incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro, plata
y litio. Por ejemplo, compuestos que tienen el grupo -OR^{23}
donde R^{23} es H pueden formar una sal de sodio o de litio - es
decir, un compuesto con un grupo -ONa o -OLi. Se contemplan también
sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables tales como
amoniaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas,
N-metilglucamina y similares.
Ciertos compuestos tricíclicos básicos forman
también sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de
adición de ácido. Por ejemplo, los átomos de nitrógeno piridínicos
pueden formar sales con ácido fuerte, mientras que compuestos que
tienen sustituyentes básicos tales como grupos amino forman también
sales con ácidos más débiles. Ejemplos de ácidos adecuados para la
formación de sales son ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico,
acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico,
succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos
minerales y carboxílicos bien conocidos por parte de los expertos en
la materia. Las sales se preparan mediante la puesta en contacto de
la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido
deseado para producir una sal de manera convencional. Las formas de
base libre pueden ser regeneradas mediante el tratamiento de la sal
con una solución de base acuosa diluida adecuada tal como NaOH
acuoso diluido, carbonato de potasio, amoniaco y bicarbonato de
sodio. Las formas de base libre difieren de sus formas de sal
respectivas de cierta manera en cuanto a algunas propiedades
físicas, tales como solubilidad en disolventes polares, pero las
sales de ácido y base son por otra parte equivalentes en cuanto a
sus formas de base libre respectivas para los propósitos de la
presente invención.
Todas estas sales de ácido y base tienen el
propósito de ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del
alcance de la presente invención y todas las sales de ácido y base
se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos
correspondientes para los propósitos de la presente invención.
Compuestos de la presente invención pueden
prepararse de conformidad con los procedimientos descritos en el
documento WO95/10516 publicado el día 20 de abril de 1995,
solicitud número de serie 08/410,187 presentada el día 24 de marzo
de 1995, solicitud número de serie 08/577,951, presentada el día 22
de diciembre de 1995 (ahora abandonada), solicitud número de serie
08/615,760, presentada el día 13 de marzo de 1996 (ahora
abandonada), WO97/23478 publicada el día 3 de julio de 1997 que
describe la materia de la solicitud número de serie 08/577,951 y
08/615,760, la solicitud número de serie 08/710,225 presentada el
día 13 de septiembre de 1996, y la solicitud número de serie
08/877,453, presentada el día 17 de junio de 1997; y de conformidad
con los procedimientos descritos a continuación.
Se pueden preparar compuestos de la invención
mediante la reacción de un compuesto de fórmula:
donde todos los sustituyentes están
de acuerdo con lo definido por la fórmula 1.0, con el ácido
piperidinilacético apropiadamente protegido (por ejemplo, ácido
1-N-t-butoxi-carbonilpiperidinilacetico
junto con DEC/HOBT/NMM en DMF a una temperatura de aproximadamente
25ºC durante aproximadamente 18 horas para producir un compuesto de
la
fórmula:
El compuesto de fórmula 21.0 se hace reaccionar
después ya sea con TFA o con ácido sulfúrico al 10% en dioxano y
metanol seguido por NaOH para producir el compuesto de fórmula
20.0
Por ejemplo el compuesto de fórmula
puede prepararse mediante la
reacción de un compuesto de fórmula 19.0 con ácido
1-N-t-butoxi-carbonilpiperidinil-4-acético
de conformidad con lo anteriormente
descrito.
Por ejemplo, compuestos de fórmula 22.0 incluyen
los compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de estos compuestos se describe en
los Ejemplos de preparación 4, 6, 7, 8, 9 y 10, respectivamente a
continuación.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula:
con el ácido piperidinil acético
protegido apropiado (por ejemplo, ácido
1-N-t-butoxicarbonilpiperidinil
acético junto con DEC/HOBT/NMM en DMF a la temperatura de
aproximadamente 25ºC durante aproximadamente 18 horas para producir
un compuesto de
fórmula:
El compuesto de fórmula 21.1 se hace reaccionar
después ya sea con TFA o con ácido sulfúrico al 10% en dioxano y
metanol seguido por NaOH para producir el compuesto de fórmula
22.1
Los compuestos de amida de esta invención,
representados por la fórmula 1,7
pueden prepararse mediante la
reacción del compuesto de fórmula 22.1 con el ácido carboxílico
apropiado en presencia de un agente de acoplamiento tal como DEC y
HOBT en dimetilformamida. Alternativamente el compuesto de fórmula
22.1 puede hacerse reaccionar con un cloruro o anhídrido de ácido
en un disolvente tal como
piridina.
El grupo W en la fórmula 1.7 puede contener una
funcionalidad que puede ser convertida en otra funcionalidad por
métodos tales como hidrólisis, bien conocidos en la técnica. Por
ejemplo, el compuesto de fórmula 16.0-B puede ser
convertido en el compuesto de fórmula 74-B y el
compuesto de fórmula 35.0-8 en el compuesto de
fórmula 52-0-B mediante tratamiento
con hidróxido de potasio metanólico seguida por ácido. Asimismo,
compuestos de las fórmulas 86.0-B y
89.0-B pueden ser convertidos en compuestos de las
fórmulas 88.0-B y 90.0B, respectivamente mediante
tratamiento con ácidos tales como ácido trifluoroacético o dioxano
saturado con gas HCl.
Compuestos que tienen un grupo
1-N-O:
pueden prepararse a partir de dos
compuestos de piridilo
correspondientes:
mediante oxidación con ácido
meta-cloroperoxibenzoico. Esta reacción se lleva a
cabo en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, diclorometano
(habitualmente anhidro) o cloruro de metileno, a una temperatura
adecuada para producir los compuestos de la invención que tienen el
sustituyente N-O en la posición 1 del anillo 1 del
sistema de anillo
tricíclico.
Generalmente, la solución en disolvente orgánico
del reactivo tricíclico inicial es enfriada a una temperatura de
aproximadamente 0ºC antes de agregar el ácido mcloroperoxibenzoico.
La reacción se deja después calentar a temperatura ambiente durante
el período de reacción. El producto deseado puede ser recuperado
por medios clásicos de separación. Por ejemplo, la mezcla de la
reacción puede ser lavada con una solución acuosa de una base
adecuada, por ejemplo, bicarbonato de sodio saturado o NaOH (por
ejemplo NaOH 1N), y después se enfría sobre sulfato de magnesio
anhidro. La solución que contiene el producto puede ser concentrada
a vacío. El producto puede ser purificado por medios clásicos, por
ejemplo, por cromatografía empleando gel de sílice (por ejemplo,
cromatografía en columna instantánea).
Alternativamente, los compuestos
N-O pueden elaborarse a partir de los compuestos
intermedios:
mediante el procedimiento de
oxidación anterior con ácido m-cloroperoxibenzoico
y
donde Q es un grupo protector, tal
como, BOC. Después de la oxidación, el grupo protector es separado
por técnicas bien conocidas. El compuesto intermedio
N-O se hace reaccionar después adicionalmente para
producir los compuestos de la
invención.
Los compuestos de fórmula 19.0 incluyen el
compuesto de fórmula 19.1:
El compuesto de fórmula 19.1 se prepara por
métodos conocidos en la técnica, tal como por métodos presentados en
WO 95/10516, en el documento US 5,151,423 y en los anteriormente
descritos. El compuesto intermedio anterior puede prepararse
también mediante un procedimiento que comprende las siguientes
etapas:
(a) la reacción de una amida de fórmula
donde R^{11a} es Br, R^{5a} es
hidrógeno y R^{6a} es alquilo (C_{1}-C_{6}),
arilo o heteroarilo; R^{5a} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo o heteroarilo y R^{6a} es
hidrógeno; R^{5a} y R^{6a} se seleccionan independientemente
del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6})
y arilo; o R^{5a} y R^{6a}, junto con el átomo de nitrógeno al
que están unidos, forman un anillo que comprende de 4 a 6 átomos de
carbono o que comprende 3 a 5 átomos de carbono, y un resto hetero
seleccionada del grupo que consiste en -O- y -NR^{9a}-, donde
R^{9a} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}) o
fenilo;
con un compuesto de fórmula
donde R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}
y R^{4a} se seleccionan independientemente del grupo que consiste
en hidrógeno y halo y R^{7a} es Cl o Br, en presencia de una base
fuerte para obtener un compuesto de
fórmula
(b) la reacción de un compuesto de etapa (a)
con
- (i)
- POCl_{3} para obtener un cianocompuesto de fórmula
- (ii)
- DIBALH para obtener un aldehído de fórmula
(c) la reacción del cianocompuesto o del aldehído
con un derivado de piperidina de fórmula
donde L es un grupo lábil
seleccionado del grupo que consiste en Cl y Br, para obtener una
cetona o un alcohol de fórmula presentada a continuación,
respectivamente:
(d) (i) ciclación de la cetona con
CF_{3}SO_{3}H para obtener un compuesto de fórmula 13.0a donde
la línea discontinua representa un doble enlace; o
(d) (ii) ciclación del alcohol con ácido
polifosfórico para obtener un compuesto intermedio donde la línea
discontinua representa un enlace sencillo.
Métodos para preparar los compuestos intermedios
presentados en los documentos WO 95/10516, US 5,151,423 y descritos
más adelante emplean un compuesto intermedio de cetona tricíclica.
Tales compuestos intermedios de fórmula
donde R^{11b}, R^{1a},
R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} se seleccionan independientemente del
grupo que consiste en hidrógeno y halo, pueden prepararse por el
siguiente proceso que
comprende:
(a) la reacción de un compuesto de fórmula
- (i)
- con una amina de fórmula NHR5aR^{6a}, donde R^{5a} y R^{6a} están de acuerdo con lo definido en el proceso anterior, en presencia de un catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener una amida de fórmula:
- (ii)
- con un alcohol de fórmula R^{10a}OH, donde R^{10a} es un alquilo inferior (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), en presencia de un catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener el éster de fórmula
seguido por la reacción del éster
con una amina de fórmula NHR^{5a}R^{6a} para obtener la
amida;
(b) la reacción de la amida con un compuesto de
bencilo sustituido con yodo de fórmula
donde R^{1a}, R^{2a}, R^{3a},
R^{4a} y R^{7a} están de acuerdo con lo definido en lo que
antecede, en presencia de una base fuerte para obtener un compuesto
de
fórmula
(c) la ciclación de un compuesto de la Etapa (b)
con un reactivo de fórmula R^{8a} MgL, donde R^{8a} es alquilo
(C_{1}-C_{8}), arilo a heteroarilo y L es Br o
Cl, siempre que antes de la ciclación, los compuestos donde R^{5}a
a R^{6}a es hidrógeno reaccionen con un grupo protector de N
adecuado.
Isómeros (+) de compuestos de fórmula 19.2
\vskip1.000000\baselineskip
pueden prepararse con alta
enantioselectividad mediante el uso de un proceso que comprende la
transesterificación catalizada por enzimas. Con preferencia, un
compuesto racémico de fórmula
19.3
se hace reaccionar con una enzima
tal como Toyobo LIP-300 y un agente de acilación
tal como isobutirato de trifluoroetilo; la amida (+) resultante es
después aislada de la amina enantiomérica (-) por técnicas bien
conocidas, y después la amida (+) es hidrolizada, por ejemplo,
mediante sometimiento a reflujo con un ácido tal como
H_{2}SO_{4}, y el compuesto resultante es después reducido con
DIBAL por técnicas bien conocidas para obtener el isómero (+)
ópticamente enriquecido correspondiente de fórmula 19.2.
Alternativamente, un compuesto racémico de fórmula 19.3 es primero
reducido al compuesto racémico correspondiente de fórmula 19.2 y
después tratado con la enzima (Toyobo LIP-300) y
agente de acilación de conformidad con lo anteriormente descrito
para obtener la amida (+) que es hidrolizada para obtener el
isómero (+) ópticamente
enriquecido.
Los expertos en la materia observarán que
compuestos de fórmula 1.0 que tienen otros sustituyentes R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden prepararse por el proceso
enzimático antes mencionado.
Para producir los compuestos de fórmula 1.0,
donde W es
r es 0, y R^{13} y R^{14} se
seleccionan entre H o -C(O)OR^{16}, los compuestos
de las fórmulas 20.0 ó 22.0 reaccionan con el aminoácido protegido
apropiado:
en presencia de DEC o HOBt en
dimetilformamida para producir un compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
respectivamente.
La reacción de los compuestos de las fórmulas
23.0 a 24.0 con TFA en cloruro de metileno da como resultado los
compuestos desprotegidos:
respectivamente.
Compuestos de la fórmula 1.0 donde W es
r es 0, R^{12} es H, R^{13} o
R^{14} es H, y el R^{13} o R^{14} restante es
-C(O)OR^{16} pueden prepararse mediante la reacción
de un compuesto de fórmula 1.0 donde W
es
r es 0, R^{12} es H y R^{13} y
R^{14} son ambos H, con el cloroformiato
apropiado
Cl ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
OR^{16},
TEA y
CH_{2}Cl_{2}.
Compuestos de las fórmulas 25.0 ó 26.0 donde
R^{13} se selecciona entre -SO_{2}R^{17} o
-C(O)R^{18} pueden prepararse mediante la reacción
de un compuesto de fórmula 25.0 ó 26.0 con un cloruro de sulfonilo
adecuado (R^{17}SO_{2}Cl) o un cloruro de acilo adecuado
(R^{18}C(O)Cl) con TEA en un disolvente orgánico
adecuado (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}).
Compuestos de fórmula 1.0 donde W es
\vskip1.000000\baselineskip
r es 1 ó 2 y R^{12} es H pueden
prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula 20.0 ó
22.0 con el ácido carboxílico apropiadamente sustituido y, por
ejemplo DEC, HOBT y N-metilmorfolina, o mediante la
reacción de un compuesto de fórmula 20.0 ó 22.0 con el cloruro de
ácido apropiadamente
sustituido.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula 20.0 ó 22.0
puede hacerse reaccionar con
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a partir de ácido propiónico, donde
R^{13} y R^{14} son, por ejemplo, alquilo (por ejemplo,
metilo). Cuando el ácido aminocarboxílico no se encuentra
disponible en el comercio, puede prepararse mediante reacción de
acrilato de etilo con el compuesto amino apropiado (de conformidad
con lo descrito por Ahn. K.H. et al., Tetrahedron Letters,
35, 1875-1878 (1994) con hidrólisis subsiguiente
del éster en el ácido aminocarboxílico
deseado.
Asimismo, por ejemplo, un compuesto de fórmula
20.0 ó 22.0 puede hacerse reaccionar con
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a partir de ácido butírico, donde
R^{13} y R^{14} son, por ejemplo, alquilo (por ejemplo,
metilo). Cuando el ácido aminocarboxílico no se encuentra
disponible en el comercio, el cloruro de ácido apropiado puede
prepararse de manera similar a lo descrito por Goel, O.P. et
al., Synthesis, p. 538 (1973). El cloruro de ácido se hace
reaccionar después con un compuesto de le fórmula 20.0 ó 22.0 para
proporcionar el
compuesto
\vskip1.000000\baselineskip
respectivamente. El átomo de cloro
puede ser después desplazado con la amina apropiada para
proporcionar el compuesto
deseado.
Cuando ya sea R^{13} o R^{14} es H, entonces
el material inicial sería un ácido aminocarboxílico protegido
donde Z es un grupo protector
adecuado (por ejemplo, BOC, CBZ (carbonilbenciloxi) o TFA). El
acoplamiento de este ácido aminocarboxílico protegido con un
compuesto de fórmula 20.0 ó 22.0 proporcionaría entonces el
compuesto intermedio amino
protegido
respectivamente. El compuesto
intermedio amino protegido (20.0B ó 22.0B) sería después alquilado,
y después se separaría el grupo protector, empleando procedimientos
clásicos conocidos en la
técnica.
Compuestos de fórmula 1.0 donde W es
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
\melm{\delm{\para}{R ^{12} }}{C}{\uelm{\para}{H}} ---
(CH_{2})_{v} ---
R^{15}
v es 0 y R^{12} es H pueden
prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula 20.0 ó
22.0 con cloruro de cloroacetilo, TEA y CH_{2}Cl_{2} para
producir un compuesto de
fórmula:
El átomo de cloro en el grupo
-C(O)CH_{2}Cl en el compuesto de fórmula 26.0 ó
27.0 es después desplazado con un nucleófilo apropiado, R^{15},
empleando una base adecuada, tal como carbonato de sodio, y
opcionalmente, un disolvente adecuado (por ejemplo. DMF).
Compuestos de fórmula 1.0 donde W es
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- (CH_{2})_{z}
--- \uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
R^{22}
z es 0, y R^{22}
es
pueden prepararse a partir de los
compuestos de fórmula 20.0 ó 22.0 mediante reacción con cloruro de
oxalilo y un exceso de la
amina
Compuestos de fórmula 1.0 donde W es
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- (CH_{2})_{z}
--- \uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
R^{22}
z es 1, 2, 3, 4 ó 5 y R^{22} es
-OR^{23}, y R^{23} es, por ejemplo, alquilo, pueden prepararse
mediante la reacción de un compuesto de fórmula 20.0 ó 22.0 con el
ácido dicarboxílico sustituido apropiado protegido como un
monoéster con un grupo alquilo o arilo apropiado. Los ácidos
correspondientes (es decir, R^{23} es H) pueden obtenerse
mediante hidrólisis en medio básico (por ejemplo, NaOH) del éster.
Los compuestos, donde R^{22} es -NR^{24}R^{25}, pueden
prepararse mediante la reacción de la amina apropiadamente
sustituida con el ácido carboxílico generado anteriormente
empleando DEC, HOBT y NMM. Por ejemplo, en el caso de compuestos
donde z es 3 se puede emplear un
glutarato
\vskip1.000000\baselineskip
(donde R^{23} es alquilo, por
ejemplo metilo), y en el caso de compuestos en los cuales z es 2,
se puede emplear un
succinato
\vskip1.000000\baselineskip
(donde R^{23} es alquilo, por
ejemplo metilo) y en el caso de compuestos donde z es 1 se puede
emplear un
malonato
(donde R^{23} es alquilo, por
ejemplo
etilo).
El Esquema de Reacción 1 ilustra la preparación
de compuestos de esta invención.
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos útiles de esta invención se
ejemplifican en los Ejemplos siguientes. Los ejemplos marcados con
un asterisco (*) no están dentro del alcance de la invención y se
proporcionan a modo de ilustración de procedimientos análogos por
los que se pueden preparar los compuestos de la invención.
Ejemplo de preparación
1
Etapa
A
Se combinan 10 g (60,5 mmol) de
4-piridilacetato de etilo y 120 ml de
CH_{2}Cl_{2} seco a una temperatura de -20ºC, se añaden 10,45 g
(60,5 mmol) de MCPBA y se agita a una temperatura de -20ºC durante
una hora y después a una temperatura de 25ºC durante 67 horas. Se
añaden 3,48 g adicionales (20,2 mmol) de MCPBA y se agita a una
temperatura de 25ºC durante 24 horas. Se diluye con
CH_{2}Cl_{2} y se lava con NaHCO_{3} saturado (acuoso) y
después agua. Se seca sobre MgSO_{4}, se concentra a vacío hasta
obtener un residuo, y se somete a cromatografía (gel de sílice,
2%-5,5% de (NH_{4}OH al 10% en MeOH)/CH_{2}Cl_{2}) para
proporcionar 8,12 g del compuesto producto. Espectro de masas:
MH^{+} = 182,15
Etapa
B
Se combinan 3,5 g (19,3 mmol) del producto de la
Etapa A, 17,5 mL de EtOH y 96,6 mL NaOH al 10% (acuoso) y se
calienta la mezcla a una temperatura de 67ºC durante 2 horas. Se
añaden HCl 2 N (acuoso) para ajustar el pH a 2,37 y se concentra a
vacío hasta obtener un residuo. Se añaden 200 mL de EtOH seco, se
filtra a través de Celite (R) y se lava la torta de filtro con EtOH
seco (2 X 50 ml). Se concentran los filtrados combinados a vacío
hasta obtener 2,43 g del compuesto del título.
Ejemplo de preparación
2
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara a través del
proceso presentado en la publicación internacional PCT número
W095/10516.
Ejemplo de preparación
3*
Etapa
A
Se combinan 14,95 g (39 mmol) de
8-cloro-11-(1-etoxicarbonil-4-piperidinil)-11H-benzo(5,6)ciclohepta[1,2-b]piridina
y 150 mL de CH_{2}Cl_{2}, se añaden después 13,07 g (42,9 mmol)
de (nBu)_{4}NNO3 y se enfría la mezcla a 0ºC. Se añade
lentamente (gota a gota) una solución de 6,09 ml (42,9 mmol) de TFAA
en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} durante un período de 1,5 horas. Se
mantiene la mezcla a una temperatura de 0ºC durante la noche y se
lava después sucesivamente con NaHCO_{3} saturado (acuoso), agua
y salmuera. Se seca la solución orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentra a vacío hasta obtener un residuo que se somete a
cromatografía (gel de sílice, EtOAc/gradiente de hexano) para
proporcionar 4,32 g y 1,90 g de los dos compuestos producto
3A(i) y 3A(ii), respectivamente.
Espectro de masas para el compuesto 3A(i):
MH^{+} = 428,2;
Espectro de masas para el compuesto
3A(ii): MH^{+} = 428,3;
\newpage
Etapa
B
Se combinan 22,0 g (51,4 mmol) del producto
3A(i) de la Etapa A, 150 mL de EtOH al 85% (acuoso), 25,85 g
(0,463 mol) de polvo de Fe y 2,42 g (21,8 mmol) de CaCl_{2}, y se
calienta a reflujo durante la noche. Se añaden 12,4 g (0,222 mol)
de Fe en polvo y 1,2 g (10,8 mmol) de CaCl_{2} y se calienta a
reflujo durante 2 horas. Se añaden otros 12,4 g (0,222 mol) de Fe
en polvo y 1,2 g (10,8 mmol) de CaCl_{2} y se calienta a reflujo
durante dos horas adicionales. La mezcla caliente se filtra a través
de Celite^{(R)}, se lava la Celite^{(R)} con 50 mL de EtOH
caliente y se concentra el filtrado a vacío hasta obtener un
residuo. Se añaden 100 mL de EtOH anhidro, se concentra hasta
obtener un residuo, que se somete a cromatografía (gel de sílice,
MeOH/CH_{2}Cl_{2} gradiente) para proporcionar 16,47 g del
compuesto producto.
Etapa
C
Se combinan 16,47 g (41,4 mmol) del producto de
la Etapa B, y 150 mL de HBr al 48% (acuoso) y se enfría a una
temperatura de -3ºC. Se añaden lentamente (gota a gota) 18 ml de
bromo, después se añaden lentamente (gota a gota) una solución de
8,55 g (0,124 mol) de NaNO_{2} en 85 mL de agua. Se agita durante
45 minutos a una temperatura de -3ºC a 0ºC, después se ajusta el pH
a 10 mediante adición de NaOH al 50% (acuoso). Se extrae con EtOAc
y los extractos se lavan con salmuera y se secan sobre
Na_{2}SO_{4}. Se concentra hasta obtener un residuo que se
somete a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/gradiente de hexano)
para proporcionar 10,6 g y 3,28 g de los dos compuestos productos
3C(i) y 3C(ii), respectivamente.
Espectro de masas para compuestos 3C(i):
MH^{+} = 461,2;
Espectro de masas para compuestos 3C(ii):
MH^{+} = 539.
\newpage
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidroliza el producto 3C(i) de la Etapa
C disolviéndolo en HCl concentrado y calentando a una temperatura de
aproximadamente 100ºC durante 16 horas. La mezcla se enfría,
después se neutraliza con NaOH 1M (acuoso). Se extrae con
CH_{2}Cl_{2} y los extractos se secan sobre MgSO_{4}, se
filtran y se concentran a vacío hasta obtener el compuesto del
título.
Espectro de masas: MH^{+} = 466,9
Etapa
E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,160 g (2,98 mmol) del compuesto
del título proveniente de la Etapa D en 20 mL de DMF, se agita a
temperatura ambiente y se añaden 0,3914 g (3,87 mmol) de
4-metil-morfolina. 0,7418 g (3,87
mmol) de DEC, 0,5229 g (3,87 mmol) de HOBT, y 0,8795 g (3,87 mmol)
de ácido
1-N-t-butoxicarbonil-piperidinil-4-acético.
Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 días, después
se concentra a vacío hasta obtener un residuo, el residuo se divide
entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Se lava la fase orgánica
sucesivamente con NaHCO_{3} saturado (acuoso), NaH_{2}PO_{4}
al 10% (acuoso) y salmuera. La fase orgánica se seca sobre
MgSO_{4}, se filtra y se concentra a vacío hasta obtener un
residuo. El residuo se somete a cromatografía (gel de sílice, 2% de
MeOH/CH_{2}Cl_{2} + NH_{3}) para proporcionar 1,72 g del
producto. Punto de fusión = 94,0-94,5ºC, Espectro de
masas: MH^{+} = 616,3,
| análisis elemental: | calculado - C, 60,54; H, 6,06; N, 6,83 |
| encontrado - C, 59,93; H, 6,62; N, 7,45 |
\newpage
Etapa
F
Se combinan 1,67 g (2,7 mmol) del producto de la
Etapa E y 20 mL de CH_{2}Cl_{2} y se agita a 0ºC. Se añaden 20
mL de TFA, se agita la mezcla durante 2 horas y después la mezcla
se alcaliniza con NaOH 1N (acuoso). Se extrae con CH_{2}Cl_{2},
la fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra
a vacío para proporcionar 1,16 g del producto, punto de fusión =
140,2 - 140,8ºC. Espectro de masas: MH^{+} = 516,2.
Ejemplo de preparación
4
Etapa
A
Se combinan 25,86 g (55,9 mmol) de éster etílico
de ácido
4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-11H-benzo(5,6)ciclohepta[1,2b]piridin-11-iliden)-1-piperidin-1-carboxílico
y 250 mL de H_{2}SO_{4} concentrado a una temperatura de -5ºC,
se añaden después 4,8 g (56,4 mmol) de NaNO_{3} y se agita
durante 2 horas. La mezcla se vierte en 600 g de hielo y la mezcla
se alcaliniza con NH_{4}OH concentrado (acuoso). La mezcla se
filtra, se lava con 300 mL de agua y se extrae después con 500 mL
de CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lava con 200 mL de agua, se
seca sobre MgSO_{4}, y después se filtra y se concentra a vacío
hasta obtener un residuo. El residuo se somete a cromatografía (gel
de sílice, EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 24,4 g
(rendimiento de 86%) del producto. Punto de fusión =
165-167ºC. Espectro de masas: MH^{+} = 506
(Cl),
\newpage
| análisis elemental: | calculado - C, 52,13; H, 4,17; N, 8,29 |
| encontrado - C, 52,18; H, 4,51; N, 8,16 |
Etapa
B
Se combinan 20 g (40,5 mmol) del producto de la
Etapa A y 200 mL de H_{2}SO_{4} concentrado a 20ºC y después se
enfría la mezcla a 0ºC. Se añaden 7,12 g (24,89 mmol) de
1,3-dibromo-5,5
dimetil-hidantoina a la mezcla y se agita durante 3
horas a una temperatura de 20ºC. Se enfría a 0ºC se añaden 1,0 g
adicionales (3,5 mmol) de la dibromohidantoina y se agita a una
temperatura de 20ºC durante dos horas. La mezcla se vierte en 400 g
de hielo, se alcaliniza con NH_{4}OH concentrado (acuoso) a 0ºC y
se recoge el sólido resultante por filtración. Se lava el sólido
con 300-mL de agua, se forma una pasta en 200 mL de
acetona y se filtra para proporcionar 19,79 g (rendimiento del
85,6%) del producto. Punto de fusión = 236-237ºC,
Espectro de masas: MH^{+} = 584 (CI),
| análisis elemental: | calculado - C, 45,11-; H, 3,44; N, 7,17 |
| encontrado - C, 44,95; H, 3,57; N, 7,16. |
Etapa
C
Se combinan 25 g (447 mmol) de limaduras de Fe,
10 g (90 mmol) de CaCl_{2} y una suspensión de 20 g (34,19 mmol)
del producto de la Etapa B en 700 mL de una mezcla 90:10 EtOH/agua
a una temperatura de 50ºC. Se calienta la mezcla a reflujo durante
la noche, se filtra a través de Celite^{(R)} y se lava la torta
de filtro con 2 X 200 mL de EtOH caliente. Se combinan el filtrado y
los lavados, y se concentra a vacío hasta obtener un residuo. Se
extrae el residuo con 600 mL de CH_{2}Cl_{2}, se lava con 300
mL de agua y se seca sobre MgSO_{4}. Se filtra y se concentra a
vacío hasta obtener un residuo, después se somete el producto a
cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 30%/CH_{2}Cl_{2}) para
proporcionar 11,4 g (rendimiento de 60%) del producto. Punto de
fusión = 211-212ºC. Espectro de masas: MH^{+} =
554 (CI),
| análisis elemental: | calculado - C, 47,55; H, 3,99; N, 7,56 |
| encontrado - C, 47,45; H, 4,31; N, 7,49. |
\newpage
Etapa
D
Se añaden lentamente (en porciones) 20 g (35,9
mmol) del producto de la Etapa C a una solución de 8 g (116 mmol) de
NaNO_{2} en 120 mL de HCl concentrado (acuoso) a una temperatura
de -10ºC. Se agita la mezcla resultante a 0ºC durante 2 horas,
después se añaden lentamente (gota a gota) 150 mL (1,44 moles) de
H_{3}PO_{2} al 50% a una temperatura de 0ºC durante un período
de 1 hora. Se agita a 0ºC durante 3 horas, después se vierte en 600
g de hielo y la mezcla se alcaliniza con NH_{4}OH concentrado
(acuoso). Se extrae con 2 X 300 mL de CH_{2}Cl_{2}, se secan los
extractos sobre MgSO_{4}, después se filtran y se concentran a
vacío hasta obtener un residuo. El residuo se somete a
cromatografía (gel de sílice, 25% de EtOAc/hexano) para
proporcionar 13,67 g (rendimiento del 70%) del producto. Punto de
fusión = 163 - 165ºC, Espectro de masas: MH^{+} = 539 (CI),
| análisis elemental: | calculado - C, 48,97; H, 4,05; N, 5,22 |
| encontrado - C, 48,86; H, 3,91; N. 5,18. |
Etapa
E
Se combinan 6,8 g (12,59 mmol) del producto de la
Etapa D y 100 mL de HCl concentrado (acuoso) y se agita a 85ºC
durante la noche. La mezcla se enfría, se vierte en 300 g de hielo
y se alcaliniza con NH_{4}OH concentrado (acuoso). Se extrae con
2 X 300 mL de CH_{2}Cl_{2}, después los extractos se secan
sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran a vacío hasta obtener
un residuo que se somete después a cromatografía (gel de sílice,
10% de MeOH/EtOAc + 2% de NH_{4}OH (acuoso)) para proporcionar
5,4 g (rendimiento del 92%) del compuesto del titulo. Punto de
fusión = 172-174ºC, Espectro de masas: MH^{+} =
467 (FAB),
| análisis elemental: | calculado - C, 48,69;.H, 3,65; N, 5,97 |
| encontrado - C, 48,83; H, 3,80; N, 5,97. |
Etapa
F
Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
que en la Etapa C del Ejemplo de Preparación siguiente, el compuesto
de título de la Etapa E que antecede se hizo reaccionar con ácido
1-N-t-butoxicarbonilpiperidinil-4-acético
para producir el compuesto
Etapa
G
Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
que en la Etapa D del Ejemplo de Preparación 5 dado más adelante, se
desprotege el compuesto del título de la Etapa F anterior para
proporcionar el compuesto del título del Ejemplo de Preparación
4.
Ejemplo de preparación
5*
Etapa
A
Se hidrolizan 2,42 g de éster etílico de ácido
4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-11H-benzo(5,6)ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidin-1-carboxílico
mediante sustancialmente el mismo procedimiento que el descrito en
el Ejemplo de Preparación 3, Etapa D, para obtener 1,39 g
(rendimiento del 69%) del producto.
\newpage
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 1 g (2,48 mmol) del producto de la
Etapa A y 25 mL de tolueno seco, se añaden 2,5 mL de DIBAL 1 M en
tolueno y se calienta la mezcla a reflujo. Después de 0,5 horas se
añaden 2,5 mL adicionales de DIBAL 1M en tolueno y se calienta a
reflujo durante 1 hora. (La reacción se vigila por TLC empleando 50%
de MeOH/CH_{2}Cl_{2}+NH_{4}OH (acuoso)). La mezcla se enfría
a temperatura ambiente, se añaden 50 mL de HCl 1 N (acuoso) y se
agita durante 5 minutos. Se añaden 100 mL de NaOH 1N (acuoso), se
extrae después con EtOAc (3 X 150 mL). Los extractos se secan sobre
MgSO_{4}, se filtran y se concentran a vacío para proporcionar
1,1 g del compuesto del título.
Etapa
C
Se combinan 0,501 g (1,28 mmol) del compuesto del
título de la EtapaB y 20 mL de DMF, se añaden después 0,405 g (1,664
mmol) de ácido
1-N-t-butoxicarbonil-piperidinil-4-acético,
0,319 g (1,664 mmol) de DEC, 0,225 g (1,664 mmol) de HOBT y 0,168 g
(1,664 mmol) de 4-metilmorfolina y se agita la
mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra la
mezcla a vacío hasta obtener un residuo, después se divide el
residuo entre 150 mL de CH_{2}Cl_{2} y 150 mL de NaHCO_{3}
saturado (acuoso). Se extrae la fase acuosa con 150 mL adicionales
de CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, y
se concentra a vacío hasta obtener un residuo. El residuo se somete
a cromatografía (gel de sílice), 500 mL de hexano, 1 L de 1% de
MeOH/CH_{2}Cl_{2} + 0,1% de NH_{4}OH (acuoso), después 1 L de
2% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} + 0,1% de NH_{4}OH (acuoso)) para
proporcionar 0,575 g del producto. Punto de fusión = 115º-125ºC;
Espectro de masas: MH^{+} = 616.
Etapa
D
Se combinan 0,555 g (0,9 mmol) del producto de C
y 15 mL de CH_{2}Cl_{2} y se enfría la mezcla a 0ºC. Se añaden
15 mL de TFA y se agita a una temperatura de 0ºC durante 2 horas.
Se concentra a vacío a 40-45ºC hasta obtener un
residuo, después se divide el residuo entre 350 mL de
CH_{2}Cl_{2} y 100 mL de NaHCO_{3} saturado (acuoso). Se
extrae la capa acuosa con 100 mL de CH_{2}Cl_{2} y los
extractos se combinan y se secan sobre MgSO_{4}. Se concentra a
vacío para proporcionar 0,47 g del producto. Punto de fusión =
140ºC-150ºC Espectro de masas: MH^{+} = 516.
Ejemplo de preparación
6
(racémico así como isómeros (+) e
isómeros
(-))
Etapa
A
Se combinan 16,6 g (0,03 mol) del producto del
Ejemplo de Preparación 4, Etapa D, con una solución 3:1 de
CH_{3}CN y agua (212,65 mL de CH_{3}CN y 70,8 mL de agua), y se
agita la pasta resultante durante la noche a temperatura ambiente.
Se añaden 32,833 g (0,153 mol) de NaIO4, y después 0,31 g (2,30
mmol) de RuO_{2} y se agita a temperatura ambiente para
proporcionar 1,39 g (rendimiento del 69%) del producto. (La adición
de RuO va acompañada de una reacción exotérmica y la temperatura se
eleva de 20ºC a 30ºC). La mezcla se agita durante 1,3 horas (la
temperatura regresó a 25ºC después de aproximadamente 30 minutos),
se filtra después para separar los sólidos y estos se lavan con
CH_{2}Cl_{2}. Se concentra el filtrado a vacío hasta obtener un
residuo que se disuelve en CH_{2}Cl_{2}. Se filtra para separar
los sólidos insolubles y los sólidos se lavan con CH_{2}Cl_{2}.
El filtrado se lava con agua, se concentra hasta obtener un volumen
de aproximadamente 200 mL y se lava con blanqueador, después con
agua. Se extrae con HCl 6 N (acuoso). Se enfría el extracto acuoso
a 0ºC y se añade lentamente NaOH al 50% (acuoso) para ajustar el pH
= 4 mientras se mantiene la temperatura a un nivel inferior a 30ºC.
Se extrae 2 veces con CH_{2}Cl_{2}, se seca sobre MgSO_{4} y
se concentra a vacío hasta obtener un residuo. El residuo se
suspende en 20 mL de EtOH y se enfría a 0ºC. El sólido resultante
se recoge por filtración y se seca a vacío para proporcionar 7,95
g del producto. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 200 MHz); 8,7 (s, 1H);
7,85 (m, 6H); 7,5 (d, 2H); 3,45 (m. 2H); 3,15 (m, 2H).
\newpage
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 21,58 g (53,75 mmol) del producto de
la Etapa A y 500 mL de una mezcla anhidra 1:1 de EtOH y tolueno, se
añaden 1,43 g (37,8 mmol) de NaBH_{4} y se calienta la mezcla a
reflujo durante 10 minutos. La mezcla se enfría a una temperatura
de 0ºC, se añaden 100 mL de agua, después ajusta el pH a
aproximadamente 4-5 con HCl 1 M (acuoso) mientras se
mantiene la temperatura a un nivel inferior a 10ºC. Se añaden 250
mL de EtOAc y se separan las capas. Se lava la capa orgánica con
salmuera (2 X 50 mL) después se seca sobre Na_{2}SO_{4}. Se
concentra a vacío hasta obtener un residuo (24,01 g) y se somete el
residuo a cromatografía (gel de sílice, 30% de
hexano/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el producto. Las
fracciones impuras fueron purificadas mediante recromatografía. Se
obtuvo un total de 18,57 g del producto. ^{1}H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 7,5
(d, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,1 (s, 1H); 3,5 (m. 1H); 3,4 (m, 1H); 3,2
(m, 2H).
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 18,57 g (46,02 mmol) del producto de
la Etapa B y 500 mL de CHCl_{3}, se añaden después 6,70 mL (91,2
mmol) de SOCl_{2} y se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante 4 horas. Se añaden una solución de 35,6 g (0,413 moles) de
piperazina en 800 mL de THF durante un período de 5 minutos y se
agita mezcla durante una hora a temperatura ambiente. Se calienta
mezcla a reflujo durante la noche, se enfría después a temperatura
ambiente y se diluye la mezcla con CH_{2}Cl_{2}1 N. Se lava con
agua (5 X 200 mL) y se extrae el lavado acuoso con CHCl_{3} (3 X
100 mL). Se combinan todas los soluciones orgánicas, se lavan con
salmuera (3 X 200 mL) y se secan sobre MgSO_{4}. Se concentra a
vacío hasta obtener un residuo y se somete a cromatografía (gel de
sílice, gradiente de 5%, 7,5%, 10% de MeOH/CHO_{2}Cl_{2} +
NH_{4}OH) para proporcionar 18,49 g del compuesto del título en
forma de una mezcla racémi-
ca.
ca.
\newpage
Etapa
D
El compuesto racémico del título de la Etapa C se
separa mediante cromatografía quiral de preparación (Chiralpack AD.
columna de 5 cm X 50 cm, caudal 100 mL/min, 20% de y iPrOH/hexano +
0,2% de dietilamina), para proporcionar 9,14 g del isómero (+) y
9,30 del isómero (-).
Datos fisicoquímicos para el isómero (+): Punto
de fusión = 74,5-77,5ºC; Espectro de masas MH^{+}
= 471,9; [\alpha]^{25}_{D} = +97,4º (87,48 mg/ 2 mL
MeOH).
Datos fisicoquímicos para el isómero (-): Punto
de fusión = 82,9º-84,5ºC; Espectro de masas MH^{+} = 471,8;
[\alpha]^{25}_{D} = -97,4º (8,32 mg/ 2 mL MeOH).
Etapa
E
Se combinan 3,21 g (6,80 mmol) del isómero (-)
producto de la Etapa D y 150 mL de DMF anhidra. Se añaden 2,15 g
(8,8 mmol) de ácido
1-N-t-butoxicarbonilpiperidinil-4-acético,
1,69 g (8,8 mmol) de DEC, 1,19 g (8,8 mmol) de HOBT y 0,97 mL (8,8
mmol) de N-metilmorfolina y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante la noche. Se concentra a vacío para
separar el DMF y se añaden 50 mL de NaHCO_{3} saturado (acuoso).
Se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 X 250 mL), se lava los extractos
con 50 mL de salmuera y se seca sobre MgSO_{4}. Se concentra a
vacío hasta obtener un residuo y se somete a cromatografía (gel de
sílice, 2% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} + 10% de NH_{4}OH) para
proporcionar 4,75 g del producto. Punto de fusión = 75,7ºC - 78,5ºC;
Espectro de masas: MH^{+} = 697; [\alpha]_{D}^{25} =
5,5º (6,6 mg/2 mL MeOH).
Etapa
F
Se combinan 4,70 g (6,74 mmol) del producto de la
Etapa E y 30 mL de MeOH, se añaden después 50 mL de 10% de
H_{2}SO_{4}/dioxano en alicotas de 10 mL durante un período de
1 hora. La mezcla se vierte en 50 mL de agua y se añaden 15 mL de
NaOH al 50% (acuoso) para ajustar el pH a 10-11. Se
filtra para separar los sóólidos resultantes y se extra el filtrado
con CH_{2}Cl_{2} (2 X 250 mL). Se concentra la capa acuosa a
vacío para separar el MeOH y se extrae otra vez con 250 mL de
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados se secan sobre
MgSO_{4} y se concentran a vacío para proporcionar el producto.
Punto de fusión = 128,1º - 131,5ºC; Espectro de masas: MH^{+} =
597; [\alpha]^{25}_{D} = -6,02º (9,3 mg/2 mL
MeOH).
Ejemplo de preparación
7
Etapa
A
Se combinan 15 g (38,5 mmol) de éster etílico de
ácido
4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-11H-benzo(5,6)ciclohepta(1,2-b)piridin-11-iliden)-1-piperidin-1-carboxílico
y 150 mL de H_{2}SO_{4} concentrado a una temperatura de -5ºC,
se añaden después 3,89 g (38,5 mmol) de KNO_{3} y se agita
durante 4 horas. La mezcla se vierte en 3 L de hielo y se alcaliniza
con NaOH al 50% (acuoso). Se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se seca
sobre MgSO_{4}, y después se filtra y se concentra a vacío hasta
obtener un residuo. El residuo se recristaliza en acetona para
proporcionar 6,69 g del producto. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 200
MHz); 8,5 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,35
(s, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,5-3,1 (m, 4H);
3,0-2,8 (m, 2H); 2,6-2,2 (m, 4H);
1,25 (t, 3H).
Etapa
B
Se combinan 6,69 g (13,1 mmol) del producto de la
Etapa A y 100 mL de 85% de EtOH/agua, se añaden después 0,66 g (5,9
mmol) de CaCl_{2} y 6,56 g (117,9 mmol) de Fe y se calienta la
mezcla a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se filtra
en caliente a través de Celite (R) y la torta de filtro se enjuaga
con EtOH caliente. Se concentra el filtrado a vacío para
proporcionar 7,72 g del producto. Espectro de masas: MH^{+} =
478,0.
Etapa
C
Se combinan 7,70 g del producto de la Etapa B y
35 mL de HOAc, se añaden después 45 mL de una solución de Br_{2}
en HOAc y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la
noche. Se añaden 300 mL de NaOH 1N (acuoso), después 75 mL de NaOH
al 50% (acuoso) y se extrae con EtOAc. Se seca el extracto sobre
MgSO_{4}, y se concentra a vacío hasta obtener un residuo. El
residuo se somete a cromatografía (gel de sílice, 20%-30% de
EtOAc/hexano) para proporcionar 3,47 g del producto (junto con 1,28
g adicionales de producto parcialmente purificado). Espectro de
masas: MH^{+} = 555,9.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): 8,5 (s, 1H);
7,75 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 4,5 (s, 2H); 4,15 (m, 3H); 3,8 (s
ancho, 2H); 3,4-3,1 (m, 4H); 9-2,75
(m, 1H); 2,7-2,5 (m, 2H); 2,4-2,2
(m, 2H); 1,25 (m. 3H).
Etapa
D
Se combinan 0,557 g (5,4 mmol) de nitrito de
t-butilo y 3 mL de DMF, y se calienta la mezcla a
una temperatura de 60º-70ºC. Se añade lentamente (gota a gota) una
mezcla de 2,00 g (3,6 mmol) del producto de la Etapa C y 4 mL de DMF
y después se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se añaden
0,64 mL adicionales de nitrito de t-butilo a una
temperatura de 40ºC y se calienta de nuevo la mezcla a una
temperatura de 60ºC-70ºC durante 0,5 horas. Se
enfría a temperatura ambiente y la mezcla se vierte en 150 mL de
agua. Se extrae con CH_{2}Cl_{2}, el extracto se seca sobre
MgSO_{4} y se concentra a vacío hasta obtener un residuo. El
residuo se somete a cromatografía (gel de sílice, 10%-20% de
EtOAc/hexano) para proporcionar 0,74 g del producto. Espectro de
masas: MH^{+} = 541,0.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,52 (s, 1H);
7,5 (d, 2H); 7,2 (s,1H); 4,15 (q, 2H); 3,9-3,7 (m,
2H); 3,5-3,1 (m, 4H); 3,0-2,5 (m,
2H); 2,4-2,2 (m, 2H); 2,1-1,9 (m,
2H); 1,26 (t, 3H).
Etapa
E
Se combinan 0,70 g (1,4 mmol) del producto de la
Etapa D y 8 mL de HCl concentrado (acuoso) y se calienta la mezcla a
reflujo durante la noche. Se añaden 30 mL de NaOH 1 N (acuoso),
después 5 mL de NaOH al 50% (acuoso) y se extrae con
CH_{2}Cl_{2}. Se seca el extracto sobre MgSO_{4} y se
concentra a vacío para proporcionar 0,59 g del compuesto del
título. Espectro de masas: M^{+} = 468,7. Punto de fusión =
123,9ºC-124,2ºC.
Etapa
F
Se hacen reaccionar 6,0 g (12,6 mmol) del
compuesto del título de la Etapa E con 3,78 g (16,6 mmol) de ácido
1-N-t-butoxicarbonilpiperidinil-4-acético
empleando sustancialmente los mismos procedimientos que los
descritos para el Ejemplo de Preparación 5, Etapa C, para
proporcionar 8,52 g del producto. Espectro de masas: MH^{+} =
694,0 (FAB). ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,5 (d, 1H); 7,5
(d, 2H); 7,2 (d, 1H); 4,15-3,9 (m, 3H);
3,8-3,6 (m, 1H); 3,5-3,15 (m, 3H);
2,9 (d, 2H); 2,8-2,5 (m, 4H);
2,4-1,8 (m, 6H); 1,8-1,6 (d ancho,
2H); 1,4 (s. 9H); 1,25-1,0 (m, 2H).
\newpage
Etapa
G
Se combinan 8,50 g del producto de la Etapa F y
60 mL de CH_{2}Cl_{2}, se enfría después a 0ºC y se añaden 55
mL de TFA. Se agita la mezcla durante 3 horas a una temperatura de
0ºC, se añaden después 500 mL de NaOH 1 N (acuoso) seguido por 30
mL de NaOH al 50% (acuoso). Se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se seca
sobre MgSO_{4} y se concentra a vacío para obtener 7,86 g del
producto. Espectro de masas: MH^{+} = 593,9 (FAB). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}, 200 MHz): 8,51 (d, 1H); 7,52 (d de d, 2H); 7,20 (d,
1H); 4,1-3,95 (m. 2H); 3,8-3,65 (m,
2H); 3,5-3,05 (m, 5H); 3,0-2,5 (m,
6H); 2,45-1,6 (m, 6H); 1,4-1,1 (m,
2H).
Ejemplo de preparación
8
Etapa
A
Se prepara una solución de 8,1 g del compuesto
del título a partir del Ejemplo de Preparación 7, etapa E, en
tolueno y se añaden 17,3 mL de una solución 1 M de DIBAL en
tolueno. Se calienta la mezcla a reflujo y se añaden lentamente
(gota a gota) 21 mL adicionales de una solución de DIBAL 1
M/tolueno en un período de 40 minutos. Se enfría la mezcla de la
reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC y se añaden 700
mL de HCl 1 M (acuoso). Se separa y desecha la fase orgánica. Se
lava la fase orgánica con CH_{2}Cl_{2}, se desecha el extracto,
después se alcaliniza la fase acuosa mediante la adición de NaOH al
50% (acuoso). Se extrae con CH_{2}Cl_{2}, el extracto se seca
sobre MgSO_{4} y se concentra a vacío para proporcionar 7,30 g del
compuesto del título, que es una mezcla racémica de
enantiómeros.
Etapa
B
El compuesto racémico del título de la Etapa A es
separado mediante cromatografía quiral de preparación (Chiralpack
AD, columna de 5 cm X 50 cm, empleando 20% de iPrQH/hexano + 0,2%
de dietilaminas), para proporcionar el isómero (+) y el isómero (-)
del compuesto del título.
Datos fisicoquímicos para el isómero (+): Punto
de fusión = 148,8ºC; Espectro de masas MH^{+} = 469;
[\alpha]^{25}_{D} = +65,6º (12,93 mg/2 mL MeOH).
Datos físico químicos para el isómero (-); Punto
de fusión = 112ºC; Espectro de masas. MH^{+} = 469;
[\alpha]^{25}_{D} = -65,2º (3,65 mg/2 mL MeOH).
Etapa
C
Se hacen reaccionar 1,33 g del isómero (+) del,
compuesto del título del Ejemplo de Preparación 8, Etapa B, con 1,37
g de ácido
1-N-t-butoxicarbonilpiperidinil-4-acético
empleando sustancialmente los mismos procedimientos que los
descritos para el Ejemplo de Preparación 5, etapa C, para
proporcionar 2,78 g del producto. Espectro de masas: MH^{+} =
694,0 (FAB); [\alpha]^{25}_{D} = +34,1º (5,45 mg/2 mL
MeOH).
\newpage
Etapa
D
Se tratan 2,78 g del producto de la Etapa C de
conformidad sustancialmente con el mismo procedimiento descrito
para el Ejemplo de Preparación 5, Etapa D, para obtener 1,72 g del
producto. Punto de fusión = 104,1ºC; Espectro de masas: MH^{+} =
594; [\alpha]^{25}_{D} = +53,4º (11,42 mg/2 mL
MeOH).
Ejemplo de preparación
9
Etapa
A
Se combinan 40,0 g (0,124 mol) de cetona inicial
y 200 mL de H_{2}SO_{4} y se enfría a 0ºC. Se añaden lentamente
13,78 g (0,136 mol) de KNO_{3} durante un período de 1,5 horas,
se calienta después a temperatura ambiente y se agita durante la
noche. Se trata la reacción empleando sustancialmente el mismo
procedimiento que el descrito para el Ejemplo de Preparación 4,
Etapa A. Se somete a cromatografía (gel de sílice, 20%, 30%, 40%,
50% de EtOAc/hexano, después 100% de EtOAc) para proporcionar 28 g
del producto 9-nitro, junto con una cantidad menor
del producto 7-nitro y 19 g de una mezcla de los
compuestos 7-nitro y 9-nitro.
Etapa
B
Se hacen reaccionar 28 g (76,2 mmol) del producto
9-nitro de la Etapa A. 400 mL de 85% de EtOH/agua,
3,8 g (34,3 mmol) de CaCl_{2} y 38,28 g (0,685 mol) de Fe
empleando sustancialmente el procedimiento descrito para el Ejemplo
de Preparación 4, Etapa C, para proporcionar 24 g del producto.
Etapa
C
Se combinan 13 g (38,5 mmol) del producto de la
Etapa B, 140 mL de HOAc y se añaden lentamente una solución de 2,95
mL (57,8 mmol) de Br^{2} en 10 mL de HOAc durante un período de
20 minutos. Se agita la mezcla de la reacción a temperatura
ambiente, después se concentra a vacío hasta obtener un residuo. Se
añaden CH_{2}Cl_{2} y agua, se ajusta después el pH a
8-9 con NaOH al 50% (acuoso). Se lava la fase
orgánica con agua, después con salmuera y se seca sobre
Na_{2}SO_{4}. Se concentra a vacío para proporcionar 11,3 g del
producto.
Etapa
D
Se enfrían 100 mL de HCl concentrado (acuoso) a
0ºC, se añaden después 5,61 g (81,4 mmol) de NaNO_{2} y se agita
durante 10 minutos. Se añaden lentamente (en porciones) 11,3 g
(27,1 mmol) del producto de la Etapa C y se agita la mezcla a una
temperatura comprendida entre 0º y 3ºC durante 2,25 horas. Se
añaden lentamente (gota a gota) 180 mL de H_{3}PO_{2} al 50%
(acuoso) y se deja que la mezcla repose a 0ºC durante la noche. Se
añaden lentamente (gota a gota) 150 mL de NaOH al 50% durante 30
minutos, para ajustar el pH a 9, se extrae después con
CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lava con agua, después con
salmuera y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. Se concentra a vacío
hasta obtener un residuo y se somete a cromatografía (gel sílice, 2%
de EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 8,6 g del
producto.
Etapa
E
Se combinan 8,6 g (21,4 mmol) del producto de la
Etapa D y 300 mL de MeOH y se enfría a una temperatura de
0ºC-2ºC. Se añaden 1,21 g (32,1 mmol) de NaBH_{4}
y se agita la mezcla a una temperatura de aproximadamente 0ºC
durante 1 hora. Se añaden 0,121 g adicionales (3,21 mmol) de
NaBH_{4}, se agita durante 2 horas a 0ºC, después se deja reposar
durante la noche a 0ºC. Se concentra a vacío hasta obtener un
residuo, y después el residuo se divide entre CH_{2}Cl_{2} y
agua. Se separa la fase orgánica se concentra a vacío (50ºC) para
proporcionar 8,2 g del producto.
Etapa
F
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 8,2 g (20,3 mmol) del producto de la
Etapa E y 160 mL de CH_{2}Cl_{2}, se enfría a 0ºC, después se
añaden lentamente (gota a gota) 14,8 mL (203 mmol) de SOCl_{2} en
un período de 30 minutos. Se calienta la mezcla a temperatura
ambiente y se agita durante 4,5 horas, se concentra después a vacío
hasta obtener un residuo, se añaden CH_{2}Cl_{2} y se lava con
NaOH 1 N (acuoso) después salmuera y se seca sobre
Na_{2}SO_{4}. Se concentra a vacío hasta obtener un residuo, se
añaden después THF seco y 8,7 g (101 mmol) de piperazina y se agita
a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra a vacío hasta
obtener un residuo, se añaden CH_{2}Cl_{2}, y se lava con NaOH
0,25 N (acuoso), agua y después salmuera. Se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentra a vacío para proporcionar 9,46 g
del producto bruto. Se somete a cromatografía (gel de sílice, 5% de
MeOH/CH_{2}Cl_{2} + NH_{3}) para proporcionar 3,59 g del
compuesto del título en forma de un recemato. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}, 200 MHz): 8,43 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,45 (d, 1H);
7,11 (d, IH); 5,31 (s, 1H); 4,86-4,65 (m, 1H);
3,57-3,40 (m, 1H); 2,98-2,55 (m,
6H); 2,45\sim2,20 (m. 5H).
Etapa
G
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto racémico del título de la Etapa F
(5,7 g) se somete a cromatografía de conformidad con lo descrito
para el Ejemplo de Preparación 6, Etapa D, empleando 30% de
iPrOH/hexano + 0,2% de dietilamina, para proporcionar 2,88 g del
isómero R-(+) y 2,77 g del isómero S-(-) del compuesto del
título.
Datos fisicoquímicos para el isómero R-(+):
Espectro de masas MH^{+} 470,0; [\alpha]^{25}_{D} =
+12,1º (10,9 mg/2 mL MeOH).
Datos fisicoquímicos para el isómero S-(-):
Espectro de masas MH^{+} = 470,0; [\alpha]^{25}_{D} =
13,2º (11,51 mg/2 mL MeOH).
Etapa
H
Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
que el Ejemplo de Preparación 5, Etapas C y D, el compuesto racémico
del título del Ejemplo Preparación 9 se obtiene a partir del
compuesto racémico de la Etapa F. De manera similar usando el
isómero (-) o (+) de la Etapa G, se obtiene el isómero (-) o el
isómero (+) del compuesto del título del Ejemplo de Preparación 9,
respectivamente.
Ejemplo de preparación
10
Etapa
A
Se combinan 13 g (33,3 mmol) del compuesto del
título a partir del Ejemplo de Preparación 4, etapa E, y 300 mL de
tolueno a una temperatura de 20ºC, se añaden después 32,5 mL (32,5
mmol) de una solución 1 M de DIBAL en tolueno. Se calienta la
mezcla a reflujo durante 1 hora, se enfría a 20ºC, se añaden 32,5 mL
adicionales de una solución de DIBAL 1 M y se calienta a reflujo
durante 1 hora. La mezcla se enfría a una temperatura de 20ºC y se
vierte en una mezcla de 400 g de hielo, 500 mL de EtOAc y 300 mL de
NaOH a1 10% (acuoso). Se extrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2}
(3 X 200 mL) se secan las capas orgánicas sobre MgSO_{4},
después se concentra a vacío hasta obtener un residuo. Someta a
cromatografía (gel de sílice, 12% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} + 4% de
NH_{4}OH) para obtener 10,4 g del compuesto del título en forma de
un racemato. Espectro de masas: MH^{+} = 469 (FAB). ^{1}H NMR
parcial (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27
(d, 1H); 7,06 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).
\newpage
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto racémico del título de la Etapa A se
separa mediante cromatografía quiral de preparación (Chiralpack AD,
columna 5 cm X 50 cm, empleando 5% de iPrOH/hexano + 0,2% de
dietilamina), para proporcionar el isómero (+) y el isómero (-) del
compuesto del título.
Datos fisicoquímicos para el isómero (+):
Espectro de masas MH^{+} = 469 (FAB);
[\alpha]^{25}_{D} = +43,5º (c=0,402, EtOH); ^{1}H NMR
parcial (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s. 1H); 7,27 (d,
1H); 7,05 (d. 1H); 3,95 (d, 1H).
Datos fisicoquímicos para el isómero (-):
Espectro de masas MH^{+} = 469 (FAB);
[\alpha]^{25}_{D} = -41,8º (c=0,328 EtOH); ^{1}H NMR
parcial (CDCl_{3}, 400) MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27
(d, 1H); 7,05 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).
Etapa
C
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de
Preparación 9, etapa H, se puede obtener el compuesto racémico, el
isómero (+) o el isómero (-) del compuesto del título del Ejemplo
de Preparación 10.
Ejemplo de preparación
11*
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El compuesto
se prepara de conformidad con los
procedimientos del Ejemplo de Preparación 40 del documento WO
95/10516 (publicado el día 20 de abril de 1995), siguiendo los
procedimientos descritos en el Ejemplo 193 del documento WO
95/10516.
Los isómeros (+) y (-) pueden separarse siguiendo
esencialmente el mismo procedimiento que en la Etapa D del Ejemplo
de Preparación 6.
Datos fisicoquímicos para el isómero R-(+): 13C
NMR (CDCl_{3}): 155,8 (C); 146,4 (CH); 140,5 (CH); 140,2 (C);
136.2 (C); 135,3 (C); 133,44 (C); 132,0 (CH); 129,9 (CH); 125,6
(CH); 119,3 (C); 79,1 (CH); 52,3 (CH_{2}); 52,3 (CH); 45,6
(CH_{2}); 45,6 (CH_{2}); 30,0 (CH_{2}); 29,8 (CH_{2}).
[\alpha]^{25}_{D} = +25,8º (8,46 mg/2 mL MeOH).
Datos fisicoquímicos para el isómero S-(-); 13C
NMR (CDCl_{3}): 155,9 (C); 146,4 (CH); 140,5 (CH); 140,2 (C);
136,2 (C); 135,3 (C); 133,3 (C); 132,0 (CH); 128,9 (CH); 125,5
(CH); 125,5 (CH); 119.2 (C); 79,1 (CH); 52.2 (CH_{2}); 52,5 (CH);
45,7 (CH_{2}); 45,7 (CH_{2}); 45,7 (CH_{2}); 30,0 (CH_{2});
29,8 (CH_{2}). [\alpha]_{D} = -27,9º (8,90 mg/2 mL
MeOH).
Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
que en el Ejemplo de Preparación 5, Etapas C y D, el compuesto
racémico, el isómero (+) o el isómero (-) del compuesto del título
del Ejemplo de Preparación 11 pueden obtenerse a partir del
correspondiente compuesto racémico, isómero (+)o isómero (-) del
compuesto.
Ejemplo de preparación
12
Se sigue un procedimiento presentado en Collect.
Czech. Chem. Comm. (1990) 55, 2086. Se disuelven 0,2 g (0,915 mmol)
de hemihidrocloruro de ácido (aminoxi)acético y 0,2 g (3
mmol) de acetona en 2 ml de piridina y se deja reposar durante 18
horas. Se concentra a vacío y el residuo se divide entre acetato de
etilo y HCl 1 N. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de magnesio
y se concentra a vacío para proporcionar un sólido blanco, punto de
fusión = 77,3-78ºC.
\newpage
Ejemplo de preparación
13
Se sigue el procedimiento del Ejemplo de
Preparación 12 pero empleando hemihidrocloruro de ácido
2-aminooxipropiónico en lugar de ácido
(aminooxi)acético para obtener el producto en forma de un
aceite incoloro.
Ejemplo de preparación
14
Se sigue el procedimiento del Ejemplo de
Preparación 12 pero empleando N-óxido de
4-piridincarboxaldehído en vez de acetona para
obtener el producto que se recristalizó en agua para proporcionar
un sólido blanco, punto de fusión = 227-228ºC.
Ejemplo de preparación
15
Se sigue el procedimiento del Ejemplo de
Preparación 12 pero empleando 2-hidroxibenzaldehido
en vez de acetona para obtener el producto en forma de un sólido
blanco, punto de fusión = 152-153,5ºC.
\newpage
El compuesto de fórmula 28,0
Ejemplo de Preparación 8 (0,149 g 0.25 mmol), se
combinó con hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,067
g 0,5 mmol), hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,096 g, 0,5 mmol), N-BOC-glicina
(0,087 g, 0,5 mmol) y dimetilformamida anhidra (5 mL) y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante
la noche. La concentración a vacío proporcionó un aceite que se
diluyó con diclorometano, se lavó con ácido clorhídrico 1M e
hidróxido de sodio acuoso 1 M, y después se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. La filtración y la concentración a vacío
proporcionaron el compuesto de fórmula 2.0 (isómero +) (0,16 g,
85%, punto de fusión 116-123ºC).
Al compuesto de fórmula 2.0 (Ejemplo 1) (0,145 g)
disuelto en diclorometano anhidro (10 mL) se agregó ácido
trifluoroacético (2 mL) y la solución resultante se agitó a
temperatura ambiente durante una hora. Se agregó lentamente
hidróxido de sodio acuoso al 50%, seguido por diclorometano y
salmuera. La mezcla se agitó bien, se separó la fase orgánica y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y la
concentración a vacío proporcionaron el compuesto de fórmula 16.0
(isómero +) (0,086 g, 68%, punto de fusión
131-138ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula 28.0 (Ejemplo de
Preparación 8) (0,10 g, 0,17 mmol) se combinó con hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (0,045 g, 0,34 mmol),
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,064 g, 0,34 mmol),
N-terc-butoxicarbonil-L-alanina
(0,064 g, 0,34 mmol) y dimetilformamida anhidra (10 mL) y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
nitrógeno durante la noche. La concentración a vacío proporcionó un
aceite que se diluyó con diclorometano, se lavó con ácido
clorhídrico 1 M e hidróxido de sodio acuoso 1 M y después se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y concentración a
vacío proporcionaron el compuesto de fórmula 3.0 (isómero +) (0,095
g, 74% punto de fusión: 135-142ºC).
Al compuesto de fórmula 3.0 (Ejemplo 3) (0,09 g)
disuelto en diclorometano anhidro (10 mL) se agregó ácido
trifluoroacético (1 mL) y la solución resultante se agitó a
temperatura ambiente durante una hora. Se agregó lentamente
hidróxido de sodio acuoso al 50% seguido por diclorometano y
salmuera. La mezcla se agitó bien, la fase orgánica se separó y
diluyó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y
concentración a vacío proporcionaron el compuesto de fórmula 17.0
(isómero +) (0,053 g, 68%, punto de fusión
122,7-128ºC) .
El compuesto de fórmula 28.0 (Ejemplo de
Preparación 8) (0,10 g, 0,17 mmol) se combinó con hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (0,045 g, 0,64 mmol),
hidrocloruro de
1-(3-dimeti1aminopropil)-3-eti1carbodiimida
(0,064 g, 0,34 mmol),
N-terc-butoxi-carbonil-D-alanina
(0,064 g, 0,34 mmol) y dimetilformamida anhidra (10 mL) y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante
la noche. La concentración a vacío proporcionó un aceite que se
diluyó con diclorometano, se lavó con ácido clorhídrico 1 M e
hidróxido de sodio acuoso 1 M, y después se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. La filtración y concentración a vacío
proporcionaron el compuesto de fórmula 4.0 (isómero +) (0,104 g,
81%, punto de fusión 135,1-142,3ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Al compuesto de fórmula 4.0 (Ejemplo 5) (0,10 g)
disuelto en diclorometano anhidro (10 mL), se agregó ácido
trifluoroacético (1 mL) y la solución resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó lentamente hidróxido
de sodio acuoso al 50% seguido por diclorometano y salmuera. La
mezcla se agitó bien, se separó la fase orgánica y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro. La filtración y concentración a vacío
porporcionaron el compuesto de las fórmulas 18.0 (isómero +) (0,056
g, 64%, punto de fusión: 103ºC (DEC)).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula 5.0 (isómero +) se
preparó, de conformidad con los procedimientos indicados en los
Ejemplos 1, 3 y 5, mediante la reacción del compuesto de fórmula
28.0 (Ejemplo de Preparación 8) con el amino ácido
N-terc-butoxicarbonil-L-fenilalanina.
Rendimiento: 76%, punto de fusión: 128,6-134ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula 6.0 (isómero +) se
preparó de conformidad con procedimientos similares a los
procedimientos de los Ejemplos 1, 3 y 5, mediante la reacción del
compuesto de fórmula 28.0 (Ejemplo de Preparación 8) con el amino
ácido
N-(alfa)-terc-butoxicarbonil-L-histidina.
Rendimiento: 32%, punto de fusión: 96,0-99,7ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula 7.0 (isómero +) se
preparó de conformidad con procedimientos similares a los
procedimientos de los Ejemplos 1, 3 y 5, mediante la reacción del
compuesto de fórmula 28.0 (Ejemplo de Preparación (8) con el amino
ácido
N-(alfa)-terc-butoxicarboni1-L-prolina.
Rendimiento: 52%, punto de fusión: 110ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula 8.0 (isómero +) se
preparó de conformidad con procedimientos similares a los
procedimientos de los Ejemplos 2, 4 y 6, a partir del compuesto de
fórmula 5.0 (Ejemplo 7). Rendimiento: 70%, punto de fusión:
116-119ºC.
El compuesto de fórmula 9.0 (isómero +) se
preparó de conformidad con procedimientos similares a los
procedimientos de los Ejemplos 2, 4 y 6, a partir del compuesto de
fórmula 6.0 (Ejemplo 8). Rendimiento: 51%, punto de fusión:
101ºC.
El compuesto de fórmula 10.0 (isómero +) se
preparó de conformidad con procedimientos similares a los
procedimientos de los Ejemplos 2, 4 y 6, a partir del compuesto de
fórmula 7.0 (Ejemplo 9). Rendimiento 46%, punto de fusión:
131,6ºC.
\newpage
Etapa
A
Al compuesto de fórmula 28.0 (Ejemplo de
Preparación 8) (0,51 g, 0,85 mmol) y trietilamina (0,18 mL, 1,3
mmol) disuelto en diclorometano anhidro (50 mL) se agregó
ClCH_{2}C(O)Cl (cloruro de cloroacetilo) (0,28 mL,
1,2 eq) disuelto en diclorometano (10 mL) a una temperatura de 0ºC.
Después de agitar durante 1,5 horas, se agregó ácido clorhídrico 1
M y la mezcla se agitó. Se separó la fase orgánica y se lavo con
hidróxido de sodio acuoso 1 N, después con salmuera, y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y concentración a
vacío proporcionaron el compuesto de fórmula 31.0 (0,58 g, 100%,
punto de fusión: 124,0-134,5ºC).
Etapa
B
El compuesto de fórmula 31.0 (0,12 g, 0,18 mmol),
morfolina (5 mL) y carbonato de sodio anhidro (0,038 g, 2 eq) fueron
agitados a una temperatura de 130ºC durante la noche. Después de
concentrar a vacío, el residuo se diluyó con diclorometano, lavado
con agua y secado sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración
y concentración a vacío proporcionaron un residuo amarillo (0,17 g)
que fue purificado mediante cromatografía en placa de preparación
(gel de sílice) empleando 5% de
metanol-diclorometano e hidróxido de amonio
concentrado para proporcionar el compuesto de fórmula 13.0 (0,096 g,
75%, punto de fusión 116,6ºC).
El compuesto de fórmula 31.0 (Ejemplo 3) (0,12 g,
0,18 mmol), dimetilformamida anhidra (10 mL), imidazol (0,037 g,
0,54 mmol) y carbonato de sodio anhidro (0,057 g, 0,54 mmol) fueron
agitados a una temperatura de 130ºC durante la noche. La mezcla fue
enfriada a temperatura ambiente diluida con agua, filtrada y los
sólidos fueron lavados con agua. Los sólidos se diluyeron con
diclorometano, se lavaron con agua y después con hidróxido de sodio
acuoso 1 N. La fase orgánica fue separada, secada en sulfato
magnesio anhidro, filtrada y concentrada a vacío para proporcionar
un sólido (0,084 g) que fue purificado mediante cromatografía en
placa de preparación (gel de sílice) usando 5% de
metanol-diclorometano e hidróxido de amonio
concentrado para proporcionar el compuesto de fórmula 14.0 (0,06 g.
48%, punto de fusión 148,9ºC).
El compuesto de fórmula 28.0 (Ejemplo de
Preparación 8) (0,21 g, 0,34 mmol) disuelto en diclorometano anhidro
(10 mL) fue agregado a una solución de diclorometano (10 mL) de
cloruro de oxalilo (1,0 mL) y piridina (0,08 mL, 3 eq) a una
temperatura de 0ºC. Después de agitar la solución resultante durante
5 minutos, se agregó hidróxido de amonio concentrado y la mezcla se
agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano y
agua, agitada y después se separaron las fases. Las fase orgánica
fue lavada con salmuera después con ácido clorhídrico 1 M, hidróxido
de sodio acuoso 1 N y salmuera. La fase orgánica fue separada,
secada sobre sulfato de magnesio anhidro filtrada y concentrada a
vacío para proporcionar un sólido (0,17 g) que se purificó por
cromatografía en placa de preparación (gol de sílice) empleando 57%
de metanol- diclorometano e hidróxido de amonio concentrado para
proporcionar el compuesto de fórmula 15.0 (0,086 g. 37%, punto de
fusión 152,8ºC.
Al compuesto de fórmula 16.0 (Ejemplo 2) (0,10 g)
disuelto en diclorometano anhidro (10 mL) se agregó trietilamina
(0,032 mL, 1,5 eq) y cloruro de metanosulfonilo (0,014 mL, 1.2 eq)
y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. La solución se diluyó con diclorometano y se lavó con ácido
clorhídrico 1 M y después con hidróxido de sodio acuoso 1 M. La
fase orgánica se separó y diluyó sobre sulfato de magnesio anhidro.
La filtración y concentración a vacío proporcionaron el compuesto
de fórmula 11.0 (0,099 g, 89%, punto de fusión 116ºC).
Al compuesto de fórmula 16.0 (Ejemplo 2) (0,07
disuelto en diclorometano anhidro (10 mL) se agregó trietilamina
(0,022 mL, 1,5 eq) y cloruro de benzoílo (0,014 mL, 1.2 eq) y la
solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. La solución se diluyó con diclorometano y se lavó con ácido
clorhídrico 1 M y después con hidróxido de sodio acuoso 1 M. La
fase orgánica fue separada secada sobre sulfato de magnesio
anhidro. La filtración y concentración a vacío proporcionaron el
compuesto de fórmula 12.0 (0,066 g, 85%, punto de fusión
117,2ºC).
Se disuelven 2 g (15 mmol) de
3-(dimetilamino)propionato de metilo en 20 mL de EtOH y
después se añaden 20 mL de LiOH 1 M. Se agita la mezcla de la
reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se separan los
disolventes. Se disuelve el material resultante en agua y ajusta el
pH a aproximadamente 6. Se concentra la mezcla de la reacción para
proporcionar el producto. Espectro de masas: MH^{+} = 118.
Se disuelven 0,1 g (0,23 mmol) del producto del
Ejemplo de Preparación 8
en 8 mL de DMF, se añaden 0,04 g
(0,22 mmol) de hidrocloruro de ácido
4-(dimetilamino)butírico, 0,04 g (0,22 mmol) de DEC, 0,03 g
(0,22 mmol) de HOBT y 0,1 mL de N-metilmorfolina a
una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 4ºC. Se
agita la mezcla de la reacción durante la noche permitiendo que se
eleve la temperatura hasta temperatura ambiente. Se separan todas
la sustancias volátiles y después se divide entre
H_{2}O-CH_{2}Cl_{2}. Se extrae la fase acuosa
con CH_{2}Cl_{2}. Se combinan las fracciones CH_{2}Cl_{2} y
se seca sobre MgSO_{4} y se concentra. Se purifica mediante
cromatografía instantánea eluyendo primero con 5% de
MeOH-(NH_{3})-CH_{2}Cl_{2} y después con 10%
de MeOH-(NH_{3})-CH_{2}Cl_{2} para obtener el
compuesto de fórmula 12.2 Espectro de masas MH^{+} =709 punto de
fusión =
69-71ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
que el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 que antecede pero
empleando ácido (dimetilamino)propiónico (Ejemplo 18) en vez
de hidrocloruro de ácido 4-(dimetilamino)butírico, se
preparó el compuesto de fórmula 12,3. FAB-MS -
MH^{+} = 695, punto de fusión = 82-84ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
que el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 que antecede, pero
empleando N,N-dimetil glicina en vez de
hidrocloruro de ácido 4-(dimetilamino)butílico, se preparó el
compuesto de fórmula 12.1. FAB-MS - MH^{+} 681,
punto de fusión = 123-124ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
que el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 que antecede, pero
empleando ácido 1-piperidin propiónico en vez de
hidrocloruro de ácido 4-(dimetilamino) butírico, se preparó el
compuesto de fórmula 14.2. FAB-MS: MH^{+} 735,
punto de fusión = 127-128ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
que el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 que antecede, pero
empleando ácido tiomorfolin S-dióxido acético en
vez de hidrocloruro de ácido 4-(dimetilamino)butírico, se
preparó el compuesto de fórmula 14.1. punto de fusión =
140-141ºC.
Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
que el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 que antecede, pero
empleando glutarato de monometilo en vez de hidrocloruro de ácido
4-(dimetilamino) butírico, se preparó el compuesto de fórmula 15.1.
FAB-MS - MH^{+} = 724, punto de fusión
101-102ºC.
Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
que el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 que antecede, pero
empleando succinato de monometilo en vez de hidrocloruro de ácido
4-(dimetilamino) butírico, se preparó el compuesto de fórmula 15.2.
FAB-MS - MH^{+} = 710, punto de fusión = 114 -
115ºC.
Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
que el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 que antecede, pero
empleando malonato de monometilo en vez de hidrocloruro de ácido
4-(dimetilamino) butírico, se preparó el compuesto de fórmula 15,3.
FAB-MS - MH^{+} = 710, punto de fusión = 77 -
78ºC.
Se disuelve el producto (+) del Ejemplo de
Preparación 8, etapa D (0,01 g, 0,017 mmol) en 0,5 mL de DMF, se
agita a temperatura ambiente y se añaden 0,003 g (0,017 mmol) de
DEC, 0,002 g (0,017 mmol) de HOBT y 0,003 g (0,017 mmol) del
producto del Ejemplo de Preparación 12. Se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 18 horas, se concentra después a vacío
hasta obtener un residuo y se divide entre acetato de etilo y agua.
Se lava la fase orgánica con una solución de bicarbonato de sodio
acuoso. después con salmuera. La fase orgánica se seca sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío hasta obtener
un residuo. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice,
eluyendo con diclorometano (saturado con amoniaco) - metanol
(95%-5%) para proporcionar el producto (0,01 g) en forma de un
sólido blanco, punto de fusión 84ºC-90ºC. Espectro
de masas: MH^{+} = 709.
Ejemplos
28-60
Se sigue el procedimiento del Ejemplo 27, pero
empleando el ácido ilustrado en la Tabla 1 a continuación en vez
del producto del Ejemplo de Preparación 12 para obtener los
compuestos de fórmula 1,7
donde W se define en la Tabla 1. El
número de fórmula del compuesto formado se proporciona debajo del
sustituyente
W.
Etapa
A
Se disuelve el producto (+) del Ejemplo de
Preparación 8, Etapa D (0,744 g, 1.25 mmol) en 20 mL de
diclorometano que contiene 0,348 mL (2,5 mmol) de trietilamina, se
agita a temperatura ambiente y se añaden 0,1 mL (1.26 mmol) de
cloruro de cloroacetilo. Se agita durante 10 horas, se añaden
después 20 mL de HCl 1N. Se lava la capa orgánica con bicarbonato
de sodio acuoso, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a
vacío para proporcionar 0,71 del producto.
Etapa
B
Se disuelven 0,120 g (0,78 mmol) del producto de
la Etapa A, 0,0365 g (0,535 mmol) de
4-metilimidazol y 0,057 g (0,535 mmol) de carbonato
de sodio en 10 ml de DMF y se agita a una temperatura de
120-130ºC durante 18 horas. Se enfría a 25ºC y se
añaden 30 mL de agua y se filtra el sólido precipitado. Se disuelve
el sólido en 50 mL de diclorometano y se lava con NaOH 1N. Se seca
la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra a vacío.
El residuo se somete a cromatografía en una placa TLC de gel de
sílice empleando metanol-diclorometano saturado con
amoniaco (5-95) para proporcionar 0,06 g del
producto en forma de un sólido blanco, punto de fusión =
148,9ºC.
Ejemplos
63-75
Se sigue el procedimiento del Ejemplo 62, pero
empleando la amina ilustrada en la Tabla 2 a continuación en vez de
4-metilimidazol, para obtener los compuestos de
fórmula 1,7
donde W se define en la Tabla 2. El
número de fórmula del compuesto formado se proporciona (debajo) del
sustituyente
W.
Se disuelve un equivalente del producto del
Ejemplo 59 (compuesto 104.0-B. Tabla 1) en metanol
que contiene 1,2 equivalentes de KOH 1N en metanol y se agita
durante 48 horas a una temperatura de 25ºC. Se acidula hasta un pH 2
con HCl 1 N y se extrae con diclorometano. Se seca la capa orgánica
en sulfato de magnesio y se concentra a vacío. El residuo se
purifica mediante TLC en gel de sílice de preparación empleando
metanol-diclorometano-ácido acético
(5-94-1) para proporcionar el
producto en forma de un sólido blanco, punto de fusión: 240,1ºC.
Se disuelve un equivalente del producto del
Ejemplo 30 (compuesto 8.0-B, Tabla 1) en etanol
acuoso al 95% que contiene 1,1 equivalentes de LiOH y se agita
durante 16 horas a una temperatura de 25ºC. Se concentra a vacío
para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco.
Se sigue el procedimiento del Ejemplo 77 pero
empleando el producto del Ejemplo 60 (compuesto
105.0-B Tabla 1) en vez del producto del Ejemplo 59
(compuesto 104.0-B Tabla 1) para obtener el
producto en forma de un sólido blanco.
Se sigue el procedimiento del Ejemplo 77 pero
empleando el producto del Ejemplo 61 (compuesto
106.0-B, Tabla 1) en vez del producto del Ejemplo 59
(compuesto 104.0-B, Tabla 1) para obtener el
producto en forma de un sólido blanco.
Se disuelve un equivalente del producto del
Ejemplo 43 (compuesto 68.0-B, Tabla 1) en metanol
acuoso al 95% que contiene 1,1 equivalentes de NaOH y se agita
durante 16 horas a una temperatura de 25ºC. Se concentra a vacío
para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco, punto
de fusión = 215,5-216,2ºC.
Se disuelve un equivalente del producto del
Ejemplo 58 (compuestos 101.0-B. Tabla 1) en metanol
acuoso el 95% que contiene 1,1 equivalentes de NaOH y se agita
durante 16 horas a. 25ºC. Se concentra a vacío para proporcionar el
producto en forma de un sólido blanco, punto de fusión = 240ºC
(d).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,0 equivalentes del producto del
Ejemplo 81 (compuesto 107.0-B) en DMF que contiene
5,0 equivalentes de cloruro de amonio y 1,0 equivalentes de cada
uno de DEC, HOBT y N-metilmorfolina, se agita la
mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas, después se
concentra a vacío hasta obtener un residuo y se divide entre
acetato de etilo y agua. Se lava la fase orgánica con una solución
de bicarbonato de sodio acuoso y después con salmuera. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
concentra a vacío hasta obtener un residuo. El residuo se somete a
cromatografía en gel de sílice para obtener el producto en forma,
de un sólido blanco, punto de fusión =
125,5-126,5ºC.
Se disuelven 1,0 equivalentes del producto del
Ejemplo 78 (compuesto 18.0-B) en DMF que contiene
5,0 equivalentes de cloruro de amonio y 1,0 equivalentes en cada
uno de DEC, HOBT y N-metilmorfolina. Se agita la
mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas, después se
concentra a vacío hasta obtener un residuo y se divide entre
acetato de etilo y agua. Se lava la fase orgánica con una solución
acuosa de bicarbonato de sodio y después con salmuera. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
concentra a vacío hasta obtener un residuo. El residuo se somete a
cromatografía en gel de sílice para obtener el producto en forma de
un sólido blanco, punto de fusión =
142,8-143,3ºC.
Se disuelven 1,0 equivalentes del producto del
Ejemplo 80 (compuesto 70.0-B) en DMF que contiene
5,0 equivalentes de cloruro de amonio y 1,0 equivalentes de cada
uno de DEC, HOBT y N-metilmorfolina. Se agita la
mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas, después se
concentra a vacío hasta obtener un residuo y se divide entre
acetato de etilo y agua. Se lava la fase orgánica con una solución
acuosa de bicarbonato de sodio y después con salmuera. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
concentra a vacío hasta obtener un residuo. El residuo se somete a
cromatografía en gel de sílice para obtener el producto en forma de
un sólido blanco, punto de fusión = 119,2-120ºC.
Se disuelven 1,0 equivalentes del producto del
Ejemplo 81 (compuesto 107.0-B) en DMF que contiene
5,0 equivalentes de cloruro de amonio y 1,0 equivalentes de cada
uno de DEC, HOBT y N-metilmorfolina. Se agita la
mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas, después se
concentra a vacío hasta obtener un residuo y se divide entre
acetato de etilo y agua. Se lava la fase orgánica con una solución
de bicarbonato de sodio acuoso y después con salmuera. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
concentra a vacío hasta obtener un residuo. El residuo se somete a
cromatografía en gel de sílice para obtener el producto en forma de
un sólido blanco.
Se disuelven 1,0 equivalentes del producto del
Ejemplo 79 (compuesto 19.0-B) en DMF que contiene
5,0 equivalentes de cloruro de amonio y 1,0 equivalentes de cada
uno de DEC, HOBT y N-metilmorfolina. Se agita la
mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas, después se
concentra a vacío hasta obtener un residuo y se divide entre
acetato de etilo y agua. Se lava la fase orgánica con una solución
acuosa de bicarbonato de sodio y después con salmuera. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
concentra a vacío hasta obtener un residuo. El residuo se somete a
cromatografía en gel de sílice para obtener el producto en forma de
un sólido blanco.
Se disuelven 1,0 equivalentes del producto del
Ejemplo 59 (compuesto 104.0-B, Tabla 1) en
diclorometano que contiene 4,0 equivalentes de hidrazina anhidra y
se agita durante 48 horas. Se concentra a vacío y se somete el
residuo a cromatografía en TLC en gel de sílice de preparación
empleando metanol- diclorometano (5-95) para
proporcionar el producto en forma de un sólido amarillo, punto de
fusión = 90ºC.
Se disuelve 1,0 equivalente del producto del
Ejemplo 59 (compuestos 104.0-B, Tabla 1) en metanol
que contiene 1,4 equivalentes de LiOH y se agita durante 18 horas.
Se añaden DMF que contiene 1,0 equivalentes de cada uno de DEC, HOBT
y N-metilmorfolina y
O-terc-butildimetilsililhidroxilamina.
Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante48 horas después
se concentra a vacío hasta obtener un residuo y se divide entre
acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra y se somete a cromatografía en gel de sílice
empleando metanol-diclorometano
(5-95) para obtener el producto en forma de un
sólido blanco, punto fusión = 103,0ºC.
Se disuelven 1,0 equivalentes del producto del
Ejemplo 59 (compuestos 104.B, Tabla 1) en metanol que contiene 3,0
equivalentes de KOH y 3,0 equivalentes de
terc-butil éster de hidrocloruro de glicina y se
agita durante 7 días. Se concentra a vacío y se somete a
cromatografía el residuo en gel de sílice empleando
metanol-diclorometano (5-95) para
obtener el producto en forma de un sólido amarillo, punto de fusión
= 108ºC.
Se disuelven 1,0 equivalentes del producto del
Ejemplo 59 (compuesto 104.0-B, Tabla 1) en metanol
que contiene 3,0 equivalentes de KOH y 3,0 equivalentes de
hidrocloruro de O-bencilhidroxilamina y se agita
durante 48 horas. Se concentra a vacío y se somete el residuo a
cromatografía en gel de sílice empleando
metanol-diclorometano-ácido acético
(10-89,5-0,5) para obtener el
producto en forma de un sólido amarillo, punto de fusión =
75ºC.
Se disuelven 1,0 equivalentes del producto del
Ejemplo 59 (compuesto 104.0-B, Tabla 1) en metanol,
4,0 equivalentes de metilamina y se agita durante 18 horas. Se
concentra a vacío y se somete el residuo a cromatografía en gel de
sílice empleando metanol-diclorometano saturado con
amoníaco (5-95) para obtener el producto en forma
de un sólido amarillo, punto de fusión =
86-132ºC.
Se disuelven 1,0 equivalentes del producto del
Ejemplo 52 (compuesto 86.0-B, Tabla 1) en
diclorometano que contienen 2 equivalentes de ácido trifluoroacético
y se agita durante 2 horas. Se concentra a vacío y el residuo se
divide entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. Se seca
la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra a vacío
para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco, punto
de fusión = 120,6-120,8ºC.
Se disuelven 1,0 equivalentes del producto del
Ejemplo 53 (compuesto 89.0-B, Tabla 1) en
diclorometano que contiene dos equivalentes de ácido
trifluoroacético y se agita durante 2 horas. Se concentra a vacío y
el residuo se divide entre diclorometano y bicarbonato de sodio
acuoso. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se
concentra a vacío para proporcionar el producto en forma de un
sólido blanco, punto de fusión = 114-115ºC.
Se disuelven 1,0 equivalentes del producto del
Ejemplo 1 en diclorometano que contiene 2 equivalentes de ácido
trifluoroacético y se agita durante 2 horas. Se concentra a vacío y
el residuo se divide entre diclorometano y bicarbonato de sodio
acuoso. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se
concentra a vacío. Se disuelve el residuo en diclorometano que
contiene 1,5 equivalentes de trietilamina y 1,2 equivalentes de
cloruro de dimetilsulfamoilo. Se agita durante 18 horas, después se
lava con HCl 1N seguido por NaOH 1N. Se seca la capa orgánica sobre
sulfato de magnesio y se concentra a vacío para obtener el
producto, punto de fusión = 124,4-130ºC.
Se disuelven 1,0 equivalentes del producto del
Ejemplo 1 en diclorometano que contiene 2 equivalentes de ácido
trifluoroacético y se agita durante 2 horas. Se concentra a vacío y
el residuo se divide entre diclorometano y bicarbonato de sodio
acuoso. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se
concentra a vacío. Se disuelve el residuo en 10,0 equivalentes de
sulfamida acuosa y se somete a reflujo durante 48 horas. Se
concentra a vacío y se somete a cromatografía el residuo en gel de
sílice empleando metanol-diclorometano saturado con
amoníaco (5-95) para obtener el producto, punto de
fusión = 151,9ºC.
El producto del Ejemplo 31 (compuestos
16.0-B, Tabla 1) (372,1 mg, 0,468 mmol) se disolvió
en 3 mL de HCl 6 M y la solución se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. La mezcla de la reacción se añadió a 25 mL de
agua, y el precipitado resultante se filtró y lavó con HCl 0,1 M.
El filtrado se saturó con NaCl y se extrajo continuamente durante
48 horas para proporcionar un producto bruto adicional. Se purifica
el material bruto combinado mediante cromatografía instantánea
(sílice de fase reversa C-18, gradientes de 50% de
MeOH/0,17 M HOAc a 90% de MeOH/0,17 M HOAc). El material resultante
se disolvió en MOH y se añadió a agua y la suspensión resultante se
evaporó hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (punto de fusión =
133,5ºC-141,2, calentamiento 2º - 3ºC/min).
El producto del Ejemplo 34 (compuesto
24.0-B, Tabla 1) (450 mg, 0,56 mmol) se disolvió en
20 ml de CH_{2}Cl_{2}, enfriado a 4ºC, y se agregó lentamente 8
mL de ácido trifluoroacético. Después de 1 hora la mezcla fría se
diluyó con NaOH al 50% (acuoso) y agua. La mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, y después se secó (MgSO_{4}) y evaporó para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo
(230 g, punto de fusión = 161,0º-163,0ºC).
El producto del Ejemplo 96 (compuesto
74.0-B) (93,6 mg, 0,129 mmol) y
1-hidroxibenzotriazol (27,3 mg 0,202 mmol) se
disolvieron en 1 mL de DMF. Se agregaron NH_{4}Cl (14,8 mg, 0,276
mmol), N-metilmorfolina (70 \muL) y
DEC \cdot HCl (20,8 mg 0,161 mmol) después de 4 horas se evaporó la mezcla y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice de fase reversa C-18, gradiente de 50% de MeOH/0,17 M HOAc a 90% de MeOH/0,17 M HOAc). El material resultante se liofilizó a partir de HOAc/H_{2}0 para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color cobre (67,7 mg, punto de fusión 115,2º-122,0ºC, calentamiento 2º-3ºC/min).
DEC \cdot HCl (20,8 mg 0,161 mmol) después de 4 horas se evaporó la mezcla y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice de fase reversa C-18, gradiente de 50% de MeOH/0,17 M HOAc a 90% de MeOH/0,17 M HOAc). El material resultante se liofilizó a partir de HOAc/H_{2}0 para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color cobre (67,7 mg, punto de fusión 115,2º-122,0ºC, calentamiento 2º-3ºC/min).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,0 equivalentes del producto del
Ejemplo 77 (compuesto 14.0-B) en DMF que contiene
1,0 equivalente cada uno de DEC, HOBT,
N-metilmorfolina y pirrolidina. Se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 18 horas, después se concentra a vacío
hasta obtener un residuo y se divide entre acetato de etilo y agua.
Se lava la fase orgánica con una solución acuosa de bicarbonato de
sodio, y después con salmuera. La fase orgánica se seca sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío hasta obtener
un residuo. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice
para obtener el producto en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,0 equivalentes del producto del
Ejemplo 77 (compuesto 14.0-B) en DMF que contiene
1,0 equivalentes de cada uno de DEC, HOBT,
N-metilmorfolina y piperidina. Se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 18 horas, después se concentra a vacío
hasta obtener un residuo y se divide entre acetato de etilo y agua.
Se lava la fase orgánica con una solución acuosa de bicarbonato de
sodio y después con salmuera. La fase orgánica se seca sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío hasta obtener
un residuo. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice
para obtener el producto en forma de un sólido blanco, punto de
fusión = 135-136ºC.
Se disuelven 1,0 equivalentes del producto del
Ejemplo 77 (compuesto 14.0-B) en DMF que contiene
1,0 equivalentes de cada uno de DEC, HOBT,
N-metilmorfolina y morfolina. Se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 18 horas y después se concentra a
vacío hasta obtener un residuo y se divide entre acetato de etilo y
agua. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa de
bicarbonato de sodio y después con salmuera. La fase orgánica se
seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío
hasta obtener un residuo. El residuo se somete a cromatografía en
gel de sílice para obtener el producto en forma de un sólido
blanco, punto de fusión = 135-136ºC.
Se disuelven 1,0 equivalentes del producto del
Ejemplo 77 (compuesto 14.0-B) en DMF que contiene
1,0 equivalentes de cada uno de DEC, HOBT,
N-metilmorfolina y dimetilamina. Se agita la mezcla
a temperatura ambiente durante 18 horas, después se concentra a
vacío hasta obtener un residuo y se divide entre acetato de etilo y
agua. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa de
bicarbonato de sodio y después con salmuera. La fase orgánica se
seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío
hasta obtener un residuo. El residuo se somete a cromatografía en
gel de sílice hasta obtener el producto en forma de un sólido
blanco, punto de fusión 133-134ºC.
Se determinaron CI_{50} de
FFT(inhibición de farnesil proteína transferasa, ensayo
enzimático in vitro) y CI_{50} de células COS (ensayo
basado en células), siguiendo los procedimientos de ensayo
descritos en el documento WO 95/10516, publicado el día 20 de abril
de 1995. Se determinaron la CI_{50} de GGPT (inhibición de
geranilgeranil proteína transferasa, ensayo enzimático in
vitro), ensayo de alfombra de células y actividad antitumoral
(estudios antitumorales in vivo) mediante los procedimientos
de ensayo descritos en el documento WO95/10516.
Ensayos adicionales pueden llevarse a cabo
siguiendo esencialmente el procedimiento descrito que antecede, pero
con sustitución de líneas celulares tumorales indicadoras
alternativas en lugar de las células T24-BAO. Los
ensayos pueden llevarse a cabo ya sea empleando células de
carcinoma de colon humano DLD-1-BAG
que expresan un gen K-ras activado o células de
carcinoma de colon humano SW620-BAG que expresan un
gen K-ras activado. Empleando otras líneas de
células tumorales conocidas en la técnica, se podría demostrar la
actividad de los compuestos de esta invención contra otros tipos de
células cancerosas.
El crecimiento independiente de anclaje es una
característica de las líneas de células tumorígenas. Las células
tumorales humanas se suspenden en un medio de crecimiento que
contiene 0,3% de agarosa y una concentración indicada de inhibidor
de farnesiltransferasa. La solución se extiende sobre un medio de
cultivo solidificado con 0,6% de agarosa que contiene la misma
concentración de inhibidor de farnesiltransferasa que la capa
superior. Después de la solidificación de la capa superior, se
incubaron las placas durante 10-16 días a una
temperatura de 37ºC bajo una atmósfera de CO_{2} al 5% para
permitir el crecimiento de las colonias. Después de la incubación,
se tiñen las colonias mediante la aplicación sobre el agar de una
solución de bromuro de
3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio
MTT, azul de tiazolilo) (1 mg/mL en PBS). Las colonias pueden ser
contadas y se pueden determinar las CI_{50}.
Los compuestos: 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0,
8.0. 9.0, 10.0, 11.0, 12 .0. 12.1, 12.2, 12.3, 13.0, 14.1, 14.2,
15.1, 15.2, 15.3. 16.0, 17.0-B,
18.0-B, 23.0-B,
79.0-B, 104.0-B y
108.0-B tuvieron una CI_{50} de FPT
(H-ras) dentro de un intervalo de <2 hasta 31,7
nM (nanomolar).
Los compuestos: 6.0, 7.0, 8.0, 10.0, 11.0, 12.0,
12.1, 12.3, 13.0, 14.1, 14.2, 15.1, 15.2 y 15.3 tuvieron una
CI_{50} de células COS dentro del intervalo de 10 a 700 nM.
Los compuestos 6.0-B,
7.0-B, 8.0-B. 9.0-B,
10.0-B, 11.0-B,
12.0-B, 13.0-B,
14.0-B, 16.0-B,
17.0-B, 18.0-B,
19.0-B, 20.0-B,
21.0-B, 22.0-B,
23.0-B, 24.0-B,
25.0-B, 26.0-B,
30.0-B, 32.0-B,
33.0-B, 34.0-B,
35.0-B, 37.0-B,
38.0-B, 39.0-B,
44.0-B, 49.0-B,
50.0-B, 51.0-B,
52.0-B, 53.0-B,
54.0-B, 55.0-B,
56.0-B, 57.0-B,
58.0-B, 59-0B,
60.0-B, 63.0-B,
64.0-B, 67.0-B,
68.0-B, 69.0-B,
70.0-B, 71.0-B,
72.0-B, 74.0-B,
75.0-B, 76.0-B,
77.0-B, 79.0-B,
81.0-B, 82.0-B,
85.0-B, 86.0-B,
88.0-B, 89.0-B,
90.0-B, 92.0-B,
95.0-B, 101.0-B,
107.0-B, 114.0-B,
114.2-B, 114.3-B y
114.4-B tuvieron una CI_{50} de FPT dentro del
intervalo de 0,7-18 nM.
Los compuestos: 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0,
8.0, 9.0, 10.0, 12.1, 12.3, 16.0, 6.0-B.
7.0-B, 9.0-B,
10.0-B, 11.0B, 12.0-B,
13.0-B, 17.0-B y
18.0-B tuvieron una CI_{50} de FPT
(K-ras) dentro del intervalo de
14,5-71,2 nM.
Los compuestos 6.0, 16.0,17.0, 18.0,
6.0-B, 7.0-B, 9.0-B,
10.0-B, 11.0-B,
12.0-B, 13.0-B,
14.0-B, 16.0-B,
17.0-B, 18.0-B,
19.0-B, 22.0-B,
23.0-B, 24.0-B,
26.0-B, 30.0-8,
32.0-B, 33.0-B,
34.0-B, 35.0-B,
37.0-B, 38.0-B,
39.0-B, 44.0-B,
49.0-B, 50.0-B,
51.0-B, 52.0-B,
53.0-B, 54.0-B,
55.0-B, 56.0-B,
57.0-B, 58.0-B,
59-0B, 60.0-B,
63.0-B, 64.0-B,
68.0-B, 69.0-B,
70.0-B, 71.0-B,
72.0-B, 74.0-B,
75.0-B, 77.0-B,
79.0-B, 81.0-B,
82.0-B, 85.0-B,
88.0-B, 89.0-B,
92.0-B, 95.0-B,
101.0-B, 104.0-B,
107.0-B, 108.0-B,
114.0-B, 114.2-B,
114.3-B y 114.4-B tuvieron una
célula de COS dentro del intervalo de 9 a >1000 nM.
Los compuestos 10.0, 12.1, 12.3, 15.2, 16.0,
18.0, 6.0-B, 9.0-B,
10.0-B, 11.0-B,
12.0-B, 13.0-B,
14.0-B, 16.0-B,
17.0-B, 18.0-B,
19.0-B, 21.0-B,
22.0-B, 23.0-B,
24.0-B, 26.0-B,
30.0-B, 32.0-B,
33.0-B, 34.0-B, 35.0B,
37.0-B, 38.0-B,
39.0-B, 44.0-B,
49.0-B, 50.0-B,
52.0-B, 53.0-8,
54.0-B, 55.0-B,
56.0-B, 57.0-B,
59.0-B, 60.0-B,
63.0-B, 64.0-B,
68.0-B, 69.0B, 70.0-B,
71.0-B, 72.0-B,
74.0-B, 75.0-B,
77.0-B, 79.0-B,
81.0-B, 82.0-B,
85.0-B, 88.0-B,
89.0-B, 92.0-B,
95.0-B, 101.0-B,
104.0-B, 107.0-B,
114.0-B, 114.2-B,
114.3-B y 114.4-B tuvieron un agar
blando dentro del intervalo de 19,5 a >500 nM.
Para la preparación de composiciones
farmacéuticas para los compuestos descritos por esta invención, los
vehículos farmacéuticamente aceptables inertes pueden estar ya sea
en estado sólido o líquido. Las preparaciones en forma sólida
incluyen polvos, comprimidos, gránulos que pueden dispersarse,
cápsulas, grageas y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden
contener de aproximadamente 5 a aproximadamente 70% de ingrediente
activo. Vehículos sólidos adecuados son conocidos en la técnica,
tales como, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco,
azúcar, lactosa. Los comprimidos, polvos, grageas y cápsulas pueden
emplearse como formas de dosificación sólida, adecuadas para
administración oral.
Para la preparación de supositorios, se derrite
primero una cera con bajo punto de fusión tal como una mezcla de
glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el ingrediente
activo se dispersa de manera homogénea en ella por medio de
agitación.
La mezcla homogénea derretida se vierte después
en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y solidificar.
Preparaciones de forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo se pueden
mencionar soluciones de agua o agua-propilenglicol
para inyección parenteral.
Preparaciones de forma líquida pueden también
incluir soluciones para administración intranasal.
Preparaciones en aerosol adecuadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo que
pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, tal como un gas comprimido inerte.
Se incluyen también preparaciones de forma sólida
cuyo propósito es ser convertidas, poco antes de su uso, en
preparaciones de forma líquida para administración ya sea oral a
bien parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones,
suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la presente invención pueden
también administrarse de manera transdérmica. Las composiciones
transdérmicas pueden tener la forma de cremas, lociones, aerosoles
y/o emulsiones y pueden estar incluidas en un parche transdérmico
de tipo de matriz o reserva como es convencional en la técnica.
Con preferencia, el compuesto se administra
oralmente.
Con preferencia, la preparación farmacéutica está
en forma de dosificación unitaria. En una forma de este tipo, la
preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen
cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una
cantidad eficaz para lograr el propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo en la dosis
unitaria de la preparación puede variar o ajustarse de
aproximadamente 0,1 mg a 1000 mg, con mayor preferencia de
aproximadamente 1 mg a 300 mg, de conformidad con la aplicación
particular.
La dosificación actual empleada puede variar
según los requerimientos del paciente y la importancia de la
afección a tratar. La determinación de la dosificación adecuada
para una situación particular se encuentra dentro del alcance de
una persona con ciertos conocimientos en la técnica. Generalmente,
el tratamiento es iniciado con dosificaciones menores que son
inferiores a la dosis óptima del compuesto. Después, la
dosificación es incrementada por medio de incrementos pequeños
hasta alcanzar el efecto óptimo en las circunstancias. Por razones
de conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y
administrarse en porciones durante el día, si se desea.
La cantidad y frecuencia de administración de los
compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos serán reguladas de conformidad con el juicio del
médico tomando en consideración factores tales como la edad,
afección y tamaño del paciente así como la importancia de los
síntomas tratados. Un régimen de dosificación típico recomendado es
la administración oral de 10 mg a 2000 mg/día, con preferencia de
10 a 1000 mg/día, en dosis divididas en dos o en cuatro para
bloquear el crecimiento tumoral. Los compuestos no son tóxicos
cuando se administran dentro de este intervalo de dosificación.
A continuación presentamos Ejemplos de formas de
dosificación farmacéutica que contiene un compuesto de la invención.
El alcance de la invención en su aspecto de composición
farmacéutica no se limita los Ejemplos ofrecidos.
Se mezclan los elementos números 1 y 2 en una
mezcladora adecuada durante 10-15 minutos. Se forman
gránulos con la mezcla y con el elemento nº 3. Se muelen los
gránulos húmedos a través de un tamiz grueso (por ejemplo, 1/4'',
0,63 cm) en caso necesario. Se secan los gránulos húmedos. Los
gránulos secos se tamizan en caso necesario y se mezclan con el
elemento nº 4 y se mezcla durante 10-15 minutos. Se
añade el elemento nº 5 y se mezcla durante 1-3
minutos. Se comprime la mezcla hasta un tamaño y peso apropiados en
una máquina para formar comprimidos.
Se mezclan los elementos nº 1, 2 y 3 en una
mezcladora adecuada durante 10-15 minutos. Se añade
el elemento nº 4 y se mezcla durante 1-3 minutos. Se
carga la mezcla en cápsulas de gelatina dura de dos piezas
adecuadas en una máquina para formar cápsulas adecuada.
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula:
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, donde uno de a, b, c, y d
representa N o NR^{9}, donde R^{9} es O^{-}, -CH_{3} o
-(CH_{2})_{n}CO_{2}H, donde n es de 1 a 3, y los grupos
a, b, c, y d restantes representan CR^{1} o CR^{2};
o
cada uno de a, b, c, y d se selecciona
independientemente entre CR^{1} o CR^{2};
R^{2} es H y R^{1}, R^{3} y R^{4} son
halo;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8}, cada uno
independientemente representa H, -CF_{3}, -COR^{10}, alquilo o
arilo, estando dicho alquilo o arilo opcionalmente sustituido con
-OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11},
-NR^{10}COOR^{11}, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2},
-COR^{10}, -OCOR^{10},
-OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10}, OPO_{3}R^{10}, o R^{5} se combina con R^{6} para representar =O o =S y/o R^{7} se combina con R^{8} para representar =O o =S;
-OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10}, OPO_{3}R^{10}, o R^{5} se combina con R^{6} para representar =O o =S y/o R^{7} se combina con R^{8} para representar =O o =S;
R^{10} representa H, alquilo, arilo, o
aralquilo (por ejemplo bencilo);
R^{11} representa alquilo o arilo;
X representa N, CH o C, donde C puede contener un
doble enlace opcional (representado por la línea discontinua) con el
átomo de carbono 11;
la línea discontinua entre los átomos de carbono
5 y 6 representa un doble enlace opcional de tal manera que cuando
se encuentra presente un doble enlace, A y B representan
independientemente -R^{10}, halo, -OR^{11}, -OCO_{2}R^{11}
u -OC(O)R^{10}, y cuando no hay doble enlace entre
los átomos de carbono 5 y 6, A y B representan cada uno
independientemente H_{2}, -(OR^{11})_{2}; H y halo,
dihalo, alquilo y H, (alquilo)_{2}, -H y
-OC(O)R^{10}, H y -OR^{10}, =O, arilo y H,
=NOR^{10} o -O-(CH_{2})_{p}
-O- donde p es 2, 3 ó 4; y
-O- donde p es 2, 3 ó 4; y
W representa un grupo seleccionado del grupo que
consiste en:
donde:
R^{12} se selecciona del grupo que consiste en:
(a) H; (b) alquilo; (c) aralquilo; y (d) heteroarilalquilo;
R^{13} y R^{14} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en (a) H; (b)
-C(O)OR^{16} donde R^{16} representa alquilo,
aralquilo, y heteroaralquilo; (c) -SO_{2}R^{17}, donde R^{17}
se selecciona del grupo que consiste en: -NH_{2},
-N(alquilo)_{2} donde cada alquilo es el mismo o
diferente, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y
heteroaralquilo; (d) -C(O)R^{18} donde R^{18} se
selecciona del grupo que consiste en: arilo, alquilo. aralquilo,
heteroarilo, y heteroaralquilo; (e) alquilo
(C_{1}-C_{6}); (f) alcarilo; y (g) cicloalquilo
(C_{3}-C_{6});
r es 0, 1 ó 2;
s representa 1. 2, 3, 4 ó 5 y cada Y para cada
grupo -CY_{2}- se selecciona independientemente entro H o -OH
siempre que ambos sustituyentes Y de cada grupo -CY_{2}- no sean
-OH, y siempre que para el grupo -CY_{2}- alfa respecto del
nitrógeno ambos sustituyentes Y sean H, de tal manera que el
grupo
forma un anillo de 3, 4, 5, 6, o 7
miembros;
v es 0, 1 ó 2;
R^{15} se selecciona del grupo que consiste
en
- (a)
- heteroarilo;
- (b)
- un grupo seleccionado entre
\hskip5.15cm(5) -CH(OCH_{2}CH_{3})_{2}
\hskip5.15cm(6) -OH, y
\hskip5.15cm(7) -CN; y
- (c)
- heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en
z es 0, 1, 2, 3, 4, o 5, donde cada
grupo -CH_{2}- se encuentra opcionalmente sustituido con un grupo
-OH;
R^{22} representa un grupo seleccionado
entre
(5) alquilo (por ejemplo, -CH_{3}),
(6) -OR^{23} donde R^{23} se selecciona del
grupo que consiste en: alquilo, arilo y H, y
donde R^{24} y R^{25} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
-NH_{2}, alcoxi, -OH, -CH_{2}CO_{2}H,
-OCH_{2}Ph, -CH(OCH_{3})CH(CH_{3})_{2}, alquilo, arilo, H, aralquilo, y heteroaralquilo; o R^{24} y R^{25} tomados juntos forman una cadena de carbono que tiene 4 ó 5 grupos (-CH_{2}-) de tal manera que R^{24} y R^{25} junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros;
-OCH_{2}Ph, -CH(OCH_{3})CH(CH_{3})_{2}, alquilo, arilo, H, aralquilo, y heteroaralquilo; o R^{24} y R^{25} tomados juntos forman una cadena de carbono que tiene 4 ó 5 grupos (-CH_{2}-) de tal manera que R^{24} y R^{25} junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros;
donde, salvo indicación en contrario:
alquenilo representa cadenas de carbono lineales
y ramificadas que tienen al menos un doble enlace
carbono-carbono y que contienen de 2 a 12 átomos de
carbono;
alquinilo representa cadenas de carbono lineales
y ramificadas que tienen al menos un triple enlace
carbono-carbono y que contienen de 2 a 12 átomos de
carbono;
alquilo (incluyendo las porciones alquilo de
aralquilo y heteroaralquilo) representa cadenas de carbono lineales
y ramificadas que contienen de 1 a 20 átomos de carbono;
aralquilo representa un grupo arilo, según se
define más adelante, unido a un grupoalquilo, según se ha definido
más atrás;
arilo (incluyendo la porción arilo de aralquilo)
representa grupo carboxílico que contiene de 6 a 15 átomos de
carbono y que tiene al menos un anillo aromático (por ejemplo,
arilo es un anillo de fenilo), estando todos los átomos de carbono
sustituibles disponibles del grupo carbocíclico previstos como
posibles puntos de unión, estando dicho grupo carbocíclico
opcionalmente sustituido (por ejemplo 1 a 3) con uno o más de los
siguientes: halo, alquilo, hidroxi, alcoxi. fenoxi. CF_{3},
amino, alquilamino. dialquilamino, - COOR^{10} o -NO_{2};
halo representa flúor, cloro, bromo y yodo;
heteroarilo representa grupos cíclicos,
opcionalmente sustituidos con R^{3}, R^{4}, fenilo y/o
-CH_{2}C(O)OCH_{3}, teniendo dichos grupos
cíclicos tienen al menos un heteroátomo seleccionado entre O, S o
N, interrumpiendo dicho heteroátomo la estructura de anillo
carbocíclico y teniendo un número suficiente de electrones pi
deslocalizados para proporcionar un carácter aromático, conteniendo
los grupos heterocíclicos aromáticos con preferencia de 2 a 14
átomos de carbono;
heteroarilalquilo (heteroaralquilo) representa un
grupo heteroarilo, de conformidad con lo anteriormente definido,
unido a un grupo alquilo, de acuerdo con lo anteriormente
definido;
heterocicloalquilo representa un anillo
carbocíclico ramificado o no ramificado, saturado que contiene de 3
a 15 átomos de carbono, con preferencia de 4 a 6 átomos de carbono,
y el anillo carbocíclico está interrumpido por 1 a 3
hetero-grupos seleccionados entre -O-, -S- o
-NR^{10}-.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde a
es N y b, c y d son carbono; A y B son cada uno H_{2}; el enlace
opcional entre C_{5} y C_{6} está ausente; X es CH; y R^{5},
R^{6}, R^{7} y R^{8} son H.
3. El compuesto de cualesquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, donde W se selecciona del grupo que consiste
en:
(A)
donde
(1) r es 0;
(2) R^{12} se selecciona del grupo que consiste
en: (a) H; (b) alquilo; (c) aralquilo; y (d) heteroaralquilo; y
(3) R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en: (a) H; (b)
-C(O)OR^{16} donde R^{16} es alquilo; (c)
-SO_{2}R^{17}, donde R^{17} es alquilo o arilo; (d)
-C(O)R^{18} donde R^{18} es arilo; y (e)
alquilo;
(B)
donde
(1) r es 1 ó 2;
(2) R^{12} es H; y
(3) R^{13} es alquilo y R^{14} es H, alquilo
o -C(O)OR^{16} donde R^{16} es alquilo;
(C)
donde:
(1) s es 1, 2, 3, 4 ó 5; y
(2) R^{13} se selecciona del grupo que consiste
en: (a) H y -C(O)OR^{16} donde R^{16} es
alquilo;
(D)
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
\melm{\delm{\para}{R ^{12} }}{C}{\uelm{\para}{H}} ---
(CH_{2})_{v} ---
R^{15}donde
(1) v es 0;
(2) R^{12} es H; y
(3) R^{15} se selecciona del grupo que consiste
en:
\vskip1.000000\baselineskip
y -OH,
-CN;
(E)
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
\melm{\delm{\para}{R ^{12} }}{C}{\uelm{\para}{H}} ---
(CH_{2})_{v} ---
R^{15}donde
(1) v es 1 ó 2;
(2) R^{12} es H; y
(3) R^{15} es heterocicloalquilo;
(F)
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- (CH_{2})_{z}
--- \uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
R^{22}donde:
(1) z es 0;
(2) R^{22} es -NR^{24}R^{25}; y
(3) R^{24} y R^{25} se seleccionan
independientemente entre: H, -NH_{2}, alquilo, alcoxi, -OH,
-CH_{2}CO_{2}H, o -OCH_{2}C_{6}H_{5}; y
(G)
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- (CH_{2})_{z}
--- \uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
R^{22}donde:
(1) z es 1, 2, 3, 4 ó 5;
(2) R^{22} se selecciona entre -OR^{23},
-ONa, -OLi, alquilo, -NR^{24}R^{25} o
(3) R^{23} es alquilo; y
(4) R^{24} y R^{25} se seleccionan
independientemente entre H,
-CH(OCH_{3})CH(CH_{3})_{2},
4. El compuesto de cualesquiera de las
reivindicaciones 1-3, donde R^{1}, R^{3} y
R^{4} se seleccionan del grupo que consiste en: Cl o Br.
5. El compuesto de cualesquiera de las
reivindicaciones 1-4, donde X es CH.
6. El compuesto de cualesquiera de las
reivindicaciones 1-5, seleccionado entre:
donde A, B, X y W están de acuerdo
con lo definido en la reivindicación
1.
7. El compuesto de cualesquiera de las
reivindicaciones 1-6, donde R^{1} es Br; R^{3}
es Cl; y R^{4} es Br.
8. El compuesto de cualesquiera de las
reivindicaciones 1-7, donde dicho compuesto es un
compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
10. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto de cualesquiera de las
reivindicaciones 1-9 en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
11. El uso de un compuesto de cualesquiera de las
reivindicaciones 1-9, para la preparación de un
fármaco para el tratamiento de células tumorales.
12. El uso según la reivindicación 11, donde las
células tratadas son células tumorales de páncreas, células
cancerosas de pulmón, células tumorales de leucemia mieloide,
células tumorales foliculares de tiroides, células tumorales mielo
displásicas, células tumorales de carcinoma epidérmico, células
tumorales de carcinoma de la vejiga, células tumorales del colon,
células tumorales de mama o células tumorales de próstata.
13. El uso de un compuesto de cualesquiera de las
reivindicaciones 1-10 para la preparación de un
fármaco para la inhibición de la farnesil proteína transferasa.
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