CZ84397A3 - 2-aryl substituted pyridines, process of their preparation, their use and medicaments in which the pyrimidines are comprised - Google Patents

2-aryl substituted pyridines, process of their preparation, their use and medicaments in which the pyrimidines are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ84397A3
CZ84397A3 CZ97843A CZ84397A CZ84397A3 CZ 84397 A3 CZ84397 A3 CZ 84397A3 CZ 97843 A CZ97843 A CZ 97843A CZ 84397 A CZ84397 A CZ 84397A CZ 84397 A3 CZ84397 A3 CZ 84397A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
substituted
straight
branched alkyl
Prior art date
Application number
CZ97843A
Other languages
English (en)
Inventor
Gunter Dr Schmidt
Rolf Dr Angerbauer
Arndt Dr Brandes
Michael Dr Logers
Matthias Dr Muller-Gliemann
Hilmar Dr Bischoff
Delf Dr Schmidt
Stefan Dr Wohlfeil
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ84397A3 publication Critical patent/CZ84397A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká 2-arylsubstituovaných pyridinů, způsobu jejich výroby , jejich použití a léčiv tyto látky obsahuj ících.
Dosavadní stav techniky
Z US 5 169 857 jsou známé 7-(polysubstituovaný pyridyl)-6-heptenoáty pro ošetření arteriosklerosy, lipoproteinanemie a hyperproteinanemie. kromě toho je v EP 325 130 popsána výroba 7-(aryl-3-pyridyl)-3,5-dihydroxy-6-heptenoátů.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou 2-arylsubstituované pyridiny obecného vzorce I
ve kterém
E jsou stejné nebo různé a značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě až pětkrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, nitroskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, hydroxyalkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 7 uhlíkovými atomy 1 2 nebo skupinou vzorce -NR R , přičemž
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je substituovaná hydroxyskupinou , značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo hydroxyskupinou a
přičemž
jsou stejné nebo různé a značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo pětičlenný až sedmičlenný aromatický, popřípadě benzokondensovaný heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou, fenoxylovou nebo fenylthio-skupinou, které samy mohou být substituované atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, a/nebo jsou cykleny popřípadě substituované 7 8 skupinou vzorce -NR R° , přičemž
Rz a R° jsou stejné nebo různé a mají výše 1 2 uvedený význam pro R a R ,
X značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými ato my, které jsou popřípadě substituované až dvakrát hydroxyskupinou nebo atomem halogenu,
R3 značí vodíkový atom a značí vodíkový atom, atom halogenu, azidoskupinu, trifluormethylovou skupinu, merkaptoskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 5 uhlíkovými atomy nebo zbytek -NR^R™ t přičemž
R^ a R™ jsou stejné nebo různé a mají výše 1 2 uvedený význam pro R a R nebo
R3 a R^ tvoří společně s uhlíkovým atomem karbonylovou skupinu, a jejich soli.
2-Arylsubstituované pyridiny podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Vše obecně je zde možno uvést soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami.
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli 2-arylsubstituovaných pyridinů podle předloženého vynálezu mohou být soli těchto látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Jako fyziologicky neškodné soli je možno uvést také kovové a amonné soli sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají volné karboxylové skupiny. Obzvláště výhodné jsou například sodné nebo draselné soli, vápenaté a hořečnaté soli, nebo amoniové soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lyslin, ethylendiamin nebo 2-fenylethylamin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se se vyskytují buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Vynález se týká jak enantiomerů, tak také diastereomerů a jejich směsí, které se mohou pomocí známých způsobů rozdělit na stereoiso měrně jednotné součásti.
Heterocyklus značí popřípadě benzokondensovaný, v rám ci vynálezu všeobecně nasycený nebo nenasycený, pětičlenný až sedmičlenný, výhodně pětičlenný až šestičlenný heterocyklus, který jako heteroatomy může obsahovat až 3 atomy kyslíku, síry a/nebo dusíku. Výhodně je možno uvést indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, benzo[b]thiofenovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, benzo[b]furanylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, Furylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu nebo piperidylovou skupinu. Výhodná je chinolylovoá skupina, indolylová skupina, pyridyová skupina a benzothiazolylováskupina.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
A a E jsou stejné nebo různé a značí fenylovou nebo naftylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, nitroskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -NRFR2 , přičemž
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
D značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy, která je substituovaná hydroxyskupinou ,
L značí cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, oyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou nebo cykloheptylovou skupinou, nebo hydroxyskupinou a značí zbytek vzorce R -X- nebo
přičemž
R3a R4 jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, nebo naftylovou, fenylovou, pyridylovou, chinolylovou, indolylovou, benzthiazolylovou nebo tetrahydronaftalenylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou, fenoxylovou nebo fenylthio-skupinou, které samy mohou být substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, a/nebo jsou cykleny popřípadě substituované 7 R skupinou vzorce -NR R , přičemž
8
R a R jsou stejné nebo různé a mají výše
2 uvedený význam pro R a R ,
X značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované až dvakrát hydroxyskupinou nebo atomem fluoru, značí vodíkový atom a r6 značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, azidoskupinu, trifluormethylovou skupinu, merkaptoskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu 9 10 s až 4 uhlíkovými atomy nebo zbytek -NR R přičemž
R^ a rIO jsou stejné nebo různé a mají výše _ . 1 2 uvedený význam pro R a R nebo
R5 a R6 tvoří společně s uhlíkovým atomem karbonylovou skupinu, a j ej ich soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
A a E jsou stejné nebo různé a značí fenylovou nebo naftylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, nitroskupinou, nebo přímou
nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je substituovaná hydroxyskupinou , značí cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou a 3 F značí zbytek vzorce R -X- nebo
R přičemž
R3a R4 jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou, fenylovou, pyridylovou, chinolylovou, indolylovou, naftylovou, benzthiazolylovou nebo tetrahydronaftalenylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, aminoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou, fenoxylovou nebo fenylthio-skupinou, které samy mohou být substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, přičemž
X značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované až dvakrát hydroxyskupinou nebo atomem fluoru, značí vodíkový atom a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, azidoskupinu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo methoxyskupinu, nebo
R^ a r6 tvoří společně s uhlíkovým atomem karbonylovou skupinu, a jejich soli.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
A značí fenylovou skupinu, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, nitroskupinou nebo raethoxyskupinou.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby
2-arylsubstituovaných pyridinů obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se sloučeniny obecného vzorce II nebo III
ve kterém mají A, E, L a T výše uvedený význam a značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nechají reagovat buď nejprve s organokovovými sloučeninami, obzvláště s Grignardovými nebo Vittigovými činidly, v inert nich rozpouštědlech, popřípadě se provede další derivátisace pomocí obvyklých metod a potom se produkt v inertních rozpouštědlech redukuje, nebo se v případě sloučenin obecného vzorce III provede přímá redukce, popřípadě ve více stupních.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno blíže objasnit pomocí následujícího reakčního schéma.
1) Nal / TMS-Chlorid ,r 2) NaBH4
i
Jako rozpouštědla jsou vhodné ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan a ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen a chlorbenzen, nebo dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyše16 liny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Stejně tak je možno použít směsí uvedených rozpouštědel. Jako výhodný je možno uvést dichlormethan.
Jako organokovové reagencie jsou vhodné například Grignardovy systémy, jako je hořčík/brombenzotrifluorid a p-trifluormethylfenyllithium. Výhodný je systém hořčík/brombenzotrifluorid.
Redukce a derivatisace probíhá pomocí výše uvedených metod.
Redukce se provádí všeobecně v etherech, jako je například dioxan, tetrahydrofuran nebo diethylether, nebo v uhlovodících, jako je například benzen, hexan nebo toluen Výhodný je toluen a tetrahydrofuran.
Jako redukční činidla jsou vhodné komplexy kovových hydridů, jako je například lithiumaluminiumhydrid, natriumkyanoborhydrid, natriumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid, sodná sůl dimethoxymethylaluminátu nebo natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminát (Red-Al) . Jako výhodný je možno uvést diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) a sodnou sůl dimethoxymethylaluminátu.
Redukční činidlo se používá všeobecně v množství 4 mol až 10 mol, výhodně 4 mol až 5 mol na jeden mol redukovaných sloučenin.
Redukce se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -78 °C až 50 °C , výhodně -78 °C až 0 °C a obzvláště výhodně při teplotě -78 °C , vždy v závislosti na volbě redukčního činidla a rozpouštědla.
Redukce se provádí všeobecně za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za tlaku zvýšeného nebo sníženého .
Redukce se může ale také provádět za pomoci redukčních činidel, která jsou vhodná pro redukci ketonů na hydroxysloučeniny. Obzvláště vhodná je při tom redukce kovový mi hydridy nebo komplexními kovovými hydridy v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti trialkylboranu. Výhodná je redukce komplexními kovovými hydridy, jako je například boranát lithný, boranát sodný, boranát draselný, boranát zinečnatý, lithium-trialkylhydrido-boranát nebo lithiumaluminiumhydrid. Zcela obzvláště výhodně se tato redukce provádí natriumborhydridem za přítomnosti triethylboranu.
Hydrogenace se provádí pomocí obvyklých metod vodíkem za přítomnosti katalysátoru na basi vzácných kovů, jako je například Pd/C , Ρΐ/C nebo Raneyův nikl, v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v alkoholech, jako je například methylalkohol, ethylalkohol nebo propylalkohol, při teplotě v rozmezí -20 °C až 100 °C , výhodně 0 °C až 50 °C , za normálního tlaku nebo za přetlaku.
Jako derivatisaci je možno uvést následující typy reakcí : oxidace, redukce, hydrogenace, halogenace,
Vittig/Grignardova reakce a amidace/sulfonamidace.
Jako base pro jednotlivé kroky přicházejí v úvahu obvyklé silně basické sloučeniny. K těmto patří výhodně organolithné sloučeniny, jako je například n-butyllithium, terč.-butyllithium nebo fenyllithium, amidy, jako je napři18 klad lithiumdiisopropylamid, amid sodný, amid draselný nebo lithiumhexamethylsilylamid, nebo hydridy alkalických kovů, jako je například hydrid sodný nebo hydrid draselný. Jako obzvláště výhodné base je možno uvést n-butyllithium a hydrid sodný.
Jako base jsou kromě toho vhodné obvyklé anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, nebo uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo draselný nebo hydrogenuhličitan sodný. Obzvláště výhodný je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
Jako rozpouštědla jsou vhodné pro jednotlivé reakční kroky také alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, butylalkohol nebo terc.-butylalkohol. Jako výhodný je možno uvést terč.-butylalkohol.
Popřípadě je nutné, provádět jednotlivé kroky v atmosféře ochranného plynu.
Halogenace se provádí všeobecně v některém z výše uvedených chlorovaných uhlovodíků, přičemž výhodný je methylenchlorid .
Jako halogenační činidlo je vhodný například diethylamino-trifluorid síry (DAST) nebo SOCI2 ·
Halogenace probíhá všeobecně při teplotě v rozmezí -78 °C až 50 °C , výhodně -78 °C až 0 °C a obzvláště výhodně při teplotě -78 °C , vždy v závislosti na volbě halogenačního činidla a rozpouštědla.
Halogenace probíhá všeobecně za normálního tlaku, je možno ale také pracovat za tlaku zvýšeného nebo sníženého.
Jako Vittigovy reagencie jsou vhodné obvyklé reagencie, výhodný je 3-trifluormethylbenzyltrifenylfosfoniumbromid.
Jako base jsou vhodné některé z výše uvedených basí, výhodně lithium-bis- (triethylbutyl)-amid.
Base se používají v množství 0,1 mol až 5 mol, výhodně 0,5 mol až 2 mol, vztaženo na jeden mol výchozí slou ceniny.
Reakce s Vittigovým činidlem se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně 25 °C až 40 °C.
Vittigova reakce se provádí všeobecně za normálního tlaku, je možno ale také pracovat za tlaku zvýšeného nebo sníženého, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou známé, nebo se mohou vyrobit tak, že se sloučeniny obecného vzorce IV
I
H ve kterém mají A, E a L výše uvedený význam a
R13 a R14 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, oxidují oxidačními činidly a ve druhém kroku se selektivně redukuje alkoxykarbonylová funkce (C02R ) na hydroxylovou funkci.
Jako rozpouštědla pro oxidaci jsou vhodné ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan a ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen a chlorbenzen, nebo dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Stejně tak je možno použít směsí uvedených rozpouštědel. Jako výhodný je možno uvést dichlormethan.
Jako oxidační činidla jsou vhodné například 2,3-dichlor-5,6-dikyan-benzochinon, pyridiniumchlorchromát (PCC), oxid osmičelý nebo oxid manganičitý. Jako výhodný je možno pro uvedený krok uvést 2,3-dichlor-5,6-dikyan-benzochinon (DDQ).
Oxidační činidlo se používá v množství 1 mol až 10 mol, výhodně 2 mol až 5 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce IV .
Oxidace probíhá všeobecně při teplotě v rozmezí -50 °C až 100 °C , výhodně 0 °C až teplota místnosti.
Oxidace probíhá všeobecně za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku.
Estery kyseliny 1,4-dihydro-3,5-dikarboxylové obecného vzorce IV jsou známé nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit .
Sloučeniny obecného vzorce III jsou z větší části nové a mohou se vyrobit tak, že se sloučeniny obecného vzorce V
ve kterém mají A, E, L a T výše uvedený význam a značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nejprve převedou redukcí alkoxykarbonylové funkce na sloučeniny obecného vzorce la
da) ve kterém mají A, E, L a T výše uvedený význam, a ve druhém kroku se hydroxymethylová funkce oxiduje za výše uvedených podmínek, výhodně s pyridiniumchrornátem (PCC), na aldehyd.
Jednotlivé reakční kroky se provádějí všeobecně při teplotě v rozmezí -10 °C až 160 °C , výhodně 0 °C až 100 °C a za normálního tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce V se vyrobí analogicky jako je uvedeno výše pro výrobu sloučenin obecného vzorce II .
Sloučeniny obecného vzorce Ia jsou nové a mohou se vyrobit výše popsaným způsobem.
Sloučeniny obecných vzorců I a Ia podle předloženého vynálezu mají nepředpokládatelné spektrum farmakologického účinku.
Sloučeniny obecných vzorců I a Ia podle předloženého vynálezu mají cenné, ve srovnání se stavem techniky překračující, farmakologické vlastnosti, obzvláště jsou vysoce účinné inhibitory cholesterol-ester-transfer-proteinu (CETP) a stimulují reversní transport cholesterolu. Účinné látky podle předloženého vynálezu způsobují pokles hladiny LDL-cholesterolu v krvi při současném zvýšení hladiny HDL-cholesterolu. Mohou se proto použít pro ošetření hyperlipoproteinemie, dislipidemie, hypertriglyceridemie, kombinované hyperlipidemie nebo arteriosklerosy.
Vynález se dále týká kombinace 2-arylsubstituovaných pyridinů obecného vzorce I podle předloženého vynálezu s inhibitory glukosidázy a/nebo amylázy pro ošetření rodinné hyperlipidemie, bažení po tucích (adipositas) a diabetes mellitus. Inhibitory glukosidázy a/nebo amylázy jsou v rámci předloženého vynálezu například acarboza, adiposine, vogliboza, miglitol, emiglitát, MDL-25637, camigliboza (MDL-73945), tendamistát, AI-3688, trestatin, Pradimicin-Q a salbostatin.
Výhodná je kombinace acarbozy, miglitolu, emiglitátu nebo voglibozy s některou s výše uvedenou sloučeninou obecného vzorce I .
Dále je možno sloučeniny podle předloženého vynálezu kombinovat s cholesterol snižujícími vasatiny nebo Apo B snižujícími prostředky, aby byo možno ošetřit dyslipidemie, kombinované hyperlipidemie, hypercholesterolemie nebo hypertriglyceridemie.
Uvedené kombinace se mohou použít také pro primární nebo sekundární prevenci koronárních onemocnění srdce (například infarkt myokardu).
Vasatiny jsou v rámci předloženého vynálezu například lovasatin, simvasatin, pranasatin, fluvasatin, atorvasatin a cervisatin. Apo B snižující prostředky jsou například MTP-inhibitory.
Výhodná je kombinace cerwastatinu nebo Apo B-inhibitorů s některou z výše uvedených sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I .
Farmakologické účinky látek podle předloženého vynále zu byly zjišťovány pomocí následujícího testu.
Test CETP-inhibice
1. Získání CETP
CETP se získává z lidské plasmy diferenciálním odstřeďováním a sloupcovou chromatografii v parciálně vyčištěné formě a používá se pro test. K tomu se upraví hustota lidské plasmy pomocí bromidu sodného na 1,21 g/ml a odstřeďuje se po dobu 18 hodin při 50 000 otáčkách za minutu. Frakce ze dna (d > 1,21 g/ml) se nanese na sloupec SephadexRPhenyl-Sepharose 4B (firmy Pharmacia), promyje se 0,15 m NaCl/0,001 m TrisHCl pH 7,4 a potom se eluuje destilovanou vodou. CETP-aktivní frakce se spojí, dialysují se proti 50mM octanu sodného pH 4,5 a nanesou se na sloupec CN-SepharosyR (firma Pharmacia) , načež se eluují lineárním gradientem (0-1 M NaCl) . Spojené CETP-frakce se dialysují proti 10 mM TrisHCl pH 7,4 , načež se dále čistí chromatografií přes sloupec Mono QR (firma Pharmacia).
2. získání radioaktivně značeného HDL
Hustota 50 ml čerstvé lidské EDTA-plasmy se nastaví pomocí bromidu sodného na 1,12 g/ml a při teplotě 4 °C se odstřeďuje v Ty 65-Rotoru po dobu 18 hodin při 50000 otáčkách za minutu. Horní fáze se použije pro získání studeného LDL . Spodní fáze se dialysuje proti 3*4 1 PDB-pufru (10 mM Tris/HCl pH 7,4, 0,15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,02%
NaN3) . Pro 10 ml objemu retentátu se potom přidá 20 μΐ α
H-cholesterolu (Dupont NET-725; 1 μΕ/μΙ rozpuštěno v ethylalkoholu) a inkubuje se po dobu 72 hodin při teplotě 37 °C pod dusíkem.
Hustota vsázky se potom nastaví pomocí bromidu sodného na 1,21 g/ml a odstředúje se v Ty 65-Rotoru po dobu 18 hodin při 50000 otáčkách za minutu. Horní fáze se se odebere a lipoproteinová frakce se čistí gradientovou centrifugací.
K tomu se hustota isolované, značené lipoproteinové frakce nastaví pomocí bromidu sodného na 1,26 g/ml. Vždy 4 ml tohoto roztoku se v centrifugačních kyvetách převrství 4 ml roztoku o hustotě 1,21 g/ml roztoku o hustotě 1,063 g/ml (hustotní roztoky z PDB-pufru a bromidu sodného) a potom se centrifugují po dobu 24 hodin při teplotě 20 °C a 38000 otáčnách za minutu v SV 40-Rotoru . Značený HDL obsahující mezivrstva, ležící mezi hustotou 1,063 g/ml a 1,21 g/ml , se dialysuje proti 3*100 objemu PDB-pufru při teplotě 4 °C .
(SV 40-Rotor) jakož i 4 ml ^3
Retentát obsahuje radioaktivně značený H-CE-HDL, který se nastavený na asi 5x10^ cpm pro ml , použije pro test.
Provedení testu a
Pro testování CETP-aktivity se měří přenos H-cholesterolesteru lidsých HD-lipoproteinů na biotinylované LD-lipoproteiny.
n
Reakce se ukončí přídavkem streptavidin-SPA beadu (firma Amersham) a přenesená radioaktivita se přímo stanovuje v Liquid Scintilation Counter.
-i
V testované vsázce se 10 μΐ HDL- H-cholesterolu 50000 cpm) inkubuje s 10 μΐ LDL-biotinu (firma
Amersham) v 50 mM Hepes / 0,15 m NaCl / 0,1% hovězí sérový albumin / 0,05% NaN-^ , pH 7,4 , s 10 μΐ CETP (1 mg/ml) a μΐ roztoku zkoušené látky (rozpuštěné v 10 % DMSO / 1 % RSA) po dobu 18 hodin při teplotě 37 °C . Potom se přidá 200 μΐ roztoku SPA-streptavidin-bead (Amersham TRKQ 7005) , inkubuje se po dobu jedné hodiny za třepání a potom se měří ve scintilačním čítači. Jako kontroly slouží odpovídající inkubace s 10 μΐ pufru, 10 μΐ CETP při teplotě 4 °C a 10 μΐ CETP při teplotě 37 °C .
Aktivita, přenesená v kontrolních vsázkách s CETP při teplotě 37 °C , se počítá jako 100% přenesení. Koncentrace substance, při které je toto přenesení zredukováno na polovinu, je uváděna jako hodnota ICgg .
V následující tabulce jsou uvedené hodnoty IC^q (mol/1) pro CETP-inhibitory .
Př. IC<0 (mol/1)
3 8 x IO7
14 7 x IO8
26 9 x IO7
31 5 x IO7
37 3 x 10'7
42 1,7 x 10'7 bis 9 x IO8
45 3 x IO7
51 4 x IO’7
53 1,7 x IO’7
63 1,0 x IO6
68 8 x 10'8
83 5 x IO6
Syrští zlatí křečci z vlastního chovu se po čtyřiadvacetihodinovém půstu narkotisují (0,80 mg/kg atropinu, 0,80 mg/kg KetavetR s.c., 30 minut později 50 mg/kg Nembutalu i.p.). Potom se vypreparuje véna jugularis a kanyluje. Testovaná substance se rozpustí ve vhodném rozpouštědle (zpravidla roztok Adalat-placebo : 60 g glycerolu, 100 ml vody, do 1000 ml PEG-400) a zvířatům se aplikuje přes PE-katetr do véna jugularis. Kontrolní zvířata dostanou stejný objem rozpouštědla bez testované substance. Potom se véna podváže a rána se uzavře. Po různých časových úsecích - až do 24 hodin po aplikaci testované substance - se zvířatům odebírá krev punkcí retroorbitálního venenplexus (asi 250 μΐ) . Inkubací při teplotě 4 °C přes noc se srážení ukončí, načež se centrifuguje po dobu 10 minut při 6000 g. Vtakto získaném séru se stanoví obsah cholesterolu a triglyceridů pomocí modifikovaného komerčně dostupného enzymového testu (Cholesterin enzymatisch 14366 Merck, Triglyceride 14364 Merck) . Sérum se vhodně ředí fyziologickým roztokem chloridu sodného.
100 μΐ naředění séra se smísí se 100 μΐ testované substance v 96-nádobkové testovací desce a inkubuje se po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Potom se stanoví optická hustota při vlnové délce 492 nm pomocí automatického deskového odečítacího přístroje /STL-Spektra) . Ve vzorcích získané triglycerid/cholesterolové koncentrace se stanoví pomocí palalelně měřené standardní křivky.
Stanovení obsahu HDL-cholesterolu se provádí po precipitaci ApoB-obsahujících lipoproteinů pomocí směsi reagencií (Sigma 352-4 HDL Cholesterol Reagenz) podle údajů výrobce.
Při pokusech pro stanovení orálního účinku se syrským zlatým křečkům z vlastního chovu perorálně aplikuje pomocí jícnové sondy testovaná substance, rozpuštěná v DMSO a suspendovaná v 0,5% tylose. Kontrolní zvířata dostanou identický objem rozpouštědla bez testované substance. Potom se zvířatům odebere potrava a po různých časových úsecích - až do 24 hodin po aplikaci testované substance - se zvířatům odebírá krev punkcí retroorbitálního venenplexus.
Další zpracování se provádí výše popsaným způsobem.
Stanovení CETP-aktivity
Po intravenosní aplikaci 20 mg/kg sloučeniny z příkladu 42 dochází asi k 50% redukci ex vivo měřené CETP-aktivity v časovém úseku alespoň 2 hodin. 24 hodin po aplikaci substance jsou HDL-cholesterolové hodnoty substancí ošetřené skupiny asi o 30 % vyšší než v kontrolní skupině. Stejně tak je 24 hodin po aplikaci 100 mg/kg per os sloučeniny podle příkladu 42 hladina HDL-cholesterolu o 30 % vyšší ve skupině, ošetřené substancí.
Po aplikaci 2 x 45 mg/kg per os sloučeniny z příkladu 44 je hladina HDL-cholesterolu 24 hodin po první aplikaci zvýšená o 20 % ve srovnání s kontrolní skupinou. K tomuto časovému úseku je hladina triglyceridů snížena o 70 % ve srovnání s kontrolní skupinou.
Nové účinné látky se mohou pomocí známých způsobů převést na obvyklé přípravky, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických, farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Při tom by měla být přítomná terapeuticky účinná sloučenina v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, to znamená v množství, které je dostatečné k tomu, aby se dosáhlo udávaného účinku.
Přípravky se například vyrobí rozptýlením účinné látky v rozpouštědlech a/nebo nosných látkách, popřípadě za použití emulgačních a/nebo dispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zřeďovacího činidla se popřípadě mohou použít jako pomocné rozpouštěcí prostředky organická rozpouštědla.
Aplikace se provádí obvyklými způsoby orálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo intravenosně, výhodně orálně.
Všeobecně se ukázalo pro dosažení požadovaných výsledků jako výhodné podávat účinné látky obecného vzorce I při intravenosní aplikaci1 v celkovém množství asi 0,001 až asi 1 mg/kg , výhodně asi 0,01 mg/kg až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti a při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesto může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, na tíži onemocnění, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v některých případech dostatečné, vycházet z nižších než výše uvedených minimálních množství, zatímco v jiných případech se musí uvedená horní hranice překročit. V případě aplikace větších množství je možno doporučit rozdělení této dávky na několik jednotlivých dávek během dne.
Příklady provedení vynálezu
Pohyblivé fáze pro chromatografií na tenké vrstvě petrolether 40/60 : ethylacetát 4 : 1 A2 petrolether 40/60 : ethylacetát 6 : 1
A-j petrolether 40/60 : ethylacetát 9 : 1
A4 toluen
A5 toluen : ethylacetát 9 : 1
Αβ petrolether 40/60 : ethylacetát 2 : 1
Αγ pertolether : ethylacetát 5 : 1
Ag toluen ; ethylacetát 7 : 3
Ag cyklohexan : tetrahydrofuran 8 : 2
A10 cyklohexan : tetrahydrofuran 9 : 1
Α-^ι toluen : ethylacetát 8:2.
Výchozí sloučeniny
Příklad I
3-Methyl-5-ethylester kyseliny 1,4-dihydro-2,4-bis-(4 -fluorfenyl)-6-isopropyl-pyridin-3,5-dikarboxylové
F
HsC2OOC
cooch3 g (0,25 mol) p-fluorbenzaldehydu, 49 g (0,25 mol) methylesteru kyseliny 4-fluorbenzoyloctové a 39,25 g (0,25 mol) ethylesteru kyseliny 3-amino-4-methyl-pent-2-en-karboxylové se ve 150 ml ethylenglykolu vaří při teplotě lázně 130 °C po dobu 18 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom ochladí na teplotu místnosti, třikrát se extrahuje 300 ml diethyletheru, spojené etherové fáze se zahustí, získaný zbytek se rozpustí ve 100 ml toluenu a chromatografuje se na 700 ml silikagelu (0,04 až 0,063 mm) za použití toluenu jako elučního činidla.
Výtěžek : 21,52 g (19,5 % teorie)
Rf = 0,29 (A5) .
Příklad II
3-Methyl-5-ethylester kyseliny 2,4-bis-(4-fluorfeny1)- 6 -isopropyl-4-pyridin-3,5-dikarboxylové
K roztoku 6,0 g (13,59 mmol) sloučeniny z příkladu I ve 180 ml dichlormethanu p.a. se přidá 3,08 g (13,59 mmol) 2,3-dichlor-5,6-dikyan-p-benzochinonu (DDQ) a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se odsaje přes silikagel 60, promyje se 200 ml dichlormethanu a spojené filtráty se zahustí až na olej ovitou kapalinu, která krystalisuje z petroletheru. Výtěžek : 3,96 g (66,3 % teorie)
Rf = 0,54 (A5) .
Příklad III
Methylester kyseliny 2,4-bis-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-hydroxymethyl-pyridin-3-karboxylové
Pod argonovou atmosférou se k roztoku 34,5 g (0,0811 mol) sloučeniny z příkladu II ve 300 ml THF p.a. přidá pomalu za teploty místnosti 47,5 ml (0,166 mol 2,05 ekv.) 3,5 molárního roztoku bis-(2-methoxy)-dihydroaluminátu sodného (Red-Al) v toluenu a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin. Potom se za chlazení ledem smísí se 150 ml 20% roztoku vínanu draselného a extrahuje se 200 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se jednou promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 nejprve za použití toluenu a potom za použití stoupajícího podílu ethylácetátu (toluen/ethylacetát =9:1) . Eluáty se zahustí a rozetřením s petroletherem se nechá produkt vykrystalisovat.
Výtěžek : 12,8 g (39,8 % teorie)
Rf = 0,29 (A5) .
Příklad IV
Methylester kyseliny 2,4-bis-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-formyl-pyridin-3-karboxylové
K roztoku 30,3 g (0,0762 mol) sloučeniny z příkladu III v 500 ml dichlormethanu se přidá 15,55 g (0,1525 mol, 2,0 ekv.) neutrálního oxidu hlinitého a 32,93 g (0,1525 mol, 2 ekv.) pyridiniumchlorchromátu (PCC) a reakční směs se míchápo dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se odsaje přes silikagel, promyje se 600 ml dichlormethanu a filtrát se ve vakuu zahustí, přičemž produkt vykrystalisuje.
Výtěžek : 13,9 g (90,1 % teorie)
Rf = 0,8 (An) .
Příklad V
Methylester kyseliny 4,6-bis-p-fluorfenyl-2-isopropyl-3- [ (p-trifluormethylfenyl)-hydroxymethyl]-pyridin-5-karboxylové
215,8 mg (8,88 mmol) hořčíkových hoblin se předloží do 30 ml tetrahydrofuranu p.a., pod argonovou atmosférou se zahřeje k varu pod zpětným chladičem a pomocí střičky se rychle přikape 1,34 ml (9,56 mmol; 1,4 ekv.) 4-brombenzotrifluoridu. Po následující velmi silné reakci se reakční směs vaří po dobu 30 minut pod zpětným chladičem, načež se nechá ochladit na teplotu místnosti (Grignardovo činidlo). 2,7 g (6,83 mmol) sloučeniny z příkladu IV se rozpustí ve 20 ml THF p.a., pod argonovou atmosférou se ochladí na teplotu -78 °C a potom se pomocí střičky přidá uvedené Grignardovo činidlo. vsázka se potom bez chlazení míchá po dobu 45 minut, načež se reakční roztok smísí se 250 ml směsi ethylesteru kyseliny octové a roztoku chloridu amonného (1:1), organická fáze se oddělí a vodná vrstva se dvakrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Olej ovitý zbytek se krystalisuje z petroletheru a krystaly se odsají a ve vakuu usuší.
Výtěžek : 2,55 g (69 % teorie)
Rf = 0,42 (A5) .
Příklad VI
Methylester kyseliny 2,4-bis-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5- [4- (trifluorfenyl)-fluormethyl]-pyridin-3-karboxylové
F
1
1
F cooch3
1 i l 1 i
i 1 1 1 N 1
'F
K roztoku 600 mg (1,108 mmol) sloučeniny z příkla
v 15 ml dichlormethanu p . a. se při teplotě -78 °C
pod argonovou atmosférou přidá pomocí střičky 0,22 ml (1,66 mmol; 1,5 ekv.) dimethylaminosíratrifluoridu (DAST), chladící lázeň se odstraní a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -5 °C . Potom se reakční roztok smísí se směsí ethylesteru kyseliny octové a roztoku chloridu amonného, organická fáze se oddělí a vodná fáze se jednou promyje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a získaný zbytek se nechá vykrystalisovat rozetřením s petroletherem.
Výtěžek : 359 mg (59,6 % teorie)
Rf = 0,79 (A5) .
Příklad VII
Methylester kyseliny 2,4-bis-(4-fluorfeyl)-6-isopropyl-5- [ 4-(trifluormethylfenyl)-chlor-methyl]-pyridin-3-karboxy36 lové
1,85 g (3,416 mmol) sloučeniny z příkladu V se pod argonovou atmosférou rozpustí v 500 ml dichlormethanu p.a., roztok se ochladí na teplotu -40 °C a pomocí střičky se přikape 0,745 ml (10,25 mmol; 3,0 ekv.) SOCI2 · Reakční směs se míchá ještě po dobu 30 minut při teplotě -40 °C , načež se nechá stát přes noc při teplotě -30 °C . Potom se nechá dále míchat po dobu 35 minut při teplotě místnosti až do úplné konverse (DC). Dále se vlije do směsi 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200 ml ethylesteru kyseliny octové, organická fáze se oddělí, jednou se promyje 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a získaný zbytek se nechá vykrystalisovat rozetřením s petroletherem.
Výtěžek : 1,42 g (74,6 % teorie)
Rf = 0,9 (A5) .
Příklad VIII
Methylester kyseliny 2-bis-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5- [4-(trifluormethylfenyl)-azidomethyl]-pyridin-3-karboxylové
0,9 g (1,607 mmol) sloučeniny z příkladu VII a 1,044 g (16,07 mmol; 10 ekv.) azidu sodného se míchá ve 40 ml dimethylsulfoxidu po dobu 4 hodin při teplotě 80 °C a potom po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Potom se smísí se 100 ml ethylesteru kyseliny octové a promyje se jednou vodou a třikrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a získaný zbytek se krystalisuje rozetřením s petroletherem.
Výtěžek : 370 mg (40,,7 % teorie)
Rf = 0,81 (A5) .
Příklad IX
Methylester kyseliny 2-bis-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5- [4- (trifluormethylfenyl)-aminomethyl]-pyridin-3-karboxylové
630 mg (1,112 mmol) sloučeniny z příkladu VIII se ve 40 ml absolutního methylalkoholu a 20 ml absolutního tetrahydrofuranu přes nos hydrogenuje vodíkem za normálního tlaku a při teplotě 20 °C za přítomnosti 60 mg Pd/C (10%). Potom se katalysátor odsaje přes silikagel, promyje se směsí methylalkoholu a tetrahydrofuranu (1:1) a tetrahydrofuranem a rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje. Získaný zbytek se čistí na 70 g silikagelu sloupcovou chromatografií za použití toluenu a směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové (7 : 3) .
Výtěžek : 1. frakce = 113 mg (18,8 % teorie)
2. frakce = 296 mg (49,3 % teorie)
Rf = 0,13 (A5) .
Příklad X
Methylester kyseliny 2,4-bis-(4-fluorfenyl)-6-cyklopentyl-5- [2-(benzothiazol-2-yl)-hydroxymethyl]-pyridin-3-karboxylové
Ke 230 mg (1,7 mmol) benzothiazolu ve 20 ml tetrahydrofuranu p.a. se přidá pod argonovou atmosférou při teplotě -78 °C 1,04 ml (1,7 mmol) butyllithia (1,6 M v hexanu). Po pětiminutovém míchání při teplotě -78 °C se přikape roztok 623 mg (1,478 mol) methylesteru kyseliny
2,4-bis-(4-fluorfenyl)-6-cyklopentyl-5-formyl-pyridin-3-karboxylové v 10 ml tetrahydrofuranu p.a., načež se teplota reakční směsi nechá vzrůst z -78 °C na teplotu místnosti. potom se vlije za chlazení ledem do směsi ethylesteru kyseliny octové a roztoku chloridu amonného, organická fáze se promyje jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Po chromatografii na 50 ml silikagelu za použití toluenu se získá požadovaný produkt.
Výtěžek : 466 mg (56,7 % teorie)
Rf = 0,33 (A5) .
Příklad XI
Methylester kyseliny 2,4-bis-(4-fluorfenyl)-6-cyklopentyl-5- [2-(benzothiazol-2-yl)-fluormethyl]-pyridin-3-karboxylové
Analogicky jako je popsáno v příkladě VI se nechá reagovatm 439 mg (0,789 mmol) sloučeniny z příkladu X se 190,7 mg (1,183 mmol; 1,5 ekv.) DAST ve 30 ml dichlormethanu .
Výtěžek : 350 mg (79,5 % teorie)
Rf = 0,47 (A5) .
Příklad XII
Methylester kyseliny 2,4-bis-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5- [ 2-(E/Z)-3-(trifluormethyl-fenyl)-vinyl]-pyridin-3-karboxylové
1,755 g (3,5 mmol) 3-trifluormethylbenzyl-trifenylfosfoniumbromidu se v 10 ml tetrahydrofuranu p.a. smísí v průběhu 10 minut pod argonovou atmosférou a při teplotě 0 °C po kapkách se 3,85 ml (3,85 mmol; 1,1 ekv.) lithium-bis-(trimethylsilyl)amidu (1,0 molární v hexanu) a míchá se po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá po kapkách v průběhu 10 minut při teplotě 0 °C 1,246 mg (3,15 mmol; 0,9 ekv.) sloučeniny z příkladu IV ve 2 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě 0 °C a po dobu 80 minut bez chlazení. Reakční roztok se potom smísí s nasyceným roztokem chloridu amonného a třikrát se extrahuje vždy 40 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené ethylacetátové fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Zís kaný zbytek se chromatografuje na 60 ml silikagelu 60 za použití toluenu.
Výtěžek : 1,22 g (72,1 % teorie)
Rf = 0,77 (A4) .
Příklad XIII
Methylester kyseliny 2,4-bis-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5- [ 2 - (3-trifluormethyl-fenyl)-1,2-dihydroxyethyl]-pyridin-3-karboxylové
Směs 300 mg (0,559 mmol) sloučeniny z příkladu XII, 141 mg (1,2 mol; 2,1 ekv.) N-methylmorfolin-N-oxidu a 2,1 ml (0,168 mmol) 2,5% roztoku oxidu osmičelého v terc.-butylalkoholu (= 0,08 mol OsO4 χ l1) se při teplotě místnosti míchá přes noc za tmy (nádoba ovinuta hliníkovou folií) . Po přídavku 130 mg (1 mmol) siřičitanu sodného se reakční roztok zředí 30 ml díchlormethanu, 10 ml roztoku chloridu sodného a 10 ml vody. dichlormethanová fáze se oddělí, jednou se promyje roztokem chloridu sodného a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje a zahustí. Získaný olej ovitý zbytek se čistí pomocí chromatografie na 50 ml silikagelu 60 za použití toluenu a směsi toluenu a ethalacetátu (8 : 2).
Výtěžek : 140 mg (43,8 % teorie)
Rf = 0,18 (A5) .
Příklad XIV
4,6-bis-p-fluorfenyl-2-isopropy1-3-(p-trifluormethyl)-benzoyl-5-pyridin-karbaldehyd
Roztok 1,3 g (2,5 mmol) 4,6-bis-p-fluorfenyl-5-hydroxymethyl-2-isopropyl-3-[(p-trifluormethylfenyl)-(hydroxy)-methy1]-pyridinu v 50 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti smísí se směsí 1 g (10 mmol) oxidu hlinitého a 2,2 g (10 mmol) PCC a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pro zpracování se přidá silikagel, míchá se po dobu 20 minut při teplotě místnosti, silikagel se odfiltruje, promyje se dichlormethanem a filtrát se zahustí .
Výtěžek : 1,04 g (82 % teorie)
Rf = 0,46 (toluen) .
Příklad XV
Methylester kyseliny 4,6-bis-p-fluorfenyl-2-isopropy1-3_ [ {i_(4-fluornaftyl)}-(methoxy)methyl]-5-pyridinkarboxylové
K suspensi 55 mg hydridu sodného (80%) ve 20 ml dimethylformamidu se pod argonovou atmosférou při teplotě -10 °C přikape roztok 1 g (1,8 mmol) methylesteru kyseliny 4,6 -bis-p-fluorfeny1-2-isopropyl-3-[{1-(4-fluornaftyl) }-(hydroxy)methyl]-5-pyridinkarboxylové v 10 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá po dobu 20 minut.
Potom se při teplotě -10 °C přikape roztok 0,14 ml (2,3 mmol) methyljodidu v 5 ml dimethylformamidu. Po jednohodinovém míchání se směs rozehřeje a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se smísí se 20 ml 1 N AcOH , třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Produkt se chromatograf uje na silikagelu 60 .
Výtěžek : 0,95 g (95 % teorie) = 0,53 (toluen) .
Příklad XVI
4,6-bis-p-fluorfenyl-2-isopropyl-3-[(p-trifluormethylfenyl)(fluoro)methyl]- 5-pyridinkarbaldehyd
F
9,0 g (17,5 mmol) sloučeniny 2,4-bis-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5- [4-trifluormethylfenyl) -f luormethyl ] -3-hydroxymethyl-pyridinu (příklad 31) se míchá ve 200 ml dichlormethanu při teplotě místnosti se 3,56 g (34,9 mmol) oxidu hlinitého a 7,68 g (34,9 mmol) PCC po dobu 2 hodin. Potom se přidá silikagel, míchá se po dobu 10 minut, přefiltruje se přes silikagel, promyje se dichlormethanem a zahustí.
Výtěžek : 7,49 g (84 % teorie)
R.f? = 0,76 (toluen) .
Příklad XVII
Methylester kyseliny 4,6-bis-p-fluorfenyl-2-isopropyl-3-(p-trifluormethylfenyl)-(fluoro)-methyl]-pyridin-5-omega-propenové
F
co2ch3
0,19 ml diisopropylaminu se při teplotě -78 °C smísí pod argonovou atmosférou v 10 ml tetrahydrofuranu s 0,78 ml 1,6 N n-butyllithia (1,25 mmol) , míchá se po dobu 5 minut při teplotě 0 °C , potom se při teplotě -78 °C smísí s 0,09 ml (1,1 mmol) methylacetátu a míchá se po dobu 30 minut. Potom se přikape 0,40 g (0,78 mmol) sloučeniny z příkladu XVI , rozpuštěných v 10 ml tetrahydrofuranu a po čtyřhodinovém míchání při teplotě -78 °C se nechá směs přes noc roztát. Za chlazení se potom smísí s roztokem chloridu amonného a vodou a dvakrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a chromatografují se na silikagelu 60 (petrolether/ethylacetát =10 : 1).
Výtěžek : 0,11 g (25 % teorie)
Rf = 0,35 (petrolether/ethylacetát =9:1) .
Příklad XVIII
4,6-bis-p-fluorfenyl-2-isopropy1-3-p-trifluormethylfenyl-benzoyl-5-pyridinacetaldehyd-methylenolether
5,7 g (13,2 mmol) směsi methoxymethyl-trifenylfosfonium-bromidu a amidu sodného (Instant-Ylid) se suspenduje ve 100 ml tetrahydrofuranu, míchá se po dobu 20 minut při teplotě místnosti, po kapkách se smísí s roztokem 2,7 g (5,3 mmol) sloučeniny z příkladu XIV v 50 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá přes noc. Pro zpracování se vlije do ledové vody, třikrát se extrahuje dichlormethanem a spojené organické fáze se vysuší, přefiltrují, zahustí a chromatografuji se na silikagelu 60 (petrolether/ethylacetát 9:1) .
Výtěžek : 1,0 g (35 % teorie)
Rf = 0,6 (petrolether/ethylacetát =9:1) .
Příklad XIX
4,6-bis-p-f luorfenyl-2-isopropyl-3-p-trif luormethyl-benzoyl-5-pyridin-acetaldehyd
K roztoku 0,7 g (1,3 mmol) sloučeniny z příkladu XVIII ve 30 ml CH^CN se pod argonovou atmosférou přidá 0,2 g (1,3 mmol) jodidu sodného a 0,14 g (1,3 ml) (CH^j^SiCl a reakční' směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Po novém přídavku stejného množství jodidu sodného a (CHj)^SiCl se reakční směs míchá přes noc. Potom se smísí s nasyceným vodným roztokem ^282()3 , třikrát se extrahuje diethyletherem a spojené organické fáze se vysuší, zahustí a chromatografuji se na silikagelu 60 (petrolether/ethylacetát = 10 : 1) .
Výtěžek : 0,38 g (55 % teorie)
Rf = 0,55 (toluen) .
Výrobní příklady
Příklad 1
4,6-bis-(p-fluorfenyl)-5-hydroxymethyl-2-isopropyl-3-[(p-trifluormethylfenyl)-(hydroxy)-methyl]-pyridin
K 11 ml lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (jednomolární roztok) se pod argonovou atmosférou za varu pod zpětným chladičem přikape roztok 2 g (3,7 mmol) slou ceniny z příkladu V v 10 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Pro zpracování se ochladí na teplotu 0 °C , smísí se s 20% roztokem vínanu sodno-draselného, zředí se vodou a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují, zahustí a získaný produkt se chromatografuje přes silikagel 60 (toluen/ethylacetát =9:1) .
Výtěžek : 1,38 g (73 % teorie)
Rf = 0,20 (toluen/ethylacetát =9:1) .
Příklad 2
4,6-bis-(p-fluorfenyl)-5-hydroxymethyl-2-isopropyl-3-p- trif luormethy lbenzoyl- pyridin
K suspensi 50 mg (0,1 mmol) sloučeniny z příkladu XIV v 10 ml methylalkoholu se při teplotě 0 °C přidají 4 mg (0,10 mmol) natriumborhydridu a po přídavku 2 ml dioxanu se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny. Pro zpracování se směs okyselí 1 N AcOH, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a za hustí.
Vtěžek : 48,3 mg (94 % teorie)
Rf = 0,39 (dichlormethan/methylalkohol =9:1) .
Příklad 3
4,6-bis-(p-fluorfenyl)-2-isopropyl-3-[(p-trifluormethylfenyl) -(fluoro)-methyl]-5-(1-hydroxyethyl)-pyridin
700 mg (1,36 mmol) sloučeniny z příkladu XVI se pod argonovou atmosférou při teplotě -78 °C míchá s 0,54 ml 1,63 mmol, 3 M v THF) methylmagnesiumbromidu v 10 ml tetrahydrofuranu po dobu 3 hodin. Po přídavku dalších 0,27 ml 3 M methylmagnesiumbromidu (0,81 mmol) a jednohodinovém míchání se reakční směs zahřeje a míchá se ještě po dobu jedné hodiny. Potom se smísí s nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a dichlormethanem, hodnota pH se pomocí 1 N kyseliny chlorovodíkové upraví na 5 , vytřepe se a oddělí. Vodná fáze se ještě extrahuje dichlormethanem, spojené organické fáze se vytřepou roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí.
Výtěžek : 0,72 g (99,9 % teorie)
Rj? = 0,36 (toluen) .
Příklad 4
4,6-bis-(p-fluorfenyl)-2-isopropyl-3-[(p-trifluormethyIfenyl) -(fluoro)-methyl]-5-(3-hydroxy-l-propyl)-pyridin
mg (0,14 mmol) sloučeniny z příkladu XVII se ve 4 ml tetrahydrofuranu pod argonovou atmosférou při teplotě místnosti smísí s 0,37 ml 1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu (0,37 mmol) a míchá se po dobu 30 minut. Potom se tato směs dá do ledové vody, hodnota pH se pomocí 1 N HOAc nastaví na 3 a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují, zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 (petrolether/ ethylacetát =3 : 1) .
Výtěžek : 0,054 g (46 % teorie)
Rf = 0,38 (petrolether 40/60 : ethylacetát =3:1) .
Příklad
4,6-bis-(p-fluorfenyl)- 2-isopropyl-3-p-trifluormethylbenzoyl-5-(2-hydroxy-1-ethyl)-pyridin
0,05 g (0,1 mmol) sloučeniny z příkladu XIX se suspenduje ve 20 ml ethylalkoholu, smísí se s 8 mg (0,2 mmol) natriumborhydridu a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se smísí s vodou, hodnota pH se nastaví na 5 (1 N AcOH) a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se vysuší, zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 (petrolether/ethylacetát =3:1).
Výtěžek : 0,03 g (65 % teorie)
Rf = 0,79 (petrolether/ethylacetát =2:1) .
Analogicky jako je popsáno v příkladech 1 až 5 se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulkách 1 až 4 .
Tabulka 1
Eř. T Y Rf rcEpoušfcědlo
6 • F 1 o-CH3, p-F 0,61 Ai
(Ϊ A
f3<t
7 fí 0 Λ o-ch3, p-F 0,53 a.2
8 F’\ 0 Λ p-F 0,51 Ai
i*
9 [l II Xy F p-F 0,58 A!
II F^^ x)
Tabulka 1 (pokračování)
-S3-
Eř. T Y Rf rozpouštědlo
10 p-F 0,51 A!
11 X / o—\ u p-F 0,27 A,
12 r/^Ί °-cHj p-F 0,47 A1 Λ
Tabulka 2
Př. τ Y Rf rczpouštědlo
13 fj 0 Λ p-F 0,28 P
f3c^ u
14 A 0 Λ m-CF3 0,58 P
f3J U
15 rp Me 0 P p-F 0,53 P
f3c/
16 Pr .Me 0 P m-CF3 0,51 Ai
f3c^
5
Tabulka 2 (pokračování)
Eř. T Y Rr rozpcuštidlo
17 m-CF3 0,44 A,
18 p-F 0,56 A,
19 m-CF3 0,62 A!
20 F^xí^''^ p-F 0,57 A,
Tabulka 3
Eř. D rczpcušbědlo
21 OH 0.39 a4
Tabulka 4
F
Eř. T L D Rf rozpcusfcědlo
22 'O1' iPr /\/0H 0,37 Ai
23 iPr 0,35 A5
24 iPr 0,64 A6
25 ,x/ iPr OH ^-CH, 0,28 a2
26 ,.x7 cPent OH ^ch3 0,60 Ai
Tabulka 4 (pokračování)
T I D Rf
Pr.
27 O o Λ iPr OH ACHj 0,51 A,
28 F3C. Ό F Λ iPr OH ACHj 0,28 a3
29 (Γ 1 0 iPr OH -Á-CH, 0,48 A,
F^ 1
30 í YVy 1 0 cPent OH aCHj 0,53 A!
11 zk x><
Příklad 31
2,4-bis-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-[4-(trifluormethylfenyl) -fluoromethyl]-3-hydroxymethyl-pyridin
Pod argonovou atmosférou se zahřívá směs 23,04 mg (0,607 mmol; 1,1 ekv.) lithiumaluminiumhydridu a 5 ml tetrahydrofuranu p.a. na teplotu 60 °C a přikape se 0,3 g (0,552 mmol) sloučeniny z příkladu VI , rozpuštěných v 5 ml tetrahydrofuranu, načež se zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. po ochlazení na teplotu 0 °C se přidá 5 ml 20% roztoku vínanu sodno-draselného a 10 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 80 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se jednou promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 nejprve za použití toluenu a potom směsí toluen/ethylacetát (9:1).
Výtěžek : 156 mg (54,9 % teorie)
Rf = 0,53 (toluen/ethylacetát =9:1) .
Příklad 32
2,4-bis-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-(4-trifluormethylbenzyl)-3-hydroxymethyl-pyridin
11,2 mg (0,295 mmol; 3,0 ekv.) lithiumaluminiumhyd ridu se pod argonovou atmosférou suspendují ve 2 ml tetra hydrofuranu p.a. při teplotě 80 °C , načež se při teplotě 80 °C přikape 55 mg (0,0982 mmol) sloučeniny z příkladu VII ve 2 ml tetrahydrofuranu p.a.. Po osmihodinovém míchání při teplotě 80 °C se roztok ochladí na teplotu 20 °C, smísí se s ř ml 20% roztoku vínanu sodno-draselného, dvakrát se extrahuje 20 ml ethylesteru kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a organická fáze se zahustí. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití toluenu.
Výtěžek : 36 mg (73 % teorie)
Rf = 0,58 (toluen/ethylacetát 9:1).
Příklad 33
2,4-bis-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-[4-(trifluormethylfenyl) -aminomethyl]-3-hydroxymethyl-pyridin
mg (0,167 mmol) sloučeniny z příkladu IX se pod argonovou atmosférou rozpustí při teplotě -78 °C v 5 ml toluenu p.a. a pomocí střičky se přidá 0,84 ml (1 mmol;
ekv.) diisobutylaluminiumhydridu (DIBAL-H; 1,2 molární v toluenu). Reakční směs se míchá ještě po dobu 15 minut při teplotě -78 °C a potom se přes noc skladuje při teplotě 30 °C . Potom se ochladí na teplotu -78 °C , přidají se 2 ml 20% roztoku vínanu sodno-draselného a zředí se toluenem. Roztok se promyje jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (40 g) za použití toluenu a směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové (8:2).
Výtěžek : 60 mg (70,3 % teorie)
Rf = 0,27 (A1:L) .
Příklad 34
2,4-bis-(4-fluorfenyl)-6-cyklopentyl-5-[2-(benzothiazol-2-yl)-fluormethyl]-3-hydroxymethyl-pyridin
Podle příkladu 31 se 450 mg (0,9 mmol) sloučeniny z příkladu XI redukuje pomocí 44,4 mg (1,171 mmol; 1,3 ekv. ) lithiumaluminiumhydridu ve 30 ml tetrahydrofuranu na alkohol.
Výtěžek : 182 mg (42,6 % teorie)
Rf = 0,45 (toluen/ethylacetát 9:1).
Podle výše uvedených předpisů se vyrobí sloučeniny, uvedené v následujících tabulkách 5 až 8
Tabulka 5
F
Př. E r18 Zl/Z2 L Rf
35 ty F p-CF3 / H A 0,2 (A7)
36 F p-CF3 / H A 0,44 (A4)
3
Tabulka 5 (pokračování)
Eř. E r!8 Zl/Z2 L Rf
37 tx= F p-CF3 / H O 0,57 (As)
38 XT F p-CF3 / H 0- 0,23 (A7)
39 ix H p-CF3 / H o- 0,22 (A7)
40 TX, F -.-O /H Q- 0,26 (A7)
41 TX, H p-CF3 / H 0- 0,30 (A5)
42 Racemat TX, F p-CF3 / H σ- 0,6 (A5)
43 Enantiomer I TX, F p-CF3 / H o 0,6 (A5)
44 Enantiomer II X, F p-CF3 / H o- 0,6 (A5)
45 TX, F p-CF3O- / H o- 0,41 (A5)
Tabulka 5 (pokračování)
Př. E R18 Zl/Z2 L Rf
46 Xi, F o,p-(CF3)2 o- 0,60 (As)
47 X, F p-cf3 i h o- 0,67 (A5)
48 X, F p-cf3 i h <> 0,59 (A5)
49 u_ 0 F °,P(CF3)2 0X 0,43 (A5)
50 F p-CF3 / H O-“·· 0,29 (A7)
51 X, F p-CF3 / H σ 0,54 (A5)
52 X, F p-CF3 / H Q- 0,33 (A7)
53 0 Π F p-CF3 / H O- 0,57 (A5)
54 X, H p-F /H 0,48 (A5)
- (>5 Tabulka (pokračování)
Př. E rIS z‘/z2 L Rf
55 x F p-CF3 i h | 0,53 (A5)
‘F X\
56 F p-CF3O-i h I 0,26 (Aú
kjk F
57 F p-Ph / H 1 0,51 (A5)
SF xk.
58 F 3,5-(CF3)2 1 0,67 (As)
F XY
59 Y^i F m-CF30-/H I 0,26 (A^
\k F x\
60 H m-Phe / H 1 0,51 (A5)
Ύ xk.
61 γ5*-, F m-Phe / H | 0,62 (A5)
U Ύ xk.
62 Ύ OH m-Phe / H I 0,27 (A5)
kx ^F xk.
Tabulka 6
Z
R” 77 0H
př; Z R19 Rf
63 m-Cl H 0,68 (A5)
64 m-Cl F 0,62 (A5)
65 m-CH3 F 0,59 (A5)
Tabulka 7
R20 R21 L Rf (LM)
66 F 2-Naphthyl Λ 0,59 (As)
Tabulka 7 (pokračováni)
Eř. R2° R21 L Rf I
67 F I-Naphthyl X 0.57 (A5) I
68 F 2-Napthyl 0.5 (A5) I
69 F 1-Naphthyl o 0,76 (As)
70 F 2-Naphthyl 0.80 (A5)
71 OH 2-Naphthyl σ 0,52 (A5)
72 F 1-Naphthyl a 0,55 (As)
73 F 2-Naphthyl a 0,60 (A5)
74 F 5-CF3-Naphthyl-l o- 0,33 (A*) |
75 H 5-CF3-Naphthyl-l o- 0,2 (A,) II
- 68 Tabulka 7 (pokračování)
Eř. r20 R21 L Rf
76 F 5-CF3-Naphthyl-l Λ 0,24 (A7)
77 OH 6-CH3O-Naphthyl-2 o- 0,29 (As)
Tabulka 8
Eř.· R22 R23 L Rf
78 F O 0,44 (A5)
79 F a 0,18 (A5)
Tabulka 8 (pokračování)
Sř. r22 R23 L Rf
80 H a Λ 0,13 (A5)
81 F A 0,37 (A5)
82 F A 0,62 (A5)
Příklad 83
2,4-bis-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-[2-(3-trifluormethylfenyl)-vinyl]-3-hydroxymethyl-pyridin
Pod argonovou atmosférou se k roztoku 269 mg (0,5 mmol) sloučeniny z příkladu XII v 10 ml vysušeného toluenu při teplotě -78 °C přidá 3,0 ml (3 mmol; 6 ekv.) DIBAL-H a míchá se potom bez chladící lázně po dobu 4 ho70 din až do teploty 15 °C . K této směsi se přidá 40 ml ethylesteru kyseliny octové a 20 ml 20% roztoku vínanu sodno draselného a reakční směs semíchá po dobu 10 minut. Vodná fáze se potom oddělí, Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje a zahustí.
Výtěžek : 250 mg (98 % teorie)
Rf = 0,38 (A4) .
Příklad 84
2,4-bis-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-[2-(3-trifluormethy1fenyl)-ethyl]-3-hydroxymethyl-pyridin
100 mg (0,196 mmol) sloučeniny z příkladu 83 se ve 20 g methylalkoholu míchá přes noc při teplotě místnosti za přítomnosti 100 mg Pd/C (10%) pod vodíkovou atmosférou. Potom se katalysátor odsaje přes SiC^, promyje se methylalkoholem a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografia na 30 ml silikagelu za použití toluenu.
Výtěžek : 71 mg (70,1 % teorie)
Rf = 0,25 (A4) .
Příklad 85
2,4-bis-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-[2-(3-trifluormethylfenyl) -1,2-dihydroxyethyl]-3-hydroxymethyl-pyridin
Analogicky jako je popsáno v příkladě 33 se nechá re agovat 76 mg (0,133 mmol) sloučeniny z příkladu XIII s 0,33 ml (0,333 mmol; 2,5 ekv.) DIBAL-H (1 M v toluenu) . Výtěžek : 31 mg (43 % teorie)
Rf = 0,16 (toluen/ethylacetát =8:2) .
Podle výše popsaných předpisů se vyrobí sloučeniny, uvedené v následujících tabulkách 9 a 10 .
Tabulka 9
Eř. T Rf.
86 0,24 (A3)
87 1 xCF3 0,58 (A5)
II
88 1 /CF3 0,18 (Aú
II
Tabulka 9 (pokračování)
Př. T Rf i
89 Ol 0,21 (A5) I
90 0,09 (Ag) 1
91 ,χτ- 0,59 (A5)
92 0,55 (A5)
93 0,56 (A5)
94 CF!^C^y\ ch3 0,45 (A9)
95 (E-Isomer) o X \\ /) o—( I Y\. o \\ 0,58 (A3) 1
- ~h~
Tabulka 9 (pokračování)
Př. T Rf ||
96 (Z-Isomer) ch. 0,73 (A5) ||
97 0,31 (A10)
98 0,27 (A10)
99 0,33 (Aú
100 Xu 0,15 (Aú
101 HO 0,13 (A5) 1
Tabulka 9 (pokračování)
Eř.- T Rf
102 HO 0,51 (An)
103 !ÍX^ 0,36 (As)
Tabulka
Př. Struktura Rf
104 F 0,55 (Tol / EE = 9 ; 1)
/xS 1
II X/ OK
1 γΧΧ^ l
i x^x 1 A x^ N W\ 1
1 X x*x \X^ ^p
105 F 0,39 (PE / EE = 85 ; 15)
sr''
^5> s F ^X
χ£\χ ^ΧζχΧ X^OH
F^XJl zX* ✓
f^I ί F \ T T Í
7(>
Tabulka 10 (pokračování)
Eř. Struktura Rf
106 F 0,42 (PE / EE = 85 : 15)
Z/\ i
l| F γ
| /\^V 1 ^OH
F.y F*l F 1 II J-X. >\ ”l N sY^Y 1 i| γ/ γ XF
107 F 0,19 (PE / EE = 9 : 1)
1
1 X' > F γ
• 'νζ/'Υ 1 ^OH
II Χ*κ ,CH,
Fl F K3c- **\ N ch3 Γ >1 Y>
108 F 0,2 (PE / EE = 9 : 1)
Λ'', 1
l <5s F γ^
zíí^\ il 1 ^OH
F-. i i
F'z| F h3c- . N CH, 1 * Y> 'CH,
109 F 0,70 (Tol / EE = 9 : 1)
γ τ P Y^ OH
ΥΥ/' T
H,C' > ><S /γ N 1 Y^ u
‘xS
/ 1
Tabulka 10 (pokračování)
íř. Struktury Rf
110 F 0,22 (PE / EE = 8:2)
1
11 SS. A F
ΑιΓίΑ0Η
l| i Η3€-η Τ η
F CH,
CH,
111 F 0,32 (PE / EE 8 : 2)
A\ 1
1 v- S F γ
H,C II 3 i
F'S_ZZ I I A A A A X z°
F-l iT/-.—***f N Ύ' Ύ H’c 1 II
F CH,
112 F 0,27 (PE : EE 8 : 2)
A> 1
1 A A F γ
AíiAoh
Λ/ Xk,AA\
F i h5c-^| Τ H
F CH, xL· J
113 ř I 0,29 (PE / EE 8 : 2)
A
íT
r<A/A^\/xoH
F 1 h,c—j T |1
F CH, A ^CH3 0
- 7^-
advokář
ÍS8 ¢5 a. s ... ά

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ___________ ί ‘ (
    JA10IN1SV1A
    1. 2-arylsubstituované pyridiny obecného vzorce I oH3A01SΛΙΛΙQbd f avy o ve kterém
    L 6 JII 6 t 0150a ς i y i ?, o •f-g a E jsou stejné nebo různé a značí arylovou skupinu se
    6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě až pětkrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, nitroskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, hydroxyalkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 7 uhlíkovými atomy 1 2 nebo skupinou vzorce -NR R přičemž
    1 9
    Rx a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
    D značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až
    8 uhlíkovými atomy, která je substituovaná hydroxyskupinou ,
    L značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovým atomy nebo hydroxyskupinou a značí zbytek vzorce R -X- nebo 4
    R pncemz
    R3a R4 jsou stejné nebo různé a značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo pětičlenný až sedmičlenný aromatic ký, popřípadě benzokondensovaný heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupi nou, nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou, fenoxylovou nebo fenylthio-skupinou, které samy mohou být substituované atomem halogenu, trifluormethylc vou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, a/nebo jsou cykleny popřípadě substituované 7 R skupinou vzorce -NR R , přičemž
    R a R jsou stejné nebo různé a mají výše 1 2 uvedený význam pro R a R ,
    X značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované až dvakrát hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, značí vodíkový atom a r6 značí vodíkový atom, atom halogenu, azidoskupinu, trifluormethylovou skupinu, merkaptoskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 5 9 10 uhlíkovými atomy nebo zbytek -NR R přičemž a rIO jsou stejné nebo různé a mají výše 1 2 uvedený význam pro R a R , nebo a r6 tvoří společně s uhlíkovým atomem karbonylovou skupinu, a jejich soli.
  2. 2. 2-arylsubstituované pyridiny podle nároku 1 vzorce I, ve kterém , obecného
    A a E jsou stejné nebo různé a značí fenylovou nebo naftylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, nitroskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -NR^R2 , přičemž
    19 x
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
    D značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až
    7 uhlíkovými atomy, která je substituovaná hydroxyskupinou,
    L značí cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cykiohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cykiohexylovou skupinou nebo cykloheptylovou skupinou, nebo hydroxyskupinou a značí zbytek vzorce
    R3-Xnebo přičemž
    R^a R^ jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, nebo naftylovou, fenylovou, pyridylovou, chinolylovou, indolylovou, benzthiazolylovou nebo tetrahydronaftalenylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou, fenoxylovou nebo fenylthio-skupinou, které samy mohou být substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, a/nebo jsou cykleny popřípadě substituované 7 R skupinou vzorce -NR R , přičemž
    7 8
    R a R jsou stejné nebo různé a mají výše 1 7 uvedený význam pro R a R ,
    X značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované až dvakrát hydroxyskupinou nebo atomem fluoru, značí vodíkový atom a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, azidoskupinu, trifluormethylovou skupinu, merkaptoskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo zbytek -NR^R™ , přičemž
    9 10
    R a R jsou stejné nebo různé a mají výše
    1 2 uvedený význam pro R a R nebo
    R5 a R6 tvoří společně s uhlíkovým atomem karbonylovou skupinu, a jejich soli.
  3. 3. 2-arylsubstituované pyridiny podle nároku 1 , obecného vzorce I, ve kterém
    A a E jsou stejné nebo různé a značí fenylovou nebo naftylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, nitroskupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy,
    D značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až
    6 uhlíkovými atomy, která je substituovaná hydroxy86 skupinou,
    L značí cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou a značí zbytek vzorce
    R3-Xnebo přičemž
    R3a R^ jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou, fenylovou, pyridylovou, chinolylovou, indolylovou, naftylovou, benzthiazolylovou nebo tetrahydronaftalenylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, aminoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou, fenoxylovou nebo fenylthio-skupinou, které samy mohou být substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, přičemž
    X značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované až dvakrát hydroxyskupinou nebo atomem fluoru, r5 značí vodíkový atom a r6 značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, azidoskupinu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo methoxyskupinu, nebo
    R5 a R6 tvoří, společně s uhlíkovým atomem karbonylovou skupinu, a jejich soli.
  4. 4. 2-arylsubstituované pyridiny podle nároku 1 , obecného vzorce I, ve kterém
    A značí fenylovou skupinu, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou.
  5. 5. 2-arylsubstituované pyridiny obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 pro terapeutické použití.
  6. 6. Způsob výroby 2-arylsubstituovaných pyridinů obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 , vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce II nebo III ve kterém mají A, E, L a T výše uvedený význam a rH značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nechají reagovat buď nejprve s Grignardovými nebo Vittigovými činidly, v inertních rozpouštědlech, popřípadě se provede další derivatisace pomocí obvyklých metod a potom se produkt v inertních rozpouštědlech redukuje, nebo se v případě sloučenin obecného vzorce III provede přímá redukce, popřípadě ve více stupních.
  7. 7. Léčivo, obsahující 2-substituované pyridiny podle nároků 1 až 4 , jakož i farmakologický neškodná pomocná činidla.
  8. 8. Léčivo podle nároku 7 pro ošetření lipoproteinemie a hyperlipoproteinemie.
  9. 9. Použití 2-arylsubstituovaných pyridinů podle nároků 1 až 4 pro výrobu léčiv.
  10. 10. Použití podle nároku 9 pro výrobu léčiv pro ošetření lipoproteinemie a hyperlipoproteinemie.
CZ97843A 1996-03-20 1997-03-19 2-aryl substituted pyridines, process of their preparation, their use and medicaments in which the pyrimidines are comprised CZ84397A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19610932A DE19610932A1 (de) 1996-03-20 1996-03-20 2-Aryl-substituierte Pyridine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ84397A3 true CZ84397A3 (en) 1997-10-15

Family

ID=7788843

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ97843A CZ84397A3 (en) 1996-03-20 1997-03-19 2-aryl substituted pyridines, process of their preparation, their use and medicaments in which the pyrimidines are comprised

Country Status (30)

Country Link
US (2) US5925645A (cs)
EP (1) EP0796846B1 (cs)
JP (1) JPH09255574A (cs)
AR (1) AR006318A1 (cs)
AT (1) ATE194832T1 (cs)
AU (1) AU1628097A (cs)
BG (1) BG101339A (cs)
BR (1) BR9701348A (cs)
CA (1) CA2200175A1 (cs)
CO (1) CO4520282A1 (cs)
CZ (1) CZ84397A3 (cs)
DE (2) DE19610932A1 (cs)
DK (1) DK0796846T3 (cs)
EE (1) EE9700060A (cs)
ES (1) ES2150157T3 (cs)
GR (1) GR3034546T3 (cs)
HR (1) HRP970105A2 (cs)
HU (1) HUP9700610A1 (cs)
ID (1) ID16292A (cs)
IL (1) IL120468A0 (cs)
MY (1) MY132490A (cs)
NO (1) NO971269L (cs)
NZ (1) NZ314419A (cs)
PL (1) PL319050A1 (cs)
PT (1) PT796846E (cs)
SG (1) SG50805A1 (cs)
SK (1) SK36197A3 (cs)
TN (1) TNSN97048A1 (cs)
TR (1) TR199700213A2 (cs)
ZA (1) ZA972375B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ302069B6 (cs) * 1997-02-12 2010-09-29 Japan Tobacco Inc. Inhibitor aktivity proteinu prenášejícího estery cholesterolu

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
DE19709125A1 (de) * 1997-03-06 1998-09-10 Bayer Ag Substituierte Chinoline
AU3285499A (en) 1998-02-13 1999-08-30 G.D. Searle & Co. Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
JP4546589B2 (ja) * 1998-04-23 2010-09-15 武田薬品工業株式会社 ナフタレン誘導体
DE69925612T2 (de) * 1998-09-25 2006-03-16 Monsanto Co., Chicago (r)-chirale halogenierte 1-substituierte amino-(n+1)-alkanolen für die hemmung der aktivität des cholesteryl-ester-transfer-proteins
AU2157400A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications
JP2002533414A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 ジー．ディー．サール エルエルシー 心臓血管に適用するための回腸胆汁酸輸送阻害剤および胆汁酸隔離剤の組み合わせ
JP2002533410A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 ジー．ディー．サール エルエルシー 心臓血管に適用するためのコレステリルエステル転送タンパク質阻害剤およびフィブリン酸誘導体の組み合わせ
EP1340510A1 (en) 1998-12-23 2003-09-03 G.D. Searle LLC. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications
US6489366B1 (en) 1998-12-23 2002-12-03 G. D. Searle, Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
CN1342090A (zh) 1998-12-23 2002-03-27 G·D·瑟尔有限公司 适用于心血管疾病的回肠胆汁酸转运抑制剂和贝酸衍生物的组合
PL348508A1 (en) 1998-12-23 2002-05-20 Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications
US6924313B1 (en) 1999-09-23 2005-08-02 Pfizer Inc. Substituted tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6521607B1 (en) 1999-09-23 2003-02-18 Pharmacia Corporation (R)-chiral halogenated substituted N-phenoxy N-phenyl aminoalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US20010018446A1 (en) 1999-09-23 2001-08-30 G.D. Searle & Co. Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
WO2001068637A2 (en) 2000-03-10 2001-09-20 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
US7115279B2 (en) 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
EE200400034A (et) 2001-06-22 2004-06-15 Pfizer Products Inc. Amorfse ravimaine adsorbaatide farmatseutilised kompositsioonid
WO2003000235A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers
EP1269994A3 (en) 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
US20040235877A1 (en) * 2001-09-14 2004-11-25 Natsuki Ishizuka Novel use of tricyclic compound
MXPA04003524A (es) 2001-11-02 2004-07-23 Searle Llc Compuestos de benzotiepina monofluorados y difluorados novedosos como inhibidores de transporte de acido biliar co-dependiente de sodio apical (asbt) y captacion de taurocolato.
BR0306643A (pt) 2002-01-17 2004-10-19 Pharmacia Corp Novos compostos de hidroxi alquil/aril ou ceto tiepina como inibidores do transporte co-dependente de ácido biliar-sódio apical
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
ATE395044T1 (de) 2002-02-01 2008-05-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen amorpher dispersionen von wirkstoffen und lipophiler mikrophasenbildender materialien
EP1961419B1 (en) 2002-12-20 2010-03-24 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a CETP inhibitor and an HMG-CoA reductase inhibitor
WO2004082675A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the oral bioavailability of s-[2- ([[1- (2-ethylbutyl) cyclohexyl] carbonyl] amino) phenyl] 2-methylpropanethioate
MXPA05009848A (es) * 2003-03-17 2005-12-06 Japan Tobacco Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia del ester de colesterilo.
TWI494102B (zh) * 2003-05-02 2015-08-01 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
JP2007501218A (ja) * 2003-08-04 2007-01-25 ファイザー・プロダクツ・インク 非晶質薬物の吸着物および親油性ミクロ相形成物質の医薬組成物
WO2005030185A2 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Japan Tobacco Inc. Method of inhibiting remnant lipoprotein production
TW200523252A (en) * 2003-10-31 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical Pyridine compounds
FR2873368B1 (fr) * 2004-07-26 2008-01-04 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives de guanidine et leurs utilisations en therapeutique
WO2006063828A1 (de) * 2004-12-18 2006-06-22 Bayer Healthcare Ag 4-cycloalkyl-substituierte tetrahydrochinolinderivate und deren verwendung als medikamente
EP1844078B1 (en) 2005-02-03 2016-09-28 Bend Research, Inc Pharmaceutical compositions with enhanced performance
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2007048027A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
EP1815919A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-08 Uponor Innovation Ab Making an elongated product
DE102006012548A1 (de) * 2006-03-18 2007-09-20 Bayer Healthcare Ag Substituierte Chromanol-Derivate und ihre Verwendung
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
WO2010075069A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
MX2012007200A (es) 2009-12-21 2012-07-10 Bayer Cropscience Ag Bis(difluorometil)pirazoles como fungicidas.
US8815775B2 (en) 2010-05-18 2014-08-26 Bayer Cropscience Ag Bis(difluoromethyl)pyrazoles as fungicides
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
CA2957785C (en) 2014-08-11 2023-01-03 Angion Biomedica Corporation Cytochrome p450 inhibitors and uses thereof
JP2018501279A (ja) 2014-12-31 2018-01-18 アンギオン バイオメディカ コーポレイション 疾患を治療するための方法及び薬剤

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5169857A (en) * 1988-01-20 1992-12-08 Bayer Aktiengesellschaft 7-(polysubstituted pyridyl)-hept-6-endates useful for treating hyperproteinaemia, lipoproteinaemia or arteriosclerosis
GB8626344D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Zyma Sa Bicyclic compounds
EP0307342B1 (de) * 1987-07-10 1996-01-03 Hoechst Aktiengesellschaft 3-Desmethyl-mevalonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen, ihre Verwendung sowie Zwischenprodukte
US4906624A (en) * 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
NZ230121A (en) * 1988-08-29 1993-08-26 Squibb & Sons Inc Pyridine and quinoline terminal groups for hmg-coenzyme a reductase inhibitors and pharmaceutical compositions for lowering blood serum cholesterol levels
DE4244029A1 (de) * 1992-12-24 1994-06-30 Bayer Ag Neue substituierte Pyridine

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ302069B6 (cs) * 1997-02-12 2010-09-29 Japan Tobacco Inc. Inhibitor aktivity proteinu prenášejícího estery cholesterolu

Also Published As

Publication number Publication date
BR9701348A (pt) 1998-11-10
ID16292A (id) 1997-09-18
US5925645A (en) 1999-07-20
DE19610932A1 (de) 1997-09-25
PT796846E (pt) 2000-12-29
ZA972375B (en) 1997-09-25
NZ314419A (en) 1998-12-23
NO971269D0 (no) 1997-03-19
EP0796846B1 (de) 2000-07-19
CO4520282A1 (es) 1997-10-15
US6127383A (en) 2000-10-03
ES2150157T3 (es) 2000-11-16
HUP9700610A1 (hu) 2000-08-28
TNSN97048A1 (fr) 2005-03-15
TR199700213A2 (xx) 1997-10-21
AU1628097A (en) 1997-09-25
SG50805A1 (en) 1998-07-20
GR3034546T3 (en) 2001-01-31
DK0796846T3 (da) 2000-10-23
IL120468A0 (en) 1997-07-13
BG101339A (en) 1998-04-30
MY132490A (en) 2007-10-31
CA2200175A1 (en) 1997-09-20
SK36197A3 (en) 1997-11-05
JPH09255574A (ja) 1997-09-30
PL319050A1 (en) 1997-09-29
MX9702042A (es) 1997-09-30
EP0796846A1 (de) 1997-09-24
HRP970105A2 (en) 1998-04-30
DE59702034D1 (de) 2000-08-24
NO971269L (no) 1997-09-22
EE9700060A (et) 1997-10-15
HU9700610D0 (en) 1997-05-28
AR006318A1 (es) 1999-08-25
ATE194832T1 (de) 2000-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ84397A3 (en) 2-aryl substituted pyridines, process of their preparation, their use and medicaments in which the pyrimidines are comprised
CA2209825C (en) Heterocyclic-fused pyridines
US6291477B1 (en) Tetrahydroquinolines, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use to prevent or treat hyperlipoproteinaemia
JP4146531B2 (ja) シクロアルカノ−ピリジン類
US6063788A (en) Bicyclic-fused pyridines
JP3120873B2 (ja) ピリジン誘導体
DE19709125A1 (de) Substituierte Chinoline
AU730109B2 (en) 2-amino-substituted pyridines which can be used for the treatment of arteriosclerosis and hyperclipoproteinaemia
JPH05140107A (ja) ピリジン化合物
US6121330A (en) 5-Hydroxyalkyl substituted phenyls and their use in medicaments for the treatment of arteriosclerosis and hyperlipoproteinaemia
JP2013536806A (ja) キナーゼ阻害剤としての重水素化複素環式化合物
US3914238A (en) 4-Aryl-{60 -(1,4-benzodioxan-2-yl)-4-hydroxy-1-piperidineethanols
DE19627419A1 (de) Cycloalkano-pyridine
MXPA97002042A (en) Pyridine replaced by 2-ar
MXPA97005084A (en) Condensed pyridine with heterocicles, procedure for its production and its use immediately
MXPA97005093A (en) Bicicli condensed pyridine