JPH09255574A - ２−アリール−置換ピリジン類 - Google Patents

２−アリール−置換ピリジン類

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JPH09255574A
JPH09255574A JP9082454A JP8245497A JPH09255574A JP H09255574 A JPH09255574 A JP H09255574A JP 9082454 A JP9082454 A JP 9082454A JP 8245497 A JP8245497 A JP 8245497A JP H09255574 A JPH09255574 A JP H09255574A
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hydroxyl
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グンター・シユミツト
Angaabauaa Rorufu
ロルフ・アンガーバウアー
Arndt Dr Brandes
アルント・ブランデス
Michael Dr Loegers
ミヒヤエル・レガース
Matthias Dr Mueller-Gliemann
マテイアス・ミユラー−グリーマン
Hilmar Dr Bischoff
ヒルマー・ビシヨフ
Delf Dr Schmidt
デルフ・シユミツト
Stefan Dr Wohlfeil
シユテフアン・ボールフアイル
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ２−アリール−置換ピリジン類。 【解決手段】 ピリジルアルデヒド類と有機金属化合物
を反応させた後、その生成物の選択的還元を行うことに
より、２−アリール−置換ピリジン類を調製する。この
２−アリール−置換ピリジン類は、薬剤中の活性化合
物、特に動脈硬化症治療用薬剤中の活性化合物として用
いるに適切である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、２−アリール−置換ピリジン
類、それらの製造方法およびそれらを薬剤で用いること
に関する。
【０００２】米国特許第５ １６９ ８５７号には、動
脈硬化症、リポ蛋白血症（ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎａｅ
ｍｉａ）および高リポ蛋白血症を治療するための７−
（多置換ピリジル）−６−ヘプテノエート類が開示され
ている。更に、７−（４−アリール−３−ピリジル）−
３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテノエート類の製造が
ヨーロッパ特許第３２５ １３０号に記述されている。
【０００３】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００４】
【化４】
【０００５】｛式中、ＡおよびＥは、同一もしくは異な
り、同一もしくは異なる様式で任意にハロゲン、ヒドロ
キシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシで
か、或は各々の炭素原子数が７以下の直鎖もしくは分枝
アルキル、アシル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキ
シでか、或は式−ＮＲ1Ｒ2（ここで、Ｒ1およびＲ2は、
同一もしくは異なり、水素、フェニルまたは炭素原子数
が６以下の直鎖もしくは分枝アルキルを表す）で表され
る基で３回以下置換されていてもよい炭素原子数が６か
ら１０のアリールを表し、Ｄは、ヒドロキシルで置換さ
れている炭素原子数が８以下の直鎖もしくは分枝アルキ
ルを表し、Ｌは、任意に炭素原子数が３から８のシクロ
アルキルでか或はヒドロキシルで置換されていてもよい
炭素原子数が３から８のシクロアルキルまたは炭素原子
数が８以下の直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｔは、
式
【０００６】
【化５】
【０００７】［ここで、Ｒ3およびＲ4は、同一もしくは
異なり、炭素原子数が３から８のシクロアルキルを表す
か、或は炭素原子数が６から１０のアリールを表すか、
或はＳ、Ｎおよび／またはＯの組のヘテロ原子を３個以
下の数で有していて任意にベンゾ縮合していてもよい５
員から７員の芳香族複素環を表し、ここで、これらの各
々は、同一もしくは異なる様式で任意にトリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ハロゲン、ヒド
ロキシル、カルボキシルでか、各々の炭素原子数が６以
下の直鎖もしくは分枝アルキル、アシル、アルコキシま
たはアルコキシカルボニルでか、或は自身がハロゲン、
トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換
されていてもよいフェニル、フェノキシまたはフェニル
チオで３回以下置換されていてもよく、そして／または
これらの環は、式−ＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7およびＲ
8は、同一もしくは異なり、この上に示したＲ1およびＲ
2の意味を有する）で表される基で任意に置換されてい
てもよく、Ｘは、各々が任意にヒドロキシルまたはハロ
ゲンで２回以下置換されていてもよい各々の炭素原子数
が２から１０の直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルケ
ニルを表し、Ｒ5が水素を表してＲ6が水素、ハロゲン、
アジド、トリフルオロメチル、メルカプト、ヒドロキシ
ル、トリフルオロメトキシ、炭素原子数が５以下の直鎖
もしくは分枝アルコキシまたは式−ＮＲ9Ｒ10（ここ
で、Ｒ9およびＲ10は、同一もしくは異なり、この上に
示したＲ1およびＲ2の意味を有する）で表される基を表
すか、或はＲ5とＲ6が、炭素原子と一緒になって、カル
ボニル基を形成している］で表される基を表す｝で表さ
れる２−アリール−置換ピリジン類およびそれらの塩類
に関する。
【０００８】本発明に従う２−アリール−置換ピリジン
類はまたそれらの塩の形態でも存在し得る。ここでは一
般に有機もしくは無機塩基または酸の塩類を挙げること
ができる。
【０００９】本発明の文脈において、生理学的に容認さ
れる塩類が好適である。本発明に従う化合物の生理学的
に容認される塩類は、本発明に従う物質と鉱酸、カルボ
ン酸またはスルホン酸との塩類である。特に好適な塩類
は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロ
ピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイ
ン酸または安息香酸などの塩類である。
【００１０】生理学的に容認される塩類はまた本発明に
従う化合物（遊離カルボキシル基を有する）の金属塩も
しくはアンモニウム塩であってもよい。特に好適な塩類
は、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたは
カルシウムの塩類、そしてまた、アンモニアまたは有機
アミン類、例えばエチルアミン、ジ−もしくはトリエチ
ルアミン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシク
ロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギ
ニン、リジン、エチレンジアミンまたは２−フェニルエ
チルアミンなどから誘導されるアンモニウム塩類であ
る。
【００１１】本発明に従う化合物は、像と鏡像として挙
動する（エナンチオマー類）か或は像と鏡像として挙動
しない（ジアステレオマー類）の立体異性体形態で存在
し得る。本発明はエナンチオマー類またはジアステレオ
マー類の両方およびそれらの個々の混合物に関する。エ
ナンチオマー類とジアステレオマー類の混合物は公知様
式で立体異性体的に均一な成分に分離可能である。
【００１２】本発明の文脈において、任意にベンゾ縮合
していてもよい複素環は、一般に、Ｓ、Ｎおよび／また
はＯの組のヘテロ原子を３個以下の数で含んでいてもよ
い飽和もしくは不飽和の５員から７員、好適には５員か
ら６員の複素環を表す。挙げることができる例はインド
リル、イソキノリル、キノリル、ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ピリジ
ル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサ
ゾリル、イミダゾリル、モルホリニルまたはピペリジル
などである。キノリル、インドリル、ピリジルおよびベ
ンゾチアゾリルが好適である。
【００１３】一般式（Ｉ）で表される好適な化合物は、
ＡおよびＥが、同一もしくは異なり、各々が同一もしく
は異なる様式で任意にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ
ル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニト
ロでか、或は各々の炭素原子数が６以下の直鎖もしくは
分枝アルキル、アシルまたはアルコキシでか、或は式−
ＮＲ1Ｒ2（ここで、Ｒ1およびＲ2は、同一もしくは異な
り、水素、フェニルまたは炭素原子数が４以下の直鎖も
しくは分枝アルキルを表す）で表される基で２回以下置
換されていてもよいフェニルまたはナフチルを表し、Ｄ
が、ヒドロキシルで置換されている炭素原子数が７以下
の直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｌが、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
またはシクロヘプチルを表すか、或は任意にシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルまたはヒドロキシルで置換されてい
てもよい炭素原子数が６以下の直鎖もしくは分枝アルキ
ルを表し、Ｔが、式
【００１４】
【化６】
【００１５】［式中、Ｒ3およびＲ4は、同一もしくは異
なり、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘ
キシルを表すか、或はナフチル、フェニル、ピリジル、
キノリル、インドリル、ベンゾチアゾリルまたはテトラ
ヒドロナフタレニルを表し、ここで、これらの各々は、
同一もしくは異なる様式で任意にトリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキ
シル、カルボキシルでか、各々の炭素原子数が５以下の
直鎖もしくは分枝アルキル、アシル、アルコキシまたは
アルコキシカルボニルでか、或は自身がフッ素、塩素、
臭素、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ
で置換されていてもよいフェニル、フェノキシまたはフ
ェニルチオで３回以下置換されていてもよく、そして／
またはこれらの環は、式−ＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7およ
びＲ8は、同一もしくは異なり、この上に示したＲ1およ
びＲ2の意味を有する）で表される基で任意に置換され
ていてもよく、Ｘは、各々が任意にヒドロキシルまたは
フッ素で２回以下置換されていてもよい各々の炭素原子
数が２から８の直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルケ
ニルであり、Ｒ5が水素を表してＲ6が水素、フッ素、塩
素、臭素、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
ル、メルカプト、トリフルオロメトキシ、炭素原子数が
４以下の直鎖もしくは分枝アルコキシまたは式−ＮＲ9
Ｒ10（ここで、Ｒ9およびＲ10は、同一もしくは異な
り、この上に示したＲ1およびＲ2の意味を有する）で表
される基を表すか、或はＲ5とＲ6が、炭素原子と一緒に
なって、カルボニル基を形成している］で表される基を
表す、化合物およびそれらの塩類である。
【００１６】一般式（Ｉ）で表される特に好適な化合物
は、ＡおよびＥが、同一もしくは異なり、各々が同一も
しくは異なる様式で任意にフッ素、塩素、臭素、ヒドロ
キシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
ニトロでか、或は各々の炭素原子数が５以下の直鎖もし
くは分枝アルキルまたはアルコキシで２回以下置換され
ていてもよいフェニルまたはナフチルを表し、Ｄが、ヒ
ドロキシルで置換されている炭素原子数が６以下の直鎖
もしくは分枝アルキルを表し、Ｌが、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
シクロヘプチルを表すか、或は任意にシクロペンチルま
たはシクロヘキシルで置換されていてもよい炭素原子数
が５以下の直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｔが、式
【００１７】
【化７】
【００１８】［式中、Ｒ3およびＲ4は、同一もしくは異
なり、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、キノリ
ル、インドリル、ナフチル、ベンゾチアゾリルまたはテ
トラヒドロナフタレニルを表し、ここで、これらの各々
は、同一もしくは異なる様式で任意にトリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、臭素、ヒド
ロキシル、カルボキシル、アミノでか、各々の炭素原子
数が４以下の直鎖もしくは分枝アルキル、アルコキシま
たはアルコキシカルボニルでか、或は自身がフッ素、塩
素、臭素、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメト
キシで置換されていてもよいフェニル、フェノキシまた
はフェニルチオで２回以下置換されていてもよく、Ｘ
は、各々が任意にヒドロキシルまたはフッ素で２回以下
置換されていてもよい炭素原子数が２から６の直鎖もし
くは分枝アルキルまたはアルケニルを表し、Ｒ5が水素
を表してＲ6が水素、フッ素、塩素、臭素、アジド、ト
リフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、トリフルオ
ロメトキシ、メトキシまたはメルカプトを表すか、或は
Ｒ5とＲ6が、炭素原子と一緒になって、カルボニル基を
形成している］で表される基を表す、化合物およびそれ
らの塩類である。
【００１９】本発明に従う一般式（Ｉ）で表される非常
に特に好適な化合物は、Ａが、同一もしくは異なる様式
で任意にフッ素、塩素、メチル、ニトロまたはメトキシ
で２回以下置換されていてもよいフェニルを表す、化合
物である。
【００２０】更に、本発明に従う一般式（Ｉ）で表され
る化合物を製造する方法も見い出し、この方法は、一般
式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）
【００２１】
【化８】
【００２２】［式中、Ａ、Ｅ、ＬおよびＴは、この上に
示した意味を有し、そしてＲ11は、炭素原子数が４以下
の直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニルを表す］で表
される化合物を最初に不活性溶媒中で有機金属試薬、特
にグリニヤール試薬またはウィッティヒ試薬と反応さ
せ、任意に通常方法に従ってさらなる誘導化を実施した
後、その生成物の還元を不活性溶媒中で行うか、或は一
般式（ＩＩＩ）で表される化合物の場合、任意に数段階
で、還元を直接実施する、ことを特徴とする。
【００２３】本発明に従う方法は例として下記の反応図
式で描写可能である：
【００２４】
【化９】
【００２５】
【化１０】
【００２６】
【化１１】
【００２７】
【化１２】
【００２８】適切な溶媒は、エーテル類、例えばジエチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコ
ールジメチルエーテルなど、炭化水素、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンま
たは石油溜分など、またはハロゲノ炭化水素、例えばジ
クロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタ
ン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロ
ロベンゼンなど、或は酢酸エチル、またはトリエチルア
ミン、ピリジン、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホ
ルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニト
リル、アセトンまたはニトロメタンなどである。また、
上述した溶媒の混合物を用いることも可能である。ジク
ロロメタンが好適である。
【００２９】適切な有機金属試薬は、例えばグリニヤー
ル系、例えばＭｇ／ブロモベンゾトリフルオライドな
ど、およびｐ−トリフルオロメチルフェニルリチウムな
どである。このＭｇ／ブロモベンゾトリフルオライド系
が好適である。
【００３０】上述した方法に従って還元および誘導化を
実施する。
【００３１】この還元を、一般的には、エーテル類、例
えばジオキサン、テトラヒドロフランまたはジエチルエ
ーテルなど中でか、或は炭化水素、例えばベンゼン、ヘ
キサンまたはトルエンなど中で実施する。トルエンおよ
びテトラヒドロフランが好適である。
【００３２】適切な還元剤は、複合金属の水素化物、例
えば水素化リチウムアルミニウム、ナトリウムシアノボ
ロハイドライド、水素化ナトリウムアルミニウム、水素
化ジイソブチルアルミニウム、ジメトキシメチルアルミ
ン酸ナトリウム塩またはビス−（２−メトキシエトキ
シ）ジヒドロアルミン酸ナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）な
どである。水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡ
Ｌ−Ｈ）およびジメトキシメチルアルミン酸ナトリウム
塩が好適である。
【００３３】この還元剤を、還元を受けさせるべき化合
物１モルを基準にして、一般に４モルから１０モル、好
適には４モルから５モルの量で用いる。
【００３４】この還元は、各場合とも還元剤および溶媒
の選択に応じて、一般に−７８℃から＋５０℃、好適に
は−７８℃から０℃の範囲の温度、特に好適には−７８
℃で進行する。
【００３５】この還元は一般に常圧で進行するが、ま
た、加圧下または減圧下で還元を行うことも可能であ
る。
【００３６】しかしながら、また、この還元は、ケトン
類に還元を受けさせてヒドロキシ化合物を生じさせる場
合に用いるに適切な還元剤を用いることでも実施可能で
ある。この場合に特に適切な還元は、適宜トリアルキル
ボラン存在下の不活性溶媒中で金属の水素化物または複
合金属の水素化物を用いた還元である。この還元を、好
適には、複合金属の水素化物、例えばリチウムボロハイ
ドライド、ナトリウムボロハイドライド、カリウムボロ
ハイドライド、亜鉛ボロハイドライド、リチウムトリア
ルキルボロハイドライドまたは水素化リチウムアルミニ
ウムなどを用いて実施する。この還元を、非常に特に好
適には、トリエチルボランの存在下でナトリウムボロハ
イドライドを用いて実施する。
【００３７】水素を用いた水添を、通常方法で、常圧ま
たは加圧下−２０℃から＋１００℃、好適には０℃から
＋５０℃の温度範囲で、上述した溶媒の１つ、好適には
アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたはプ
ロパノールなど中、貴金属触媒、例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｔ
／Ｃまたはラネーニッケルなどの存在下で実施する。
【００３８】例として挙げることができる誘導化は下記
の種類の反応である：酸化、還元、水添、ハロゲン化、
ウィッティヒ／グリニヤール反応およびアミド化／スル
ホアミド化。
【００３９】個々の段階で使用可能な塩基は通常の強塩
基性化合物である。これらには、好適には、有機リチウ
ム化合物、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチ
ウム、ｔ−ブチルリチウムまたはフェニルリチウムな
ど、或はアミド類、例えばリチウムジイソプロピルアミ
ド、ナトリウムアミドまたはカリウムアミドまたはリチ
ウムヘキサメチルシリルアミドなど、或はアルカリ金属
の水素化物、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリ
ウムなどが含まれる。ｎ−ブチルリチウムおよび水素化
ナトリウムを特に好適に用いる。
【００４０】追加的に適切な塩基は通常の無機塩基であ
る。これらには、好適には、アルカリ金属の水酸化物ま
たはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウムなど、或は
アルカリ金属の炭酸塩、例えばナトリウムもしくはカリ
ウムの炭酸塩、または炭酸水素ナトリウムなどが含まれ
る。水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムを特に好適
に用いる。
【００４１】また、個々の反応段階で用いるに適切な溶
媒はアルコール類、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノール、ブタノールまたはｔ−ブタノールなどであ
る。ｔ−ブタノールが好適である。
【００４２】いくつかの反応段階を保護ガス雰囲気下で
実施する必要があり得る。
【００４３】ハロゲン化を一般的には上述した塩化炭化
水素の１つの中で実施し、塩化メチレンが好適である。
【００４４】適切なハロゲン化剤は、例えば三フッ化ジ
エチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）またはＳＯＣｌ2などで
ある。
【００４５】このハロゲン化は、各場合ともハロゲン化
剤および溶媒の選択に応じて、一般に−７８℃から＋５
０℃、好適には−７８℃から０℃の範囲の温度、特に好
適には−７８℃で進行する。
【００４６】このハロゲン化は一般に常圧で進行する
が、また、加圧下または減圧下でハロゲン化を行うこと
も可能である。
【００４７】適切なウィッティヒ試薬は通常の試薬であ
る。臭化３−トリフルオロメチルベンジルトリフェニル
ホスホニウムが好適である。
【００４８】適切な塩基は一般に上述した塩基の１つ、
好適にはＬｉビス−（トリエチルブチル）アミドであ
る。
【００４９】この塩基を、各場合とも出発化合物１モル
を基準にして０．１モルから５モル、好適には０．５モ
ルから２モルの量で用いる。
【００５０】このウィッティヒ試薬を用いた反応を一般
的には０℃から１５０℃の温度範囲、好適には２５℃か
ら４０℃で実施する。
【００５１】このウィッティヒ反応を一般的には常圧下
で実施する。しかしながら、また、この過程を減圧下ま
たは加圧下（例えば０．５から５バールの範囲）で実施
することも可能である。
【００５２】一般式（ＩＩ）で表される化合物は公知で
あるか、或は一般式（ＩＶ）
【００５３】
【化１３】
【００５４】［式中、Ａ、ＥおよびＬは、上に示した意
味を有し、Ｒ13およびＲ14は、同一もしくは異なり、炭
素原子数が４以下の直鎖もしくは分枝アルキルを表す］
で表される化合物に酸化を不活性溶媒中で酸化剤を用い
て受けさせそして第二段階でそのアルコキシカルボニル
官能（ＣＯ2Ｒ13）に選択的還元を受けさせてヒドロキ
シ官能を生じさせることで製造可能である。
【００５５】この酸化で用いるに適切な溶媒は、エーテ
ル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、グリコールジメチルエーテルなど、或は炭
化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサ
ン、シクロヘキサンまたは石油溜分など、或はハロゲノ
炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、
テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエ
チレンまたはクロロベンゼンなど、或は酢酸エチル、ま
たはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキサ
イド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルア
ミド、アセトニトリル、アセトンまたはニトロメタンな
どである。また、上述した溶媒の混合物を用いることも
可能である。ジクロロメタンが好適である。
【００５６】適切な酸化剤は、例えば２，３−ジクロロ
−５，６−ジシアノ−ベンゾキノン、クロロクロム酸ピ
リジニウム（ＰＣＣ）、四酸化オスミウムおよび二酸化
マンガンなどである。上述した段階では２，３−ジクロ
ロ−５，６−ジシアノ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が好適
である。
【００５７】この酸化剤を、一般式（ＩＶ）で表される
化合物１モルを基準にして、１モルから１０モル、好適
には２モルから５モルの量で用いる。
【００５８】この酸化は、一般に−５０℃から＋１００
℃、好適には０℃から室温の温度範囲で進行する。
【００５９】この酸化は一般に常圧で進行する。しかし
ながら、また、この酸化を加圧下または減圧下で行うこ
とも可能である。
【００６０】一般式（ＩＶ）で表される１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステルは公知であ
るか或は公知方法で製造可能である。
【００６１】一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は大部
分が新規であり、そしてこれらは、最初にアルコキシカ
ルボニル官能に還元を受けさせて一般式（Ｖ）
【００６２】
【化１４】
【００６３】［式中、Ａ、Ｅ、ＬおよびＴは、この上に
示した意味を有し、そしてＲ15は、炭素原子数が３以下
の直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニルを表す］で表
される化合物を一般式（Ｉａ）
【００６４】
【化１５】
【００６５】［式中、Ａ、Ｅ、ＬおよびＴは、この上に
示した意味を有する］で表される化合物に変化させそし
て第二段階でそのヒドロキシメチル官能に好適にはクロ
ロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）を用いた酸化を上述
した条件下で受けさせてアルデヒドにすると生じる。
【００６６】個々の反応段階を一般に常圧下−１０℃か
ら＋１６０℃、好適には０℃から＋１００℃の温度範囲
で実施する。
【００６７】一般式（Ｖ）で表される化合物の製造は、
上述した一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法に
類似している。
【００６８】一般式（Ｉａ）で表される化合物は新規で
あり、この上に記述した如く製造可能である。
【００６９】本発明に従う一般式（Ｉ）および（Ｉａ）
で表される化合物が示す薬学作用スペクトルは予測不可
能であった。
【００７０】本発明に従う一般式（Ｉ）および（Ｉａ）
で表される化合物は、従来技術に比べて優れていて有用
な薬学特性を示し、特にこれらは、コレステロールエス
テル転移蛋白質（ＣＥＴＰ）の非常に有効な阻害剤であ
りかつ逆コレステロール輸送（ｒｅｖｅｒｓｅ ｃｈｏ
ｌｅｓｔｅｒｏｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ）を刺激する。
本発明に従う反応性化合物は、血液中のＬＤＬコレステ
ロールレベルを下げると同時にＨＤＬコレステロールの
レベルを上昇させる。従って、これらは主に高リポ蛋白
血症、低リポ蛋白血症、ジスリピデミア（ｄｉｓｌｉｐ
ｉｄａｅｍｉａ）、低トリグリセリド血症（ｈｙｐｏｔ
ｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄａｅｍｉａ）、複合高脂血症（ｃ
ｏｍｂｉｎｅｄ ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄａｅｍｉａ）ま
たは動脈硬化症の治療で使用可能である。
【００７１】更に、本発明は、家族性高脂血症、肥満症
（脂肪症）および真性糖尿病の治療で本発明に従う一般
式（Ｉ）で表される２−アリール−置換ピリジン類をグ
ルコシダーゼおよび／またはアミラーゼ阻害剤と組み合
わせることに関する。本発明の文脈において、グルコシ
ダーゼおよび／またはアミラーゼは、例えばアカルボー
ス（ａｃａｒｂｏｓｅ）、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉ
ｎｅ）、ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、ミグリ
トール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、エミグリテート（ｅｍｉ
ｇｌｉｔａｔｅ）、ＭＤＬ−２５６３７、カミグリボー
ス（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）（ＭＤＬ−７３９４
５）、テンダミステート（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔ
ｅ）、ＡＩ−３６８８、トレスタチン（ｔｒｅｓｔａｔ
ｉｎ）、プラジマイシン−Ｑ（ｐｒａｄｉｍｉｃｉｎ−
Ｑ）およびサルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ）
などである。
【００７２】本発明に従う一般式（Ｉ）で表される上記
化合物の１つをアカルボース、ミグリトール、エミグリ
テートまたはボグリボースと組み合わせるのが好適であ
る。
【００７３】更に、ジスリピデミア、複合高脂血症、高
コレステロール血症または高トリグリセリド血症の治療
で、本発明の化合物を、コレステロールを下げるバスタ
チン（ｖａｓｔａｔｉｎ）またはＡｐｏＢを下げる薬剤
と一緒に用いる。この述べた組み合わせはまた冠状動脈
の病気を一次的または二次的に防止するにも有効であ
る。
【００７４】本発明に含める如きバスタチン類は、例え
ばロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シムバスタ
チン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐ
ｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａ
ｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔ
ａｔｉｎ）またはセリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａ
ｔｉｎ）などであり、ＡｐｏＢを下げる化合物はＭＴＰ
阻害剤であってもよい。
【００７５】式（Ｉ）で表される上記化合物の１つをセ
リバスタチンまたはＡｐｏＢ阻害剤と組み合わせるのが
最も好適である。
【００７６】
【実施例】本発明に従う物質が示す薬学作用を下記の試
験で測定した： ＣＥＴＰ阻害試験 １． ＣＥＴＰの入手 ＣＥＴＰをヒトの血漿から差動遠心分離およびカラムク
ロマトグラフィーで部分的に精製した形態で得て試験で
用いた。この目的で、ＮａＢｒを用いてヒト血漿を１ｍ
ｌ当たり１．２１ｇの密度に調整した後、４℃で遠心分
離を５０，０００ｒｐｍで１８時間行った。底の画分
（ｄ＞１．２１ｇ／ｍｌ）をＳｅｐｈａｄｅｘ（商標）
フェニル−セファロース４Ｂ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カ
ラムにかけ、０．１５ＭのＮａＣｌ／０．００１Ｍのト
リスＨＣｌ（ｐＨ７．４）で洗浄した後、蒸留水で溶離
させた。ＣＥＴＰ活性画分をプールし、５０ｍＭの酢酸
Ｎａ（ｐＨ４．５）に対して透析した後、ＣＭ−セファ
ロース（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カラムにかけた。次に、
線形勾配（０−１ＭのＮａＣｌ）を用いてカラムの溶離
を行う。ＣＥＴＰ画分をプールして１０ｍＭのトリスＨ
Ｃｌ（ｐＨ７．４）に対して透析した後、Ｍｏｎｏ Ｑ
（商標）カラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を用いたクロマ
トグラフィーでさらなる精製を行う。
【００７７】２． 放射能標識ＨＤＬの入手 ＮａＢｒを用いて新鮮なヒトＥＤＴＡ血漿５０ｍｌを
１．２１の密度に調整した後、Ｔｙ ６５ローターを用
い、４℃で遠心分離を５０，０００ｒｐｍで１８時間行
う。上相を用いて冷ＬＤＬを得る。下相を３ｘ４リット
ルのＰＤＢ緩衝液［１０ｍＭのトリス／ＨＣｌ（ｐＨ
７．４）、０．１５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴ
Ａ、０．０２％のＮａＮ3］に対して透析する。次に、
レテンテート容積（ｒｅｔｅｎｔａｔｅ ｖｏｌｕｍ
ｅ）１０ｍｌ当たり２０μｌの量で3Ｈ−コレステロー
ル（Ｄｕｐｏｎｔ ＮＥＴ−７２５；エタノールに溶解
させた１μＣ／μｌ）を加えた後、インキュベーション
をＮ2下３７℃で７２時間実施する。
【００７８】次に、ＮａＢｒを用いて上記混合物を１．
２１の密度に調整した後、Ｔｙ ６５ローターを用い、
２０℃で遠心分離を５０，０００ｒｐｍで１８時間行
う。上相を回収して、リポ蛋白画分を勾配遠心分離で精
製する。この目的で、ＮａＢｒを用いて、その単離した
標識付きリポ蛋白画分を１．２６の密度に調整する。こ
の溶液各４ｍｌを遠心分離管（ＳＷ４０ローター）に入
れて密度が１．２１の溶液４ｍｌと密度が１．０６３の
溶液４．５ｍｌ（ＰＤＢ緩衝液とＮａＢｒが入っている
密度溶液）の層で覆った後、ＳＷ４０ローターを用い、
２０℃で遠心分離を３８，０００ｒｐｍで２４時間行
う。標識付きＨＤＬが入っている中間層（１．０６３の
密度と１．２１の密度の間に位置する）を、３ｘ１００
体積のＰＤＢ緩衝液に対して４℃で透析する。放射能標
識された3Ｈ−ＣＥ−ＨＤＬがそのレテンテートに入っ
ており、これを１ｍｌ当たり約５ｘ１０6ｃｐｍに調整
して試験で用いた。
【００７９】３． 試験手順 ＣＥＴＰ活性の試験では、ヒトＨＤリポ蛋白からビオチ
ニル化ＬＤリポ蛋白への3Ｈ−コレステロールエステル
転移を測定する。ストレプトアビジン−ＳＰＡ（商標）
ビード（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を添加して反応を終結させ
た後、転移した放射能を液体シンチレーションカウンタ
ーで直接測定する。試験混合物では、１０μｌのＨＤＬ
−3Ｈ−コレステロールエステル（〜５０，０００ｃｐ
ｍ）を、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ／０．１５ｍのＮａＣｌ
／０．１％のウシ血清アルブミン／０．０５％のＮａＮ
3（ｐＨ７．４）に入っている１０μｌのビオチン−Ｌ
ＤＬ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、１０μｌのＣＥＴＰ（１ｍ
ｇ／ｍｌ）、および試験すべき物質が入っている溶液
（１０％のＤＭＳＯ／１％のＲＳＡに溶解させた）３μ
ｌと一緒に、３７℃で１８時間インキュベートする。次
に、ＳＰＡ−ストレプトアビジンビード溶液（Ａｍｅｒ
ｓｈａｍ ＴＲＫＱ ７００５）を２００μｌ加え、そ
の混合物を振とうしながら更に１時間インキュベートし
た後、シンチレーションカウンターを用いて測定を行
う。対照として、緩衝液を１０μｌ用いた相当するイン
キュベーション、ＣＥＴＰを１０μｌ使用した４℃のイ
ンキュベーションおよびＣＥＴＰを１０μｌ使用した３
７℃のインキュベーションを用いる。ＣＥＴＰを３７℃
で用いた対照混合物に転移した活性を１００％転移とし
て等級付けする。この転移が半分に減じる時の物質濃度
をＩＣ50値として示す。
【００８０】以下の表では、ＣＥＴＰ阻害剤に関して、
ＩＣ50値（モル／ｌ）を示す。
【００８１】 実施例番号 ＩＣ50値（モル／ｌ） ３ ８ｘ１０-7 １４ ７ｘ１０-8 ２６ ９ｘ１０-7 ３１ ５ｘ１０-7 ３７ ３ｘ１０-7 ４２ １.７ｘ１０-7to ９ｘ１０-8 ４５ ３ｘ１０-7 ５１ ４ｘ１０-7 ５３ １.７ｘ１０-7 ６３ １.０ｘ１０-6 ６８ ８ｘ１０-8 ８３ ５ｘ１０-6 インハウス（ｉｎ−ｈｏｕｓｅ）飼育のシリアンゴール
デンハムスターを２４時間絶食させた後、麻酔をかける
（０．８０ｍｇ／ｋｇの量でアトロピン、０．８０ｍｇ
／ｋｇの量でＫｅｔａｖｅｔ（商標）ｓ．ｃ．、３０’
後に５０ｍｇ／ｋｇの量でＮｅｍｂｕｔａｌを腹腔内投
与）。次に、顎静脈を露出させてカニューレを挿入す
る。試験物質を適切な溶媒（一般にＡｄａｌａｔプラセ
ボ溶液：６０ｇのグリセロールおよび１００ｍｌのＨ2
Ｏ、そして１０００ｍｌになるまでＰＥＧ−４００）に
溶解させた後、上記顎静脈に挿入したＰＥ製カテーテル
に通して上記動物に投与する。対照動物には、試験物質
を入れていない溶媒を同体積で投与する。次に、上記静
脈を縛ってその傷を閉じる。試験物質を投与した後、い
ろいろな時間（２４時間まで）で、眼かの後部に位置す
る静脈そうの穴を通して血液（約２５０μｌ）をその動
物から取り出す。インキュベーションを４℃で一晩行う
ことで凝血を完了した後、遠心分離を６０００ｇで１０
分間実施する。このようにして得た血清中のコレステロ
ール含有量およびトリグリセリド含有量を、市販酵素試
験（コレステロール酵素の１４３６６ Ｍｅｒｃｋ、ト
リグリセリドの１４３６４ Ｍｅｒｃｋ）を修飾したも
ので測定する。生理学的食塩溶液を用いて血清を適切に
希釈する。
【００８２】ウエルを９６個有するプレートに血清希釈
液を１００μｌ入れてこれを１００μｌの試験物質と混
合した後、室温で１０分間インキュベートする。次に、
自動プレート読み機（ＳＬＴ Ｓｐｅｃｔｒａ）を用い
て光学密度を４９２ｎｍの波長で測定する。並列測定し
た標準曲線を用いて、サンプルに含まれるトリグリセリ
ド／コレステロール濃度を測定する。
【００８３】製造業者の指示に従う試薬混合物（Ｓｉｇ
ｍａ ３５２−４ ＨＤＬコレステロール試薬）を用い
てＡｐｏＢ含有リポ蛋白質を沈澱させた後にＨＤＬコレ
ステロール含有量の測定を実施する。
【００８４】経口活性を測定する実験では、試験物質を
ＤＭＳＯに溶解させて０．５％Ｔｙｌｏｓｅに懸濁させ
た後、胃管を用いて、インハウス飼育のシリアンゴール
デンハムスターに経口投与する。対照動物には、試験物
質を入れていない溶媒を同じ体積で投与する。次に、動
物に食餌を与えるのを止め、いろいろな時間（物質を投
与した後２４時間に及んで）で、眼かの後部に位置する
静脈そうの穴を通して血液を取り出す。さらなる処理を
この上に記述した如く実施する。
【００８５】ＣＥＴＰ活性の測定 実施例４２で得た化合物を２０ｍｇ／ｋｇの量で静脈内
投与すると投与後少なくとも２時間でエックスビボ（ｅ
ｘ ｖｉｖｏ）測定ＣＥＴＰ活性がほぼ５０％低下する
ことを確認した。この物質で処理したグループにおける
ＨＤＬコレステロール値（この物質を投与して２４時間
後の値）は、対照グループにおける値よりも約３０％高
い。実施例４２で得た化合物をｏｓによって１００ｍｇ
／ｋｇの量で投与した場合も同様に、２４時間後のＨＤ
Ｌコレステロールレベルは、この物質で処理したグルー
プの方が３０％高いことを確認した。
【００８６】実施例４４で得た化合物をｏｓによって２
ｘ４５ｍｇ／ｋｇの量で投与すると、最初に投与して２
４時間後のＨＤＬコレステロールレベルは、対照グルー
プに比較して２０％高い。この場合のトリグリセリドレ
ベルは、対照グループに比較して７０％低い。
【００８７】この新規な活性化合物は、公知様式で、不
活性で薬学的に適切な無毒賦形剤または溶媒を用いて通
常の調剤、例えば錠剤、被覆錠剤、ピル、粒剤、エーロ
ゾル、シロップ、乳液、懸濁液および溶液などに変換可
能である。この場合、この治療活性を示す化合物を、各
場合とも全混合物の約０．５から９０重量％の濃度、即
ち指示投薬範囲を達成するに充分な量で存在させるべき
である。
【００８８】例えば、適宜乳化剤および／または分散剤
を用いて本活性化合物を溶媒および／または賦形剤で増
量することなどで調剤を調合するが、例えば水を希釈剤
として用いる場合、任意に有機溶媒を補助溶媒として用
いてもよい。
【００８９】通常様式で、静脈内、非経口、舌下または
経口、好適には経口で投与を行う。
【００９０】非経口投与の場合、適切な液状賦形剤を使
用した活性化合物溶液を用いることができる。
【００９１】静脈内投与の場合、有効な結果を達成する
には一般に体重１ｋｇ当たり約０．０００１から１ｍ
ｇ、好適には約０．０１から０．５ｍｇの量で投与する
のが有利でありそして経口投与の場合には体重１ｋｇ当
たり約０．０１から２０ｍｇ、好適には０．１から１０
ｍｇの用量が有利であることを確認した。
【００９２】それにも拘らず、主に体重、投与ルートの
種類、薬剤に対する個々の挙動、それの調合様式、およ
び投与を行う時間および間隔などに応じて、適宜、この
上に述べた量から逸脱させる必要もあり得る。従って、
ある場合には、上述した最小量より少ない量で処置する
ことで充分であり得る一方で、他の場合には、この上で
述べた上限を越えさせる必要がある。投与量が比較的多
い場合、その日に渡る投与量を数回の個別用量に分ける
のが推奨され得る。
【００９３】Ｉ． ＴＬＣ用溶離剤 Ａ1＝石油エーテル４０／６０：酢酸エチル４：１ Ａ2＝石油エーテル４０／６０：酢酸エチル６：１ Ａ3＝石油エーテル４０／６０：酢酸エチル９：１ Ａ4＝トルエン Ａ5＝トルエン：酢酸エチル９：１ Ａ6＝石油エーテル４０／６０：酢酸エチル２：１ Ａ7＝石油エーテル：酢酸エチル５：１ Ａ8＝トルエン：酢酸エチル７：３ Ａ9＝シクロヘキサン／テトラヒドロフラン８：２ Ａ10＝シクロヘキサン／テトラヒドロフラン９：１ Ａ11＝トルエン：酢酸エチル８：２出発化合物 実施例Ｉ １，４−ジヒドロ−２，４−ジ−（４−フルオロフェニ
ル）−６−イソプロピルピリジン−３，５−ジカルボン
酸３−メチル５−エチル
【００９４】
【化１６】
【００９５】３１ｇ（０．２５モル）のｐ−フェニルベ
ンズアルデヒドと４９ｇ（０．２５モル）の４−フルオ
ロベンゾイル酢酸メチルと３９．２５ｇ（０．２５モ
ル）の３−アミノ−４−メチル−ペンテ−２−エン酸エ
チルを１５０ｍｌのエチレングリコールに入れて１３０
℃の浴温度で１８時間還流下で沸騰させる。この混合物
を室温に冷却し、３００ｍｌのジエチルエーテルを用い
て３回抽出し、そのエーテル相を一緒にして濃縮した
後、その残渣を１００ｍｌのトルエンに溶解させて、シ
リカゲル（０．０４−０．０６３ｍｍ）を７００ｍｌ用
いたクロマトグラフィーにかけて溶離剤としてトルエン
を用いる。
【００９６】収量：２１．５２ｇ（理論値の１９．５
％） Ｒf＝０．２９（Ａ5）実施例ＩＩ ２，４−ジ−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロ
ピル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メチル５−
エチル
【００９７】
【化１７】
【００９８】１８０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2 ｐ．ａ．に実施
例Ｉで得た化合物を６．０ｇ（１３．５９ミリモル）入
れた溶液に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−
ベンゾキノン（ＤＤＱ）を３．０８ｇ（１３．５９ミリ
モル）加えた後、その混合物を室温で１時間撹拌する。
次に、シリカゲル６０に通した吸引濾過で固体を濾別
し、２００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した後、その濾液を
一緒にして濃縮することで油状物を得、これを石油エー
テル中で結晶化させる。
【００９９】収量：３．９６ｇ（理論値の６６．３％） Ｒf＝０．５４（Ａ5）実施例ＩＩＩ ２，４−ジ−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロ
ピル−５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−カルボン
酸メチル
【０１００】
【化１８】
【０１０１】３００ｍｌのＴＨＦ ｐ．ａ．に実施例Ｉ
Ｉで得た化合物を３４．５ｇ（０．０８１１モル）入れ
た溶液に、アルゴン下でゆっくりと、トルエン中３．５
モル規定のビス（２−メトキシエトキシ）−ジヒドロア
ルミン酸ナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）溶液を４７．５ｍ
ｌ（０．１６６モル、２．０５当量）加えた後、その混
合物を３時間撹拌する。この反応溶液を氷冷却しながら
２０％濃度の酒石酸カリウムナトリウム溶液１５０ｍｌ
で処理した後、２００ｍｌの酢酸エチルで抽出する。そ
の有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥させた後、真空中で濃縮を行う。その残渣をシリ
カゲル６０使用クロマトグラフィーにかけ、最初にトル
エンを用い、次に酢酸エチルの割合を高くして行く（ト
ルエン／酢酸エチル＝９：１）。その溶出液を濃縮した
後、石油エーテルと一緒にしてすり潰すことで結晶化さ
せる。
【０１０２】収量：１２．８ｇ（理論値の３９．８％） Ｒf＝０．２９（Ａ5）実施例ＩＶ ２，４−ジ−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロ
ピル−５−ホルミルピリジン−３−カルボン酸メチル
【０１０３】
【化１９】
【０１０４】５００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に実施例ＩＩＩで
得た化合物を３０．３ｇ（０．０７６２モル）入れた溶
液に中性のＡｌ2Ｏ3を１５．５５ｇ（０．１５２５モ
ル；２．０当量）およびクロロクロム酸ピリジニウム
（ＰＣＣ）を３２．９３ｇ（０．１５２５モル；２当
量）加えた後、その混合物を室温で１時間撹拌する。シ
リカゲルに通して吸引濾過することで固体を濾別し、６
００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した後、その濾液を真空中
で濃縮すると、生成物が結晶化してくる。
【０１０５】収量：１３．９ｇ（理論値の９０．１％） Ｒf＝０．８（Ａ11）実施例Ｖ ４，６−ビス−ｐ−フルオロフェニル−２−イソプロピ
ル−３−［（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）−ヒド
ロキシメチル］−ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０１０６】
【化２０】
【０１０７】最初、３０ｍｌのＴＨＦ ｐ．ａ．にマグ
ネシウム削りくずを２１５．８ｍｇ（８．８８ミリモ
ル）入れ、その混合物をアルゴン下で還流にまで加熱し
た後、シリンジを用いて４−ブロモベンゾジフルオライ
ドを１．３４ｍｌ（９．５６ミリモル；１．４当量）急
速滴下する。非常に激しい反応が最初に起こった後、そ
の混合物を還流下で３０分間沸騰させ、次にそれを室温
に冷却する（グリニヤール試薬）。実施例ＩＶで得た化
合物を２０ｍｌのＴＨＦ ｐ．ａ．に２．７ｇ（６．８
３ミリモル）溶解させ、この溶液をアルゴン下で−７８
℃に冷却した後、これにシリンジを用いて上記グリニヤ
ール試薬を加える。次に、この混合物を冷却しないで４
５分間撹拌する。この反応溶液を２５０ｍｌの酢酸エチ
ル／ＮＨ4Ｃｌ溶液（１：１）で分割し、その有機層を
分離し、そして水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機
相を一緒にしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた後、真空中で濃
縮を行う。石油エーテルを用いてその油状残渣を結晶化
させ、吸引濾別した後、真空中で乾燥させる。
【０１０８】収量：２．５５ｇ（理論値の６９％） Ｒf＝０．４２（Ａ5）実施例ＶＩ ２，４−ジ−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロ
ピル−５−［４−（トリフルオロフェニル）−フルオロ
メチル］−ピリジン−３−カルボン酸メチル
【０１０９】
【化２１】
【０１１０】１５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2 ｐ．ａ．に実施例
Ｖで得た化合物を６００ｍｇ（１．１０８ミリモル）入
れた溶液に、アルゴン下−７０℃で、シリンジを用いて
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）を０．２２ｍ
ｌ（１．６６ミリモル；１．５当量）加えた後、冷却用
浴を取り外して、その混合物を−５℃で１時間撹拌す
る。次に、この反応溶液を酢酸エチル／ＮＨ4Ｃｌ溶液
で分割し、その有機層を分離し、そして水相を酢酸エチ
ルで１回洗浄する。その酢酸エチル相を一緒にしてＮａ
2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮した後、その残渣を石
油エーテルと一緒にすり潰すことで結晶化させる。
【０１１１】収量：３５９ｍｇ（理論値の５９．６％） Ｒf＝０．７９（Ａ5）実施例ＶＩＩ ２，４−ジ−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロ
ピル−５−［４−（トリフルオロフェニル）−クロロメ
チル］−ピリジン−３−カルボン酸メチル
【０１１２】
【化２２】
【０１１３】５００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2 ｐ．ａ．にアル
ゴン下で実施例Ｖで得た化合物を１．８５ｇ（３．４１
６ミリモル）溶解させ、−４０℃に冷却した後、シリン
ジを用いてＳＯＣｌ2を０．７４５ｍｌ（１０．２５ミ
リモル；３．０当量）滴下する。この混合物を−４０℃
で更に３０分間撹拌した後、この混合物を−３０℃で一
晩貯蔵する。次に、これを、変換が完了（ＴＬＣ）する
まで（３５分間）、室温で更に撹拌する。この混合物を
１００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3溶液と２００ｍｌの酢酸
エチルに注ぎ込み、その有機相を分離して５０ｍｌの飽
和ＮａＨＣＯ3溶液で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥さ
せ、真空中で濃縮した後、その残渣を石油エーテルと一
緒にすり潰すことで結晶化させる。
【０１１４】収量：１．４２ｇ（理論値の７４．６％） Ｒf＝０．９（Ａ5）実施例ＶＩＩＩ ２，４−ジ−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロ
ピル−５−［４−（トリフルオロフェニル）−アジドメ
チル］−ピリジン−３−カルボン酸メチル
【０１１５】
【化２３】
【０１１６】４０ｍｌのＤＭＳＯに実施例ＶＩＩで得た
化合物を０．９ｇ（１．６０７ミリモル）およびＮａＮ
3を１．０４４ｇ（１６．０７ミリモル；１０当量）入
れて８０℃で４時間撹拌した後、室温で１２時間撹拌す
る。次に、酢酸エチルを１００ｍｌ加えた後、その混合
物を水で１回そして飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄する。
その有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した後、その
残渣を石油エーテルと一緒にすり潰すことで結晶化させ
る。
【０１１７】収量：３７０ｍｇ（理論値の４０．７％） Ｒf＝０．８１（Ａ5）実施例ＩＸ ２，４−ジ−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロ
ピル−５−［４−（トリフルオロメチルフェニル）−ア
ミノ−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸メチル
【０１１８】
【化２４】
【０１１９】４０ｍｌの無水ＣＨ3ＯＨと２０ｍｌの無
水ＴＨＦに実施例ＶＩＩＩで得た化合物を６３０ｍｇ
（１．１１２ミリモル）入れて、それに６０ｍｇのＰｄ
／Ｃ（１０％）の存在下で水素を用いた水添を常圧下２
０℃で一晩受けさせる。次に、シリカゲルに通した濾過
で上記触媒を濾別してメタノール／ＴＨＦ（１：１）そ
してＴＨＦで洗浄した後、溶媒を真空中で蒸留除去す
る。その残渣を、シリカゲルを７０ｇ用いたカラムクロ
マトグラフィーにかけ、トルエンそしてトルエン／酢酸
エチル（７：３）を用いることにより、精製を行う。
【０１２０】 収量：第一画分＝１１３ｍｇ（理論値の１８．８％） 第二画分＝２９６ｍｇ（理論値の４９．３％） Ｒf＝０．１３（Ａ5）実施例Ｘ ２，４−ジ−（４−フルオロフェニル）−６−シクロペ
ンチル−５−［２−（ベンゾチアゾール−２−イル）−
ヒドロキシメチル］−ピリジン−３−カルボン酸メチル
【０１２１】
【化２５】
【０１２２】２０ｍｌのＴＨＦ ｐ．ａ．にベンゾチア
ゾールを２３０ｍｇ（１．７ミリモル）入れて、これに
アルゴン下−７８℃でブチルリチウム（ヘキサン中１．
６モル規定）を１．０４ｍｌ（１．７ミリモル）加え
る。−７８℃で５分間撹拌した後、１０ｍｌのＴＨＦ
ｐ．ａ．に２，４−ジ−（４−フルオロフェニル）−６
−シクロペンチル−５−ホルミル−ピリジン−３−カル
ボン酸メチルを６２３ｍｇ（１．４７８モル）入れた溶
液を滴下する。次に、温度を−７８℃から室温に上昇さ
せる。この混合物を酢酸エチル／ＮＨ4Ｃｌ溶液に氷冷
却しながら注ぎ込み、その有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で
１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、濃縮を行う。
シリカゲルを５０ｍｌ使用したクロマトグラフィーにか
けてトルエンを用いることで４６６ｍｇ（理論値の５
６．７％）得る。
【０１２３】Ｒf＝０．３３（Ａ5）実施例ＸＩ ２，４−ジ−（４−フルオロフェニル）−６−シクロペ
ンチル−５−［２−（ベンゾチアゾール−２−イル）−
フルオロメチル］−ピリジン−３−カルボン酸メチル
【０１２４】
【化２６】
【０１２５】実施例ＶＩと同様に、実施例Ｘで得た化合
物４３９ｍｇ（０．７８９ミリモル）を３０ｍｌのＣＨ
2Ｃｌ2 ｐ．ａ．中で１９０．７ｍｇ（１．１８３ミリ
モル；１．５当量）のＤＡＳＴと反応させる。
【０１２６】収量：３５０ｍｇ（理論値の７９．５％） Ｒf＝０．４７（Ａ5）実施例ＸＩＩ ２，４−ジ−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロ
ピル−５−［２−（Ｅ／Ｚ）−３−（トリフルオロメチ
ル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−３−カルボン酸
メチル
【０１２７】
【化２７】
【０１２８】１０ｍｌのＴＨＦ ｐ．ａ．にリチウムビ
ス−（トリメチルシリル）アミド（ヘキサン中１．０モ
ル規定）を３．８５ｍｌ（３．８５ミリモル：１．１当
量）入れて、これにアルゴン下０℃で１０分かけて臭化
３−トリフルオロメチルベンジル−トリフェニルホスホ
ニウムを１．７５５ｇ（３．５ミリモル）滴下して処理
した後、その混合物を０℃で３０分間撹拌する。次に、
実施例ＩＶで得た化合物を２ｍｌのＴＨＦに１．２４６
ｍｇ（３．１５ミリモル；０．９当量）入れて０℃で１
０分かけて滴下した後、その混合物を０℃で２０分間そ
して冷却しないで８０分間撹拌する。この反応溶液を飽
和ＮＨ4Ｃｌ溶液で処理した後、各場合とも４０ｍｌの
酢酸エチルを用いて３回抽出する。そのエステル相を一
緒にしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた後、真空中で濃縮を行
う。その残渣を、シリカゲル６０を６０ｍｌ使用したク
ロマトグラフィー（トルエン使用）にかける。
【０１２９】収量：１．２２ｇ（理論値の７２．１％） Ｒf＝０．７７（Ａ4）実施例ＸＩＩＩ ２，４−ジ−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロ
ピル−５−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−１，２−ジヒドロキシエチル］−ピリジン−３−
カルボン酸メチル
【０１３０】
【化２８】
【０１３１】実施例ＸＩＩで得た化合物を３００ｍｇ
（０．５５９ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−
オキサイドを１４１ｍｇ（１．２モル；２．１当量）、
およびｔ−ブタノール中２．５％濃度の四酸化オスミウ
ム溶液（Δ０．０８モルのＯｓＯ4ｘｌ-1）を２．１ｍ
ｌ（０．１６８ミリモル）含めた混合物を暗所に置いて
（混合物をアルミ箔で取り巻いて）室温で一晩撹拌す
る。この反応溶液にＮａ2ＳＯ3を１３０ｍｇ（１ミリモ
ル）加えた後、３０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2、１０ｍｌのＮａ
Ｃｌ溶液および１０ｍｌの水で希釈する。ＣＨ2Ｃｌ2相
を分離し、ＮａＣｌ溶液で１回そして水で洗浄し、Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した後、濃縮を行う。その油状
残渣を、シリカゲル６０を５０ｍｌ使用したクロマトグ
ラフィーにかけ、トルエンそしてトルエン／酢酸エチル
（８：２）を用いることにより、精製を行う。
【０１３２】収量：１４０ｍｇ（理論値の４３．８％） Ｒf＝０．１８（Ａ5）実施例ＸＩＶ ４，６−ビス−ｐ−フルオロフェニル−２−イソプロピ
ル−３−（ｐ−トリフルオロメチル）−ベンゾイル−５
−ピリジン−カルボアルデヒド
【０１３３】
【化２９】
【０１３４】１．３ｇ（２．５ミリモル）の４，６−ビ
ス−ｐ−フルオロフェニル−５−ヒドロキシメチル−２
−イソプロピル−３−［（ｐ−トリフルオロメチルフェ
ニル）−（ヒドロキシ）−メチル］−ピリジンを５０ｍ
ｌのＣＨ2Ｃｌ2に入れた溶液を、室温（ＲＴ）で、１ｇ
（１０ミリモル）のＡｌ2Ｏ3と２．２ｇ（１０ミリモ
ル）のＰＣＣから成る混合物で処理した後、ＲＴで一晩
撹拌する。この混合物にシリカゲルを加えてＲＴで２０
分間撹拌し、シリカゲルに通して濾過を行い、ＣＨ2Ｃ
ｌ2で洗浄した後、その濾液を濃縮することで処理を行
う。
【０１３５】収量：１．０４ｇ（理論値の８２％） Ｒf＝０．４６（トルエン）実施例ＸＶ ４，６−ビス−ｐ−フルオロフェニル−２−イソプロピ
ル−３−［｛１−（４−フルオロナフチル）｝−（メト
キシ）メチル］−５−ピリジンカルボン酸メチル
【０１３６】
【化３０】
【０１３７】１ｇ（１．８ミリモル）の４，６−ビス−
ｐ−フルオロフェニル−２−イソプロピル−３−［｛１
−（４−フルオロナフチル｝−（ヒドロキシ）メチル］
−５−ピリジンカルボン酸メチルを１０ｍｌのＤＭＦに
入れた溶液を、アルゴン下−１０℃で、２０ｍｌのＤＭ
ＦにＮａＨ（８０％）が５５ｍｇ入っている懸濁液に滴
下した後、その混合物を２０分間撹拌する。次に、５ｍ
ｌのＤＭＦにＣＨ3Ｉが０．１４ｍｌ（２．３ミリモ
ル）入っている溶液を−１０℃で滴下する。この混合物
を１時間撹拌した後、解凍をゆっくりと起こさせ、そし
てＲＴで２時間撹拌する。これを２０ｍｌの１Ｎ Ａｃ
ＯＨで処理し、酢酸エチルで３回抽出し、その有機相を
一緒にしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した後、濃縮を
行うことで処理を行う。その生成物をシリカゲル６０使
用クロマトグラフィーにかける。
【０１３８】収量：０．９５ｇ（理論値の９５％） Ｒf＝０．５３（トルエン）実施例ＸＶＩ ４，６−ビス−ｐ−フルオロフェニル−２−イソプロピ
ル−３−［（ｐ−トリフルオロメチル−フェニル）（フ
ルオロ）メチル］５−ピリジンカルボアルデヒド
【０１３９】
【化３１】
【０１４０】２００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に化合物２，４−
ジ−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５
−［（ｐ−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ
メチル］−３−ヒドロキシメチル−ピリジン（実施例３
１）を９．０ｇ（１７．５ミリモル）入れ、これを３．
５６ｇ（３４．９ミリモル）のＡｌ2Ｏ3および７．６８
ｇ（３４．９ミリモル）のＰＣＣと一緒にＲＴで２時間
撹拌する。次に、シリカゲルを加え、その混合物を１０
分間撹拌し、シリカゲルに通して濾過し、その固体をＣ
Ｈ2Ｃｌ2で洗浄した後、その濾液を濃縮する。
【０１４１】収量：７．４９ｇ（理論値の８４％） Ｒf＝０．７６（トルエン）実施例ＸＶＩＩ ４，６−ビス−ｐ−フルオロフェニル−２−イソプロピ
ル−３−［（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）−（フ
ルオロ）−メチル］−ピリジン−５−ω−プロペン酸メ
チル
【０１４２】
【化３２】
【０１４３】アルゴン下で１０ｍｌのＴＨＦにジイソプ
ロピルアミンを０．１９ｍｌ入れ、０．７８ｍｌの１．
６Ｎ ｎ−ＢｕＬｉ（１．２５ミリモル）を用いて−７
８℃で処理し、その混合物を０℃で５分間撹拌し、０．
０９ｍｌ（１．１ミリモル）の酢酸メチルを用いて−７
８℃で処理した後、３０分間撹拌する。次に、１０ｍｌ
のＴＨＦに実施例ＸＶＩで得た化合物を０．４０ｇ
（０．７８ミリモル）溶解させて滴下する。この混合物
を−７８℃で４時間撹拌した後、一晩かけて解凍を起こ
させる。これを冷却しながらＮＨ4Ｃｌ溶液そして水で
処理した後、酢酸エチルで２回抽出する。その有機相を
一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、シ
リカゲル６０使用クロマトグラフィー（石油エーテル／
酢酸エチル＝１０：１）にかける。
【０１４４】収量：０．１１ｇ（理論値の２５％） Ｒf＝０．３５（石油エーテル／酢酸エチル＝９：１）実施例ＸＶＩＩＩ ４，６−ビス−ｐ−フルオロフェニル−２−イソプロピ
ル−３−ｐ−トリフルオロメチルフェニル−ベンゾイル
−５−ピリジンアセトアルデヒドのメチルエノールエー
テル
【０１４５】
【化３３】
【０１４６】１００ｍｌのＴＨＦにメトキシメチル−ト
リフェニルホスホニウムブロマイド／ナトリウムアミド
（Ｉｎｓｔａｎｔ Ｙｌｉｄｅ）を５．７ｇ（１３．２
ミリモル）懸濁させ、ＲＴで２０分間撹拌し、５０ｍｌ
のＴＨＦに実施例ＸＩＶで得た化合物を２．７ｇ（５．
３ミリモル）入れた溶液を滴下することで処理した後、
一晩撹拌する。その混合物を氷水に加え、ＣＨ2Ｃｌ2で
３回抽出し、その有機相を一緒にして乾燥させ、濾過
し、濃縮した後、シリカゲル６０使用クロマトグラフィ
ー（石油エーテル／酢酸エチル＝９：１）にかけること
で処理を行う。
【０１４７】収量：１．０ｇ（理論値の３５％） Ｒf＝０．６（石油エーテル／酢酸エチル＝９：１）実施例ＸＩＸ ４，６−ビス−ｐ−フルオロフェニル−２−イソプロピ
ル−３−ｐ−トリフルオロメチル−ベンゾイル−５−ピ
リジンアセトアルデヒド
【０１４８】
【化３４】
【０１４９】３０ｍｌのＣＨ3ＣＮに実施例ＸＶＩＩＩ
で得た化合物を０．７ｇ（１．３ミリモル）入れた溶液
に、アルゴン下で、ＮａＩを０．２ｇ（１．３ミリモ
ル）および（ＣＨ3）3ＳｉＣｌを０．１４ｇ（１．３ミ
リモル）添加した後、その混合物をＲＴで３時間撹拌す
る。再び同じ量でＮａＩとＭｅ3ＳｉＣｌを加えた後、
それを一晩撹拌する。次に、その混合物を飽和Ｎａ2Ｓ2
Ｏ3水溶液で処理し、エーテルで３回抽出し、その有機
相を一緒にして乾燥させ、濃縮した後、シリカゲル６０
使用クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝
１０：１）にかける。
【０１５０】収量：０．３８ｇ（理論値の５５％） Ｒf＝０．５５（トルエン）製造実施例 実施例１ ４，６−ビス−（ｐ−フルオロフェニル）−５−ヒドロ
キシメチル−２−イソプロピル−３−［（ｐ−トリフル
オロメチル−フェニル）−（ヒドロキシ）−メチル］−
ピリジン
【０１５１】
【化３５】
【０１５２】アルゴン下、ＴＨＦ中１モル規定のＬｉＡ
ｌＨ4溶液１１ｍｌに、１０ｍｌのＴＨＦに実施例Ｖで
得た化合物を２ｇ（３．７ミリモル）入れた溶液を還流
下で滴下し、その混合物を１時間撹拌する。これを０℃
に冷却し、２０％濃度の酒石酸ＮａＫ水溶液で処理し、
水で希釈した後、酢酸エチルで３回抽出することで処理
を行う。その有機相を一緒にしてＮａ2ＳＯ4で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した後、生成物をシリカゲル６０使用
クロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝９：１）
にかける。
【０１５３】収量：１．３８ｇ（理論値の７３％） Ｒf＝０．２０（トルエン／酢酸エチル＝９：１）実施例２ ４，６−ビス−（ｐ−フルオロフェニル）−５−ヒドロ
キシメチル−２−イソプロピル−３−ｐ−トリフルオロ
メチルベンゾイル−ピリジン
【０１５４】
【化３６】
【０１５５】１０ｍｌのＣＨ3ＯＨに実施例ＸＩＶで得
た化合物を５０ｍｇ（０．１ミリモル）入れた懸濁液に
０℃でＮａＢＨ4を４ｍｇ（０．１０ミリモル）加えそ
してジオキサンを２ｍｌ加えた後、その混合物を１時間
撹拌する。これを１ＮのＡｃＯＨで酸性にし、酢酸エチ
ルで３回抽出し、その有機相を一緒にしてＮａ2ＳＯ4で
乾燥させ、濾過した後、濃縮することで処理を行う。
【０１５６】収量：４８．３ｍｇ（理論値の９４％） Ｒf＝０．３９（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９：１）実施例３ ４，６−ビス−（ｐ−フルオロフェニル）−２−イソプ
ロピル−３−［（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）−
（フルオロ）−メチル］５−（１−ヒドロキシエチル）
ピリジン
【０１５７】
【化３７】
【０１５８】アルゴン下、１０ｍｌのＴＨＦに実施例Ｘ
ＶＩで得た化合物を７００ｍｇ（１．３６ミリモル）入
れ、これを０．５４ｍｌのメチルマグネシウムブロマイ
ド（ＴＨＦ中３Ｍ、１．６３ミリモル）と一緒に−７８
℃で３時間撹拌する。この３ＭのＣＨ3ＭｇＢｒを更に
０．２７ｍｌ（０．８１ミリモル）加えて１時間撹拌し
た後、その混合物を温め、１時間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃ
ｌ水溶液とＣＨ2Ｃｌ2で処理し、ｐＨを５にし（１Ｎの
ＨＣｌで）、振とうした後、分離を起こさせる。その水
相を再びＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、その有機相を一緒にして
ＮａＣｌ溶液と一緒に振とうし、硫酸ナトリウムで乾燥
させた後、濃縮を行う。
【０１５９】収量：０．７２ｇ（理論値の９９．９％） Ｒf＝０．３６（トルエン）実施例４ ４，６−ビス−（ｐ−フルオロフェニル）−２−イソプ
ロピル−３−［（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）−
（フルオロ）メチル］５−（３−ヒドロキシ−１−プロ
ピル）ピリジン
【０１６０】
【化３８】
【０１６１】アルゴン下、４ｍｌのＴＨＦに実施例ＸＶ
ＩＩで得た化合物を７９ｍｇ（０．１４ミリモル）入
れ、ＲＴで、０．３７ｍｌの１Ｍ ＬｉＡｌＨ4溶液
（０．３７ミリモル）で処理した後、その混合物を３０
分間撹拌する。次に、これを氷水に加え、１ＮのＨＯＡ
ｃでｐＨ３に調整した後、酢酸エチルで３回抽出する。
その有機相を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、濃縮した後、その残渣をシリカゲル６０使用クロ
マトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）
にかける。
【０１６２】収量：０．０３４ｇ（理論値の４６％） Ｒf＝０．３８（石油エーテル４０：６０：酢酸エチル
３：１）実施例５ ４，６−ビス−（ｐ−フルオロフェニル）−２−イソプ
ロピル−３−ｐ−トリフルオロメチルベンゾイル−５−
（２−ヒドロキシ−１−エチル）−ピリジン
【０１６３】
【化３９】
【０１６４】２０ｍｌのＥｔＯＨに実施例ＸＩＸで得た
化合物を０．０５ｇ（０．１ミリモル）懸濁させ、８ｍ
ｇ（０．２ミリモル）のＮａＢＨ4で処理した後、その
混合物をＲＴで２時間撹拌する。次に、これを水で処理
し、ｐＨを５に調整（１ＮのＡｃＯＨで）した後、酢酸
エチルで３回抽出する。その有機相を一緒にして乾燥さ
せ、濃縮した後、シリカゲル６０使用クロマトグラフィ
ー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）にかける。
【０１６５】収量：０．０３ｇ（理論値の６５％） Ｒf＝０．７９（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１） 実施例１−５の手順と同様にして表１−４に挙げる化合
物を調製する。
【０１６６】
【表１】
【０１６７】
【表２】
【０１６８】
【表３】
【０１６９】
【表４】
【０１７０】
【表５】
【０１７１】
【表６】
【０１７２】
【表７】
【０１７３】実施例３１ ２，４−ジ−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロ
ピル−５−［４−（トリフルオロメチルフェニル）−フ
ルオロメチル］−３−ヒドロキシメチル−ピリジン
【０１７４】
【化４０】
【０１７５】アルゴン下、２３．０４ｍｇ（０．６０７
ミリモル；１．１当量）のＬｉＡｌＨ4と５ｍｌのＴＨ
Ｆ ｐ．ａ．から成る混合物を６０℃から８０℃に温め
た後、これに、５ｍｌのＴＨＦに実施例ＶＩで得た化合
物を０．３ｇ（０．５５２ミリモル）溶解させて滴下す
る。次に、その混合物を還流下で１時間沸騰させる。０
℃に冷却した後、２０％濃度の酒石酸カリウムナトリウ
ム溶液を５ｍｌそして水を１０ｍｌ加え、そしてその混
合物を各場合とも８０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出す
る。その有機相を一緒にして飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、真空中で濃縮を行
う。その残渣を、シリカゲル６０を６０ｇ使用したクロ
マトグラフィーにかけ、最初にトルエンを用いそして次
にトルエン／酢酸エチル（９：１）を用いる。
【０１７６】収量：１５６ｍｇ（理論値の５４．９％） Ｒf＝０．５３（トルエン／酢酸エチル９：１）実施例３２ ２，４−ジ−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロ
ピル−５−（４−（トリフルオロメチルベンジル）−３
−ヒドロキシメチル−ピリジン
【０１７７】
【化４１】
【０１７８】アルゴン下８０℃で２ｍｌのＴＨＦ ｐ．
ａ．に１１．２ｍｇ（０．２９５ミリモル；３．０当
量）のＬｉＡｌＨ4を懸濁させる。２ｍｌのＴＨＦ
ｐ．ａ．に実施例ＶＩＩで得た化合物を５５ｍｇ（０．
０９８２ミリモル）入れて８０℃で滴下する。この溶液
を８０℃で８時間撹拌した後、２０℃に冷却し、２０％
濃度の酒石酸カリウムナトリウム溶液を５ｍｌ用いて処
理し、２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥させ、そしてその有機相を濃縮する。その残渣
を、トルエン使用シリカゲルクロマトグラフィーで精製
する。
【０１７９】収量：３６ｍｇ（理論値の７３．０％） Ｒf＝０．５８（トルエン／酢酸エチル９：１）実施例３３ ２，４−ジ−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロ
ピル−５−［４−（トリフルオロメチルフェニル）−ア
ミノメチル］−３−ヒドロキシメチル−ピリジン
【０１８０】
【化４２】
【０１８１】アルゴン下−７８℃で５ｍｌのトルエン
ｐ．ａ．に実施例ＩＸで得た化合物を９０ｍｇ（０．１
６７ミリモル）溶解させた後、シリンジを用いて水素化
ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ；トルエン
中１．２モル規定）を０．８４ｍｌ（１ミリモル；６当
量）加える。その混合物を−７８℃で更に１５分間撹拌
した後、この反応溶液を−３０℃で一晩貯蔵する。次
に、これを−７８℃に冷却し、２０％濃度の酒石酸カリ
ウムナトリウム溶液を２ｍｌ加えた後、この混合物をト
ルエンで希釈する。この溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で１回
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、濃縮する。その残
渣を、トルエンそしてトルエン／酢酸エチル（８：２）
を用いたシリカゲル（４０ｇ）使用クロマトグラフィー
で精製する。
【０１８２】収量：６０ｍｇ（理論値の７０．３％） Ｒf＝０．２７（Ａ11）実施例３４ ２，４−ジ−（４−フルオロフェニル）−６−シクロペ
ンチル−５−［２−（ベンゾチアゾール−２−イル）−
フルオロメチル］−３−ヒドロキシメチル−ピリジン
【０１８３】
【化４３】
【０１８４】実施例３１に従い、３０ｍｌのＴＨＦ中で
ＬｉＡｌＨ4を４４．４ｍｇ（１．１７１ミリモル；
１．３当量）用いた還元を実施例ＸＩで得た化合物４５
０ｍｇ（０．９ミリモル）に受けさせてアルコールにす
る。
【０１８５】収量：１８２ｍｇ（理論値の４２．６％） Ｒf＝０．４５（トルエン／酢酸エチル９：１） この上に示した手順に従って表５−８に挙げる化合物を
調製する：
【０１８６】
【表８】
【０１８７】
【表９】
【０１８８】
【表１０】
【０１８９】
【表１１】
【０１９０】
【表１２】
【０１９１】
【表１３】
【０１９２】
【表１４】
【０１９３】
【表１５】
【０１９４】実施例８３ ２，４−ジ−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロ
ピル−５−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）
ビニル］−３−ヒドロキシメチル−ピリジン
【０１９５】
【化４４】
【０１９６】アルゴン下−７８℃で、１０ｇの乾燥トル
エンに実施例ＸＩＩで得た化合物を２６９ｍｇ（０．５
ミリモル）入れた溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈを３．０ｍｌ
（３モル；６当量）加えた後、冷却浴を用いないでその
混合物を４時間撹拌して＋１５℃にする。酢酸エチルを
４０ｍｌそして２０％濃度の酒石酸カリウムナトリウム
溶液を２０ｍｌ加えた後、その混合物を１０分間撹拌す
る。その水相を分離除去し、そして有機層をＮａ2ＳＯ4
で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。
【０１９７】収量：２５０ｍｇ（理論値の９８％） Ｒf＝０．３８（Ａ4）実施例８４ ２，４−ジ−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロ
ピル−５−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）
エチル］−３−ヒドロキシ−メチル−ピリジン
【０１９８】
【化４５】
【０１９９】２０ｇのメタノールに実施例８３で得た化
合物を１００ｍｇ（０．１９６ミリモル）入れ、Ｐｄ／
Ｃ（１０％）を１００ｍｇ存在させ、水素雰囲気下室温
で一晩撹拌する。次に、ＳｉＯ2に通して吸引濾過する
ことで触媒を濾別し、メタノールで洗浄した後、その濾
液を濃縮する。その残渣を３０ｍｌのシリカゲル使用フ
ラッシュクロマトグラフィー（トルエン使用）で精製す
る。
【０２００】収量：７１ｍｇ（理論値の７０．１％） Ｒf＝０．２５（Ａ4）実施例８５ ２，４−ジ−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロ
ピル−５−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−１，２−ジヒドロキシエチル］−３−ヒドロキシ
メチル−ピリジン
【０２０１】
【化４６】
【０２０２】実施例３３と同様に、実施例ＸＩＩＩで得
た化合物７６ｍｇ（０．１３３ミリモル）を０．３３ｍ
ｌ（０．３３３ミリモル、２．５当量）のＤＩＢＡＬ−
Ｈ（トルエン中１モル規定）と反応させる。
【０２０３】収量：３１ｍｇ（理論値の４３％） Ｒf＝０．１６（トルエン／酢酸エチル８：２） このような手順に従って表９および１０に挙げる化合物
を調製する：
【０２０４】
【表１６】
【０２０５】
【表１７】
【０２０６】
【表１８】
【０２０７】
【表１９】
【０２０８】
【表２０】
【０２０９】
【表２１】
【０２１０】
【表２２】
【０２１１】
【表２３】
【０２１２】
【表２４】
【０２１３】
【表２５】
【０２１４】本発明の特徴および態様は以下のとおりで
ある。
【０２１５】１． 一般式（Ｉ）
【０２１６】
【化４７】
【０２１７】｛式中、ＡおよびＥは、同一もしくは異な
り、同一もしくは異なる様式で任意にハロゲン、ヒドロ
キシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシで
か、或は各々の炭素原子数が７以下の直鎖もしくは分枝
アルキル、アシル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキ
シでか、或は式−ＮＲ1Ｒ2（ここで、Ｒ1およびＲ2は、
同一もしくは異なり、水素、フェニルまたは炭素原子数
が６以下の直鎖もしくは分枝アルキルを表す）で表され
る基で３回以下置換されていてもよい炭素原子数が６か
ら１０のアリールを表し、Ｄは、ヒドロキシルで置換さ
れている炭素原子数が８以下の直鎖もしくは分枝アルキ
ルを表し、Ｌは、任意に炭素原子数が３から８のシクロ
アルキルでか或はヒドロキシルで置換されていてもよい
炭素原子数が３から８のシクロアルキルまたは炭素原子
数が８以下の直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｔは、
式
【０２１８】
【化４８】
【０２１９】［ここで、Ｒ3およびＲ4は、同一もしくは
異なり、炭素原子数が３から８のシクロアルキルを表す
か、或は炭素原子数が６から１０のアリールを表すか、
或はＳ、Ｎおよび／またはＯの組のヘテロ原子を３個以
下の数で有していて任意にベンゾ縮合していてもよい５
員から７員の芳香族複素環を表し、ここで、これらの各
々は、同一もしくは異なる様式で任意にトリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、カルボキシル、ニトロでか、各々の炭素原子数が６
以下の直鎖もしくは分枝アルキル、アシル、アルコキシ
またはアルコキシカルボニルでか、或は自身がハロゲ
ン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで
置換されていてもよいフェニル、フェノキシまたはフェ
ニルチオで３回以下置換されていてもよく、そして／ま
たはこれらの環は、式−ＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7および
Ｒ8は、同一もしくは異なり、この上に示したＲ1および
Ｒ2の意味を有する）で表される基で任意に置換されて
いてもよく、Ｘは、各々が任意にヒドロキシルまたはハ
ロゲンで２回以下置換されていてもよい各々の炭素原子
数が１０以下の直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルケ
ニルを表し、Ｒ5が水素を表してＲ6が水素、メルカプ
ト、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シル、トリフルオロメトキシ、炭素原子数が５以下の直
鎖もしくは分枝アルコキシまたは式−ＮＲ9Ｒ10（ここ
で、Ｒ9およびＲ10は、同一もしくは異なり、この上に
示したＲ1およびＲ2の意味を有する）で表される基を表
すか、或はＲ5とＲ6が、炭素原子と一緒になって、カル
ボニル基を形成している］で表される基を表す｝で表さ
れる２−アリール−置換ピリジン類およびそれらの塩
類。
【０２２０】２． ＡおよびＥが、同一もしくは異な
り、各々が同一もしくは異なる様式で任意にフッ素、塩
素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ、ニトロでか、或は各々の炭素原子数が
６以下の直鎖もしくは分枝アルキル、アシルまたはアル
コキシでか、或は式−ＮＲ1Ｒ2（ここで、Ｒ1およびＲ2
は、同一もしくは異なり、水素、フェニルまたは炭素原
子数が４以下の直鎖もしくは分枝アルキルを表す）で表
される基で２回以下置換されていてもよいフェニルまた
はナフチルを表し、Ｄが、ヒドロキシルで置換されてい
る炭素原子数が７以下の直鎖もしくは分枝アルキルを表
し、Ｌが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表すか、
或は任意にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはヒドロキ
シルで置換されていてもよい炭素原子数が６以下の直鎖
もしくは分枝アルキルを表し、Ｔが、式
【０２２１】
【化４９】
【０２２２】［式中、Ｒ3およびＲ4は、同一もしくは異
なり、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘ
キシルを表すか、或はナフチル、フェニル、ピリジル、
キノリル、インドリル、ベンゾチアゾリルまたはテトラ
ヒドロナフタレニルを表し、ここで、これらの各々は、
同一もしくは異なる様式で任意にトリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキ
シル、カルボキシルでか、各々の炭素原子数が５以下の
直鎖もしくは分枝アルキル、アシル、アルコキシまたは
アルコキシカルボニルでか、或は自身がフッ素、塩素、
臭素、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ
で置換されていてもよいフェニル、フェノキシまたはフ
ェニルチオで３回以下置換されていてもよく、そして／
またはこれらの環は、式−ＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7およ
びＲ8は、同一もしくは異なり、この上に示したＲ1およ
びＲ2の意味を有する）で表される基で任意に置換され
ていてもよく、Ｘは、各々が任意にヒドロキシルまたは
フッ素で２回以下置換されていてもよい各々の炭素原子
数が８以下の直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルケニ
ルであり、Ｒ5が水素を表してＲ6が水素、フッ素、塩
素、臭素、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
ル、メルカプト、トリフルオロメトキシ、炭素原子数が
４以下の直鎖もしくは分枝アルコキシまたは式−ＮＲ9
Ｒ10（ここで、Ｒ9およびＲ10は、同一もしくは異な
り、この上に示したＲ1およびＲ2の意味を有する）で表
される基を表すか、或はＲ5とＲ6が、炭素原子と一緒に
なって、カルボニル基を形成している］で表される基を
表す、第１項記載の式で表される２−アリール−置換ピ
リジン類およびそれらの塩類。
【０２２３】３． ＡおよびＥが、同一もしくは異な
り、各々が同一もしくは異なる様式で任意にフッ素、塩
素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ、ニトロでか、或は各々の炭素原子数が
５以下の直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルコキシで
２回以下置換されていてもよいフェニルまたはナフチル
を表し、Ｄが、ヒドロキシルで置換されている炭素原子
数が６以下の直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｌが、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルまたはシクロヘプチルを表すか、或は任意に
シクロペンチルまたはシクロヘキシルで置換されていて
もよい炭素原子数が５以下の直鎖もしくは分枝アルキル
を表し、Ｔが、式
【０２２４】
【化５０】
【０２２５】［式中、Ｒ3およびＲ4は、同一もしくは異
なり、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、キノリ
ル、インドリル、ナフチル、ベンゾチアゾリルまたはテ
トラヒドロナフタレニルを表し、ここで、これらの各々
は、同一もしくは異なる様式で任意にトリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、臭素、ヒド
ロキシル、カルボキシル、アミノでか、各々の炭素原子
数が４以下の直鎖もしくは分枝アルキル、アルコキシま
たはアルコキシカルボニルでか、或は自身がフッ素、塩
素、臭素、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメト
キシで置換されていてもよいフェニル、フェノキシまた
はフェニルチオで２回以下置換されていてもよく、Ｘ
は、各々が任意にヒドロキシルまたはフッ素で２回以下
置換されていてもよい炭素原子数が６以下の直鎖もしく
は分枝アルキルまたはアルケニルを表し、Ｒ5が水素を
表してＲ6が水素、フッ素、塩素、臭素、アジド、アミ
ノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロ
メトキシ、メトキシまたはメルカプトを表すか、或はＲ
5とＲ6が、炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形
成している］で表される基を表す、第１項記載の式で表
される２−アリール−置換ピリジン類およびそれらの塩
類。
【０２２６】４． Ａが、同一もしくは異なる様式で任
意にフッ素、塩素、メチル、ニトロまたはメトキシで２
回以下置換されていてもよいフェニルを表す、第１項記
載の式で表される２−アリール−置換ピリジン類。
【０２２７】５． 治療投与するための第１から４項記
載の２−アリール−置換ピリジン類。
【０２２８】６． 第１から４項記載の２−アリール−
置換ピリジン類を製造する方法であって、一般式（Ｉ
Ｉ）または（ＩＩＩ）
【０２２９】
【化５１】
【０２３０】［式中、Ａ、Ｅ、ＬおよびＴは、この上に
示した意味を有し、そしてＲ11は、炭素原子数が４以下
の直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニルを表す］で表
される化合物を最初に不活性溶媒中でグリニヤール試薬
またはウィッティヒ試薬と反応させ、任意に通常方法に
従ってさらなる誘導化を実施した後、その生成物の還元
を不活性溶媒中で行うか、或は一般式（ＩＩＩ）で表さ
れる化合物の場合、任意に数段階で、還元を直接実施す
る、ことを特徴とする方法。
【０２３１】７． 第１から４項記載の２−アリール−
置換ピリジン類と薬学的に容認される調合助剤を含有す
る薬剤。
【０２３２】８． リポ蛋白血症および高リポ蛋白血症
を治療するための第７項記載の薬剤。
【０２３３】９． 薬剤を製造するための第１から４項
記載２−アリール−置換ピリジン類の使用。
【０２３４】１０． リポ蛋白血症および高リポ蛋白血
症治療用薬剤を製造するための第９項記載の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/50 Ｃ０７Ｄ 213/50 213/53 213/53 221/18 221/18 401/06 ２１３ 401/06 ２１３ ２１５ ２１５ 417/06 ２１３ 417/06 ２１３ (72)発明者 アルント・ブランデス ドイツ42115ブツペルタール・パールケシ ユトラーセ５ (72)発明者 ミヒヤエル・レガース ドイツ42327ブツペルタール・ニーダーラ デンベルク15 (72)発明者 マテイアス・ミユラー−グリーマン ドイツ42719ゾーリンゲン・ホルツ24 (72)発明者 ヒルマー・ビシヨフ ドイツ42113ブツペルタール・アムローム 78 (72)発明者 デルフ・シユミツト ドイツ42113ブツペルタール・アムエクブ ツシユ55ベー (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ40721ヒルデン・ドロテア−エルク スレーベン−シユトラーセ31

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、ＡおよびＥは、同一もしくは異なり、同一もし
    くは異なる様式で任意にハロゲン、ヒドロキシル、トリ
    フルオロメチル、トリフルオロメトキシでか、或は各々
    の炭素原子数が７以下の、直鎖もしくは分枝アルキル、
    アシル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシでか、或
    は式−ＮＲ1Ｒ2（ここで、Ｒ1およびＲ2は、同一もしく
    は異なり、水素、フェニルまたは炭素原子数が６以下の
    直鎖もしくは分枝アルキルを表す）で表される基で３回
    以下置換されていてもよい、炭素原子数が６から１０の
    アリールを表し、Ｄは、ヒドロキシルで置換されている
    炭素原子数が８以下の直鎖もしくは分枝アルキルを表
    し、Ｌは、任意に炭素原子数が３から８のシクロアルキ
    ルでか或はヒドロキシルで置換されていてもよい炭素原
    子数が３から８のシクロアルキルまたは炭素原子数が８
    以下の直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｔは、式 【化２】 ［ここで、Ｒ3およびＲ4は、同一もしくは異なり、炭素
    原子数が３から８のシクロアルキルを表すか、或は炭素
    原子数が６から１０のアリールを表すか、或はＳ、Ｎお
    よび／またはＯの組のヘテロ原子を３個以下の数で有し
    ていて任意にベンゾ縮合していてもよい５員から７員の
    芳香族複素環を表し、ここで、これらの各々は、同一も
    しくは異なる様式で任意にトリフルオロメチル、トリフ
    ルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシ
    ル、ニトロでか、各々の炭素原子数が６以下の直鎖もし
    くは分枝アルキル、アシル、アルコキシまたはアルコキ
    シカルボニルでか、或は自身がハロゲン、トリフルオロ
    メチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていても
    よいフェニル、フェノキシまたはフェニルチオで３回以
    下置換されていてもよく、そして／またはこれらの環
    は、式−ＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7およびＲ8は、同一もし
    くは異なり、この上に示したＲ1およびＲ2の意味を有す
    る）で表される基で任意に置換されていてもよく、Ｘ
    は、各々が任意にヒドロキシルまたはハロゲンで２回以
    下置換されていてもよい各々の炭素原子数が１０以下の
    直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルケニルを表し、Ｒ
    5が水素を表し、Ｒ6が水素、メルカプト、ハロゲン、ア
    ジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオ
    ロメトキシ、炭素原子数が５以下の直鎖もしくは分枝ア
    ルコキシまたは式−ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9およびＲ10
    は、同一もしくは異なり、この上に示したＲ1およびＲ2
    の意味を有する）で表される基を表すか、或はＲ5とＲ6
    が、炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成して
    いる］で表される基を表す｝で表される２−アリール−
    置換ピリジン類およびそれらの塩類。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の２−アリール−置換ピリ
    ジン類を製造する方法であって、一般式（ＩＩ）または
    （ＩＩＩ） 【化３】 ［式中、Ａ、Ｅ、ＬおよびＴは、この上に示した意味を
    有し、そしてＲ11は、炭素原子数が４以下の直鎖もしく
    は分枝アルコキシカルボニルを表す］で表される化合物
    を最初に不活性溶媒中でグリニヤール試薬またはウィッ
    ティヒ試薬と反応させ、任意に通常方法に従ってさらな
    る誘導化を実施した後、その生成物の還元を不活性溶媒
    中で行うか、或は一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の
    場合、任意に数段階で、還元を直接実施する、ことを特
    徴とする方法。
  3. 【請求項３】 請求項１記載の２−アリール−置換ピリ
    ジン類と薬学的に容認される調合助剤を含有する薬剤。
  4. 【請求項４】 薬剤を製造するための請求項１記載２−
    アリール−置換ピリジン類の使用。
JP9082454A 1996-03-20 1997-03-17 ２−アリール−置換ピリジン類 Ceased JPH09255574A (ja)

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Cited By (4)

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