CZ88499A3 - Kombinace látek s antifungálním účinkem - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká kombinace látek s antifungálním účinkem používající známých antifungálních prostředků jako jsou azoly nebo polyeny v kombinaci s antifungálním prostředkem na bázi pneumokandinového derivátu. Vynález se zvláště týká kombinace látek s antifungálním účinkem jako jsou azoly jako flukonazol (dále označovaný jako FCZ), vorikonazol, itrákonazol, ketokonazol, mikonazol, ER 30346, SCH 56592; polyeney jako amfotericin B (dále označovaný jako AmB), nystatin nebo jeho lipozomální a lipidové formy jako je Abelcet, AmBisome a Amphocil; inhibitory purinových nebo pyrimidinových nukleotidů jako flucytosin; nebo polyoxiny jako jsou nikkomyciny, zvláště nikkomycin Z nebo jiné inhibitory chitinu, inhibitory elongačního faktoru jako sordarin a jeho analogy, inhibitory mannanů jako predamycin, bactericidní/permeabilitu indukující (BPI) proteinové produkty jako XMP.97 nebo XMP.127 nebo komplexní uhlohydrátové antifungální prostředky jako je CAN-296 v kombinaci s pneumokandinovým derivátem struktury

HO ··** ·« ···· ·· ·· ·« · «·· ♦ · · ♦ • · · ·«·· » · · · • · ·· « ♦ · ··*··*

9 9 9 9 9 9 9 — ··· « 99 999 99 99 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí nebo jiným farmaceuticky přijatelným derivátem.

Ukázalo se, že použití těchto kombinací při terapii je použitelné proti takovým příležitostným patogenům, jako Cryptococcus spp., Candida spp., Aspergillus spp., Histoplasma spp.> Coccidioides spp., Paracoccidioides spp., Blastomyces spp., Fusarium spp., Sporothrix spp., Trichosporon spp., Rhizopus spp., Pseudallescheria spp., dermatofyty, Paeciliomyces spp., Alternaria spp., Curvularia spp., Exophiala spp., Wangiella spp., Penicillium spp., Saccharomyces spp., houby Dematiaceae a Pneumocystis carinii.

Dosavadní stav techniky

Stále stoupá potřeba prostředků účinných proti příležitostným mykotickým infekcím původci jako je Cryptococcus spp., Candida spp., Aspergillus spp., Histoplasma spp., Coccidioides spp., Paracoccidioides spp.. Blastomyces spp., Fusarium spp., Sporothrix spp., Trichosporon spp., Rhizopus spp., Pseudallescheria spp. dermatofyty, Paeciliomyces spp., Alternaria spp., Curvularia spp., Exophiala spp., Wangiella spp., Pernicillium spp., Saccharomyces spp., houby Dematiaceae a Pneumocystis carinii. V současnosti používané způsoby léčení, tj. polyeny jako amfotericin B, způsobují vážné vedlejší účinky a azoly, jako je flukonazol, jsou pouze fungistatické pneumokandiny, které jsou příbuzné s echinokandiny, jsou cyklické hexapeptidy inhibující syntézu 1,3p-D-glukanu buněčné stěny. Pneumokandiny se ukázaly jako látky se silným účinkem in vivo proti Candida spp., Pneumocystis carinii, Aspergillus spp., stejně jako proti jiným houbovým patogenům uvedeným výše. Samotné pneumokandiny však mají slabý účinek proti Cryptococcus spp.

Kombinační terapie antifungálními léčivy může poskytnout další možnosti pro léčení infekcí způsobených Cryptococcus a jinými •β ?949 99 99

9 9 9 9 9 9

9 49 9 9 9 9 * • 0 0· *·· · · ·

0 0 · · • 0 0 00 00 00 houbovými patogeny.

Předchozí studie ukázaly účinnost jiných pneumokandinových derivátů proti Cryptococcus neoformans v kombinaci s amfotericinem B a flukonazolem (Abruzzo a další, Antimicrob. Agents Chemo. 1995, 39:1077-1081 a Bartizal a další, Antimicrob. Agents Chemo. 1995, 39:1070-1076). Žádné z těchto studií však neukázaly výsledky dosažené při použití sloučeniny I jako derivátu pneumokandinu.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká kombinace látek s antifungálním účinkem s obsahem známých antifungálních prostředků jako jsou azoly nebo polyeny spolu s antifungálním činidlem na bázi pneumokandinového derivátu. Vynález se zvláště týká kombinace látek s antifungálním účinkem zahrnující azoly jako je flukonazol, vorikonazol, itrakonazol, ketokonazol, mikonazoi, ER 30346, SCH 56592; polyeny jako amfotericin B, nystatin nebo jejich lipozomální a lipidové formy jako je Abelcet, AmBisome a Amphocil; inhibitory purinových nebo pyrimidinových nukleotidů jako flucytosin; nebo polyoxiny jako nikkomyciny, zvláště nikkomycin Z nebo jiné inhibitory chitinu, inhibitory elongačního charakteru jako je sordarin a jeho analogy, inhibitory mannanu jako predamycin, bactericidní/permeabilitu indukující (BPI) proteinové produkty jako XMP.97 nebo XMP.127 nebo komplexní uhlohydrátové antifungální prostředky jako CAN-296 v kombinaci se sloučeninou struktury - - -

nebo její farmaceuticky přijatelnou solí nebo farmaceuticky přijatelným derivátem.

Ukázalo se, že tato kombinace je použitelná zvláště proti příležitostným patogenům, jako Cryptococcus spp., Candida spp., Aspergillus spp., Histoplasma spp., Coccidioides spp., Paracoccidioides spp., Blastomyces spp., Fusarium spp., Sporothrix spp., Trichosporon spp., Rhizopus spp., Pseudallescheria spp., dermatofyty, Paeciliomyces spp., Alternaria spp., Curvularia spp., Exophiala spp., Wangliella spp., Penicillium spp., Saccharomyces spp.; houby Dematiaceae aPneumocystis carinii. _

Sloučenina I se popisuje v US patentu No. 5,378,804. Její výroba se popisuje ve stejném patentu a v US patentu No. 5,552,521.

Předpokládá se, že při kombinační terapii budou použitelné také jiné pneumokandinové deriváty jako látky popsané v US patentu No. 5,516,756 a souvisejících přihláškách 07/936,558, 07/936,561,

08/058,657, 08/055,996, 08/378,687 a 60/006,505.

4··· ·

4

Azolové, polyenové nebo jiné antifungální prostředky mohou být podávány ústy nebo parenterálně. Sloučenina I se s výhodou podává parenterálně, ale podávání není na tuto cestu omezeno a je možno podávat tuto látku také dalšími cestami jako je orální, intramuskulární nebo subkutánní.

Jak je ukázáno níže, použití kombinace látek při terapii vykazuje zvýšené účinky s použitím subinhibičních koncentrací všech činidel. Tyto účinky je možno ukázat in vitro a in vivo s použitím klinických a z přírody izolovaných kmenů C. neoformans, C. albicans a A. fumigatus.

Vynález je dále popsán následujícími neomezujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Bylo zjištěno, že použitím kombinace sloučeniny I s AmB a FCZ proti C. neoformans se dosáhne zvýšené účinnosti proti kmenům C. neoformans in vitro. Bylo také zjištěno, že zvýšená účinnost se dosahuje také při použití v kombinační terapii sloučeninou I spolu s AmB proti C. albicans a A. fumigatus in vitro. Tyto výsledky byly dosaženy použitím techniky mikroředění živné půdy, která je standardní metodou testování antifungální vnímavosti navrženou NCCLS (protokol M27-T). Byly použity subinhibiční koncentrace sloučeniny I v kombinaci se subinhibičními kombinacemi AmB a subinhibičními koncentracemi FCZ. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) pro AmB a sloučeninu I bylý definovány jako nejnižšř koncentrace léčiva, při které nedocházelo k růstu. Minimální inhibiční koncentrace FCZ byla definována jako nejnižší koncentrace léčiva, kterou bylo dosaženo vizuální turbidity menší nebo rovné 80 % inhibici ve srovnání s inhibici dosaženou kontrolou bez antifungálního prostředku.

Výsledky antifungální vnímavosti ukazují, že počet jedinců • · · · schopných vytvořit kolonie (colony forming units, CFU) byl podstatně snížen, jestliže byl amfotericin B v určitých koncentracích (0,0075,

0,015 a 0,03 pg/ml) kombinován se sloučeninou I v určitých koncentracích (4,8 a 16 pg/ml).

Navíc zvýšilo podávání sloučeniny I při určitých koncentracích (0,25, 0,50 a 1,0 pg/ml)podstatným způsobem aktivitu flukonazolu snížením počtů CFU.

Další testování kombinací léčiv in vitro bylo prováděno pro vyhodnocení účinnosti kombinací sloučeniny I s AmB a FCZ proti klinickým izolátům. Nebyl zjištěn žádný zřejmý antagonismus mezi sloučeninou I a AmB proti C. albicans, A. fumigatus a C. neoformans. Poměrné inhibiční indexy (fractional inhibitory indices, FIC) byly přibližně 0,50 nebo nižší, což ukazuje na aditivní nebo synergické účinky. Výsledky naznačují, že sloučenina I může zvýšit účinnost FCZ a AmB a ukazují na potenciální úlohu sloučeniny I v kombinačních režimech proti těmto houbám, které byly měně citlivé nebo necitlivé na sloučeninu I při jejím samostatném použití.

Byly provedeny studie interakce léčiv a studie účinnosti sloučeniny I v kombinaci buď s AmB nebo FCZ proti rozptýleným kandiózám, aspergilózám a kryptokokózám. Výsledky neukázaly žádné nepříznivé účinky u kombinací při vysokých, běžně používaných nebo nižších koncentracích a žádný antagonismus účinku jak u AmB tak i u FCZ v kombinaci se sloučeninou I. Ukázalo se, že dávky sloučeniny I 0,03 mg/kg a nižší plus 0,03 mg/kg a nižší látky AmB jsou proti C. a/Z?/ca/7S účinnější, než když se kterákoliv z těchto sloučenin podává samostatně. Podobné výsledky byly získány z FCZ s dávkami 0,31 mg/kg a nižší při kombinaci s dávkami 0,03 mg/kg sloučeniny I. Proti A. fumigatus, se ukázalo významné zlepšení účinnosti (10 až >800 krát v hodnotách ED) s kombinacemi sloučeniny I titrované mezi 0,03 a 2 mg/kg a s AmB mezi 0,03 a 0,5 mg/kg. Bylo pozorováno významné zlepšení přežívání ve srovnání se samostatně podávanými • ···· ·» 9999 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 _n 9999999 999 999

—. / - « · 9 9 9 9 9

999 9 99 999 99 99 sloučeninami u kombinace sloučeniny I v dávce 0,008 mg/kg spolu s AmB s koncentrací 0,12 mg/kg.

Jak bylo zjištěno u studií kombinace léčiv in vitro se sloučeninou I a AmB, hodnoty FIC byly přibližně 0,50, což ukazuje na aditivní nebo synergický účinek in vivo. Navíc nebyl u studií proti kryptokokóze u myši pozorován žádný antagonismus účinnosti při použití FCZ v kombinaci se sloučeninou I. Prospěšný vliv na účinnost byl pozorován u kombinací sloučeniny I a FCZ v určitých koncentracích proti C. neoformans.

Podle předcházejícího popisu je zřejmé, že odborník v oboru může nalézt řadu variací popsaných příkladů. Je například zřejmé, že proti houbovým infekcím způsobeným houbovými patogeny uvedenými dříve mohou být také účinné v kombinační terapii jiné azoly než flukonazol a jiné pneumokandinové deriváty než sloučenina I. Proto mají být uvedené příklady pokládány pouze za ilustrující a popisovaný vynález by měl být vymezen pouze následujícími nároky.

Zastupuje:

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Kombinace látek s antifungálním účinkem, vyznačující se tím, že obsahuje trapeuticky účinná množství pneumokandinového derivátu spolu s látkou zvolenou ze skupiny azol, polyen, inhibitor purinových nukleotidů, inhibitor , pyrimidinových nukleotidů, inhibitor mannanů, inhibitor proteinového elongačního faktoru, baktericidní/permeabilitu indukující proteinový produkt nebo polyoxin.
2. 2. Kombinace podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e obsahuje pneumokandinový derivát spolu s polyenem.
3. 3. Kombinace podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e obsahuje pneumokandinový derivát spolu s azolem.
4. 4. Kombinace podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že pneumokandinovým derivátem je • 0 _· *

   9 ·* ·*

   0 0

   0 · »· 0 ·· ·· ř β β * » · 0 «

   000 00« nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
5. 5. Kombinace podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že azol je zvolen ze skupiny flukonazol, vorikonazol, itrákonazol, ketokonazol, mykonazol, ER 30346, SCH 56592; polyeny jsou zvoleny ze skupiny amfotericin B, nystatin nebo jejich lipozomální a lipidové formy; inhibitorem purinových nebo pyrimidinových nukleotidů je flucytosin; polyoxinem je nikkomycin Z, inhibitorem elongačního charakteru je sordarin a jeho analogy a inhibitorem mannanů je predamycin.
6. 6. Kombinace podle nároku 5, vyznačující se tím, ž e azolem je flukonazol.
7. 7. Kombinace podle nároku 5, vyznačují cí se tím, ž e polyenem je amfotericin B.
8. 8. Použití kombinace podle některého z nároků 1 až 7 jako farmaceutického prostředku.
9. 9. Použití kombinace podle některého z nároků 1 až 7 jako farmaceutického prostředku pro léčení houbových infekcí způsobených patogeny ze skupiny Cryptococcus spp., Candida spp., Aspergillus spp., Histoplasma spp., Coccidioides spp., Paracoccidioides spp., šlastomyces spp., Fusarium spp., Sporothrix spp., Trichosporon spp., Rhizopus spp., Pseudallescheria spp., dermatofyty, Paeciliomyces spp., Alternaria spp., Curvularia spp., Exophiala spp., Wangiella ·· ♦··· '4 t

   spp., Penicillium spp., Saccharomyces spp., houby

   Dematiaceae nebo Pneumocystis carinii.
10. 10. Farmaceutický prostředek s antifungálním účinkem, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci podle některého z nároků v terapeuticky účinném množství spolu s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.

    Zastupuje: