CZ92999A3 - Farmaceutický prostředek pro léčbu a/nebo profylaxi neurologických poruch a použití sloučenin obsahujících fosfor k výrobě léčiva - Google Patents
Farmaceutický prostředek pro léčbu a/nebo profylaxi neurologických poruch a použití sloučenin obsahujících fosfor k výrobě léčiva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ92999A3 CZ92999A3 CZ1999929A CZ92999A CZ92999A3 CZ 92999 A3 CZ92999 A3 CZ 92999A3 CZ 1999929 A CZ1999929 A CZ 1999929A CZ 92999 A CZ92999 A CZ 92999A CZ 92999 A3 CZ92999 A3 CZ 92999A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- hydrogen
- carbon atoms
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 title description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 title description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 18
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims abstract description 7
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000017164 Chronobiology disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 206010043220 Temporomandibular joint syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 31
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 210000001738 temporomandibular joint Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001091 aminosulfinyl group Chemical group [H]N([H])S(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002060 circadian Effects 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005469 ethylenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003574 free electron Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005204 heteroarylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005150 heteroarylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical class C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 2
- 230000017105 transposition Effects 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 241001342895 Chorus Species 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 9
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 9
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N guanethidine Chemical compound NC(N)=NCCN1CCCCCCC1 ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003602 guanethidine Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000002816 gill Anatomy 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 208000030459 obsessive-compulsive personality disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007656 osteochondritis dissecans Diseases 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Farmaceutický prostředek pro léčbu a/nebo profylaxi
degenerativních chorob,jako Huntingtonovy chorey,
schizofrenie, neurologických poruch uAIDS, poruch spánku
(včetně poruch cirkadiálimího rytmu, insomnie a
narkolepsie), tiků (například syndrom Giles de la
Touretteova), traumatického poškození mozku, tinitu,
neurologie, zejména neurologie trigeminu, neuropatické
bolesti, bolesti zubů, bolesti u nádorových onemocnění,
nepřiměřené neuronální aktivity vedoucí k neurodystéziím u
chorobjako diabetes, roztroušená skleróza (MS) aporuchy a
dysfunkce temporomandibulámího kloubu, obsahuje deriváty
penzopyranuvzorce (A) nebojejich farmaceuticky přijatelné
soli nebo solváty.
Description
Tento vynález se týká farmaceutického prostředku pro léčbu a/nebo profylaxi neurologických poruch a použití sloučenin obsahujících fosfor k výrobě léčiva.
Dosavadní stav techniky
EP-A-0 126 311 popisuje substituované sloučeniny benzopyranu, včetně β-acetyl-trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3-olu, které mají účinek snižující krevní tlak.
Také EP-A-0 376 524, EP-A-0 205 292, EP-A0 250 077, EP-A-0 093 535, EP-A-0 150 202, EP-A-0 076
075 a W089/05808 (Beecham Group plc) popisují určité deriváty benzopyranu, které mají antihypertenzní účinky.
EP-A-0 350 805 (Biersdorf), EP-A-0 277 611, EP-A-0
277 612, EP-A-0 337 179 a EP-A-0 355 565 (Hoechst Aktiengesellschaft); EP-A-0 466 131 (Nissan Chemical Industries Ltd),
EP-A-0 339 562 (Yoshitomi Pharma-ceuticals) , EP-A-0 415 065 (E.Merck), EP-A-0 450 415 (Squibb), EP-A-0 482 934, EP-A-0 296 975, JO-2004-791 a WO89/07103 rovněž popisují určité deriváty benzopyranu, o kterých se předpokládá, že mají antihypertenzní účinek.
EP-A-0 430 621 a EP-A-0 385 584 (Beecham Group plc) popisují rozklad určitých meziproduktů, které jsou použitelné pro přípravu sloučenin popsaných ve výše uvedených patentových přihláškách.
• · · ·
EP-A-0 139 992 (Beecham Group plc) popisuje určité deriváty benzopyranu, které máji cis-isomerii v poloze 3 a 4, přičemž jejich sloučeniny jsou popsány jako látky s antihyperteznim účinkem.
EP-A-0 587 645, EP-A-0 673 373, EP-A-0 673 374, EP-A-0 673 248, EP-A-0 674 519, WO95/34545, WO95/34547 a WO95/34546 (SmithKline Beecham plc) popisuji skupiny sloučenin, které máji mimo jiné antikonvulzivni účinky, a které jsou též považovány za sloučeniny, které najdou využiti v léčbě a prevenci mánie, deprese a příznaků spojených s odejmutím návykových látek.
Nyní se s překvapením zjistilo, že sloučeniny výše uvedených skupin mají přídatný účinek, a předpokládá se, že jsou použitelné v léčbě a/nebo profylaxi degenerativních chorob, jako jsou Huntingdonova chorea, schizofrenie, neurologické poruchy spojené s AIDS, poruchy spánku (včetně poruch cirkadiánního rytmu, insomnie a narkolepsie), tiky (např. Gílles de la Tourettův syndrom), traumatické poranění mozku, tinitus, neuralgie, hlavně pak neuralgie trigeminu, neuropatická bolest, bolesti zubů, bolest u nádorových onemocnění, nepřiměřená neuronální aktivita vedoucí k neurodystéziím u nemocí jako diabetes, roztroušená skleróza (MS) a poruchy motorického neuronu, ataxie, svalová rigidita (spasticita) a dysfunkce temporomandibulárního kloubu.
Podstata vynálezu
Předmětem vaynálezu je farmaceutický prostředek pro léčbu a/nebo profylaxi degenerativních chorob, jako Huntingtonovy chorey, schizofrenie, neurologických poruch u AIDS, poruch spánku (včetně poruch cirkadiánního rytmu, insomnie a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de la
4 · · ·
4 4 >4 4
Touretteova), traumatického poškození mozku, tinitu, neuralgie zejména neuralgie trigeminu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, bolesti u nádorových onemocnění, nepřiměřené neuronální aktivity vedoucí k neurodystéziím u chorob jako diabetes, roztroušená skleróza (MS) a poruchy motorického neuronu, ataxií, svalové rigidity (spasticity) a dysfunkce temporomandibulárního kloubu, který spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce (A) (A) ve kterém
P je kruhový systém zvolený z následujících:
R.
kde
9» 9999 99 99
9 9 9 9 9 9
9999 9 99 9
9 99 999 999
9« 99 •9 999 99 99 kde j e buď
a ostatní proměnné jsou takové, jak je popsáno níže
b)
kde buď a i b společně představují vazbu nebo CH2, nebo a i b společně představují karbonylovou skupinu, skupinu C=NORF, CHORf nebo
O
II
C-O-C-P?
>000 0 0
00
0 0 kde Rf je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo a
J
kde buď je J atom dusíku a Ja je volný elektronový pár, M je atom uhlíku a Ma je R5 ; nebo
J je atom uhlíku a M je atom dusíku a Ja a Ma jsou atom vodíku; nebo
d)
kde Z je atom kyslíku nebo Cfe:
e)
'4
44 • · · 4 4 4 4 · · 4
4 44444 4444
4 44 · 44 444444
444 444 44
444 44 444 44 44 kde buď Y je atom dusíku a R2 je atom dusíku, nebo Y je C-Ri;
kde buď jeden z Ri a R2 je atom vodíku a druhý je vybrán ze skupiny, ve které je atom vodíku, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě přerušená atomem kyslíku nebo substituovaná hydroxyskupinou, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovaná aminokarbonylová skupina, alkylkarbonylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupina, kyanoskupina, halogen, trifluormethylová skupina, CF3S nebo skupina CF3-A-, kde A je -CF2-, -C0-, -CH2-, CH(OH), S02, SO, CH2-O, nebo CONH, nebo skupina CF2H-A'-, kde A' je atom kyslíku, atom síry, SO, SO2, CF2 nebo CFH, trifluormethoxyskupina, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylsulfonylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxysulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxysulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina, fosfonoskupina, arylkarbonyloxyskupina, heteroarylkarbonyloxyskupina, arylsulfinylová ···· β ·♦ ···· ·· ·· 1 ······ · · · « · 9 · · · 4 9 · 9 9 • 9 99 · 99 999999
999 9·· ··
999 99 999 99 99 skupina, heteroarylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, heteroarylsulfonylová skupina, ve kterých jakákoliv aromatická část je popřípadě substituována, alkylkarbonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthiokarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxythiokarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthiokarbonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 1-merkaptoalkylová skupina s 2 až 7 atomy uhlíku, formylová skupina nebo aminosulfinylová skupina, aminosulfonylová skupina nebo aminokarbonylová skupina, a jakákoliv jejich aminová část je popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo alkylsulfinylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxysulfinylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxysulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo ethylenylová skupina terminálně substituovaná alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nitroskupina nebo kyanoskupina, nebo -C (Ci-β alkyl) NOH nebo C (Cx-g alkyl) NNH2;
nebo jeden z Rx a R2 je nitroskupina, kyanoskupina nebo alkylkarbonylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, a druhý je halogen, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupina nebo aminoskupina popřípadě substituovaná jednou nebo • · · · ·· · · · · • · · · ·»· · · · · • · · · · * · ······ ······ · · • · ··· · · · * · * · * · dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinou s 2 až 7 atomy uhlíku;
nebo Ri a R2 společně jsou -(CH2)4-; (CH2) xC0 (CH2) y, kde x je
0až3ayje0až3s podmínkou, že x + y je nejméně 2x; nebo -CH=CH-CH=CH-; nebo tvoří popřípadě substituovaný triazolový nebo oxadiazolový kruh, nebo společně tvoří skupinu CONRcCO, kde Rc je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aralalkylová nebo heteroarylalkylová skupina;
Z je atom dusíku pouze v případě, kdy Y je C-Ri nebo
Z je C-Ra, pokud Y je atom dusíku nebo C-Ri; kde Ra je atom vodíku, halogen nebo nitroskupina; alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; aralkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části, heteroarylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části;
Rb je atom vodíku, halogen, nitroskupina;
alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; a kde jakákoliv část arylová nebo heteroarylová nebo alkylová napojená na Ra nebo Rb, je popřípadě substituována;
jeden z R3 a R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až atomy uhlíku, a druhý je alkylová skupina s 1 až » · · » 9 9
9 « • 9 9 99 atomy uhlíku, CF3 nebo CH2Xa, kde Xa je atom fluoru, chloru, bromu, jodu, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkylkarbonyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -S-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, aminoskupina popřípadě substituovaná jednou či dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku; kyanoskupina nebo alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo R3 a R4 společně jsou polymethylenová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;
Rs je alkylkarbonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, benzoyloxyskupina, 0N02, benzyloxyskupina, fenyloxyskupina, nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a Rg a R9 jsou atom vodíku nebo R5 je hydroxyskupina a Rg a R9 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku;
Rx j e (a)
kde
Rii a
Rio j nebo
R?
·· 4··4 ·· 4 4
4· <4·· • 44·· 4 44 4
4 44 444444 • 44 ··
4« 444 ·· ·· ···· • 4 4 •
• 4
4 4
R12 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny, halogenalkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, aralkylové skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, CORX3, CONHRu, CONRi3Ri4 nebo halogenu, kde R13 a Ri4 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny, halogenalkylové skupiny, arylové skupiny, aralkylové skupiny, cykloalkylové skupiny nebo (cykloalkyl)alkylové skupiny;
i atom vodíku, alkylová skupina, halogenalkylové skupina, cykloalkylová skupina, O-R15, kyanoskupina, nitroskupína, CF3, halogen, S-alkylová skupina, COR15, COOR15, NRisCOalkylová skupina nebo OCOalkylová skupina, kde R15 je atom vodíku, alkylová skupina, halogenalkylové skupina, arylová skupina, aralkylové skupina, cykloalkylová skupina nebo (cykloalkyl) alkylová skupina; m je 0 nebo 1;
(b) Rx je R8-N-CO-R7 skupina, kde je heteroarylové nebo fenylová skupina; přičemž obě z nich jsou popřípadě substituovány jednou či vícekrát nezávisle na sobě skupinou nebo atomem vybraných z atomu chloru, fluoru, bromu, jodu, nitroskupiny, aminoskupiny, popřípadě substituované jednou či dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupiny, azidoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupiny, trifluormethylové skupiny; popřípadě substituované aryloxyskupinou nebo heteroaryloxyskupinou;
Ra • · · · · * · · · · · · alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované jedním nebo více halogeny (mimo trifluormethoxyskupiny); aminoskupiny, která je substituována alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aroylskupinou, arylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou nebo alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované jedním nebo více halogeny (mimo trifluormethylové skupiny) nebo alkoxyskupinou; fenylsulfonylaiky1sulfonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylsulfonylové části, aminosulfonylové skupiny, kde aminoskupina je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; CONH2, ve které aminoskupina je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;
je atom vodíku; alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, ORig nebo NHCOR17, kde R16 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, formylová skupina, alkanoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aroylová nebo aralkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku ve alkylové části a R17 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, mono- nebo dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupina, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v jak acyloxylové části tak v alkylové části, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 6 ··· · · · · · · · • · ····· · · · · • · ·« · « · ······ ···«·· · » ·· ··· ·· ··· ·· ·· části, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxylové části tak v alkylové části, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
X je atom kyslíku nebo NRi8, kde RiS je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; a skupina Rx je v cis nebo trans poloze ke skupině R5.
Obecně platí, že cis sloučeniny obecného vzorce (A) mohou být připraveny z odpovídajících trans sloučenin, postupy pro jejich přípravu, které jsou podrobněji popsány
| v EP-0 126 311, EP-0 376 524, EP-205 | 292, | EP-0 250 077, |
| EP-0 093 535, EP-0 150 202, EP-0 076 | 075, | WO/89/05808, |
| EP-0 350 805, EP-0 277 611, EP-0 277 | 612, | EP-0 337 179, |
| EP-0 339 562, EP-0 355 565, EP-A-415 | 065 | (E. Merck), |
| EP-A-450 415 (Squibb) EP-0 466 131, : | EP-A- | 0 482 934, |
EP-A-0 296 975, JO-2004-791 a W089/07103.
cis-Sloučeniny obecného vzorce (A) mohou být připraveny postupy, které jsou obecně popsány v EP-A-0 139 992, nebo postupy těmto analogickými.
cis-Sloučeniny obecného vzorce (A) mohou být také připraveny podle postupů popsaných v publikaci G. Burrell a kol., Tet. Letters, 31. 3649-3652 (1990) nebo podle postupů popsaných v publikaci U. Quast and E. Villhauer, Eur. J. Pharmacol., Molecular Pharmacology Section, 245. 165-171 (1993) .
Mělo by být uznáno, že racemáty sloučeniny obecného vzorce (A) mohou být rozštěpeny nebo enantiomernš čištěné sloučeniny obecného vzorce (A) mohou být připraveny
AA AAAA ·· AA
ΑΑΑ AAA A A · A • A A A · · A A A · A
A A AA A AA AAAAAA
AAAAAA AA
AA AAA AA AAA AA AA
Mělo by také být uznáno, že je výhodné, že sloučeniny obecného vzorce (A) mohou být připraveny v žádané enantiomerní formě tak, že se připraví chirálně čistý epoxid, za použití katalyzátorů a za podmínek obecně popsaných v WO91/14694 nebo WO93/17026, a poté se epoxidy převedou na požadovanou sloučeninu obecného vzorce (A), za použití postupů na tomto místě uvedených.
trans sloučeniny obecného vzorce (A) mohou být připraveny podle postupů uvedených v PCT/GB92/01045.
Tyto postupy jsou zde začleněny do odkazu. Dále mohou tyto trans sloučeniny· obecného vzorce (A) připraveny podle postupů, které jsou analogické postupům popsaným v jednom ze zmíněných patentů.
Odkaz se týká zejména EP-A-0 587 645,
EP-A-0 673 373, EP-A-0 673 374, EP-A-0 673 248,
EP-A-0 674 519, WO95/34545, WO95/34547 a WO95/34546 pro sloučeniny vhodné k použití pro tento vynález.
S výhodou použité sloučeniny v tomto vynálezu jsou trans-6-acetyl-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2dimethyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, zde dále sloučenina 1 (pro přípravu viz příklad 20 ve WO92/22293), cis-6-acetyl-4S-(3chlor-4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-lbenzopyran-3S-ol, zde dále sloučenina 2 (pro přípravu viz příklad 17 ve WO95/34545)a trans-6-acetyl-4S-(3,5difluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, zde dále sloučenina 3 (pro přípravu viz příklad 4 ve WO95/34545).
···· φ» φφφφ • · φφφφφ φφφφ φ φ φφ φ φφ φφφ φφφ φφφ φφφ φφ •Φ φφφ φφ φφφ φφ φφ
Výše uvedené sloučeniny mohou být použity v léčbě jako farmakologicky přijatelné soli, například hydrochloridy a farmakologicky přijatelné solváty, například hydráty.
Podání savci může být uskutečněno cestou orální, parenterální, sublinguální nebo transdermální.
Množství účinné pro léčbu zde výše popsaných poruch závisí na běžných faktorech, jakými jsou povaha a závažnost poruch a hmotnost savce. Nicméně jednotková dávka bude běžně obsahovat 1 až 5000 mg, vhodně 1 až 500 mg, například množství v rozmezí od 2 do 400 mg, jako je 2, 5, 10, 20,
30, 40, 50, 100, 200, 300 a 400 mg aktivní sloučeniny. Jednotkové dávky budou běžně podávány jednou či více než jednou za den, například 1, 2, 3, 4, 5 a 6 krát za den, běžněji 1 až 4 krát za den, takže celková denní dávka je normálně v rozmezí, pro dospělého o hmotnosti 70 kg, 1 až 5000 mg, například 1 až 500 mg, to znamená v rozmezí přibližně 0,01 až 15 mg/kg za den, běžněji 0,1 až 6 mg/kg za den, například 1 až 6 mg/kg za den.
Je velmi výhodné, že sloučeninu obecného vzorce (A) lze podávat ve formě prostředku obsahujícího jednotkovou dávku, například jako prostředek s jednotkovou dávkou pro podání perorální, včetně sublinguální, rektální, topické nebo parenterální (hlavně intravenózní).
Takovéto prostředky jsou připraveny smísením a jsou vhodně přizpůsobeny k perorálnímu nebo parenterálnímu podání a jako takové mohou být ve formě tablet, kapslí, kapalných prostředků k perorálnímu použití, prášků, granulí, pastilek, rekonstituovatelných prášků, roztoků
9999
9 9 • · · · Φ
···· granulí, pastilek, rekonstituovatelných prášků, roztoků injekčních a infuzních nebo suspenzí či čípků. Přípravky, které lze podat perorální cestou, jsou výhodné a z nich zejména tvarované perorální prostředky, protože jsou pro běžné používání pohodlnější.
Tablety a kapsle pro perorální podání jsou většinou předloženy v jednotkové dávce a obsahují běžné excipienty, jako jsou pojící přípravky, plnidla, ředidla, tabletovací přípravky, lubrikační přípravky, přípravky podporující rozpadání, barvidla, ochucovadla a zvlhčující látky. Tablety mohou být povlečeny podle postupů v oboru dobře známých.
Vhodná plnidla, která lze použít, zahrnují celulózu, mannitol, laktózu a ostatní podobné přípravky. Vhodné přípravky podporující rozpadání zahrnují škrob, polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu, jako je natriumglykolát škrobu. Vhodné lubrikační přípravky zahrnují například stearat hořečnatý. Vhodné farmaceuticky přijatelné zvlhčující látky zahrnují například laurylsulfat sodný.
Tyto pevné prostředky k perorálnímu podání mohou být připraveny běžnými postupy míšení, plnění, tabletování nebo způsoby těmto podobnými. Opakované procesy míšení mohou být použity k dosažení vhodné distribuce aktivní látky v těch prostředcích, ve kterých je použito velké množství plnidel. Tyto postupy jsou samozřejmě v oboru běžné.
Perorální kapalné prostředky mohou být například ve formě vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí,
9999 ···* 99 99 • 99 999 9 · 9 9 » 9999« 9999 » 99 9 99 999999
999 99« 99
999 9« 999 99 99 před použitím. Tyto kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přídavné látky jako jsou suspendující přípravky, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearat hlinitý nebo hydrogenované jedlé oleje, emulgační přípravky, například lecithin, monooleatsorbitan nebo arabská guma; nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje) například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery jako například estery glycerinu, propylenglykolu nebo ethylalkoholu; konzervační přípravky, jako je methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoat nebo kyselina sorbová, a pokud je to nutné, běžná ochuco-vadla a barvidla.
Perorální prostředky také zahrnují běžné prostředky s trvalým uvolňováním, jako jsou tablety či granule s enterickým povlakem.
Pro parenterální podání jsou připraveny tekuté formy jednotkové dávky, které obsahují sloučeninu a sterilní vehikulum. Sloučenina, v závislosti na vehikulu a koncentraci, může být buď suspendována nebo rozpuštěna. Parenterální roztoky jsou normálně připraveny rozpuštěním sloučeniny ve vehikulu a sterilizováním přes filtr, před plněním do vhodné lékovky nebo ampule a neprodyšným uzavřením. S výhodou jsou do vehikula rozpuštěny také přídavné látky jako lokální anestetikum, konzervační přípravky a pufrující látky. Za účelem zvýšení stability může být prostředek po naplnění do lékovky a po odstranění vody vakuem vymrazen.
Parenterální suspenze jsou připraveny v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že sloučenina je ve ·000 00 ·· • 0 0 · · 0 0 • 0 0 0 0 · 0 · · • · · · « 0·0 000 * · 0 0 ·
000 ·· · · vehikulu suspendována namísto rozpuštění, a je sterilizována působením ethylenoxidu před suspendací ve sterilním vehikulu. S výhodou je v prostředku zahrnut surfaktant nebo zvlhčující přípravek k usnadnění rovnoměrné distribuce sloučeniny podle přítomného vynálezu.
Podle běžné zvyklosti budou prostředky obvykle provázeny psaným či tištěným návodem pro použití k zamýšlené léčbě.
Tento vynález dále popisuje farmaceutický prostředek pro použití v léčbě a/nebo profylaxi degenerativních onemocnění jako je Huntingtonova chorea, schizofrenie, OCD, neurologické deficity u AIDS, poruchy spánku (včetně poruch cirkadiánního rytmu, insomnie a narkolepsie), tiky (např.
Giles de la Tourettův syndrom), traumatické poškození mozku, tinitus, neuralgie, zejména neuralgie trigeminu, neuropatická bolest, bolest zubů, bolest u nádorových onemocnění, nepřiměřená neuronální aktivita vedoucí k neurodystéziím u onemocnění jako diabetes, roztroušená sklerosa (MS) a poruch motorického neuronu, ataxie, svalová rigidita (spasticita) a dysfunkce temporomandibulárního kloubu, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce (A), její farmaceuticky přijatelnou sůl či solvát a farmaceuticky přijatelný nosič.
Z dalšího hlediska vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce (A), její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, k výrobě léčiva pro léčbu a/nebo profylaxi degenerativních onemocnění jako Huntingtonovy chorey, schizofrenie, neurologických poruch u AIDS, poruch spánku (včetně poruch cirkadiánního rytmu, insomnie a narkolepsie), tiků (např. Gilles de la Tourettův
4 <
» 4 4 » 4 4
4 4 <
4 4 4 4·
I 4 ·
AIDS, poruch spánku (včetně poruch cirkadiánního rytmu, insomnie a narkolepsie), tiků (např. Gilles de la Tourettův syndrom), traumatického poškození mozku, tinitu, neuralgie, zejména neuralgie trigeminu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, bolesti u nádorových onemocnění, nepřiměřené neuronální aktivity vedoucí k neurodystéziím u onemocnění jako diabetes, roztroušená skleróza (MS) a poruchy motorického neuronu, ataxií, svalové rigidity (spasticity) a dysfunkce temporomandibulárního kloubu.
Tyto prostředky a léčiva mohou být připraveny způsobem zde dříve popsaným.
Tento vynález se zvláště zabývá léčbou neuropatické bolesti a neuralgie trigeminu, zejména použitím tra.ns-6-acetyl-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3R-olu (sloučenina 1), cis-6-acetyl-4S-(3- chlor-4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3S-olu (sloučenina 2) a trans-6-acetyl-4S-(3,5-dif luorbenzoylamino) -3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3R-olu (sloučenina 3).
Tento vynález ilustrují následující údaje.
Model na troj klaném nervu u anestezovaných koček
Kočky byly uvedeny do celkové anestezie achloralozou (90 až 100 mg/kg i.v.) a uměle ventilovány vzduchem z místnosti. Teplota jejich těla byla udržována mezi 37 a 38°C. Do tepny stehenní byla zavedena kanyla za účelem sledování krevního tlaku a srdeční frekvence. Arteriální průtok krve byl zaznamenáván Dopplerovou ,- 0000 · Μ ···· ·· ·· · · · ♦ · · 0000 1 V ·· 00000 0000 • 0 00 0 ·· 000000 »•0 00 · 00 • 0 000 00 ·«· ·· ·· stereotakticky zavedeny do každého z ganglií obou troj klaných nervů. Poté byl podán guanethidin (3 mg/kg
i.v.) a 45 min bylo ponecháno na stabilizaci. Stimulace (2 mA, 10 Hz po dobu 2 min) ganglia troj klaného nervu na stejné straně jako společná karotida, ze které byl měřen průtok krve, vedla ke zvýšení krevního průtoku a ke snížení cévního odporu karotidy. Schopnost léčiv podaných intravenózně ovlivňovat tuto odpověď byla využita ke stanovení jejich účinků na trigeminovaskulární systém.
Intravenózní podání sloučeniny 1 (n = 3) nebo sloučeniny 2 (n = 4) rychlostí 3,4 μιηοΐ/h vedlo k signifikantní inhibici TGN-navozeného snížení cévního odporu karotidy za 4 hodiny (tabulka 1) .
Intraduodenální podání sloučeniny 1 (n = 3) nebo sloučeniny 2 (10 mg/kg) také vedlo k významnému snížení TGN-navozené redukce cévního odporu karotidy za 3 hodiny (tabulka 2) .
«9 ···· 9 9 ··
9 9 9 9 9 9 » ···· · 99 9 » · · · 999999
9 9 9 9
999 99 99
Tabulka 1
Účinky kontinuálního intravenózního podávání sloučeniny 1 a sloučeniny 2 na TGN-navozenou redukci cévního odporu karotidy u anestezované kočky
| n | % změny v TGN-snížení cévního odporu karotidy za 4 hodiny po kontinuální i.v. infuzi (střední hodnota ± směrodatná odchylka) | |
| Kontrola (3,4 μπιοΐ/h) | 4 | 11,6 ± 8,6 |
| Kontrola (11 μπιοΐ/h) | 3 | 15,7 ± 10 |
| Sloučenina 1 3,4 μνηοΐ/ΐι | 3 | -29,1 ± 3,7* |
| Sloučenina 2 3,4 μΓηοΙ/h | 4 | -30,0 ± 6,6* |
| Sloučenina 2 11 μιηοΐ/h | 4 | -21,8 ± 14* |
P<0,05 · ·· © · © · ♦ · • · © · · · · · · © © · · · »· ©····· ·····« · · ·© ··· ·· ··· ·· ··
Tabulka 2
Účinky intraduodenálního podání sloučeniny 1 nebo 2 (10 mg/kg) na TGN-navozenou redukci cévního odporu karotidy u anestezované kočky
| n | % změny v TGN-navozené redukci cévního odporu karotidy za 3 hodiny (střední | ||
| hodnota ± směrodatná | odchylka) | ||
| Kontrola (labrosol) | 3 | 30,6 ± 12,2 | |
| Sloučenina 1 (labrasol) | 3 | -43 ± 12,9* | |
| Kontrola (methylcelulóza) | 2 | 6,8 | |
| Sloučenina 2 (methylcelulóza) | 2 | -69 |
*P<0,05
Sloučenina 3 měla zjevné účinky na TGN stimulací navozené redukce cévního odporu karotidy u anestezované kočky ošetřené guanethidinem. V nepřítomnosti léčby tímto lékem, vedla TGN stimulace obvykle k přibližně 40 až 50% snížení cévního odporu karotidy, což bylo možné opakovat v 30 minutových intervalech. Za 2 hodiny po podání, vedl intraduodenální bolus sloučeniny 3 (10 mg/kg) k 77% (n = 4) inhibici odpovědí zprostředkovaných trojklaným nervem,
ft · · · · (* · · · • · • ·
* ·
Levý nerv sedací byl u anestezovaných krys obnažen a dorsálních 50 až 60 % nervu bylo podvázáno, jak popsal Seltzer a kol., Pain, 43, 205- 218 (1990). Chirurgická rána byla potom zavřena a zvířatům poskytnut čas ke zotavení. Termální nocicepce byla měřena prostřednictvím zpoždění odstranění zadní tlapky ze zdroje infračerveného světla, jednak před operací (8 dní a 1 den před operací) a v pravidelných intervalech po podvázání nervu.
Sloučeniny byly podávány jako jedna dávka nebo jako opakované dávky, případům navozené hyperalgezie, většinou 14 dní po podvázání nervu. Sloučeniny byly podány jako prostředek buď perorální nebo systémový a změny v termální nocicepci byly zaznamenávány po dobu 40 dnů.
Claims (8)
1. Farmaceutický prostředek pro léčbu a/nebo profylaxi degenerativních chorob, jako Huntingtonovy chorey, schizofrenie, neurologických poruch u AIDS, poruch spánku (včetně poruch cirkadiánního rytmu, insomnie a narkoiepsie), tiků (například syndromu Giles de la Touretteova), traumatického poškození mozku, tinitu, neuralgie, zejména neuralgie trigeminu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, bolesti u nádorových onemocnění, nepřiměřené neuronální aktivity vedoucí k neurodystéziím u chorob jako diabetes, roztroušená skleróza (MS) a poruchy motorického neuronu, ataxií, svalové rigidity (spasticity) a dysfunkce temporomandibulárního kloubu, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce -fAf
Rx
I (A)
P ve kterém
P je kruhový systém zvolený z následujících:
a) kde je buď
R,.
nebo 0 R, nebo a ostatní proměnné jsou takové, jak je definováno níže:
b) kde bud’ a i b společně představují vazbu nebo CH2, nebo a i b společně představují karbonylovou skupinu, skupinu C=NORF, CHORf nebo COC(O)RF kde RF je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
c) kde buď je J atom dusíku a Ja je volný elektronový pár, M je atom uhlíku a Ma je R5 ; nebo • 4 4 4 4 · · · ·
444 «4 ·· ···· 44 44
J je atom uhlíku a M je atom dusíku a Ja a Ma jsou atom vodíku; nebo
d) kde Z je atom kyslíku nebo CH2;
e) kde buď Y je atom dusíku a R2 je atom dusíku, nebo Y je C-Ri;
kde buď jeden z Ri a R2 je atom vodíku a druhý je vybrán ze skupiny, která zahrnuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě přerušenou atomem kyslíku nebo substituovanou hydroxyskupinou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovanou aminokarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, CF3S a skupinu CF3-A-, kde A je -CF2-, -CO-, -CH2-, CH(OH), SO2, SO, CH2-O, nebo CONH, nebo skupinu CF2H-A'-, kde A' je atom kyslíku, atom síry, SO, SO2, CF2 nebo CFH, trifluormethoxyskupinu, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylsulfonylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxysulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxysulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, heteroarylkarbonylovou skupinu, fosfonoskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, heteroarylkarbonyloxyskupinu, arylsulfinylovou skupinu, heteroarylsulfinylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, ve kterých jakákoliv aromatická část je popřípadě substituována, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthiokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxythiokarbonylovou skupinu s 1 až β atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthiokarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 1-merkaptoalkylovou skupinu s 2 až 7 atomy uhlíku, formylovou skupinu nebo aminosulfinylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu nebo aminokarbonylovou skupinu, kde jakákoliv jejich • · · φ φ φφ φφ *· φφφ φ · φφ φ φ φφ φ φφφ φφ φ · φ · ·
Φ·· φ·· φφφφ φφφ φφ φφ Φ·ΦΦ φφ φφ aminová část je popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo alkylsulfinylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxysulfinylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxysulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo ethylenylovou skupinu terminálně substituovanou alkylkarbonylovou skupinou s 1 až β atomy uhlíku v alkylové části, nitroskupinu nebo kyanoskupinu, nebo -C (Ci_6 alkyl)NOH nebo -C(Ci_6 alkyl) NNH2;
nebo jeden z Ri a R2 je nitroskupina, kyanoskupina nebo alkylkarbonylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, a druhý je halogen, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupina nebo aminoskupina popřípadě substituovaná jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinou s 2 až 7 atomy uhlíku;
nebo Ri a R2 dohromady jsou -(CH2)4-; (CH2) xC0 (CH2) y, kde x je 0 až 3 a y je 0 až 3 s podmínkou, že x + y je nejméně 2x;
nebo -CH=CH-CH=CH-; nebo tvoří popřípadě substituovaný triazolový nebo oxadiazolový kruh, nebo dohromady tvoří skupinu CONRcCO, kde Rc je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aralalkylová nebo heteroarylalkylová skupina;
Z je atom dusíku pouze v případě, kdy Y je C-Ri nebo Z je ··· · · · · · · · ··· ·· ·· ···· ·· *»
C-Ra, pokud Y je atom dusíku nebo C-Ri; kde Ra je atom vodíku, atom halogenu nebo nitroskupina; alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; aralkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části, heteroarylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části;
Rb je atom vodíku, atom halogenz, nitroskupina; alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; kde jakákoliv část arylová nebo heteroarylové nebo alkylová napojená na Ra nebo Rb, je popřípadě substituována;
jeden z R3 a R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a druhý je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, CF3 nebo CH2Xa, kde Xa je atom fluoru, chloru, bromu, jodu, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkylkarbonyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -S-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, aminoskupina popřípadě substituovaná jednou či dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku; kyanoskupina nebo alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo R3 a R4 dohromady jsou polymethylenová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;
Rs je alkylkarbonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v • · · 99 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 · · · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
29 ..... .......
··· 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9999 99 99 alkylové části, benzoyloxyskupina, ONO2, benzyloxyskupina, fenoxyskupina nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a
R6 a R9 jsou atom vodíku nebo
Rs je hydroxyskupina a
Rg a Rg jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku;
Rx je (a) kde
R11 a Ri2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny, halogenalkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, aralkylové skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, COR13, CONHR13, CONR13R14 nebo halogenu, kde R13 a Ri4 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny, halogenalkylové skupiny, arylové skupiny, aralkylové skupiny, cykloalkylové skupiny nebo (cykloalkyl)alkylové skupiny;
R10 je atom vodíku, alkylová skupina, halogenalkylové skupina, cykloalkylová skupina, O-R15, kyanoskupina, nitroskupina, CF3, atom halogenu, S-alkylová skupina, ·· ·· φφ ·· φ · · · φ φ · • · · φ φ · • · · · · φ φ φ φ φφφφ φφ φφ
CORi5/ COOR15, NRisCOalkylová skupina nebo OCOalkylová skupina, kde R15 je atom vodíku, alkylová skupina, halogenalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo (cykloalkyl)alkylová s kupina;
m j e 0 nebo 1;
nebo (b) Rx j e R8-N-CO-R7 skupina, ť
kde R7 je heteroarylová nebo fenylová skupina; přičemž obě z nich jsou popřípadě substituovány jednou nebo vícekrát nezávisle na sobě skupinou nebo atomem, které jsou vybrány z atomu chloru, fluoru, bromu, jodu, nitroskupiny, aminoskupiny popřípadě substituované jednou či dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupiny, azidoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupiny, trifluormethylové skupiny; popřípadě substituované aryloxyskupiny nebo heteroaryloxyskupiny; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované jedním nebo více halogeny mimo trifluormethoxyskupiny; aminoskupiny, která je substituována alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aroylskupinou, arylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou nebo alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylové skupiny s 1 a 4 atomy uhlíku substituované jedním nebo více halogeny mimo trifluormethylové skupiny nebo alkoxyskupinou; fenylsulfonylalkylsulfonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aminosulfonylové skupiny, kde aminoskupina je popřípadě substituována alkylovou • ·9 ·· ·· ·· ·· « · 9 · 9 · · · · · · · • · · 9 · 9 9 9·· • 9 9 9 9 9 9 99 #9 9
999 999 9999
999 99 99 9999 99 99 skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; CONH2, ve které aminoskupina je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;
Rg je atom vodíku; alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,
0R16 nebo NHCORrz, kde Ri6 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, formylová skupina, alkanoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aroylová nebo aralkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku ve alkylové části a
Ri7 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, mono- nebo dialkylaminoskupina s 1 až β atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupina, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v jak acyloxylové části tak v alkylové části, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxylové části tak v alkylové části, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
X je atom kyslíku nebo NR18, kde Rig je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; a skupina
Rx je v cis nebo trans poloze ke skupině R5, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl nebo solvát, a farmaceuticky přijatelný nosič.
• φφ ·· φφ φφ • · φ · φ φ φ · · φφ • φ φ · · φ φφφ • Φ φφφ φ φ φφ φφ φφφ φφφ φφφ φφφ φφ φφ φφφφ φφ
2. Použití sloučeniny obecného vzorce (A) podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, k výrobě léčiva pro léčbu a/nebo profylaxi degenerativních onemocnění, jako je Huntingdonova chorea, schizofrenie, neurologické deficity u AIDS, poruchy spánku (včetně poruch cirkadiánního rytmu, insomnie a narkolepsie), tiky (například Giles de la Touretteův syndrom), traumatické poškození mozku, tinitus, neuralgie, zejména neuralgie trigeminu, neuropatická bolest, bolest zubů, bolest u nádorových onemocnění, nepřiměřená neuronální aktivita vedoucí k neurodystéziím u onemocnění jako diabetes, roztroušená skleróza (MS) a poruchy motorického neuronu, ataxie, svalová rigidita (spasticita) a dysfunkce temporomandibulárního kloubu.
3. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se t i m, že je pro léčbu neuralgie trigeminu.
4. Použití podle nároku 2 pro léčbu neuralgie trigeminu.
5. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že je pro léčbu neuropatické bolesti.
6. Použití podle nároku 2 pro léčbu neuropatické bolesti.
7. Prostředek podle nároku 1, 3 nebo 5, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce (A) je trans-6-acetyl-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, cis-6-acetyl-4S-(3-chlor-4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3S-ol nebo trans-6-acetyl-4S-(3,5-difluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3R-ol nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
8. Použití podle nároku 2, 4 nebo 5, kde sloučeninou obecného vzorce (A) je trans-6-acetyl-4S-(4-fluorbenzoylamino) -3, 4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, cis-6-acetyl-4S-(3-chlor-4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3S-ol nebo trans-6-acetyl-4S-(3,5-difluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3R-ol nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ1999929A CZ92999A3 (cs) | 1997-09-15 | 1997-09-15 | Farmaceutický prostředek pro léčbu a/nebo profylaxi neurologických poruch a použití sloučenin obsahujících fosfor k výrobě léčiva |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ1999929A CZ92999A3 (cs) | 1997-09-15 | 1997-09-15 | Farmaceutický prostředek pro léčbu a/nebo profylaxi neurologických poruch a použití sloučenin obsahujících fosfor k výrobě léčiva |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ92999A3 true CZ92999A3 (cs) | 2000-05-17 |
Family
ID=5462484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1999929A CZ92999A3 (cs) | 1997-09-15 | 1997-09-15 | Farmaceutický prostředek pro léčbu a/nebo profylaxi neurologických poruch a použití sloučenin obsahujících fosfor k výrobě léčiva |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ92999A3 (cs) |
-
1997
- 1997-09-15 CZ CZ1999929A patent/CZ92999A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0939630B1 (en) | Use of benzopyranols to treat neurological disorders | |
| KR20000049086A (ko) | 발기부전 치료용 피라졸리논 | |
| CZ92999A3 (cs) | Farmaceutický prostředek pro léčbu a/nebo profylaxi neurologických poruch a použití sloučenin obsahujících fosfor k výrobě léčiva | |
| EP0271271B1 (en) | Pharmaceutical preparations | |
| US6492415B2 (en) | Use of benzopyranols to treat neurological disorders | |
| EP0813873A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors | |
| US7674792B2 (en) | 5(Z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5H)-one | |
| CA2443235A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ascomycin | |
| KR20010021796A (ko) | 선택성 세로토닌 재흡수 억제제 (ｓｓｒｉ)를 사용하는심장 질환의 치료 및 예방법 | |
| EP0971714B1 (en) | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of dementia | |
| US20080194466A1 (en) | (5Z)-5-(6-Quinoxalinylmethylidene)-2-[(2,4,6-Trichlorophenyl)Amino]-1,3-Thiazol-4(5H)-One | |
| KR100194825B1 (ko) | 말초 순환 개선제 | |
| JPH05246850A (ja) | 脳循環の自己調節を安定化するためのキサンチン誘導体の使用 | |
| KR930007249B1 (ko) | 뇌혈관 수축 치료제 | |
| JP2002512189A (ja) | パロキセチンを用いる全般不安症の治療 | |
| US20100286041A1 (en) | (5z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5h)-one | |
| JPWO2004013107A1 (ja) | 脊髄損傷による障害の予防及び／又は治療のための医薬 | |
| HUT72589A (en) | Benzopyron analogues for the treatment of anxiety, mania, depression or withdrawal symptoms | |
| JPS63165317A (ja) | 製薬生成物 | |
| JPH02282328A (ja) | 陽性の筋変力作用を有する医薬組成物及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |