JPH05246850A

JPH05246850A - 脳循環の自己調節を安定化するためのキサンチン誘導体の使用

Info

Publication number: JPH05246850A
Application number: JP4330129A
Authority: JP
Inventors: Ralf Kolvenbach; ラルフ・コルフエンバハ; John Grome; ジョン・グロウム; Ernst-Jurgen Schneider; エルンスト−ユルゲン・シユナイダー
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1991-12-11
Filing date: 1992-12-10
Publication date: 1993-09-24
Also published as: EP0547508A1; CA2085046A1; TW209834B; HUT62799A; HU9203909D0; AU3000292A; ZA929566B; IL104037A0; MX9207156A; KR930012020A

Abstract

(57)【要約】【目的】脳循環の自己調節を安定化させるためのキサ
ンチン誘導体の使用。【構成】脳循環の自己調節を安定化するおよび心臓ま
た肺蘇生中脳を保護する医薬組成物を製造するに際し
て、式【化１】（式中、Ｒ¹はオキソアルキル、ヒドロキシアルキルま
たはアルキルであり、Ｒ²は水素原子またはアルキルで
ありそしてＲ³は水素原子、アルキル、オキソアルキル
または炭素鎖が酸素原子により中断されている６個まで
の炭素原子を有するアルキルである）の少なくとも１種
のキサンチン誘導体および（または）式(Ｉ)の化合物の
少なくとも１種の生理学的に許容し得る塩の使用を特徴
とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】多数のオキソアルキル−およびヒドロキシ
アルキルキサンチンが、循環−促進作用を有し、そして
また、脳循環疾患に使用することができる〔ＵＳ４,２
８９,７７６、ＰＣＴ８６／００４０１、ＵＳ３,７３
７,４３３〕。すなわち、１−（５−オキソヘキシル）
−３−メチル−７−ｎ−プロピルキサンチン（化合物
１）は、その血管拡張作用ならびに低毒性のために、動
脈循環疾患に罹患した患者の治療に適している。この化
合物の製造方法もまた、上記特許明細書（ＵＳ４,２８
９,７７６）に記載されている。

【０００２】米国特許第４,７１９,２１２号は、記憶疾
患の治療に対する１−（５−オキソヘキシル）−３−メ
チル−７−ｎ−プロピルキサンチンの使用を記載してい
る。

【０００３】哺乳動物は、広い範囲の局所血圧スケール
にわたって、自己調節により脳循環を一定に保持するこ
とができる。頸動脈および椎骨動脈を経て脳中を通る血
流の大きさは、約７５０ml／分である。健康なヒトの場
合において、例えば、９.３KPa（約７０mmHg)の臨界動
脈平均圧以下の低下または１７０mmHgの平均動脈圧以上
の超過により脳循環が減少する場合は、脳における重い
損傷を生ずる。

【０００４】手術および診断介入を行う場合、中枢神経
系は、身体を苦痛から解放するために、可逆的に麻痺さ
れる。麻酔の深度が増加すると、呼吸と循環の低下が増
大する。この場合、機能疾患の増大、機能の可逆的喪失
または機能の不可逆的喪失に伴う酸素欠乏損傷が起こ
る。

【０００５】本発明のキサンチン誘導体およびその生理
学的に許容し得る塩は、比較的広範囲の脳循環の自己調
節を保証するのに適しているということが見出された。
高い血圧ピークにおいてさえも、血液−脳関門は破壊さ
れずそして低い動脈圧においてさえも、十分な脳循環が
なお保証される。すなわち、血流−脳関門の自己調節
は、安定化されそして自己調節中に起こる疾患の後遺症
は減少される。

【０００６】それ故に、本発明は、脳循環の自己調節を
安定化する医薬組成物を製造するための式(Ｉ)

【化３】〔式中、Ｒ¹は、(ａ) 炭素鎖が直鎖状または分枝鎖状
である３〜８個の炭素原子を有するオキソアルキル、
(ｂ) 炭素鎖が直鎖状または分枝鎖状でありそしてヒド
ロキシ基が、第１、第２または第３アルコール基である
１〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、また
は(ｃ) 炭素鎖が直鎖状または分枝鎖状である１〜６個
の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ²は、(ａ) 水
素原子、または(ｂ) 炭素鎖が直鎖状または分枝鎖状で
ある１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ³
は、(ａ) 水素原子、(ｂ) 炭素鎖が直鎖状または分枝
鎖状である１〜６個の炭素原子を有するアルキル、(ｃ)
炭素鎖が酸素原子により中断されている１〜６個の炭
素原子を有するアルキル、または(ｄ) 炭素鎖が直鎖状
または分枝鎖状である３〜８個の炭素原子を有するオキ
ソアルキルである〕の少なくとも１種のキサンチン誘導
体および（または）式(Ｉ)の化合物の少なくとも１種の
生理学的に許容し得る塩の使用に関するものである。

【０００７】好ましくは、Ｒ¹が(ａ) 炭素鎖が直鎖状
である４〜６個の炭素原子を有するオキソアルキル、ま
たは(ｂ) ３〜６個の炭素原子を有するアルキルであ
り、Ｒ²が、１〜４個の炭素原子を有するアルキルであ
り、Ｒ³が、(ａ) １〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル、または(ｂ) ３〜６個の炭素原子を有するオキソア
ルキルである、式(Ｉ)のキサンチン誘導体およびその生
理学的に許容し得る塩が使用される。

【０００８】１−（５−オキソヘキシル）−３−メチル
−７−ｎ−プロピルキサンチンが、特に好適に使用され
る。式(Ｉ)の次の化合物を例としてあげることができ
る。

【０００９】１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシ
ル）−３−メチルキサンチン、７−エトキシメチル−１
−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチ
ルキサンチン、１−（５−オキソヘキシル）−３,７−
ジメチルキサンチン、７−（２−オキソプロピル）−
１,３−ジ−ｎ−ブチルキサンチン、または１−ヘキシ
ル−３,７−ジメチルキサンチン。

【００１０】式(Ｉ)のキサンチン誘導体の適当な生理学
的に許容し得る塩は、例えばアルカリ金属塩、アルカリ
土類金属塩またはアンモニウム塩であって、そしてまた
生理学的に許容し得る有機アンモニウム塩基の塩を包含
する。

【００１１】式(Ｉ)のキサンチン誘導体は、次の方法に
より製造することができる。

【００１２】(ａ) 塩基性条件下で、３−モノアルキル
−または１,３−または３,７−ジアルキルキサンチンの
アルカリ金属塩を、式(II) ＣＨ₃−Ｃ(Ｏ)−Ａ−Ｘ (II) （式中、Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基
でありそしてＸは、弗素、塩素、臭素または沃素のよう
なハロゲンである）の化合物と反応させる。

【００１３】(ｂ) 塩素性条件下で、３−モノアルキル
−または３,７−ジアルキルキサンチンを、式(III)

【化４】（式中、ＸおよびＡは、(ａ)において記載した意義を有
しそしてＲ⁴は、水素および（または）メチルである）
の化合物と反応させる。

【００１４】(ｃ) 塩基性条件下で、(ａ)または(ｂ)に
より得られた化合物（Ｒ³は水素原子である）を、式(I
V) ＣＨ₃−Ｃ_nＨ₂−Ｏ−Ｃ_mＨ₂−Ｘ (IV) （ｎおよびｍは一緒になって５より大ではないという条
件で、ｎは０〜４の整数でありそしてｍは１〜５の整数
であり、そしてＸは(ａ)において定義した通りである）
の化合物と反応させる。または、(ｄ) 溶剤中において、
キサンチンを適当なアルキルハライドと反応させる。

【００１５】上述した反応は、既知方法で、標準条件下
で実施される（ＵＳ４,２８９,７７６、ＰＣＴ／ＥＰ
８６／００４０１、ＵＳ３,７３７,４３３、ＤＥ４２
１７６３９）。

【００１６】反応の出発物質は、既知のものであるか、
または文献から知られている方法によって容易に製造す
ることができる。

【００１７】本発明はまた、医薬的に適当なそして生理
学的に許容し得る賦形剤、希釈剤および（または）他の
活性な物質および補助剤のほかに、式(Ｉ)の少なくとも
１種のキサンチン誘導体および（または）その生理学的
に許容し得る塩の少なくとも１種を含有する医薬組成物
に関するものである。

【００１８】本発明による医薬組成物は、経口的、局所
的、直腸的、静脈内的または必要に応じて、また、非経
口的にも投与することができる。投与は、手術または血
圧が上昇または低下する前、その間またはその後に行わ
れる。

【００１９】適当な固体または液体の医薬製剤形態は、
例えば顆粒、粉末、被覆錠剤、錠剤、（マイクロ）カプ
セル、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁液、乳濁液、滴
下剤または注射用溶液、および活性物質を持続的に放出
する製剤であり、これらの製剤の製造においては、慣用
の補助剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨
潤剤、滑沢剤、風味料、甘味料または可溶化剤が使用さ
れる。しばしば、使用される補助剤は、例えば炭酸マグ
ネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールお
よび他の糖類、タルク、ミルク蛋白質、ゼラチン、澱
粉、セルロースおよびその誘導体、動物油および植物
油、ポリエチレングリコールおよび例えば滅菌水および
１価または多価アルコール例えばグリセロールのような
溶剤である。

【００２０】本発明のキサンチン誘導体の薬理学的性質
のために、これらの化合物は血圧値が非常に上昇するか
または減少する臨床または外来患者の治療におけるすべ
ての手術、例えば血管または神経外科において使用する
ことができる。これらの化合物は、また、心臓または肺
蘇生中の脳保護にも適している。

【００２１】好ましくは、医薬製剤は、それぞれの投与
単位が、活性成分として式(Ｉ)のキサンチン誘導体の少
なくとも１種および（または）その生理学的に許容し得
る塩の少なくとも１種の特定の投与量を含有している投
与単位として製造されそして投与される。錠剤、カプセ
ル、被覆錠剤または坐剤のような固体の投与単位におい
ては、この投与量は、約３００mgまで、好適には約１０
〜２００mgにすることができる。

【００２２】血圧が非常に上昇または低下した患者（７
０kg）の治療にあたっては、初期の段階においては、１
日当たりせいぜい１２００mgの静脈内注入治療、そして
後期のリハビリテーション段階においては、１日当たり
３回の化合物(Ｉ)および（または）化合物(Ｉ)の相当す
る塩３００mgの経口的投与が行われる。

【００２３】しかしながら、ある状況下においては、よ
り高いまたはより低い投与量もまた適当である。投与量
は、個々の投与単位またはいくつかのより小さな投与単
位の形態で１回の投与によってまたは特定の時間的間隔
で分割した投与量の多数回の投与によって投与すること
ができる。

【００２４】最後に、上述した医薬製剤の製造におい
て、式(Ｉ)のキサンチン誘導体および（または）これら
の相当する塩を、他の適当な活性物質、例えば、遊離酸
素基を随伴する活性物質、例えば４Ｈ−ピラゾロ〔３,
４−ｄ〕−ピリミジン−４−オン−１,５−ジヒドロま
たは酵素スーパーオキシドジスムターゼと一緒に処方す
ることができる。

【００２５】実施例１１−（５−オキソヘキシル）−３−メチル−７−ｎ−プ
ロピルキサンチン（化合物１）の製造メタノール２４０ｇおよび水３２１ｇの混合物に懸濁し
た３−メチル−７−プロピルキサンチン４３７.２ｇ
を、上昇した温度で、５０％強度の水酸化ナトリウム溶
液１６０ｇと一緒に溶液となし、それから沸点において
１−ブロモ−５−ヘキサノン３５８ｇで処理しそして 4
1/2時間還流下で加熱する。冷却後、未反応の３−メチ
ル−７−プロピルキサンチンを除去しそしてアルコール
を留去する。水溶液を、水酸化ナトリウム溶液でpH１１
に調節しそして塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン
の残留物から、ジイソプロピルエーテル５.２リットル
からの再結晶化後、融点６９〜７０℃の１−（５−オキ
ソヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチン
が、約９０％の収率（反応した３−メチル−７−プロピ
ルキサンチンを基にして）で得られた。

【００２６】実施例２３つのグループに分割した３６匹のラットを使用して実
験した。第１のグループは、対照として使用する。すな
わち、頸動脈から鉗子(Clamp)をはずすことなしに、急
性高血圧を生じさせる。第２のグループは、虚血の間そ
して第３のグループは、再灌流の間アドレナリンで刺激
する。それぞれのグループにおいて、それぞれの場合に
おける６匹の動物は、連続注入として化合物１で処理す
る。

【００２７】対照グループにおいて、脳自己調節は、１
７０mmHgの平均動脈圧〔アドレナリン(Sigma)３μｇ／k
gに相当する〕において破壊される。３倍の投与量は、
２００mmHgの血圧をもって、動脈の死亡を招く。これに
反して、化合物１で処理したグループにおいては、自己
調節の限界に達するのに、３倍の濃度および１８０mmHg
の平均圧が必要である。化合物１で処理した動物におい
て、両頸動脈の閉塞は、対照におけるよりも高い残留循
環（２５％）を与える。両灌流中、対照グループにおけ
る脳循環は、２３％の低いレベルで残る。自己調節は、
すでに、１５０mmHg（アドレナリン３μｇ／kgに相当す
る）において破壊されている。化合物１で処理した動物
は、すぐに、再び虚血前の出発レベルを達成する。１８
０mmHgにおいてのみ、自己調節の破壊がある。

【００２８】すべての対照動物は、アドレナリン１０μ
ｇ／kgの投与後死亡する。化合物１で処理した動物の致
死投与量は、アドレナリン３０μｇ／kgである。要約す
ると、対照動物に比較して、化合物１で処理した動物
は、高い血圧ピークおよび血圧低下を許容しそして脳循
環の自己調節は、３倍のアドレナリン濃度において破壊
されるにすぎないということが確立される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者エルンスト−ユルゲン・シユナイダードイツ連邦共和国デー−6277バートカムベルク．ハインリヒ−ヘルト−シユトラーセ 22

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】脳循環の自己調節を安定化する医薬組成
物を製造するための式(Ｉ) 【化１】〔式中、Ｒ¹は、 (ａ) 炭素鎖が直鎖状または分枝鎖状である３〜８個の
炭素原子を有するオキソアルキル、 (ｂ) 炭素鎖が直鎖状または分枝鎖状でありそしてヒド
ロキシ基が、第１、第２または第３アルコール基である
１〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、また
は (ｃ) 炭素鎖が直鎖状または分枝鎖状である１〜６個の
炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ²は、 (ａ) 水素原子、または (ｂ) 炭素鎖が直鎖状または分枝鎖状である１〜４個の
炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ³は、 (ａ) 水素原子、 (ｂ) 炭素鎖が直鎖状または分枝鎖状である１〜６個の
炭素原子を有するアルキル、 (ｃ) 炭素鎖が酸素原子により中断されている１〜６個
の炭素原子を有するアルキル、または (ｄ) 炭素鎖が直鎖状または分枝鎖状である３〜８個の
炭素原子を有するオキソアルキルである〕の少なくとも
１種のキサンチン誘導体および（または）式(Ｉ)の化合
物の少なくとも１種の生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２】Ｒ¹が、 (ａ) 炭素鎖が直鎖状である４〜６個の炭素原子を有す
るオキソアルキル、または (ｂ) ３〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ²が、１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ³が、 (ａ) １〜４個の炭素原子を有するアルキル、または (ｂ) ３〜６個の炭素原子を有するオキソアルキルであ
る、式(Ｉ)の少なくとも１種のキサンチン誘導体および
（または）式(Ｉ)の化合物の少なくとも１種の生理学的
に許容し得る塩を使用する請求項１記載の使用。
【請求項３】脳循環の自己調節を安定化する医薬組成
物を製造するための１−（５−オキソヘキシル）−３−
メチル−７−ｎ−プロピル−キサンチンまたはその生理
学的に許容し得る塩の少なくとも１種の使用。
【請求項４】心臓または肺の蘇生中の脳保護用の医薬
組成物を製造するための請求項１〜３の何れかの項記載
の式(Ｉ)の少なくとも１種のキサンチン誘導体の使用。
【請求項５】式(Ｉ) 【化２】〔式中、Ｒ¹は、(ａ) 炭素鎖が直鎖状または分枝鎖状
である３〜８個の炭素原子を有するオキソアルキル、 (ｂ) 炭素鎖が直鎖状または分枝鎖状でありそしてヒド
ロキシ基が、第１、第２または第３アルコール基である
１〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、また
は (ｃ) 炭素鎖が直鎖状または分枝鎖状である１〜６個の
炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ²は、 (ａ) 水素原子、または (ｂ) 炭素鎖が直鎖状または分枝鎖状である１〜４個の
炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ³は、 (ａ) 水素原子、 (ｂ) 炭素鎖が直鎖状または分枝鎖状である１〜６個の
炭素原子を有するアルキル、 (ｃ) 炭素鎖が酸素原子により中断されている１〜６個
の炭素原子を有するアルキル、または (ｄ) 炭素鎖が直鎖状または分枝鎖状である３〜８個の
炭素原子を有するオキソアルキルである〕の少なくとも
１種のキサンチン誘導体および（または）式(Ｉ)の化合
物の少なくとも１種の生理学的に許容し得る塩の有効量
を含有する脳循環の自己調節を安定化する医薬組成物。
【請求項６】Ｒ¹が、 (ａ) 炭素鎖が直鎖状である４〜６個の炭素原子を有す
るオキソアルキル、または (ｂ) ３〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ²が、１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ³が、 (ａ) １〜４個の炭素原子を有するアルキル、または (ｂ) ３〜６個の炭素原子を有するオキソアルキルであ
る、式(Ｉ)の少なくとも１種のキサンチン誘導体および
（または）式(Ｉ)の化合物の少なくとも１種の生理学的
に許容し得る塩を含有する請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】１−（５−オキソヘキシル）−３−メチ
ル−７−ｎ−プロピル−キサンチンまたはその生理学的
に許容し得る塩の少なくとも１種の有効量を含有する脳
循環の自己調節を安定化する医薬組成物。
【請求項８】心臓または肺蘇生中の脳保護用の請求項
５記載の医薬組成物。
【請求項９】式(Ｉ)の少なくとも１種のキサンチン誘
導体および（または）式(Ｉ)の化合物の少なくとも１種
の生理学的に許容し得る塩を、生理学的に許容し得る賦
形剤および他の適当な活性物質、添加剤または補助剤と
一緒に、適当な投与形態にすることからなる請求項５〜
８の何れかの項記載の医薬組成物の製法。