CZ93097A3 - 5-ht1f mediated inhibition of neurogenic meningeal extravasate - Google Patents
5-ht1f mediated inhibition of neurogenic meningeal extravasate Download PDFInfo
- Publication number
- CZ93097A3 CZ93097A3 CZ97930A CZ93097A CZ93097A3 CZ 93097 A3 CZ93097 A3 CZ 93097A3 CZ 97930 A CZ97930 A CZ 97930A CZ 93097 A CZ93097 A CZ 93097A CZ 93097 A3 CZ93097 A3 CZ 93097A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- extravasate
- mmol
- compounds
- agonist
- Prior art date
Links
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title description 14
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 title description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 27
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 7
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 155
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 94
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 24
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 abstract description 21
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 abstract description 19
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 abstract 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 abstract 1
- 101150039275 Htr1f gene Proteins 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 28
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 23
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 101000941893 Felis catus Leucine-rich repeat and calponin homology domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 16
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 9
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 8
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- -1 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl Chemical group 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 6
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 6
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 6
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 5
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 4
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 4
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000013262 cAMP assay Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- PEYYMTMQHLUFHR-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyrazol-4-yl)ethyl methanesulfonate Chemical compound CN1C=C(CCOS(C)(=O)=O)C=N1 PEYYMTMQHLUFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIHSAOYVGKVRJX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1Cl WIHSAOYVGKVRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMBFUMXVHAJSNJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)cyclohexan-1-one Chemical compound CN(C)C1CCC(=O)CC1 LMBFUMXVHAJSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQFAITGIMWXQQK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1C1CCNCC1 VQFAITGIMWXQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBLPUKDWONQIMX-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1C=CC=C2Cl ZBLPUKDWONQIMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-4-one;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.O=C1CCNCC1 SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJFJEQJSOHNDEA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amine Chemical compound C1CC(N(C)C)CCC21OCCO2 KJFJEQJSOHNDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMVDTIUUNPLIRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-6-phenylmethoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-3-amine Chemical compound C1=C2C=3CC(N(C)C)CCC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 JMVDTIUUNPLIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000003762 serotonin receptor affecting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 229960000658 sumatriptan succinate Drugs 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- WMFHUUKYIUOHRA-UHFFFAOYSA-N (3-phenoxyphenyl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WMFHUUKYIUOHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one Chemical compound C1CC(=O)CCC21OCCO2 VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJAAIZKRJJZGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1Cl IUJAAIZKRJJZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 1
- NOBJPJHWOFGLFA-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1h-indole Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1C1=CCNCC1 NOBJPJHWOFGLFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroindole Chemical compound FC1=CC=C2NC=CC2=C1 ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710138068 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 1
- 102100027493 5-hydroxytryptamine receptor 1D Human genes 0.000 description 1
- JCQLPDZCNSVBMS-UHFFFAOYSA-N 5-phenylmethoxy-1h-indole Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 JCQLPDZCNSVBMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBFQMFPCSABJCS-UHFFFAOYSA-N 5-phenylmethoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1h-indole Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=C12)=CC=C1NC=C2C1=CCNCC1 WBFQMFPCSABJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQUXUQXIXIVEQA-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazol-3-ol Chemical compound N1C2=CC=C(O)C=C2C2=C1CCC(N(C)C)C2 ZQUXUQXIXIVEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJTXHESFKJDOFH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n,n-diethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=C2CC(N(CC)CC)CCC2=C1 GJTXHESFKJDOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical class CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003181 biological factor Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- YZRRLNNHKCCWHR-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;methanesulfonamide Chemical compound CS(N)(=O)=O.OC(=O)CCC(O)=O YZRRLNNHKCCWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000004289 cerebral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- OVNUPJXMCMTQCN-UHFFFAOYSA-N hydron;(4-phenylmethoxyphenyl)hydrazine;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(NN)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OVNUPJXMCMTQCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 1
- 229940090436 imitrex Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008284 neuronal mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- QRSQRUVGXCMBSB-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;3-piperidin-4-yl-1h-indol-5-ol Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C12=CC(O)=CC=C2NC=C1C1CCNCC1 QRSQRUVGXCMBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Tento vynález se týká 5-HT1F zprostředkované inhibice neurogenního meningeálního extravazátu.
Dosavadní stav techniky
Různá fyziologická aktivita projevovaná neurotransmitním serotinem (5-HT) je zprostředkována alespoň sedmi třídami receptorů: 5-HT^, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 a 5-HT7. Větší různorodost těchto tříd se zdá být u S-HT-j^, kde jsou podtřídy jako 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HTlc, 5-HT1D [Hamon a kol., Neuropsychopharmacol., 3(5/6), 349-360 (1990)] a 5-HT1E [Leonhardt a kol.,J. Neurochem. , 53.(2), 465-471 (1989)]. Lidský gen, který vyjadřuje dodatkovou podtřídu 5-HT-l , tedy 5-HT1F, izoloval Kao a spolupracovníci [Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 90, 408-412 (1993)]. Ukazuje se, že tento 5-HT1F receptor projevuje farmakologický profil odlišný od jakéhokoli serotogenního receptoru, který byl dosud popsán.
Teorie přihlížející k patofyziologii migrény je zvládnuta od roku 1938 prací Grahama a Wolffa [Arch. Neurol. Psychiatry, 39 , 737-763 (1938)]. Tito autoři uvádějí, že příčinou migrény způsobující bolest hlavy je vasodilatace mimolebečních cév. Tento pohled podporují znalosti, podle kterých ergotové alkaloidy a sumatriptan stahují cefalické vaskulární hladké svalstvo a jsou účinné při ošetřování migrény. Sumatriptan je hydrofilní antagonista receptorů podobných 5-HT^ a nekříží hematocefalitickou bariéru [Humphrey a kol., Ann. NY Acad. Sci., 600, 587-600 (1990)]. Nedávno bylo popsáno několik řad sloučenin, které mají být vhodné pro ošetřování migrény, ve W094/03446, W093/11106, W092/13856, EP 0 43Sj 230 a W091/18897. Každá z těchto řad sloučenin je vyvinuta k optimalizaci vasokonstrikční aktivity sumatriptanu zprostředkované jako 5-HT-^. Kontraindikace sumatriptanu, koronární vasospasmus, hypertenze a angína jsou však produkty jeho vasokonstrikční aktivity [P. D. Maclntyre a kol., British Journal of Clinical Pharmacology, 34. 541546 (1992), A. H. Chester a kol., Cardiovascular Research,
24, 932-937 (1990) a J. E. Conner a kol., European Journal of Pharmacology, 161, 91-94 (1990)].
Třebaže tento vaskulární mechanizmus pro migrénu je široce přijímán, není celkový souhlas, pokud jde o jeho platnost. Moskowitz například poukazuje, že výskyt migrény způsobující bolest hlavy je nezávislý na změnách průměru cév [Cephalalgia, 12., 5-7 (1992)]. Kromě toho Moskowitz se zamýšlí nad tím, že jsou v současnosti neznámé spouštěče stimulující trigeminální gangliony, které inervují vaskulaturu v cefalické tkáni, co vede k uvolnění vasoaktivních neuropeptidů z axonů na vaskulatuře. Tyto uvolněné neuropeptidy potom iniciují řádu případů, které vedou k neurogenním zánětům a důsledkem toho je bolest. Neurogenní zánět je blokován sumatriptanem a ergotovými alkaloidy při dávce, která je podobná dávce vyžadované pro ošetření akutní migrény u lidí. I když tato blokáda neurogenního proteinového extravazátu se zdá, že je zprostředkována 5-HT1D receptory, účinné dávky 5-HT1D selektivních sloučenin nejsou v souladu s vázáním 5-HT1D vázacích míst in vitro. Porušení korelace ukazuje, že subtyp receptorů odlišný od 5-HT1D může zprostředkovat účinky sumatriptanu [Neurology, 43 (dopl. 3),
S16-S20 (1993)]. Kromě toho se uvádí, že 0. , H3, μ-opioid a somatostatinové receptory se mohou také umístit na trigeminovaskulární vlákna a mohou blokovat neurogenní plazmový extravazát [Matsubara a kol., Eur. J. Pharmacol.,
224, 145-150 (1992)]. Weinshank a kol. uvádí, že sumatriptan a několik ergotových alkaloidů má vysokou afinitu pro 5-HT1F receptor, co naznačuje úlohu 5-HT1F receptorů při migréně (WO 93/14201).
Podstata vynálezu
Tento vynález skýtá způsob ošetřování migrény a příbuzných zdravotních poruch u savců, který spočívá v tom, že se podává účinné množství 5-HT1F agonisty nebo kompozice projevující 5-HT1F agonistickou aktivitu, který také projevuje minimální vasokostrikční účinky.
Tento vynález poskytuje způsob ošetřování migrény a souvisejících zdravotních poruch, který spoléhá na nový mechanizmus účinku. Ošetřováním jedince trpícího migrénou pomocí sloučeniny nebo kompozice, které jsou selektivní agonisté 5-HT1F receptorů vzhledem k jiným serotinovým receptorům, které vytvářejí nežádoucí účinky podobné vasokonstrikci, se inhibuje neurogenní meningeální extravazát, který vede k bolesti při migréně, a vyhne se fyziologickým nevýhodám sloučenin, které projevují vasokonstrikci nebo jiné vedlejší účinky. Tento mechanizmus je účinný u savců, přičemž výhodným savcem je člověk.
Další provedení tohoto vynálezu zahrnuje podávání kompozice, která projevuje selektivní 5-HT1F agonistickou aktivitu. Kompozice může sestávat z jednoho nebo několika přípravků, které jednotlivě nebo dohromady jsou selektivními agonisty 5-HT1F receptorů, vzhledem k jiným serotinovým receptorům, které způsobují nežádoucí účinky podobné vasokonstrikci.
Výraz 5-HT1F agonista, jak se používá v popisu tohoto vynálezu, znamená úplného nebo částečného agonistů. Sloučeniny, které jsou částečným agonistou k 5-HT1F receptoru, musí projevovat dostatečnou agonistickou aktivitu k inhibici neurogenního meningeálního extravazátu v přijatelné dávce. I když částečný agonista libovolné vnitřní aktivity může být vhodný pro způsob podle tohoto vynálezu, částeční agonisté s alespoň přibližně 50% agonistickým účinkem (Emax) jsou výhodní a částeční agonisté s alespoň přibližně 80% agonistickým účinkem (Emax) jsou obzvláště výhodní. Nejvýhodnější jsou úplní agonisté 5-HT1F receptoru.
Inhibice samotného neuronálního proteinového extravazátu je nezbytná, avšak není dostatečnou podmínkou pro způsob podle tohoto vynálezu. Způsob podle tohoto vynálezu dále vyžaduje, aby nejen nastala minimální vasokonstrikce při dávce účinné pro inhibici neuronálního proteinového extravazátu. Poměr vasokonstrikce EC50 v králičí safenózní cévě k inhibici neuronálního proteinového extravazátu ID5Q u morčete je definován jako index specifičnosti. Index specifičnosti vypočítaný z těchto testů slouží k rozpoznání sloučenin nebo kompozicí, které jsou schopné rozlišit mezi těmito fyziologickými případy. Dále je popsána řada sloučenin použitých k dokázání podstaty vynálezu a farmakologických testů, vyžadovaných ke stanovení indexu specifičnosti.
Sloučenina vzorce I:
3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indol-55 methansulfonamid butan-1,4-dioát (1:1) (sumatriptan-sukcinát)
H
Sumatriptan-sukcinát je komerčně dostupný jako TM o
Imitrex·1“ nebo se muže připravit, jak je popsáno v US patentu č. 5 037 845, vydaném dne 6. srpna 1991.
Sloučenina vzorce II:
5-Fluor-3-[1-/2-(l-methyl-lH-pyrazol-4-yl)ethyl/-4-piperidyl]-lH-indol-hydrochlorid
Sloučenina vzorce II je dostupná dále popsaným způsobem.
Způsob přípravy 2-(l-methyl-3-pyrazolo)-1-ethanolu
Ke směsi 200 g (2,85 mol) 2,3-dihydrofuranu a 800 ml (4,81 mol) triethylorthoformiátu se přikape 0,8 ml (6,5 mmol) bortrifluorid-diethyletherátu. Po počátečním exotermním průběhu reakce se reakční směs nechá míchat za teploty místnosti po dobu 4 dnů. K reakční směsi se potom přidají 4,0 g uhličitanu draselného a reakční směs se destiluje za tlaku 799 Pa. Frakce destilující od 60 do 130 °C se zachytí a dostane se 261,64 g (42,1 %) světle žlutého oleje.
MS (m/e): 219 (M+).
K roztoku 87,2 g (0,40 mol) dříve připraveného žlutého oleje v 787 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové se přidá 21,3 ml (0,40 mol) methylhydrazinu a reakční směs se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a těkavé složky se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej se uvádí do styku s 2-normálním roztokem hydroxidu sodného až je bázický a vodná frakce se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 32,15 g (64,5 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako hnědého oleje.
MS (m/e): 126 (M+), 1H-NMR (DMSO-dg): δ 7,45 (s, IH), 7,25 (s, IH), 4,65 (t, IH), 3,75 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 2,55 (t, 2H) ppm.
Způsob přípravy l-methyl-4-(2-methansulfonyloxyethyl)pyrazolu
K roztoku 16,0 g (127 mmol) 2-(l-methyl-3-pyrazolo)-1-ethanolu a 27 ml (193 mmol) triethylaminu v 550 ml tetrahydrofuranu se přidá 10,8 ml (140 mmol) methansulfonylchloridu za chlazení na vodní lázni. Poté co je přidávání úplné, reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Těkavé podíly se potom odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická fáze se promyje vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a zbývající organický podíl se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a dostane se 28,4 g (výtěžek surového produktu) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě hnědého oleje. Získaná sloučenina se použije bez dalšího čištění.
Způsob přípravy 5-fluor-3-(1,2,3,6,-tetrahydro-4-pyridyl)-1H-indolu
K roztoku 74 g hydroxidu draselného v 673 ml methanolu se přidá 10,0 g (74 mmol) 5-fluorindolu a 23,3 g (151 mmol) hydrátu 4-piperidon-hydrochloridu. Reakční směs se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom zředí 1,3 litru vody a výsledná sraženina se odfiltruje a vysuší za sníženého tlaku. Tak se dostane 10,75 g (67,2 %) 5-fluor-3-(l,2,5,6-tetrahydro-4- pyridyl)-ΙΗ-indolu jako žluté tuhé látky.
Způsob přípravy 5-fluor-3-(4-piperidyl)-lH-indolu
K roztoku 10,75 g (50 mmol) 5-fluor-3-(1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indolu v 500 ml ethanolu se přidají 2,0 g 5% palladia na uhlí a reakční směs se hydrogenuje za teploty místnosti po dobu 18 hodin při počátečním tlaku vodíku 414 kPa. Reakční směs se potom filtruje přes vrstvu celitu (rozsivkové zeminy) a filtrát se odpaří za sníženého tlaku, aby se dostala bělavá tuhá látka. Tuhá látka se rekrystaluje z methanolu a získá se 8,31 g (76,2 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvé tuhé látky, která má teplotu tání 229 až 230 °C.
MS (m/e): 218 (M+), elementární analýza pro C13H15N2F (%):
vypočteno: C 71,53, H 6,93, N 13,83, nalezeno: C 71,81, H 7,02, N 12,80.
Alkylace
K roztoku 2,0 g (9,2 mmol) 5-fluor-3-(4-piperidyl)-lH-indolu a 2,4 g (23 mmol) uhličitanu sodného v 50 ml dimethylformamidu se přidá 1,87 g (9,2 mmol) l-methyl-4-(2-methansulfonyloxyethyl)pyrazolu v 5 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá za teploty 100 °C po dobu 18 hodin. Horká reakční směs se potom ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu a fáze se oddělí. Organická fáze se dobře promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Zbývající organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej se podrobí chromatografií na silikagelu, při eluování dichlormethanem a methanolem v poměru 20:1. Frakce, u kterých se ukáže, že obsahují požadovanou sloučeninu, se spojí a odpaří za sníženého tlaku, aby se dostal žlutý olej. Tento olej se převede na hydrochloridovou sůl a krystaluje ze směsi ethylacetátu a methanolu. Ve formě bezbarvých krystalů se dostane 1,61 g (51,1 %) sloučeniny vzorce II.
Teplota tání: 239 °C,
MS (m/e): 326 (M+), elementární analýza pro ci9H23N4F,HC1 (%):
vypočteno: C 62,89, H 6,67, N 15,44, nalezeno: C 62,80, H 6,85, N 15,40.
Sloučenina vzorce III:
5-Hydroxy-3-(4-piperidyl)-lH-indol-oxalát
OH
Sloučenina vzorce III je dostupná způsobem, který se uvádí dále.
Způsob přípravy 5-benzyloxy-3-(1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indolu
Vychází se z 5,0 g (22 mmol) 5-benzyloxyindolu a 6,88 g (45 mmol) hydrátu 4-piperidon-hydrochloridu a dostane se 6,53 g (97,6%) 5-benzyloxy-3-(1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridyl)-ΙΗ-indolu, ve formě světle žluté tuhé látky, způsobem popsaným pro syntézu 5-fluor-3-(1,2,5,6-tetrahydro-4pyridyl]-lH-indol, jak uvedeno výše. Sloučenina se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Hydrogenace/hydrogenolýza
K roztoku 1,23 g (4 mmol) 5-benzyloxy-3-(1,2,5,610
-tetrahydro-4-pyridyl)-ΙΗ-indolu v 50 ml směsi tetrahydrofuranu a ethanolu v poměru 1:1 se přidá 0,3 g 5% palladia na uhlí a reakční směs se hydrogenuje za teploty místnosti po dobu 18 hodin s počátečním tlakem vodíku 414 kPa. Reakční směs se potom filtruje přes vrstvu celítu a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se převede na oxalátovou sůl. Získá se 0,98 g (80,0 %) sloučeniny vzorce III jako hnědé pěny.
Teplota tání = 67 °C,
MS (m/e): 216 (M+), elementární analýza pro C13H16N2°*C2H2°4* vypočteno: C 58,81, H 5,92, N 9,14, nalezeno: C 58,70, H 5,95, N 9,39.
Sloučenina vzorce IV
8-Chlor-2-diethylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-hydrochlorid
Cl
N(CH2CH3)2 •HCl
Sloučenina vzorce IV je dostupná způsobem, který je popsán dále.
Způsob přípravy 8-chlor-2-tetralonu
Směs 30,0 g (0,176 mol) kyseliny o-chlorfenyloctové a 40,0 ml thionylchloridu se míchá za teploty místnosti po dobu 18 hodin. Těkavé látky se potom odpaří za sníženého tlaku a dostane se 32,76 g (99,0 %) o-chlorfenylacetylchloridu, jako transparentní, světle žluté, pohyblivé kapaliny.
NMR (CDC13): 7,5 - 7,1 (m, 4H), 4,2 (s, 2H) ppm.
K suspenzi 46,5 g (0,348 mol) chloridu hlinitého ve 400 ml dichlormethanu se za teploty -78 °C přikape roztok 32,76 g (0,174 mol) dříve připraveného o-chlorfenylacetylchloridu ve 100 ml dichlormethanu během 1 hodiny. Lázeň sestávající se suchého ledu (oxid uhličitý) a acetonu se potom nahradí lázní tvořenou ledem a vodou a reakční směsí se probublává ethylen. Během této doby vystoupí teplota na 15 °C. Přidávání ethylenu se přeruší na konci exotermní reakce a reakční směs se míchá za teploty 5 °C po dobu 4 hodin.
K reakční směsi se přidá led, aby se dosáhlo rozkladu hlinitých komplexů. Poté co se ukončila exotermní reakce, reakční směs se zředí 500 ml vody a míchá intenzivně, až se všechny tuhé látky rozpustí. Fáze se oddělí a organická fáze se třikrát promyje vždy 400 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové a dvakrát vždy 400 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zbývající organická fáze se potom vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku, aby se dosáhlo světle oranžového odparku. Odparek se rozpustí ve směsi hexanu a diethyletheru v poměru 1:1 a vnese na kolonu pro velmi rychlou chromatografií, která se potom eluuje hexanem a diethyletherem v poměru 1:1. Tak se dostane světle žlutý zbytek, který se rekrystaluje z hexanu a diethyletheru v poměru 4:1. Získá se 10,55 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
NMR (CDC13): 7,5 - 7,2 (m, 3H), 3,7 (s, 2H), 3,3
- 3,0 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,8 - 2,4 (t, J = 7 Hz, 2H) ppm,
MS: 180(60), 165(9), 138(100), 117(52), 115(50),
103(48), 89(20), 76(25), 74(18), 63(30), 57(9), 52(28),
51(20), 42(6), 39 (32),
IČ (nujolový suspenze): 2950 cm·*·, 2927 cm-1, 1708 cm-1, 1464 cm“1, 1450 cm-1, 1169 cm“1, 1141 cm“1.
Reduktivní aminace
K roztoku 0,5 g (2,78 mmol) 8-chlor-2-tetralonu ve 25 ml cyklohexanu se přidá 1,4 ml (13,9 mmol) diethylaminu a potom 0,1 g monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové. Reakční směs se potom vaří pod zpětným chladičem s konstantním odváděním vody (Dean-Starkův nástavec) po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu místnosti a těkavé sloučeniny se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se poté rozpustí v 15 ml methanolu a k vzniklému roztoku se potom přidá 1,5 ml kyseliny octové a nato se po částech přidá 0,5 g natriumborhydridu. Reakční směs se potom míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny.
Reakční směs se potom zředí 20 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a míchá další 1 hodinu. Směs se potom extrahuje diethyletherem a zbývající vodná fáze se vylije na led, zalkalizuje hydroxidem amonným a dobře extrahuje dichlormethanem. Tyto extrakty se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se znovu rozpustí v dichlormethanu a podrobí chromatografií na bázické alumině (oxid hlinitý), při eluování dichlormethanem. Frakce, u kterých se ukazuje, že obsahují připravovanou sloučeninu, se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej se rozpustí v diethyletheru a vzniklý roztok se nasytí chlorovodíkem. Viskózní zbytek se krystaluje ze směsi acetonu a diethyletheru. Dostane se 0,20 g (23,2 %) sloučeniny vzorce IV jako bezbarvých krystalů.
Teplota tání - 158 až 159 °C,
MS (m/e): 273, elementární analýza pro C14H21NC1.HC1 (%):
vypočteno: C 61,32, H 7,72, N 5,11, nalezeno: C 61,62, H 7,94, N 5,03.
Sloučenina vzorce V:
6-Hydroxy-3-dimethylamino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol
H
Sloučenina vzorce V je dostupná dále uvedeným postupem.
Způsob přípravy 4-dimethylamino-l-cyklohexanon-ethylenketalu
K roztoku 5,0 g (32 mmol) 1,4-cyklohexandion-monoethylenketalu a 10,80 g (240 mmol) dimethylaminu se přidají
2,0 ml kyseliny octové a směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 90 minut. K vzniklému roztoku se potom přidá 3,62 g (58 mmol) natriumkyanborhydridu a reakční směs se míchá za teploty místnosti další hodinu. Hodnota pH reakční směsi se upraví na přibližně 7 přidáním 16 ml kyseliny octové a vše se míchá po dobu 18 hodin za teploty místnosti. Těkavé sloučeniny se odstraní za sníženého tlaku a odparek se rozpustí ve studeném 5% roztoku kyseliny vinné a potom se vodná fáze zalkalizuje 5-normálním roztokem hydroxidu sodného. Tato vodná fáze se dobře extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se spojí a odpaří za sníženého tlaku, aby se dostalo 5,04 g (85 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě oleje.
Způsob přípravy 4-dimethylamino-l-cyklohexanonu
4,96 g (26,8 mmol) 4-dimethylamino-l-cyklohexanonethylenketalu se rozpustí v 50 ml kyseliny mravenčí a roztok se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu místnosti a těkavé sloučeniny se odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 3,78 g (100 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Způsob přípravy 6-benzyloxy-3-dimethylamino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu
K roztoku 3,78 g (26,8 mmol) 4-dimethylamino-lcyklohexanonu a 6,69 g (26,8 mmol) 4-benzyloxyfenylhydrazin-hydrochloridu v 50 ml ethanolu se přidá 2,17 ml (26,8 mmol) pyridinu. K tomuto roztoku se přidá pětkrát podíl vždy 10 ml vody a reakční směs se potom uloží za teploty 0°C na dobu 18 hodin. Reakční směs se poté zředí přidáním dalších 50 ml vody a vzniklá směs se dobře extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a těkavé sloučeniny se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej se podrobí velmi rychlé chromatografií na silikagelu, při eluování směsí chloroformu a methanolu v poměru 9:1. Frakce, u kterých se ukazuje, že obsahují požadovanou sloučeninu, se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 2,14 g (24,9 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Hyrogenolýza
K roztoku 2,14 g (6,7 mmol) 6-benzyloxy-3-dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu v 50 ml ethanolu se přidá 0,20 g 10% palladia na uhlí a reakční směs se hydrogenuje za teploty místnosti při počátečním tlaku vodíku 276 kPa. Po 5 hodinách se přidá další dávka 0,20 g 10% palladia na uhlí a reakční směs se znovu natlakuje vodíkem na tlak 276 kPa na dobu 4 hodin. Reakční směs se potom filtruje přes vrstvu celitu a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se podrobí chromatografií na florisilu, při eluování chloroformem a methanolem v poměru 9:1. Frakce, u kterých se ukazuje, že obsahují požadovanou sloučeninu, se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se znovu podrobí chromatografií na florisilu a eluuje s gradientem při použití elučního činidla sestávajícího z chloroformu s obsahem 2 až 10 % methanolu. Frakce, u kterých se ukazuje, že obsahují požadovanou sloučeninu, se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane sloučenina vzorce V jako krystalická tuhá látka.
MS (m/e): 230 (M+), elementární analýza pro C14H18N2O:
vypočteno: C 73,01, H 7,88, N 12,16, nalezeno: C 72,75, H 7,83, N 11,97.
K prokázání, že subtyp 5-HT1F receptoru je odpovědný za zprostředkující neurogenní meningeální extravazát, který vede k bolesti při migréně, se nejprve měří vazebná afinita řady sloučenin k serotinovým receptorům za použití normalizovaných postupů. Například schopnost sloučeniny vázat se k subtypu 5-HT1F receptoru je splněna v podstatě jak popsal N. Adham a kol. v Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 90., 408-412 (1993). Ke srovnávacím účelům se stanovují vazebné afinity sloučenin odlišných od serotinových receptorů, v podstatě jak je popsáno dále s tím rozdílem, že se použijí rozdílné klonované receptory na místo 5-HT1F receptorového klonu, který se používá zde.
Příprava membrány
Membrány se připravují z transfekovaných LTK-buněk, které mají souvislý nárůst do 100 %. Buňky se dvakrát promyjí fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem, seškrábnou z kultivační misky do 5 ml fyziologického roztoku pufrovaného ledově studeným fosfátem a odstředí při přetížení 200 g za teploty 4 °C během 5 minut. Pelety se znovu suspendují v 2,5 ml ledově studeného Tris pufru (20 mM Tris HCI, hodnota pH = 7,4 při teplotě 23 °C, 5 mM EDTA) a homogenizují
Wheatonovým homogenizátorem tkáně. Lyzát se následně odstřeďuje při přetížení 200 g za teploty 4 °C během 5 minut a fragmenty větší než pelety se odloží. Supernatant se zachytí a odstřeďuje při přetížení 40 000 g za teploty 4 °C po dobu 20 minut. Pelety získané tímto odstředováním se jednou promyjí ledově studeným Tris promývacím pufrem a znovu suspendují v konečném pufru, který obsahuje 50 mM Tris HCI a 0,5 mM EDTA, hodnota pH 7,4 za teploty 23 °C. Membránové přípravky se udržují v ledu a použijí během 2 hodin pro testování vázání radioaktivních ligandů. Koncentrace proteinu se stanoví způsobem, který popsal Bradford [Anal. Biochem.,
72, 248-254 (1976)].
Vázání radioaktivních ligandů [3H] 5-HT vázání se provede za použití málo modifikovaných podmínek 5-HT1D testu, který popsal Herrick-Davis a Titeler [J. Neurochem. , 50., 1624-1631 (1988)] s tím rozdílem, že se vynechá maskování ligandů. Studie radioaktivního ligandového vázání se provádí za teploty 37 °c při celkovém objemu 250 μΐ pufru (50 mM Tris, 10 mM chloridu hořečnatého, 0,2 mM EDTA, 10 μΜ pargylinu, 0,1 % askorbátu, hodnota pH = 7,4 za teploty 37 °C) na mikrotitračních deskách opatřených 96 jamkami. Studie nasycení se provádí za použití [3H]5-HT při 12 rozdílných koncentracích v rozmezí od 0,5 do 100 nM. Studie náhrady se provádí za použití 4,5 až 5,5 nM [3H]5-HT. Profil vázání léčiv v kompetičních experimentech je spojen s použitím 10 až 12 koncentrací sloučeniny. Doba inkubace činí 30 minut jak pro studii nasycení, tak studii náhrady po počátečním měření, kterým se stanovují rovnovážné podmínky vázání. Nespecifické vázání je definováno v přítomnosti 10 μΜ 5-HT. Vázání se zahájí přidáním 50 μΐ membránového homogenátu (10 až 20 μg). Reakce se ukončí rychlou filtrací přes předem napuštěné filtry (0,5 % polyethyleniminu), za použití 48R Brandel Cell Harvester (Gaithersburg, MD, USA). Potom se filtry promývají po dobu 5 sekund ledově studeným pufrem (50 mM Tris HCl, hodnota pH = 7,4 za teploty 4 °C), vysuší a umítí do lékovek, které obsahují 2,5 ml Readi-Safe (Beckman, Fullerton, CA, USA) a radioaktivita se měří za použití kapalinového scintilačního čítače Beckman LS 5000TA. Účinnost čítání [3H]5-HT je průměrně od 45 do 50 %. Hodnoty vázání se analyzují nelineární regresní analýzou za použití počítače (Accufit a Accucomp, Lunden Software,
Chagrin Falls, OH, USA). Hodnoty IC50 se převedou na hodnoty za použití Cheng-Prusoffovy rovnice [Biochem. Pharmacol.,
22, 3099-3108 (1973)]. Všechny experimenty se provádějí trojitě. Výsledky těchto experimentů vázání jsou shrnuty v tabulce I.
Tabulka I
Vázání k subtypům serotoninového (5-HTjJ receptoru (K£ nM)
| Sloučenina | 5-HTlDalfa | 5 HTlDbeta | 5-HT1E | 5-HTlp |
| I | 4,8 | 9,6 | 2520,0 | 25,7 |
| II | 21,7 | 53,6 | 50,3 | 2,5 |
| III | 163,2 | 196,5 | 3,9 | 22,0 |
| IV | 13,5 | 145,3 | 813,0 | 129,2 |
| v | 791,0 | 1683,0 | 73,6 | 10,3 |
Jak uvádí R. L. Weinshank a kol. ve W093/14201,
5-HT1F receptor je funkčně vázán ke G-proteinu, jak je změřeno schopností serotoninu a serotonergních léčiv inhibovat forskolinem stimulovanou cAMP produkci v NIH3T3 buňkách transfekovaných 5-HT^p receptorem. Aktivita adenylát cyklázy se stanovuje za použití standardního technického postupu. Maximální účinek se dosahuje serotoninem. Emav se stanovuje dělením inhibice testované sloučeniny maximálním účinkem a určením procentuální hodnoty inhibice. [N. Adham a kol., citováno výše, R. L. Weinshank a kol., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 89, 3630-3634 (1992) a literární citace tam uvedené.]
Měření tvorby cAMP
Transfekované NIH3T3 buňky (stanovení Bmax z jednobodových kompetičních studií: 488 fmol/mg proteinu) se inkubují v DMEM, 5 mM theofyllinu, 10 mM HEPES (kyselina 4-(2-hydroxyethyl)-l- piperazinethansulfonová) a 10 μΜ pargylinu po dobu 20 minut za teploty 37 °C, pod atmosférou s obsahem 5 % oxidu uhličitého. Křivka koncentrace léčiva - účinek se potom sestrojí na základě přidání 6 rozdílných konečných koncentrací léčiva a bezprostředně poté se přidá forskolin (10 μΜ). Následně se buňky inkubují za teploty 37 °C po dobu dalších 10 minut v přítomnosti 5 % oxidu uhličitého. Prostředí se odsaje a reakce se zastaví přidáním 100 ml kyseliny chlorovodíkové. K doložení kompetičního antagonismu se změří křivka koncentrace - odezva pro 5-HT v souběžném provedení, za použití pevných dávek methithepinu (0,32 μΜ). Desky se uloží za teploty 4 °C na dobu 15 minut a potom se odstřeďují při přetížení 500 g po dobu 5 minut, k oddělení peletového buněčného odpadu. Supernatant se rozdělí na alikvoty a skladuje za teploty -20 °C před stanovením tvorby cAMP radioimunologickou zkouškou (radioimunologická souprava cAMP, Advanced Magnetics, Cambridge, MA, USA). Radioaktivita se kvantitativně stanoví za použití čítače Packard COBRA Auto Gamma, vybaveného software redukce hodnot. Zjistí se, že všechny testované sloučeniny jsou agonisty při 5-HT1F receptoru v cAMP testu.
Dále popsaný test se provádí ke stanovení schopnosti řady sloučenin inhibovat proteinový extravazát, co je funkčním testem pro neuronální mechanizmus migrény. Výsledky těchto testů jsou shrnuty do tabulky II.
Test proteinového extravazátu
Krysy kmene Harlan Sprague-Dawley (o hmotnosti 225 až
325 g) nebo morčata z chovu Charles River Laboratories (o hmotnosti 225 až 325 g) se anestetizují natriumpentobarbitalem, podaným intraparitoneálně (65 mg/kg nebo 45 mg/kg), a umístí do stereotaxického rámu (David Kopf Instruments), se sadou řezných tyčinek při -3,5 mm pro krysy nebo -4,0 mm pro morčata. Po středové sagitální incisi skalpelem se dva páry bilaterálních otvorů vyvrtají lebkou (6 mm posteriálně, 2,0 a 4,0 mm laterálně u krys a 4 mm posteriorně a 3,2 a 5,2 mm laterálně u morčat, přičemž všechny koordináty jsou vztaženy k bregma). Páry stimulačních elektrod z nerezavějící oceli, izolované s výjimkou svých konců (Rhodes Medical Systems, lne.), se zavedou dolů otvory do obou hemisfér do hloubky 9 mm (krysy) nebo 10,5 mm (morčata) z důra mater.
Femorální céva se obnaží a dávka testované sloučeniny se injekčně zavede intravenózní cestou (1 ml/kg). O přibližně 7 minut později se intravenózní injekcí také zavede fluorescenční barvivo Evans Blue v dávce 50 mg/kg. Evans Blue vytvoří komplex s proteiny v krvi a působí jako značkovač pro proteinový extravazát. Přesně za 10 minut po injekci testované sloučeniny se levý trigeminální ganglion stimuluje po dobu minut proudem o intenzitě 1,0 mA (frekvence 5 Hz, trvání ms), za použití potenciostatu/galvanostatu model 273 (EG&G Princeton Applied Research).
Za 15 minut po stimulaci se zvířata usmrtí a vypustí je z nich krev pomocí 20 ml fyziologického roztoku. Horní část lebky se odstraní, aby se usnadnilo odejmutí durální membrány. Vzorky membrány se odstraní z obou hemisfér, propláchnou vodou a roztáhnou do plochy na podložním sklíčku mikroskopu. Po vysušení se tkáň posune s překrytím roztokem 70 % glycerolu ve vodě.
Fluorescenční mikroskop (Zeiss) vybavený mřížkovým monochromůtorem a spektrofotometrem se použije ke kvantitativnímu stanovení množství barviva Evans Blue v každém vzorku. Použije se excitace vlnové délky přibližně 535 nm a stanoví se intenzita emise při 600 nm.
Mikroskop je vybaven motorovým stupněm a také je navzájem propojen s osobním počítačem. To usnadňuje počítačem řízený pohyb stupně s fluorescenčním měřením ve 25 bodech (500μιη stupňů) na každý vzorek důra mater. Počítačem se stanoví střední hodnota a směrodatná odchylka z měření.
Extravazát vyvoláný elektrickou stimulací trigeminálního ganglionu způsobuje ipsilaterální účinek (to znamená, že se vyskytuje pouze v místě důra mater, kde je stimulován trigeminální ganglion). To dovoluje druhé (nestimulované) polovině důra mater, aby byla použita jako kontrola. Vypočítá se poměr množství extravazátu v důra mater ze stimulovaného místa, ve srovnání s nestimulovaným místem. Kontrolní stanovení s fyziologickým roztokem poskytují poměr přibližně 2,0 u krys a 1,8 u morčat. Naproti tomu sloučenina, která účinně brání extravazát v důra mater ze stimulovaného místa, by měla mít poměr přibližně 1,0. Vynese se křivka dávka - odezva a odhadne se dávka, která inhibuje extravazát o 50 % (ID50).
Tabulka II
Inhibice proteinového extravazátu (ID50 mmol/kg)
Sloučenina
i.v. ID50 (mmol/kg)
| I | 2,6xl0-8 |
| II | 8,0xl0-10 |
| III | 8,9xl0-9 |
| IV | l,2xl0-7 |
| v | 8,7xl0-9 |
Ke stanovení, zda existuje vztah mezi vazebnou afinitou ke každému z 5-HT1Dalfa, 5-HTlDbeta' 5_HT1E a 5-HT1F receptorů a neuronálním proteinovým extravazátem se vazebná afinita pro každá subtyp receptoru vynese proti jeho hodnotě ID5Q na modelu proteinového extravazátu. S každým souborem hodnot se provádí lineární regresní analýza a potom
O se vypočítá korelační faktor R . Výsledky této analýzy jsou shrnuty v tabulce III.
Tabulka III
Korelační faktor (R2) pro specifickou vazebnou afinitu pro subtyp 5-HT-l proti inhibice proteinového extravazátu
Subtyp 5-HT-l Korelační faktor (R2) 5-HTlDalfa 5“HTlDbeta
5HT1E
5-HT1f
0,07
0,001
0,31
0,94
Ideálně lineární vztah by vytvořil korelační faktor 1,0, co by ukazovalo příčinu a účinek vztahu mezi dvěma proměnnými. Experimentálně stanovený korelační faktor mezi inhibici neuronálního proteinového extravazátu a 5-HTlp vazebnou afinitou je 0,94. Tato takřka ideální závislost ID50 v modelu proteinového extravazátu na vazebné afinitě k 5-HTlp receptoru jasně dokládá, že 5-HT1F receptor zprostředkuje inhibici neuronálního proteinového extravazátu vyplývajícího ze stimulace trigeminálních ganglionů.
Jak je definováno výše, částeční agonisté 5-HT1F receptoru mohou být také vhodní při způsobu podle tohoto vynálezu. Dihydroergotamin je například sloučenina pro komerčně dostupné ošetření migrény, struktury vyjádřené vzorcem
Dihydroergotamin, pokud se testuje při výše uvedeném testu, projevuje vazbu na 5-HT1F receptor (Kj^ = 276 nM) a přece ukazuje při cAMP testu, že je částečným agonistou 5-HT1F receptorů (Emax = 49,5 %). Pokud se testuje při testu neuronální proteinový extravazát, dihydroergotamin se projevuje jako plně účinný inhibitor neuronálního proteinového extravazátu (ID50 = 2,43xl0-8 mmol/kg) a dosahuje se poměr 1,0, když se srovnají místa důra mater. Dihydroergotamin je znám jako potenciální vasokonstriktor [Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. vyd., 943-947, Pergamon Press, New York (1990)] a jako takový by nemusel být sloučeninou vhodnou podle tohoto vynálezu.
Třebaže sloučenina musí mít agonistickou aktivitu u 5-HT1F receptorů, aby byla vhodná pro způsob podle tohoto vynálezu, je svchovaně důležité, že neukazuje znatelné vasokonstrikční účinky. Řada sloučenin vzorce I, II, IV a V se potom testuje dále popsaným testem ke stanovení jejich schopnosti zprostředkovat vasokonstrikci v safenózní cévě králíka. Údaje z tohoto testu jsou shrnuty v dále zařazené tabulce IV.
Kontrakce safenózní cévy u králíka
Samci novozélandského bílého králíka (o hmotnosti 1,35 až 2,70 kg) (Hazleton, Kalamazoo, MI, USA) se usmrtí letální dávkou natriumpentobarbitalu (325 mg), která se zavede injekcí od ušní cévy. Ze tkání se odpreparují doprovodné tkáně, zavede se kanyla in sítu s polyethylenovou trubicí (PE50, vnější průměr = 0,97 mm) a umístí do Petriho misky, která obsahuje Krebsův hydrogenuhličitanový pufr (který je popsán dále). Špičky dvou hydrodermních jehel z nerezavějící oceli o průměru se 0,0762 mm, skloněné do tvaru L, se vsunou do polyethylenové trubice. Cévy se opatrně přitlačí z kanyly do jehel. Jehly se potom oddělí tak, že se nižší připojí vláknem ke stacionární skleněné tyčince a horní se připoj i vláknem k převaděči.
Tkáně se napojí na orgánové lázně, které obsahují 10 ml modifikovaného Krebsova roztoku o tomto složení: 118,2 mmol chloridu sodného, 4,6 mmol chloridu draselného, 1,6 mmol hydrátu chloridu vápenatého, 1,2 mmol dihydrogenfosforečnanu draselného, 1,2 mmol síranu hořečnatého, 10,0 mmol dextrózy a 24,8 mmol hydrogenuhličitanu sodného. Roztok tkáňové lázně se udržuje za teploty 37 °C a provzdušňuje plynem, který sestává z 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Počáteční optimální klidová síla odpovídající 1 g se aplikuje na safenózní cévu. Zaznamenávají se isometrické kontrakce jako změny síly, vyjádřené v gramech, na donografu Beckman Dynograph s převaděčem Statham UC-3 a mikrostupnicí jako dodatkovým příslušenstvím. Tkáně se nechají ekvilibrovat po dobu 1 až 2 hodin před tím, než se vystaví působení léčiv. Kumulativní agonistické křivky koncentrace - odezva se generují ve tkáních a žádná tkáň se nepoužije k vytvoření více než dvou agonistických křivek koncentrace - odezva. Všechny výsledky se vyjadřují jako střední hodnota ED50 a maximální odezva se vyjadřuje jako procentuální hodnota z odezvy na 67 mM chloridu draselného, podaného na počátku každé tkáni.
Tabulka IV
Kontrakce safenózní cévy králíka
Sloučenina
Kontrakce safenózní Kontrakce safenózní cévy králíka cévy králíka
EC50 (M) (% max., KC1)*
| I | 6,6xl0-7 | 64,20 |
| II | Ι,ΟχΙΟ“6 | 13,72 |
| IV | Ι,ΟχΙΟ-6 | 67,16 |
| v | >1,0χ10-4 | 12,44 |
* Buď maximální stanovená odezva nebo odezva při 10 4 M, pokud se maximální odezvy nedosáhne.
Tento test vasokonstrikce měří dva důležité parametry, kontrakci safenózní cévy (EC50) a maximální kontrakci jako procento maximální odezvy na chlorid draselný. Kontrakce safenózní cévy (EC50) je měřítkem dávky vyžadované ke kontrakci tkáné na 50 % maximální odezvy, kterou je zvláštní sloučenina schopna zprostředkovat. Maximální odezva, kterou je safenózní céva schopna projevit, se měří po podání vysoké koncentrace (67 mM) chloridu draselného. Procento maximální kontrakce způsobené chloridem draselným je poměr maximální odezvy, kterou je zvláštní sloučenina schopna zprostředkovat, dělená maximální odezvou, kterou tkáň může vytvořit.
Údaje uvedené v tabulkách II a IV jasně dokládají, že řady sloučenin se liší podstatně ve své schopnosti inhibovat neuronální proteinový extravazát a zprostředkovanou vasokonstrikci. Specifičnost vyžadovaná pro způsob podle tohoto vynálezu je definovaná jako oddělení schopnosti zprostředkovat vasokonstrikci ve vztahu k 5-HT1F zprostředkované inhibici neuronálního proteinového extravazátu. Měřítkem této specifičnosti je poměr vasokonstrikce k účinnosti inhibice neuronálního proteinového extravazátu. Tento poměr, definovaný jako index specifičnosti, je uveden v tabulce V pro řady sloučenin, kde korigovaná vasokostrikce EC50 (M) index specifičnosti = --—— extravazát ID50 (mmol/kg)
Tabulka V
Index specifičnosti vasokonstrikce vzhledem k 5-HT1F
| zprostředkované inhibici extravazátu | neuronálního | proteinového | |
| A | B Korigovaná | Index | |
| Extravazát | vaskonstrik- | specifičnosti | |
| ID50 | ce | ||
| Sloučenina | (mmol/kg) | EC50 (M)‘ | (Poměr B/A) |
| I | 2,6xl0-8 | 1,03x10 8 | 0,40 |
| II | 8,ΟχΙΟ-10 | 7,29xl0-8 | 91,12 |
| «· | IV | l,2xl0-7 | l,49xl0-9 | 0,01 |
| v | 8,7xl0-9 | >8,03xl0-6 | >923,00 |
Korigují se hodnoty EC50 pro kontrakci safenózní cévy tak, že se vezmou v úvahu maximální kontrakce související s chloridem draselným pro každou individuální sloučeninu a hodnota vasokonstrikce ID50 se dělí procentem maximální kontrakce způsobené chloridem draselným, aby se dostala korigovaná vasokonstrikce ec50 (M).
Sloučeniny vzorce II a V například dokládají specifičnost obvyklou pro sloučeniny vhodné při způsobu podle tohoto vynálezu, s indexy specifičnosti 91,12 a >923. Ve srovnání s tím sloučeniny vzorce I a IV, třebaže projevují významnou složku 5-HT1F aktivity, nemají žádnou požadovanou specifičnost. Sumatriptan (sloučenina vzorce I), co je komerčně dostupná sloučenina pro ošetřování migrény, stěží odlišuje mezi oběma aktivitami, co dokládá větší účinnost pro vasokonstrikci. Sloučenina vzorce IV má mnohem větší schopnost zprostředkovat vasokonstrikci než inhibovat neuronální proteinový extravazát.
Vhodnost sloučeniny nebo kompozice k použití při způsobu podle tohoto vynálezu se proto stanoví na základě těchto kritérií:
1. Doložení afinity pro 5-HT1F receptor za použití metody radioaktivního ligandového vázání, která je popsána výše.
2. Jakmile se zjistí afinita pro 5-HT1F receptor, určení agonistického, částečně agonistického nebo antagonistického charakteru se provede měřením podle dříve popsaného cAMP testu.
3. Pokud sloučenina nebo kompozice se ukazuje být agonistou nebo částečným agonistou s Emax alespoň přibližně 50 %, testuje se ke změření účinnosti inhibice proteinového extravazátu kontrakce safenózní cévy, za použití testu již dříve popsaného.
4. Vypočítá se index specifičnosti, jak je uvedeno výše.
Třebaže sloučenina nebo kompozice s indexem specifičnosti větším než 1 je vhodná při způsobu podle tohoto vynálezu, dává se přednost větším hodnotám indexu specifičnosti. Větší indexu specifičnosti ukazuje na větší specifičnost účinnosti inhibice neuronálního proteinového extravazátu ve srovnání s vasokonstrikcí. Dále uvedená rozmezí indexu specifičnosti představují representativní specifičnost sloučenin nebo kompozic, které jsou vhodné podle tohoto vynálezu, a nepředstavují žádným způsobem omezení tohoto vynálezu.
| Index specifičnosti větší než 1. |
| Index specifičnosti alespoň 5. |
| Index specifičnosti v rozmezí od 5 do 10 000. |
| Index specifičnosti v rozmezí od 5 do 1000. |
| Index specifičnosti v rozmezí od 5 do 100. |
| Index specifičnosti v rozmezí od 5 do 10. |
| Index specifičnosti alespoň 10. |
| Index specifičnosti v rozmezí od 10 do 10 000. |
| Index specifičnosti v rozmezí od 10 do 1000. |
| Index specifičnosti v rozmezí od 10 do 100. |
| Index specifičnosti v rozmezí od 10 do 10. |
| Index specifičnosti alespoň 100. |
| Index specifičnosti v rozmezí od 100 do 10 000. |
| Index specifičnosti v rozmezí od 100 do 1000. |
| Index specifičnosti alespoň 1000. |
| Index specifičnosti v rozmezí od 1000 do 10 000. |
| Index specifičnosti v rozmezí od 2000 do 10 000. |
| Index specifičnosti v rozmezí od 2000 do 5000. |
| Index specifičnosti v rozmezí od 4000 do 10 000. |
| Index specifičnosti v rozmezí od 6000 do 10 000. |
| Index specifičnosti v rozmezí od 8000 do 10 000. |
Index specifičnosti alespoň 10 000.
V souhrnu se uvádí, že vhodnost sloučenin nebo kompozic při způsobu ošetřování bolesti z migrény a souvisejících poruch bez podstatných vedlejších účinků způsobených vasokonstrikcí se stanoví na základě jejich indexu specifičnosti, kde index specifičnosti vyjadřuje poměr vasokonstrikce k účinnosti při inhibici neuronálního proteinového extravazátu. Měřítkem schopnosti sloučeniny nebo kompozice inhibovat neuronální proteinový extravazát je funkčním testem pro fyziologický případ vedoucí k bolesti při migréně. Ukazuje se, že neuronální proteinový extravazát je inhibován agonisty 5-HT1F receptoru.
Třebaže je možné podávat sloučeninu použitou při způsobu podle tohoto vynálezu přímo, bez jakéhokoli formulování, sloučeniny se obvykle podávají ve formě farmaceutických kompozic, obsahujících farmaceuticky přijatelnou nosnou látku a alespoň jednu aktivní složku. Tyto kompozice se mohou podávat různými cestami, včetně orální, bukální, rektální, transdermální, subkutánní, intravenózní, intramuskulámí a Íntranasálni. Mnohé sloučeniny používané při způsobu podle tohoto vynálezu jsou účinné jak jako injikovatelné kompozice, tak jako orální kompozice. Takové kompozice se připravují způsoby, které jsou dobře známé ve farmaceutickém oboru a zahrnují alespoň jednu aktivní sloučeninu, viz například Remington's Pharmaceutical Sciences (16. vyd., 1980).
Při přípravě prostředků podle tohoto vynálezu se aktivní složka obvykle smíchá s nosnou látkou, zředí se nosnou látkou nebo se uzavře do nosiče, který může být ve formě kapsle, sašety, papíru nebo jiného zásobníku. Pokud nosná látka slouží jako ředidlo, může být tuhá, polotuhá nebo kapalná, a tato látka působí jako vehikulum, nosič nebo prostředí pro aktivní složku. Tak prostředky mohou být ve formě tablet, pilulek, prášků, pastilek, sašet, kašet, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (jako tuhých látek nebo v kapalném prostředí), mastí obsahujících například až 10 % hmotnostních aktivní složky, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních injekčních roztoků a sterilně balených prášků.
Při přípravě prostředků může být nezbytné rozemlít aktivní sloučeninu, aby se dosáhlo vhodné velikosti částic před jejich spojením s jinými složkami. Pokud je aktivní sloučenina v podstatě nerozpustná, obvykle se rozemele na částic o rozměru menším než 0,074 mm. Jestliže je však aktivní sloučenina v podstatě rozpustná ve vodě, velikost částic se obvykle upravuje mletím tak, že poskytne v podstatě rovnoměrné rozložení v prostředku, například na velikost částic přibližně 0,370 mm.
Příklady vhodných nosných látek zahrnují laktózu, dextrózu, sacharózu, sorbitol, mannitol, škroby, arabskou gumu, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatinu, křemičitan vápenatý, mikrokrystalickou celulózu, polyvinylpyrrolidon, celulózu, vodu, sirup a methylcelulózu. Prostředky mohou kromě toho dodatkově obsahovat maziva, jako je mastek, stearát hořečnatý a minerální oleje, smáčedla, emulgační a suspendační přípravky, konzervační přípravky, jako methylhydroxybenzoát a propylhydroxybenzoát, sladidla a korigencia. Prostředky podle tohoto vynálezu se mohou zpracovávat tak, že poskytují rychlé, trvalé a protrahované uvolňování aktivní složky po podání pacientovi, za použití způsobů známých v oboru.
Kompozice se výhodně zpracovávají do jednotkových dávkových forem. Výraz jednotková dávková forma se vztahuje k fyziologicky odděleným jednotkám, vhodným jako jednotkové dávky pro lidské subjekty a jiné savce, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství aktivní složky, vypočtené pro vyvolání požadovaného terapeutického účinku, ve spojení s vhodnou farmaceutickou nosnou látkou. Aktivní sloučeniny jsou obecně účinné v širokém dávkovém rozmezí. Avšak mělo by se vzít v úvahu, že množství sloučeniny skutečně podávané stanovuje ošetřující lékař ve světle příslušných okolností, včetně stavu určeného k ošetřování, zvolené cesty podání, skutečné sloučeniny nebo skutečných sloučenin, které se podávají, věku, hmotnosti a odezvy jednotlivého pacienta a také obtížnosti pacientových příznaků.
Dále uvedené dávkové formy jsou uvedeny toliko pro účely ilustrace a nejsou zamýšleny žádným způsobem jako omezení rozsahu tohoto vynálezu. V některých případech úroveň dávky pod množstvím zmíněným v příkladu může být více než přiměřená, zatímco v jiných příkladech se mohou používat ještě větší dávky, aniž by se způsobil škodlivý vedlejší účinek, za předpokladu, že takové větší dávky se nejprve rozdělí do několika menších dávek pro podání během dne.
Příklad prostředku 1
Tvrdé želatinové kapsle se připravují za použití dále uvedených složek.
Složka Množství (mg/kapsle) sloučenina vzorce II 30,0 škrob 305,0 stearát hořečnatý 5,0
Výše popsané složky se smíchají a plní do tvrdých želatinových kapslí v množství 340 mg.
Příklad prostředku 2
Tablety se připravují za použití složek uvedených dále.
Složka Množství (mg/kapsle)
25,0
200,0
10,0
5,0 sloučenina vzorce V celulóza, mikrokrystalická oxid křemičitý, koloidní kyselina stearová
Složky se promíchají a slisují do formy tablet, z nichž každá má hmotnost 240 mg.
Příklad prostředku 3
Inhalační prostředek ze suchého prášku se připraví dále popsaným způsobem z těchto složek:
Složka % hmotnostní sloučenina vzorce II 5 laktóza 95
Aktivní složka se smíchá s laktózou a směs se vnese do inhalačního zařízení pro suchý prášek.
Příklad prostředku 4
Tablety, z nichž každá obsahuje 30 mg aktivní složky, se připraví takto:
Složka Množství (mg/tableta)
| sloučenina vzorce V | 30,0 | mg |
| škrob | 45,0 | mg |
| celulóza, mikrokrystalická | 35,0 | mg |
| polyvinylpyrrolidon | 4,0 | mg |
| (jako 10% roztok ve vodě) | ||
| natriumkarboxymethylovaný škrob | 4,5 | mg |
| stearát hořečnatý | 0,5 | mg |
| mastek | 1,0 | mg |
| celkem | 120 mg |
Účinná látka, škrob a celulóza se protlučou sítem na rozměr částice 0,833 mm a důkladně promísí. S výsledným práškem se promíchá roztok polyvinylpyrrolidonu a vše se potom protluče sítem na rozměr částice 0,991 mm. Granule takto vyrobené se vysuší za teploty 50 až 60 °C a protlučou sítem na rozměr částice 0,991 mm. Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se předem protlučou sítem na rozměr částice 0,542 mm a potom přidají ke granulím, se kterými se po promíchání slisují na tabletovacím stroji, aby se získaly tablety, z nichž každá má hmotnost 120 mg.
Příklad prostředku 5
Kapsle, z nichž každá obsahuje 40 mg léčiva, se připraví takto:
Složka Množství (mg/kapsle)
| sloučenina vzorce II | 40,0 | mg |
| škrob | 109,0 | mg |
| stearát hořečnatý | 1,0 | mg |
| celkem | 150,0 | mg |
Aktivní složka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se promísí, protlučou sítem na rozměr částice 0,833 mm a plní do tvrdých želatinových kapslí v množství odpovídajícím hmotnosti 150 mg.
Příklad prostředku 6
Čípky, z nichž každý obsahuje 25 mg aktivní složky, se připraví takto:
Složka
Množství sloučenina vzorce V 25 mg glyceridy nasycených mastných kyselin 2000 mg
Aktivní složka se protluče sítem na rozměr částic 0,246 mm a suspenduje v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených za použití minimálního nezbytného tepla. Směs se potom vylije do čípkových forem o jmenovitém obsahu 2,0 g a nechá vychladnout.
Příklad prostředku 7
Suspenze, obsahující vždy 50 mg léčiva na 5,0 ml dávky, se připraví takto:
Složka
Množství sloučenina vzorce II xanthanová guma natriumkarboxymethylcelulóza mikrokrystalická celulóza sacharóza benzoát sodný ochucovadlo nebo barvivo čištěná voda
| 50,0 mg 4,0 mg | |
| (11 %) a (89 %) | 50,0 mg |
1,75 mg 10,0 mg podle potřeby do 5,0 ml
Léčivo, sacharóza a xanthanová guma se smíchají a protlučou sítem na rozměr částic 1,651 mm a potom smíchají s předem připraveným roztokem mikrokrystalické celulózy a natriumkarboxymethylcelulózy ve vodě. Benzoát sodný, ochucovadlo a barvivo se zředí určitým množstvím vody a přidá za míchání k uvedenému roztoku. Potom se přidá dostatečné množství vody, aby se dosáhlo požadovaného objemu.
Příklad prostředku 8
Kapsle, z nichž každá obsahuje 15 mg léčiva, se připraví takto:
| Složka | Množství (mg/kapsle) |
| sloučenina vzorce V | 15,0 mg |
| škrob | 407,0 mg |
| stearát hořečnatý celkem | 3,0 mg 425,0 mg |
Aktivní složka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se smíchají a protlučou sítem na rozměr částice 0,833 mm a plní do tvrdých želatinových kapslí v množství 425 mg.
Příklad prostředku 9
Intravenózní prostředek se může připravit takto:
| Složka | Množství |
| sloučenina vzorce II | 250,0 mg |
isotonický fyziologický roztok 1000 ml
Příklad prostředku 10
Lokální prostředek se může připravit takto:
Složka Množství
| sloučenina vzorce V | 1 až 10 g |
| emulzifikační vosk | 30 g |
| kapalný parafin bílý měkký parafin do | 20 g 100 g |
Bílý měkký parafin se zahřívá, až se roztaví. Kapalný parafin a emulzifikační vosk se vpraví do taveniny a míchají až se rozpustí. Aktivní složka se přidá k roztoku a v míchání se pokračuje, dokud se tato složka nedisperguje. Směs se potom do ztuhnutí chladí.
Příklad prostředku 11
Sublinguální nebo bukální tablety, z nichž každá obsahuje 10 mg aktivní složky, se připraví takto:
| Složka | Množství na tabletu |
| sloučenina vzorce II | 10,0 mg |
| glycerol | 210,5 mg |
| voda | 143,0 mg |
| citrát sodný | 4,5 mg |
| polyvinylalkohol | 26,5 mg |
| polyvinylpyrrolidon | 15,5 mg |
| celkem | 410,0 mg |
Glycerol, voda, citrát sodný, polyvinylalkohol a polyvinylpyrrolidon se smíchají dohromady kontinuálním mícháním a udržují za teploty přibližně pod 90 °C. Když polymer přejde do roztoku, roztok se ochladí na teplotu přibližně od 50 do 55 °C a pomalu se k němu přimíchá léčivo. Homogenní směs se vylije do forem zhotovených z inertního materiálu, aby se vytvořila difuzní základní hmota obsahující léčivo, která má tloušťku přibližně 2 až 4 mm. Difuzní základní hmota se potom nařeže na formu jednotlivých tablet, které mají vhodnou velikost.
Jiné výhodné prostředky, používané při způsobu podle tohoto vynálezu, používají transdermální uvolňovací zařízení (náplasti). Takové transdermální náplasti se mohou používat k dosažení kontinuální nebo diskontinuální infuze sloučenin podle tohoto vynálezu v řízeném množství. Konstrukce a použití transdermálních náplastí pro uvolňování farmaceutických prostředků je dobře známo v oboru, viz například US patent č. 5 023 252, vydaný dne 11. června 1991, který se zde zahrnuje do dosavadního stavu techniky. Takové náplasti mohou být konstruovány pro kontinuální, pulzní nebo požadované uvolňování farmaceutických přípravků.
Často je žádoucí nebo nezbytné zavádět farmaceutický prostředek do mozku, buď přímo nebo nepřímo. Přímý technický postup obvykle zahrnuje umístění katetru uvolňujícího léčivo do hostitelova ventrikulárního systému k bypassu hematocefalitické bariéry. Jeden takový implantovatelný uvolňovací systém, používaný pro dopravu biologických faktorů do zvláštních anatomických oblastí těla, je popsán v US patentu č. 5 011 472, vydaném dne 30. dubna 1991, který se zde zahrnuje do dosavadního stavu techniky.
Nepřímý technický postup, který je obecně výhodný, zahrnuje vytvoření kompozice, která umožní latenciaci léčiva, konverzí hydrofilních léčiv na léčiva rozpustná v lipidech nebo prekurzory léčiva. Latenciace se obvykle dosahuje blokováním hydroxyskupin, karbonylových skupin, sulfátových zbytků a primárních aminoskupin přítomných v léčivu, aby se dosáhlo léčiva, které je rozpustnější v lipidech a je přístupné pro dopravu přes hematocefalitickou bariéru. Podle jiného provedení se uvolňování hydrofilních léčiv může dosáhnout zvýšením intraarteriální infuze hypertonických roztoků, které mohou v krátkém čase otevřít hematocefalitickou bariéru.
Typ používaného prostředku, pro podávání sloučenin užitých při způsobech podle tohoto vynálezu, může být určen zvláštními použitými sloučeninami, typem požadovaného farmakokinetického profilu žádoucího pro cestu podání, sloučeninu nebo sloučeniny a stav pacienta.
Claims (7)
1. Použití 5-HT1F agonisty, který projevuje minimální vasokonstrikční vlastnosti, k přípravě léčiva pro prevenci nebo ošetřování bolesti při migréně.
2. Použití 5-HT1F agonisty, který projevuje minimální vasokonstrikční vlastnosti, k přípravě léčiva pro inhibici neurogenního meningeálního extravazátu.
3. Použití 5-HT1F tento 5-HT1F agonista má do 10 000.
4. Použití 5-HT1F tento 5-HT1F agonista má
5. Použití 5-HT1F tento 5-HT1F agonista má
6. Použití 5-HT1F tento 5-HT1F agonista má
7. Použití 5-HT1F tento 5-HT1F agonista má agonisty podle nároku 1 nebo 2, kde index specifičnosti v rozmezí od 5 agonisty podle nároku 1 nebo 2, kde index specifičnosti alespoň 10.
agonisty podle nároku 1 nebo 2, kde index specifičnosti alespoň 100.
agonisty podle nároku 1 nebo 2, kde index specifičnosti alespoň 1000.
agonisty podle nároku 1 nebo 2, kde index specifičnosti alespoň 10 000.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/318,330 US5698571A (en) | 1994-10-05 | 1994-10-05 | 5-HT1F mediated inhibition of neurogenic meningeal extravasation: a method for the treatment of migraine |
| PCT/US1995/013010 WO1996011006A1 (en) | 1994-10-05 | 1995-10-03 | 5-ht1f mediated inhibition of neurogenic meningeal extravasation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ93097A3 true CZ93097A3 (en) | 1997-09-17 |
Family
ID=23237717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ97930A CZ93097A3 (en) | 1994-10-05 | 1995-10-03 | 5-ht1f mediated inhibition of neurogenic meningeal extravasate |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5698571A (cs) |
| EP (1) | EP0705600A1 (cs) |
| JP (1) | JPH08208516A (cs) |
| AU (1) | AU688168B2 (cs) |
| CA (1) | CA2159767A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ93097A3 (cs) |
| HU (1) | HUT77885A (cs) |
| NO (1) | NO971487D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ296252A (cs) |
| RU (1) | RU2183457C2 (cs) |
| TW (1) | TW492864B (cs) |
| UA (1) | UA44284C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996011006A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA958314B (cs) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6406859B1 (en) | 1992-01-08 | 2002-06-18 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | DNA encoding a 5-HT 1F receptor and uses thereof |
| DE69610793T2 (de) * | 1995-06-23 | 2001-05-03 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | 6-Subsitituierte-1,2,3,4-tetrahydro-9H-Carbazole und 7-substituierte-1OH-Cyclohepta(7,6-B)-Indole |
| US8022095B2 (en) * | 1996-08-16 | 2011-09-20 | Pozen, Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
| US5962473A (en) * | 1996-08-16 | 1999-10-05 | Eli Lilly And Company | Methods of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis with serotonin 5-HT1F |
| TR199900430T2 (xx) * | 1996-08-28 | 1999-06-21 | Eli Lilly And Company | �kameli 1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranaminler ve 2-aminosiklohepta$b] benzofuranlar. |
| AU4074897A (en) * | 1996-09-18 | 1998-04-14 | Eli Lilly And Company | A method for the prevention of migraine |
| GB9706089D0 (en) * | 1997-03-24 | 1997-05-14 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical composition |
| US6066092A (en) * | 1997-11-06 | 2000-05-23 | Cady; Roger K. | Preemptive prophylaxis of migraine device and method |
| AU4977899A (en) * | 1998-07-27 | 2000-02-21 | Eli Lilly And Company | Treatment of anxiety disorders |
| GB9816556D0 (en) * | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pfizer Ltd | Therapy |
| US6255334B1 (en) * | 1998-10-30 | 2001-07-03 | Pfizer Inc | 5HT 1 receptor agonists and metoclopramide for the treatment of migraine |
| CA2535082C (en) * | 2000-11-27 | 2013-11-19 | Terry Cassaday | Chair or bed member having data storage |
| US8329734B2 (en) * | 2009-07-27 | 2012-12-11 | Afgin Pharma Llc | Topical therapy for migraine |
| DK1435945T3 (da) * | 2001-06-05 | 2008-12-01 | Ronald Aung-Din | Topisk migræne terapi |
| US7482366B2 (en) | 2001-12-21 | 2009-01-27 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Modulators of LXR |
| EP1465869B1 (en) | 2001-12-21 | 2013-05-15 | Exelixis Patent Company LLC | Modulators of lxr |
| TWI263497B (en) * | 2002-03-29 | 2006-10-11 | Lilly Co Eli | Pyridinoylpiperidines as 5-HT1F agonists |
| ES2380827T3 (es) * | 2002-12-26 | 2012-05-18 | Pozen, Inc. | Formas de dosificación con múltiples capas que contienen naproxeno y triptanes |
| US20070065463A1 (en) | 2003-06-20 | 2007-03-22 | Ronald Aung-Din | Topical therapy for the treatment of migranes, muscle sprains, muscle spasms, spasticity and related conditions |
| US20060002989A1 (en) * | 2004-06-10 | 2006-01-05 | Ahmed Salah U | Formulations of sumatriptan for absorption across biological membranes, and methods of making and using the same |
| JP2008521771A (ja) | 2004-11-26 | 2008-06-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 改良された抗精神病活性および抗不安症活性を有するイソキサゾリン−インドール誘導体 |
| JP2011526889A (ja) | 2008-06-30 | 2011-10-20 | アフギン ファーマ，エルエルシー | 局所局部的神経作用療法 |
| CN102753171A (zh) | 2009-04-02 | 2012-10-24 | 科鲁西德制药公司 | 2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺的组合物 |
| US8697876B2 (en) | 2010-04-02 | 2014-04-15 | Colucid Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of synthesis of pyridinolypiperidine 5-HT1F agonists |
| HK1244715A1 (zh) | 2015-03-02 | 2018-08-17 | 阿福金制药有限责任公司 | 用大麻素的局部区域神经影响性疗法 |
| US10383816B2 (en) | 2015-03-02 | 2019-08-20 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products |
| US20180049994A1 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene |
| TWI826514B (zh) * | 2018-09-04 | 2023-12-21 | 美商美國禮來大藥廠 | 用於預防偏頭痛之拉米迪坦(lasmiditan)長期夜間投藥 |
| TWI829107B (zh) | 2019-07-09 | 2024-01-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 大規模製備2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺半琥珀酸鹽的方法及中間體，以及2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺醋酸鹽之製備 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL96891A0 (en) * | 1990-01-17 | 1992-03-29 | Merck Sharp & Dohme | Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5360735A (en) * | 1992-01-08 | 1994-11-01 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | DNA encoding a human 5-HT1F receptor, vectors, and host cells |
-
1994
- 1994-10-05 US US08/318,330 patent/US5698571A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-10 UA UA97041603A patent/UA44284C2/uk unknown
- 1995-10-03 RU RU97105384/14A patent/RU2183457C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-10-03 CA CA002159767A patent/CA2159767A1/en not_active Abandoned
- 1995-10-03 EP EP95306998A patent/EP0705600A1/en not_active Withdrawn
- 1995-10-03 TW TW084110318A patent/TW492864B/zh active
- 1995-10-03 ZA ZA958314A patent/ZA958314B/xx unknown
- 1995-10-03 CZ CZ97930A patent/CZ93097A3/cs unknown
- 1995-10-03 JP JP7256141A patent/JPH08208516A/ja active Pending
- 1995-10-03 HU HU9702287A patent/HUT77885A/hu unknown
- 1995-10-03 NZ NZ296252A patent/NZ296252A/en unknown
- 1995-10-03 WO PCT/US1995/013010 patent/WO1996011006A1/en not_active Ceased
- 1995-10-03 AU AU39996/95A patent/AU688168B2/en not_active Ceased
-
1997
- 1997-04-02 NO NO971487A patent/NO971487D0/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ296252A (en) | 1999-10-28 |
| ZA958314B (en) | 1997-04-03 |
| AU3999695A (en) | 1996-05-02 |
| NO971487L (no) | 1997-04-02 |
| AU688168B2 (en) | 1998-03-05 |
| TW492864B (en) | 2002-07-01 |
| HUT77885A (hu) | 1998-09-28 |
| WO1996011006A1 (en) | 1996-04-18 |
| RU2183457C2 (ru) | 2002-06-20 |
| US5698571A (en) | 1997-12-16 |
| NO971487D0 (no) | 1997-04-02 |
| EP0705600A1 (en) | 1996-04-10 |
| CA2159767A1 (en) | 1996-04-06 |
| MX9702478A (es) | 1997-07-31 |
| UA44284C2 (uk) | 2002-02-15 |
| JPH08208516A (ja) | 1996-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ93097A3 (en) | 5-ht1f mediated inhibition of neurogenic meningeal extravasate | |
| EP0708102B1 (en) | 5-HT1F agonists for the treatment of migraine | |
| US5521197A (en) | 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists | |
| US5814653A (en) | Pharmaceutical method using 6-substituted-1, 2, 3, 4-tetrahydro-9H-carbazoles and 7-substituted-10H -cyclohepta (7, 6-B) indoles | |
| EP0710479B1 (en) | Use of a serotonin agonist in combination with a tachykinin receptor antagonist for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of migraine | |
| JP2001518505A (ja) | 化合物および方法 | |
| TW200810752A (en) | Modulators of muscarinic receptors | |
| EP0882726B1 (en) | Carbazol-carboxamides as 5-HT1F agonists | |
| EP0749962B1 (en) | 6-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazoles and 7-substituted-10H-cyclohepta(7,6-B)indoles | |
| EP0916670B1 (en) | Pyrrolo-(3,2-b) pyridines and their use as 5-HT1F agonists | |
| US5891875A (en) | Morpholinyl tachykinin receptor antagonists | |
| WO1996029074A1 (en) | Methods of treating or preventing pain or nociception | |
| KR20010072064A (ko) | 불안 장애 치료법 | |
| US6221884B1 (en) | Carboxamides useful as 5-HT1F agonists | |
| MXPA97002478A (en) | Inhibition mediated by 5-ht1f of extravasacion meningea neurog | |
| CZ20001716A3 (cs) | 5-HT1F agonisté |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |