UA44284C2 - ЛІКУВАЛЬНИЙ ЗАСІБ ДЛЯ ЗАПОБІГАННЯ АБО ЛІКУВАННЯ МІГРЕНІ ТА ІНГІБУВАННЯ НЕЙРОННОЇ МЕНІНГЕАЛЬНОЇ ТРАНССУДАЦІЇ, ЯКИЙ МІСТИТЬ АГОНІСТ 5-НТ<sub>1F</sub> - Google Patents
ЛІКУВАЛЬНИЙ ЗАСІБ ДЛЯ ЗАПОБІГАННЯ АБО ЛІКУВАННЯ МІГРЕНІ ТА ІНГІБУВАННЯ НЕЙРОННОЇ МЕНІНГЕАЛЬНОЇ ТРАНССУДАЦІЇ, ЯКИЙ МІСТИТЬ АГОНІСТ 5-НТ<sub>1F</sub> Download PDFInfo
- Publication number
- UA44284C2 UA44284C2 UA97041603A UA97041603A UA44284C2 UA 44284 C2 UA44284 C2 UA 44284C2 UA 97041603 A UA97041603 A UA 97041603A UA 97041603 A UA97041603 A UA 97041603A UA 44284 C2 UA44284 C2 UA 44284C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- transudation
- agonist
- compound
- migraine
- specificity index
- Prior art date
Links
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title claims description 16
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title claims description 6
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 title claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 18
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 claims description 13
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 28
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 abstract description 21
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 abstract description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 abstract description 17
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 13
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 abstract description 6
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract description 2
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 abstract 1
- 101150039275 Htr1f gene Proteins 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 19
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 19
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 17
- 101000941893 Felis catus Leucine-rich repeat and calponin homology domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 12
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 9
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- LMBFUMXVHAJSNJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)cyclohexan-1-one Chemical compound CN(C)C1CCC(=O)CC1 LMBFUMXVHAJSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIHSAOYVGKVRJX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1Cl WIHSAOYVGKVRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBLPUKDWONQIMX-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1C=CC=C2Cl ZBLPUKDWONQIMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003762 serotonin receptor affecting agent Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000658 sumatriptan succinate Drugs 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one Chemical compound C1CC(=O)CCC21OCCO2 VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEYYMTMQHLUFHR-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyrazol-4-yl)ethyl methanesulfonate Chemical compound CN1C=C(CCOS(C)(=O)=O)C=N1 PEYYMTMQHLUFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJAAIZKRJJZGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1Cl IUJAAIZKRJJZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KAZWWBYOCSMDMA-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CC2=CC=1CC1=CC=CC=C1 KAZWWBYOCSMDMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQFAITGIMWXQQK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1C1CCNCC1 VQFAITGIMWXQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroindole Chemical compound FC1=CC=C2NC=CC2=C1 ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036312 5-hydroxytryptamine receptor 1E Human genes 0.000 description 1
- 101710138085 5-hydroxytryptamine receptor 1E Proteins 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N Methiothepine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2CC1N1CCN(C)CC1 RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000004289 cerebral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 239000000989 food dye Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- OVNUPJXMCMTQCN-UHFFFAOYSA-N hydron;(4-phenylmethoxyphenyl)hydrazine;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(NN)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OVNUPJXMCMTQCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N methane;sulfurochloridic acid Chemical compound C.OS(Cl)(=O)=O LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005497 microtitration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007230 neural mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000003521 serotonin 5-HT1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000033912 thigmotaxis Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Винахід передбачає спосіб лікування мігрені та асоційованих з нею розладів і базується на новому механізмі дії. В разі лікування хворого на мігрень сполуками чи композиціями, що є вибірковими агоністами рецепторів 5-HT1F в порівнянні з іншими рецепторами, вплив на які призводить до небажаних наслідків, таких як звуження судин, відбувається гальмування нейрогенної менінгеальної екстравазації, з якою і пов’язаний біль в разі мігрені. При цьому вдається уникнути можливих побічних ефектів інших подібних сполук, які викликають звуження судин та можуть призводити й до інших небажаних наслідків.
Description
Разнообразие форм физической активности, проявляемьх нейромедиаторньм серотонином (5-НТ), опосредуется по меньшей мере семью классами рецепторов: 5-НТі 5-НТ», 5-НТз, 5-НТа, 5-НТ», 5-НТв и 5-
НТ. Найиболее гетерогенньїм из зтих классов, похоже, является класс 5-НТі подразделяемьй на подклассь 5-НТіа, 5-НТів, 5-НТчс, 5-НТіо (Хеймон (Натоп) и др. Нейропсихофармакология, 3(5/6), 349 - 360, 1990г.) и 5-НТіє (Ленхарт (Геоппагаю и др. Нейрохимия, 53(2), 465 - 471, 1989г.). Человеческий ген, несущий зкспрессию дополнительного 5-НТі подкласса, подкласса 5-НТіг, бьіл вьіделен Као (Кас) с сотрудниками (Трудьї Национальной Академии наук США, 90, 408 - 412, 1993г.). Зтот рецептор 5-НТіг, как вьІяЯСснилось, проявляет фармакологические свойства, отличающие его от любого описанного на сегодняшний день серотонергического рецептора.
Над теоретическими исследованиями, относящимися ок патофизиологии мигрени, с 1938года доминирует работа Грохема и Вольфа (Сгапат; Умої!йї) (Архив некрологической психопатрии, 39, 737 - 63, 1938г.). Они предложили идею, что причиной мигрени является вазодилатация внечерепньїх сосудов. Зта точка зрения находит подтверждение в известности того фактора, что алкалоидь! спорьньи и суматриптан сокращают гладкую мьшцу краниальньх сосудов и являются зффективньми средствами в лечений мигрени. Суматриптан является гидрофильнь/м агонистом у 5-НТі-подобньїх рецепторов и не пересекает гематознцефалический барьер (Хамфри (Нитрпгеу) и др., ученье записки Нью-Йоркской академиий наук, 600, 587 - 600, 1990г.). За последнее время несколько новьїх групп соединений, полезньїх, по некоторь!м сведениям, для лечения мигрени, бьіли описаньі в патентньїх заявках МоМо УМО94/03446, УМО93/11106,
УМ092/13856, ЕРО438230, и УМО91/18897. Каждая из зтих групп соединений бьіла разработана с целью оптимизации опосредованной 5-НТі-подобньми рецепторами вазоконстрикторной активности суматриптана. Противопоказания по суматриптану, такие как ангиоспазм коронарньх сосудов, гипертензия и стенокардия, однако, также являются следствием его вазоконстрикторной активности (Масіпіуге, Р. О.) и др., Британский журнал клинической фармакологии, 34, 541 - 546, 1922г.; Честер (Спевіеєг, А. Н.) и др., сердечно-сосудистье исследования, Н4, 932 - 937, 1990г.; Коннер (Соппег, У. Е.) и др. Европейский фармакологический журнал, 161, 91 - 94, 1990г.).
Несмотря на то, что зта точка зрения на васкулярную природу мигрени получила широкое признаниеє, все же нет полного и абсолютного согласия относительно ее достоверности. Московитц (Мозком/йг) показал, например, что частота возникновения обусловленньїх мигренью головньїх болей не зависит от изменений диаметра сосудов (Цефалгия, 12, 5 - 7, 1992г.). Кроме того, Московитц предположил, что неизвестнье до сих пор пусковье механизмь! стимулируютг англий тройничного нерва, иннервируя таким образом сосудистую сеть тканей черепа и приводя к вьиісвобождению вазоактивньїх нейропептидов из аксонов сосудистой сети. Зти вьісвобождающиеся нейропептидьії затем инициируют последовательную цепь собьтий, приводящих к нейрогенному воспалению, следствием которого является боль. Зто нейрогенное воспаление блокируется суматрипаном и алкалоидами спорьіньи при дозировке, сходной с дозировкой, требуемой для лечения острой мигрени у человека. Хотя и считаєтся, что зто блокирование нейрогенной транссудации белка опосредствуется рецептором 5-НТіо, однако зффективньсе дозьї 5-НТ1о- избирательньїх соединений не коррелируют с полученньми іп мйго показателями связьшвания на связующем сайте 5-НТіо. Отсутствиє корреляции позволяет предположить, что действие суматриптана может опосредствоваться рецептором иного подкласса, нежели 5-НТіо (Неврология, 43, (доп. 3), 516 - 520, 1993г.). В дополнение отмечалось, что рецепторь 0, Нз, н-опиоида и соматостатина также могут располагаться в тригеминоваскулярньїх волокнах и могут блокировать нейрогенную транссудацию плазмь! (Мацубара (Маїзибрага) и др., Европейский фармакологический журнал, 224, 145 - 150, 1992г.). Вайншанк (Ууеіпзпапк) и др. отмечали, что суматриптан и несколько алкалоидов спорьіньи имеют вьісокий аффинитет по отношению к рецептору 5-НТіє, предполагая роль рецептора 5-НТіє в течение мигрени (М/093/14201).
Настоящее изобретениеє предлагает способ лечения мигрени и соотносящихся с ней расстройств умлекопитающих, предусматривающий введение зффективного о количества 5-НТіг-агониста, или композиции, обладающей активностью 5-НТ1Е-агониста, которая также проявляет минимальное вазоконстрикторное действие.
Настоящее изобретение предлагаєт способ лечения мигрени и ассоциируемьх с ней расстройств, которьй основьіваєтся на новом механизме действия. При медикаментозном воздействий на страдающего от мигрени пациента соединением или составом, являющимся агонистом на рецепторе 5-НТІег, избирательньім по отношению к другим рецепторам серотонина, которне дают нежелательнье зффекть, такие, например, как вазоконстрикция, нейрогенная менингеальная транссудация, которая приводит к болям, обусловленньм мигренью, ингибируется, и удаєтся избежать физиологической предрасположенности к проявлению вазоконстрикторной активности соединений, и других побочньмх зффектов. Зтот механизм работаєт у млекопитающих, и предпочтительньім из млекопитающих является человек.
Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения предусматриваєтся введение состава, проявляющую избирательную по отношению к 5-НТіг-агонисту активностью. Зтот состав может бьть образован одним или несколькими действующими началами, которье, взятье порознь или вместе, являются агонистами рецепторов 5-НТіє, избирательньіми по отношению к другим рецепторам серотонина, которне дают нежелательнье зффектьї, такие, например, как вазоконстрикция.
Термин "5-НТівг-агонист", используемьій в описаний настоящего изобретения, подразумеваєтся как обозначающий полньй или частичньй агонист. Соединениє, являющееся частичньм агонистом по рецептору 5-НТієг, должно проявлять достаточную агонистическую активность для ингибирования нейрогенной менингеальной транссудации при приемлемой дозировке. Хотя в способе по настоящему изобретению может оказаться полезньім частичньйй агонист с любой естественно присущей активностью, предпочтительньми являются частичньюе агонистьій с показателем агонистической зффективности по меньшей мере около 5095 (Емакс), а частичнье агонисть! с показателем агонистической зффективности по меньшей мере около 8095 (Емакс) являются еще более предпочтительньмми. Найболее предпочтительнь!
агонисть! по рецептору 5-НТ ев.
Ингибирование транссудации нейронного белка само по себе являєтся необходимьм, но не достаточньм условием для способа по настоящему изобретению. Способ по настоящему изобретению кроме зтого обусловливаєт наличиеєе лишь минимальной вазоконстрикции при дозировке, обеспечивающей зффективное ингибирование транссудации нейронного белка. Отношение показателя вазоконстриции ЕС5о в подкожной вене ноги кролика к показателю ингибирования транссудации нейронного белка ІОво у морской свинки определяєется как Индекс специфичности. Индекс специфичности, рассчитанньій по результатам таких количественньїх анализов, обеспечивает индентифицирование соединений или составов, которье способньї провести грань различия между зтими физиологическими явлениями (собьтиями). Набор соединений, использованньїх для подтверждения сущности настоящего изобретения, а также фармакологические анализьї, требуемье для определения Индекса специфичности, описань!ї ниже.
Соединениеє 3-(2-(диметиламино)зтил|-Мметил-1Н-индол-5-метансульфонамид бутан-1,4-диоат (1:1) (Сукцинат суматриптана) н і
Нас ви,
У оо но
МЩСНІ о» / я
Сукцинат суматриптана вьіпускаєтся как Ітйгех "м, либо может бьіть получен по методу, изложенному в патенте США Ме5037845, вьіданному 06.08.91.
Соединение ЇЇ
Б-фторо-З«1-«2--1 -метил-1Н-пиразол-4-ил»зтил»-4-пиперидинил»-1Н-индол гидрохлорид
Е .
В
А с гу/л й /У зи сн, м / - НОЇ н
Соединение ІІ получают следующим способом: 2-П-метил-З-пиразоло)-1-зтанол
В смесь из 200г (2,85моль) 2,3-дигидрофурана и 800мл (4,8моль) тризтилортоформиата по каплям добавляли 0,вмл (6,5моль) дизтилотерата трифторида бора. После начальной зкзотермичсокой реакции смесь вьідерживали на перемешиваний в течение четьірех дней. Затем в реакционную смесь добавляли 4,0г карбоната калия и реакционную смесь дистиллировали под давлением в б,О0мм р.ст. Фракции, отходившие при температурах между 60"С и 130"С, собирали, получая 261,64 (42,190) светло-желтого масла.
Масспектрометрия (ср. квадр.): 219 (МУ)
В раствор 87,2г (0,40моль) предварительно полученного желтого масла в 787мл ІМ Масі добавляли 21,З3мл (0,40моль) метилгидразина и реакционную смесь перемешивали в режиме дефлегмации в течение четьірех часов. Реакционную смесь охлаждали до температурьї окружающей средьі, и летучие фракции удаляли при пониженном давлений. Остаток - масла обрабатьвали 2М Маон до получения щелочной реакции, и водную Ффракцию хорошо озкстрагировали дихлорметаном. Обьединеннье органические зкстрактьї вьиісушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлений, получая 32,15г (64,595) заглавного соединения в виде коричневого масла.
Масе-спектрометрия ІМС (ср. квадр. (с/кві|: 126 (МУ)
ІН-ЯМР (ДМСО- дб): б 7,45 (5, 1Н); 7,25 (5, 1Н); 4,65 (ї, 1Н); 3,75 (5, ЗН); 3,55 (т, 2Н); 2,55 (І, 2Н). 1-метил-4-(2-мстасульфонилоксизтил) пиразол
В раствор 16,0г (127ммоль) 2-(1-метил-З-пиразоло)-1-зтанола и 27мл (193ммоль) тризтиламина в 550мл тетрагидрофурана добавляли 10,8мл (140ммоль) метансульфохлорида с охлаждением на ледяной бане. По завершений добавления реагента реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Летучие фракции затем удаляли при пониженном давлениий, и остаток разделяли между водой и дихлорметаном. Органическую фазу промьівали водой и затем насьщенньім водньім раствором хлорида натрия, и оостающиеся оорганические компонентьі вьсушивали над сульфатом натрия.
Растворитель удаляли при пониженном давлений, получая в качестве сьірого продукта 28,4г заглавного соединения в виде коричневого масла. Продукт использовали без дальнейшей очистки. 5-фторо-3-І1,2,5,6-тетрагидро-4-пиридил|-1Н-индол
В раствор 74г гидроокиси калия в 67З3мл метанола добавляли 10,0г (74ммоль) 5-фтороиндола и 23,3г (151ммоль) 4-пиперидона НСІНгО. Реакционную смесь перемешивали в режиме дефлегмации в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли 1,3л водьі и результирующий осадок извлекали фильтрованием и вьісушивали при пониженном давленийи, получая 10,75г (67,290) 5-фторо-3-11,2,5,6-тетрагидро-4-пиридилі- 1Н-индола в виде желтого твердого вещества. 5-фторо-3-(4-пиперидинил)-1Н-индол
В раствор 10,75г (50ммоль) 5-фторо-3-|1,2,5,6-тетрагидро-4-пиридил|-1Н-индола в 500мл зтанола добавляли 2,0г 595-ного палладия на углероде и реакционную смесь гидрогенизировали при температуре окружающей средь! в течениєе 18 часов при исходном давлений водорода в бОфунтов/кв.дюйм (4,22кг/см3).
Реакционную смесь потом фильтровали через подушку (слой) целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давленийи, получая беловатьй твердьй остаток, полученньій остаток рекристаллизовали из метанола, получая 8,31г (76,290) заглавного соединения в виде обесцвеченного твердого вещества с точкой плавления 2297 - 230760.
МС (с/кв): 218 (М).
Подсчет по СізНі5МеоР: расчет: С, 71,53; Н, 6,93; М, 12,83; вніявлено: С, 71,81; Н, 7,02; М, 12,80.
Алкилирование
В раствор 2,0г (9, 2ммоль) 5-фторо-3-(4-лпиперидинил)-1Н-индола и 2.4г (23ммоль) карбоната натрия в 50мл диметилформамида добавляли 1,87г (9 2ммоль) 1-метил-4-(2-метаисульфонилокснотил) пиразола - в 5мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при 100"С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температурь и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разделяли между дихлорметаном и водой и фазьї разделяли. Органическую фазу хорошо промьівали водой и затем насьщенньм водньм раствором хлорида натрия. Остающуюся органическую фазу вьісушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остающееся масло подвергали силикагель-хроматографии, вьшолняя злюирование смесью дихлорзтан:ометанол (20:1).
Фракции, в которьїх определялось содержаний нужного соединения, обьединяли и концентрировали при пониженном давлении, получая желтое масло. Масло преобразовьшвали в хлористоводородную соль и кристаллизовали из зтил ацетата/метанола. 1,61г (51,190) соединения ІІ получали в виде бесцветньх кристаллов с точкой плавления в 23970.
МС (с/кв): 326 (Ма).
Подсчет по С1і9Нг2зМаРНСІ: расчет: С, 62,89; Н, 6,67; М, 15,44; вніявлено: С, 62,80; Н, 6,85; М, 15,40.
Соединение ЇЇ
Б-гидрокси -(4-пиперидинил)-1Н-индол оксалат он
З і - и ре он / н-н но й
ИЙ І о н
Соединение ІІЇ получают следующим способом: 5-бензилокси-3-|1,2,5,6-тетрагидро-4-пиридинил|-1Н-индол
Используя в качестве исходньм реактивов 5г (22ммоль) 5-бензилоксиндола и 6,88г (45ммоль) 4- пиперидона НСІН»2О получали 6,53г (97,695) 5-бензилокси-3-(1,2,5,6-тетрагидро-4-пиридил|-1ІН-индола в виде желтого твердого вещества, по методике, изложенной для синтеза 5-фторо-3-|11,2,5,6-тетрагидро-4- пиридилІ-1ІН-индола (см. вьшше). Полученньй материал использовали на последующей стадии без дополнительной очистки.
Гидрогенизация/гидрогенолиз
В раствор 1,23г (4ммоль) 5-бензилокси-3-(1,2,5,6-тетрагидро-4-пиридил|--Н-индола в 50Омл смеси тетрагидрофуран:зтанол (1:11) добавляли 0,3г 5956-ного палладия на углероде и реакционную смесь гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 18 часов при исходном давлений водорода в 4,22 кг/см". Реакционную смесь затем фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлениий. Остаток преобразовьівали в оксалатную соль, получая 0,98г (80,095) соединения ЇЇ в виде коричневой пень. Точки плавления: 6770.
МС (с/кв): 216 (МУ)
Подсчет по СізНієМгОСеНгО»: расчет: С, 58,81; Н, 5,92; М, 9,14; вніявлено: С, 58,70; Н, 5,95; М, 9,39.
Соединение ІМ 8-хлоро-2-дизтиламино-1,2,3,4-тетрагидронафталин гидрохлорид с за ; мЕСНиЬЬ т чо ак
Соединениеєе ІМ получают следующим способом: 8-хлоро-2-тетралон
Смесь 30,0г (0,17бмоль) о-хлорфенил-уксусной кислоть! и 40,0мл тионилхлорида перемешивали при температуре окружающей средь! в течение 18 часов. Летучие фракции затем удаляли в вакууме, получая 32,76г (9995) о-хлорфенилацетилхлорида в виде прозрачной бледно-желтой маловязкой жидкости.
ЯМР (СОСІз): 7,5 - 7,1 (т, 4Н), 4,2 (5, 2Н).
В суспензию 46,5г (0,348моль) АІСІз в 400мл дихлорметана при -78"С добавляли раствор 32,76г (0,174моль) предварительно подготовленного хлорида о-хлорфенилацетила в 100мл дихлорметана; добавлениєе осуществляли по каплям в продолжении 1 часа. Затем баню со смесью сухого льда с ацетоном заменяли на баню со смесью льда и водь, и через реакционную смесь барботировали зтилен в течение временного интервала, за которьій температура смеси поднималась до 157С. Введение зтилена прекращали по завершению зкзотермической реакции, и реакционную смесь перемешивали при температуре около 5"С в течение 4 часов. Затем в реакционную смесь добавляли лед с целью разрушения комплексньїх соединений алюминия. По прекращению зкзотермической реакции реакционную смесь разбавляли 500мл водьі и интенсивно перемешивали до растворения всех твердьх фракций. Ффазь разделяли, и органическую фазу промьївали триждьі 400мл ІМ хлористоводородной кислотьі и дваждь! 400мл насьіщенного водного раствора бикарбоната натрия. Остающуюся органическую фазу вьісушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом, получая бледно-оранжевьй остаток. Полученньй остаток растворяли в смеси гексан:дизтиловьй зфир (1:11) и вьиливали на испарительную колонку с диоксидом кремния с последующим злюированием смесью гексан:дизтиловьй зфир (1:1), получая светло- желтьй остаток, которьій кристаллизовали из смеси гексан'ідизтиловьій зфир (41), получая 10,55г заглавного соединения.
ЯМР (СОСІз): 7,5 - 7,2 (т, ЗН), 3,7 (5, 2Н), 3,3 - 3,0 (І, 9-27 Н2, 2Н), 2,8 - 2,4 (І. 9У-7 На, 2Н).
МС: 180(60), 165(9), 138(100), 117(52), 115(50), 103(48), 89(20), 76(25), 74(18), 63(30), 57(9), 52(28), 51(20), 42(6), 39(32).
Нерастворимьй остаток (перкаль (пи)о! ти): 2950см"7, 2927см"!, 1708см"7, 1464см", 1450см", 1169см7, 1141см.
Восстановительное аминирование
В раствор 0,5г (2,78ммоль) 8-хлоро-2-тетралона в 25мл циклогексана добавляли 1,4мл (13,9ммоль) дизтиламина с последующим добавлением 0,1г моногидрата р-толуолсульфокислотьі. Реакционную смесь затем нагревали в режиме дефлегмации с постоянньім удалением водь (ловушка Дина-Старка) в течение 18 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до температурьї окружающей средьі, и летучие фракции удаляли при пониженном давлений. Остаток затем растворяли в 15мл метанола, куда затем добавляли 1,5мл уксусной кислоть, и затем порционно добавляли 0,5г борогидрита натрия. Реакционную смесь затем перевешивали в течение 1 часа при температуре окружающей средь!.
Затем реакционную смесь разбавляли 20мл 10956-ной НСІ, и перемешивали еще в течение 1 часа.
Смесь затем зкстрагировали дизтиловьм зфиром, а остающуюся водную фазу вьіливали на лед, доводили до основной реакции с помощью гидрооксида аммония, и тщательно зкстрагировали дихлорметаном.
Полученньюе зкстрактьь обьединяли, вьісушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлениий. Остаток вновь растворяли в дихлорметане и подвергали хроматографии на основной окиси алюминия, вбиіполняя злюирование дихлорметаном. Фракции, в которьїх определялось содержание продукта, обьединяли и концентрировали при пониженном давлений. Остаточное масло растворяли в дизтиловом. зфире и раствор насьщали хлороводородом. Вязкий остаток вьікристаллизовьивали из ацетона/дизтилового зфира, получая 0,20г (23,295) соединения ІМ в виде бесцветньх кристаллов.
Точка плавления: 1587 - 15920.
МС (с/кв): 273.
Подсчет по Сі4Нгї МСІНСІ: расчет: С, 61,32; Н, 7,72; М, 5,11; вніявлено: С, 61,62; Н, 7,94; М, 5,03.
Соединение У б-гидрокси-3-диметиламино-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол
Мн):
НВ сис, г
ТУ м Ж ваг х п
Соединение М получают следующим способом: 4 4 диметиламино-ї! -циклогексаном зтиденкеталь
В раствор 5,0г (З2ммоль) 1,4-циклогександиона монозтиленкеталя и 10,80г (240ммоль) диметиламина добавляли 2,0мл уксусной кислотьї, и смесь перемешивали при 0"С в течение 1,5 часов. В зтот раствор затем добавляли 3,62г (5дммоль) цианоборгидрида натрия и реакционную смесь перемешивали еще в течение часа при комнатной температуре. Величину рН реакционной смеси доводили до примерно 7, используя 1бмл уксусной кислоть! и перемешивая реакционную смесь в течение 18 часов при комнатной температуре. Летучие фракции удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в холодном 595- ном растворе винной кислотьї, после чего водную фазу доводили до основной реакции с помощью 5 М гидрооксида натрия. Зту водную фазу тщательно зкстрагировали дихлорметаном. Полученнье органические зкстрактьї обьеединяли и концентрировали при пониженном давлении, получая 5,04г (8595) заглавного соединения в виде масла. 4 диметиламино-1-циклогексанон 4,96г. (26, 8ммоль) 4-диметиламино-1-циклогексанон зтиленкеталя растворяли в 50мл муравьиной кислоть!ї, и раствор перемешивали в режиме дефлегмации в течение 18 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до температурьї окружающей средьі, и летучие фракции удаляли при пониженном давлении, получая 3,78г (10095) заглавного соединения. б-бензилокси-3-диметиламино-1,2,3,4-тетрагидрокарбозол
В раствор 3,78г (26,8ммоль) 4-диметиламиийо-І-циклогексанона и 6,69г (26,9ммоль)гидрохлорида 4- бензилоксифенилгидразина в 5О0мл зтанола добавляли 2,17мл (26,8ммоль) пиридина. В зтот раствор добавляли 5 х 1О0мл порций водьї, и реакционную смесь вьідерживали при 0"С в течение 18 часов.
Реакционную смесь затем разбавляли дополнительньмми 50мл водь, и смесь тщательно зкстрагировали дихлорметаном. Обьединеннье органические зкстрактьї вьиісушивали над сульфатов натрия, и летучие фракции удаляли при пониженном давлении. Остаточное масло подвергали хроматографиийи на силикагели, вьполняя злюирование смесью хлороформ:метанол (9:1). Фракции, в которьїх определялось содержание нужного продукта, обьединяли и концентрировали при пониженном давлении, получая 2,14г (24,995) заглавного соединения.
Гидрогенолиз
В раствор 2,14г (6,7ммоль) б-бензилокси-З-деметиламино-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола в 50мл зтанола добавляли 0,20г 1095-ного палладия на углероде, и реакционную смесь гидрогенизировали при комнатной температуре при исходном давлениий водорода в 40фунтов/кв.ідюйм (2,81кг/см?2). После 5 часов в реакционную смесь дополнительно вводили 0,20г 10956-ного палладия на углероде и смесь вновь помещали под водород с давлением в 2,81кг/см? на 4 часа. Затем реакционную смесь фильтровали через подушку из целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлениий. Остаток подвергали хроматографии на флорисиле (Ріогізі), вніполняя злюирование смесью хлороформ:метанол (9:1). Фракции, в которьїх определялось содержание, нужного соединения, обьединяли и концентрировали при пониженном давлений. Остаток вновь подвергали хроматографии на флорисиле, злюируя градиентом, содержащим из хлороформа, содержащего 2 - 1095 метанола. Фракции, в которьх определялось содержание продукта, обьединяли и концентрировали при пониженном давлений, получая Соединениеєе М в виде твердьх кристаллов.
МС (с/кв): 230 (Мк)
Подсчет по Сі4НівМ2О: расчет: С, 73,01; Н, 7,88; М, 12,16; вьіявлено: С, 72,75; Н, 7,83; М, 11,97.
Чтобьі определить роль рецепторного подтипа 5-НТіє как посреднического фактора в развитий нейрогенной менингеальной транссудации, приводящей к болевьм симптомам мигрени, вначале с использованием стандартньхх методов измеряли аффинитет связьшания соединений из перечня по отношениям к рецепторам серотонина. Например, способность соединения связьіваться с рецепторньм подтипом 5-НТіє проявлялась в существенной степени так, как зто описано в работе Н. Здхема (М. Аапат) и др., Трудьі Национальной академийи наук США, 90, 408 -- 412, 1993г. Для целей сравнения показателей аффинитета связьшвания соединений по отношению к другим рецепторам серотонина определялось в существенной степени так, как изложено ниже, за исключением того, что взамен используемого клона рецепторов 5-НТіє использовались различнье клонированньсе рецепторь.
Подготовка мембран.
Мембрань! подготавливали из трансфецированньїх І К-клеток, которне вьиіращивались до 10095-ного слияния. Клетки дваждьі! промьівали физиологическим раствором с фосфатньїм буфером (ЗФР), счищали с чашек для культивирования в 5мл охлажденного на льду ЗФР, и центрифугировали при 200х9 в течение 5 минут при 4"С. Дебрис ресуспендировали в 2,5мл охлажденного на льду Тгіз-буфера (20ммоль Тгів НОСІ, рнН-7,4 при 237"С, 5ммоль ЗДТК) и гомогенизировали на измельчителе ткани УМпеайп. Лизат затем .центрифугировали при 200х9д в течение 5 минут при 4"С с целью вьвода в осадок более крупньх фрагментов, которне удалялись. Супернатант собирали и центрифугировали при 40000хд в течение 20 минут при 4"С. Полученньй в результате зтого центрифугирования дебрис однократно промьвали в ледяном промьівочном Тгіз-буфере и ресуспендировали в конечном буфере, содержащем 50ммоль Ттгі5
НОЇ и 0,5ммоль ЗДТК рнН-7,4 при 23"С. Препарать! мембран сохраняли на льду и использовали в течение двух часов для вьіполнения анализа на связьівание радиолиганда. Концентрацию белка определяли по методу Бродфорда (Вгадіога) (Аналитическая биохимия, 72, 248 - 254, 1976Гг.).
Связьівание радиолиганда.
Связьвание (НІЗ-НТ вьшолняли с использованием слегка модифицированньх условий анализа 5-
НТіо, описанньїх Херриком-Дейвисом и Тайтлером (Неїтіск-Оамі5; Тіеїег) (Нейрохимический журнал, 50, 1624 - 1632, 1988г.), без задействования маскировочньїх лигандов. Мсследования связьвания радиолиганда вьіполняли при 37"С в общем обьеме в 250 рл буфера (50ммоль Тгі5, ї0ммоль МасСі», 0О,2ммоль ЗДТК, 10 моль паргилина, 0,195 аскорбоната; рН-7,4 при 37"С) в 96-луночньїх планшетах для микротитрования. Исследования насьщения проводили с использованиєм (ІЗНІБЗ--НТ при различньх концентрациях в диапазонеот 0,5нмоль до 10О0нмоль. ЙИсследования замещения вьіполнялись с использованиеєм 4,5 - 5,5нмоль (НІ|5-НТ. Кривую связьшвшания молекулярньхх средств в конкурентньїх (сравнительньїх) зкспериментах получали в результате использования 10 - 12 концентраций соединения.
Временньюе цикльі инкубации составляли 30 минут как для исследований насьшщения, таки для исследований замещения, исходя из предварительньїх исследований, в которьх бьло определено равенство условий связьівания. Неспецифическое связьівание определялось в присутствий 10 нмоль 5-НТ.
Связьівание инициировали введением 50 пл мембранньх гомогенатов 10 - 20 цг). Реакцию заканчивали бьістрой фильтрацией через предварительно промоченньсе (595-ньій полизтиленимин) фильтрь, используя харвестер клеток Вгапаеє! 48 (Гейтерсберг, Мериленд). Далее фильтрь! промьівали в течение 5 секунд ледяньм буфером (50ммоль Ттгіз НСІ, рН-7,4 при 4"С), сушили и помещали во флаконьії, содержащие 2,5мл состава Кеаді-зате (Весктап, Фуллертон, Калифорния), и радиоактивность измеряли с помощью жидкого сцинтиляционного счетчика Весктап І.5 5000 ТА. Зффективньй подсчет (НІБ-НТ в среднем давал величину в 45 - 5095. Даннье по связьяванию анализировали на компьютере с применением нелинейного регрессионного анализа (Ассциїй апа Ассисотр, Гипдеп Зоймаге, Чагрин Фолз, Огайо). Значение ІСво преобразовьшвали в значения Кі, используя уравнениеє Ченга-Прусофа (Спепд-Ргизоїй) (Биохимическая фармакология, 22, 3099 - 3108, 1973г.). Все зкспериментьі! вьшполнялись троекратно. Результать изложенньїх исследований связьівания сведень! Таблице 1.
Таблица 1
Связьівание по серотонергическим подтипам рецепторов (5-НТІ) (Кі, нмоль)
яв111196111111гвгою |в бами 536 1111153 22220117772632 | ля | 38. 220
Как сообщалось Р.Л. Вайншанком и др. (М/093/14201), 5-НТіє функционально связан с со-белком, что определялось по способности серотонина и серотонергических препаратов ингибировать стимулированное форсколином (ог5КоїЇїп) продуцирование ЦАМФ в клетках МІНЗТЗ, трансфецированньїх рецептором 5-НТ ев.
Активность аденилатциклазьь определяли, используя стандартнье методики. Максимальньй зффект достигаєтся, серотонином. Величина Етах определяєется делением данньїх ингибирования испьтуемого соединения на максимальную величину зффективности с определением процентного показателя ингибирования. (Н. Зндхем и др., см. вьіше; Р.Л. Вайшанк и др., Трудь! Национальной академии наук США, 89, 3630 - 3634, 1992г., и цитируемне здесь ссьілки.
Измерение формирования цАМФ
Трансфецированнье клетки МІНЗТЗ (оценочное -ззначениеєе Втах от конкурентного анализа по одной точке - 488фмоль/мг белка) инкубировали в среде ОМЕМ, 5ммоль теофиллина, 1О0ммоль средь! НЕРЕЗ (4- (д-гидроксизтил)|-1-пиперазинзтансульфоновая кислота), и 10 нмоль паргилина в течение 20 минут при 377"С, 595 СО02. Кривне "концентрация-зффективность" строили затем введением б различньїх конечньх концентраций препарата с последующим незамедлительньм введением форсколина (10 нмоль). После зтого клетки инкубировали еще 10 минут при 37"С, 595 СО». Среду подвергали аспирации, и реакцию останавливали, вводя 100ммоль НСІ Для демонстрации конкурентного антагонизма осуществляли параллельнье измерения на кривой "концентрация-реакция" для 5-НТ, используя фиксированную дозу метиотепина (0,32 нмоль). Планшеть! вьідерживали при 4"С в течение 15 минут, и затем центрифугировали в течение 15 минут при 500хд для получения клеточного дебриса, а супернатант разделяли на аликвоть и хранили при -20"С перед вьшполнением оценки формирования цАМФ с о использованием радиосиммуноанализа (набор для цАМФ-радисиммуноанализа; Адмапсей Маодпеїіс5, Кембридж,
Массачусетс). Радиоактивность определяли (количественно), используягамма-счетчик Раскагіа СОВКА
Ацшіо батта, оборудованньй программньм обеспечением для предварительной обработки данньїх. Все тестированнье соединения бьіли определень как антагонисть! по 5-НТієг-рецептору в ходе ЦАМФф-анализа.
Нижеприводимьй тест вьполнялся с целью определения способности соединений приведенного набора ингибировать транссудацию белка, что представляет собой функциональньій анализ нейронного механизма мигрени. Результать зтого анализа сведень! в Таблице ІІ.
Анализ белковой транссудации
Крьс линий Нагіап Зргадне Оаулеу (225 - 325г) или морских свинок линии СпПагіез Кімег І арогасогіе5 (225 - 325г) анестезировали интраперитонеальнььм введением пентобарбитала натрия (6б5мг/кг, или 45мг/кг, соответственно) и помещали в раму для стереотаксиса (Оамід Корі Іпзігитепів), устанавливая нож на -
З,5мм для крьіс или -4,0мм для морских свинок. После вьіполнения сагиттамного разреза скальпа по средней линии в черепе вьіполняли две парь! билатеральньїх сквозньїх отверстий (бмм назад, 2,0 и 4,0мм латеральне у крьіс; 4мм назад, 3,22 и 52мм латерально у морских свинок; все координать! дань относительно брегмь). Парь злектродов-стимуляторов, вьшполненньїх из нержавеющей стали и изолированньїх по длине, за исключением рабочих концов (КПподе5 Меадіса! Зузіетв, Іпс.), вводили через указаннье отверстия в оба полушария наглубину У9мм (крьісь) или 10,5мм (морские свинки) от пахименикса.
Бедренную вену открьівали, и дозу тест-соединения вводили внутривенно (мл/кг). Примерно через 7 минут внутривенно также вводили 50мг/кг - дозу фрлюоресцентного красителя Емапо5 Вісе. Краситель Емап5
ВіІсе, образуя комплексь! с белками в крови, функционировал в качестве маркера для транссудации белка.
Точно через 10 минут после иньецирования тест-соединения ганглий тройничного нерва стимулировали в течение З минут при оинтенсивности тока в 1,0мА (5гц, длительность 4мсек» с помощью потенциостата/гальваностата модели 273 (Еб8О Ргіпсе(оп Арріїейа Кезеагсп).
Через 15 минут после стимуляции животньїх умерщвляли и обескровливали с помощью 20мл физиологического раствора. Верхнюю часть черепной коробки удаляли для облегчения сбора дуральньх мембран. Пробьї мембран снимали с обоих полушарий, промьівали водой и, разравнивая, размещали на предметньїх стеклах. После вьісьїхания ткани покрьвали прозрачньм слоем из 7095-ного раствора глицерина в воде.
Для количественной оценки содержания красителя Емап5 Віе в каждой пробе использовали флюоресцентньй микроскоп (Цейс), оборудованньй дифракционньм монохроматором и спектрофотометром. Использовалась длина волньії возбуждения примерно в 535нм, и интенсивность змиссии определялась в ббО0нм. Микроскоп бьіл оборудован платформой с механическим приводом и подсоединен через интерфейс к персональному компьютеру. Зто позволило осуществить управляемоеє компьютером перемещение платформь с вьполнением замеров флюоресценции в 25 точках (шаг перемещения в 500 ум) на каждой из проб пахименикса. Среднее и стандартное отклонение в ходе измерений определялось компьютером.
Транссудация, вьізванная злектрической стимуляцией ганглия тройничного нерва, носила ипсилатеральньй зффект (те. имело место только на той стороне пахименикса, где вьіполнялась стимуляция ганглия тройничного нерва). Зто позволяло использовать другую (нестимулированную) половину пахименикса в качестве контроля. Отношение обьема транссудации в пахимениксе на стороне,
подвергшейся стимуляции, к зтому же показателю по нестимулированной стороне, просчитьівалось.
Полученнье с физиологическим раствором пробь от контроля давали величиньії отношения примерно в 2,0 у крьгс и 1,8 у морских свинок. В то же время зффективное предотвращение Транссудации в пахимениксе стимулированной стороньі! с помощью описьіваемого соединения позволяло получить величину указанного отношения приблизительно в 1,0. Бьіла построена кривая "доза-реакция", и бьіла аппроксимирована доза, ингибирующая транссудацию на 5095 (1050):
Таблица ЇЇ
Ингибирование транссудации белка (ІО5о ммоль/кг)
Соєдинениє в/в ІОзо (ммОоЛлЬ/КГ) пп во хто та х107
Чтобь! определить, существует ли взаймосвязь между аффинитетом связьшания по каждому из рецепторов 5-НТіра, 5-НТіов, 5-НТіє и 5-НТіє и транссудацией нейронного белка, в модели транссудации белка аффинитет связьшания для каждого подтипа рецептора представляли в функциональной зависисмости от соответствующих значений ІОзо. Для каждого набора данньїх вьіполняли линейньй регрессионньй анализ, после чего рассчитьввали козффициент корреляции Р. Результать! зтого анализа сведень в Таблице ІІ.
Таблица ПІ
Козффициент корреляции (2) для аффинитета связьівания по специфическому подтипу 5-НТІі относительно ингибирования транссудации белка
Подтип 5-НТІ1 Козффициент корреляции (Р) 5-НТов 0,001
Идеально линейная взаймосвязь дала бьї величину козффициента корреляции, равную 1,0, что указьвало бь на опричинно-следственную связь между двумя переменньми. Зкспериментально установленньій козффициент корреляции между ингибированием транссудации нейронного белка и аффинитетом связьшания 5-НТіє равен 0,94. Такая близкая к идеальной зависимость І5о в модели транссудации белка от аффинитета связьшвания по рецептору 5-НТіє наглядно демонстрирует, что рецептор 5-НТіє опосредуєт ингибированиеє транссудации нейронного белка, вьізванной стимуляцией ганглия тройничного нерва.
Как определялось вьіше, частичнье агонисть! рецептора 5-НТіє могут бьіть также полезнь в способе по настоящему изобретению. Например, в практической терапии мигрени известно использование дигидрозрготалина, имеющего следующую структуру:
0 их е но н осн М: н хх ої. МН? н . - - ! сна. ; !
Не
Дигидрозрготамин, в ходе его тестирования в вьиишеизложенньїх анализах, показал связьівание по рецептору 5-НТІіє (Кі - 276бнмоль), но в цАМФ-анализе бьл, однако, определен как частичньйй агонист по рецептору 5-НТіє (Етах - 49,995). При испьтаниях в анализе на транссудацию нейронного белка дигидрозрготамин показал себя полностью зффективньм ингибитором транссудации нейронного белка (Іво - 2,43 х 10ммоль/кг), достигая величиньї соотношения в 1,0 при сравниваний разньїх сторон пахименикса. Дигидрозрготамин известен как мощньій вазоконстриктор (Гудман и Гилман (Сосатап,
Сіїтап), Фармакологические основьі терапевтики, 8-е издание,ч943 - 947, Регдатоп Ргев55, Нью-Йорк, 1990г.), и по зтой причине не может бьіть соединением, полезньїм для целей настоящего изобретения.
Притом, что соединение должно обладать агонистическим действием по отношению к рецептору 5-
НТів, чтобьі бьїть применимьм в способе по настоящему изобретению, очень важно, чтобь оно не проявляло сколько-нибудь существенного вазоконстрикционного действия. Списочнье соединения |, ІІ, ІМ и
М затем тестировали в нижеприводимом анализе для определения их способности опосредствовать вазоконстрикцию в кожной вене ноги кролика. Данньсе зтого анализа сведень в Таблице ІМ.
Контрактура подкожной вень! ноги кролика
Самцов кролика (Новозеландский бельй, 1,32 - 2,64кг) (Наліеоп, Каламазу, Мичиган) умерщвляли летальной дозой пентобарбитала натрия (325 мг), вводимой в ушную вену. Ткани отсекали от соединительной ткани, катетеризовали іп 5йи полизтиленовьми трубками (РЕ5О, наружньй диаметр 0,97мм), и помещали в чашки Петри, содержащие бикарбонатньйй буфер Кребса (Кгерз) (описьіваєтся ниже). Конць двух вьіполненньїх из нержавеющей стали игл для подкожньїх иньекций (р-р 30), изогнутьсе в форме Г, вводили в полизтиленовье трубки. Сосудьі затем осторожно перемещали с катетеров на игль.
Игль! затем разделяли таким образом, чтобь! нижняя бьіла закреплена нитью на стационарном стеклянном стержне, а верхнюю с помощью нити привязьівали к датчику.
Ткани помешали в тест-ваннь, содержавшие 1О0мл модифицированного раствора Кребса со следующим составом: 118,2ммоль Масі, 4,бммоль КСІ, 1,6ммоль СасінНго, 1,2ммоль КНеоРоОх, 1,2ммоль
Ма5о», 10,0ммоль декстрозь! и 24,9ммоль МансСоОз. Температуру тканевьїх ванн поддерживали на 37"С, вьіполняя азрацию с помощью 9595 О» и 5956 СО». Подкожную вену ноги нагружали исходньім оптимальньм усилием нагрузки покоя в їгм. Изометрические сокращения регистрировались как изменения в граммах усилия на приборе Весктап бСуподгарп с помощью датчиков Зіайат ШС-3 и вспомогательньїх приставньх злементов микромасштабирования. Перед воздействием лекарственньіми средствами ткани вьідерживали в течение 1 - 2 часов для приведения их в равновесное состояние. Кривье "нарастающая концентрация агониста--зффект" строили для испьітуемьїх проб тканей, и ни одну пробу ткани не использовали для построения более чем двух кривьїх "концентрация агониста--зффект". Все результать! вьіражались как среднее ЕСво, а максимальньй зффект вьіражался как процент от реакции на б/ммоль КСІ, вводимую в каждую тканевую пробу.
Таблица ІМ
Контрактура подкожной вень! ноги кролика ввают010101010111011001100641111 юю? я ООпределялся либо максимум реакции, либо реакция при 10'мМоль, если не достигалось максимальное сокращение.
В зтом вазоконстрикционном анализе замеряются два важньх параметра: контрактура подкожной вень ноги (ЕСбзо) и максимальное сокращениє как процентньій показатель максимальной реакции на КС1.
Контрактура подкожной веньі (ЕСзо) является мерой дозьї, необходимой для сокращения ткани на 5095 максимальной реакции, которую может опосредовать конкретное соединение. Максимальная реакция, которую может продемонстрировать подкожная вена, измеряется после введения вьісокой концентрации (6б7ммоль) КСІ. Процентньїй показатель максимального сокращения по КСІ представляет собой отношение величиньї максимальной реакции, которую способно опосредствовать конкретное соединениеє, к величине максимальной реакции, которую может продемонстрировать ткань.
Представленньеє в таблицах ІІ и ЇМ данньсе четко показьввают, что списочнье соединения существенно отличаются друг от друга по их способности ингибировать транссудацию нейронного белка и опосредствовать вазоконстрикцию. Специфичность обуславливаєтся способом по настоящему изобретению, определяєется как ограничение способности опосредствовать вазоконстрикцию от опосредствованного 5-НТІ1Е ингибирования транссудации нейронного белка. Мерой зтой специфичности является отношение величиньї вазоконстрикции к зффективности ингибирования транссудации нейронного белка. Зто отношение, определяемое как индекс специфичности, представлено в таблице М для списочньх соединений, где:
Индекс специфичности -
Скорректированная вазоконстрикция ЕС5О(моль)/транссудация ІОзо(ммоль/кг)
Таблица М
Индекс специфичности
Отношение вазоконстрикции к опосредствованному 5-НТіє ингибирования транссудации нейронного белка Совдиня | 1А00101010117101110180000101111111111
Скорректированная Индекс специфичности 000000 фувеносдаціярнумнольно | зохоомирищия всжіму | (стошениеви ввів 0010101170111лозхюв 170111 вою 177111 йахює 11 7 Для корректирования значений ЕСзо для сокращений подкожной вень! ноги таким образом, чтобь в расчет можно бьло принимать максимальное значение сокращения по отношению к КСІ для каждого из соединений, значение ІОзо вазоконстрикции делится на процентньій показатель максимума сокращений по
КСІ, что дает "скорректированную вазоконстрикцию ЕСво (М)".
Соединения ЇЇ и М являются примерами специфичности, типичной для соединений, приемлемьсх для осуществления способа по настоящему изобретению, имея индексьї специфичности в 91,12 и » 923, соответственно. В качестве сравнения, соединения | и ІМ, проявляя значительную активность по компоненту 5-НТіє, в тоже время не проявляют никакого уровня требуемой специфичности. Суматриптан (соединение |), известное в практике средство от мигрени, дает едва различимую разницу показателей активности в обеих функциях, обнаруживая большую зффективность в плане вазоконстрикции.
Соединение ІМ в гораздо большей степени стимулирует вазоконстрикцию, чем ингибирует транссудацию нейронного белка.
Пригодность соединения или состава для использования в способе по настоящему изобретению определяется позтому следующим образом: 1. Определение аффинитета к рецептору 5-НТіє с использованием методики связьвания радиолиганда, описанной вьіше; 2. После установления аффинитета к рецептору 5-НТІіє определение, являєтся ли соединениеє агонистом, частичньвмм агонистом или антагонистом, с использованием измерений в описанном вьіше цАМФ-анализе; 3. Если соединение или состав определяются как агонист или частичньй агонист с величиной Е тах ПО меньшей мере около 509565, они подвергаются тестированию с целью измерения их зффективности в ингибирований транссудации белка и в сокращениий подкожной веньі, с использованием вьішеописанньх методик анализа; и 4. Расчет Индекса специфичности, как изложено вьіше.
Хотя для использования в способе по настоящему изобретению применимь! соединения и составь! с
Индексом специфичности больше 1, предпочтительньі более вьісокие значения Индекса специфичности.
Более вьісокий Индекс специфичности свидетельствует о большей специфичности в зффективности ингибирования транссудации нейронного белка по отношению к вазоконстрикции. Нижеприводимьсе диапазоньї значений Индекса представляют показатели специфичности соединений или составов, пригодньїх для использования в настоящем изобретений, и не должнь рассматриваться как ограничивающие обьем настоящего изобретения в каком бь! то ни бьіло плане.
Индекс специфичности больше 1.
Индекс специфичности, по меньшей мере, равньй 5.
Индекс специфичности в диапазоне 5 - 10000.
Индекс специфичности в диапазоне 5 - 1000.
Индекс специфичности в диапазоне 5 - 100.
Индекс специфичности в диапазоне 5 - 10.
Индекс специфичности, по меньшей мере, равньй 10.
Индекс специфичности в диапазоне 10 - 10000.
Индекс специфичности в диапазоне 10 - 1000.
Индекс специфичности в диапазоне 10 - 100.
Индекс специфичности, по меньшей мере, равньй 100.
Индекс специфичности в диапазоне 100 - 10000.
Индекс специфичности в диапазоне 100 - 1000.
Индекс специфичности, по меньшей мере, равньй 1000.
Индекс специфичности в диапазоне 1000 - 10000.
Индекс специфичности в диапазоне 2000 - 10000.
Индекс специфичности в диапазоне 2000 - 5000.
Индекс специфичности в диапазоне 4000 - 10000.
Индекс специфичности в диапазоне 6000 - 10000.
Индекс специфичности в диапазоне 8000 - 10000.
Индекс специфичности, по меньшей мере, равньй 10000.
Подьтоживая сказанноеє, полезность соединения или состава в способе терапевтического воздействия на боль, вьізванную мигренью, и связанньюе с ней расстройства без возникновения ощутимьх побочньх явлений, обусловленньх вазоконстрикцией, определяєтся их Мндексом специфичности. Индекс специфичности представляет собой величину отношения вазоконстрикции ок зффективности ингибирования транссудации нейронного белка. Мерой способности соединения или состава ингибировать транссудацию нейронного белка служит функциональньй анализ физиологических явлений, ведущих к мигрени. Транссудация нейронного белка, как бьіло показано, ингибируется агонистами рецептора 5-НТег.
Хотя используемое в способе по настоящему изобретению соединениеє можно вводить непосредственно, без каких-либо дополляющих компонентов, зти соединения обьчно вводятся в форме фармацевтических составов, содержащих фармацевтически приемлемьй наполнитель и, по меньшей мере, один активньйй ингредиент. Зти составьі могут вводиться разнообразньми способами, включая пероральное, трансбуккальноє, перректальноє, трансдермаль-юе, подкожное, внутривенное, внутримьшечное и трансназальноє введение. Многие из соединений, используемьх в способах по настоящему изобретению, зффективнь! как в форме иньецируемьїх составов, так и в форме составов для перорального введения. Такие составьі подготавливаются хорошо известньми в фармацевтической практике методами и содержат по меньшей мере одно активное соединение. См., например, Нетіпдюп'в
РНнагтасеціїса! Зсіепсев (16-е издание, 1980Гг.).
При подготовке составов, используемьїх в настоящем изобретений, активньій ингредиент обьчно смешиваеєется с наполнителем, разбавляется наполнителем, либо заключаєется в такой носитель, которьй может иметь форму капсуль, саше, бумажного или иного контейнера. Когда наполнитель служит в качестве разбавителя, он может представлять собой твердьй, полутвердьй или жидкий материал, которьй функционирует как наполнитель, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, составь могут иметь форму таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, облаток, зликсиров, суспензий, растворов, змульсий, сиропов, азрозолей (твердого вещества или в жидкой среде), мазей с содержанием, например, до 1095 весовьїх активного соединения, твердьїх и мягких желатиновьх капсул, суппозиториев, стерильньх растворов для иньекций, и стерильньїх пакетиков с порошком.
При подготовке композиции может бьть необходимьмм осуществлять помол активного соединения, чтобьї обеспечить соответствующий гранулометрический состав перед смешиванием его с другими ингредиентами. Если активное соединение является в существенной степени нерастворимьм, его обьічно размальтвают до гранулометрии менее чем 200меш. Если активное соединение является в существенной степени водорастворимьм, гранулометрию в ходе помола подбирают такой, чтобьї она обеспечила равномерное распределение соединения в композиции, например, приблизительно в 40меш.
К примерам приємлемьх наполнителей относятся лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмаль, аравийская камедь, фосфат кальция, альгинать), трагант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливнилпирролидон, целлюлоза, вода, сироп, и метил целлюлоза.
Терапевтические композиции могут дополнительно включать в себя: замасливатели, такие как тальк, стеарат магния, и минеральноеє масло; смачивающие вещества; змульсификаторьї и суспендирующие вещества; консерванть, такие как метил- и пропилгидробензоать!; подслащивающие вещества, и вкусовье ингредиенть. Составь по настоящему изобретению могут подготавливаться таким образом, чтобь обеспечивать бьстрое, замедленное или задержанное вьісвобождение активного ингредиента после введения препарата пациенту с использованием известньїх в практике методов.
Составь! предпочтительно подготавливаются в форме единичньїх раздельньх доз. Термин "единичная доза" подразумеваєт физически раздельнье единиць дозировки, пригоднье для использования в качестве разовьхх единичньїх дозировок для человека и иньїх млекопитающих, при зтом каждая единичная доза содержит предварительно определенное количество активного соединения, рассчитанное для получения желаемого терапевтического зффекта, совместно с фармацевтически приеємлемьм наполнителем.
Активнье соединения в целом зффективньі в пределах широкого диапазона дозировок. Однако должно бьіть очевидньм, что количество соединения, реально вводимое пациенту, должно определяться лечащим врачом с учетом конкретньїх обстоятельств, включая характер подлежащего терапевтическому воздействию болезненного состояния, вьбранньй путь введения препарата, реально вводимое соединение или соединения, возраст, вес и реакцию конкретного пациента, и остроту симптомов у пациента.
Нижеприводимье дозировки даются только в порядке примеров и не могут рассматриваться, как ограничивающие существо настоящего изобретения в какой бь! то ни бьло степени. В некоторьхх случаях уровни дозировки, имеющие значения значительно ниже приводимьїх в примерах, могут бьіть более чем достаточньми в то же время в других случаях даже более вьісокие дозь! могут бьіть использовань! без формирования вредньїх побочньїх зффектов, при условии, что такие увеличеннье дозьї вначале делятся на несколько доз меньшего обьема для их введения в течение суток.
Пример композиции 1
Подготовка капсул из твердого желатина с содержанием следующих ингредиентов:
Ингредиент Количество (мг/капсулу)
Соединениеє ЇЇ 30,0
Крахмал 305,0
Стеарат магния 5,0
Вьішеперечисленнье ингредиентьії смешивают и заполняют смесью капсуль! из твердого желатина с количеством содержимого в 340мг.
Пример композиции 2
Таблетки с содержанием следующих ингредиентов:
Ингредиент Количество (мг/таблетку)
Соединениєе У 25,0
Целлюлоза микрокристаллическая 200,0
Коллоидная двуокись кремния 10,0
Стеариновая кислота 5,0
Компоненть! смешивают и прессуют в таблетки, по 240 мг каждая.
Пример композиции З
Сухой порошок для ингаляции, содержащий следующие компоненть!:
Ингредиент Вес, бо
Соединениє І 5
Лактоза 95
Активную смесь смешивают с лактозой и готовую смесь помещают в ингалятор для вдьїххания сухих порошков.
Пример композиции 4
Таблетки с содержанием ЗОмг активного ингредиента.
Ингредиент Количество (мг/таблетку)
Соединение У 30,0
Крахмал 45,0
Микрокристаллическая целлюлоза 35,0
Полихлорвинилпирролидон (1095-ньій раствор в воде) 4,0
Крахмал с карбоксиметилом натрия 4,5
Стеарат магния 0,5
Тальк 1,0
Всего 120 мг
Активньій ингредиент, крахмал и целлюлозу просеивают через сито Ме20меш (США) и тщательно смешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученньм порошком и смесь затем пропускают через сито Ме1бмеш (США). Затем к гранулам добавляют крахмал с карбоксиметилом натрия, стеарат магния и тальк, предварительно пропущеннье через сито МеЗзОмеш (США), и, после смешивания их с гранулами, смесь прессуют на таблетировочной машине, получая таблетки по 120мг каждая.
Пример композиции 5
Капсуль с содержанием 40мг лекарственного препарата.
Ингредиент Количество (мг/таблетку)
Соединениє І 40,0
Крахмал 109,0
Стеарат магния 1,0
Всего 150,0мг
Активньй ингредиент, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито Ме2омеш (США), и заполняют смесью капсуль из твердого желатина по 150мг в каждую.
Пример композиции б
Суппозитории с содержанием 25мг активного ингредиента.
Ингредиент Количество
Соединение У 25мМг
Глицеридь! насьіщенньйх жирньх кислот, до 2000мг
Активньій ингредиент пропускают через сито МоббОмеш (США) и суспендируют в глицеридах насьищенньїх жирньїх кислот, предварительно расплавленньїх с минимальной температурой нагрева.
Смесь затем заливают в формь! для суппозиториев с номинальной емкостью в 2,0г и охлаждают.
Пример композиции 7
Суспензии с содержанием лекарственного препарата в 5Омг на дозу в 5,0мл.
Ингредиент Количество
Соединение ЇЇ 50,0мг
Ксантановая камедь 4, Омг
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза (1195)
Микрокристаллическая целлюлоза (89965) 50,0мг
Сахароза 1,75г
Бензоат натрия 10,Омг
Вкусовьсе и красящие добавки п/у
Очищенная вода, до 5,О0мл
Лекарственньй препарат, сахарозу и ксантановую камедь смешивают, пропускают через сито Ме1Омеш (США), и затем смешивают с предварительно приготовленньм раствором микрокристаллической целлюлозьії и натрийкарбоксиметилцеллюлозьі в воде. Бензоат натрия, вкусовье добавки и красители разбавляют некоторь!м количеством водьі и вмешивают в основную часть смеси. Затем в смесь добавляют воду в количестве, достаточном для получения нужного обьема.
Пример композиции 8
Капсуль с содержанием 15мг лекарственного вещества.
Ингредиент Количество (мг/капсулу)
Соединение У 15,0
Крахмал 407,0
Стеарат магния 3,0
Всего 425,0
Активньй ингредиент, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито Ме2омеш (США), и заполняют смесью капсуль из твердого желатина по 425мг в каждую.
Пример композиции 9
Композиция для внутривенньїх иньекций.
Ингредиент Количество
Соединение ЇЇ 250,0мг
Изотонический физраствор 1000мл
Пример композиции 10
Композиция для местного применения.
Ингредиент Количество
Соединение У 1-10г
Парафин-змульсификатор Зог
Жидкий парафин 20г
Бельй мягкий парафин до 100г
Бельй мягкий парафин нагревают до расплавления. Жидкий парафин и парафин-змульсификатор вмешивают до полного растворения. Активньйй ингредиент вмешивают до полного диспергирования.
Пример композиции 11
Таблетки под язьк или за щеку с содержанием 10мг активного ингредиента.
Ингредиент Количество на таблетку
Соединение ЇЇ 10,Омг
Глицерин . 210,5мМг
Вода 143,Омг
Цитрат натрия 4,5Ммг
Поливиниловьй спирт 26,5мМг
Поливинилпирролидон 15.5мг
Всего А10,Омг
Глицерин, воду, цитрат натрия, поливиниловьій спирт и поливинилпирролидон смешивают, непрерьівно перемешивая и поддерживая температуру около 90"С. После перехода полимеров в раствор полученньій раствор охлаждают до 507 - 557С и медленно вмешивают в него лекарственньій препарат.
Гомогенную смесь вьіливают в формь!, вьіполненнье из инертного материала, получая содержащую лекарство диффузионную матричную лепешку с толщиной примерно в 2 - 4мм. Полученную лепешку затем разрезают на индивидуальньсе таблетки подходящего размера.
Еще одним предпочтительньм вариантом реализации композиции в способе по настоящему изобретению является использование средств транссдермальной доставки лекарства ("накладок"). Такие трансдермальнье накладки могут использоваться для обеспечения непрерьвного или периодического введения соединений по настоящему изобретению в регулируемьїх количествах. Вьіполнение и методика использования трансдермальньїх накладок для доставки фармацевтических средств хорошо известнь! в практике. См., например, патент США Ме5023252 от 11.06.91, здесь использованньй в качестве ссьІлочного материала. Такие накладки могут вьшполняться с расчетом на непрерьвную, пульсирующую или регулируемую ("по требованию") доставку фармацевтических средств.
Нередко бьівает желательно или необходимо ввести фармацевтический состав в мозг, либо напрямую, либо опосредствовано. Методики прямого введения обьічно предусматривают помещение катетера подачи лекарств внутрь вентрикулярной системьї для обхода гематознцефалического барьера. Одна из таких имплантируемьх систем доставки, используемьх для транспортировки биологических средств к конкретньім анатомическим участкам тела, описана в патенте США Ме5011472 от 30.04.91, используемого здесь в качестве ссьілочного материала.
Непрямье методики, в целом являющиеся предпочтительньми, обьічно подразумевают подготовку композиций, обеспечивающих "маскирование" лекарственного средства путем преобразования гидрофильньїх средств в липидорастворимье лекарственнье средства или пролекарства. Такое "маскирование" обьічно достигается путем блокирования гидрокси-групп, карбонильньїх, сульфатньх и первичньїх аминовьх групп, присутствующих в лекарственном средстве, с целью преобразования зтих средств в липидорастворимую форму и опридания им большей транспортабельности через гематознцефалический барьер. В качестве альтернативь, доставка гидрофильньїх лекарственньїх средств может бьть облегчена за счет внутриартериального вливания гипертонических растворов, которье способньї временно открьівать гематознцефалический барьер.
Тип формь! лекарственного препарата, используемьйй для введения соединений, задействуемьсмх в способе по настоящему изобретению, может определяться типом конкретно используемьх соединений, типом фармакокинетической характеристики, требуемой для пути введения конкретного соединения (соединений), и состоянием пациента.
Claims (12)
1. Применение агониста 5-НТіє, проявляющего минимальнье вазоконстрикторнье свойства, в качестве ингредиента лекарственного средства для предотвращения или лечения мигрени.
2. Применение по п. 1, где указанньй агонист 5-НТіє имеет индекс специфичности в диапазоне 5-10000.
3. Применениеє по п. 1, где указанньй агонист 5-НТігє имеет индекс специфичности, по меньшей мере равньй 10.
4. Применение по п. 1, где указанньй агонист 5-НТіє имеет индекс специфичности, по меньшей мере равньй 100.
5. Применение по п. 1, где указанньй агонист 5-НТіє имеет индекс специфичности, по меньшей мере равньй 1000.
6. Применение по п. 1, где указанньйй агонист 5-НТіє имеет индекс специфичности, по меньшей мере равньй 10000.
7. Применение агониста 5-НТіє, проявляющего минимальнье вазоконстрикторнье свойства, в качестве ингредиента лекарственного средства для ингибирования нейронной менингеальной транссудации.
8. Применение по п. 7, где указанньй агонист 5-НТіє имеет индекс специфичности в диапазоне 5-10000.
9. Применениеє по п. 7, где указанньй агонист 5-НТіє имеет индекс специфичности, по меньшей мере равньй 10.
10. Применение по п. 7, где указанньій агонист 5-НТіє имеет индекс специфичности, по меньшей мере равньй
100.
11. Применение по п. 7, где указанньій агонист 5-НТіє имеет индекс специфичности, по меньшей мере равньй 1000.
12. Применение по п. 7, где указанньій агонист 5-НТіє имеет индекс специфичности, по меньшей мере равньй
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/318,330 US5698571A (en) | 1994-10-05 | 1994-10-05 | 5-HT1F mediated inhibition of neurogenic meningeal extravasation: a method for the treatment of migraine |
| PCT/US1995/013010 WO1996011006A1 (en) | 1994-10-05 | 1995-10-03 | 5-ht1f mediated inhibition of neurogenic meningeal extravasation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA44284C2 true UA44284C2 (uk) | 2002-02-15 |
Family
ID=23237717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97041603A UA44284C2 (uk) | 1994-10-05 | 1995-03-10 | ЛІКУВАЛЬНИЙ ЗАСІБ ДЛЯ ЗАПОБІГАННЯ АБО ЛІКУВАННЯ МІГРЕНІ ТА ІНГІБУВАННЯ НЕЙРОННОЇ МЕНІНГЕАЛЬНОЇ ТРАНССУДАЦІЇ, ЯКИЙ МІСТИТЬ АГОНІСТ 5-НТ<sub>1F</sub> |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5698571A (uk) |
| EP (1) | EP0705600A1 (uk) |
| JP (1) | JPH08208516A (uk) |
| AU (1) | AU688168B2 (uk) |
| CA (1) | CA2159767A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ93097A3 (uk) |
| HU (1) | HUT77885A (uk) |
| NO (1) | NO971487D0 (uk) |
| NZ (1) | NZ296252A (uk) |
| RU (1) | RU2183457C2 (uk) |
| TW (1) | TW492864B (uk) |
| UA (1) | UA44284C2 (uk) |
| WO (1) | WO1996011006A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA958314B (uk) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6406859B1 (en) | 1992-01-08 | 2002-06-18 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | DNA encoding a 5-HT 1F receptor and uses thereof |
| DE69610793T2 (de) * | 1995-06-23 | 2001-05-03 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | 6-Subsitituierte-1,2,3,4-tetrahydro-9H-Carbazole und 7-substituierte-1OH-Cyclohepta(7,6-B)-Indole |
| US8022095B2 (en) * | 1996-08-16 | 2011-09-20 | Pozen, Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
| US5962473A (en) * | 1996-08-16 | 1999-10-05 | Eli Lilly And Company | Methods of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis with serotonin 5-HT1F |
| TR199900430T2 (xx) * | 1996-08-28 | 1999-06-21 | Eli Lilly And Company | �kameli 1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranaminler ve 2-aminosiklohepta$b] benzofuranlar. |
| AU4074897A (en) * | 1996-09-18 | 1998-04-14 | Eli Lilly And Company | A method for the prevention of migraine |
| GB9706089D0 (en) * | 1997-03-24 | 1997-05-14 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical composition |
| US6066092A (en) * | 1997-11-06 | 2000-05-23 | Cady; Roger K. | Preemptive prophylaxis of migraine device and method |
| AU4977899A (en) * | 1998-07-27 | 2000-02-21 | Eli Lilly And Company | Treatment of anxiety disorders |
| GB9816556D0 (en) * | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pfizer Ltd | Therapy |
| US6255334B1 (en) * | 1998-10-30 | 2001-07-03 | Pfizer Inc | 5HT 1 receptor agonists and metoclopramide for the treatment of migraine |
| CA2535082C (en) * | 2000-11-27 | 2013-11-19 | Terry Cassaday | Chair or bed member having data storage |
| US8329734B2 (en) * | 2009-07-27 | 2012-12-11 | Afgin Pharma Llc | Topical therapy for migraine |
| DK1435945T3 (da) * | 2001-06-05 | 2008-12-01 | Ronald Aung-Din | Topisk migræne terapi |
| US7482366B2 (en) | 2001-12-21 | 2009-01-27 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Modulators of LXR |
| EP1465869B1 (en) | 2001-12-21 | 2013-05-15 | Exelixis Patent Company LLC | Modulators of lxr |
| TWI263497B (en) * | 2002-03-29 | 2006-10-11 | Lilly Co Eli | Pyridinoylpiperidines as 5-HT1F agonists |
| ES2380827T3 (es) * | 2002-12-26 | 2012-05-18 | Pozen, Inc. | Formas de dosificación con múltiples capas que contienen naproxeno y triptanes |
| US20070065463A1 (en) | 2003-06-20 | 2007-03-22 | Ronald Aung-Din | Topical therapy for the treatment of migranes, muscle sprains, muscle spasms, spasticity and related conditions |
| US20060002989A1 (en) * | 2004-06-10 | 2006-01-05 | Ahmed Salah U | Formulations of sumatriptan for absorption across biological membranes, and methods of making and using the same |
| JP2008521771A (ja) | 2004-11-26 | 2008-06-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 改良された抗精神病活性および抗不安症活性を有するイソキサゾリン−インドール誘導体 |
| JP2011526889A (ja) | 2008-06-30 | 2011-10-20 | アフギン ファーマ，エルエルシー | 局所局部的神経作用療法 |
| CN102753171A (zh) | 2009-04-02 | 2012-10-24 | 科鲁西德制药公司 | 2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺的组合物 |
| US8697876B2 (en) | 2010-04-02 | 2014-04-15 | Colucid Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of synthesis of pyridinolypiperidine 5-HT1F agonists |
| HK1244715A1 (zh) | 2015-03-02 | 2018-08-17 | 阿福金制药有限责任公司 | 用大麻素的局部区域神经影响性疗法 |
| US10383816B2 (en) | 2015-03-02 | 2019-08-20 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products |
| US20180049994A1 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene |
| TWI826514B (zh) * | 2018-09-04 | 2023-12-21 | 美商美國禮來大藥廠 | 用於預防偏頭痛之拉米迪坦(lasmiditan)長期夜間投藥 |
| TWI829107B (zh) | 2019-07-09 | 2024-01-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 大規模製備2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺半琥珀酸鹽的方法及中間體，以及2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺醋酸鹽之製備 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL96891A0 (en) * | 1990-01-17 | 1992-03-29 | Merck Sharp & Dohme | Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5360735A (en) * | 1992-01-08 | 1994-11-01 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | DNA encoding a human 5-HT1F receptor, vectors, and host cells |
-
1994
- 1994-10-05 US US08/318,330 patent/US5698571A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-10 UA UA97041603A patent/UA44284C2/uk unknown
- 1995-10-03 RU RU97105384/14A patent/RU2183457C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-10-03 CA CA002159767A patent/CA2159767A1/en not_active Abandoned
- 1995-10-03 EP EP95306998A patent/EP0705600A1/en not_active Withdrawn
- 1995-10-03 TW TW084110318A patent/TW492864B/zh active
- 1995-10-03 ZA ZA958314A patent/ZA958314B/xx unknown
- 1995-10-03 CZ CZ97930A patent/CZ93097A3/cs unknown
- 1995-10-03 JP JP7256141A patent/JPH08208516A/ja active Pending
- 1995-10-03 HU HU9702287A patent/HUT77885A/hu unknown
- 1995-10-03 NZ NZ296252A patent/NZ296252A/en unknown
- 1995-10-03 WO PCT/US1995/013010 patent/WO1996011006A1/en not_active Ceased
- 1995-10-03 AU AU39996/95A patent/AU688168B2/en not_active Ceased
-
1997
- 1997-04-02 NO NO971487A patent/NO971487D0/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ296252A (en) | 1999-10-28 |
| CZ93097A3 (en) | 1997-09-17 |
| ZA958314B (en) | 1997-04-03 |
| AU3999695A (en) | 1996-05-02 |
| NO971487L (no) | 1997-04-02 |
| AU688168B2 (en) | 1998-03-05 |
| TW492864B (en) | 2002-07-01 |
| HUT77885A (hu) | 1998-09-28 |
| WO1996011006A1 (en) | 1996-04-18 |
| RU2183457C2 (ru) | 2002-06-20 |
| US5698571A (en) | 1997-12-16 |
| NO971487D0 (no) | 1997-04-02 |
| EP0705600A1 (en) | 1996-04-10 |
| CA2159767A1 (en) | 1996-04-06 |
| MX9702478A (es) | 1997-07-31 |
| JPH08208516A (ja) | 1996-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA44284C2 (uk) | ЛІКУВАЛЬНИЙ ЗАСІБ ДЛЯ ЗАПОБІГАННЯ АБО ЛІКУВАННЯ МІГРЕНІ ТА ІНГІБУВАННЯ НЕЙРОННОЇ МЕНІНГЕАЛЬНОЇ ТРАНССУДАЦІЇ, ЯКИЙ МІСТИТЬ АГОНІСТ 5-НТ<sub>1F</sub> | |
| US5521196A (en) | 5-HT1F agonists for the treatment of migraine | |
| US5521197A (en) | 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists | |
| MacDonald et al. | Distribution and pharmacology of alpha 2-adrenoceptors in the central nervous system | |
| CN1805938B (zh) | 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物 | |
| EP2374796B1 (en) | 8-Chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine, its salts, solvates or hydrates and its use for the treatment of CNS disorderes | |
| DE69830576T2 (de) | Imidazol und imidazolderivate und ihre verwendung | |
| CZ290115B6 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| KR20060065584A (ko) | Ｎ-페닐-피페라진 유도체 및 5ｈｔ2ｃ 수용체 관련 질환의예방 또는 치료 방법 | |
| EA011274B1 (ru) | Замещенные 2-карбониламино-6-пиперидинаминопиридины и замещенные 1-карбониламино-3-пиперидинаминобензолы как агонисты 5-ht | |
| TW201741316A (zh) | 四氫異喹啉衍生物 | |
| IL126063A (en) | Medicinal products containing ulanzapine for the treatment of migraine pain | |
| US5905084A (en) | 5-HTIF -agonists effective in treating migraine | |
| JP2003527305A (ja) | 不安症の処置 | |
| EP0976746A1 (en) | 5-HT1F antagonists | |
| MXPA97002478A (en) | Inhibition mediated by 5-ht1f of extravasacion meningea neurog | |
| DE60000405T2 (de) | 1,4-disubstitutierte cyclohexanderivate zur behandlung von depression | |
| Linder | Radioligand binding studies: Structure affinity relationships of antagonists at muscarinic, serotonergic and histaminergic receptor subtypes | |
| JP2002543071A (ja) | うつ病治療用のテトラヒドロイソキノリニルインドール誘導体 |