CZ93593A3 - Process for preparing a formulation of a surface-active substances for administration in a patient lungs - Google Patents

Process for preparing a formulation of a surface-active substances for administration in a patient lungs Download PDF

Info

Publication number
CZ93593A3
CZ93593A3 CS93935A CS93593A CZ93593A3 CZ 93593 A3 CZ93593 A3 CZ 93593A3 CS 93935 A CS93935 A CS 93935A CS 93593 A CS93593 A CS 93593A CZ 93593 A3 CZ93593 A3 CZ 93593A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dispersion
temperature
dipalmitoylphosphatidylcholine
surfactant
heated
Prior art date
Application number
CS93935A
Other languages
English (en)
Inventor
Craig William Davis
Rodney Gary Snyder
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of CZ93593A3 publication Critical patent/CZ93593A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0082—Lung surfactant, artificial mucus

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

(57) Je popsán způsob podávání disperze povrchově aktivní látky do plic, který potřebuje takové ošetření. Způsob zahrnuje zahřátí disperze a rozprášení ohřáté disperze za vzniku vdechovatelných částic povrchově aktivní látky. Vdechovatelné částice aktivní látky se dodávají do plic pacienta. Zahřátím disperze vzrůstá množství fosfolipidu dodávaného do plic pacienta. Disperze sestává z fosfolipidu dispergovaného ve vodné nosné látce. Při zvláštním provedení vynálezu je fosfolipidem s výhodou dipalmitoylfosfatidylcholin (DPPC), obsažený v množství od přibližně 8 do 50 mg na ml vodné nosné látky a disperze je s výhodou zahřátá na teplotu od přibližně 25 do 75 °C.
?r- 5Š
Tento vynález se týká způsobu podáváni aerosolových formulací povrchové aktivní látky do plic pacienta.
Dosavadní stav techniky
Syndrom dýchacích potíží (RDS), také označovaný jako choroba blány hyalinové, je hlavní příčinou úmrtí a invalidity mezi nedonošenými dětmi. Z 230 000 až 250 000 dětí, které se narodí jako nedonošené každý rok ve Spojených státech amerických, 40 000 až 50 000 trpí syndromem dýchacích potíži a z těch, u kterých se vyvine tato choroba, 5 000 až 8 000 umírá (obecně viz R. Perelman a P. Farrell, Pediatrics 70,
570 /1982/, D. Vidyasagar v Hyaline Membrane Disease: Pathogenesis and Pathophysiology, 98, vyd. L. Stern /1984/). Kromě toho syndrom dýchacích potíží se může vyskytnout u dětí, dospívajících a dospělých jako výsledek poranění nebo jiného poškození plic. Uvádí se 150 000 případů syndromu dýchacích potíži dospělých (ARDS) ročně, s úmrtností 60 až 80 % (viz Americký plicní program: respirační choroby, Zpráva komise o problémech, úvod do výzkumu a Needs, National Heart and Lung Institute, vyd. DHEW (NIH) 73-432, 165-180 /1972/).
Syndrom dýchacích potíží je zapříčiněn primární nedostatečností plicní povrchově aktivní látky, přičemž materiál je obvykle vylučován na povrchu plicních sklípků. Syndrom dýchacích potíží dospělých zahrnuje druhou nedostatečnost plicní povrchově aktivní látky v důsledku inhibice a/nebo poklesu sekrece povrchově aktivní látky. V nepřítomnosti povrchové aktivní látky mají sklípky sklon ke zhroucení během výdechu. Zhrouceni je možné se vyhnout mechanickou ventilací plic. Problémem s mechanickou ventilací však je, že může být příčinou poškození plic v důsledku vysokých koncentraci kyslíku a přetlaku.
Řada výzkumných skupin usilovala vyvinout formulace povrchově aktivní látky, které by se mohly používat pro ošetřováni nebo prevenci syndromu dýchacích potíži a syndromu potíží dospělých. Jak lidské, tak hovězí přírodní povrchově aktivní látky se zaváděly do vzduchových cest člověka jako pacienta (viz například J. Horbar a kol., N. Eng. J. Med.
320, 959 /1989/, R. Soli a kol., Pediatrie Res. 23, 425A /1988/). Problémy s takovými přírodními povrchově aktivními látkami však spočívají v možné kontaminaci mikroorganismy a možné citlivosti pacienta k proteinům obsaženým v těchto povrchově aktivních látkách. Proto se vyvíjely zcela syntetické povrchově aktivní látky (viz například Clementsovy US patenty č. 4 826 821 a 4 312 860).
I když vývoj formulací povrchově aktivní látky poskytl alternativu k samotné mechanické ventilaci, kliniční lékaři nyní čelí obtížnému problému, jak rychle a účinné zavést tyto formulace do plic pacientů. US patent č. 4 832 012 udělený Raabe-mu a Lee, popisuje rozprašovací zařízeni, které se může používat k dodávaní kapalin obsahujících léčivou látku ve formě aerosolu do plic pacientů. Je navrženo, aby se kapalina mohla zahřívat nebo chladit před rozprašování (sloupec 4, řádky 47 a 48). Raabe a Lee neurčují problémy týkající se podávání formulací povrchově aktivní látky do plic pacienta. Takovými formulacemi jsou disperze lipidů ve vodném roztoku nosné látky, spíše než jediná fáze roztoku.
Podstata vynálezu
S ohledem na svrchu uvedené údaje, předmět tohoto vynálezu poskytuje pomůcku pro podávání formulací povrchově aktivní látky do plic pacientů ve formě aerosolu.
Tento vynález se týká způsobu přípravy formulace povrchově aktivní látky pro podání do plic pacienta, který potřebuje takové ošetření. Způsob zahrnuje zahřátí disperze na teplotu přibližně od 25 do 90 ’C. Disperze sestává z fosfolipidu dispergovaného ve vodné nosné látce. Fosfolipid je obsažen v množství přibližně od 10 do 90 mg na ml vodné nosné látky. Disperze se rozprašuje za vzniku vdechovatelných částic povrchově aktivní látky a získané vdechovatelné částice povrchově aktivní látky se dodávají do plic pacienta. Zahřátím disperze před rozprašováním se zvyšuje množství fosfolipidu zaváděného do plic pacienta.
Tento vynález se také týká formulace povrchové aktivní látky pro použití při vyšetřování plicnich chorob, uzpůsobené pro rozprašováni vdechovatelných částic, která zahrnuje disperzi fosfolipidu dipalmitoylfosfatidylcholin (DPPC) ve vodné nosné látce, v množství od přibližně do 10 do zhruba 90 mg na ml vodné nosné látky, kde disperze se zahřála na teplotu od přibližné 25 do zhruba 90 ’C předtím, než dojde k rozprášení a dodání vdechovatelných částic povrchově aktivní látky do plic pacienta.
Tento vynález se dále týká způsobu ošetřováni plicnich chorob, který zahrnuje podáváni disperze fosfolipidu dipalmitoylfosfatidylcholin (DPPC) ve vodné nosné látce v množství od přibližně 10 do zhruba 90 mg na ml vodné nosné látky, přičemž disperze se zahřívá na teplotu od přibližně 25 do zhruba 90 °C předtím, než se provede rozprášení a dodání vdechovatelných částic povrchové aktivní látky do plic pacienta.
Formulace povrchově aktivní látky používané při provádění tohoto vynálezu mohou být libovolného typu vhodného pro ošetřováni syndromu dýchacích potíží a syndromu dýchacích potíží dospělých buď přírodního (to znamená lidského nebo hovězího) původu (viz například J.Horbar a kol., N. Eng. J. Med. 320. 959 /1989/, R. Soli a kol., Pediatrie Res. 23.
425A /1988/), rekombinantniho nebo syntetického původu nebo jde o jejich kombinace (viz například Y. Tanaka a kol., J. Lipid Res. 27 , č. 2, 475 /1986/, T. Fujiwara a kol., Lancet 1, 55 (12. ledna 1980) (extrakt z plic krávy obohacený dipalmitoylfosfatidylcholinem), US patent č. 4 912 038 Schillinga a kol. (sekvence rekombinantní DNA kódující sklipkové proteiny povrchové aktivní látky)). Zvláště vhodná pro provedeni tohoto vynálezu je syntetická povrchově aktivní látka typu popsaného v US patentu č. 4 826 821 Clementse. (Majitel patentu má zvláště v úmyslu, aby údaje o všech odkazech na patenty citované v uvedeném spisu byly zde zahrnuty do dosavadního stavu techniky.) Pro provedení tohoto vynálezu je také vhodná syntetická povrchově aktivní látka typu popsaného v US patentu č. 4 312 860 Clementse. Jiná formulace povrchově aktivní látky je komerčně dostupná od firmy Ross Laboratories jako SURVANTA*, což je přírodní extrakt z hovězích plic obsahující fosfolipidy, neutrální lipidy, mastné kyseliny a proteiny spojené s povrchově aktivní látkou, ke kterým je přidán dipalmitoylfosfatidylcholin, kyselina palmitová a tripalmitin k dosaženi standardní jakosti prostředku a k napodobeni povrchového napětí snižujícího schopnosti přírodní plícní povrchové aktivní látky. Formulace povrchově aktivní látky se může dostat jako sterilní lyofilizovaný prášek, který se rekonstituuje před použitím, nebo jako kapalina připravená pro použiti.
Obecně všechny formulace povrchové aktivní látky obsahují dipalmitoylfosfatidylcholin (DPPC, také označovaný jako kolfoscerilpalmitát), jako fosfolipid ve vodné nosné látce, bud samotný nebo v kombinaci s jinými fosfolipidy, jako je l-palmitoyl-2-oleoyl-fosfatidylglycerol, dimyristoylfosfatidylcholin, distearoylfosfatidylcholin, dimyristoylfosfatidyl5 etanolamin, dilauroylfosfatidyletanolamin, dimetyldipalmitoylfosfatidylcholin, metyldipalmitoylfosfatidylcholin, dipalmitoylf osf atidylglycerol, fosfatidylcholin, dipalmitoylfosfatidyletanolamin, dilauroylfosfatidylcholin, dioleoylfosfatidylcholin a dibehenoylfosfatidylcholin. Ve formulaci povrchově aktivní látky určené k rozprašováni a zaváděni do plic je obvykle obsažen dipalmitoylfosfatidylcholin v množstvích od 10 do 90 mg/ml.
Formulace povrchové aktivní látky mají obvykle povrchové napětí menší než 15.10-3 N.m-1. Projevuje se sklon dávat přednost nižším povrchovým napětím (například menším než zhruba 10.10-3 N.m-1). U formulaci povrchově aktivní látky zde popsaných je možné dosáhnout povrchového napětí nižšího než přibližně 1.10-3 až 2.10-3 N.m-1 nebo méně.
Formulace povrchově aktivní látky s výhodou zahrnují smáčecí prostředek, jako je alifatický alkohol nebo povrchově aktivní látku plicního proteinu v množství účinném ke smáčení formulace povrchově aktivní látky na povrchu plicního sklípku. Při zvláště výhodném provedení tohoto vynálezu je smáčecím prostředkem cetylalkohol (také označovaný jako hexadekanol). Vodná fáze formulace povrchově aktivní látky je výhodně tvořena fyziologickým roztokem (například roztokem chloridu sodného), protože není správné dráždit povrch plíce. Roztoky chloridu sodného mohou být přítomny jako normální fyziologické roztoky (to znamená s obsahem okolo 0,9 % chloridu sodného) nebo výhodněji jako slabě hypotonické roztoky (například s obsahem okolo 0,4 až přibližné 0,9 % chloridu sodného, výhodněji od přibližné 0,4 do zhruba 0,8 % chloridu sodného a zvláště výhodně s obsahem 0,54 % chloridu sodného).
Vhodné formulace povrchově aktivní látky zahrnuji povrchové aktivní látku plicního proteinu jako smáčecí prostředek, jak poznamenáno výše. Například taková formulace se připraví kombinováním apoproteinové povrchově aktivní látky, jako je popsána v US patentu č. 4 912 038, se směsi lipidů, kde směs lipidů zahrnuje dipalmitoylfosfatidylcholin l-palmitoyl-2-oleoylfosfatidylglycerol (POPG) a kyselinu palmitovou (PA), s poměrem dipalmitoylfosfatidylcholinu k l-palmitoyl-2-oleoylfosfatidylglycerolu od 50:50 do 90:10, z poměrem součtu dipalmitoylfosfatidylcholinu a 1-palmitoyl-2-oleoylfosfatidylglycerolu (DPPC + POPG) k proteinu povrchové aktivní látky od 50:1 do 5:1 a s poměrem kyseliny palmitové k součtu dipalmitoylfosfatidylcholinu a 1-palmitoyl-2-oleoylfosfatidylglycerolu od 0 do 0,2. Další nenasycené kyselé lipidy, odlišné od l-palmitoyl-2-oleoylfosfatidylglycerolu, se mohou použit k náhradě l-palmitoyl-2-oleoyl fosfatidylglycerolu. Při zvláště výhodném provedeni tohoto typu formulace, poměr dipalmitoylfosfatidylcholinu k l-palmitoyl-2-oleoylfosfatidylglycerolu a ke kyselině palmitové činí 7:3:1, s konečnou koncentrací fosfolipidu odpovídající trojnásobnému množství lipidu, s obsahem vpraveného vápníku přibližně 0,01 až 10 mg/ml Ca2+ (viz například patentová přihláška PCT č. WO 91/00871 Genentech lne. a California Biotechnology lne. /publikována dne 24. ledna 1991/).
Disperze se s výhodou zahřívá na teplotu přibližně od 25 do 75 °C a fosfolipid, výhodně dipalmitoylfosfatidylcholin, je obsažen v množství od 8 do 50 mg/ml vodné nosné látky. Teploty způsobené zahříváním se zde vztahují k teplotám vyhřívací pomůcky (například vyhřívacího bloku), přičemž kapalná formulace povrchově aktivní látky sama dosahuje teploty, která je poněkud nižší než teplota vyhřivaci pomůcky v důsledku chladícího účinku rozprašování. Při praktickém provádění tohoto vynálezu se mohou používat různé kombinace vyhřívání a koncentrace fosfolipidu. Následující ztělesnění vynálezu, využívající dipalmitoylfósfatidylcholin jsou uvede na k ilustrativním účelům, přičemž zvláště výhodné provedení se uvádí v odstavci 7 dále:
1) Způsob, při kterém se disperze zahřívá na teplotu přibližně od 25 do 55 °C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen ve vodné nosné látce v množství přibližně od 30 do 50 mg/ml. Výhodněji se disperze zahřívá na teplotu přibližně od 35 do 45 ’C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen v množství přibližně od 35 do 45 mg/ml. Při nejvýhodnéjším provedení se disperze zahřívá na teplotu okolo 37 °C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen v množství zhruba
40,5 mg/ml.
2) Způsob, při kterém se disperze zahřívá na teplotu přibližně od 45 do 75 ’C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen ve vodné nosné látce v množství přibližné od 70 do 90 mg/ml. Výhodněji se disperze zahřívá na teplotu přibližně od 55 do 65 °C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen v množství přibližně od 75 do 85 mg/ml. Při nejvýhodnéjším provedeni se disperze zahřívá na teplotu okolo 60 °C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen v množství zhruba 81 mg/ml.
3) Způsob, při kterém se disperze zahřívá na teplotu přibližné od 25 do 55 C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen ve vodné nosné látce v množství přibližně od 70 do 90 mg/ml. Výhodněji se disperze zahřívá na teplotu přibližné od 35 do 45 °C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen v množství přibližné od 75 do 85 mg/ml. Při nejvýhodnějším provedení se disperze zahřívá na teplotu okolo 37 °C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen v množství zhruba 81 mg/ml.
4) Způsob, při kterém se disperze zahřívá na teplotu přibližné od 45 do 75 °C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen ve vodné nosné látce v množství přibližné od 30 do 50 mg/ml. Výhodněji se disperze zahřívá na teplotu přibližně od 55 do 65 °C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen v množství přibližně od 35 do 45 mg/ml. Při nejvýhodnéjším provedení se disperze zahřívá na teplotu okolo 60 °C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen v množství zhruba
40.5 g/ml.
5) Způsob, při kterém se disperze zahřívá na teplotu přibližně od 25 do 55 °C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen ve vodné nosné látce v množství přibližně od 5 do 24 mg/ml.. Výhodněji se disperze zahřívá na teplotu přibližně od 35 do 45 C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen v množství přibližně od 8 do 20 mg/ml. Při nejvýhodnéjším provedení se disperze zahřívá na teplotu okolo 37 °C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen v množství zhruba
13.5 g/ml.
6) Způsob, při kterém se disperze zahřívá na teplotu přibližné od 45 do 75 °C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen ve vodné nosné látce v množství přibližně od 5 do 24 mg/ml. Výhodněji se disperze zahřívá na teplotu přibližně od 55 do 65 ’C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen v množství přibližné od 8 do 20 mg/ml. Při nejvýhodnějším provedení se disperze zahřívá na teplotu okolo 60 °C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen v množství zhruba
13,5 g/ml.
7) Způsob, při kterém se disperze zahřívá na teplotu přibližně od 45 do 75 “C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen ve vodné nosné látce v množství přibližně od 5 do 24 mg/ml. Výhodněji se disperze zahřívá na teplotu přibližně od 45 do 55 °C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen v množství přibližně od 8 do 20 mg/ml. Při nejvýhodnějším provedení se disperze zahřívá na 'teplotu okolo 50 C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen v množství zhruba
13.5 g/ml.
8) Způsob, při kterém se disperze zahřívá na teplotu přibližně od 45 do 75 ’C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen ve vodné nosné látce v množství přibližně od 30 do 50 mg/ml. Výhodněji se disperze zahřívá na teplotu přibližně od 45 do 55 °C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen v množství přibližné od 35 do 45 mg/ml. Při nejvýhodnéjším provedení se disperze zahřívá na teplotu okolo 50 °C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen v množství zhruba
40.5 g/ml.
9) Způsob, při kterém se disperze zahřívá na teplotu přibližně od 45 do 75 °C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen ve vodné nosné látce v množství přibližné od 70 do 90 mg/ml. Výhodněji se disperze zahřívá na teplotu přibližně od 45 do 55 ’C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen v množství přibližně od 75 do 85 mg/ml. Při nejvýhodnéjším provedeni se disperze zahřívá na teplotu okolo 50 ’C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen v množství zhruba 81 g/ml. Obecně se disperze zahřívá na teplotu která je nejméně okolo teploty zvratu fosfolipidu. Je třeba poznamenat, že rozprašování formulace povrchově aktivní látky působí snížení teploty u této formulace, v důsledku čehož se bude vyžadovat udržování teploty formulace povrchové aktivní látky i za teploty místnosti během nepřetržitého rozprašovaní .
Vdechovatelné částice povrchové aktivní látky se mohou dodávat pacientovi za použiti libovolné vhodné pomůcky, včetně spontánní inhalace a mechanické ventilace. Při spontánní inhalaci pacient vdechuje částice povrchové aktivní látky. Je známa řada různých aerosolových inhalátorů. Výraz ventilace se zde vztahuje k procesu cyklického vtačováni vzduchu boha10 tého na kyslík do plic a umožněni, aby vzduch ochuzený o kyslík unikal z plic, přičemž alespoň jedna plíce pacienta napomáhá jeho dýcháni nebo dýchá pro pacienta, pokud by pacient jinak sám nemohl dýchat. Ventilace se může provádět bud' na jedné nebo obou plicích pacienta v závislosti na tom, zda některá plíce je blokovaná, zhroucená nebo jinak neschopná plnit svoji funkci. Je známá řada typů ventilačních zařízeni. Když vdechovatelné částice jsou určené k svému podání ventilací, vdechovatelné částice se obvykle tvoři pomocí rozprašovače, přičemž výstup rozprašovače je kombinován s výstupem ventilátoru nebo dodává tomuto ventilátoru částice pro konečné dodáváni pacientovi. Rozprašovač může plnit ventilátor během fáze vdechování nebo fáze vydechování ventilátorového cyklu.
Při provádění tohoto vynálezu se může použít libovolného rozprašovacího zařízení schopného vytvářet vdechovatelné částice (například částice o velikosti středního prostorového průměru od 1 do 10 ^m) z formulace povrchově aktivní látky jaká je popsána výše, včetně jak tryskových rozprašovačů, tak ultrazvukových rozprašovačů. Odborník v oboru zná, že aerosol produkovaný rozprašovacím zařízením může obsahovat větší částice, které nejsou vdechovatelné, pokud je obsaženo dostatečné množství vdechovatelných částic aerosolu k dosažení zamýšleného účelu. Příklad tryskového rozprašovače je popsán v US patentu č. 4 832 012. Příklady ultrazvukových rozprašovačů zahrnují rozprašovače Porta-Sonic™ a Pulmo-Sonic™, které vyrábí firma The DeVilbiss Co., Somerset, Pennsylvanie, USA.
Příklady provedeni vynálezu
Tento vynález je detailněji vysvětlen v příkladech, které následují, v těchto příkladech se někdy používá zkratek, pricemz cm znamená kubický centimetr, g označuje gram, mg znamená miligram, ml znamená mililitr, mOsm označuje miliosmol, N znamená normální, 1 označuje litr, min znamená minutu, h označuje hodinu, procenta jsou uvedena na základě hmotnosti, t.m. označuje teplotu místnosti a teploty jsou uváděny ve stupních celsia, pokud není uvedeno jinak.
Příklad 1
Příprava formulace povrchově aktivní látky cm3 sterilní vody nebosahujici pyrogenni látky se vnese do sterilní injekční stříkačky pro jednorázové použití a zavede jako injekce do sterilní evakuované lahvičky o objemu 50 cm3, která obsahuje lyofilizovaný prášek sestávájící z 2,025 g dipalmitoylfosfatidylcholinu, 225 mg hexadekanolu, 150 mg tyloxapolu a 876,6 mg chloridu sodného. Tato smés je známa (viz US patent č. 4 826 621 Clementse). Voda a prášek se intenzivně míchají obracením lahvičky a směs se opakované odebírá do injekční stříkačky a vrací zpět pohybem pístu této stříkačky. Jako výsledek se dostane přibližně 25 cm3 formulace povrchově aktivní látky, kterou tvoří spise suspenze než roztok. Prostředek se umístí do rozprašovací jímky a zředí podle potřeby 125 ml sterilní vody nebosahujici pyrogenni látky. Výsledná formulace povrchově aktivní látky je 0,1-normální, vzhledem k obsahu chloridu sodného, má osmolalitu 190 mOsm/Ι a obsahuje 13,5 mg/cm3 dipalmitoylfosfatidylcholinu, 1,5 mg/cm3 hexadekanolu a 1 mg/cm3 tyloxapolu. Formulace se dále označuje jako formulace povrchově aktivní látky IX. Formulace povrchově aktivní látky 3X a 6X se vyrobí v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že obsah dipalmitoylfosfatidylcholinu, hexadekanolu a tyloxapolu se hmotnostně zvýší třikrát a šestkrát. Obsah chloridu sodného se ve formulacích 3X a 6X udržuje na koncentraci přibližné 0,1-normální.
Příklad 2
Testovací zařízeni
Testovací zařízeni je sestaveno z ventilátoru SERVO 900C (Siemens-Elema AB, Švédsko) a rozprašovací jednotky VISAN™ (Vortran Medical Technology, lne., Sacramento, Kalifornie, USA). Stlačený vzduch (o tlaku 344 kPa) se dodává do mísiče vzduchu a kyslíku a používá jako přiváděný plyn jak do ventilátoru, tak do rozprašovače, přičemž plyn zaváděný do rozprašovače se dodává vedením přes oddělený průtokomér rozprašovače. Řídicí jednotka rozprašovače je elektricky připojena ke zdroji elektrického signálu respirátoru, který sleduje inhalačni fázi dýchacího cyklu tak, že rozprášená povrchové aktivní látka se dodává přerušovaně během inhalačni fáze respirátorové funkce ventilátoru. Jak ventilátor, tak výstup rozprašovače jsou připojeny k trubici Y pro pacienta, která je opět připojena k sekci hadice TYGON™ (R-3603, vnitřní průměr 2,2 cm), svinuté uvnitř čtyřlitrové Ehrlenmeyerovy filtrační baňky. Výstup z filtrační baňky je připojen k druhé sekci hadice TYGON™, která je svinuta uvnitř druhé čtyřlitrové Ehrlenmeyerovy filtrační baňky. Svinuté hadice slouží jako umělé plíce k zachycováni rozprašované formulace povrchově aktivní látky. Filtrační baňky jsou uzavřeny latexovými rukavicemi a před každým experimentem se umístí na lázni sestávající z methanolu a tuhého oxidu uhličitého. Během experimentu se reguluje teplota lázně, aby se vyhnulo uzavřeni jímací trubice způsobenému nízkou teplotou.
Ventilátor a rozprašovací jednotka se seřídí k dodávaní kombinovaného celkového objemu respiračního vzduchu (Vt) 750 ml na vdech. Počáteční objemy respiračního vzduchu se kontrolují instalováním pryžových plic při trubici Y pro pacienta a pozorují se příslušná měřidla ventilátoru. Tlak ve vzduchové cestě dosahovaný ventilátorem (měřený v cm vodního sloupce) se sleduje a zapisuje na začátku a v každé dobé vzorkování, pro stanovení protitlaku v systému. Nastaveni přístrojů pro ventilátor a rozprašovací jednotku je toto:
Ventilátor je seřízen na pracovní tlak 70 cm vodního sloupce, rychlost dýchání (f) činí 20 vdechů za minutu, inhalačni frakce (Pi) představuje 25 % a respirační objem za minutu (MV) obnáší 7,5 1/min. Rozprašovač je seřízen na pracovní tlak 345 kPa, rychlost toku (z průtokoměru) činí 30 1/min a rychlost toku (z rozprašovače) je 500 ml/s (v rozpra šovači jsou otevřeny 2 trysky).
Příklad 3
Rozprašování formulací povrchově aktivní látky za teploty místnosti a teploty ledové lázně
Provede se celkem 18 experimentů za použití parametrů shrnutých v tabulce 1 (následující tabulky se vztahuji k tabulce 1 pro vymezeni experimentů).
Tabulka 1 - Experimetálni parametry
Experiment číslo Prostředek povrchově aktivní látky Délka dodá- vaci trubice (cm) Teplota lázně rozprašovače
A IX 122 led
B IX 15 led
C IX 61 led
D 3X 122 led
E 3X 15 led
F 3X 61 led
G 6X 122 led
H 6X 15 led
I 6X 61 led
J IX 122 t .m.
K IX 15 t.xn.
L IX 61 t .m.
M 3X 122 t .m.
N 3X 15 t .m.
0 3X 61 t. m.
P 6X 122 t .m.
<2 6X 15 t .m.
R 6X 61 t.m.
Mezi proměnné parametry se zahrnuje koncentrace formulace povrchově aktivní látky (IX, 3X, 6X), u rozprašovače délka dodávací trubice Y, teplota lázně rozprašovače (teplota ledové vody je přibližně 2 ’C, teplota místnosti je okolo 22 °C) a doba rozprašování. Vzorky zachycené v rozprašovači a jímacích baňkách se odeberou za 2, 4 a 6 hodin po začátku rozprašování. Rozprašovače se zváží na začátku a po skončeni experimentu, ke stanovení hmotnosti celkového množství rozprášené povrchové aktivní látky. Jímací baňky se vyjmou z ventilátorového okruhu za předem stanovené doby vzorkováni a nechají se ohřát k vyrovnání teploty na teplotu místnosti. Změří se celkový objem zachyceného materiálu a poté 150 ml destilované vody se vypláchne baňka a hadice TYGON. Zachycené frakce a proplachovací voda se spojí a smíchají a odměří se stejné díly do 4 skleněných lahviček o objemu 50 ml.
Vzorky z rozprašovače se získají odebráním lOml frakce z rozprašovače pro každou dobu vzorkování. Tři 3ml podíly z frakci z rozprašovače se poté přenesou do skleněných lahviček o objemu 10 ml. Jak zachycené vzorky, tak vzorky z rozprašovače se lyofylizují za použití vymrazovací sušičky VIRTIS po dobu 3 až 4 dnů.
Hadice TYGON a baňky se důkladně propláchnou horkou a destilovou vodou a nechají vysušit po každé době vzorkování. Rozprašovačová a ventilátorová hadice se nahradí pro každý experiment.
Lyofylizované vzorky se rozpustí bud' v methanolu nebo chloroformu, příslušně zředí podle své počáteční koncentrace a testuji
a) pro stanovení koncentrace dipalmitoylfosfatidylcholinu vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC),
b) pro stanovení koncentrace tyloxapolu působením ultrafialového zářeni a
c) pro stanoveni koncentrace cethylalkoholu plynovou chromatografickou analýzou.
Relativní úbytek hmotnosti z rozprašovače (který může být ve vztahu k účinnosti) se stanoví z počáteční a konečné hmotnosti, které jsou uvedeny v tabulce 2. Je třeba poznamenat, že číselné hodnoty úbytku hmotnosti zahrnuji údaje získané ze 30 ml kapaliny, která byla odebrána z rozprašovače pro účely vzorkování. Ačkoliv tyto frakce nejsou zpracovány do formy aerosolu, odebrané množství je konstatní pro každý experiment. Stanoveni ztráty hmotnosti se proto může použít pro porovnání proměnných parametrů experimetů.
Tabulka 2 - Relativní ztráta hmotnosti z rozprašovače
Experiment Procentuální Průměrná
číslo ztráta hmotnosti hodnota
A 60,1
B 62,9 61,1
C 60,2
D 58,2
E 48,3 51,5
F 48,1
G 61,6
H 49,1 55,5
I 55,4
J 73,0
K 80,9 73,1
L 65,3
M 61,1
N 52,7 57,5
0 58,6
P 62,7
Q 56,0 61,4
R 65,0
Tabulka 3 uvádí objemy zachycené v jímacích bankách při experimentech. Experimenty jsou seskupeny podle rekonstituční sily (IX, 3X nebo 6X) formulace povrchové aktivní látky.
V hodnotách není sklon svědčící o tom, že délka dávkovači trubice má jakýkoli významný účinek na objem nebo hmotnost zachycené formulace povrchově aktivní látky. Také se nezjistí významné rozdíly ve výsledcích dosažených při zachycování v trváni 2, 4 a 6 hodin. Proto ke zjednodušení možnosti přezkoušeni údajů se uvádějí průměry z hodnot délky jímací trubice a celkově zachyceného množství pro koncentrace IX,
3X a 6X při teplotě ledové lázně nebo teplotě místnosti. Stanovení celkové hmotnosti zachycených frakcí je uvedeno v tabulkách 4 až 7.
Tabulka 3 - Zachycené objemy
Experiment číslo 2 hodiny 4 hodiny 6 hodin Celkově zachycený objem (ml)
A* 19 22 17 58
B 14 17 12 43
C 17 17 15 49
D 12 21 20 53
E 14 19 9 42
F 17 14 14 45
G* 19 19 21 59
H* 18 10 5 33
I 19 15 14 48
J 20 10 25 55
K* 21 19 17 57
L 18 16 17 51
M 18 26 17 61
N 22 27 19 68
0 23 22 14 59
P 18 20 18 56
Q 19 20 17 56
R 25 19 20 64
Tabulka 4 - Zachycené frakce - stanovení dipalmitoylfosfatidylcholinu
Formulace Teplota Počáteční Průměrná Průměrný
povrchové lázně koncentrace celková celkový
aktivní látky rozprašovače v rozprašo- hmotnost objem
vači (mg/ml) (mg) (ml)
IX led 13,5 128,1 50,0
3X led 40,5 412,8 46,7
6X led 81,0 894,9 46,7
IX t.m. 13,5 217,7 54,3
3X t .m. 40,5 665,5 62,7
6X t.m. 81,0 1341,5 58,7
Tabulka 5 - Zachycené frakce - stanoveni tyloxapolu
Formulace povrchově aktivní látky Teplota lázně rozprašovače Počáteční koncentrace v rozprašovači (mg/ml) Průměrná celková hmotnost (mg) Průměrný celkový objem (ml)
IX led 1,0 19,4 50,0
3X led 3,0 51,2 46,7
6X led 6,0 91,2 46,7
IX t.m. 1,8 27,5 54,3
3X t.m. 3,0 81,5 62,7
6X t.m. 6,0 138,1 58,7
Tabulka 6 - Zachycené frakce - stanovení cetylalkoholu
Formulace Teplota Počáteční Průměrná Průměrný
povrchově lázně koncentrace celková celkový
aktivní látky rozprašovače v rozprašo- hmotnost objem
vači (mg/ml) (mg) (ml)
IX led 1,5 12,1 50,0
3X led 4,5 40,4 46,7
6X led 9,0 77,3 46,7
IX t .m. 1,5 21,1 54,3
3X t.m. 4,5 62,7 62,7
6X t .m. 9,0 144,4 58,7
Tabulka 7 - Zachycené frakce · - stanoveni chloridu sodného
Formulace Teplota Počáteční Průměrná Průměrný
povrchově lázně koncentrace celková celkový
aktivní látky rozprašovače v rozprašovači (mg/ml) hmotnost (mg) objem (ml)
IX led 5,8 61,3 50,0
3X led 5,2 67,6 46,7
6X led 5,8 77,1 46,7
IX t.m. 5,8 104,7 54,3
3X t.m. 5,2 100,3 62,7
6X t.m. 5,8 117,6 58,7
Analýzy z tabulek 2 až 7 uvedených výše ukazují, že účinnost rozprašování podle stanoveni hmotnosti, zachycených objemů a zachycené hmotnosti je vyšší při použití teploty lázně rozprašovače odpovídající teplotě místnosti (experimenty J až R) , v porovnání s teplotou lázně rozprašovače odpovídající teplotě ledové vody (experimenty A až J).
Příklad 4
Rozprašování formulaci povrchově aktivní látky za teploty 37 °C
Tento experiment se provádí ke stanovení průběhu rozprašování povrchově aktivní látky za teploty 37 °C. Použité zařízeni je v podstatě stejné, jako je popsané v příkladě 2 výše s tím rozdílem, že se s lázní rozprašovače použije ponorného ohřívače a cirkulátoru BRINKMAN IC-2. Zdvojené experimenty se provádějí za teploty 37 °C pro koncentrace formulace povrchově aktivní látky IX, 3X a 6X. Experimentální podmínky jsou v podstatě stejné, jako jsou popsány v příkladě 2 výše s tím rozdílem, že
a) délky dodávaci trubice 122 cm se použije pro všechny experimenty,
b) teplota lázně v rozprašovači se udržuje 37 ’C,
c) rozprašovač se na počátku náplni 200 ml příslušné formulace povrchově aktivní látky (v protikladu ke 150 ml v příkladě 2),
d) dalších 50 ml formulace povrchové aktivní látky se přidá do rozprašovače po čtyřhodinovém období zachycování pro experimenty s formulací 3X a 6X,
e) proplachovací objemy pro jímací nádoby a hadici TRIGON se sníží na 50 ml pro každou baňku a hadici (v porovnáni k 75 ml v předcházející studii) a
f) testování zachycených frakci a proplachovací vody pro dipalmitoylfosfatidylcholin se provádí přímo po zředění vzorku methanolem a nikoli po lyofilizaci.
Zvýšením počátečního objemu v rozprašovači a přídavkem 50 ml formulace povrchově aktivní látky po 4 hodinách se dosáhne udrženi dostatečné úrovně povrchové aktivní látky rekonstituované léčivé látky v rozprašovači. Objemy proplachovací vody se sníží k zahuštění formulace povrchově aktivní látky, obsažené v promývací vodě a frakcích zachycených vzorků.
Shrnuté výsledky jsou uvedeny v tabulce 8 společné s hodnotami dříve dosaženými pro analogické experimenty (dodávací trubice délky 122 cm) za teploty ledové lázně a teploty místnosti, které byly získány v příkladě 3 uvedeném výše. Pokud se experimenty opakovaly, získané hodnoty byly spojeny dohromady. Jak zachycené objemy, tak celková homotnost dipalmitoylfosfatidylcholinu vzrostly, v porovnání s hodnotami dosaženými při dřívějších studiích za teploty ledové lázně a teploty místnosti. Obr. 1 až 3 ilustrují průměrnou celkovou hmotnost zachyceného dipalmitoylfosfatidylcholinu jako funkci teploty lázně rozprašovače. Použité hodnoty teplot lázní činí 2 ’C (led), 22 ’C (teplota místnosti) a 37 °C (zahříváni). Výsledky ukazují, že vzrůstá celková hmotnost dodávaného dipalmitoylfosfatidylcholinu se vzrůstem teploty lázné rozprašovače.
Tabulka 8 - Zachycené frakce - stanoveni dipalmitoylfosfatidylcholinu
Formulace Teplota Počáteční Průměrná Průměrný
povrchově lázně koncentrace celková celkový
aktivní látky rozprašovače v rozprašo- hmotnost objem
vači (mg/ml) (mg) (ml)
IX led 13,5 119 58
íx t. m. 13,5 215 55
IX 37 ’C 13,5 385 112
IX 60 ’C 13,5 562 115
3X led 40,5 604 53
3X t. m. 40,5 719 61
3X 37 ’C 40,5 1513 101
3X 60 C 40,5 947 109
6X led 81,0 1012 58
6X t.m. 81,0 1274 56
6X 37 'C 81,0 988 80
6X 60 ’C 81,0 2045 79
Přiklad 5
Rozprašováni formulaci povrchové aktivní látky za teploty 60 °C
Tento experiment se provádí ke stanoveni rozprašování formulace povrchově aktivní látky za teploty 60 °C při použití zařízení a experimentálních parametrů jako jsou popsány v příkladě 4 výše.
Shrnuté výsledky jsou uvedeny v tabulce 9 společně s hodnotami dříve dosaženými pro analogické experimenty (dodávací trubice délky 122 cm) za teploty ledové lázně, teploty místnosti a teploty 37 °C, jak je popsáno v příkladech 3 a 4 uvedených výše. Pokud se experimenty opakovaly, získané hodnoty byly spojeny dohromady. Obr. 4 až 6 ilustrují průměrnou celkovou hmotnost zachyceného dipalmitoylfosfatidylcholinu jako funkci teploty lázně rozprašovače. Tyto údaje ukazuji, že celková hmotnost dipalmitoylfosfatidylcholinu dodávaného z rekonstituovaných formulaci IX a X výrazné vzrůstá, při porovnání s výsledky dosaženými pro analogické experimenty při teplotě ledové lázně, teplotě místnosti a teplotě 37 °C.
S překvapením formulace povrchové aktivní látky 3X ukazuje pokles dodávání dipalmitoylfosfatidylcholinu za teploty rozprašováni 60 °C, ve srovnání s výsledky zjištěnými při experimentu za teploty 37 °C. Mechanismus způsobující tento jev není znám.
Tabulka 9 - Zachycené frakce - stanoveni dipalmitoylfosfatidylcholinu
Formulace Teplota Počáteční Průměrná Průměrný
povrchově lázně koncentrace celková celkový
aktivní látky rozprašovače v rozprašo- hmotnost objem
vači (mg/ml) (mg) (ml)
IX led 13,5 119 58
IX t. m. 13,5 215 55
IX 37 °C 13,5 385 112
3X led 40,5 604 53
3X t.m. 40,5 719 61
3X 37 °C 40,5 1513 101
6X led 81,0 1012 58
6X t.m. 81,0 1274 56
6X 37 'C 81,0 988 80
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 ukazuje hmotnost béhem 6 hodin zachyceného dipalmitoylfosfatidylcholinu (DPPC), vyjádřenou v miligramech (mg), z rozprašované formulace povrchově aktivní látky IX, která byla udržována za teploty v rozmezí od 2 do 37 °C.
Obr. 2 ukazuje hmotnost během 6 hodin zachyceného dipalmitoylfosfatidylcholinu (DPPC), vyjádřenou v mg, z rozprašované formulace povrchově aktivní látky 3X, která byla udržována za teploty v rozmezí od 2 do 37 °C.
Obr. 3 ukazuje hmotnost béhem 6 hodin zachyceného dipalmitoylfosfatidylcholinu (DPPC), vyjádřenou v mg, z rozprašované formulace povrchové aktivní látky 6X, která byla udržována za teploty v rozmezí od 2 do 37 ’C.
Obr. 4 ukazuje celkovou hmotnost zachyceného dipalmitoylfosfatidylcholinu (DPPC), vyjádřenou v mg, z rozprašované formulace povrchově aktivní látky IX, která byla udržována za teploty v rozmezí od 2 do 60 ’C.
Obr. 5 ukazuje celkovou hmotnost zachyceného dipalmitoylfosfatidylcholinu (DPPC), vyjádřenou v mg, z rozprašované formulace povrchově aktivní látky 3X, která byla udržována za teploty v rozmezí od 2 do 60 °C.
Obr. 6 ukazuje celkovou hmotnost zachyceného dipalmitoylfosfatidylcholinu (DPPC), vyjádřenou v mg, z rozprašované formulace povrchové aktivní látky 6X, která byla udržována za teploty v rozmezí od 2 do 60 °C.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY / 1. Způsob přípravy formulace povrchově aktivní látky pro podání do plic pacienta, vyznačující se tím, že disperze fosfolipidu dipalmitoylfosfatidylcholin (DPPC) ve vodné nosné látce v množství od přibližně 10 do zhruba 90 mg na ml vodné nosné látky se zahřeje na teplotu od přibližně
    25 do zhruba 90 °C před rozprašováním a dodáním vdechovatelných částic povrchově aktivní látky do plic pacienta.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se disperze zahřeje na teplotu alespoň okolo teploty zvratu fosfolipidu.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že disperze povrchově aktivní látky dále zahrnuje smáčecí prostředek a tato disperze má povrchové napětí menší než 15.10-3 N.m-1.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že smáčecím prostředkem je cetylalkohol.
  5. 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že disperze se zahřívá na teplotu od přibližně 25 do zhruba 55 °C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen ve vodné nosné látce v množství od přibližně 5 do 24 mg/ml.
  6. 6. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že disperze se zahřívá na teplotu od přibližně 45 do zhruba 75 °C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen ve vodné nosné látce v množství od přibližně 70 do 90 mg/ml.
  7. 7. Formulace povrchově aktivní látky k použití při ošetřování plicních chorob, upravená pro rozprašování vdechovatelných částic, vyznačující se tím, že obsahuje disperzi fosfolipidů dipalmitoylfosfatidylcholin (DPPC) ve vodné nosné látce v množství od přibližně 10 do zhruba 90 mg na ml vodné nosné látky, přičemž disperze je zahřáta na teplotu od přibližně 25 do zhruba 90 °C před rozprašováním a dodáním vdechovatelných částic povrchově aktivní látky do plic pacienta.
  8. 8. Formulace povrchově aktivní látky podle nároku 7, vyznačující se tím, že disperze je zahřáta na teplotu od přibližně 45 'C do zhruba 55 °C a dipalmitoylfosf atidylcholin je obsažen v množství od přibližně 8 do 20 mg/ml.
CS93935A 1991-09-19 1992-09-11 Process for preparing a formulation of a surface-active substances for administration in a patient lungs CZ93593A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919120005A GB9120005D0 (en) 1991-09-19 1991-09-19 Method of administering phospholipid dispersions
PCT/GB1992/001668 WO1993005787A1 (en) 1991-09-19 1992-09-11 Method of administering dipalmitoylphosphatidylcholine dispersions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ93593A3 true CZ93593A3 (en) 1994-02-16

Family

ID=10701652

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS93935A CZ93593A3 (en) 1991-09-19 1992-09-11 Process for preparing a formulation of a surface-active substances for administration in a patient lungs

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5299566A (cs)
EP (1) EP0533410B1 (cs)
JP (1) JPH06505505A (cs)
KR (1) KR930702006A (cs)
AT (1) ATE150312T1 (cs)
AU (1) AU2554292A (cs)
CA (1) CA2096537C (cs)
CZ (1) CZ93593A3 (cs)
DE (1) DE69218329T2 (cs)
DK (1) DK0533410T3 (cs)
ES (1) ES2100296T3 (cs)
FI (1) FI932254L (cs)
GB (1) GB9120005D0 (cs)
GR (1) GR3023534T3 (cs)
HU (1) HUT64697A (cs)
IL (1) IL103216A0 (cs)
SK (1) SK51093A3 (cs)
WO (1) WO1993005787A1 (cs)
ZA (1) ZA927178B (cs)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4300880C2 (de) * 1993-01-15 1996-03-21 Draegerwerk Ag Ultraschallvernebler mit Dosiereinheit
WO1996025918A1 (en) * 1995-02-24 1996-08-29 Nanosystems L.L.C. Aerosols containing nanoparticle dispersions
WO1997029738A1 (en) * 1996-02-16 1997-08-21 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Methods and compositions for treating eustachian tube dysfunction by inhalation
US5698537A (en) * 1996-06-18 1997-12-16 Clarion Pharmaceuticals Inc. Method of lowering the viscosity of mucus
US6946117B1 (en) 1997-09-29 2005-09-20 Nektar Therapeutics Stabilized preparations for use in nebulizers
US6309623B1 (en) * 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US20020017295A1 (en) * 2000-07-07 2002-02-14 Weers Jeffry G. Phospholipid-based powders for inhalation
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6433040B1 (en) * 1997-09-29 2002-08-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized bioactive preparations and methods of use
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US6395295B1 (en) 1997-12-24 2002-05-28 Britannia Pharmaceuticals Limited Use of surface active agent for the manufacture of a medicament for treatment of disorders of the middle ear
US5883084A (en) * 1998-06-08 1999-03-16 Clarion Pharmaceuticals Inc. Treatment of respiratory diseases utilizing α-tocopheryl-phosphocholine
US20020061281A1 (en) * 1999-07-06 2002-05-23 Osbakken Robert S. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
US6576224B1 (en) * 1999-07-06 2003-06-10 Sinuspharma, Inc. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
US6676930B2 (en) 1999-11-28 2004-01-13 Scientific Development And Research, Inc. Composition and method for treatment of otitis media
US6156294A (en) 1999-11-28 2000-12-05 Scientific Development And Research, Inc. Composition and method for treatment of otitis media
DE19957898A1 (de) * 1999-12-01 2001-06-07 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Verwendung von Lungensurfactant
DK1280520T4 (en) 2000-05-10 2018-06-25 Novartis Ag Phospholipid based powders for drug delivery
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
US7871598B1 (en) * 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
AU2001278864A1 (en) * 2000-06-30 2002-01-30 University Of Cincinnati Peptides with antioxidant and antimicrobial properties
AU2001284332A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-13 Johannes Jacobus Haitsma Lung surfactant compositions with dynamic swelling behaviour
RU2189820C1 (ru) * 2001-05-03 2002-09-27 Институт медицинских проблем Севера СО РАМН Способ лечения бронхиальной астмы
WO2003053411A1 (en) * 2001-12-19 2003-07-03 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of aminoglycosides
US20040055595A1 (en) * 2002-09-19 2004-03-25 Noymer Peter D. Aerosol drug delivery system employing formulation pre-heating
US20060078506A1 (en) * 2004-05-20 2006-04-13 Ralph Niven Methods, systems and devices for noninvasive pulmonary delivery
US8337815B2 (en) * 2004-12-23 2012-12-25 Discovery Laboratories, Inc. Pulmonary surfactant formulations
US8028697B2 (en) 2005-04-28 2011-10-04 Trudell Medical International Ventilator circuit and method for the use thereof
US20070031342A1 (en) * 2005-06-22 2007-02-08 Nektar Therapeutics Sustained release microparticles for pulmonary delivery
US8206687B2 (en) * 2006-10-26 2012-06-26 Next Breath, Llc Phospholipid-based inhalation system
DE102007025898A1 (de) * 2007-06-01 2008-12-04 Matthias W. Dr. Amrein Behandlung von Surfactanten
KR101259246B1 (ko) 2008-03-17 2013-04-29 디스커버리 라보라토리스, 인크. 호흡 회로 어댑터 및 근위 에어로졸 전달 시스템
EP2179760B1 (en) 2008-10-22 2013-02-27 Trudell Medical International Modular Aerosol Delivery System
US9693955B2 (en) * 2010-08-23 2017-07-04 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Humidified particles comprising a therapeutically active substance
CN107405379A (zh) 2015-02-27 2017-11-28 得克萨斯州大学系统董事会 多肽治疗剂和其用途
WO2020055812A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Lung Therapeutics, Inc. Modified peptide fragments of cav-1 protein and the use thereof in the treatment of fibrosis
WO2020185826A1 (en) 2019-03-11 2020-09-17 Lung Therapeutics, Inc. Compositions and methods for protecting type 2 alveolar epithelial cells (aec2)

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3745991A (en) * 1971-02-22 1973-07-17 Champion Spark Plug Co Environmental contamination control device
DE2729768C3 (de) * 1977-07-01 1981-02-12 Carl Heyer Gmbh, Inhalationstechnik, 5427 Bad Ems Verfahren zur Erzeugung von temperiertem Aerosol für Behandlung von Mensch oder Tier und Vorrichtung zu dessen Durchführung
US4312860A (en) * 1980-10-24 1982-01-26 Regents Of The University Of California Lung surfactant compositions
US4564748A (en) * 1982-10-29 1986-01-14 Respiratory Care, Inc. Variable temperature heating control system for inhalation therapy apparatus
US5038769A (en) * 1983-06-29 1991-08-13 Krauser Robert S Method and apparatus for treating ailments
US4659805A (en) * 1984-12-11 1987-04-21 California Biotechnology, Inc. Recombinant alveolar surfactant protein
US4933280A (en) * 1984-12-11 1990-06-12 California Biotechnology Inc. Recombinant DNA sequence encoding Alveolar Surfactant Protein
US4912038A (en) * 1984-12-11 1990-03-27 California Biotechnology Inc. Recombinant DNA sequence encoding alveolar surfactant protein
US4826821A (en) * 1985-06-26 1989-05-02 The Regents Of The University Of California Lung surfactant compositions
CA1284517C (en) * 1986-03-18 1991-05-28 Norbert William Ellmann Heating unit for inhalation therapy
US5013720A (en) * 1986-05-06 1991-05-07 Abbott Laboratories SAP-6-Val proteins and methods
US5049388A (en) * 1986-11-06 1991-09-17 Research Development Foundation Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use
US5032585A (en) * 1987-02-17 1991-07-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions employing unique mixtures of polar and neutral lipids for surfactant replacement therapy
DE3712598A1 (de) * 1987-04-14 1988-10-27 Siemens Ag Inhalations-anaesthesiegeraet
US5057502A (en) * 1987-06-02 1991-10-15 Walsh William E Composition and topical and systemic treatments of conditions caused by heavy, oily or greasy secretions
US4832012A (en) * 1987-07-08 1989-05-23 Vortran Medical Technology, Inc. Intermittent signal actuated nebulizer
US5134129A (en) * 1989-03-15 1992-07-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods employing unique mixtures of polar and neutral lipids for surfactant replacement therapy
AU638474B2 (en) * 1989-07-11 1993-07-01 Genentech Inc. Surfactant compositions and methods
ES2146580T3 (es) * 1990-10-17 2000-08-16 Liposome Co Inc Agente tensioactivo sintetico para los pulmones.

Also Published As

Publication number Publication date
WO1993005787A1 (en) 1993-04-01
US5299566A (en) 1994-04-05
FI932254A7 (fi) 1993-07-02
HU9301430D0 (en) 1993-09-28
HUT64697A (en) 1994-02-28
JPH06505505A (ja) 1994-06-23
IL103216A0 (en) 1993-02-21
ZA927178B (en) 1994-03-18
SK51093A3 (en) 1993-10-06
ES2100296T3 (es) 1997-06-16
FI932254A0 (fi) 1993-05-18
DE69218329D1 (de) 1997-04-24
EP0533410A1 (en) 1993-03-24
CA2096537A1 (en) 1993-03-20
KR930702006A (ko) 1993-09-08
EP0533410B1 (en) 1997-03-19
CA2096537C (en) 2003-12-30
ATE150312T1 (de) 1997-04-15
GR3023534T3 (en) 1997-08-29
DK0533410T3 (da) 1997-09-08
FI932254L (fi) 1993-07-02
GB9120005D0 (en) 1991-11-06
DE69218329T2 (de) 1997-07-03
AU2554292A (en) 1993-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ93593A3 (en) Process for preparing a formulation of a surface-active substances for administration in a patient lungs
EP0055041B1 (en) Composition for curing respiratory diseases
WO1999044594A1 (fr) Emulsions huileuses destinees a etre administrees par inhalation
KR20010042531A (ko) 랄록시펜의 폐 및 경비 전달
AU2023201990B9 (en) Surfactant Formulations for Inhalation
Ruijgrok et al. Aerosol delivery of amphotericin B desoxycholate (Fungizone) and liposomal amphotericin B (AmBisome): aerosol characteristics and in-vivo amphotericin B deposition in rats
KR20090060348A (ko) 폐 계면활성제 제제 및 점액 클리어런스 촉진 방법
KR20030053507A (ko) 동적-팽창 작용을 하는 폐계면활성제 조성물
US20200246391A1 (en) Therapeutic combination comprising a pulmonary surfactant and a steroid for the treatment of evolving bpd
CA2221625A1 (en) Modified animal lung surfactant and its therapeutic use
Ruppert et al. Dry powder aerosolization of a recombinant surfactant protein-C–based surfactant for inhalative treatment of the acutely inflamed lung
AU645219B2 (en) Method and apparatus for administering respirable pharmaceutical particles
JP3840515B2 (ja) 界面活性リン脂質を含む抗喘息の組合せ
KR20250153517A (ko) 신생아 호흡 곤란 증후군을 앓고 있는 조산아의 폐 전달을 개선하기 위한 미세기포 함유 에어로졸
Moore Pulmonary delivery of surfactant by high-frequency jet ventilation and hydraulic high-pressure nebulization to treat respiratory distress syndrome
HK40010458B (en) A therapeutic combination comprising a pulmonary surfactant and a steroid for the treatment of evolving bpd
HK40010458A (en) A therapeutic combination comprising a pulmonary surfactant and a steroid for the treatment of evolving bpd