CZ97899A3

CZ97899A3 - Ochucovací prostředek

Info

Publication number: CZ97899A3
Application number: CZ99978A
Authority: CZ
Inventors: Valérie Guillain-Beauvois
Original assignee: Société des Produits Nestlé S. A.
Priority date: 1998-03-20
Filing date: 1999-03-19
Publication date: 1999-10-13
Also published as: AR015550A1; TR199900605A2; JP2000060505A; BR9902015A; IL128749A0; SK35099A3; RU2216259C2; CN1236578A; ID22264A; CA2262793A1; TR199900605A3; HU9900701D0; EP0950358A1; NZ334732A; AU2123899A; HUP9900701A3; HUP9900701A2; ZA992189B; IL128749A; OA11000A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových 2,3-benzodiazepinů substituovaných jedním nebo dvěma halogenovými atomy a farmaceutických kompozicí, které je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Je známa řada biologicky aktivních a terapeuticky užitečných 2,3-benzodiazepinů, kde kruh benzo je substituovaný dvěma methoxy skupinami nebo methylendioxy skupinou. 7,8-dimethoxylové deriváty jsou popsány například, v HU patentů Čísla 155 572, 179 018, 1.91 702 a 195 788. Tyto sloučeniny mají především anxiolytickou anebo antidepresivní jakož i pozitivní ionotropní aktivitu. Sloučeniny mající methylendioxy substituent ve stejných polohách kruhu benzo, jsou známy například z HU patentů čísla 191 698, 191 702 a 206 719, jakož i z US patentu 5,459,137. Na rozdíl od dimethoxy- 2,3-benžodiazepinů methylendioxylové sloučeniny jsou charakterizovány hlavně svou aktivitou inhibující křeče, uvolňující svaly a chránící nervy.

Z' literatury je známo, že tyto sloučeniny vytvářejí svou aktivitu nekompetitivní inhibicí receptoru AMPA. (Viz mezi jiným: S. D. Donevan aj., Neuron, 10, 51-59 (1993), S. D. Donevan aj., J. Pharmacol. Exp. Ther., 271, 25-29 (1994), jakož i I. Tarnava a j., Bioorg. Med. Chern. Lett.., 3, 99-104 (1993)) .

Dále je . známo, že v centrálním nervovém systému savců je nejdůležitějším neuropřenaŠečem excitační akce L- gluta mová kyselina. V patologických okolnostech koncentrace glutamové kyseliny abnormálně stoupá v prostoru mimo buňku, což vede k akutnímu nebo chronickému poškození buněk centrálního nervového systému.

Excitační aminokyseliny,například glutamová kyselina, vykonávají svou^-furikciarkbiva^-c-x· žóáůbrůprrícn· (napri-klad ion-· tového kanálu) receptorů, jakož i metabotropních receptorů, které se vážou k proteinům G. Typy ionotropních receptorů glutamátu se navrhují podle, antagonistů vhodných pro jejich selektivní excitaci. Tedy lze rozlišit receptory NMDA, AMPA a kainátu (dříve nazývaný quisqualát) a u každého typu receptoru existují další podtypy (Ann. Rev. Neurošci., 17, 31 (1994)) .

Ukázalo se, že glutamátové receptory AMPA typu hrají důležitou úlohu v četných akutních a chronických nemocích postihujících centrální nervový systém, jako jsou epilepsie, nemoci provázené svalovou spasticitou a různé neurodegenerativní nemoci. Tedy inhibicí receptorů AMPA lze získat účinky inhibující křeče, uvolňující svaly a chránící nervy ((Viz mezi jiným: Cerebrova.se, Brain Metab. Rev., 6, .225 (1994), Neurology, 44, Suppl. 8, S14 (1994), j. Pharmacol. Exp.

Ther., 260, 742 (1992)) .

Aktivace receptorů AMPA lze inhibovat pomocí kompetitivních a nekompetitivních antagonistů. Na rozdíl od kompetitivních antagónistů může být použití nekompetitivních antagonistů obecně výhodné, protože se dosáhne vyšší ochrana při extrémně vyšší endogenní koncentraci excitační, aminokyseliny (Epilepsy Res., 15, 179 (1993)).

A

Na základě shora uvedených faktů, bylo vynálezem zvláštního . významu zjištění, že 2, 3-benzodiazepiny.substituované methylendioxy skupinou mají v důsledku své nekompetitivní antagonistické AMPA aktivity účinky inhibující křeče, uvolňující svaly a chránící nervy, tedy tyto sloučeniny lze pou1Γ Ť“ V Λ «_ J _ . - _* 1 r Ί - 1 1 v't •cvrrtrxOpQ.'Diiiuftfx-rua;· ax£CxepxxepC'X^rKct7''ClcťXepT’X akutních a chronických neurodegenerativních nemocích a potenciálně při jakýchkoliv nemocí, kde je žádoucí inhibice excitační aminokyseliny na úrovni receptorů.

Překvapivě se zjistilo, že je terapeuticky cenná nekompetitivní antagonistická aktivita při inhibici AMPA receptoru je zvláště zachována, jestliže benzo kruh obsahuje, místo methylendioxy skupiny, jeden nebo dva atomy chloru nebo bromu. Dále bylo zjištěno, že nové halogensloučeniny mají příznivější vlastnosti než známé.

Toto pozorování je překvapivé, protože se věřilo, že přítomnost methylendioxy skupiny je základní podmínkou dosažení shora uvedených aktivit.

.Podstata vynálezu

Vynález se tedy týká nových 2,3-benzodiazepinů vzorce I

kde R^x a R² jsou nezávisle vodík, halogen, C^-C^ alkylová skupina, C^-C^ alkoxylová skupina, nitro skupina, trifluormethylová skupina nebo skupina vzorce -NR^BR®, kde R^a a R⁹jsou nezávisle vodík, C^-C^ alkylová skupina nebo skupina vzorce -COR^xo7”kde' Ř^ió je ' vodík, Cx-C. alkylová skupina, která může být substituovaná, C6_io arylová skupina, C -C alkoxylová skupina, C3-Cg cykloalkylová skupina, C -C alkenylová skupina, C3-C5 Cykloalkoxylová skupina nebo skupina vzorce -NR^XXR¹², kde R^xx a R^X2 jsou nezávisle vodík, Cx-C alkylová skúpina, C₃-C_s cykloalkylová skupina nebo C₆__ioarylová skupina,

R³ představuje C_r-C₄ alkylovou skupinu, C₃~C_s cykloalkylovou skupinu nebo nebo skupinu vzorce -COR^X3, kde R^X3 je stejné jak byl definován R^xo,

R⁴ a R^s jsou nezávisle vodík nebo C^-C alkylová skupina,

R⁶ a R⁷ jsou nezávisle vodík, chlór nebo brom s podmiň-, kou, že pokud jeden z R⁶ a R^v je vodík, druhý substituent je jiný než vodík, jakož i jejich isomery a kyselé addiČní soli.' - .

V definicích daných ve spojení sé vzorcem I alkylová a alkenylová skupina je přímý nebo rozvětvený řetězec. Pokud, je alkylová skupina· substituovaná, substituent je alkoxylová skupina nebo halogen. Cykloalkylová skupina je cyklópropylová, cyklobutylová nebo cyklopentylová skupina. Arylová skupina je fenylová nebo naftylová skupina.

Protože sloučeniny vzorce I obsahují chirální centrum, mezi isomery sloučenin vzorce I se míní oba enantiomery a v případě jistých substitucí stereomery E a Z, jakož i diastereomery, tautomery á jejich směsi, jako jsou racemáty.

Kyselé addiční soli sloučenin vzorce .1 jsou soli tvořené s fyziologicky vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami’ Vhodně’''anorganické kyseliny jsou napříklád kyselina ’ chlorovodíková, bromovodík, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová. Organické kyseliny jsou například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina citrónová nebo kyselina methansulfonová. .

Výhodnou podskupinou sloučenin podle tohoto vynálezu, jsou sloučeniny vzorce I, kde R¹ představuje aminoskupinu. v poloze 4, , . '

R², R⁴ a R^s představují vodík,

R⁷ je halogen a

R³ představuje alifatickou acylovou skupinu nebo alkylr . .

karbamoylovou skupinu.

V této výhodné podskupině zvlášf jsou.výhodné sloučeniny kde R³ představuje acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, cyklopropylkarbonylovou skupinu nebo methyl.karbamoylovou skupinu.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu Izé připravit z odpo- vídajících výchozích sloučenin vzorce II, kde R¹, R², R⁴,

R^s, R⁶ a R⁷ jsou stejné, jak bylo definováno shora, analogicky s procesy uvedenými v HU patentu Č. 206 719 nebo US patentu č. 5,459,137. Sloučeniny vzorce I mohou být také připraveny následovně: vhodně substituovaný derivát isochromanu je vzduchem oxidován, aby se získal hemikatal, který reaguje s oxočinidlem, které je vhodné pro vnesení acylóvé skupiny do polohy 3. (například hydrazid karboxylové kyseliny, semikarbazid atd.), pak se vytvoří benzodiazepinový kruh’ pomocí mesylace a alkylického uzavření kruhu

Podrobnosti ρϊίρχ-árvy ;sl o uč errin' vzorce Ϊ jsou ukázány v příkladech.

Při výhodné přípravě sloučenin podlé tohoto vynálezu se použijí obvyklé způsoby syntézy 2,3-benzodiazepinů. Tedy se aminoskupiny alkylují alkylhalogenidem, nebo se použije redukční aminace s oxo sloučeninou. Acylace se obecně provádí chloridem kyseliny, anhydridem, směsným anhydridem, nebo alkyl či fenylchlorkařbonátem - v případě katalýzy činidlem' vázajícím kyselinu anebo derivátem pyridinu při pokojové teplotě nebo za vyšších teplot v rozpouštědle.

Karbamoylové skupiny se tvoří reakcí s odpovídajícím isokyanátem, Je však také možné acylovat s aktivním esterem, například fenylchlorkařbonátem, a nechat reagovat získanou sloučeninu s primární Či sekundární aminosloučeninou.

Nitro skupina sé redukuje obvykle katalyticky v přítomnosti. Raneyova niklu, paládiového nebo platinového katalyzátoru. Mimo plynného vodíku se jako zdroj vodíku mohou použít hydrát hydrazinu nebo například formiat amonný.

(ii) jsou nové. Proto se vynález týká také těchto sloučenin. Připraví se podle způsobu popsaného v HU patentu .191 702 . nebo analogicky s přípravou známých sloučenin. Podrobnosti žVŮsdbU jsou ukáž'áný v příkladéch·.

Jak se konstatovalo shora, sloučeniny podle tohoto vynálezu mají významnou nekompetitivní antagonistickou AMPA aktivitu. Tedy se mohou použít v terapii jako antispasmotka, uvolňovače svalů, dále pro ochranu nervů při léčení neurologických a psychiatrických potíží, které lze přičíst zvýšenému excitačnímu stavu receptoru AMPA.

Sloučeniny vzorce I lze převést do farmaceutických, kompozic, které lze podávat enterálně nebo parenterálně. K tomuto účelu lze použít konvenční organické nebo anorganické nosiče či excipienty farmaceutického průmyslu, jako je voda, .želatina, arabská guma, laktóza, škrob,. stearát horečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyethylenglykol atd..

Farmaceutická kompozice může být v pevné dávkové formě, jako jsou tablety, dražé, čípky nebo kapsle, nebo je lze připravit v kapalné dávkové formě, jako jsou roztoky, suspenze. Či emulze. Mimo nosičů a excipientů uvedených shora lze použít další aditiva mající konzervační, stabilizující, emulgační, ústojné a jiné účinky.

Pro parenterální podávání tvoří dávkovou formu sterilní roztok či suspenze aktivní složky. V tomto případě sterilní vehikulum může obsahovat jeden či více adjuvantů, například lokální anestetikum, stabilizační činidlo či ústoj.

Dávka podávaná pacientovi závisí na způsobu podávání, druhu a závažnosti nemoci, jakož i na věku a hmotnosti paci- χ enta. Denní dávka je od 0,5 do 1Ó00 mg, výhodně 20 až 200 mg a může se podávat v jedné dávce či ve více dávkách.

Antagonistická AMPA aktivita sloučenin vzorce I je ukázána v·-násiedajícíni—céscu^-.

Antagonistický účinek kainátu (test in vitro).

Aktivita sloučenin in vitro se stanovila na isolovaném preparátu kuřecí rohovky (M. J. Sheardown, Brain Res., 607, 189 (1993) ).. Rozšířená deprese se vyvinula pomocí 5 mikroM kainátu (chemický název kainové kyseliny je' kyselina 2karboxy-4-isopropenyl-3-pyrrolidinoctová) a hodnoty IC_so se . stanovily podle Sheardowa. Sloučeniny se testovaly alespoň při třech koncentracích. Sloučeniny, které mají antagonistickou AMPA aktivitu inhibují odezvu na kainát, který má antagonistickou AMPA receptórovou aktivitu, která je závislá na koncentraci sloučenin. Hodnoty IC _o jsou ukázány v tabulce I Tabulka I Antagonistická aktivita kainátu in vitro Sloučenina In vitro rozšířená deprese rohovky (Číslo příkladu) IC_BO (mikroM) 23,2

43,6

68,2 ⁸4,6

102,5

-. 9

A

1,2

9,.5

Referenční sloučenina A:

5-(4-aminofenyl)-9H-1,3-dioxolo-4,5-h-2,3-benzodiazepin (GYKr 52 46'6', HU patent T9T 69'8', příkláů 8)’

Příklady

Sloučeniny podle,tohoto vynálezu a způsob jejich přípravy je dále osvětlen pomocí následujících příkladů, které nelimitují rozsah vynálezu.

Příklad 1

3-acetyl-7-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H,2,3-benzodiazepin

7-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3benzodiazepin (0,72 g, 2,2.mmol) se míchal v 4 ml. anhydridu kyseliny octové při 25 °C 3 hodiny, pak se reakční směs vlila do 20 ml ledové vody, krystalický produkt se odfiltroval a promyl se vícekrát vodou. Získaný surový produkt se čistil suspendováním v 4 ml horkého ethanolu. Po filtraci á sušení se získalo 0,69 g titulní sloučeniny. Teplota tání 174-175 °C.

Výchozí sloučenina příkladu 1 se připraví následovně:

Krok A

6-chlor-3-methyl-l-(4-nitrofenyl)isochroman

K roztoku 1-(3-chlo.rfenyl)-2-propanolu (17,06 g, 100 mmol) (připraví se analogicky podle způsobu popsaného v J. Med. Chem., 21, .454 (1978)) a 4-nitrobenzaldehydu . (15,11 g,

100 mmol) v 100 ml bezvodého benzenu se přidal chlorid zinečňatý (13,65 g, 100 mmol) (chlorid zinečnatý se před přidáním zapálil) a do reakční směsi se 3 hodiny zaváděl plynný bezvodý chlorovodík.

Směs se vařila 2.5 hodiny a po ochlazení se smíchala s 100 ml vody. Organická fáze se oddělila, prómyla se vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušila se a odpařila. Zbytek 30,95 g surového olejovitého produktu se krystaloval z 200 ml horkého ethanolu. Získalo se 23,49 g (77 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 118-120 °C.

Krok B

Chloristan 6-chlor-3-methyl-l-(4-nitrofenyl)-2-benzopyrilia Isochromanový derivát (26,9 g, 88,5 mmol) připravený v kroku A se rozpustil v 270 ml acetonu a k získanému roztoku se přidalo po kapkách Jonesovo Činidlo (116 ml, 310 mmol) během 1 hodiny za chlazení ledem. Reakční směs se pak míchala při 25 °C 4 hodiny. Sůl chrómu, která se oddělila během reakce, se zfiltrovala, a filtrát se odpařil. Zbylé krystaly se rozpustily v 304 ml horké ledové kyseliny octové, přidalo se 5,91 ml kyseliny chloristé a pak po ochlazení se krystaly oddělily a zfiltróvaly. Promyly se čtyřikrát pokaždé s použitím 10 ml ledové kyseliny octové. Tak se získalo 6,84 g (19 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 236-237 °C (rozklad) .

Krok C

7-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-5H-2,3- benzodiazepin

Chloristan benzopyrilia (6,43 g, 14 mmol) připravený v kroku B se rozpustil v 32 ml dimethylformamidu a k získanému roztoku se přidal po kapkách 98 % hydrát hydrazinu (2,31 ml, 48 mmol) a reakční směs se míchala při 25 °C 1 hodinu. Směs se vlila do 320 ml vody, vypadlý produkt se odfiltroval a promyl se pětkrát, pokaždé s použití 10 ml vody. Surový produkt se čistil suspendováním v 50 ml horkého echanolu. Tak se. získalo 4,41 g titulní sloučeniny. Teplota tání 227-228 °C.

Krok D

7-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin

Benzodiazepinový derivát (1,5 g, 4,78 mmol) připravený v kroku C se suspendoval v 60 ml methanolu a k získané suspenzi se přidala po dávkách koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4,64 g, 57,3 mmol) a pak přidal po dávkách za chlazení studenou vodou tetrahydroboritan sodný (2,07 g, 54,8 mmol). Suspenze se míchala při 25 °C 1. hodinu přidal se pevný uhličitan sodný, aby se upravilo pH směsi na hodnotu asi 8. Směs se zředila 60 ml vody, vypadlý produkt se odfiltroval a promyl se čtyřikrát, pokaždé s použití 5 ml 50 % vodného methanolu a sušil se. Tak se získalo 1,47 g (97,4 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 152-154 °C.

Příklad 2

3-acetyl-l-(4-aminofenyl)-7-chlor-4-methyl-4,5-dihydro-3H2,3-benzodiazepin

3-acetyl-7-chlor-4-methyl-1-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro3H-2,3-benzodiazepin (0,66 g, 1,8 mmol) připravený v příkla12 du 1 se suspendoval v 35 ml methanolu a pak se přidalo asi 0,5 g vlhkého Raneyova katalyzátoru a za intenzivního míchaní 98 % hydrát hydrazinu (0,32 ml, 6,5 mmol). Reakční směs se míchala dalších 45 minut, pak se katalyzátor odstranil filtrací, promylo se methanolem, kombinované filtráty se od. ___-.v... -jícbal novnv pařily. Zbytek reagoval s τυ nu v_W, produkt. 0,54 g surového produktu se rekrystalizovalo z 2 ml ethanolu, což dalo 0,44 g (75 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 90-92 °C.

příklad 3

7-chlor-4-methyl-l-(4-methylkarbamoyl)-1-(4-nitrofenyl)-4,5dihydro-3H-2,3-b.enzodiazepin

7-chlor-4-methyl-1-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3benzodiazepin (0,72 g) připravený v příkladu 1 krok D se rozpustil v 15 ml bezvodého dichlormethanu a k získanému roztoku se přidal methylisokyanát (1,3 ml, 22,0 mmol). Reakční směs se nechala stát při 25 °C 10 dní. Směs se odpařila á zbytek se rekrystalizoval z 3 ml horkého ethanolu. Krystaly se odfiltrovaly a promyly se třikrát, pokaždé s použití '1 ml ethanolu. Pak 'se sušily. Tak se získalo 0,78 g (95 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 224-226 C.

Příklad 4

1-(4-aminofenyl)-7-chlor-4-methyl-3-(methylkarbamoyl)-4,5dihydro-3H-2,3-benzodiazepin

7-chlor-4-methyl-l-(4-methylkarbamoyl)-i-(4-nitrofenyl)

4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,75 g, 2,0 mmol), připra vený jak se popisuje v příkladu 3 , se redukoval způsobem příkladu 2 a získaný surový produkt se rekrystalizoval z horkého ethanolu, což dalo 0,55 g (80 .%) titulní sloučeni-, ny. Teplota tání.134-136 °C.

Příklad 5

3’-acětyl-8-čhlor-4-meťhyl-l- (4-nítrofěňyl) -4,5^Ldihýdřo-3H2,3-benzodiazepin

8-chlor-4-methyl-1-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3benzodiazepin (0,69 g, 2,19 mmol) se acetyloval způsobem popsaným v příkladu 1. Získalo 0,70 g (89 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 227-229 °C.

Výchozí sloučenina příkladu 5 še připraví následovně: Krok A

7-.chlor-3-methyl-l-(4-nitrofenyl) isochroman

Příklad 1, krok A se opakuje, jenom výchozí sloučeninou je 1-(4-chlorfenyl)-2-propanol (11,94 g, 70 mmol) (J. Med. Chem., 21, 454 (1978)) a reakční směs se vaří 1,5 hodiny.

Tak se získalo 6,8 g (32 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 120-123 °C.

Krok B

Chloristan 7-chlor-3-methyl-l-(4-nitrofenyl)-2-benzopyrilia isochromanový derivát (6,8 g, 22,4 mmol) připravený v kroku A se oxidoval způsobem příkladu 1, krok B Jonesovým činidlem. Sůl se připravila v ledové kyselině octové pomocí kyseliny chloristé,. Tak se získalo 3,73 g (42 %j titulní sloučeniny. Teplota tání 247-255 °C.

Krok C

8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-5H-2,3- benzodiazepin

- 14 Chloristan benzopyrilia (4,1 g, 10,25 mmol) připravený v kroku B se přidal za chlazení studenou vodou do směsi 20,5 ml dimethylformamidu a 98 % hydrát hydrazinu (1,5 ml, 70,7 mmol). Reakční směs se míchala při 25 °C 1,5 hodiny, pak še přidalo 25 ml vody, vypadlý surový produkt se odflitrová! a přbmyl šě čtyřikrát, pokaždé s použiti 5 ml vody, á pak se rekrystalizoval z 25 ml isopropanolu. Tak se získalo 2,82 g (87%) titulní sloučeniny. Teplota tání 199-203 °C. Krok D 8-chlor-4-me.thyl-l- (4-nitrofenyl) -4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin

Benzodiazepinový derivát (1,62 g, 5,16 mmol) připravený v kroku C se redukoval podle způsobu popsaného v příkladě 1, krok D. Tak se získalo 1,59 g (98 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 132-135 °C.

Příklad 6

3-acetyl-1-(4-aminofenyl)-8-chlor-4-methyl-4,5-dihydro-3H2,3-benzodiazepin

3-acetyl-8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro3H-2,3-benzodiazepin (0,81 g, 2,26 mmol) připravený v příkladu 5 se redukoval podle způsobu popsaného v příkladě 2. Surový produkt se rekrystalizoval z 50% vodného ethanolu, což dalo 0,64 g (86 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 187-189 °C.

Příklad 7

8-chlor-4-methyl-3-methylkarbamoyl-l-(4-nitrofenyl)-4,515 dihydro-3Η-2,3-benzodiazepin

Vycházeje z 0,79g 8-chlor-4-methyl-.1- (4-nitrofenyl) 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepinu připraveného v příkladu 5 krok D se opakoval postup příkladu 3. Surový produkt se rekrystalizoval z isopropanolu. Tak se získalo 0,85 g (91 %') titulní s’loučeniný. Teplota tání 190-192 °C-,

Příklad 8

1-(4-aminofenyl)-8-chlor-4-methyl-3-methylkarbamoyl-4,5dihydró-3H-2,3-benzodiazepin

8-chlor-4-methyl-1-(4-methylkarbamoyl)-1-(4-nitrofenyl) 4,5-dÍhydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,65 g, 1,74 mmol) připravený, jak se popisuje v příkladu 7, se redukoval způsobem, popsaným v příkladu 2. To dalo 0,59 g (99 %) titulní sloučeniny.. Teplota tání 115-118 °c:

Příklad 9

3-acetyl-7,8-dichlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro3H-2,3-benzodiazepin

7,8-dichlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydró-3H2,3-benzodiazepin (0,35 g, 0,99 mmol) se acetyloval způsobem popsaným v příkladu 1. Získalo 0,36 g (93 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 198-200 °C. . · ·- ih . . . . ··

Výchozí- sloučenina příkladu 9 se připraví následovně:

Krok A

6,7-dichlor-.3-methyl-l-(4-nitrofenyl) isochroman

Postup z příkladu 1, krok A se opakuje, jenom výchozí sloučeninou je 1- (3,4-dichlorfenyl) -2-propanol (1.0,74 g,'

51,0 mmol) a reakční směs se.vaří 3 hodiny. Tak se získalo 4,29 g (25 %) titulní sloučeniny. Teplota taní 189-191 °C.

Krok B

7,8-dichlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-5H-2,3-benzodiazepin Isochromanový derivát (4,75 g, 14,0 mmol) připravený

V kroku A se oxidoval’ způsobem příkladu 1, krokB Benešovým činidlem s tou výjimkou, , že místo reakce surového produktu s kyselinou chloristou se l-acetonyl-3,4-dichlor-4'- nitrobenzofenonový derivát, (teplota tání 121-122 °C) isoloval chromatografií. Roztok tohoto derivátu v isopropanolu reagoval s 98 % hydrát hydrazinem při 25 °C, což dalo monohydrazonový derivát (teplota tání 167-169 °C. Monohydrazonová sloučenina reagovala s methanolem obsahujícím 15 % chlorovodíku a pak hydrochlorid titulní sloučeniny reagoval s triethylaminem, což dalo volnou bázi, která se čistila rekrystalizací z horkého dimethylformamidu. Teplota tání 231-233^aC Krok C

7,8-dichlor-4-methyl-1-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3 benzodiazepin

Benzodiazepinový derivát (0,74 g, 2,1 mmol) připravený v kroku B se redukoval podle způsobu popsaného v příkladě 1, krok D. Tak se získalo 0,70 g (95 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 182-184 °C.

Příklad 10

3-acetyl-l- (4-aminofenyl) -7,8-dichlor-4-methyl-.4,5^Ldihydro3H-2,3-benzodiazepin

3-acetyl-7,8-chlor-4-methyl-1-(4-nitrofenyl)-4,5- di hydro - 3H-2,3-benzodiazepin (0,34 g, 0,86 mmol) připravený v příkladě 9 se redukoval podle způsobu popsaného v příkladě 2. Surový produkt se čistil suspendováním v horkém ethanolu, což dalo 0,25 g (80 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 242-243 °C.

Příklad 11

7,8-dichlor-4-methyl.-3-methylkarbamoyl-1-(4-nitrofenyl)-4,5dihydro-3H-2,3-benzodiazepin

7,8-chlor-4-methyl-1-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazepin (0,33 g, 0,94 mmol) připravený v příkladu 9 krok C reagoval s methylisokyanátem podle příkladu 3. Surový produkt se čistil suspendováním v horkém ethanolu, což dalo 0,37 g (97 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 221-223' °C.

Příklad 12

1-(4-aminofenyl)-7,8-dichlor-4-methyl-3-(methylkarbamoyl)4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin

7,8-dichlor-4-methyl-l-(4-methylkarbamoyl)-1-(4- nitrofenyl)- 4,5-dihýdro-3H-2,3-benzodiazepin (0,35 g, 0,85 mmol) připravený v příkladu 11 se redukoval způsobem příkladu 2. Surový produkt se rekrystalizoval. z .50% vodného ethanolu, což dalo. 0,27 g (84 %) titulní sloučeniny. Teplota tání

224-225 °C.

Příklad 13

3-acetyl-8-chlor-4-methyl-l- (4'-nitrofenyl) - 4,5-dihydro-3H18

2,3-benzodiazepin ' (Způsob přípravy se liší od způsobu z příkladu 5).

6,35 g (asi 16,3 mmol) surového [l-{2-(2-hydroxypropyl)5-chlorfenyl}-4-nitrofenyl-methylen]-hydrazid kyseliny octové jsou rozpuštěny v 70 ml bezvodého dichlormethanu a roztok 3e -cc-h-l-a-zen -n-a- -15- -°Ct Do^roztoku stálého mícháni přidáno 4,10 ml (29,3 mmol) triethylaminu, pak je po kapkách přidáno v průběhu 5 minut 1,65 ml (21,2 mmol)' methansulfonylchloridu. Po '20 minutách se reakční.směs promyje 30 ml ledem ochlazené 1 N kyseliny chlorovodíkové, pak ještě dvakrát, pokaždé užitím 30 ml ledem chlazeného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze je vysušena a odpařena. Pevný pěnovitý zbytek je suspendován v 80 ml ethanolu a do?, této suspenze je za chlazení ledem, po kapkách přidáno 0,90 ml (17,1 mmol) 50% roztoku hydroxidu sodného. Hlavní část meziproduktu se rozpustí a po několika minutách se začnou, vytvářet žluté krystaly. Směs je míchána po další 4 hodiny, pak je za stálého chlazení ledem přidáno 100 ml vody, sraženina, je filtrována a promyta vodou.

Suchý surový produkt je rozpuštěn . v asi 450 ml horkého ethanolu a roztok je zakoncentrován na asi jednu třetinu svého objemu. Po ochlazení se pevné látky odfiltrují, aby se získalo 3,92 g titulní sloučeniny jako žluté krystaly. Teplota tání: 226-228 °C. (Výtěžek: 67% vypočteno pro isochroman popsaný v příkladu 5, krok A).

Výchozí sloučenina příkladu 13 je připravena následovně:

Krok A l-hydroxy-7-chlor-3-methyl-l-(4-nitrofenyl)-isochroman

7,44 g (24,5 mmol) 7-chlor-3-methyl-1-(4-nitrofenyl)isochroman (připravený jak je popsáno v příkladu 5, krok A) je rozpuštěno ve směsi 50 ml dimethylformamidu a 24 ml dimethyl sul f oxidu a roztok je chlazen ledovou vodou, zatímco -se^žúvádí-vzduch -skrz-kapirárů pod'povrch kapalíny. Zá siného vyvíjení bublin se přidává do reakční směsi 2,60 ml (49,0 mmol) 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. Ta se stane fialově černou. Po dvou hodinách je reakční směs vlita do 240 ml ledem chlazené 0,5 N kyseliny chlorovodíkové a vločkovitá sraženina třikrát je extrahována, vždy užitím 100 ml ethylacetátu. Spojené organické roztoky jsou promyty 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitaňu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, dokud nejsou neutrální. Po vysušení a odpaření je získáno 8,70 g pěny, která obsahuje pouze jednu sloučeninu, jak ukázala tenkoyrstevná chromatografie (R_p.= asi 0,2 užití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1).

Na základě H¹ NMR měření, se sloučenina skládá ze směsi dvou možných stereo.izomerů a má čistotu 90%.

. Získaná sloučenina je použita pro další reakční krok, ve výše uvedené formě.

Krok B

[ 1-{2 -(2-hydroxypropyl)-5-chiorf enyl}-4 -nitrofenyl-methylen]hydrazid kyseliny octové

Vaří se směs hemiketalu ( 5,58 g, 16,3 mmol) připravené v kroku A (a mající čistotu asi 89 až 90 %}, 1,45 g (19,5 mmol) ácethydrazidu, 80 ml isopropanolu, 20 ml vody a 2 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Na počátku varu se reagenty rozpustí. Po 3,5 hodinách varu je dále do směsi přidáno 0,33 g (4,45 mmol) hydrazidu kyseliny octové a 1 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a reakce pokračuje další 3,5 hodin. Poté je reakční směs odpařena a zbytek je rozpuštěn ve směsi- ϊ50 ml· ethyiáčětatu a. 10.0 ml vodného roztoku hydrgenuhličitanu sodného. Po oddělení je dále vodná fáze extrahována 50 ml ethylacetátu, spojené organické roztoky jsou promyty vodným roztokem chloridu sodného,· vysušeny a odpařeny. Obsah vody v pěnovitém zbytku je odstraněn přídavkem a odpařením benzenu a získaných 6,35 g žluté gumy je použito v příkladu 13 pro mesylaci a reakci vedoucí k uzavření kruhu.

Příklad 14

3-karbamoyl-8 -chlor-4-methyl-1-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H2,3-benzodiazepin

6,13 g (asi 16,27 mmol) surového 1-[{2-(2-hydroxypropyl)-5-chlorfenyl}-4-nitrofenylmethylen]-semikarbažidu je rozpuštěno v 60 ml bezvodého pyridinu a k. získanému roztoku je přidáno po kapkách, za stálého míchání při 5 °c 1,76 ml (22,77 mmol) methylsulfonylchloridu. Reakční směs je míchána při pokojové teplotě po dobu 23 hodin, poté.je dále přidáno 0'17 ml (2,8 mmol) methylsulfonylchloridu. Po 3 hodinách je směs vlita do 500 ml 1,5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a produkt je třikrát extrahován dichlormethanem, vždy užitím 90 ml dichlormethanu. Spojené organické roztoky jsou promyty vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny a odpařeny. Me21 ziprodukt, získaný jako pevná pěna, je zachycen ve 100 ml ethanolu a k tomu je kapku po kapce za stálého míchání při \ pokojové teplotě přidáno 1,03 ml (19,5 mmol) 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 4 hodinovém míchání je přidáno do reakční směsi po kapkách 150 ml vody při chlazení ledem, vysi-á-žěný- krystalický produkt jě odfiltrován a promýt vodou.

Získaných 4,18 g (76%) surového produktu je rekrystalováno pomocí rozpuštění takovéhoto produktu v 270 ml ethanolu a odpaření roztoku na asi jednu třetinu svého původního obj emu.

Tak se získá 3,16 g (54%) titulní sloučeniny. Teplota tání : 233-234 °C (při rozkladu)

Výchozí sloučenina příkladu 14 je připravena následov- . ně:

1- [{2-(2-hydroxypropyl)-5-čhlorfenyl}-4-nitrofenylmethylen]simikarbazid

Hemiketal (6,19 g, asi 18 mmol) připravený jak je popsáno v příkladu 13, krok A se nechá reagovat s 3,01 g (27 mmol) semikarbazid hydrochloridu ve směsi 140 ml isopropanolu a 60 ml vody. Po 5 hodinách varu je ještě do reakční směsi přidáno 0,60 g (5,4.mmol) semikarbazid hydrochloridu, to je ponecháno vřít dalších 5 hodin. Směs je odpařena, zbytek je suspendován ve vodě, produkt je odfiltrován a promyt vodou.

Je získáno 6,62 g (98%) titulní sloučeniny, která je získané formě použita k mesylaci a reakcím vedoucím k uzavření kruhu.

K analytickým účelům byl pomocí kolonové chromatografie {silikagel, eluční činidlo: směs chloroformu a methanolu v poměru 1:1) vzorek pročištěn. Jak je patrné z ¹H NMR, vzorek uvedeny shora še skládá ze stereoizomerů v poměru asi 1:1 a má Čistotu asi 90 %. v hmotnostní spektrometrii, M= 376/378.

Příklad 15

1-(4-aminofenyl)-3-karbamoyl-8-chlor-4-methyl-4,5-dihydro-3H2,3-benzodiazepin

3-karbamoyl-8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin {3,16 g, 8,81 mmol; připraven jak je popsáno v Příkladu 14) je redukován v methanolu v přítomnosti Raneyova katalyzátoru s 5 ekvivalenty hydrátu hydrazinu podle způsobu popsaném v příkladu 2. 2,71 g surového produktu je rekrystalováno, z 50% vodného ethanolu/

Tak je získáno, 2,29 g (79%) titulní sloučeniny. Teplota tání: 218-220 °C.

Příklad 16

3-etoxykarbonyl-8 -chlor-4-mmethyl-1-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-benzodiazepin

2,36 g (5,81 mmol) ethyl-3-[{2-(2-hydroxypropyl)-5chlorfenyl}-4-nitrofenylmethylen]karbazát je rozpuštěn v 25 ml bezvodého dichlormethanu. K získanému roztoku je přidáno 1,46 ml (10,43 mol) triethylaminu á směs se nechá reagovat s 0,60 ml {7,70 mmol) methylsulfonylchloridu při -15 °C. Po 1 hodině je reakční směs zředěna 2.0 ml dichlormethanu, promyta ledem chlazenou 1 N kyselinou chorovodíkovou, pak.vod ným roztokem chloridu sodného. Dále je vysušena a odpařena. Zbytková guma je rozpuštěna v 34 ml ethanolu a k míchanému roztoku je přidáno 0,32 ml (6,1 mmol) 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs je podobu 2 hodin míchána, pak je po kapkách a za stálého chlazení přidáno· 100 ml vody, vysrážený-produkt je žfiltróván á“ prómyt vodou.

Tak je získáno 1,83 g (81¾) titulní sloučeniny.

Teplota tání: 124-126 °C. Výchozí sloučenina příkladu 16 je připravena následovně;.

ethyl-3-[{2-(2-hydroxypropyl)-5-chlorfenyl}-4-nitrofenylmethylen]karbazát

2,10 g (asi 6 mmol) hemiketalu připraveného podle pří-.......

kladu 13, krok A reaguje za varu s 1,2.5 g ethylkarbazátu ve směsi 80 ml ethanolu a 60 ml vody obsahující 0,1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 2 hodinách varu se dále do směsi přidá 0,12 g (1,2 mmol) ethylkarbazátu a 1 kapka kyseliny chlorovodíkové a tato směs se. nechá vřít další 2 hodiny. Po odpaření je zbytek rozpuštěn ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a krystalický produkt se odfil« truje a promyje vodou.

Je získáno 2,36 g (97¾) titulní sloučeniny. Produkt je směsí stereoizomeru v poměru 1:1. Teplota tání: 123-125 °C

Příklad 17

-.(4 -aminof enyl) - 3-ethoxykarbonyl - 8 - chlor - 4 -methyl -4,5 -dihýdro-3H-2,3-benzodiazepin

8-chlor-3-ethoxykarbonyl-4-methyl-1-(4-niťrofenyl)-4,5dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (1,93 g, 4,97 mmol) je reduko24 ván ve směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 4 : i v přítomnosti Raneyova katalyzátoru hydrazinem, užitím způsobu popsaném v příkladě 2. Produkt je pročištěn kolonovou chromatografií (silikagel, eluční činidlo: směs n-hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1).

^: - By-Ισ-získáno-1-,-46- g C82%) titulní' sloučeniny,’ jako pevné pěny. Teplota tání: 95-98 °C.

Příklad 18

3-n-butylkarbamoyl-8-chlór-4-methyl-1- (4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin

1-[{3-chlor-6-(2-hydroxypropyl)}-4-nitrofenylmethylen] 4-n-butylsemikarbazid (2,10 g, 4,85 mmol) je acylován methansulfonylchloridem (0,53 ml, 6,79 mmol) v dichlormetanu v přítomnosti 1;22 ml (8,73 mmol) triethylaminu podle způsobu popsaného v příkladu 14. Surový meziprodukt je cyklizován 0,28 ml (5,33 mmol) 50% vodného roztoku hydroxidu sodného, jak je popsáno v příkladě 14. Získá se 1,40 g surového produktu po rekrystalizaci z methanolu.

Tak se získá 1,14 g (56 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 150 °C.

Výchozí sloučenina příkladu 18, to znamená 1-[{3-chlor- ⁶~ (2-hydroxypropyl)}-4-nitrofenylmethylen] -4-n-butylsemikar- bazid je připraven z l-hydroxy-7-chlor-3-methyl-i-(4-nitrofenyl) -isochromanu (příklad 13, krok A) a 4-n-butylsemikarbazid užitím způsobu popsaném v. souvislosti s výchozí látkou příkladu 14. Surový produkt,který je separován jako guma, je přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel, eluční činidlo: směs hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, asi 0,2), pak je užit ve způsobu příkladu 18.

Příklad 19

1-(4-aminofenyl)-3-n-butylkarbamoyl-8-chlor-4-methyl-4,5dihydřo-3Ή-2', 3’-běrížódiázépíňé

3-n-butylkarbamoyl-8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (1,14 g, 2,75 mmol; připraven, jak je popsáno v příkladu 18) je redukován hydrátem hydrazinu (0,70 ml, 13,74 mmol) v 90 ml methanolu v přítomnosti Raneyova katalyzátoru podle způsobu popsaném v příkladu 2. Produkt je pročištěn kolonovou chromatografií (silika- gel, eluční činidlo: směs dichlormethanu a methanolu v poměru 98:2). Po odpaření je produkt izolován v podobě pěny, která se-může rozetřít na prášek.

Získá se 0,93 g (88 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 89 -91 °C.

Příklad 20

3-acetyl-7,8-dichlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro3H-2,3-benzodiazepin (způsob přípravy se liší od způsobu popsaného v příkladě 9) [l-{2-(2-hydroxypropyl)-4,5-dichlorfenyl}-4-nitrofenylmethylen]hydrazid kyseliny octové (6,26 g, asi 15,3 mmol; viz krok B tohoto příkladu) je mesylován. a působením alkálií cyklizován podle příkladu 13.

Tak je získáno 3,65 g (64¾ vypočteno pro isochroman popsaný v příkladu 9, krok A) titulní sloučeniny, jako žluté krysta26 ly. Teplota tání: 190 - 195 °C.

Výchozí sloučenina je připravena následovně:

Krok A l-hydroxy-6,7-dichlor-3-methyl-l-(4-nitrofenyl)isochroman

6,7-dichlor-3-methyl-l-(4-nitrofenyl)isochroman (6,0 g, —·, ν jc uxiuQVtfíb u-í±cxul· 2pusox>u popsanum v přikladu

13, krok A.

6,03 g (96%) titulní sloučeniny je izolováno jako žluté krystaly. Surový produkt, který se skládá ze směsi dvou možných stereoizomerů, je užit v příštím reakčním kroku bez dalšího přečištění.

Krok B

[{2-(2-hydroxypropyl)-4,5-dichlorfenyl}-4-nitrofenylmethylen]hydrazid kyseliny octové

5,18 g (14,6 mmol.) hemiketalu (připraveného v příkladu 20, krok A) reaguje s acetylhydrazidem užitím způsobu příkladu 13, krok B. Je získáno 6,26 g titulní sloučeniny, jako žluté gumy, která je použita při mesylaci a při reakcích vedoucích k uzavření kruhu.

Příklad 21

7,8-dichlor-4-methyl-3-methylkarbamoyl-1-(4-nitrofenyl)-4,5dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (Způsob přípravy se liší od způsobu popsaném v příkladu 11)

8,66 g (ási 20,4 mmol) surového 1-[{3,4-dichlor-6-(2hydroxypropyl)}-4-nitrofenylmethylen]-4-methylsemikarbazid je mesylován a cyklizován podle způsobu popsaného v příkladu 13.

Získaný surový produkt je rekrystalován z vodného dimethyl formamidu .

Tak je získáno 3,12 g (33 % vypočteno pro isochroman popsaný v příkladu 9, krok A) titulní sloučeniny, jako žluté krystaly. Teplota tání: 218 - 220 °C.

výchozí sloučenina, to znamená 1[{3,4-dichlor-6-(2-hydroxypropyl)]-4-nitrofenylmethylen]-4-methylsemikárbyzid, jé připravena z l-hydroxy-6,7-dichlor-3-methyl-l-(4-nitrofenyl)isochromahu (příklad 20, krok A) a 4-methylsemikarbazidu podobným způsobem, jako je způsob popsaný v souvislosti s výchozí sloučeninou příkladu 14. Surový produkt je separován jako žlutá guma a je užit v příkladě 21 bez dalšího přečištění.

Příklad 22

3-acetyl-8-brom-4-methyl-1-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H2,3-benzodiazepin

8-brom-4-methyl-i-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3benzodiazepin (0,82 g, 2,28 mmol) je acylován podle způsobu z příkladu 1. Tak se získá 0,84 g (91%) titulní sloučeniny. Teplota tání: 228-230 °C.

Výchozí sloučenina příkladu 22 je připravena následovně :

. Krok A

7-brom-3-methyl-i-(4-nitrofenyl)isochroman

Způsob příkladu 1, krok A se opakuje s tou výjimkou, že je použito 14,96 g (68,3 mmol) 1-(4-bromfenyl)-2-isopropanolu (J.Med. Chem., 21, 454 (1978)) jako výchozí sloučeniny.

Tak je získáno 10,94 g (46%) titulní sloučeniny. Teplota tání : 130 - 133 °C.

Krok B

Chloristan 8-brom-3-methyl-1-(4-nitrofenyl)-2-benzopyrilia

Derivát isochromanu (10,8, 32,5 mmol) připravený v přikradu 22, krok a jě oxidován Jbriesovým činidlem, jak je popsáno v příkladu 1, krok B. Produkt jé připraven v ledové kyselině octové s kyselinou chloristou.

Tak se získá 4,91 g (34%) titulní součeniny. Teplota tání: 253-256 °C.

Krok C

8-brom-4-methyl-1-(4-nitrofenyl)-5H-2,3-benzodiazepin .

4,0 g (9,0 mmol) chloristanu benzopyrilia připraveného v příkladu 22, krok B se nechá reagovat s hydrátem hydrazinu podle způsobu z příkladu i; krok c. Tak se získá 2,30 g (71%) titulní sloučeniny. Teplota tání: 200-205 °C.

Krok D

8-brom-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-3-trifluoracetyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin

Derivát benzodiazepinu (3,0 g, 8,38 mmol) je připraven podle příkladu 22, krok C a redukován jak je popsáno v příkladu 1, krok D. Tím se získá 2,79 g (92%) titulní sloučeniny. Teplota tání: 131-135 °C.

Příklad 23

3-acetyl-1-(4-aminofenýl)-8-brom-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3benzodiazepin

3-acetyl-8-brom-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro29 3H-2,3-benzodiazepin (0,80 g, 2,0 mmol; připraný v příkladu 22) je zredukován podle způsobu příkladu 2. Surový produkt ja krystalován z ethanolu. Tak se získá 0,62 g (83%) titulní sloučeniny. Teplota tání: 205-208 °C.

Příklad 2’4

8-brom-4-methyl-1-(4-nitrofenyl)-3-trifluoracetyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin

1,51 g (4,20 mmol) 8-brom-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepinu (připravený v příkladu 22, krok D) je mícháno ve směsi 5 ml bezvodého dichlormethanu a 5 ml anhydridu trifluoroctové kyseliny při 25 °C po dobu 3 hodin, pak se reakční směs zředí dichlormathanem. Organibká fáze je promyta vodou a 2% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena a odpařena.. Surový roztok je pročištěn tím/ že se suspenduje v 5 ml horkého ethanolu. Po zfiltrování a vysušení se získá 1,66 g (86%) titulní sloučeniny. Teplota tání: 193-196 °C.

Příklad 25

1-(4-aminofenyl)-8-brom-4-methyl-3-trifluoroacetyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin

8-b.rom-4-methyl-1- (4-nitrofenyl) ?3-trifluoroacetyl.-4,5dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (1,64 g, 3,60 mmol; připravený v příkladě 24) je redukován podle způsobu z příkladu 2. Surový produkt je chromatograficky přečištěn na silikagelové koloně, eluován směsí chloroformu a metha.nolu v poměru 99

Tak je získáno 1,33 g (87%) titulní sloučeniny. Teplota tání: 93 - 96 °C.

Příklad 26

8-brom-4-methyl-1- (4-nitrofenyl) -3,-propionyl-4,5-dihydro.-3H2,3-berizodiazepin 8-brom-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-3-trifluoroacetyl-4,5dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (1,33 g, 3,70 mmol; připravený v příkladě 22,. krok D) je acylován anhydridem kyseliny pro-, pionové užitím způsobu příkladu 1. Surový produkt je chromatograficky přečištěn na silikagelové koloně, eluován směsí hexanu a ethylaceťátu v poměru 9 :1. Tak se získá 1,07 g (70 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 178-180 °C.

Příklad 27

1- (4-aminof eny1)-8 -brom-4-methy1-3 -propiony1-4,5-dihydro- 3 H -2,3-benzodiazepin

8-brom-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-3-propionyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (1,05 g, 2,52 mmol; připravený v příkladu 26) je redukován podle způsobu příkladu 2. Surový produkt je krystalován z ethanolu. ’Tím je získáno 0,85 g, (87%) titulní sloučeniny. Teplota tání: 99-102 °C.

Příklad 28

8-brom-3-cyklopropionyl-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin

8-brom-4-methyl-i-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro3H-2,3-benzodiazepin (0,90 g, 2,5 mmol; připravený v příkla du 22, krok D) je acylován 0,27 ml (3 mmol) cyklopropankarbonylchloridem v 15 ml bezvodého dichlormethanu v přítomnosti 0,22 ml (3 mmol) triethylaminu při 25 °C. Reakční směs je vlita do 25 g rozdrceného ledu a extrahována dichlormethanem. Organická fáze.je promyta vodou a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena a odpařena. Surový produkt je suspendován v 3 ml horkého ethanolu. Po filtraci a sušení se získá 0,88 g (82%) titulní sloučeniny. Teplota tání: 172-173 °C.

Příklad 29

1- (4-aminofenyl)-8brom-cyklopropionyl-4-methyl-4,5-dihydro3H-2,3-benzodiazepin

8-brom-3-cyklopropionyl-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,76 g, 1,77 mmol; připraven v příkladu 28) je redukován podle způsobu příkladů 2. Surový produkt je krystalizován ze směsi ethanolu a hexanu v poměru 1:4. Tak se získá 0,55 g, (78%) titulní sloučeniny. Teplota tání: 113-116 °C.

Příklad 30 ,

8-brom-4-methyl-3-methylkarbamoyl-l- (4-ni.trofenyl) -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin

8-brom-4-methyl-1-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,84 g, 2,33 mmol; připravený v příkladu 22, krok D) jě. redukován methyl-isokyanátem podle příkladu 3. Surový produkt je suspendován v 5 ml horkého ethanolu. Po zfiltrování a vysušení se získá 0,8.2 g (84%) titulní slouče32 niny. Teplota tání: 197-200 °C.

Příklad 31

1-(4-aminofenyl)-8-brom-4-methyl-3-methylkarbamoyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin

8-brom-4-methyl-3-methylkařbamoyl-1-(4-nitrofenyl)-4,5dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,80 g, 1,92 mmol, připravený v příkladu 30) je redukován podle způsobu z příkladu 2. Surový produkt je krystalizován z 3 ml ethylacetátu. Tak se získá 0,50 g (68%) titulní sloučeniny. . Teplota tání: 121-124 °C.

Příklad 32

8-brom-3-ethoxykarbonyl-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin·.

8,11 g (18 mmol) ethyl-3-[{5-brom-2-(2-hydroxypropyl)fenyl}-4-nitrofenylmethylen]-karbazát se nechá reagovat s methansulfonylchloridem, pak s 50% vodným roztokem hydroxidu sodného podle způsobu popsaného v příkladu 16. Produkt je extrahován dichlormethanem, organická fáze je promyta vodou, vysušena a odpařena. 6,78 g (87%). titulní sloučeniny se získá jako pevná pěna, která, je užita v příkladu 33 v této formě.

Výchozí sloučenina je připravena následovně:

Krok A

7-brom-l-hydroxy-3-methyl-l-(4-nitrofenyl)isochroman .

7-brom-l-hydroxy-3-methyl-l-(4-nitrofenyl)isochroman (15,56 g, 44,7 mmol; připravený v Příkladu 22, krok A) je oxidován použitím způsobu popsaného v příkladu 13, krok A. Produkt je extrahován benzenem, vysušen a odpařen. Tak je získáno 14,80 g (91%) titulní sloučeniny, jenž je směsí možných izomerů. Produkt je užit bez jakékoliv další purifikace.

'Krok Έ '........

Ethyl-3- [{5-brom-2-(2-hydroxypropyl)fenyl}-4-nitrofenyl-methylen] karbazát

Derivát hemikatalu (6,82 g, 18,72 mmol) připraveném v příkladu 32, krok A reaguje s ethylkarbazátem užitím způsobu popsaném v souvislosti s přípravou výchozí sloučeniny příkladu 16. Produkt je extrahován ethylacetátem, organická fáze je promyta vodou, vysušena a odpařena.

Tak je.získáno 8,11 g (96%) titulní sloučeniny. Produkt skládající se že směsi možných izomerů je použit bez jakéhokoliv dalšího přečištění.

Příklad 33

1- (4-aminofenyl) “8-brom-3-ethoxykarboriyl-4~methyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin

8-brom-3-ethoxykarbonyl-4-methyl-i-(4-nitrofenyl)-4,5dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (1,58 g, 3,66 mmol; připraven v příkladě 32) je redukován podle způsobu popsaném v příkladě 2. Surový produkt je krystalován z 4 ml ethylacetátu. Tak je získáno 1,20 g (81%) titulní sloučeniny. Teplota tání: 114-117 °C.

Příklad 34

8-brom-3-karbamoyl-4-methyl-1-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H2,3-benzodiazepin

Na roztok 1,80 g (5 mmol)8-brom-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepinu v 10. ml ledové kyseliny octové je působeno 0,53 g (6,5 mmol) kyanátu draselného. Po^-jedné hodině· je roztok vlit do vody a vysrazené krystaly jsou zfiltrovány. Surový produkt je suspendován v. 15 ml horkého ethanolu. Po zfiltrování a sušení je získáno 1,56 g (77%) titulní sloučeniny. Teplota tání: 193-203 °C.

Výchozí sloučenina příkladu 34 je připravena následovně :

8-brom-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (sloučenina je stejná s produktem příkladu 22, krok D) .

5,2 0 g (12.mmol) 8-brom-3.-ethoxykarbonyl-4-methyl-l(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepinu (připravený . v příkladu 32) je 2 hodiny vařeno v 104 ml methanolu se 6 ml 10 N roztoku hydroxidu draselného. Po ochlazení je reakční směs zředěna 104 ml vody a vysrážené krystaly jsou odfiltrovány. Tak se. získá 3,99 g (92%) titulní sloučeniny.

Teplota tání: 125-130 °C.

Příklad 35

1-(4-aminofenyl)-8-brom-3-karbamoyl-4-methyl-4,5~dihydro-3H2,3-benzodiazepin

1-(4-aminofenyl)- 8-brom-3-karbamoyl-4-methyl-1-(4-nitrofenyl)-4, 5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazepin (připravený v příkladu 34.) je redukován použitím způsobu příkladu 2. Surový

-35produkt je krystalován z 5 ml ethanolu. Tak je získáno 1,19 g (83%) titulní sloučeniny. Teplota tání: 21.8-221 °C.

Příklad 36

8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-3-trifluoracetyl-4,5-ďihydro-3H-2,3-benzodiazepin

0,6 g (1,9 mmol) 8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5dihydro-3H-2,3-benzodiazepinu (připraveného v příkladě 5, krok D) je. acylováno ahydridem kyseliny trifluoroctové podle způsobu příkladu 24. Je získáno 0,76 g (97%) titulní sloučeniny. Teplota tání: 150-152 °C.

Výchozí sloučenina je stejná s produkten příkladu 5, krok D, ale může být také připravena následovně: 3-ethoxykarbonyl-8-chlor-4-methyl-1-(4-nitrofenyl)-4,5dihydro-3H-2,3-benzodiazepin. (10,98 g, 27 mmol; připravený v příkladu 16) je hy.drolyzován užitím způsobu popsaného' v souvislosti s přípravou výchozí sloučeniny příkladu 34..

Tak je získáno 8,04 g (94%) titulní sloučeniny. Teplota tání: 146-151 °C.

Příklad 37

1-(4-nitrofenyl)-8-chlor-4-methyl-3-trifluoracetyl-4,5dihydro-3H-2,3-benzodiazepin

8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-3-trifluoracetyl-4,5dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,75 g, 1,8 mmol; připravený v příkladu 36) je redukován podle způsobu z příkladu 2. Surový produkt je . chromatograficky přečištěn přes silikagelovou kolonu, eluován směsí benzenu a ethylacetátu v poměru

3:1. Tak se získá 0,47 g (68%) titulní sloučeniny. Teplota tání: 165-167 °C.

Příklad 38 3

8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-3-propionyl-4,5dihydro-3H-2,3-benzoďiazepin

8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2', 3benzodiazepin (0,6 g, 1,9 mmol; připravený v příkladě 5, krok D nebo v příkladě 36, výchozí sloučenina) je acylován anhydridem kyseliny propionové podle způsobu příkladu 26. Surový produkt je chromatograficky přečištěn přes silikagelovou kolonu, eluován směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 95:5. Tak je získáno 0,56 g (79%) titulní sloučeniny. Teplota tání: 160-161 °C.

Příklad 39

1- (4-aminofenyl)-8-chlor-4-methyl-3-propionyl-4,5-dihydro3H-2,3-benzodiazepin

8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-3-propionyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,46 g, 1,23 mmol; připravený v příkladě 38) je redukován podle způsobu z příkladu 2. Surový produkt je krystalován z 50 % vodného roztoku ethanolu. Tak . je získáno 0,39 g (93%).. titulní sloučeniny. Teplota tání: 118-120 °C.

Příklad 40

3-cyklopropionyl-8-chlor-4-methyl-1-(4-nitrofenyl)-4,5dihydro-3H-2,3-benzodiazepin

- 37 8-Chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3benzodiazepin (0,6 g, 1,9 mmol; připraven v příkladu 5, krok D nebo v příkladu 36, výchozí látka) je acylován cyklopropankarbonylchloridem podle způsobu příkladu 28. Je získáno 0,71 g (97%) titulní sloučeniny. Teplota tání: 158-160 °C.

Příklad 41

1-(4-aminofenyl)-3-cyklopropionyl-8-chlor-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin

3-cyklopropionyl-8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,72 g, 1,87 mmol; připraven v příkladu 40) je redukován podle způsobu z příkladu 2. Surový produkt je rekrystalován z 50% vodného roztoku ethanolu. Tak je získáno 0,57. g (86%) titulní sloučeniny. Teplota tání: 122-124 °C.

Příklad 42 ( + ) -3-acetyl-8-chlor-4-methyl-1-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro5H-2,3-benzodiazepin (+)-8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-5H2,3-benzodiazepin (0,51 g, 1,6 mmol) je acylováno anhydridem kyseliny octové podle způsobu příkladu 1. 0,54 g surového produktu je krystalováno z 28 ml ethylacetátu při pokojové teplotě. Tak je získáno 0,28 g (48%) titulní sloučeniny. Teplota tání: 259-260 °C.

Na základě výzkumu pomocí .čhirální HPLC (Chiralcel OJ, eluční činidlo :směs hexanu a ethanolu v poměru 1 : 1) bylo zjištěno, že produkt obsahuje jeden izomer.

Výchozí sloučenina příkladu 42 je přiúpravena následovně :

(+)-8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-5H-2,3benzodiazepin

Do roztoku 6,03 g (23,6 mmol) R-(+)-2-amino-l,1-difenyr-3-měthýlbután-l-ol (J.Org. Cliem., 4'9', 555 ¢1984) ; íT.

Chern. Soc. Perkin. Trans. I. 2039 (1985)) v 60 ml bezvodého dichlorethanu, je přidáno po kapkách 2,43 ml ( 21,5 mmol) komplexu boran-dimethylsulfid (koncentrace boranu: asi 9,2 M) při -20 °C. V průběhu tří hodin je možné, aby teplota roztoku stoupla na 0 °C a pak se roztok uchovává při teplotě 4 °C po dobu 15 hodin. K takto získanému roztoku redukčního komplexu je po kapkách přidáván za pokojové teploty, po dobu 30 minut. 8-chlor-4-methyl-1-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-5H2,3-benzodiazepiň.(3,37 g, 1.0,7 mmol/připravený v příkladu 5, krok C) v 60 ml bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se míchá při 60 °C po dobu 6 hodin. Oranžový roztok je ochlazen na 25 °C a nechán reagovat s 50 ml 10% vodného roztoku uhličitanu sodného, promyt vodou až do neutrality, pak vysušen a odpařen. Produkt je oddělen na silikagelové koloně, užitím směsi benzenu a ethylacetátu v poměru 8:1.

Získaná titulní sloučenina obsahuje směs enantiomerů v poměru 75 :25 (HPLC:. Chiralcel OJ, eluční činidlo: směs hexanu a ethanolu v poměru 1:1).

Příklad 43 (-)-3-acetyl-l-(4-aminofenyl)-8-chlor-4-methyl-4,5-dihydro5H-2,3-benzodiazepin

0,28 g (0,78 mmol) (+)-3-acetyl-8-chlor-4-methyl-l-(4nitrofenyl)-4,5-dihydró-5H-2,3-behzodiazepin (připravený v příkladu 42) je redukován podle způsobu z příkladu 2. Surový produkt je krystalován z 2 ml ethanolu. Tak je získáno 0,15 g (58%) titulní sloučeniny. Teplota tání: 219-220 °C. /a/_d ^2S = -712,1 (c=0,7; chloroform). Produkt se skládá z jednoho enantiomeru (HPLC: Chiralcel. OJ, eluent: směs hexanu a ethanolu v poměru 1:1) .

Příklad 44

3-(ethylkarbamoyl)-8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin

8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3benzodiazepin (0,6 g, 1,9 mmol; připraveno v příkladu 5, krok D nebo v příkladu' 36, výchozí sloučenina) se vaří s 0,75 ml (9,5 mmol) ethyl-isokyanátu v 25 ml bezvodého toluenu po dobu 24 hodin. . Směs je odpařena, zbytek je rekrystalován z 5 ml ethanolu. Tak se získá 0,51 g (69%) titulní sloučeniny. Teplota tání: 170-172 °C.

Příklad 45

1-(4-aminófenyl)-3-(ethylkarbamoyl)-8-chlor-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin

8-chlor-3-(ethylkarbamoyl)-4-methyl-i-(4-nitrofenyl)4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin ( 0,48 g, 1,24 mmol; připravený v příkladu 44) je redukován podle způsobu z příkladu 2. Surový produkt je rekrystalován ze 4 ml 50% vodného ethanolu. Tak se získá 0,35 g (79%) titulní sloučeniny. Teplota tání: 165-167 °C.

Příklad 46

8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-3-(n-propylkarbamoyl)-4,5dihydro-3H-2,3-benzodiazepin

8-chlor-4-methyl-1- (4-nitrofenyl) -4,5-ďihýdro-3H-2,3benzodiazepin (0,6 g, 1,9 mmol; připraven v příkladu 5, krok D nebo v příkladu 36, výchozí sloučenina) reaguje s n-propyl-isokyanátem podle způsobu popsaném v příkladu 44. Surový produkt je rekrystalovan z ethanolu. Tak se získá 0,63 g (83%) titulní sloučeniny. Teplota tání: 186-187 °C.

Příklad 47

1- (4-aminofenyl)-8-chlor-4-methyl-3-(n-propylkarbamoyl)-4,5dihydro-3H-2,3-benzodiazepin

8-chlor-4-methyl-1-(4-nitrofenyl)-3-(n-propylkarbamoyl)4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,6 g, 1,5 mmol; připravený v příkladu 46) je redukován podle způsobu z příkladu 2. Tak se získá .0,52 g (93%) titulní sloučeniny. Teplota tání: 88-90 °C.

Příklad 48

3-(isopropylkarbamoyl)-8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin

8-chlor-4-methyl-1-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3benzodiazepin (0,6 g, 1,9 mmol; připraven v příkladu 5, krok D nebo v příkladu 36, výchozí sloučenina) reaguje s isopropyl-isokyanátem podle způsobu z příkladu 44. Surový

- 41 produkt je rekrystalován z ethanolu. Tak se získá 0,4 g (53%) titulní sloučeniny. Teplota tání: 172-174 °C.

Příklad 49

1- (4-aminofenyl) -3- (isopropylkarbamoyl) -8-chlor-4-niethyl-4,5dihydró-3H-2,3-benzodiazepin

3-(isopropylkarbamoyl)-8-chlor-4-methyl-1-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,38 g, 0,95 mmol; připraven v příkladu 48) je redukován podle způsobu z příkladu 2. Tak je získáno 0,32 g (91%) titulní sloučeniny. Teplota tání: 100-102 °C.

Příklad 50

3-ethoxykarbonyl-7,8-dichlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin ' 3-[{2-(2-hydroxypropyl)-4,5-dichlorfenyl}-4-nitrofenylmethylen] -karbazát. je mesylován a cyklizován jak je popsáno v příkladu 13, tak je získáno 0,94 g (75% vypočteno pro isochroman popsaný v příkladu 9.,. krok A) titulní sloučeniny. Teplota tání: 106-108 °C..

Výchozí sloučenina z příkladu 50 je připravena následovně :

Ethyl-3 -[(2-(2-hydroxypropyl)-4,5-dichlorfenyl}-4-nitrofenylmethylen] -karbazat . l-hydroxy-6,7-dičhlor-3-methyl-l-(4-nitrofenyl)isochroman (0,98 g, 2,8 mmol; připravený v příkladu 20, krok A) reaguje s ethylkarbazá.tem podle, způsobu popsaném v.souvislosti s přípravou výchozí, sloučeniny z příkladu 16. Tak se získá 1,20 g (97%) titulní sloučeniny, která obsahuje směs, možných isomerů. Produkt je použit bez dalšího přečištění.

Příklad 51

1-(4-aminofenyl)-3-ethoxykarbonyl-7,8-dichlor-4-methyl-4,5dihydro-3H-2,3-benzodiazepin

3-ethoxykarbonyl- 7,8-dichlor-4-methyl-1-(4-nitrofenyl)4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,94 g, 2,2 mmol; připraven v příkladu 50) je redukován podle způsobu z příkladu 2. Surový produkt je chromatografioky přečištěn na silikagelové koloně, je eluován směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 4 : 1. Pak se produkt rekrystaluje z ethanolu.

Tak se získá 0,54 g (63%) titulní sloučeniny. Teplota tání: 190-192 °C.

Příklad 52

3-butyryl-7,8-dichlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro3H-2,3-benzodiazepin

Surový [l-{.2-(2-hydroxypropyl) -4,5-dichlorfenyl}-4-nitrofenyl-methylen]hydrazid kyseliny butanové (1,31 g, asi 3 mmol) je mesylován a cyklizován podle způsobu z příkladu 13. Tak se získá 1,08 g (86% vypočteno pro isochroman popsaný v příkladu 9, krok A) titulní sloučeniny. Teplota tání: 75-77 °C.

Výchozí sloučenina příkladu 52 je připravena následovně:

[1-{2 -(2-hydroxypropyl)-4,5-dichlorfenyl}-4nitrofenylmethylen]hydrazid kyseliny butanové

1,06 g (3 mmol) hemiketalu připraveného v příkladu 20, krok A reaguje s hydrazidem kyseliny butanové podle způsobu z příkladu 13, krok B. Je získáno 1,31 g titulní sloučeniny, jako žluté amorfní látky, která je užita, bez dalšího přečištění pro mesylaci a reakce vedoucí k uzavření kruhu .

Příklad 53

1-(4-aminofenyl)-3-butyryl-7,8-dichlor-4-methyl-4,5-dihydro3H-2,3-benzodiazepin

3-butyryl-7,8-dichlor-4-methyl-1-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (1,08 g, 2,6 mmol; připraven v příkladě 52) je.redukován podle způsobu popsaném v příkladě 2. Surový produkt je chromatograficky přečištěn na silikagelové koloně, a eluován směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 8:1. Pakse produktsuspenduje v horkém ethanolu.

Tak se získá 0,57 g (57%) titulní sloučeniny. Teplota.tání: 193-194 °C.

Užitím způsobů z výše uvedených příkladů byly připraveny následující sloučeniny.

7,8-dichlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-3-propionyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin,

1-(4-aminofenyl)-7,8-dichlor-4-methyl-3-propionyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin,

3-karbamoyl-7,8-dic.hlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin,

1-(4-aminofenyl)-3-karbamoyl-7,8-dichlor-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

R^x a R² jsou nezávisle vodík; halogen, C_x-C₄ alkylová skupina, C_x-C₄ alkoxylová skupina, nitro skupina, trifluormethylová skupina nebo skupina vzorce -NR^SR®, kde r® a R⁹ jsou nezávisle vodík, C_x-C₄ alkylová skupina nebo skupina vzorce -COR^xo, kde

R^xo je vodík·, C -C alkylová skupina, která může být substituovaná, C₆ arylová skupina, C_x-C₄ alkoxylová skupina, C -C cykloalkylová skupina, C^-C^. alkenylová skupina, C -C cykloalkoxylová skupina nebo skupina vzorce -NR^XXR^X2, 3 5 kde

R^xx a R^x2 jsou nezávisle vodík, C-C alkylová skupina, C₃-C_s cykloalkylová skupina nebo C_g__xo arylová skupina,

R³ představuje C -C₄ alkylovou skupinu, C^-C^ cykloalkylovou skupinu nebo nebo skupinu vzorce -COR^X3, kdé

R^x3 je stejné jak byl - definován R^xo,

R⁴ a R⁵ jsou nezávisle vodík nebo C_x-C₃ alkylová skupina,

R⁶ a R^v jsou nezávisle vodík, chlor nebo brom s podmiň kou, že pokud jeden z R⁶ a R⁷ je vodík, druhý substituent je jiný než vodík, jakož i jejich isomery a kyselé addiční soli těchto sloučenin a isomerů.
2. 3-acetyl-l-(4-aminofenyl)-8~chlor-4-methyl-4,5-

-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin.
3. 1-(4-aminofenyl)-8-chlor-4-methyl-3-(methyl-karbamoyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin.
4. Farmaceutická; kompozice obsahující sloučeninu vzorce I, kde R¹ až R^v jsou definovány v nároku 1 nebo jejich isomer nebo farmaceuticky přijatelná kyselá addiční sůl tétosloučeniny nebo isomer jako aktivní složku spolu s konvenčními nosiči, rozpouštědly a excipienty používanými k přípravě farmaceutických kompozic.
5. Sloučeniny podle nároku 1 pro použití jako farmaceutika.
6. Použití sloučenin podle nároku 1 pro přípravu farmaceutických kompozic užitečných pro léčení nemocí doprovázených svalovou spásticitou.
7. Použití sloučenin podle nároku 1 pro přípravu farmaceutických kompozic užitečných pro léčení epilepsie..
8. Použití sloučenin podle nároků 1. pro přípravu farmaceutických kompozic užitečných pro léčení akutních a chronických neurodegene nativních nemocí.

I y
9. Způsob přípravy sloučenin vzorce I, kde R¹, R², R³, R⁴, R^s, R^e a R^v mají stejný význam, jak bylo definováno v nároku 1, jakož i jejich isomery a kyselé addiční soli, zahrnující zavedení R³ skupiny sloučeniny vzorce II

kde R³·, R², R⁴, R^s, R^e a R^-7 jsou stejné, jak bylo definováno shora, a pokud je to žádoucí, konverzi sloučeniny vzorce. I na jinou sloučeninu vzorce I a pokud je žádoucí, konverzi sloučeniny vzorce I na svou kyselou addiční sůl nebo uvolnění sloučeniny vzorce I ze své kyselé addiční soli.
10. Sloučenina vzorce ΪΙ,

kde

R¹ a R² jsou nezávisle vodík, halogen, C_xrC alkylová C? Ví ιυ*ιί no 1 t Ί 11 »-. 4 <»-« —. v* 4 J- -*-?-» £i _T -w HXviV ΰΛύ^Χϋα, UllXJiUUI·' methylová skupina nebo skupina vzorce -NR®R⁹, kde

R® a R⁹ jsou nezávisle vodík, C_x-C₄ alkylová skupina nebo skupina vzorce -COR^xo, kde

R¹⁰ je vodík, Ci-ⁱCg alkylová skupiha, která může být substituovaná, C₆-C_io arylová skupina, C_x-C . alkoxylová skupina, C₃-C_s cykloalkylová skupina, C_,-C₆ alkenylová skupina, ^C3^-Cs cykloalkoxylová skupina nebo skupina, vzorce -NR^XXR¹², kde

R^1X a R^x2 jsou nezávisle vodík,. C_±-C₄. alkylová skupina, C₃-C_s cykloalkylová skupina nebo C_g-C_io azylová skupina,

R³ představuje vodík,

R⁴ a R^s jsou nezávisle vodík nebo C -C₃ alkylová skupina,

R⁶ a R⁷ jsou nezávisle vodík, chlor nebo brom, s podmínkou, že pokud jeden z R^e a R⁷ je vodík, druhý substituent je jiný než vodík. r\