CZ9802012A3 - Látka pro prevenci a léčbu diabetických komplikací, způsob prevence a léčby diabetických komplikací zahrnující podání zmíněné látky, použití zmíněné látky k výrobě léčiva, výsledný farmaceutický přípravek a jeho komerční balení - Google Patents
Látka pro prevenci a léčbu diabetických komplikací, způsob prevence a léčby diabetických komplikací zahrnující podání zmíněné látky, použití zmíněné látky k výrobě léčiva, výsledný farmaceutický přípravek a jeho komerční balení Download PDFInfo
- Publication number
- CZ9802012A3 CZ9802012A3 CZ982012A CZ201298A CZ9802012A3 CZ 9802012 A3 CZ9802012 A3 CZ 9802012A3 CZ 982012 A CZ982012 A CZ 982012A CZ 201298 A CZ201298 A CZ 201298A CZ 9802012 A3 CZ9802012 A3 CZ 9802012A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- prevention
- diabetes
- treatment
- diabetic complications
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 title claims description 57
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 title claims description 57
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims description 42
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 10
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 title description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 82
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 15
- -1 (S) - (-) - 4- [α-hydroxy-2-methyl-5- (imidazolyl) benzyl] -3,5-dimethylbenzoic acid Chemical compound 0.000 claims description 22
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 21
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 20
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 20
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- QSAHHFJAWATNBG-IBGZPJMESA-N 4-[(s)-hydroxy-(5-imidazol-1-yl-2-methylphenyl)methyl]-3,5-dimethylbenzoic acid Chemical compound C1([C@@H](O)C2=CC(=CC=C2C)N2C=NC=C2)=C(C)C=C(C(O)=O)C=C1C QSAHHFJAWATNBG-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 8
- QSAHHFJAWATNBG-UHFFFAOYSA-N 4-[hydroxy-(5-imidazol-1-yl-2-methylphenyl)methyl]-3,5-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(N2C=NC=C2)C=C1C(O)C1=C(C)C=C(C(O)=O)C=C1C QSAHHFJAWATNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YOIYJVVGOVXTMS-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[hydroxy-(5-imidazol-1-yl-2-methylphenyl)methyl]-3,5-dimethylbenzoate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].CC1=CC=C(N2C=NC=C2)C=C1C(O)C1=C(C)C=C(C([O-])=O)C=C1C YOIYJVVGOVXTMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- HRUWEADDSLYBSH-FYZYNONXSA-M sodium 4-[(S)-hydroxy-(5-imidazol-1-yl-2-methylphenyl)methyl]-3,5-dimethylbenzoate Chemical compound [Na+].C1([C@@H](O)C2=CC(=CC=C2C)N2C=NC=C2)=C(C)C=C(C([O-])=O)C=C1C HRUWEADDSLYBSH-FYZYNONXSA-M 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- JLQOQXUBPKQVIQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,3-dimethylbenzoate Chemical compound [Na+].CC1=CC=CC(C([O-])=O)=C1C JLQOQXUBPKQVIQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 19
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 18
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 16
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 11
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 11
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 11
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 4
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGCFJVFIRFTRKJ-YOLZMAEBSA-N (z)-6-[(2s,4r)-4-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]-1-(pyridin-3-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]hex-5-enoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C[C@H]1\C=C/CCCC(=O)O)NS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)N1CC1=CC=CN=C1 JGCFJVFIRFTRKJ-YOLZMAEBSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150100032 Tbxa2r gene Proteins 0.000 description 2
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yl)amino]ethylsulfanyl-methylphosphinic acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCSP(C)(O)=O UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021959 Abnormal metabolism Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000013901 Nephropathies and tubular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 108010029625 T-Box Domain Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100038721 T-box transcription factor TBX2 Human genes 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000000467 autonomic pathway Anatomy 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940119170 jojoba wax Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N n-hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229950003837 ozagrel Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- NCNYJCOBUTXCBR-IPZCTEOASA-M sodium;(e)-3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound [Na+].C1=CC(/C=C/C(=O)[O-])=CC=C1CN1C=NC=C1 NCNYJCOBUTXCBR-IPZCTEOASA-M 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 150000003591 thromboxane A2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N thromboxane B2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1OC(O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000004260 weight control Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Dental Tools And Instruments Or Auxiliary Dental Instruments (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
(54) Název přihlášky vynálezu:
Látka pro prevenci a léčbu diabetických komplikací, způsob prevence a léčby diabetických komplikací zahrnující podání zmíněné látky, použití zmíněné látky k výrobě léčiva, výsledný farmaceutický přípravek a jeho komerční balení (57) Anotace:
Látky pro prevenci a léčbu diabetických komplikací obsahující jako aktivní složku 4[.alfa.-hydroxy-2-methyl-5-/ 1-imidazolyl/b enzyl]-3,5-dimethyl benzoovou kyselinu, její opticky aktivní sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, způsob prevence a léčby diabetických komplikací, který zahrnuje podání účinného množství zmíněné látky pacientu, použití derivátů 4-[.alfa.-hydroxy-2me thyl- 5-/1 -imidazolyl / benzyl ] - 3,5 - dimethy lbenzoové kyseliny k výrobě léčiva, výsledného farmaceutického přípravku a komerčního balení zmíněného léčiva.Léčivo podle vynálezu je vhodné pro prevenci a léčbu diabetických komplikací jakými jsou např. diabetická neuropatie, nefropatie, oftalmopatie a arterioskleróza. Působení léčiva je dloubl hotrvající i při velmi nízkých dávkách a při f Ί dávkování lx denně.
• ·
1· Za'·· · ··· · ···· · ··· ·· · ··· a· · ·· ·· ·· ··
Látka pro prevenci a léčbu diabetických komplikací, způsob prevence a léčby diabetických komplikací ZAHRNUJÍCÍ PODÁNÍ ZMÍNĚNÉ LÁTKY, POUŽITÍ ZMÍNĚNÉ LÁTKY K VÝROBĚ LÉČIVA, VÝSLEDNÝ FARMACEUTICKÝ PŘÍPRAVEK A JEHO
KOMERČNÍ BALENÍ J
OBLAST TECHNIKY:
Navrhovaný vynález se týká látky pro prevenci a léčbu diabetických komplikací, jmenovitě pro prevenci a léčbu diabetické neuropatie, nefropatie, oftalmopatie a arteriosklerózy. Ještě konkrétněji se navrhovaný vynález týká látky určené pro prevenci a léčbu diabetických komplikací, jejíž aktivní složkou je 4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3,5dimethylbenzoová kyselina, její opticky aktivní sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Navrhovaný vynález se dále týká způsobu prevence a léčby diabetických komplikací.
Dosavadní stav techniky:
Výsledkem objevu inzulínu a jeho klinické aplikace byl značný pokrok v léčbě diabetů. Značně se zvýšil počet pacientů s diabetem, kteří s touto, do té doby smrtelnou chorobou, přežívali. Dalším problémem se ovšem stala léčba chronických komplikací spojených s diabetem.
Léčba diabetů směřuje k prevenci takových chronických komplikací a prakticky se sestává z neustálé kontroly hladiny krevního cukru a přímé léčby komplikací. Hlavními chronickými komplikacemi diabetů jsou neuropatie, nefropatie, oftalmopatie • ·
arterioskleróza a podobná onemocnění (David M. a kol., N. Engl. J. Med., 328, p. 1676-1685 (1993)).
Různým faktorům byla připisována zodpovědnost za vznik a progresi chronických komplikací diabetů. Mezi známé patří například teorie o abnormálním metabolismu sořbitolu, podle které je příčinou podněcování aktivity polyolové metabolické dráhy produkující sorbitol (Gabbay K. H. a kol., New Engl. J. Med., 288, 831-837 (1973)), teorie poruchy oběhového systému, podle které je příčinou snížený průtok krve zapříčiněný angiopatií (Dyck P.J. a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 82 2513-2517 (1985)), teorie přisuzující onemocnění látce, vzniklé neenzymatickou vazebnou reakcí proteinu a redukující glukózy (AGE: advanced glycation endoproduct - vnitřní produkt pokročilé glykace) (Brownlee M. a kol., N. Engl. J. Med. 318, 1315-1321 (1988)) a podobně. S ohledem na každou z těchto hypotéz byly připraveny inhibitor aldóza reduktázy a lipoprostaglandin El, a pracuje se na vývoji inhibitoru produkce AGE.
Pacienti trpící diabetem vykazují zvýšenou agregaci krevních destiček a bylo zjištěno, že mechanizmem, který toto zapříčiňuje, je zvýšená biosyntéza thromboxanu (zde zkracován jako TX) A2 následkem hyperglykémie. Tento fakt je považován za jeden z patogenů diabetických chronických komplikací (Giovani Davi M. D. a kol., N. Engl. J. Med. 322, 1769-1774 (1990)). A tak se začaly vyvíjet lipoprostaglandin El (zde někdy zkracován jako Lipo PGE1), který působí na zlepšení periferní cirkulace nebo inhibuje agregaci krevních destiček, 6-(4-(1-cyklohexyl-1,2,3,4tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydrokarbo styryl (cilostazol) a 6-[4(R)-chlorofenylsulfonamido]-l-(3-pyridylmethyl)pyrrolidin-2(S)• · yl)-5-(Z)-hexenová kyselina · hydrochlorid (výzkumné číslo: KDI792) působící antagonisticky k receptorům TXA2 a inhibičně na syntézu TXA2, jako látky pro prevenci a léčbu diabetických komplikací.
Na druhou stranu Japonská patentová přihlášká publikovaná pod číslem 41143/1993 popisuje 4-[a~hydroxy-2-methyl-5-(limidazolyl)benzyl]-3,5-dimethylbenzoovou kyselinu vykazující farmakologické vlastnosti jako například silnou inhibiční aktivitu biosyntézy TXA2, inhibici agregace krevních destiček, vazodilatační aktivitu a další podobné vlastnosti, které jsou užitečné při prevenci a léčbě trombózy, mozkové hemorrhagie, infarktu myokardu, akutní zástavy srdce, angíny pektoris, hypertenze, astmatu, nefritidy atd., a její opticky aktivní sloučeniny a farmaceuticky přijatelné soli. Nicméně není známo, že by tyto sloučeniny působily jako přípravky pro prevenci a léčbu diabetických komplikací.
Za těchto okolností bylo velmi žádoucí vyvinout nový terapeutický prostředek, který působí přímo na chronické komplikace diabetů ve smyslu prevence a léčby diabetů a který je schopný zajistit lepší kvalitu života pacienta.
Lipo PGE1, cilostazol, KDI-792 a další podobné látky, které jsou vyvíjeny jako sloučeniny pro prevenci a léčbu diabetických komplikací na základě již zmíněných požadovaných vlastností jakými jsou zlepšování periferní cirkulace, inhibice agregace krevních destiček a antagonistické působení na receptory TXA2 a inhibice biosyntézy TXA2, všechny vykazují jen krátkodobou aktivitu a vyžadují opakované podávání 2 x až 3 x denně.
• · · · • · • ·
Uvažujeme-li kvalitu života pacientů trpících diabetem, jsou tyto přípravky sotva dostačující.
Autoři vynálezu potvrdili, že sodium ozagrel [sodium (E)-p(imidazol-l-ylmethyl)cinamát] působící inhibičně na syntézu TXA2 suprimuje zvýšení biosyntézy TXA2 u 'diabetických krys, ale nezlepšuje sníženou rychlost přenosu podráždění ocasním nervem. Z toho vyplývá, že ne každý inhibitor syntézy TXA2 je účinný ve smyslu léčby diabetických komplikací.
Popis vynálezu;
Autoři tohoto vynálezu vyvinuli značné úsilí ve studiu této oblasti a zjistili, že 4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3,5dimethylbenzoová kyselina, její opticky aktivní sloučeniny a její farmaceuticky přijatelné soli, vykazují farmakologickou aktivitu ve smyslu inhibice biosyntézy TXA2, inhibice agregace krevních destiček a ovlivnění vazodilatace a jsou vhodné pro prevenci a léčbu diabetických komplikací, jmenovitě pro prevenci a léčbu diabetické neuropatie, nefropatie, oftalmopatie a arteriosklerózy. Dále zjistili, že aktivita zmíněných sloučenin je dlouhotrvající i při malých dávkách, a tudíž je možné je podávat jen jedenkrát denně. Výsledkem této práce je navrhovaný vynález, který zahrnuje:
1) Látku pro prevenci a léčbu diabetických komplikací, obsahující jako aktivní složku 4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(limidazolyl)benzyl]-3,5-dimethylbenzoovou kyselinu, její opticky aktivní sloučeniny a její farmaceuticky přijatelné soli.
• · tt 4 • · · tt · · tt 4 • tttt · tt··· • · · · · 4 • · • · · · • · • tt • tt
2) Látku pro prevenci a léčbu diabetických komplikací, obsahující jako aktivní složku 4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(limidazolyl)benzyl]-3,5-dimethylbenzoát sodný dihydrát.
3) Látku pro prevenci a léčbu diabetických komplikací, obsahující jako aktivní složku (S)-(-)-4-[a-hydróxy-2-methyl-5-(limidazolyl)benzyl]-3,5-dimethylbenzoovou kyselinu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
4) Látku pro prevenci a léčbu diabetických komplikací, obsahující jako aktivní složku (S)-(-)-4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(l imidazolyl)benzyl]-3,5-dimethylbenzoát 2/3 hydrát.
5) Látku podle bodů 1) - 4), určenou pro prevenci a léčbu diabetických komplikací, kdy alespoň jeden z průvodních příznaků patří do skupiny obsahující neuropatii, nefropatii, oftalmopatii a arteriosklerózu.
6) Látku určenou pro prevenci a léčbu podle bodů 1) - 4), je-li průvodním znakem diabetů neuropatie.
7) Látku určenou pro prevenci a léčbu podle bodů 1) - 4), je-li průvodním znakem diabetů nefropatie.
8) Látku určenou pro prevenci a léčbu podle bodů 1) - 4), je-li průvodním znakem diabetů oftalmopatie.
9) Látku určenou pro prevenci a léčbu podle bodů 1) - 4), je-li průvodním znakem diabetů arterioskleróza.
10) Způsob prevence a léčby diabetických komplikací zahrnující podání účinného množství 4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(limidazolyl)benzyl]-3,5-dimethylbenzoové kyseliny, její opticky aktivní sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
• · « » · · » · « ·♦· · • · • · <
• · • · • · · ·
11) Způsob prevence a léčby diabetických komplikací zahrnující podání účinného množství 4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(limidazolyl)benzyl]-3,5-dimethylbenzoátu sodného dihydrátu.
12) Způsob prevence a léčby diabetických komplikací zahrnující podání účinného množství (S)-(-)-4-[a-hydróxy-2-methyl-5-(limidazolyl)benzyl]-3,5-dimethylbenzoové kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
13) Způsob prevence a léčby diabetických komplikací zahrnující podání účinného množství (S)-(-)-4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(l~ imidazolyl)benzyl]-3,5-dimethylbenzoátu sodného 2/3 hydrátu.
14) Způsob podle kteréhokoliv z bodů 10) - 13), kdy alespoň jeden z průvodních příznaků diabetů patří do skupiny obsahující neuropatii, nefropatii, oftalmopatii a arteriosklerózu.
15) Způsob podle kteréhokoliv z bodů 10) - 13), kdy průvodním znakem diabetů je neuropatíe.
16) Způsob podle kteréhokoliv z bodů 10) - 13), kdy průvodním znakem diabetů je nefropatie.
17) Způsob podle kteréhokoliv z bodů 10) - 13), kdy průvodním znakem diabetů je oftalmopatie.
18) Způsob podle kteréhokoliv z bodů 10) - 13), kdy průvodním znakem diabetů je arterioskleróza.
19) Použití 4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3,5dimethylbenzoovoé kyseliny, její opticky aktivní sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu diabetických komplikací.
20) Použití 4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3,5dimethylbenzoátu sodného dihydrátu k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu diabetických komplikací.
* 0 • · ·· 00 ► 0 0 1 I II·
000 0 1
0 I
00
21) Použití (S)-(-)-4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(l-imidazolyl) benzyl]-3,5-dimethylbenzoové kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu diabetických komplikací.
22) Použití (S)-(-)-4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(l-ímidazolyl) benzyl]-3,5-dimethylbenzoátu sodného 2/3 hydrátu k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu diabetických komplikací.
23) Použití látek podle kteréhokoliv z bodů 19) - 22), kdy alespoň jeden z průvodních příznaků diabetů patří do skupiny obsahující neuropatii, nefropatii, oftalmopatii a arteriosklerózu.
24) Použití látek podle kteréhokoliv z bodů 19) průvodním znakem diabetů je neuropatie.
25) Použití látek podle kteréhokoliv z bodů 19) průvodním znakem diabetů je nefropatie.
26) Použití látek podle kteréhokoliv z bodů 19) průvodním znakem diabetů je oftalmopatie.
27) Použití látek podle kteréhokoliv z bodů 19) průvodním znakem diabetů je arterioskleróza.
28) Farmaceutický přípravek pro prevenci a léčbu diabetických komplikací obsahující účinné množství 4-[a-hydroxy-2-methyl-5(1-imidazolyl)benzyl]-3,5-dimethylbenzoové kyseliny, její opticky aktivní sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.
29) Farmaceutický přípravek pro prevenci a léčbu diabetických komplikací obsahující účinné množství 4-[a-hydroxy-2-methyl-5(1-imidazolyl)benzyl]-3,5-dimethylbenzoátu sodného dihydrátu a farmaceuticky přijatelný nosič.
| bodů | 19) | - 22), kdy |
| bodů | 19) | - 22), kdy |
| bodů | 19) | - 22), kdy |
| bodů | 19) | - 22), kdy |
4« 44 44 44
4 4 4 4 4 «
4 4 4 4 44
444 4 44« 4 4
4 4 4 4 4
44 44 44
4* 4444
30) Farmaceutický přípravek pro prevenci a léčbu diabetických komplikací obsahující účinné množství (S)-(-)-4-[a-hydroxy-2methyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3,5-dimethylbenzoové kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič. *
31) Farmaceutický přípravek pro prevenci a léčbu diabetických komplikací obsahující účinné množství (S)-(-)-4-[a-hydroxy-2methyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3,5-dimethylbenzoátu 2/3 hydrátu a farmaceuticky přijatelný nosič.
32) Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z bodů 28) - 31) kdy alespoň jeden z průvodních příznaků diabetů patří do skupiny obsahující neuropatii, nefropatii, oftalmopatii a arteriosklerózu.
33) Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z bodů 28) - 31) kdy průvodním znakem diabetů je neuropatie.
34) Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z bodů 28) - 31) kdy průvodním znakem diabetů je nefropatie.
35) Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z bodů 28) - 31) kdy průvodním znakem diabetů je oftalmopatie.
36) Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z bodů 28) - 31) kdy průvodním znakem diabetů je arterioskleróza.
37) Komerční balení léčiva obsahující farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z bodů 28) - 31) a doprovodný text nesoucí informaci o tom, že zmíněný farmaceutický přípravek může, nebo by měl být použit pro prevenci a léčbu diabetických komplikací.
Detailní popis vynálezu
Účinky látky podle vynálezu ve smyslu prevence a léčby diabetických komplikací, konkrétně její účinky při prevenci a léčbě neuropatie, nefropatie, oftalmopatie a arteriosklerózy, mohou
Φ Φ ΦΦΦ • · » ΦΦΦ· · · · · • · · · · · · · · ·· • · · · · · ··· · ··· · ♦ ··· Φ · · ··· φφφ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ být prokázány na krysím modelu pomocí stanovení rychlosti přenosu vzruchu ocasním nervem, ischiatickým nervem, stupně poškození glomerulů, množství albuminu vylučovaného močí, pomocí oftalmoskopického vyšetření očního pozadí (určení stupně zakalení), pomocí stanovení hypertrofie a podobňě.
Mezi neuropatie ve smyslu navrhovaného vynálezu řadíme symetrické polyneuropatie senzorických, motorických a autonomních nervů a lokální nebo mnohočetné neuropatie cerebrálního nervstva; oftalmopatií míníme zákal, glaukom, retinopatii, iritidu a další.
Sloučeniny podle navrhovaného vynálezu mohou být syntetizovány metodami popsanými v Japanese Patent Examined Publication No. 41143/1993 a v Japanese Patent Unexamined Publication No. 215771/1990.
Mezi farmaceuticky přijatelné soli podle navrhovaného vynálezu patří například soli s anorganickými kyselinami jako jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková a sírová, soli organických kyselin jako například kyseliny fumárová, maleinová, mandlová, citrónová, vinná, salicylová a další; soli s kovy, například se sodíkem, draslíkem, lithiem, vápníkem, hořčíkem, zinkem a hliníkem a soli aminokyselin, například lyzinu. Dále sem patří hydráty zmíněných solí, např. 1/2 hydrát, 1/3 hydrát, 2/3 hydrát, monohydrát, 3/2 hydrát a dihydrát.
Preferovanými sloučeninami podle vynálezu jsou 4-[a-hydroxy-2methyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3,5-dimethylbenzoát dihydrát (zde někdy též nazývaný sloučenina A-l), (S)-(-)-4-[a-hydroxy-2methyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3,5-dimethylbenzoát sodný 2/3 hydrát (zde někdy též nazývaný sloučenina A-2), (R)-(+)-4-[a• to ·»«· • to · toto·· to · to to • · · · toto to to to toto • « · · · to ··· · ··· · · ··· ·· · ·♦· ·· to ·· <»· ·· ·· hydroxy-2-methyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3,5-dimethylbenzoát sodný 2/3 hydrát (zde někdy též nazývaný sloučenina A-3), (S)-()-4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3,5dimethylbenzoová kyselina (zde někdy též nazývaná sloučenina A4) a (R)-(+)-4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3,5dimethylbenzoová kyselina (zde někdy též nazývaná sloučenina A5) . A-1 je krystalická sloučenina s bodem varu při 271-285 °C. A2 je opticky aktivní sloučenina [a]D 23 5-149,5° (c = 1,0; H2O), stejně jako A-3, pro kterou je [a]D24-147.2° (c = 1,0; H2O). Sloučenina A-4 má bod varu 286-288 °C (teplota rozkladu) a úhel otáčení polarizovaného světla [ot]o -161,5° (c = 1,0;
dimethylformamid) a bod varu sloučeniny A-5 je 286-287 °C (teplota rozkladu) a úhel otáčení polarizovaného světla [a]D 21+260,5° (c = 1,0; dimethylformamid).
Látka pro prevenci a léčbu diabetických komplikací podle navrhovaného vynálezu je připravována ve formě běžného farmaceutického přípravku. Například může být látka podle navrhovaného vynálezu připravena ve formě vhodné pro perorální nebo parenterální podávání, tedy například ve formě tablet, pilulek, prášku, granulí, kapslí, pastilek, sirupu, emulze, suspenze, v injekční formě (tekutina, suspenze), čípků, v inhalační formě, ve formě upravené pro absorpci kůží, ve formě očních kapek, oční masti atd. Léčivo je připraveno smísením účinné látky s farmaceuticky přijatelným nosičem (tj. masťový základ, desintegrátor, látky korigující smyslově nepříjemné vlastnosti léků, emulgátory, rozpouštědla atp.). Je-li připravováno léčivo v pevné formě, jsou přidávána aditiva jako sacharóza, laktóza, celulóza, Dmanitol, maltitol, dextran, škrob, agar, argináty, chitiny,
9 9999
999 999 999 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 99 99 99 chitosany, pektiny, traganty, arabská guma, želatiny, kolageny, kasein, albumin, fosforečnan vápenatý, sorbitol, giycin, karboxymethyl celulóza, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropyl celulóza, hydroxypropylmethyl celulóza, glycerol, polyethylen glykol, hydrogen uhličitan sodný, stearát hořečnatý, talek atd. V případě nutnosti mohou být tablety připraveny jako běžná potahovaná dražé, například cukrem potahované tablety, enterosolventní tablety, tence potažené, dvouvrstevné či vícevrstevné tablety.
V případě přípravy polotekutých přípravků jsou používány živočišné a rostlinné tuky a oleje (olivový olej, kukuřičný olej, ricínový olej a podobně), minerální oleje a tuky (přírodní vazelína, bílé petrolátum, tuhý parafín), vosky (jojobový olej, karnaubský vosk atp.), částečně nebo úplně syntetické estery glycerolu a mastných kyselin (ester kyseliny laurové, ester kyseliny myristové, ester kyseliny palmitové atp.) a další. Mezi vhodné komerčně dostupné produkty patří např. Witepsol (Dynamite Novel) či Pharmasol (NOF Corporation).
Pro přípravu tekutých preparátů jsou používána aditiva jako například chlorid sodný, sorbitol, glycerol, olivový olej, propylen glykol, ethyl alkohol atd. Zvláště při výrobě produktů určených pro injekční podávání jsou používány sterilní vodné roztoky (fyziologický roztok a isotonický roztok) a sterilní oleje (sezamový olej a sojový olej). Je-li to nezbytné, jsou použita i vhodná suspendující činidla (sodium karboxy methyl celulóza), neiontové povrchově aktivní látky, rozpouštědla (benzyl benzoát nebo benzyl alkohol) a další. Oční kapky jsou připravovány převážně ve formě vodného roztoku, nej častěji s použitím sterilního roztoku ··· · • · · · · » · ···· ·· · · · · · · · ·· » t « · » · »·· · ··* · · ··· · · · · · · ·· « ·· ·♦ ·· ·· používaného pro injekce. Oční kapky mohou podle potřeby obsahovat různá aditiva jako například pufr (nejraději borátový, acetátový, uhličitanový, atd.), používaný pro snížení dráždivosti, isotonizující, solubilizační a konzervační činidla, zahušťovadla, chelatační činidla, regulátory pH (pH je obvykle upraveno na 6 8,5), aromatické látky a podobně.
Podíl aktivních složek v takových přípravcích je 0,1 - 100 % z celkové hmotnosti přípravku, nejraději ale 1-50 %.Dávkování je variabilní v závislosti na symptomech, tělesné hmotnosti, věku pacienta atd. V případě perorálního podávání je obvyklé množství účinné látky podávané dospělému člověku 0,01 - 50 mg/kg tělesné hmotnosti/den v jedné nebo několika dávkách.
Příklady provedení vynálezu:
Látka pro prevenci a léčbu diabetických komplikací podle navrhovaného vynálezu je podrobněji popsána v následujících příkladech, které se týkají přípravy i farmakologických účinků jednotlivých přípravků. Je nutné podotknout, že navrhovaný vynález není následujícími příklady v žádném případě limitován.
Příklad 1: Tence potažené tablety sloučenina A-1 50,0 mg
D-manitol 70,5 mg kukuřičný škrob 16,0 mg hydrogenuhličitan sodný 15,0 mg hydroxypropylmethyl celulóza 3,0 mg talek 5,0 mg ·· ···· stearát hořečnatý 0,5 mg
Sloučenina A-l, D-manitol, kukuřičný škrob a hydrogenuhličitan sodný byly smíseny a rozprášením byla přidána hydroxypropylmethyl celulóza. Vzniklé granule byly propasírovány sítem s velikostí oka 24 a nakonec byl přidán talek a stearát hořečnatý. Tablety o hmotnosti 160 mg byly ze směsi připraveny v rotačním kompresoru (Kikusui Seisakusho). V konečné fázi je aplikováno potahující činidlo jako potahovací základ s obsahem hydroxypropylmethyl celulózy v množství 6 mg/tabletu.
Příklad 2: Jemné granule sloučenina A-l 10,0%
D-manitol 89,5 % hydroxypropylcelulóza 0,5 %
Ke směsi látky A-l a D-manitolu byl přidán vodný roztok hydroxypropylcelulózy. Směs byla hnětena s následnou granulaci a vysušením při 50 °C. Granule byly propasírovány sítem s velikostí oka 32 za vzniku požadovaného jemného granulátu.
Příklad 3: Tablety sloučenina A-l D-manitol kukuřičný škrob
50,0 mg 30,0 mg 19,0 mg • · • · · · • · • · · ···· · · · · • · · ···· ····
Μ 9 9 · · · ····· ··· · ·
9 9 9 9 9 9 9 9
9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 hydrogenuhličitan sodný 15,0 mg hydroxypropylmethyl celulóza 1,5 mg talek 5,0 mg stearát hořečnatý 0,5 mg
Sloučenina A-1, D-manitol, kukuřičný škrob a hydrogenuhličitan sodný byly smíseny a rozprášením byla přidána hydroxypropylmethyl celulóza. Vzniklé granule byly propasírovány sítem s velikostí oka 24 a nakonec byl přidán talek a stearát hořečnatý. Tablety o hmotnosti 120 mg byly ze směsi připraveny v rotačním kompresoru (Kikusui Seisakusho).
Příklad 4: Jemné granule sloučenina A-2 5,0 %
D-manitol 92,0 % hydroxymethylpropylcelulóza 3 %
Ke směsi látky A-2 a D-manitolu byl přidán vodný roztok hydroxymethylpropylcelulózy. Směs byla hnětena s následnou granulací a vysušením při 50 °C. Granule byly propasírovány sítem s velikostí oka 32 za vzniku požadovaného jemného granulátu. Farmakologičké účinky farmaceutických přípravků podle vynálezu jsou vysvětleny v následujících experimentálních příkladech.
Experimentální příklad 1:
U šest týdnů starých samců Sprague-Dawley krys byl intravenózním podáním streptozotocinu (65 mg/kg) indukován • · · · • · • · diabetes. Po dalších 2-4 týdnech bylo započato s podáváním 0,5% roztoku hydroxypropylmethylcelulózy s obsahem účinné látky podle vynálezu, a to perorálně lx denně. Po dalších 4-7 týdnech byla pomocí přístroje pro měření indukčního potenciálu (Neuropack 2, Nihon Kohden) měřena rychlost přenosu vzruchu ocasním nervem. Pro měření byla použita modifikovaná metoda podle Miyoshi (Fukuoka Medical Journal, 62, 588-603 (1971)). Konkrétně, podkožní teplota ocásku byla udržována při 37 °C a ocasní nerv byl přes kůži elektricky stimulován a to ve dvou bodech vzdálených od sebe 6 cm. Hodnota rychlosti přenosu vzruchu nervem byla získána podělením vzdálenosti mezi stimulačními body číslem udávajícím rozdíl latencí v indukovaném elektromyogramu. V případě testované skupiny v tabulce 1 byl krevní cukr měřen 6 týdnů po podání. 7 týdnů po podání byl měřen obsah TBX2, stabilního metabolitu TXA2, v moči.
Tabulka 1
| obsah TBX v | rychlost přenosu | ||||
| testovaná dávka | krevní | moči | vzruchu ocasním | ||
| skupina (mg/kg/den) | cukr | (ng/den/100 g) | nervem (m/s) | ||
| (mg/dl) | tělesné | 7 týdnů po podání | |||
| hmotnosti | |||||
| kontrolní skupina | 0 | 122,0 ± | 3,8** | 4,1 ± 0,4” | 44,6 ±0,5** |
| diabetická skupina | 0 | 870,3 ± | 78,5 | 16,9 ± 1,7 | 41,3 ± 0,5 |
| skupina léčená A-l | 0,03 | 718,3 ± | 50,7 | 10,6 ± 1,4” | 42,0 ± 0,5 |
| skupina léčená A-l | 0,1 | 772,1 ± | 32,4 | 6,9 ± 0,8” | 43,4 ± 0,4” |
| skupina léčená A-l | 0,3 | 791,9 ± | 65,5 | 5,1 ± 0,5 ** | 43,7 ± 0,3” |
| skupina léčená A-l | 1,0 | 718,4 ± | 64,1 | 3,4 ± 0,3” | 44,8 ± 0,4” |
• · ·
Zobrazená data udávají průměr ± standardní odchylku pro skupiny 11 - 12 krys. Každá skupina byla porovnávána s diabetickou skupinou Dunnettovým testem ( P < 0,01).
Z výsledků zobrazených v tabulce 1 je zřejmé, že látka A-1 podle vynálezu snižuje následkem diabetů zvýšené množství TXB2 vylučovaného močí a zvyšuje rychlost přenosu vzruchu ocasním nervem, která byla následkem diabetů snížena, a to v závislosti na dávce a bez ovlivnění hladiny krevního cukru.
Tabulka 2
| testovaná skupina | dávka (mg/kg/den) | rychlost přenosu vzruchu ocasním nervem (m/s) 5 týdnů po podání |
| kontrolní skupina | 0 | 43 7 ± θ |
| diabetická skupina | 0 | 39,4 ± 0,2 |
| skupina léčená A-2 | 0,03 | 40,7 ± 0,5** |
| skupina léčená A-2 | 0,1 | 42,6 ± 0,4** |
| skupina léčená A-2 | 0,3 | 43,0 ± 0,3** |
| skupina léčená A-2 | 1,0 | 42,6 ± 0,5** |
Zobrazená data udávají průměrnou hodnotu ± standardní odchylku pro skupiny 10 krys. Každá skupina byla porovnávána s diabetickou skupinou Dunnettovým testem (**P < 0,01).
• · ·· · ·
Tabulka 3
| testovaná skupina | dávka (mg/kg/den) | rychlost přenosu vzruchu ocasním nervem (m/s) 4 týdny po podání |
| kontrolní skupina | 0 | 43,0 ± 0,5 |
| diabetická skupina | 0 | 38,8 ± 0,5 |
| skupina léčená A-4 | 0,3 | 40,9 ± 0,5** |
| skupina léčená A-4 | 1 | 41,3 ± 0,4*’ |
| skupina léčená A-4 | 3 | 41,7 ± 0,5** |
Zobrazená data udávají průměrnou hodnotu ± standardní odchylku pro skupiny 10 krys. Každá skupina hýla porovnávána s diabetickou skupinou Dunnettovým testem ( P < 0,01).
Z výsledků zobrazených v tabulkách 2 a 3 je zřejmé, že látky A-2 a A-4 podle vynálezu zabraňují v závislosti na dávce poklesu rychlosti přenosu vzruchu ocasním nervem způsobené diabetem.
Experimentální příklad 2:
týdnů starým samečkům spontánně diabetických myší (db/db) byla lx denně perorálně podávána 0,5% suspenze hydroxypropylmethylcelulózy s obsahem účinné látky podle vynálezu. Po 4 - 5 týdnech podávání léčiva byla pomocí přístroje pro měření indukčního potenciálu (Neuropack 2, Nihon Kohden) měřena rychlost přenosu vzruchu ischiatickým nervem. K měření byla použita modifikovaná metoda podle Yasuda (Diabetes 38, 832-838 (1989)). Konkrétně, rektální teplota byla udržována při 37 °C a ischiatický nerv byl přes kůži elektricky stimulován a to ve dvou bodech (v zářezu a v kloubu ischiatického nervu). Hodnota rychlosti přenosu vzruchu nervem byla získána podělením • · * • · Β · · vzdálenosti mezi stimulačními body číslem udávajícím rozdíl latencí v indukovaném elektromyogramu.
Tabulka 4
| testovaná skupina | dávka (mg/kg/den) | rychlost přenosu vzruchu ocasním nervem (m/s) 4 týdny po podání |
| diabetická skupina | 0 | 44,3 ± 1,1 |
| skupina léčená A-2 | 0,05 | 46,6 ± 1,5 |
| skupina léčená A-2 | 0,5 | 51,9 ± 1,2 |
| skupina léčená A-2 | 5 | 51,7 ± 1,4 |
Zobrazená data udávají průměrnou hodnotu ± standardní odchylku pro skupiny 7-9 krys. Každá skupina byla porovnávána s diabetickou skupinou Dunnettovým testem (**P < 0,01).
Tabulka 5
| testovaná skupina | dávka (mg/kg/den) | rychlost přenosu vzruchu ocasním nervem (m/s) 5 týdnů po podání |
| diabetická skupina | 0 | 39,6 ± 1,2 |
| skupina léčená A-4 | 0,3 | 45,2 ± 1,2 |
| skupina léčená A-4 | 1 | 45,9 ± 0,7 |
| skupina léčená A-4 | 3 | 45,3 ± 0,8 |
Zobrazená data udávají průměrnou hodnotu ± standardní odchylku pro skupiny 8-9 krys. Každá skupina byla porovnávána s diabetickou skupinou Dunnettovým testem (**P < 0,01).
• · · · · ·
Z výsledků uvedených v tabulkách 4 a 5 je zřejmé, že látky A-2 a
A-4 podle vynálezu zvyšují u spontánně diabetických myší rychlost přenosu vzruchu ischiatickým nervem.
Experimentální příklad 3:
U šest týdnů starých samců Sprague-Dawley krys byl intravenózním podáním streptozotocinu (65 mg/kg) indukován diabetes. Počínaje 16. týdnem po vyvolání diabetů byla zvířatům podávána perorálně v jedné denní dávce suspenze 0,5% hydroxypropylmethylcelulózy obsahující látku A-l. Po dalších 5 týdnech byla u zvířat pomocí přístroje pro měření indukčního potenciálu (Neuropack 2, Nihon Kohden) měřena rychlost přenosu vzruchu ocasním nervem. Pro měření byla použita modifikovaná metoda podle Miyoshi (Fukuoka Medical Journal, 62, 588*603 (1971)). Konkrétně, podkožní teplota ocásku byla udržována při 37 °C a ocasní nerv byl přes kůži elektricky stimulován a to ve dvou bodech vzdálených od sebe 6 cm. Hodnota rychlosti přenosu vzruchu nervem byla získána podělením vzdálenosti mezi stimulačními body číslem udávajícím rozdíl latencí v indukovaném elektromyogramu.
• · · · · ·
Tabulka 6 • · · · • · · · • · · · • · · · · · • · · ·· ·♦ • · · • · · ··· « · • · · • · · ·
| testovaná skupina | dávka (mg/kg/den ) | rychlost přenosu vzruchu ocasním nervem (m/s) před podáním A-1 | rychlost přenosu vzruchu ocasním nervem (m/s) 5 týdnů po podání A-1 |
| kontrolní skupina | 0 | 54,0 ± 0,5 | 54,4 ± 0,5 |
| diabetická skupina | 0 | 46,4 ± 0,5 | 46,9 ± 0,3 |
| skupina léčená A-1 | 0,3 | 46,2 ± 0,5 | 48,3 ± 0,6 |
| skupina léčená A-1 | 1 | 46,1 ± 0,4 | 49,4 ± 0,4** |
| skupina léčená A-1 | 3 | 46,0 ± 0,3 | 50,2 ± 0,5** |
Zobrazená data udávají průměrnou hodnotu ± standardní odchylku pro skupiny 10 krys. Každá skupina byla porovnávána s diabetickou skupinou Dunnettovým testem (**P < 0,01).
Z výsledků shrnutých v tabulce 6 je zřejmé, že látka A-1 zvyšuje, v důsledku rozvinutí diabetů sníženou, rychlost přenosu vzruchu ocasním nervem a to úměrně použité dávce.
Experimentální příklad 4:
U pět týdnů starých samců Sprague-Dawley krys byl intravenózním podáním streptozotocinu (65 mg/kg) indukován diabetes. Počínaje
9. týdnem po vyvolání diabetů byla zvířatům podávána perorálně v jedné denní dávce suspenze 0,5% hydroxypropylmethylcelulózy obsahující látku A-1. Po dalších 9 týdnech byly zvířatům odebrány ledviny za účelem stanovení stupně poškození glomerulů. Orgány byly fixovány v 10% neutrálním roztoku formalínu. Tkáňové řezy byly barveny hematoxylin/eozinem. U glomerulů byl hodnocen stupeň neprůchodnosti (stupnicí 0-4) (0: úplně průchodný; 1: z 25 • · ·♦·· • 9 ·· ··
9 9 9 9
9 9 99
9 9999 9
9 9 9
99 % neprůchodný; 2: z 50 % neprůchodný; 3: ze 75 % neprůchodný; 4: úplně neprůchodný). V každém vzorku bylo hodnoceno 50 glomerulů a celkové skóre bylo použito jako index stupně glomerulárního poškození. Operace byla provedena v jednoduše slepém pokusu. ?
Tabulka 7
| testovaná skupina | dávka (mg/kg/den) | n | stupeň poškození glomerulů |
| diabetická skupina | 0 | 9 | 90,2 ± 7,9 |
| skupina léčená A-1 | 0,3 | 5 | 90,8 ± 10,0 |
| skupina léčená A-1 | 1 | 7 | 65,7 ± 12,0 |
| skupina léčená A-1 | 10 | 8 | 55,4 ± 9,2* |
Zobrazená data udávají průměrnou hodnotu ± standardní odchylku. Každá skupina byla porovnávána s diabetickou skupinou Dunnettovým testem (**P < 0,05).
Z výsledků uvedených v tabulce 7 je zřejmé, že látka A-1 podle vynálezu suprimuje poškození glomerulů způsobené diabetem a to v závislosti na podávané dávce A-1.
Experimentální příklad 5:
U šest týdnů starých samců Sprague-Dawley krys byl intravenózním podáním streptozotocinu (65 mg/kg) indukován diabetes. Počínaje 2. týdnem po vyvolání diabetů byla zvířatům podávána perorálně v jedné denní dávce suspenze 0,5% hydroxypropylmethylcelulozy obsahující látku A-1. V několika týdenních intervalech byla po dobu 24 hodin sbírána moč. Pomocí enzymové imunoanalýzy bylo stanoveno množství albuminu, ·· ···· ··· · • · «
vylučovaného močí. Dále byla fotografována retina a byl stanoven počet nově vzniklých cév. Po ukončení podávání léčiva byla zvířata usmrcena a cévy, jako například aorta, byly odebrány za účelem přípravy tkáňových vzorků. Hematoxylin/eozinem barvené preparáty byly studovány v optickém mikroskopu a kvantitativně byla stanovena tloušťka vnitřní stěny.
Z výsledků výše popsaných příkladů přípravy léčiv i farmakologických experimentů je zřejmé, že farmaceutická látka podle navrhovaného vynálezu je vhodná pro prevenci a léčbu diabetických komplikací, především diabetické neuropatie, nefropatie, oftalmopatie a arteriosklerózy a pod. Působení léčívaje dlouhotrvající i při velmi malých dávkách. Dávkování lx denně je dostačující.
Claims (37)
- PATENTOVÉ Nároky1 . Látka pro prevenci a léčbu diabetických komplikací, obsahující jako aktivní složku 4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(limidazolyl)benzyl]-3,5~dimethylbenzoovou kyselinu, její opticky aktivní sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Látka pro prevenci a léčbu diabetických komplikací, obsahující jako aktivní složku 4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(limidazolyl)benzyl]-3,5-dimethylbenzoát sodný dihydrát.
- 3. Látka pro prevenci a léčbu diabetických komplikací, obsahující jako aktivní složku (S)-(-)-4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(l imidazolyl)benzyl]-3,5-dimethylbenzoovou kyselinu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
- 4. Látka pro prevenci a léčbu diabetických komplikací, obsahující jako aktivní složku (S)-(-)-4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(l imidazolyl)benzyl]-3,5-dimethylbenzoát 2/3 hydrát.
- 5. Látka podle nároků 1-4 určená pro prevenci a léčbu diabetických komplikací, když alespoň jeden z průvodních příznaků patří do skupiny obsahující neuropatii, nefropatii, oftalmopatii a arteriosklerózu.
- 6. Látka určená pro prevenci a léčbu podle kteréhokoliv z nároků1-4 je-li průvodním znakem diabetů neuropatie.•9 999 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 994\Λ 9 9 9 9 9 9 999 9 999 9 99 9 9 9 9 9 9 9 999 9 99 99 99 99
- 7. Látka určená pro prevenci a léčbu podle kteréhokoliv z nároků 1- 4, je-li průvodním znakem diabetů nefropatie.
- 8. Látka určená pro prevenci a léčbu podle kteréhokoliv z nároků 1- 4, je-li průvodním znakem diabetů oftalmopatie.
- 9. Látka určená pro prevenci a léčbu podle kteréhokoliv z nároků 1- 4, je-li průvodním znakem diabetů arterioskleróza.
- 10. Způsob prevence a léčby diabetických komplikací vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství 4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(l -imidazolyl)benzyl]-3,5dimetbylbenzoovoé kyseliny, její opticky aktivní sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
- 11. Způsob prevence a léčby diabetických komplikací vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství 4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3,5dimethylbenzoátu sodného dihydrátu.
- 12. Způsob prevence a léčby diabetických komplikací vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství (S)-(-)-4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(l-imidazolyl)benzyl] -3,5-dimethylbenzoové kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli.·· ···· • · · · · · · · * · · • · · · · · · ···· • · · · · · ··· » ··· · · • · · · · · · · · ·· · ·· ·· «· ··
- 13. Způsob prevence a léčby diabetických komplikací vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství (S)-(-)-4-[oc-hydroxy-2-methyl-5-(l-imidazolyl)benzyl] -3,5-dimethylbenzoátu sodného 2/3 hydrátu.
- 14. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 10-13 vyznačující se tím, že alespoň jeden z průvodních příznaků diabetů patří do skupiny obsahující neuropatii, nefropatii, oftalmopatii a arteriosklerózu.
- 15. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 10-13 vyznačující se tím, že průvodním znakem diabetů je neuropatie.
- 16. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 10-13 vyznačuj ící se tím, že průvodním znakem diabetů je nefropatie.
- 17. Způsob podle kteréhokoliv z bodů nároků 10 - 13 vyznačující se tím, že průvodním znakem diabetů je oftalmopatie.
- 18. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 10-13 vyznačující se tím, že průvodním znakem diabetů je arterioskleróza.
- 19. Použití 4-[ot-hydroxy-2-methyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3,5dimethylbenzoovoé kyseliny, její opticky aktivní sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu diabetických komplikací.·« ·»· • 999 99 999 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 99 • · · 9 9 99 9 9 99 9 9 9 999 99 99
- 20. Použití 4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3,5dimethylbenzoátu sodného dihydrátu k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu diabetických komplikací.
- 21. Použití (S)-(-)-4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(l-imidazolyl) benzyl]-3,5-dimethylbenzoové kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu diabetických komplikací.
- 22. Použití (S)-(-)-4-[a-hydroxy-2-methyl-5-( 1-imidazolyl) benzyl]-3,5-dimethylbenzoátu sodného 2/3 hydrátu k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu diabetických komplikací.
- 23. Použití látek podle kteréhokoliv z nároků 19 - 22, když alespoň jeden z průvodních příznaků diabetů patří do skupiny obsahující neuropatii, nefropatii, oftalmopatii a arteriosklerózu.
- 24. Použití látek podle kteréhokoliv z nároků 19 - 22, když průvodním znakem diabetů je neuropatie.
- 25. Použití látek podle kteréhokoliv z nároků 19 - 22, když průvodním znakem diabetů je nefropatie.
- 26. Použití látek podle kteréhokoliv z nároků 19 průvodním znakem diabetů je oftalmopatie.
- 27. Použití látek podle kteréhokoliv z nároků 19 průvodním znakem diabetů je arterioskleróza.22, když22, když ·· ···· • · ·· 99 99 999 9 9 9 9 9 99 9 9 « 9 · · • »·· 9 999 9 · • · · 9 9 999 99 99 99 ·· 9
- 28. Farmaceutický přípravek pro prevenci a léčbu diabetických komplikací vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství 4-[a-hydroxy-2-methy 1-5-( l-imidazolyl)benzyl]-3,5dimethylbenzoové kyseliny, její opticky aktivní sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 29. Farmaceutický přípravek pro prevenci a léčbu diabetických komplikací vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství 4-[a,-hydroxy-2-methyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3,5dimethylbenzoátu sodného dihydrátu a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 30. Farmaceutický přípravek pro prevenci a léčbu diabetických komplikací vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství (S)-(-)-4-[ot-hydroxy-2-methyl-5-(l-imidazolyl)benzyl] -3,5-dimethylbenzoové kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 31. Farmaceutický přípravek pro prevenci a léčbu diabetických komplikací vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství (S)-(-)-4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(l-imidazolyl)benzyl] -3,5-dimethylbenzoátu 2/3 hydrátu a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 32. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 28-31 vyznačující se tím, že je určen pro použití v případě, kdy alespoň jeden z průvodních příznaků diabetů patří do skupiny obsahující neuropatii, nefropatii, oftalmopatii a arteriosklerózu.·· ··»· ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · » · « · · · · ·· • ··· · ··· · · • · · · · ·· «· ·· ··
- 33. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 28-31 vyznačující se tím, zeje určen pro použití v případě, kdy průvodním znakem diabetů je neuropatie.
- 34. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 28-31 vyznačující se tím, že je určen pro použití v případě, kdy průvodním znakem diabetů je nefropatie.
- 35. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 28-31 vyznačující se tím, že je určen pro použití v případě, kdy průvodním znakem diabetů je oftalmopatie.
- 36. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 28-31 vyznačující se tím, že je určen pro použití v případě, kdy průvodním znakem diabetů je arterioskleróza.
- 37. Komerční balení léčiva vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 28 31 a doprovodný text nesoucí informaci o tom, že zmíněný farmaceutický přípravek může, nebo by měl být použit pro prevenci a léčbu diabetických komplikací.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34016195 | 1995-12-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ9802012A3 true CZ9802012A3 (cs) | 1998-12-16 |
| CZ294485B6 CZ294485B6 (cs) | 2005-01-12 |
Family
ID=18334321
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982012A CZ294485B6 (cs) | 1995-12-27 | 1996-12-24 | Léčivo pro prevenci a léčbu diabetických komplikací |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US6060496A (cs) |
| EP (2) | EP1394151A1 (cs) |
| JP (1) | JP3448869B2 (cs) |
| KR (2) | KR100443891B1 (cs) |
| CN (2) | CN1092645C (cs) |
| AT (1) | ATE252563T1 (cs) |
| AU (1) | AU716332B2 (cs) |
| BG (1) | BG63803B1 (cs) |
| BR (1) | BR9612316A (cs) |
| CA (1) | CA2241856C (cs) |
| CZ (1) | CZ294485B6 (cs) |
| DE (1) | DE69630465T2 (cs) |
| EE (1) | EE03524B1 (cs) |
| ES (1) | ES2210399T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0000422A3 (cs) |
| IL (1) | IL125104A (cs) |
| IS (1) | IS4784A (cs) |
| MX (1) | MX9805317A (cs) |
| NO (1) | NO316494B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ324454A (cs) |
| RU (1) | RU2173148C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997024333A1 (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69630465T2 (de) * | 1995-12-27 | 2004-07-22 | Mitsubishi Pharma Corp. | Vorsorge-/heilmittel fur die komplikationen von diabetes |
| DE60034448D1 (de) | 1999-05-25 | 2007-05-31 | Mitsubishi Pharma Corp | PROMOTOREN FüR DIE EXPRESSION DES MYELIN ASSOZIIERTEN GLYCOPROTEINS (MAG) |
| US6482844B1 (en) * | 2000-04-07 | 2002-11-19 | Neurogen Corporation | 1-benzylimidazole derivatives |
| AU2001215513A1 (en) * | 2000-11-24 | 2002-06-03 | Toyo Shinyaku Co., Ltd. | Foods containing young wheat leaf powder |
| DE10229180A1 (de) | 2002-06-28 | 2004-01-29 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verwendung von Vasopeptidase-Inhibitoren bei der Behandlung von metabolischen Erkrankungen, Nephropathie und mit AGE assoziierten Erkrankungen |
| US20040121489A1 (en) * | 2002-08-29 | 2004-06-24 | Dharnidharka Vikas R. | COX-2 mediated altered prostaglandin balance in diabetes complications |
| GB0314945D0 (en) * | 2003-06-26 | 2003-07-30 | Black & Decker Inc | Vacuum cleaner |
| TWI338583B (en) * | 2004-05-20 | 2011-03-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | Solid pharmaceutical formulation |
| JP2011517313A (ja) | 2007-12-11 | 2011-06-02 | ビアメト ファーマシューティカルズ，インク． | 金属結合部分を標的化部分と組み合わせて使用する金属酵素阻害剤 |
| RU2741715C1 (ru) * | 2020-03-20 | 2021-01-28 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования формирования микрососудистых осложнений сахарного диабета 2 типа |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK531479A (da) * | 1979-01-19 | 1980-07-20 | Pfizer | Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf |
| JPS61277670A (ja) * | 1985-06-03 | 1986-12-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | イミダゾ−ル誘導体 |
| US4661603A (en) * | 1982-03-03 | 1987-04-28 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Imidazole derivatives |
| JPS6147477A (ja) * | 1984-08-14 | 1986-03-07 | Kowa Co | 新規１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル誘導体 |
| JPS63119425A (ja) * | 1986-11-07 | 1988-05-24 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 免疫機能改善薬 |
| JPS63310825A (ja) * | 1987-06-03 | 1988-12-19 | フアルミタリア・カルロ・エルバ・エツセ・エルレ・エルレ | 医薬に有用な二環式化合物のｎ−イミダゾリル誘導体 |
| JP2814513B2 (ja) * | 1988-02-03 | 1998-10-22 | 吉富製薬株式会社 | 溶出性の改良された製剤組成物 |
| US5091191A (en) * | 1988-02-03 | 1992-02-25 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition with improved dissolution property |
| JPH037281A (ja) * | 1989-03-31 | 1991-01-14 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kk | 新規イミダゾール誘導体およびその医薬用途 |
| WO1990012009A1 (en) | 1989-03-31 | 1990-10-18 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | New imidazole derivatives, production thereof, and uses thereof as medicines |
| US5401851A (en) * | 1992-06-03 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
| DE69630465T2 (de) | 1995-12-27 | 2004-07-22 | Mitsubishi Pharma Corp. | Vorsorge-/heilmittel fur die komplikationen von diabetes |
-
1996
- 1996-12-24 DE DE69630465T patent/DE69630465T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-24 CN CN96180052A patent/CN1092645C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-24 HU HU0000422A patent/HUP0000422A3/hu unknown
- 1996-12-24 AU AU11735/97A patent/AU716332B2/en not_active Ceased
- 1996-12-24 EP EP03022894A patent/EP1394151A1/en not_active Withdrawn
- 1996-12-24 WO PCT/JP1996/003776 patent/WO1997024333A1/ja not_active Ceased
- 1996-12-24 AT AT96942640T patent/ATE252563T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-24 ES ES96942640T patent/ES2210399T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-24 EE EE9800208A patent/EE03524B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-24 CN CNB011172541A patent/CN1159009C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-24 JP JP52417797A patent/JP3448869B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-24 RU RU98113956/14A patent/RU2173148C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-24 IL IL12510496A patent/IL125104A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-24 US US09/091,993 patent/US6060496A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-24 NZ NZ324454A patent/NZ324454A/xx unknown
- 1996-12-24 KR KR10-1998-0702751A patent/KR100443891B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-24 CA CA002241856A patent/CA2241856C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-24 CZ CZ19982012A patent/CZ294485B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-24 BR BR9612316A patent/BR9612316A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-24 KR KR10-2004-7004476A patent/KR100471351B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-24 EP EP96942640A patent/EP0881218B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-06-26 IS IS4784A patent/IS4784A/is unknown
- 1998-06-26 NO NO982988A patent/NO316494B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-29 MX MX9805317A patent/MX9805317A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 BG BG102633A patent/BG63803B1/bg unknown
-
2000
- 2000-02-04 US US09/498,481 patent/US6258834B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-05-08 US US09/850,000 patent/US20010036957A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-02-25 US US10/080,660 patent/US20020169194A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-01-30 US US10/354,136 patent/US20030130332A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-02-24 US US10/784,232 patent/US20040171663A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-06-15 US US11/152,376 patent/US20050239856A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-02-28 US US11/363,202 patent/US20060148875A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1795194A2 (fr) | Utilisation d'un antagoniste des récepteurs CB1 associé à un bêta3-agoniste pour la préparation de médicaments utiles pour traiter l'appétence | |
| CZ9802012A3 (cs) | Látka pro prevenci a léčbu diabetických komplikací, způsob prevence a léčby diabetických komplikací zahrnující podání zmíněné látky, použití zmíněné látky k výrobě léčiva, výsledný farmaceutický přípravek a jeho komerční balení | |
| JP2009539996A (ja) | 腎機能障害を持つ個体における利尿改善方法 | |
| DE60309887T2 (de) | Kombination von einem aromatasehemmer mit einem bisphosphonat | |
| NO313935B1 (no) | Anvendelse av angiotensin II antagonister for fremstilling av et medikamentfor behandling av svekket nerveledningshastighet, s¶rligdiabetisk nevropati | |
| JPH11506732A (ja) | 白血病治療薬の製造に関するベンゾイミダゾール類の使用 | |
| JPWO1997024333A1 (ja) | 糖尿病性合併症の予防・治療剤 | |
| KR20030016222A (ko) | 수술후 스트레스 예방ㆍ치료제 | |
| US6069147A (en) | Thermogenesis stimulating drugs | |
| EP1243261A1 (en) | Use of a hydantoin derivative in a pharmaceutical composition against hypoalbuminaemia | |
| JP2002506463A (ja) | 利尿機能および腎機能を回復するためのアデノシンａ１レセプターアンタゴニスト含有組成物および方法 | |
| HK1015777B (en) | Preventives/remedies for complications of diabetes | |
| EP0028410B1 (de) | Verwendung von die Thromboxan-Synthase hemmenden Verbindungen bei der Behandlung der Fettsucht und der Senkung des Insulinspiegels | |
| RU2241454C2 (ru) | Стимуляторы экспрессии mag | |
| JP2003221334A (ja) | 糖尿病性合併症の予防・治療剤 | |
| Buschmann et al. | Use of sodium channel blockers for the treatment of preterm labor | |
| JP2001328939A (ja) | 血糖降下剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19961224 |