CZ294485B6 - Léčivo pro prevenci a léčbu diabetických komplikací - Google Patents

Léčivo pro prevenci a léčbu diabetických komplikací Download PDF

Info

Publication number
CZ294485B6
CZ294485B6 CZ19982012A CZ201298A CZ294485B6 CZ 294485 B6 CZ294485 B6 CZ 294485B6 CZ 19982012 A CZ19982012 A CZ 19982012A CZ 201298 A CZ201298 A CZ 201298A CZ 294485 B6 CZ294485 B6 CZ 294485B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
diabetes
treatment
prevention
group
medicament
Prior art date
Application number
CZ19982012A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ9802012A3 (cs
Inventor
Yoshiharu Hyayshi
Nobuharu Goto
Original Assignee
Welfide Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Welfide Corporation filed Critical Welfide Corporation
Publication of CZ9802012A3 publication Critical patent/CZ9802012A3/cs
Publication of CZ294485B6 publication Critical patent/CZ294485B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Dental Tools And Instruments Or Auxiliary Dental Instruments (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Léčivo pro prevenci a léčbu diabetických komplikací obsahující 4-[.alfa.-hydroxy-2-methyl-5-(1-imidazolyl)-benzyl]-3,5-dimethylbenzoovou kyselinu, její opticky aktivní sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Léčivo je vhodné pro prevenci a léčbu diabetických komplikací, jakými jsou např. diabetická neuropatie, nefropatie, oftalmopatie a arterioskleróza.ŕ

Description

Léčivo pro prevenci a léčbu diabetických komplikací
Oblast techniky
Navrhovaný vynález se týká léčiva pro prevenci a léčbu diabetických komplikací, jmenovitě pro prevenci a léčbu diabetické neuropatie, nefropatie, oftalmopatie a arteriosklerózy, jehož aktivní složkou je 4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3, 5-dimethylbenzoová kyselina, její opticky aktivní sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Dosavadní stav techniky
Výsledkem objevu inzulínu a jeho klinické aplikace byl značný pokrok v léčbě diabetů. Značně se zvýšil počet pacientů s diabetem, kteří s touto, do té doby smrtelnou chorobou, přežívali. Dalším problémem se ovšem stala léčba chronických komplikací spojených s diabetem.
Léčba diabetů směřuje k prevenci takových chronických komplikací a prakticky se sestává z neustálé kontroly hladiny krevního cukru a přímé léčby komplikací. Hlavními chronickými komplikacemi diabetů jsou neuropatie, nefropatie, oftalmopatie arterioskleróza a podobná onemocnění (David M. a kol., N. Engl. J. Med., 328, p. 1676-1685 (1993)).
Různým faktorům byla připisována zodpovědnost za vznik a progresi chronických komplikací diabetů. Mezi známé patří například teorie o abnormálním metabolismu sorbitolu, podle které je příčinou podněcování aktivity polyolové metabolické dráhy produkující sorbitol (Gabbay K. H. a kol., New Engl. J. Med., 288, 831-837 (1973)), teorie poruchy oběhového systému, podle které je příčinou snížený průtok krve zapříčiněný angiopatií (Dyck P. J. a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 82 25 13-25 17 (1985)), teorie přisuzující onemocnění látce, vzniklé neenzymatickou vazebnou reakcí proteinu a redukující glukózy (AGE: advanced glycation endoproduct - vnitřní produkt pokročilé glykace) (Brownlee M. a kol., N. Engl. J. Med. 3 18, 13 15-1321 (1988)) a podobně. S ohledem na každou z těchto hypotéz byly připraveny inhibitor aldóza reduktázy a lipoprostaglandin El, a pracuje se na vývoji inhibitoru produkce AGE.
Pacienti trpící diabetem vykazují zvýšenou agregaci krevních destiček a bylo zjištěno, že mechanizmem, který toto zapříčiňuje, je zvýšená biosyntéza thromboxanu (zde zkracován jako TX) A2 následkem hyperglykémie. Tento fakt je považován za jeden z patogenů diabetických chronických komplikací (Giovani Dáví M. D. a kol., N. Engl. J. Med. 322, 1769-1774 (1990)). A tak se začaly vyvíjet lipoprostaglandin El (zde někdy zkracován jako Lipo PGEI), který působí na zlepšení periferní cirkulace nebo inhibuje agregaci krevních destiček, 6-[4-(l-cyklohexyll,2,3,4-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydrokarbo styryl (cilostazol) a 6-[4(R)-chlorofenylsulfonamido]-l-(3-pyridylmethyl)pynOlidin-2(S)yl)-5-(Z)-hexenová kyselina, hydrochlorid (výzkumné číslo: KDI-792) působící antagonisticky k receptorům TXA2 a inhibičně na syntézu TXA2, jako látky pro prevenci a léčbu diabetických komplikací.
Na druhou stranu japonská patentová přihláška publikovaná pod číslem 41143/1993 popisuje 4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(limidazolyl)benzyl]-3, 5-dimethylbenzoovou kyselinu vykazující farmakologické vlastnosti jako například silnou inhibiční aktivitu biosyntézy TXA2, inhibici agregace krevních destiček, vazodilatační aktivitu a další podobné vlastnosti, které jsou užitečné při prevenci a léčbě trombózy, mozkové hemorrhagie, infarktu myokardu, akutní zástavy srdce, angíny pectoris, hypertenze, astmatu, nefritidy atd., a její opticky aktivní sloučeniny a farmaceuticky přijatelné soli. Nicméně není známo, že by tyto sloučeniny působily jako přípravky pro prevenci a léčbu diabetických komplikací.
Za těchto okolností bylo velmi žádoucí vyvinout nový terapeutický prostředek, který působí přímo na chronické komplikace diabetů ve smyslu prevence a léčby diabetů a který je schopný zajistit lepší kvalitu života pacienta.
Lípo PGE, cilostazol. KDI-792 a další podobné látky, které jsou vyvíjeny jako sloučeniny pro prevenci a léčbu diabetických komplikací na základě již zmíněných požadovaných vlastností jakými jsou zlepšování periferní cirkulace, inhibice agregace krevních destiček a antagonistické působení na receptory TXA2 a inhibice biosyntézy TXA2, všechny vykazují jen krátkodobou aktivitu a vyžadují opakované podávání 2 x až 3 x denně. Uvažujeme-li kvalitu života pacientů trpících diabetem, jsou tyto přípravky sotva dostačující.
Autoři vynálezu potvrdili, že sodium ozagrel [(E)-p-(imidazol-lylmethyl)cinamát sodný] působící inhibičně na syntézu TXA2 suprimuje zvýšení biosyntézy TXA2 u diabetických krys, ale nezlepšuje sníženou rychlost přenosu podráždění ocasním nervem. Z toho vyplývá, že ne každý inhibitor syntézy TXA2 je účinný ve smyslu léčby diabetických komplikací.
Popis vynálezu
Autoři tohoto vynálezu vyvinuli značné úsilí ve studiu této oblasti a zjistili, že 4-[a-hydroxy-2methyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3, 5- dimethylbenzoová kyselina, její opticky aktivní sloučeniny a její farmaceuticky přijatelné soli, vykazují farmakologickou aktivitu ve smyslu inhibice biosyntézy TXA2, inhibice agregace krevních destiček a ovlivnění vazodilatace a jsou vhodné pro prevenci a léčbu diabetických komplikací, jmenovitě pro prevenci a léčbu diabetické neuropatie, nefropatie, oftalmopatie a arteriosklerózy. Výsledkem této práce je navrhovaný vynález, který zahrnuje:
1) Použití 4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(l-iniidazolyl)benzyl]-3,5-dimethylbenzoové kyseliny, její opticky aktivní sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu diabetických komplikací.
2) Použití dihydrátu 4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(l-imidazolyl)-benzyl]-3,5-dimethylbenzoátu sodného k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu diabetických komplikací.
3) Použití (S)-(-}-4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3,5-dimethylbenzoové kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu diabetických komplikací.
4) Použití (S)-(-)-4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3,5-dimethylbenzoátu sodného, 2/3 hydrátu, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu diabetických komplikací.
5) Použití látek podle kteréhokoliv z bodů 1 až 4, kde alespoň jeden z průvodních příznaků diabetů je vybrán ze skupiny zahrnující neuropatii, nefropatii, oftalmopatii a arteriosklerózu.
6) Použití látek podle kteréhokoliv z bodů 1 až 4, kde průvodním znakem diabetů je neuropatie.
7) Použití látek podle kteréhokoliv z bodů 1 až 4, kde průvodním znakem diabetů je nefropatie.
8) Použití látek podle kteréhokoliv z bodů 1 až 4, kde průvodním znakem diabetů je oftalmopatie.
Použití látek podle kteréhokoliv z bodů 1 až 4, kde průvodním znakem diabetů je arterioskleróza.
_2CZ 294485 B6
Detailní popis vynálezu
Účinky látky podle vynálezu ve smyslu prevence a léčby diabetických komplikací, konkrétně její účinky při prevenci a léčbě neuropatie, nefropatie, oftalmopatie a arteriosklerózy, mohou být prokázány na krysím modelu pomocí stanovení rychlosti přenosu vzruchu ocasním nervem, ischiatickým nervem, stupně poškození glomerulů, množství albuminu vylučovaného močí, pomocí oftalmoskopického vyšetření očního pozadí (určení stupně zakalení), pomocí stanovení hypertrofíe a podobně.
Mezi neuropatie ve smyslu navrhovaného vynálezu řadíme symetrické polyneuropatie senzorických, motorických a autonomních nervů a lokální nebo mnohočetné neuropatie cerebrálního nervstva, oftalmopatií míníme zákal, glaukom, retinopatii, iritidu a další.
Sloučeniny podle navrhovaného vynálezu mohou být syntetizovány metodami popsanými vJapanese Patent Examined Publication No. 41143/1993 a v Japanese Patent Unexamined Publication No. 215771/1990.
Mezi farmaceuticky přijatelné soli podle navrhovaného vynálezu patří například soli s anorganickými kyselinami jako jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková a sírová, soli organických kyselin jako například kyseliny fumarová, maleinová, mandlová, citrónová, vinná, salicylová a další, soli s kovy, například se sodíkem, draslíkem, lithiem, vápníkem, hořčíkem, zinkem a hliníkem a soli aminokyselin, například lyzinu. Dále sem patří hydráty zmíněných solí, např. 1/2 hydrát, 1/3 hydrát, 2/3 hydrát, monohydrát, 3/2 hydrát a dihydrát.
Preferovanými sloučeninami podle vynálezu jsou dihydrát 4-[ahydroxy-2-methyl-5-(limidazolyl)benzyl]-3, 5-dimethylbenzoátu (zde někdy též nazývaný sloučenina A-l), (S)-(-)4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3, 5-dimethylbenzoát sodný, 2/3 hydrát (zde někdy též nazývaný sloučenina A-2) a (S)-(-)-4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3, 5-dimethylbenzoová kyselina (zde někdy též nazývaná sloučenina A-4). A-l je krystalická sloučenina s teplotou tání při 271 až 285 °C. A-2 je opticky aktivní sloučenina [a]D 23’5-149,5° (c = 1,0; H2O). Sloučenina A-4 má teplotu varu 286 až 288 °C (teplota rozkladu) a úhel otáčení polarizovaného světla [a]D 21-161,5° (c = 1,0, dimethylformamid).
Látka pro prevenci a léčbu diabetických komplikací podle navrhovaného vynálezu je připravována ve formě běžného farmaceutického přípravku. Například může být látka podle navrhovaného vynálezu připravena ve formě vhodné pro perorální nebo parenterální podávání, tedy například ve formě tablet, pilulek, prášku, granulí, kapslí, pastilek, sirupu, emulze, suspenze, v injekční formě (tekutina, suspenze), čípků, v inhalační formě, ve formě upravené pro absorpci kůží, ve formě očních kapek, oční masti atd. Léčivo je připraveno smísením účinné látky s farmaceuticky přijatelným nosičem (tj. masťový základ, desintegrátor, látky korigující smyslově nepříjemné vlastnosti léků, emulgátoiy, rozpouštědla atp.). Je-li připravováno léčivo v pevné formě, jsou přidávána aditiva jako sacharóza, laktóza, celulóza. D-manitol, maltitol, dextran, škrob, agar, argináty, chitiny, chitosany, pektiny, traganty, arabská guma, želatiny, kolageny, kasein, albumin, fosforečnan vápenatý, sorbitol, glycin, karboxymethyl celulóza, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropyl celulóza, hydroxypropylmethyl celulóza, glycerol, polyethylen glykol, hydrogen uhličitan sodný, stearát hořečnatý, talek atd. V případě nutnosti mohou být tablety připraveny jako běžná potahovaná dražé, například cukrem potahované tablety, enterosolventní tablety, tence potažené, dvouvrstevné či vícevrstevné tablety.
V případě přípravy polotekutých přípravků jsou používány živočišné a rostlinné tuky a oleje (olivový olej, kukuřičný olej, ricínový olej a podobně), minerální oleje a tuky (přírodní vazelína, bílé petrolátum, tuhý parafín), vosky (jojobový olej, kamaubský vosk atp.), částečně nebo úplně
-3CZ 294485 B6 syntetické estery glycerolu a mastných kyselin (ester kyseliny laurové, ester kyseliny myristové, ester kyseliny palmitové atp.) a další. Mezi vhodné komerčně dostupné produkty patří např.
Witepsol (Dynamite Novel) či Pharmasol (NOF Corporation).
Pro přípravu tekutých preparátů jsou používána aditiva jako například chlorid sodný, sorbitol, glycerol, olivový olej, propylen glykol, ethyl alkohol atd. Zvláště při výrobě produktů určených pro injekční podávání jsou používány sterilní vodné roztoky (fyziologický roztok a izotonický roztok) a sterilní oleje (sezamový olej a sojový olej). Je-li to nezbytné, jsou použita i vhodná suspendující činidla (sodium karboxy methyl celulóza), neiontové povrchově aktivní látky, rozpouštědla (benzyl benzoát nebo benzyl alkohol) a další. Oční kapky jsou připravovány převážně ve formě vodného roztoku, nejčastěji s použitím sterilního roztoku používaného pro injekce. Oční kapky mohou podle potřeby obsahovat různá aditiva jako například pufr (nejraději borátový, acetátový, uhličitanový, atd.), používaný pro snížení dráždivosti, izotonizující, solubilizační a konzervační činidla, zahušťovadla, chelatační činidla, regulátory pH (pH je obvykle upraveno na 6 až 8,5), aromatické látky a podobně.
Podíl aktivních složek v takových přípravcích je 0,1 až 100% z celkové hmotnosti přípravku, nejraději ale 1 až 50 %.Dávkování je variabilní v závislosti na symptomech, tělesné hmotnosti, věku pacienta atd. V případě perorálního podávání je obvyklé množství účinné látky podávané dospělému člověku 0,01 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti/den v jedné nebo několika dávkách.
Příklady provedení vynálezu
Látka pro prevenci a léčbu diabetických komplikací podle navrhovaného vynálezu je podrobněji popsána v následujících příkladech, které se týkají přípravy i farmakologických účinků jednotlivých přípravků. Je nutné podotknout, že navrhovaný vynález není následujícími příklady v žádném případě limitován.
Příklad 1: Tence potažené tablety sloučenina A-l 50,0 mg
D-manitol 70,5 mg kukuřičný škrob 16,0 mg hydrogenuhličitan sodný 15,0 mg hydroxypropylmethylcelulóza 3,0 mg talek 5,0 mg stearát hořečnatý 0,5 mg
Sloučenina A-l, D-manitol, kukuřičný škrob a hydrogenuhličitan sodný byly smíseny a rozprášením byla přidána hydroxypropylmethyl celulóza. Vzniklé granule byly propasírovány sítem s velikostí oka 24 a nakonec byl přidán talek a stearát hořečnatý. Tablety o hmotnosti 160 mg byly ze směsi připraveny v rotačním kompresoru (Kikusui Seisakusho). V konečné fázi je aplikováno potahující činidlo jako potahovací základ s obsahem hydroxypropylmethyl celulózy v množství 6 mg/tabletu.
Příklad 2: Jemné granule sloučenina A-l
D-manitol hydroxypropylcelulóza
10,0%
89,5 %
0,5 %
-4CZ 294485 B6
Ke směsi látky A-l a D-manitolu byl přidán vodný roztok hydroxypropylcelulózy. Směs byla hnětena s následnou granulaci a vysušením při 50 °C. Granule byly propasírovány sítem s velikostí oka 32 za vzniku požadovaného jemného granulátu.
Příklad 3: Tablety sloučenina A-l 50,0 mg
D-manitol 30,0 mg kukuřičný škrob 19,0 mg hydrogenuhličitan sodný 15,0 mg hydroxypropylmethylcelulóza 1,5 mg talek 5,0 mg stearát hořečnatý 0,5 mg
Sloučenina A-l, D-manitol, kukuřičný škrob a hydrogenuhličitan sodný byly smíseny a rozprášením byla přidána hydroxypropylmethyl celulóza. Vzniklé granule byly propasírovány sítem s velikostí oka 24 a nakonec byl přidán talek a stearát hořečnatý. Tablety o hmotnosti 120 mg byly ze směsi připraveny v rotačním kompresoru (Kikusui Seisakusho).
Příklad 4: Jemné granule sloučenina A-2 5,0 %
D-manitol 92,0 % hydroxypropylmethylcelulóza 3 %
Ke směsi látky A-2 a D-manitolu byl přidán vodný roztok hydroxymethylpropylcelulózy. Směs byla hnětena s následnou granulaci a vysušením při 50 °C. Granule byly propasírovány sítem s velikostí oka 32 za vzniku požadovaného jemného granulátu.
Farmakologické účinky farmaceutických přípravků podle vynálezu jsou vysvětleny v následujících experimentálních příkladech.
Experimentální příklad 1:
U šest týdnů starých samců Sprague-Dawley krys byl intravenózním podáním streptozotocinu (65 mg/kg) indukován diabetes. Po dalších 2 až 4 týdnech bylo započato s podáváním 0,5 % roztoku hydroxypropylmethylcelulózy s obsahem účinné látky podle vynálezu, a to perorálně lx denně. Po dalších 4 až 7 týdnech byla pomocí přístroje pro měření indukčního potenciálu (Neuropack 2, Nihon Kohden) měřena rychlost přenosu vzruchu ocasním nervem. Pro měření byla použita modifikovaná metoda podle Miyoshi (Fukuoka Medical Joumal, 62, 588-603 (1971)). Konkrétně, podkožní teplota ocásku byla udržována při 37 °C a ocasní nerv byl přes kůži elektricky stimulován a to ve dvou bodech vzdálených od sebe 6 cm. Hodnota rychlosti přenosu vzruchu nervem byla získána podělením vzdálenosti mezi stimulačními body číslem udávajícím rozdíl latencí v indukovaném elektromyogramu. V případě testované skupiny v tabulce 1 byl krevní cukr měřen 6 týdnů po podání. 7 týdnů po podání byl měřen obsah TBX2, stabilního metabolitu TXA2, v moči.
-5CZ 294485 B6
Tabulka 1
obsah TBX v rychlost přenosu
testovaná dávka krevní moči vzruchu ocasním
skupina (mg/kg/den) cukr (ng/den/100 g) nervem (m/s)
(mg/dl) tělesné hmotnosti 7 týdnů po podání
kontrolní skupina 0 122,0 ±3,8** 4,1 ±0,4** 44,6 ±0,5**
diabetická skupina 0 870,3 ± 78,5 16,9 ± 1,7 41,3 ± 0,5
skupina léčená A-l 0,03 718,3 ±50,7 10,6 ± 1,4** 42,0 ± 0,5
skupina léčená A-l 0,1 772,1 ± 32,4 6,9 ± 0,8** 43,4 ± 0,4**
skupina léčená A-l 0,3 791,9 ±65,5 5,1 ±0,5** 43,7 ±0,3**
skupina léčená A-l 1.0 718.4 ±64.1 3.4 ±0.3** 44,8 ± 0.4**
Zobrazená data udávají průměr ± standardní odchylku pro skupiny 11 až 12 krys. Každá skupina byla porovnávána s diabetickou skupinou Dunnettovým testem (**P < 0, 01).
Z výsledků zobrazených v tabulce 1 je zřejmé, že látka A-l podle vynálezu snižuje následkem diabetů zvýšené množství TXB2 vylučovaného močí a zvyšuje íychlost přenosu vzruchu ocasním nervem, která byla následkem diabetů snížena, a to v závislosti na dávce a bez ovlivnění hladiny krevního cukru.
Tabulka 2
testovaná skupina dávka (mg/kg/den) rychlost přenosu vzruchu ocasním nervem (m/s) 5 týdnů po podání
kontrolní skupina 0 43,7 ±0,4**
diabetická skupina 0 39,4 ± 0,2
skupina léčená A-2 0,03 40,7 ± 0,5**
skupina léčená A-2 0,1 42,6 ± 0,4**
skupina léčená A-2 0,3 43,0 ±0,3**
skupina léčená A-2 .....- . i,o 42,6 ± 0.5**
Zobrazená data udávají průměrnou hodnotu ± standardní odchylku pro skupiny 10 krys. Každá skupina byla porovnávána s diabetickou skupinou Dunnettovým testem (**P < 0, 01).
Tabulka 3 rychlost přenosu vzruchu ocasním
testovaná skupina dávka (mg/kg/den) nervem (m/s) 4 týdny po podání
kontrolní skupina 0 43,0 ± 0,5
diabetická skupina 0 38,8 ±0,5
skupina léčená A-4 0,3 40,9 ± 0,5**
skupina léčená A-4 1 41,3 ±0,4**
skupina léčená A-4 3 41,7 ±0,5**
-6CZ 294485 B6
Zobrazená data udávají průměrnou hodnotu ± standardní odchylku pro skupiny 10 krys. Každá skupina byla porovnávána s diabetickou skupinou Dunnettovým testem (**P < 0, 01).
Z výsledků zobrazených v tabulkách 2 a 3 je zřejmé, že látky A-2 a A-4 podle vynálezu zabraňují v závislosti na dávce poklesu rychlosti přenosu vzruchu ocasním nervem způsobené diabetem.
Experimentální příklad 2:
týdnů starým samečkům spontánně diabetických myší (db/db) byla lx denně perorálně podávána 0,5 % suspenze hydroxypropylmethylcelulózy s obsahem účinné látky podle vynálezu. Po 4 až 5 týdnech podávání léčiva byla pomocí přístroje pro měření indukčního potenciálu (Neuropack 2, Nihon Kohden) měřena rychlost přenosu vzruchu ischiatickým nervem. K měření byla použita modifikovaná metoda podle Yasuda (Diabetes 38, 832-838 (1989)). Konkrétně, rektální teplota byla udržována při 37 °C a ischiatický nerv byl přes kůži elektricky stimulován a to ve dvou bodech (v zářezu a v kloubu ischiatického nervu). Hodnota rychlosti přenosu vzruchu nervem byla získána podělením vzdálenosti mezi stimulačními body číslem udávajícím rozdíl latencí v indukovaném elektromyogramu.
Tabulka 4
testovaná skupina dávka (mg/kg/den) rychlost přenosu vzruchu ocasním nervem (m/s) 4 týdny po podání
diabetická skupina 0 44,3 ± 1,1
skupina léčená A-2 0,05 46,6 ± 1,5
skupina léčená A-2 0,5 51,9+1,2**
skupina léčená A-2 5 51,7 ±1,4**
Zobrazená data udávají průměrnou hodnotu ± standardní odchylku pro skupiny 7 až 9 krys. Každá skupina byla porovnávána s diabetickou skupinou Dunnettovým testem (**P < 0, 01).
Tabulka 5
testovaná skupina dávka (mg/kg/den) rychlost přenosu vzruchu ocasním nervem (m/s) 5 týdnů po podání
diabetická skupina 0 39,6 ± 1,2
skupina léčená A-4 0,3 45,2 ± 1,2**
skupina léčená A-4 1 45,9 ±0,7**
skupina léčená A-4 3 45,3 ±0,8**
Zobrazená data udávají průměrnou hodnotu ± standardní odchylku pro skupiny 8 až 9 krys. Každá skupina byla porovnávána s diabetickou skupinou Dunnettovým testem (**P <0,01).
Z výsledků uvedených v tabulkách 4 a 5 je zřejmé, že látky A-2 a A-4 podle vynálezu zvyšují u spontánně diabetických myší rychlost přenosu vzruchu ischiatickým nervem.
Experimentální příklad 3:
U šest týdnů starých samců Sprague-Dawley krys byl intravenózním podáním streptozotocinu (65 mg/kg) indukován diabetes. Počínaje 16. týdnem po vyvolání diabetů byla zvířatům podávána perorálně v jedné denní dávce suspenze 0,5 % hydroxypropylmethylcelulózy obsahující látku A-l. Po dalších 5 týdnech byla u zvířat pomocí přístroje pro měření indukčního potenciálu (Neuropack 2, Nihon Kohden) měřena rychlost přenosu vzruchu ocasním nervem. Pro měření byla použita modifikovaná metoda podle Miyoshi (Fukuoka Medical Joumal, 62, 588-603 (1971)). Konkrétně, podkožní teplota ocásku byla udržována při 37 °C a ocasní nerv byl přes kůži elektricky stimulován a to ve dvou bodech vzdálených od sebe 6 cm. Hodnota rychlosti přenosu vzruchu nervem byla získána podělením vzdálenosti mezi stimulačními body číslem udávajícím rozdíl latencí v indukovaném elektromyogramu.
Tabulka 6
testovaná skupina ( dávka mg/kg/den) rychlost přenosu vzruchu ocasním nervem (m/s) před podáním A-l rychlost přenosu vzruchu ocasním nervem (m/s) 5 týdnů po podání A-l
kontrolní skupina 0 54,0 ± 0,5 54,4 ± 0,5
diabetická skupina 0 46,4 ± 0,5 46,9 ± 0,3
skupina léčená A-l 0,3 46,2 ± 0,5 48,3 ± 0,6
skupina léčená A-l 1 46,1 ±0,4 49,4 ± 0,4**
skupina léčená A-l 3 46,0 ± 0,3 50,2 ±0,5**
Zobrazená data udávají průměrnou hodnotu ± standardní odchylku pro skupiny 10 krys. Každá skupina byla porovnávána s diabetickou skupinou Dunnettovým testem (**P < 0,01). Z výsledků shrnutých v tabulce 6 je zřejmé, že látka A-l zvyšuje, v důsledku rozvinutí diabetů sníženou, rychlost přenosu vzruchu ocasním nervem a to úměrně použité dávce.
Experimentální příklad 4:
U pět týdnů starých samců Sprague-Dawley krys byl intravenózním podáním streptozotocinu (65 mg/kg) indukován diabetes. Počínaje 9. týdnem po vyvolání diabetů byla zvířatům podávána perorálně v jedné denní dávce suspenze 0,5 % hydroxypropylmethylcelulózy obsahující látku A-l. Po dalších 9 týdnech byly zvířatům odebrány ledviny za účelem stanovení stupně poškození glomerulů. Orgány byly fixovány v 10% neutrálním roztoku formalínu. Tkáňové řezy byly barveny hematoxylin/eozinem. U glomerulů byl hodnocen stupeň neprůchodnosti (stupnicí 0-4) (0: úplně průchodný, 1 : z 25 % neprůchodný, 2: z 50 % neprůchodný, 3 : ze 75 % neprůchodný, 4: úplně neprůchodný). V každém vzorku bylo hodnoceno 50 glomerulů a celkové skóre bylo použito jako index stupně glomerulámího poškození. Operace byla provedena v jednoduše slepém pokusu.
-8CZ 294485 B6
Tabulka 7
testovaná skupina dávka (mg/kg/den) n stupeň poškození glomerulů
diabetická skupina 0 9 90,2 ± 7,9
skupina léčená A-l 0,3 5 90,8 ± 10,0
skupina léčená A-l 1 7 65,7 ± 12,0
skupina léčená A-l 10 8 55,4 ± 9,2*
Zobrazená data udávají průměrnou hodnotu ± standardní odchylku. Každá skupina byla porovnávána s diabetickou skupinou Dunnettovým testem (**P < 0,05).
Z výsledků uvedených v tabulce 7 je zřejmé, že látka A-l podle vynálezu suprimuje poškození glomerulů způsobené diabetem a to v závislosti na podávané dávce A - 1.
Experimentální příklad 5:
U šest týdnů starých samců Sprague-Dawley krys byl intravenózním podáním streptozotocinu (65 mg/kg) indukován diabetes. Počínaje 2. týdnem po vyvolání diabetů byla zvířatům podávána perorálně v jedné denní dávce suspenze 0,5 % hydroxypropylmethylcelulózy obsahující látku A-l. V několika týdenních intervalech byla po dobu 24 hodin sbírána moč. Pomocí enzymové imunoanalýzy bylo stanoveno množství albuminu, vylučovaného močí. Dále byla fotografována retina a byl stanoven počet nově vzniklých cév. Po ukončení podávání léčiva byla zvířata usmrcena a cévy, jako například aorta, byly odebrány za účelem přípravy tkáňových vzorků. Hematoxylin/eozinem barvené preparáty byly studovány v optickém mikroskopu a kvantitativně byla stanovena tloušťka vnitřní stěny.
Z výsledků výše popsaných příkladů přípravy léčiv i farmakologických experimentů je zřejmé, že farmaceutická látka podle navrhovaného vynálezu je vhodná pro prevenci a léčbu diabetických komplikací, především diabetické neuropatie, nefropatie, oftalmopatie a arteriosklerózy a pod. Působení léčiva je dlouhotrvající i při velmi malých dávkách. Dávkování lx denně je dostačující.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití 4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(l-imidazolyl)benzyl]-3,5-dimethylbenzoovoé kyseliny, její opticky aktivní sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu diabetických komplikací.
  2. 2. Použití dihydrátu 4-[a-hydroxy-2-methyl-5-(l-imidazolyl)-benzyl]-3,5-dimethylbenzoátu sodného k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu diabetických komplikací.
  3. 3. Použití (S)-(-)-4-[a-hydroxy-2-methyl-5-( 1 -imidazolyl)benzyl]-3,5-dimethylbenzoové kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu diabetických komplikací.
  4. 4. Použití (S)-(-)-4-[a-hydroxy-2-methyl-5-( 1 -imidazolyl)benzyl]-3,5-dimethylbenzoátu sodného, 2/3 hydrátu, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu diabetických komplikací.
    -9CZ 294485 B6
  5. 5. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde alespoň jeden z průvodních příznaků diabetů je vybrán ze skupiny zahrnující neuropatii, nefropatii, oftalmopatii a arteriosklerózu.
    5
  6. 6. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde průvodním znakem diabetů je neuropatie.
  7. 7. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde průvodním znakem diabetů je nefropatie.
  8. 8. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde průvodním znakem diabetů je oftalmopatie. o
  9. 9. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde průvodním znakem diabetů je arterioskleróza.
CZ19982012A 1995-12-27 1996-12-24 Léčivo pro prevenci a léčbu diabetických komplikací CZ294485B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP34016195 1995-12-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ9802012A3 CZ9802012A3 (cs) 1998-12-16
CZ294485B6 true CZ294485B6 (cs) 2005-01-12

Family

ID=18334321

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19982012A CZ294485B6 (cs) 1995-12-27 1996-12-24 Léčivo pro prevenci a léčbu diabetických komplikací

Country Status (22)

Country Link
US (8) US6060496A (cs)
EP (2) EP1394151A1 (cs)
JP (1) JP3448869B2 (cs)
KR (2) KR100443891B1 (cs)
CN (2) CN1092645C (cs)
AT (1) ATE252563T1 (cs)
AU (1) AU716332B2 (cs)
BG (1) BG63803B1 (cs)
BR (1) BR9612316A (cs)
CA (1) CA2241856C (cs)
CZ (1) CZ294485B6 (cs)
DE (1) DE69630465T2 (cs)
EE (1) EE03524B1 (cs)
ES (1) ES2210399T3 (cs)
HU (1) HUP0000422A3 (cs)
IL (1) IL125104A (cs)
IS (1) IS4784A (cs)
MX (1) MX9805317A (cs)
NO (1) NO316494B1 (cs)
NZ (1) NZ324454A (cs)
RU (1) RU2173148C2 (cs)
WO (1) WO1997024333A1 (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69630465T2 (de) * 1995-12-27 2004-07-22 Mitsubishi Pharma Corp. Vorsorge-/heilmittel fur die komplikationen von diabetes
DE60034448D1 (de) 1999-05-25 2007-05-31 Mitsubishi Pharma Corp PROMOTOREN FüR DIE EXPRESSION DES MYELIN ASSOZIIERTEN GLYCOPROTEINS (MAG)
US6482844B1 (en) * 2000-04-07 2002-11-19 Neurogen Corporation 1-benzylimidazole derivatives
AU2001215513A1 (en) * 2000-11-24 2002-06-03 Toyo Shinyaku Co., Ltd. Foods containing young wheat leaf powder
DE10229180A1 (de) 2002-06-28 2004-01-29 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verwendung von Vasopeptidase-Inhibitoren bei der Behandlung von metabolischen Erkrankungen, Nephropathie und mit AGE assoziierten Erkrankungen
US20040121489A1 (en) * 2002-08-29 2004-06-24 Dharnidharka Vikas R. COX-2 mediated altered prostaglandin balance in diabetes complications
GB0314945D0 (en) * 2003-06-26 2003-07-30 Black & Decker Inc Vacuum cleaner
TWI338583B (en) * 2004-05-20 2011-03-11 Otsuka Pharma Co Ltd Solid pharmaceutical formulation
JP2011517313A (ja) 2007-12-11 2011-06-02 ビアメト ファーマシューティカルズ，インク． 金属結合部分を標的化部分と組み合わせて使用する金属酵素阻害剤
RU2741715C1 (ru) * 2020-03-20 2021-01-28 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ прогнозирования формирования микрососудистых осложнений сахарного диабета 2 типа

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK531479A (da) * 1979-01-19 1980-07-20 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf
JPS61277670A (ja) * 1985-06-03 1986-12-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd イミダゾ−ル誘導体
US4661603A (en) * 1982-03-03 1987-04-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Imidazole derivatives
JPS6147477A (ja) * 1984-08-14 1986-03-07 Kowa Co 新規１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル誘導体
JPS63119425A (ja) * 1986-11-07 1988-05-24 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 免疫機能改善薬
JPS63310825A (ja) * 1987-06-03 1988-12-19 フアルミタリア・カルロ・エルバ・エツセ・エルレ・エルレ 医薬に有用な二環式化合物のｎ−イミダゾリル誘導体
JP2814513B2 (ja) * 1988-02-03 1998-10-22 吉富製薬株式会社 溶出性の改良された製剤組成物
US5091191A (en) * 1988-02-03 1992-02-25 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition with improved dissolution property
JPH037281A (ja) * 1989-03-31 1991-01-14 Kyoto Yakuhin Kogyo Kk 新規イミダゾール誘導体およびその医薬用途
WO1990012009A1 (en) 1989-03-31 1990-10-18 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. New imidazole derivatives, production thereof, and uses thereof as medicines
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
DE69630465T2 (de) 1995-12-27 2004-07-22 Mitsubishi Pharma Corp. Vorsorge-/heilmittel fur die komplikationen von diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
EP0881218B1 (en) 2003-10-22
EE9800208A (et) 1998-12-15
US20040171663A1 (en) 2004-09-02
KR100443891B1 (ko) 2004-10-14
US20010036957A1 (en) 2001-11-01
US6060496A (en) 2000-05-09
NO982988L (no) 1998-08-26
BG102633A (en) 1999-09-30
AU716332B2 (en) 2000-02-24
DE69630465D1 (de) 2003-11-27
CA2241856A1 (en) 1997-07-10
CN1159009C (zh) 2004-07-28
DE69630465T2 (de) 2004-07-22
RU2173148C2 (ru) 2001-09-10
KR20040045002A (ko) 2004-05-31
IL125104A (en) 2002-12-01
JP3448869B2 (ja) 2003-09-22
BG63803B1 (bg) 2003-01-31
HK1015777A1 (en) 1999-10-22
IS4784A (is) 1998-06-26
EE03524B1 (et) 2001-10-15
US20060148875A1 (en) 2006-07-06
IL125104A0 (en) 1999-01-26
BR9612316A (pt) 1999-07-13
KR100471351B1 (ko) 2005-03-14
ES2210399T3 (es) 2004-07-01
KR19990064262A (ko) 1999-07-26
ATE252563T1 (de) 2003-11-15
AU1173597A (en) 1997-07-28
MX9805317A (es) 1998-10-31
HUP0000422A2 (hu) 2001-04-28
EP0881218A4 (en) 1999-01-27
NO982988D0 (no) 1998-06-26
EP1394151A1 (en) 2004-03-03
WO1997024333A1 (en) 1997-07-10
CN1324618A (zh) 2001-12-05
EP0881218A1 (en) 1998-12-02
US20050239856A1 (en) 2005-10-27
NZ324454A (en) 2000-09-29
CA2241856C (en) 2006-10-17
CN1092645C (zh) 2002-10-16
CN1209122A (zh) 1999-02-24
US6258834B1 (en) 2001-07-10
HUP0000422A3 (en) 2001-06-28
US20020169194A1 (en) 2002-11-14
US20030130332A1 (en) 2003-07-10
CZ9802012A3 (cs) 1998-12-16
NO316494B1 (no) 2004-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ294485B6 (cs) Léčivo pro prevenci a léčbu diabetických komplikací
JP2009539996A (ja) 腎機能障害を持つ個体における利尿改善方法
JPWO1997024333A1 (ja) 糖尿病性合併症の予防・治療剤
EP1243261B1 (en) Use of a hydantoin derivative in a pharmaceutical composition against hypoalbuminaemia
CN101007789B (zh) 取代五元氮杂环盐类化合物及其治疗蛋白老化相关疾病的用途
JP2003221334A (ja) 糖尿病性合併症の予防・治療剤
HK1015777B (en) Preventives/remedies for complications of diabetes
RU2241454C2 (ru) Стимуляторы экспрессии mag
JPH06192089A (ja) メイラード反応阻害剤
JPS61172820A (ja) カルシウム拮抗剤
CN104151261B (zh) 取代五元氮杂环盐类化合物及其治疗蛋白老化相关疾病的用途
EP3730143A1 (en) Omidenepag combination
Buschmann et al. Use of sodium channel blockers for the treatment of preterm labor
JPWO2003068263A1 (ja) 高血圧症治療薬
JPH0228113A (ja) 高尿酸血症改善・治療剤
HK40029828A (en) Omidenepag combination
JP2001328939A (ja) 血糖降下剤

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19961224