DD132968B3 - Neue spirolactone und verfahren zur deren herstellung - Google Patents

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DD132968B3 DD77202077A DD20207777A DD132968B3 DD 132968 B3 DD132968 B3 DD 132968B3 DD 77202077 A DD77202077 A DD 77202077A DD 20207777 A DD20207777 A DD 20207777A DD 132968 B3 DD132968 B3 DD 132968B3
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Description

mit R in der Bedeutung eines niederen,AlkyIs nit bis au 5 C-Atonion und ^C,, ^ n^~ für die Gruppierung
"16 odex"
stehen,
dadurch gekennzeichnet, daß man Ä6-ungesättigte Spirolactone der allgemeinen Formel
(ΪΙ), worin
die olxv-i acgegeDcne Bsdsutuag hat, in an
ö 16
sich belcannte.c V/eise laethyieniert oder thiaeyliert.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Spirolactonen. Diese Verbindungen werden auf Grund ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften als Arzneimittel angewandt, insbesondere Diuretika.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es ist bekannt, daß Spirolacton ein Diuretikum vom Typ der Aldosteron-Antagonisten ist, d. h. es bewirkt eine Umkehrung der Wirkung von Desoxycorticosteron auf die Natrium- und Kaliumausscheidung.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es(die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Spirolactonen, die in ihrer Wirkung dem bekannten Spirolactonen überlegen sind.
Darlegung des Wesens der Erfindung Erfindungsgemäß werden neue Spirolactone der allgemeinen Formel I hergestellt,
ty
1-,
(I), worin
für die Gruppierung
oder
SCO-1I
mit R in der Bedeutung eines niederen AlleyIs mit bis. zu 5 C-A tone η und Cjr~~~ C^ für die Gruppierung;
oder
stehen.
IL,
Niedere Alkylreste sind insbesondere der Methyl-, Äthyl- und n-Propylrest. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, werden die neuen Spirolactone in der Weise hergestellt, daß man Äe-ungesättigte Spirolactone der allgemeinen Formel Il
I=O
(II), worin
die oben angesehene Bedeutung hat,
Die Methylenierung der Verbindungen gemäß Formel Il erfolgt nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung mit Dimethylsulfoxoniummethylid in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dioxan oder einem Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran, wobei zweckmäßigerweise bei 20-40°C unter
Schutzgas, wie Stickstoff, gearbeitet wird. Die Darstellung des Dimethylsulfoxoniummethylids erfolgt zweckmäßigerweise aus Trimethylsulfoxoniumjodid bzw. -chlorid
mit einer Base wie Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumtertiär-butylat oder Natriummethylat.
Die Thiacylierung der Verbindungen gemäß Formel Il erfolgt gleichfalls nach an sich bekannten Methoden. Besonders geeignet
ist die Umsetzung mit der entsprechenden Thiosäure in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels wie Methanol und Äthanol,auch im Gemisch mit Wasser, in der Wärme, insbesondere im Temperaturbereich oberhalb Raumtemperatur bis zur
Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Es ist aber auch möglich, die Thiacylierung ohne ein Lösungsmittel durchzuführen. Vergleichsversuche
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit einer Verbindung des Standes der Technik (DE-OS 2235646— Merck) verglichen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt und zeigen eine überlegene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem Stand der Technik:
Tabelle Verbindung
Relative Aktivität
Spironolacton
6ß.7ß-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'on
DE OS 2235646 (Merck)
-1(0,85-1,31)
rr°
7 a-Acetylthio-15 ß.16 ß-methylen-3-oxo-4-androsten-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on
(Beispiel 7)
-2(1,27-2,10)
Relative Verbindung Aktivität
6 ß.7 β; 15 α. 16a-Dimethylen-3-oxo-4-androsten-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on
(Beispiel 6) 2(1,7-2.4)
6ß.7ß;15ß.16ß-Dimethylen-3-oxo-4-androsten-[17(ß-1')-spiro-5-']perhydrofuran-2'-on
(Beispiel) 5(4,1-6,2)
Das Ausgangsmaterial 15a.16a-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on kann wie folgt
hergestellt werden:
15g 3ß-Hydroxy-15a.16a-methylen-5-androsten-17-on (hergestellt beispielsweise gemäß DT OS 2109.555) werden in 150ml absolutem Tetrahydrofuran unter Eiskühlung mit 3,6g Lithium versetzt und dann innerhalb 30 Minuten 30ml 1-Brom-3-
dimetehoxypropan zugetropft.
Nach 2,5stündigem Rühren bei Eisbadtemperatur wird vom nicht-umgesetzten Lithium abgetrennt und das Filtrat in Eiswasser eingerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 16,8g 17a-(3'-Dimethoxypropyl)-15a16a-methylen-5-androsten-3ß.17ß-diol erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei
153-159 0C.
16,5g 17a-(3'-Dimethoxypropyl)-i5a.i6a-methylen-5-androsten-3ß.17ß-diol werden in 410ml 70%iger Essigsäure 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, in Chloroform aufgenommen und mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 11,5g 3ß-Hydroxy-15a.16a-methylen-5-androsten-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2.'i-ol erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 194"0-202"C.
10,5g 3ß-Hydroxy-15a.16a-methylen-5-androsten-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'5-ol werden in 210ml absolutem Toluol mit 21 ml Cyclohexanon und 2,1 g Aluminiumisopropylat in 20ml absolutem Toluol versetzt und 45 Minuten unter langsamem Abdestillieren erhitzt. Es wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit 2 η Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 11,5g rohes 15a.16a-Methylen-3-oxo-4-androsten-|17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-ol als Öl erhalten. Eine über präparative Schichtchromatographie und Umkristallisation aus Diisopropyläther/Aceton aufgereinigte
Probe schmilzt bei 259-268°C.
UV: ε241 = 16500.
10,5g 15a.16a-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'S-ol werden in 100 ml Aceton unter Eiskühlung mit 10ml Chromschwefelsäure (hergestellt aus 267g CrO3,400ml Wasser und 230ml konzentrierter Schwefelsäure, dann mit Wasser zu 1 Liter aufgefüllt) versetzt und 1 Stunde nachgerührt. Es wird in Eiswasser eingerührt, mit Wasser gewaschen und in
Methylenchlorid aufgenommen.
Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 8,2 g 15a.16a-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe
schmißt bei 180-181 "C.
UV: ε24ο - 16600.
7,2g 15a.16a-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(ß-1')-spiro-5'|perhydrofuran-2'-on werden in 72ml absolutem Dioxan und 7,2ml Orthoameisensäuretriäthylester mit einer Lösung von 7,2ml absolutem Dioxan und 0,26ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden dann 2 ml Pyridin zugesetzt, mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen werden 8,5grohres3-Äthoxy-15o..16a-methylen-3.5-androstadien-[17(ß-V)-
spiro-5']perhydrofu ran-2'οπ erhalten.
UV: E24). = 15700.
8,5g 3-Äthoxy-15a.16a-methylen-3.5-androstadien-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on werden in 192ml Aceton gelöst, im
Eisbad abgekühlt, mit 1,32ml Pyridin, 6,08g Natriumacetat und 60,8ml Wasser versetzt, dann 4,51 g N-Bromsuccinimid zugegeben und innerhalb 10 Minuten 6,08ml Essigsäure zugetropft. Es wird 1 Stunde bei Eisbadtemperatur nachgerührt, mit
Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen werden 9,6g rohres 6ß-Brom-3-oxo-4-androsten-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on erhalten.
9,6g 6ß-Brom-3-oxo-4-androsten-(17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on werden in 96ml Dimethylformamid mit 3,75g Lithiumcarbonat und 4,4g Lithiumbromid 18 Stunden bei 100°C gerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene
Niederschlag abfiltriert, in Methylenchlorid aufgenommen, mit 2 η Schwefelsäure und Wasser gewaschen und getrocknet. Nach
dem Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel Chromatographien. Es werden 6,5g 15a.16a-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-[17(ß-1 ')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on erhalten. Eine aus Diisopropyläther umkristallisierte Probe schmilzt bei180,5-182,5"C.
UV: e283 = 26300.
Das Ausgangsmaterial 15ß.16 ß-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-(17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on kann wie folgt
hergestellt werden:
15g3ß-Hydroxy-15ß.16ß-methylen-5-androsten-17-on (hergestellt*.B. gemäß DT PS 1 593500) werden in 150ml absolutem
Tetrahydrofuran mit3,27g Lithium und 29ml 1-Brom-3-dimethoxypropan 2 Stunden bei Eisbadtemperatur und 4 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Es wird vom nicht-umgesetzten Lithium abfiltriert, das Filtrat in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 17,4g 17a-(3'-Dimethoxypropyl)-15ß.16ß-methylen-5-androsten-3ß.17ß-diol
erhalten.
17,0g 17ß-(3'-Dimethoxypropyl)-15ß.16ß-methylen-5-androsten-3ß.17ß-diol werden in 340ml 70%iger Essigsäure 18 Stundenbei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Eiswasser eingerührt der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und in Methylenchloridaufgenommen. Die Methylenchloridphase wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet undeingedampft. Es werden 13,8g 3 ß-Hydroxy-15ß.16ß-methylen-5-androsten-[17(ß-1')-spiro-5-]perhydrofuran-2'-ol als
Rohprodukt erhalten.
8,8g 3ß-Hydroxy-i5ß.i6ß-methylen-5-androsten-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'5-ol werden in 176ml absolutem Toluolund 17,6 ml Cyclohexanon mit 1,76g Alurniniumisopropylat in 50 ml absolutem Toluol versetzt und 3 Stunden unter langsamem
Abdestillieren erhitzt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit 2 η Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 4,3g 15 ß.16ß-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(ß-1 ')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei178,5-179,5 0C.
UV: ε24ΐ = 16500.
4,2g 15ß.16ß-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on werden in 84ml tertiärem Butanol mit 4,2g
Chloranil 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an Silicagel
chromatographiert. Zur weiteren Auf reinigung wird die präparative Schichtchromatographie angewendet. Es werden 1,1 g15ß.
16ß-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on als Öl erhalten.
UV: ε2Β4 = 25700.
Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in Üblicher Weise wie Fällung, Extraktion, Umkristallisation und/oder Chromatographie aufgearbeitet. Die pharmakologisch wirksamen, erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu Arzneimitteln, insbesondere zur oralen Applikation, verwendet werden. Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen bei 20-500mg/Tag. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind u. a.Diuretika vom Typder Aldosteron Antagonisten, d.h., sie kehren die Wirkung von Desoxycorticosteron auf die Natrium-und Kaliumausscheidung um. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erweisen sich im Testmodell von Hollmann (G. Hollmann et. al., Tubuläre Wirkungen und
renale Elimination von Spirolactonen, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak.247 (1964) 419; P. Marx, Renale
Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spironolactons, Diss. Med. Fak. FU Berlin 1966) dem bekannten Spironolacton in ihrer Wirkung überraschenderweise überlegen. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern. Beispiel 1
1,4g 15a.16a-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-l17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on werden in 22,5ml Methanol mit 3ml
Thioessigsäure 17 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über präparative Schichtchromatographie aufgereinigt
und aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisiert. Es werden 1,08g 7a-Acetylthio-15a.16a-methylen-3-oxo-4-androsten-[17(ß-1 ')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on vom Schmelzpunkt 214,5-217,5 °C erhalten.
UV: ε23β= 19100.
Beispiel 2
500mg 15a.16a-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-[17(ß-1')-spiro-5')perhydrofuran-2'-on werden in 5ml Methanol mit 1 ml Thiopropionsäure 32 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird wie im Beispiel 4 beschrieben aufgearbeitet und aufgereinigt. Es werden 220mg 15a.16a-Methylen-3-oxo-7a-propionyl-thio-4-androsten-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on erhalten. UV: ε238 = 18700.
Beispiel 3
2,75gTrimethylsulfoxoniumjodid werden in 57ml Dimethylsulfoxid mit 341 mg 80%iger Natriumhydrid-Ölsuspension 2 Stundenbei Raumtemperatur gerührt. Zu der fast klaren Lösung werden unter Stickstoff 2,0 g 15a.1 ea-Methylen-S-oxo^.e-androstadien-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on gegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt.
Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid
aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand über mehrmalige präparative Schichtchromatographieaufgereinigt. Es werden 520mg 6ß.7ß.15a.16a-Dimethylen-3-oxo-4-androsten-[17(ß-1')-spiro-5'|perhydrofuran-2'-onerhalten.
UV: e266= 18000.
Beispiel 4
1,0g 15ß.16ß-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on werden in 15ml Methanol mit 1 ml
Thioessigsäure 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird dann in Äther aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel Chromatographien. Es werden aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisiert 590mg 7a-Acetylthio-15ß.16ß-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(ß-1')-spiro-
5']perhydrofuran-2'-on vom Schmelzpunkt 242-247°C (Zersetzung) erhalten.
UV: E238 = 19300.
Beispiels
750mg 15ß-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-[17(0-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on werden in 7,5ml Methanol mit 0,7SmI
Thiopropionsäure 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird wie im Beispiel 4 beschrieben aufgearbeitet und der Rückstand über
preparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Es werden 320mg ISß.ieß-Methylen^-oxo^a-propionylthio^-androsten-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on als Öl erhalten.
UV: ε238 = 18700.
Beispiel 6
1,4g Trimethylsulfonoxiumjodid werden in 25ml Dimethylsulfoxid mit 170mg 80%iger Natriumhydrid-Ölsuspension1,5 Stunden unter Stickstoff gerührt. In die fast klare Lösung werden 1,0g 15ß.16ß-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-(17(ß-1')-spiro-5'lperhydrofuran-2'-on, gelöst in 10ml Dimethylsulfoxid, gegeben. Nach 24stündigem Rühren bei Raumtemperatur wirdin Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen undgetrocknet. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird durch mehrmalige präparative Schichtchromatographie
aufgereinigt. Es werden 170mg 6ß.7ß-15ß.16ß-Dimethylen-3-oxo-4-androsten-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on als Ölerhalten.
UV: C266= 18400.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Spirolactonen der allgemeinen Formel I
    r?-0
    (X), worin
    für die Gruppierung
    ir ^SCOH
    Kr
    oder
DD77202077A 1976-11-16 1977-11-14 Neue spirolactone und verfahren zur deren herstellung DD132968B3 (de)

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