DD139579A5 - Verfahren zur herstellung von 7-azabenzimidazolen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstelliang von 7-Azabenzimidazolen der allgemeinen Formel I. worin die Reste R-j und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff
Description
20795?
Berlin,d.11.8.1978 53 966 12
Verfahren zur Herstellung von 7-Azabenzimidazolen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Herstellungsverfahren von 7-Azabenz*- imidazolen, deren gute sekretolytisehe, schleimverflüssigenUe, mageneekretionshemmende und ulcusprotektive Wirkungen einen Einsatz als Arzneimittel ermöglichen*
llejcannte,technische Lo sungen Verbindungen der Fonne!
worin der Pyridinring eine Nitrogruppe enthält, R-j Wasser·™ stoff, Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-,. Hydroxy» oder Mercaptogruppe ist, A eine C^-Cc-Alkylengriippe und R eine Dialkylaminogruppe oder eine Piperidino-, Pyrrolidino-, Piperazine- oder Morpholinogruppe darstellt, sind bekannt* Diese Verbindungen besitzen eine anregende Wirkung auf das zentrale Nervensystem, insbesondere eine analeptisclie Wirkung (französisches Patent 1 290 128)O
Weiterhin sind Verbindungen des? Formel
Ύά
bekannt, worin A und R die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, R1 ein Phenylrest oder ein durch Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen substituierter Phenylrest ist und R2 Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Aikozygruppe, eine Aminogruppe oder eine Uitrogruppe ist, Für diese Verbindungen wird eine analgetische Wirkung angegeben -(Französisches Patent 1 273 371).
Ziel der Erfindung
Bs ist Ziel der Erfindung, Verbindungen mit günstigen phignakodynamischen Eigenschaften, dis als Arzneimittel verwertbar sind, zur Verfügung zu stellen« ,
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde» Verfahren zur Herstellung neuer 7-Azabenzimidazole zu entwickeln»
Erfindungsgemäß hergestellt werden neue 7-Azabenaimidazole der allgemeinen Formel
worin die Reste R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cj -Cg-Alky!gruppen oder C2-=Cg->Alkanoylgruppen bedeuten oder worin-die Gruppe -H1R1R2 einen 5">7™gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bildet, der auch ein wei teres Sauerstoff» oder Stickstoffatom enthalten kann, R-,
2 07 95 7 ~3~ Berlin,d.23.8.1978
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eine Hydroxy gruppe, eine Atnin ogr uppe, eine Mono-C^Cg- alkylaminogruppe, eine Di-C.-Cg-alkylaminogruppe, eine Cp""^6"" Alkanoylaminogruppe ist, R^, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine Mono-C.-Cg-all^ylaiiiinogruppe, eine Di-C^-Cg-alkyIaminogruppe, eine Mercaptogruppe, eine C^-Cg-Alkylmercaptogruppe, eine Hydroxygruppe oder eine CL-Cg-Alkoxygruppe, R,-Wasserstoff oder ein Halogenatom und A eine C^-Og-Alkylengruppe "bedeutet und deren Salze*
Die erfindungsgemäßen Verbindungen "besitzen die folgenden überraschenden Wirkungen: Sie zeigen·beispielsweise eine sekretolytische, schleimverflüssigende, magensekretionsheniraende und ulcusprotektive Wirkung· Ferner fördern sie die Bildung der NANA(N-AcetyIneuramin-Säure) in der Magenschleimhaut und besitzen eine protektive Wirkung auf die Magenschleimhaut* Weiterhin fördern sie die Abheilung von Läsionen und UIcera.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
II
NH-A-NR
worin A und R^ R2J R^ und R^ die obenangegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel
X = CTR, III
worin X Sauerstoff, Schwefel (ORg)2, beziehungsweise ist und R^ einen C.-Cg-Alkylrest darstellt oder worin X
ZÖ7957 -η-
Berlin,d.23.8.1978' 53 966 12
die Gruppe ]> NR„ ist und Rr7 Wasserstoff oder einen C^-C6-Alkylrest "bedeutet und Y ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, Mercaptogruppe, C^-Cg-Alkylmercaptogruppe, Aminogruppe, eine Mono- oder Dialkylaminogruppe mit C^-Cg-Alkylresten oder die Gruppe -0-COR^ darstellt und wobei die Verbindung X = CIRo auch Carbonyldiimidazol, COOl2 oder ein Halogencyan sein kann, zum Imidazolring kondensiert oder
b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Reste R^, R2, Rot Rc und A die angegebenen Bedeutungen haben und Rn eine Nitrogruppe ist, diese Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziex-t und/oder die Reste R^, R2, Rq, R^ und Rc in andere hierfür in Frage kommende Bedeutungen überführt
und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls alkyliert und/ oder acyliert und gegebenenfalls in die Salze überführt.
Die als Bedeutungen für die Reste R^, bis R,- in Frage kommenden Alky!gruppen, Alkanoylgruppen, Alkoxygruppen, Alkylmercaptogruppen, Monoalkyl- und Dialky!aminogruppen können geradkettig oder verzweigt sein« Ebenfalls kann die Alkylene gruppe A gerade oder verzweigt sein. Insbesondere bestehen die Alkylreste in den zuvor genannten Gruppen aus 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1, 2 oder 3 bzw. 1 oder 2 Kohle nstoffatomen. Die Alkanoylgruppe (Bedeutung von R^ oder R2 oder in dem. Rest RO besteht beispielsweise aus 2-5? vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatomen. Die Alkylengruppe A besteht insbesondere aus 2, 3 oder 4, vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatomen« Falls die Reste R^ und R1- Halogenatome bedeuten, handelt es sich beispielsweise um Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor oder Chlor, Falls die Gruppe -NR^R2 den 5- "bis 7~gliedrigen heterocyclischen Ring bildet t handelt es sich beispielsweise um den Pyrrolidino-, Piperi~ dino-, Piperazino-, Homopiperazino-, Homopiperidino- oder Morpholinoringe ·
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt hergestellte Verbindungen sind selche der Formel I, worin IL und Bg zwei gleiche C^-C^-Alky!gruppen sind oder worin die Gruppe -NR^Rg eine Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholine-, Homopiperidino-, Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, R^ eine Hydroxygruppe und A eine Cg-Cg-Alkylengruppe darstellt und Rr- Wasserstoff ist«
2 07 9 57
Das Verfahren kann mit oder ohne Lösungsmittel (zum Beispiel in der Schmelze) bei Temperaturen zwischen O und 25Ο0 C durchgeführt werden. Als Lösungs- bzw. Suspensionsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Wasser, gesättigte aliphatische Alkohole (insbesondere niedere Alkohole), aromatische Kohlenwasserstoffe (Toluol, Xylol), halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe (1,2,3-Trichlorbenzol, 1,2,^-Trichlorbenzol) , aliphatische chlorierte Kohlenwasserstoffe (Tetrachloäthylen, Methylenchlorid), Dioxan, Amide von aliphatischen Carbonsäuren (Dirnethylf ormamid) , Dimetlryl-· sulfoxyd, Pyridin, aliphatische Glykole (Äthylenglykol), Phosphorsäurehexamethyltriamid. Die Verbindung der Formel III kann ebenfalls als Lösungs- oder Suspensionsmittel dienen und wird in diesem Fall gegebenenfalls im Überschuß verwendet. Gegebenenfalls wird die Reaktion in Gegenwart von Kondensationsmittel durchgeführt. Als derartige Kondensationsmittel kommen beispielsweise in Betrachts Mineralsäuren (Schwefelsäure, Phosphorsäure), anorganische Säurehalogenide (PCI , SOCl2, Phosphoroxychlorid), Metallchloride (Zinkchlorid), niedere Alkylester der Phosphorsäure, Pyridin bzw. Salze des Pyridins (beispielsweise mit Halogenwasserstoff säuren wie HCl), tertiäre. Amine, Alkalialkoholate. Falls die Verbindung der Formel III eine Säure darstellt, kann diese auch in Form ihres Alkalisalzes eingesetzt werden. Gegebenenfalls wird das Verfahren so durchgeführt, daß das bei der Kondensation entstehende !fässer gleichzeitig oder anschließend in Gegem/art eines mit Wasser nicht-mischbaren Lösungsmittels (Xylol, Trichlorbenzol, Tetrachloräthylen oder Methylenchlorid) abdestilliert wird« · Falls in der Reaktionskomponente III Y die Gruppe -0-COR0 ist, bedeutet Y insbesondere eine C1 ~C/'~Alkanoyloxygruppe« Beispielsweise ist die Verbindung III das SäuroanTxydrid einer aliphatischen C,-C/»-Carbonsäurss Als Halogcncyane kommen beispielsweise Bromcyan, Chlorcyan oder Jodcyan in
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Das Verfahren kann gegebenenfalls auch so durchgeführt werden, daß eine Zwischenverbindung der Formel
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isoliert und dann anschließend cyclisiert wird,
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können zum Beispiel wie folgt erhalten werden: Ein 2~Halogen-3-nitro-pyridin (2-Chlor-3-nitro=pyridin oder 2,5- bzw. 2,6-Dichlor~3~nitro· pyrxdin)wird mit einem Amin HpN-A-NR1Rp in einem polaren Lösungsmittel (aliphatische Alkohole, Alkohol-Vassergemische, Dimethylformamid, Dioxan oder auch Überschuß der Verbindung R R.N-A-NH») mit oder ohne Zusatz von üblichen Säure-bindenden Zusätzen, bei Temperaturen zwischen 0 und I5O C umgesetzt, wobei das Chloratom in 2-Stellung ausgetauscht wird. Die so erhaltene Verbindung (Formel II mit einer Nitrogruppe anstelle von -NH2 in der 3-Stellung)„ kann entweder direkt zum Amin der Formel II reduziert werden oder es kann gegebenenfalls ein Chloratom in 6~Stel·-- lung gegen den Rest R^ ausgetauscht werden. Daran anschliessend erfolgt die Reduktion der Nitrogruppe» Zur Herstellung von entsprechenden Ausgangsverbindungen die in 6-Stellung ein Fluor- oder Bromatom haben, wird beispielsweise das entsprechende 3-Nitro~6-chlor-pyridin, das in 2-Stcllung den Rest -NII-A-NR.. R enthält, mit einer
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gesättigten, wässrig-alkoholischen Ammoniaklösung im Autoklav bei 100 bis 120° C einige Stunden (2 bis h) erhitzt und das dabei gebildete 6-Aminopyridin-derivat dann in bekannter Weise diazotiert und nach den Bedingungen der Sandmeyerreaktion beziehungsweise modi-» fizierten Sandmeyerreaktion in Gegenwart von Fluoride oder Bromidionen und/oder entsprechenden Kupfer(l)-Salzen (CuBr, CuCl) oder auch Fluorborationen unter Erwärmen umgesetzt. Als Lösungsmittel eignen sich hierfür Wasser-Alkohol-Gemische, oder Gemische von Wasser, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd. Zur Herstellung der Fluor-Derivate kann man auch die trockenen Diazoniumfluorborate thermisch zersetzen.
Der Austausch von Chlor oder Brom (insbesondere in 6-Stellung) gegen andere Bedeutungen von Rl kann durch Umsetzung mit niederen Alkalialkoholaten, Alkalihydroxyden, Alkalisulfhydriden, Ammoniak oder niederen Monoalkyl- beziehungsweise Dialkylaminen erfolgen, wobei die entsprechenden Verbindungen erhalten werden, worin Ri eine C1-C^-AIkoxygruppe, Hydroxygruppe, Mercaptogruppe, Aminogruppe, Mono-C.-C^-alkylamino- beziehungsweise Di-C1-C^-alkylaminogruppe ist. Diese Umsetzungen werden in der Regel in Alkoholen (Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran), gegebenenfalls mit einem Überschuß der basischen Komponente bei Temperaturen zwischen 0 bis 250 C durchgeführt. Solche Verbindungen, wo Rj, eine Alkylmercaptogruppe ist, werden aus den entsprechenden Mercapto-Verbindungen durch übliche Alkylierung erhalten, Ausgangsverbindüngen, in denen R^ oder R ein Bromatom bedeutet, können auch aus entsprechenden Verbindungen, in denen R. oder R = OH ist, durch Bromierungsmittel wie P0Br_, PBr_ oder SOBr0, gegebenenfalls in einem inerten Mittel zwischen 20 und 200 C bromiert werden. Die Herstellung von Ausgangsverbindungen, worin R^ oder R = F ist, kann in modifizierter
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Weise auch dadurch erfolgen, daß man zu einer Lösung von entsprechenden Verbindungen, worin R^ oder R_ eine Aminogruppe bedeutet, in konzentrierter wässriger Fluorwasserstoffsäure, bei Temperaturen zwischen 0 und 5O C allmählich NaNOp hinzufügt, oder einen langsamen Strom von nitrosen Gasen einleitet.
Die Reduktion der dreiständigen Nitrogruppe erfolgt nach bekannten Methoden, beispielsweise katalytisch mit Raney-Nickel, Platin- oder Palladiumkatalysatoren in Lösungsmitteln wie Alkohol, Dioxan, Dimethylformamid usw. bei Wasserstoffdrucken zwischen 1 und 100 bar oder mit Reduktionsmitteln wie Eisen/Salzsäure, Zinn(ll)chlorid, Titantrichlorid, LxAIHk oder dessen Abwandlungen (partiellen Alkoholyseprodukten), in Lösungsmitteln wie Wasser, aliphatischen Alkoholen, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Äthylenglykoläthern, bei Temperaturen zwischen 0 und 100° C.
Vex-bindungen der Formel II, worin R^ eine Aminogruppe ist, können auch durch die zuvor angegebene Reduktion entsprechender Dinit ro -pyridin- Verb indungen (mit dem Rest -NH-A-NR.Rp in 2-Stellung) erhalten werden,
Ausgangsverbindungen der Formel II, worin R. und/oder R_ ein Halogenatom ist, können zum Beispiel auch aus Verbindungen der Formel II, worin R, und/oder R, Wasserstoff ist, dadurch erhalten werden, daß man ein Chlor- oder Bromatom durch nukleophile Reaktion einführt. Dies ge-, schieht beispielsweise mit Alkalisalzen der Chlorsäure oder Bromsäure in Gegenwart starker Mineralsäuren (HClf HBr) bei Temperaturen zwischen 0 und 50° C,
207957.
Falls R. ein Halogenatom bedeutet (insbesondere in 6-Stellung), beispielsweise Chlor oder Brom, dann kann ein solches Halogenatom gegen eine Hydroxy- oder Mercapto- oder Alkoxy- oder Alkylmercapto- oder eine Amino- bzw» substituierte Aminogruppe im Sinne der für die Formel I angegebenen Definition ausgetauscht werden. Hierbei wird eine Verbindung der Formel I, worin R^ ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak oder einer ammoniakliefernden Verbindung (Urotropin, Ammoniumcarbonat, Alkaliamide oder Ammoniumsalze von schwachen Säuren) oder einem Alkylamin mit 1 -· 6 C-Atomen oder einem Dialkylamin mit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen umgesetzt. Diese Umsetzung kann beispielsweise in einem inerten Lösungs- oder Suspensionsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthanol, n-Propanol, Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid oder auch in Gegenwart eines Über« schußes des basischen Reaktionspartners bei Temperaturen zwischen 0 bis 200° C, vorzugsweise hO bis 130° C durchgeführt werden« Dabei können Säureakzeptoren wie Pottasche, Natriumbicarbonat, Calciumcarbonat, nicht-quarternisierende tertiäre Amine wie Diisopropylmethylamin oder auch basische Ionenaustauscher zugesetzt werden.
Der Austausch von Halogen gegen die Hydroxygruppe erfolgt beispielsweise in alkoholischem oder wässrig-alkoholischem Milieu zwischen 20 bis 150 C unter Zusatz von Metallhydroxyden wie NaOH, KOH, AgOH (beziehungsweise Ag„0) oder anderen alkalisch reagierenden Salzen wie Pottasche oder Natriumcarbonat. Im Falle des Austausches gegen eine Mercaptogruppe wird mit Sulfiden, insbesondere Alkalisulfiden oder Erdalkalisulfiden wie oben angegeben umgesetzt.
207957 .
AA.
Im Falle des Austausches gegen Alkoxy- oder Alky!mercaptogruppen wird die Reaktion durch. Umsetzung mit den entsprer» chenden Alkoholen bzw. Alkylmercaptanen in beispielsweise polaren Lösungsmitteln wie Alkoholen, Aceton durchgeführt, unter Zusatz von säurebindenden Mitteln wie Alkali, tert.-Aminen oder auch Silberoxyd. Der Alkohol wird vorzugsweise in Überschuß verwendet. Vorzugsweise liegt die Temperatur zwischen 20 und 15O C. Im Falle des Austausches von Rl = Halogen gegen die obenangegebenen Reste liegen die Temperaturen vorzugsweise zwischen 0 und 50 C. Grundsätzlich können für die hier angegebenen Austauschreaktionen auch alle der bei der Umsetzung mit Aminen angegebenen säurebindenden Mitteln verwendet werden.
Falls Rl eine Aminogruppe bedeutet, dann kann eine solche Aminogruppe gegen eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom ausgetauscht werden. Diese Reaktion erfolgt zum Beispiel in wässrigem, alkoholischem oder wässrig/alkoholischem Milieu bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C in Gegenwart von Säuren und Zusatz von Alkalinitriten, Alkylestex-n der salpetrigen Säure oder N„0„ (beziehungsweise nitrosen Gasen). Im Falle des Austausches gegen Hai wird man einen Überschuß der betreffenden Säure bzw. konzentrierte Fluorwasserstoffsäure verwenden oder die Einwirkung des HaIogenierungsmittels erfolgt beispielsweise in Verbindung mit einer Diazotierung (Sandmeyerreatkion bzw. modifiziertes Sandmeyerverfahren) in Gegenwart der entsprechenden Halogenionen und/oder entsprechender Kupfer(l)-Salze oder auch Fluorborationen.
- -yT
Falls Rk eine.Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe bedeutet, \ dann kann eine solche Gruppe gegen ein Halogenatom ausgetauscht werden. Diese Reaktion wird in inerten Lösungsmitteln wie Dioxan, Chloroform, Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder auch Nitrobenzol, Diäthyläther, Aceton, Dimethylformamid, Äthylendichlorid mit Halogenierungsmitteln Vie Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Titantetrachlorid, Triphenylphosphindichlorid oder auch Halogenphosphorsäureestern wie Diathoxyphosphortrichlorxd bei Temperaturen zwischen 20 und 150 C durchgeführt.
Veitex"hin ist es möglich, in Verbindungen der Formel I, worin R^ und/oder R- ein Halogenatom bedeuten (insbesondere Cl oder Br) diese Halogenatome durch Wasserstoff zu ersetzen« Diese Reduktion erfolgt zum Beispiel in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel (niedere Alkohole, Wasser, Dioxan, Essigsäure) mit Wasserstoff'in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren bei Temperaturen zwischen 0 und 100° C und Drucken zwischen 1 und 100 bar.
In Verbindungen der Formel I, worin R, und/oder R Wasserstoff ist und die übrigen Symbole die angegebenen Bedeutungen haben, kann ein. Chlor- oder Bromatom eingeführt werden. Diese Reaktion erfolgt zum Beispiel mit Alkalisalzen der Chlorsäure oder Bromsäure in Gegenwart starker Mineralsäuren (HCl, HBr) bei Temperaturen zwischen 0 und 50° C.
Die Reduktion von Verbindungen der Formel II, worin R^ eine Nitrogruppe ist, erfolgt beispielsweise katalystisch mit Raney» Nickel, Platin- oder Palladiumkatalysatoren in Lösungsmitteln wie Alkoholen, Dioxan, Dimethylformamid usw. bei Wasserstoffdrucken zwischen 1 und 100 bar oder mit Reduktionsmitteln wie Eisen/Salzsäure, Zinn(ll)chlorid, Titantrichlorid, LiAlH. oder dessen Abwandlungen (partiellen Alkoholyseprodukten), in Lösungsmitteln wie Wasser, aliphatischen Alkoholen, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Äthylenglkoläthern, bei Temperatüren zwischen 0 und 100° C. Die so erhaltene Aminogruppe kann dann wiß zuvor angegeben, weiter umgewandelt werden«,
Insbesondere besteht das Verfahren b) darin, daß man eine Verbindung der Formel I, worin R/} in 6-Steilung Chlor odor
207 95 2
Brom ist, die übrigen Symbole die angegebenen Bedeutungeaha- ben mit einer Verbindung der Formel H-T oder deren Alkalisalz umsetzt, wobei T eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine Cj-Cr-Alkylmercaptogruppe, e:5-ne C.j-C/'-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Mono-C.-C^-alkylaminogruppe oder eine Di-C1-C^-alkylaminogruppe ist oder daß man in einer Verbindung der Formel I ein oder zwei Halogenatome des Pyridinringes reduktiv abspaltet oder daß man in eine Verbindung der Formel I, worin Rl und/oder R_ Wasserstoff ist, ein Chlor- oder Bromatom einführt.
Die Verfahrensprodukte können gegebenenfalls alkyliert werden, beispielsweise Verbindungen der Formel I, worin R« Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe, eine Mercaptogruppe oder eine Aminogruppe bedeutet« Ebenfalls können Verbindungen, worin r' und/oder R„ Wasserstoff ist, durch Alkylierung in die entsprechenden Mono- bzw, Dialkylamino-Verbindungen überführt werden. Weiterhin können Verbindungen der Formel I, worin R^ eine Aminogruppe, eine Hydroxy- oder eine Mercaptogruppe ist, zu Verbindungen alkyliert werden, worin R^ nun eine Mono- oder Dialkylaminogruppe oder eine Alkoxy- bzw. Alkylmercaptogruppe bedeutet. Diese Alkylierungen erfolgen in an sich bekannter Weise« Als Alkylierungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Ester der Formel AlkylHal, ArSO2OAlkyl und SOp(OAlkyl)?, wobei Hai ein Halogenatom (insbesondere Chlor, Brom oder Jod) und Ar ein aromatischer Rest wie zum Beispiel ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Näphthylrest und Alkyl eine Alky.!gruppe mit 1-6 C-Atomen ist. Beispiele sind p-Toluolsulfonsäure'-C.-C^-alkylester,. niedere C -C/'-Dialky!sulfate und ähnliche. Die Alkylierxmgsreaktion wird gegebenenfalls unter Zusatz von üblichen säurebindenden Mitteln wie Alkalicarbonaten, Pyridin oder anderen üblichen tertiären Aminen, bei Temperaturen zwischen
O und 150 C in inerten Lösungsmitteln wie Alkoholen, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Aceton vorgenommen.
Gegebenenfalls kann man bei der Alkylierung auch so vorgehen, daß man zuerst von der zu alkylierenden Verbindung eine Alkaliverbindung herstellt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem Alkalimetall, Alkalihydrid oder Alkaliaraid (insbesondere Natrium- oder Natriumverbindungen) bei Temperaturen zwischen 0 und I5O0 C umsetzt und dann das alkylierende Agens zufügt (beispielsweise falls man von einer Verbindung ausgeht, worin R„ Wasserstoff ist).
Verfahrensprodukte der Formel I, worin R1 Wasserstoff, R„ Wasserstoff oder eine C1-C/'-Alkylgruppe ist, können an der Gruppe -NR1R2 durch eine Alkanoylgruppe aus 2-6 C-Atomen acyliert werden.
Diese Acylierung kann in inerten Lösungs- bzw, Suspensionsmitteln wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, bei Temperaturen zwischen 0 bis 200 C, vorzugsweise 20 bis 15O C, erfolgen. Als Acylierungsmittel kommen in Betracht: Ketene sowie Säurehalogenide (Chloride, Bromide, Jodide), Säureanhydride oder Säureester aliphatischer Carbonsäuren mit 2-6 C-Atomen, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels.wie Alkalicarbonaten, Alkalihydroxyden, Alkalialkoholaten oder eines tertiären Amins, zum Beispiel Triäthylamin. Bei den Estern handelt es sich insbesondere um solche mit niederen aliphatischen Alkoholen. Bei der Acylierung kann man auch so vorgehen, daß man erst von der umzusetzenden Verbindung eine Alkaliverbindung hex'-steilt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem Alkalimetall, Alkalihydriden oder Alkaliaraiden (insbesondere Natrium oder Natriumverbindungen) bei Temperaturen zwischen 0 und I50 C umsetzt und dann das acylierende Agens zufügt.
207957
Gegebenenfalls kann das Acylierungsmittel auch im Überschuß verwendet werden. Es ist auch möglich, in manchen Fällen direkt mit einer aliphatischen Carbonsäure von 2-6 C-Atomen zu acylieren, unter Zusatz entsprechender Kondensationsmittel wie zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid oder beispielsweise 1-Äthyl-2-äthoxycarbonyldihydrochinplin.
Anstelle der angeführten Alkylierungs- und Acylierungsmittel können auch andere in der Chemie gebräuchliche chemisch äquivalente Mittel verwendet werden (siehe zum Beispiele auch: L. F. und Mary Fieser "Reagents for Organic Syntheses", John Wiley and Sons, Inc. New York, 1967, Vol. 1, Seite 1303-4 und VoI 2, Seite ^7i). Selbstverständlich können in Verbindungen der Formel I vorhandene Acylgruppen in bekannter Weise auch wieder abgespalten werden*
Es ist auch möglich, bei der Alkylierung einzelne funktioneile acylierbare Gruppen, die nicht alkyliert werden sollen, durch vorhergehende Acylierung mit üblichen Säurederivaten zu schützen; es werden also solche Gruppen durch übliche Schutzgruppen geschützt» Solche Schutzgruppen können dann in bekannter Weise wieder abgespalten werden. Diese Abspaltung erfolgt zum Beispiel in wässrigen, wässrig-alkoholischen Medien oder auch in Gemischen aus Aceton mit Wasser und/oder Alkoholen oder auch in reinen Alkoholen in Gegenwart von Alkali wie Kaliumhydroxyd, Natriumäthylat, Pottasche oder auch tertiären Aminen oder auch sekundären bzw. primären Aminen, wobei diese Stoffe vorzugsweise in äquivalenten Mengen vorhanden
sind. Die Abspaltung kann auch in niedrigmolekularen Alkoholen unter Zusatz kleinerer Mengen starker Säuren (Salzsäure, Schvefelsäure, Toluolsulfonsäure) erfolgen. Die Temperaturen für die Abspaltung der Acylgruppen liegen im allgemeinen zwischen 0 und 150 C.
Basische Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach bekannten Methoden in die Salz.e übergeführt werden» Als Anionen für diese Salze kommen die bekannten und therapeutisch verwendbaren Säurereste in Frage, Beispiele für solche Säuren sind: HpSCh , Phosphorsäure, Halogenwaserstoffsäuren, Äthylendiamintetraessigsäure, Sulfariinsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, Methansulfonsäure, Guajazulensulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Glykolsäure, Salicylsäure, Essigsäure, Propionsäure, Gluconsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Acetaminoessigsäure, Oxyäthansulfonsäure·
Aus den Salzen der Verbindungen können in üblicher Weise vieder die freien Basen hergestellt werden, beispielsweise dux'ch Behandeln einer Lösung in einem organischen Mittel, wie Alkoholen (Methanol) mit Soda oder Natronlauge. '
Verbindungen der Formel I können auch in tautomeren Formen vorliegen, wobei sie dann ganz oder teilweise in einer der möglichen tautomeren Form vorliegen können. Im allgemeinen liegt unter den normalen Arbeits- und Aufbewahrungsbedingungen ein Gleichgewicht vor,
Diejenigen Verbindungen der Formel I, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in dex" Regel als Razernate
207957
anfallen, können in an sich bekannter Weise beispielsweise mit Hilfe einer optisch aktiven Saure in die optisch aktiven Isomeren gespalten verden. Es ist aber auch möglich, von vornherein eine optisch aktive Ausgangssubstanz einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende optisch aktive bzw. diastereomere Form erhalten wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Medikamtene können eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden, Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Liquida, Stäubepulver oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige und ölige Lösungen oder Suspensionen.
207957-
1 ~(2->Diäthylaminoäthyl) ^-hydroxy-o-chlor-T-aza-benzimidazol
Die Lösung von 80 g 2-(2-Diäthylaminoäthylamino)-3-amino-6-chlorpyridin in 900^ml Dioxan wird unter JRühren mit 32 ml Pyridin und 36,6 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt und eine Stunde gerührt. Das hierbei ausfallende Produkt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet (2-(2-Diäthylaminoäthylamino )-3-carbäthoxyamino-6-chlorpyridin,F. 205 206 C) und anschließend unter gelegentlichem Umrühren geschmolzen und 3 Stunden bei 190 - 210° C gehalten. Nach dem Abkühlen wird die erstarrte Schmelze aus Methanol unter Zusatz von Aktivkohle und isopropanolischer HCl umkristallisierte F. des Hydrochlorids 252 - 25^° C; -Ausbeute: 52,8 g.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
Zu einer Mischung von 250 g 2, o-Dichlor^-nitropyridin, 100 g Kaliumcarbonat und 1,5 Liter Äthanol werden unter Rühren bei Zimmertemperatur 180 g N,N-Diäthyl-äthylendiamin getropft.
Dabei steigt die Temperatur vorübergehend auf hO C. Es wird insgesamt 2 Stunden gerührt, dann das ausgefallene gelbe Z-(2-Diäthylaminoäthylamino)-3-nitro~6-chlorpyridin abgesaugt, gründlich mit ¥asser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. F. 52 - 53° C (Ausbeute: 23^ g).
90 g dieser Nitroverbindung werden dann unter Zusatz von ^O g Raney-Nickel und 100 g Magnesiumsulfat in 900 ml Dioxan bei 80 bar und 50 C hydriert. Nach Beendigung der Reduktion wird die Hydrierlösung unter Stickstoff vom Katalysator befreit. Das so erhaltene Filtrat kann direkt für die Umsetzung unter Bildung des Benzimidazolringes verwendet werden.
207957
Beispiel 2 1-(2-Acetylaminoäthyl)-2-hydroxy-6-chlor-7-aza-benzimidazol
Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 durch Reaktion von 9,9 ml Chlorameisensäureäthylester mit der Kydrierlösung aus 25,8 g 2-(2-Acetylaminoäthylamino)-3-nitro-6»chlorpyridin. Das ausgefallene Produkt wird analog Beispiel 1 durch Schmelzen bei 200 - 220 C cyclisiert und das Reaktionsprodukt aus Methanol unter Zusatz von Aktiv-Kohle umkristallisiert
Ausbeute; 5,5 g; ^. 221 - 222° C.
1-(2-Diäthylaminoäthyl)^-hydroxy-o-methylamino-y-aza-benzimidazol
27 g 2-(Diäthylaminoäthylamino)-3-nitro-6-methylaminopyridin verden analog Beispiel 1 in Dioxan hydriert und die Hydrierlösung mit 9i9 ml Chlorameisensäureäthylester umgesetzt, wobei 13»8 ml Triäthylainin zugesetzt werden. Vom Reaktionsgemisch wird nach 2 Stunden das Triäthylaciin-hydrochlorid abgesaugt, mit Dioxan gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird unter Stickstoff auf I8O C erhitzt. Nach 8 Stunden sind 90 ^ der Substanz cyclisiert (Dünnschichtchromatogramrn).Das so erhaltene Reaktionspro» dukt wird an Kieselgel chromatographiert (Laufruittel 95 $ Chloroform, h ^o Methanol, 1 $ wässriges Ammoniak)« Die Zone der Säule, die die gewünschte Substanz enthält, wird herausgeschnitten, mit Methanol eluiert und die Eluate eingeengt. Aus dem Rückstand werden durch Digerieren mit Äthylacetat h g reine, kristalline Substanz erhalten, F. 116 - 118° C.
53 966 12 ~ 2O - 13.9.78
1-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-hydroxy--6-isopropoxy-7--azabenzimidazol
42,5 g (0,144 Mol) 2-(Diäthylaminoäthyl)-3-nitro~6-isopropoxypyridin werden in 450 ml Dioxan an 20 g Raney-Nickel wie in Beispiel 1 hydriert, der Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, und der sirupöse Rückstand in Portionen unter Rühren mit 30,4 g 1,1'-Carbonyldiimidazol versetzt. Die Temperatur steigt dabei allmählich von 38 auf 74° C. Danach wird noch 20 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Die Mischung wird mit Wasser versetzt, dann einmal mit 400 und einmal mit 200 ml Chloroform ausgeschüttelt, die organische Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Chloroformlösung wird dann im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 250 ml Aceton gelöst, ätJianolische HCl-Lösung im Überschuß zugefügt, darauf 250 ml Äther zugefügt. Das ausfallende Öl kristallisiert allmählich. Ss wird aus 100 ml Isopropanol kristallisiert. Ausbeute 16 g; P. 206 - 207° C.
Be.ispj.el ;5/
1 —(2-Diäthylaminoäthyl)- 2—hydroxy—6—methoxy—7-aza—benzimidazol
Die filtrierte Hydrierlösung aus 28 g- 2-(3]iäthylaminoäthylamino)-3™nitro-6~methoxypyridin in 450 ml Dioxan (1Og Raney Nickel, 50 bar und 65° C) wird unter Rühren mit 11,25 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 3 Stunden Rühren v/ird die offene Carbäthoxy-Verbindung abgesaugt und unter Umrühren auf 180° erhitzt und eine Stunde auf dieser Temperatur gehalten. Die erkaltete Schmelze wird aus Isopropanol umkristallisiert
Ausbeute: 7,6 g ; F. 216 - 217° C.
7957
1- (2-Diäthylaminoäthyl) -2-hydroxy~6"äthoxy-7-a-za-benziinidazol
Die Verbindung wird analog Beispiel 5» ausgehend von 20 g 2-(Diäthylaminoäth.ylamino)-3-nitro~6-ätlioxypyridin und 8 g Chlorameisensäureäthylester hergestellt. Die Base vird in Aceton gelöst und dur^h Zusatz von 30 $iger äthanolischer HCl das Hydrochlorid hergestellt, welches rein auskristallisiert
Ausbeute: 10 g; F. des Hydrochlorid 184 - 186° C.
Beis.piel 7
1- (2-Diäthylaminoäthyl )-2-hydroxy-6~n-propoxy-7-a.za~benz-» imidazol
Die Verbindung vird analog Beispiel 5 bzw» Beispiel 6, ausgehend von 36 g 2-(Diäthylaminoäthylamino)-3-ni^ro~6-n~ propoxypyridin und 13»5 S Chlorameisensäureäthylester, hergestellt
Ausbeute: 24 g; F. des Hydrochlorids 210 - 212° Ce
I- (3-Diäthylaniinopropyl) -2-hydroxy-6-chlor~7-a-za.-benzimidazol
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1, aus 20 g 2-(3-Diäthylaminopropylamino)~3"™^niii1O"-6~chlorpyridin. und 9 ml Chlorameisendäureäthylester.
F. des Hydrochlcrids 203 - 205° C; Ausbeute: lh g.
7957 -3*- Berlin,d.23.8.1978
53 966 12
1-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-hydroxy-6--diniethylamino--7-az;abenzimidazol
Eine Lösung von 59 S 2-(2-Diäthylaminoäthylamino)-3-aniiöo-6-dimethylaminopyridin in 900 ml Dioxan wird unter Rühren mit 22 ml !Pyridin und 27 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt, eine Stunde gerührt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwei Stunden auf I90 0C erhitzt* Nach dem Abkühlen wird aus Isopropanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält das Reaktionsprodukt als Hydrochlorid vom P. 166 - 169 0C; Ausbeute: 10,5 g·
Herstellung der Ausgangssubstanz:
In eine Lösung von 70 g 2-(2-Diäthylaminoäthylamino)~3-nitro-6-chlorpyridin in 350 ml n-Propanol werden 67 g gasförmiges Dimethylamin eingeleitet. Nach 2 Stunden wird die Lösung im Vakuum eingeengt und der Abdampfrückstand wie unter Beispiel 1 beschrieben, in Gegenwart von Raney-Nickel reduziert.
7 95 7 -
1-(2-Diäth.ylaminoäthyl)-2-h.ydroxy-6-methylmercapto-7~azabenzimidazoI
29 S 2-(2~Diäthylaminoäthylamino)-3-ajnino-6-methylmercaptopyridin (Rohprodukt) werden mit 25 g 1,1'-Carbonyldiimidazol vermischt und die Mischung unter Rühren auf 130 C erhitzt. Nach 15 Minuten wird abgekühlt, die warme Schmelze mit Wasser verrührt.
Die auskristallisierte Base wird abgesaugt» Aus einer Lösung der Base in Isopropanol fällt man die Base durch Zusatz von
30 $iger isopropanolischer HCl. Das Hydrochlorid wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 12 g; F. des Hydrochloride 206 - 208° C.
Herstellung der Ausgangssubstanz:
30 g 2-(2-Diäthylaminoäthylamino)-3~nitro-6-methylmercaptopyridin in 3OO ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren mit 23 g aktiviertem Aluminiumgries versetzt, wobei die Temperatur auf 60 C ansteigt. Nach dem Abkühlen, wird noch 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, das Aluminiumhydroxid abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockene gedampft. Das so erhaltene Produkt wird direkt weiterverarbeitet.
57 _^
AP C 07 Β /207 957 53 966 12
Beispiel 11 >l_(2-Morpholinoätliyl)-2-hydroxy-6-methoxy-7-aza-benzimidazol
18 g 2-(Morpholinoäthylamino)~3~nitro--6-methoxypyridin v/erden analog Beispiel 1 katalytisch hydriert, die Hydrierlösung nach dem Absaugen des Katalysators im Vakuum e'ingedampft und der sirupöse Rückstand mit 17 g 1,1'-Carbonyldiimidazol verrührt, wobei die Temperatur auf 120 - 130° C ansteigt. Nachmeiner Stunde wird die Schmelze mit Wasser und Äthylacetat versetzt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und der Rückstand in Isopropanol gelöst. Die Base kristallisiert und wird aus Äthanol umkr.istallisiert. Aus ihr wird in Aceton durch Zusatz von 20 $iger äthanoli™ scher HCl das Hydrochlorid hergestellt. Ausbeute: 5g; F. des Hydrochlorids 242 - 244° C,
Beispiel 12 1-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-amino~6-methoxy-7~aza-benzimidazol
Die durch Hydrierung von 60 g 2-(2—Diäthylaminoäthylamino)-3-nitro-6-methoxypyridin in 450 ml Äthanol mit 20 g Raney-Nickel bei 50 bar und 40 - 50° C erhaltene Reaktionslösung wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter Rühren mit 26 g Bromayan versetzt. Die Temperatur steigt auf 40° C an. Dann wird noch 3 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt. Man läßt über Nacht stehen, saugt das ausgefallene Produkt ab, und wäscht es mit Äthanol„ Das Rohprodukt wird in Wasser gelöst, mit Ammoniak alkalisiert, die ölige Base kristallisiert nach einiger Zeit. Sie wird abgesaugt, gewaschen,.in Isopropanol gelöst und mit 20 #iger isopropanolischer Salzsäure versetzt. Das ausfallende Hydrochlorid wird noch einmal aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 18 g; P. des Hydrochlorids 265 - 27O0C.
20795 7 „
2S -.
Beispiel 1 3
1-(2-Diäthylaminoäthyl)-2, o-dihydroxy^-aza-benzimidazol
10 g T-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-hydroxy-6-methoxy-7-azabenzimidazol werden 5 Stunden in 100 ml 48 5&iger Bromwasserstoffsäure unter Rückfluß gekocht und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropanol verrührt, abgesaugt und dann noch zweimal aus Äthanol unter Zusatz von Aktiv-Kohle umkristallisiert. Ausbeute: 5 g; P. 208 - 210° C.
Beispiel 14 *
1-(2-Aminoäthyl)-2-hydroxy-6-chlor-7-aza-benziniidazol
11 g 1-(2-Acetylaminoäthyl)-2-hydroxy-6-chlor-7-aza-benzimidazol werden h Stunden mit 40 ml konzentrierter Salzsäure bei 80° C gerührt, dann über Nacht bei 0° C stehen gelassen. Die auskristallisierte Substanz wird aus Methanol umkristallisiert
Ausbeute: 5 g; F. des Hydrochloride 310 - 312° C.
Beispiel 15 .
1"(2-N-Acetyl-N-methylamino-äthyl)-2~hydroxy~6-chlor-7-aza~ benzimidazol
5,2 g 1 -(2-N-acetyl-N-methylamino-äthyl)-2-hydrOxy-6-chlor-7-aza-benzimidazol werden in 20 ml konzentrierter Salzsäure 90 Minuten, auf 90 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die ausgefallene Substanz abgesaugt und mit Methanol gewaschen» Ausbeute: 2,h g; F. des Hydrochlorids 3^4 - 3^6° C.
207957 -26- Berli.n,d.23.-8.1978
53 966 12
1-(2-N-Acetyl--N--iiie-bhylamiao--ätbyl)-2-iiydro3cy--6-chlor-7-aza-benzimidazol
21 g 1-(2-Acetylamino-äthyl)~2~hydroxy-6-chlor-7--aza-benzimidazol werden in 150 ml Dimethylformamid gelöst, dann "bei Zimmertemperatur unter Rühren 2,64 g Natriumhydrid (80 %, in Weißöl) in Portionen zugefügt, eine halbe Stunde nachgerührt und dann 11,4 g Methyljodid zugetropft. Nach 3 Stunden wird das ausgefallene Natriumiodid abgesaugt, das Eiltrat im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt«, Die ausgefallene Substanz wird mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 8g; P. 166 - 167 0G.
1-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-hydroxy-5»6-dichlor-7-aza~benzimidazol
g 1-(2-Diäthylaminoäthyl)-2~hydroxy-6-chlor-7-aza-benzimidazol werden in 200 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, und unter Rühren portionsweise 24,5 g Kaliumchlorat bei Zimmertemperatur zugefügt. Die Temperatur steigt vorübergehend auf 33 0C* Es wird eine Stunde nachgerührt, mit Natriumhydroxid alkalisiert, die Mischung mit n-Butanol ausgeschüttelt, der Extrakt im Vakuum eingedampft und der Rückstand über Kieselgel chromatografiert. Das Reaktionsprodukt wird aus Essigester umkristallisiert» Ausbeute: 3 g; F. 137 - I39 0G,
Claims (3)
1, Verfahren zur Herstellung von 7~^zabenziraidazolen der allgemeinen Formel
worin die Reste R,, und Rq gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C^-Cg-Alkylgruppen oder C2-Cg-Alkanoy!gruppen bedeuten oder worin die Gruppe -NR.Rp einen 5-7-güedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bildet, der auch ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann, R^ eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine Mono-C--Og-.alkylaIainogruppe, eine Di-C--Cg-alkylaminogruppe, oder eine C2-Cg-Alkanoylaminograppe ist, R^ ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine Mono-C^-Cg-alkylaminogruppe, eine Di-Cj-C^-alkylamino~ gruppe, eine Mercapt ogr uppe, eine C^,-Cg-A lkylmerc apt ögruppe, eine Hydroxy gruppe oder eine C^, ~Cg-Alkoxy gruppe, Rj- Wasser« stoff oder ein Halogenatom und A eine C^-Cg-Alkylengruppe bedeutet und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
II
HH-A-NfLIt3
I d
79 57 "****" Berlin,de23.8.1978
53 966 12
worin A und B^, R^, R^ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel
X= CiR3 III
worin X Sauerstoff, Schwefel (ORg)2 beziehungsweise ist und R6 einen C^-Cg-Alkylrest darstellt oder worin X die Gruppe /NRo ist und Rr7 Wasserstoff oder einen C^-C^-Alkylrest bedeutet und Y ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, Mercaptogruppe, O.-Cg-Alkylmercaptogruppe, Aminogruppe, eine Mono- oder Dialkylaminogruppe mit C^-Cg-Alkylresten oder die Gruppe -0-COR^ darstellt und wobei die Verbindung X = CYR^ auch Carbonyldiimidazol, COOIo, oder ein Halogencyan sein kann, zum Imidazolring kondensiert oder
b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Reste R*, Rp, Ro, Rn- und A die angegebenen Bedeutungen haben und R^ eine Nitrogruppe ist, diese Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert und/oder die Reste R,., Rg, Ro» Rq. und R1- in andere hierfür in Frage kommende Bedeutungen überführt
und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls alkyliert und/oder acyliert und gegebenenfalls in die Salze überführt*
2» Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß zuerst eine Zwischenverbindung der Formel
die durch Reaktion einer Verbindung III mit der 3~ständigen
-as- Berlin fd· 23 v,8.T"978
53 966 12
Aminogruppe der Verbindung der Formel II entstanden ist, isoliert wird und diese anschließend in die Verbindung I übergeführt wird,
3, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß und Rg, zwei gleiche C^-Cg-Alky!gruppen sind oder worin die Gruppe -NR^R^ eine Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, Homopipieridxno-, Piperazino- oder Hoßiopiperazinogruppe, R eine Hydroxygruppe ist·
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