DD139856A5 - Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno(2,3-c)- und -(3,2-c) pyridinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno(2,3-c)- und -(3,2-c) pyridinderivaten Download PDF

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DD139856A5
DD139856A5 DD78209814A DD20981478A DD139856A5 DD 139856 A5 DD139856 A5 DD 139856A5 DD 78209814 A DD78209814 A DD 78209814A DD 20981478 A DD20981478 A DD 20981478A DD 139856 A5 DD139856 A5 DD 139856A5
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DD
German Democratic Republic
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preparation
pyridine
alkyl
solvent
co7d
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DD78209814A
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Inventor
Daniel Frehel
Jean Pierre Maffrand
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Parcor Fr
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

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Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno /"2,3-cJ - und -£3»2--cJ pyridinderivate!!
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von neuen Thienopyridinderivaten, die in der Human- und Veterinärmedizin verwendbar sind.
Weiterhin können die neuen Derivate als Ausgangsmaterialien bei der Synthese von Verbindungen eingesetzt werden, die ebenfalls in der chemischen und pharmazeutischen Industrie gut verwendbar sind.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Aus der US-PS 3 845 065 sind bereits Thieno Γ3,2-ο] pyridinderivate, die in Stellung 4 nicht substituiert sind, ihre therapeutische Anwendung, insbesondere als entzündungshemmende Mittel, sowie Verfahren zu deren Herstellung bekannt.
26.4.1979 20 9 8 1 4 - 2 " AP CO7D/2O9 814
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens zur Herstellung von neuen Thieno £2,3-cJ - und - £3,2-cJ pyridinderivaten mit verbesserter entzündungshemmender Wirkung.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Reaktionskoniponenten und geeignete Reaktionsbedingungen für die Herstellung von neuen Thieno £2,3-cJ - und - £3>2-cJ pyridinderivaten ausfindig zu machen. .
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Thieno £2,3-cJ - und Thieno /73,2-cJ - pyridinderivaten der allgemeinen Formeln
und
(D (ID
worin R7. und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, und ihren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen, welches darin besteht, daß man ·
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
209 814
OH
26.4.1979
CO7D/2O9 814
(VII)
(VIII)
worin Rx, und Rp die obige Bedeutung haben, mit einem SuI-fonylcblorid der allgemeinen Formel
ClSO2R3 ,
worin R~ nied. Alkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen oder nied. Alkyl, in einem zweiphasischen Lösungsmittelsystem und in Anwesenheit von Natriumcarbonat kondensiert;
b) die so erhaltenen Alkohole der allgemeinen Formeln
N-SO0R0
(V)
in einem Lösungsmittel oxydiert und
(VI)
c) die so erhaltenen Ketone der allgemeinen Formeln
oder
κ.
(HD
(IV)
209 81 4
26.4.1979
AP OO7D/2O9 814
mit einer Base der Formel RO-M+, worin R gegebenenfalls verzweigtes aliphatisches Alkyl und M+ ein Kation eines Alkalimetalls darstellen, in einem Alkohol der Formel ROH als Lösungsmittel und bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung behandelt.
Die allgemeinen Formeln (I) und (II) können in Form der Zwitterionen wie folgt geschrieben werden:
ο v
R2
und
Die Gruppen R. und R2 sind insbesondere nied.Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, beispielsweise Methyl.
Der wesentliche Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Behandlung, des Derivats der Formel (III) oder.(IV), worin R^ und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und R^ nied.Alkyl, vorzugsweise Methyl, oder gegebenenfalls halogen- oder nied.alkyl- (wie methyl-)substituiertes Phenyl bedeutet, mit einer Base. Bei der Reaktion wird eine Sulfinsäure in Form des Salzes R-SO2M+ durch die Einwirkung eines Alkoholate R0""M+ gemäß dem nachfolgenden Schema entfernt:
26.4·.1979 814-5- AP CO7D/2O9
"M+
(D
Auf gleiche Weise wird durch Behandlung der Verbindung der Formel (IV) die Verbindung der Formel (II) erhalten.
Diese Reaktion wird durch Erhitzen am Rückfluß in einem gegebenenfalls verzweigten aliphatischen Cj-C,--Aikohol ROH in Anwesenheit des Natrium- oder Kaliumalkobolats (RO-Na+ oder RO-K+) durchgeführt. Die Verwendung von Kalium-tert. butylat in tert.Butanol ist besonders vorteilhaft.
Die Verbindungen (III) und (IV) werden durch Oxydation der entsprechenden Alkohole der Formeln (V) und (VI) erhalten. Diese Reaktion wird in Aceton unter Verwendung einer Lösung von Chromsäureanhydrid in Schwefelsäure als Oxydationsmittel durchgeführt.
Die Alkohole (V) und (VI) werden durch Kondensation der entsprechenden 4-,5»6,7-Tetrabydrothienopyridine (VII) und (VIII) mit einem Sulfonylchlorid ClSO2R3 erhalten. Diese Reaktion wird im Lösungsmittelsystem Wasser-Chloroform in Anwesenheit von Natrium- oder Kaliumcarbonat durchgeführt*
Die Derivate (V) und (VI), worin R^ = R2 = H und R3 = p-Tolyl bedeuten, wurden bereits von J.P. Maffrand und F. Eloy, J.Het.Chem. 1976, I3, 134-7, beschrieben.
26.4.1979 20 9 814 - © - AP CO7D/2O9
Die Ausgangsverbindungen (VII) und ("VIII), worin R ' V/asserstoff ist, sind ebenfalls in der obengenannten Literaturstelle bzw. in den IR-PS 2 278 337 und 2 313 055 beschrieben,
Im folgenden wird die Herstellung einer erfindungsgemäß eingesetzten A us gangs verbindung (VII), worin Ex. = CH« bedeutet, nämlich 4-Hydroxy-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydrotbieno £2,3-cJ pyridin (R2 = H) näher beschrieben.
Eine Mischung von 30 g (0,237 Mol) 5-Methylthiophen-2-carboxaldebyd und 27,4 g (0,261 Mol) Aminoacetaldehyddimetbylacetal in 250 ml Benzol wird 2 h lang am Rückfluß in einem mit einem Dean-Stark-Separator und einem Kühler versehenen Kolben erhitzt. Dann wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 250 ml Äthanol gelöst. Danach werden 13,5 g (0,355 Mol) Natriumborhydrid portionsweise zugesetzt und das Ganze über Nacht bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Das überschüssige Natriumborhydrid wird durch Zusetzen von Aceton zersetzt und die Mischung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, Kp 127 °C/266 Pa, Ausbeute 90 %. Das so erhaltene N-(5~Metbyl-2-thienyl)-methylaminoacetaldebyd-dimetbylacetal wird 1 h lang in 250 ml 6N Salzsäure auf 60 0C erhitzt.
Dann wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Aceton zerrieben. Die erhaltenen weißlichen Chlorhydratkristalle werden aus Acetonitril umkristallisiert, B1P. 120 0C, Ge samt ausbeute 61 %.
26.4.1979 20 9 814 -^- AP CO7D/2O9 814
Ausführungsbe ispiel
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung naber erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1
Herstellung von 7-Hydroxythieno [3,2-03 - pyridin (II, R^ R2 = H; Derivat 1)
a) Herstellung von 7-Hydroxy-5-tosyl-4,5»6,7-tetrahydrothieno £3,2-c] -pyridin (VI, R^ = R2 = H; R^ = p-Tolyl)
Zu einer Mischung von 45 g (0,234 Mol) 7-Hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno Γ3,2-οΙ -pyridinchlorbydrat, 100 ml Chloroform und 150 ml einer gesättigten wäßrigen Kaliumcarbonatlösung wird tropfenweise bei Umgebungstemperatur und unter starkem mechanischen Rühren eine Lösung von 45 g (0,234 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid in 250 ml Chloroform zugesetzt, und das Rühren wird 4 b lang fortgesetzt. 2\fach Dekantieren wird die Cbloroformphase mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographieren auf einer Kieselgursäule (Eluierungsmittel Toluol-Äthylacetat 7O) gereinigt und aus Isopropanol umkristallisiert. Dabei .werden weiße Kristalle in einer Ausbeute von 74 % erhalten, Fp. 120 0C.
b) Herstellung von 7-0xo-5-tosyl-4,5,6,7-tetrabydrothieno- £3,2-c;Upyridin (IV, R1 = R2 = H, R3 = p-Iolyl)
28,4 ml Jones-Reagens (eine Lösung von 2,50 M Chromsäureanhydrid in 8,35 Ν Schwefelsäure) werden tropfenweise
26.4.1979 20 9 81-4 - 8 - ΔΡ CO7D/2O9 814
unter Rühren und bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 20,3 g (0,054 Mol) 7-Hydroxy-5-tosyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno £3>2-c3 -pyridin, hergestellt wie unter a) beschrieben, in 250 ml Aceton zugesetzt. Das Rühren wird bei Umgebungstemperatur 2 h lang fortgesetzt, worauf die ausgefällten Mineralsalze filtriert werden, das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen wird. Die organische Phase wird mit einer wäßrigen 5 %igen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Es werden cremefarbene Kristalle in einer Ausbeute von 79 % erbalten, Fp. 174 0C.
c) Herstellung von 7-Hydroxy-thieno £3,2-c"3 -pyridin (II, R^ = R2 = H; Derivat 1)
Lösung von 19,6 g (0,064 Mol) 7-0xo-5-tosyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-cJ-pyridin, hergestellt wie unter b) beschrieben, und 28,6 g (0,255 Mol) Kalium-tert.butylat in 3OO ml tert.Butanol wird in einer Stickstoffatmosphäre 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Beim Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird ein Rückstand erhalten, der.in 2ΪΤ Salzsäure aufgenommen wird. Die wäßrige Phase wird mit Äther extrahiert, durch Zusetzen von konz.Ammoniak basisch gemacht und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird viermal mit siedendem Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden über einem Kieselgurbett filtriert und zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird aus einer Mischung aus Äthanol und Acetonitril umkristallisiert. Die im Titel genannte Verbindung wird in Form gräulicher Kristalle in einer Ausbeute von 72 % erhalten, Fp. 180 0C.
26.4.1979 20 9 814-3- AP C07D/209
Beispiel 2
Herstellung von 4-Hydroxytbieno £2,3-c7- pyriain (I, = H; Derivat 2)
a) Herstellung von 4-Hydroxy-6-tosyl-4,5,6,7-tetrahydrotbieno £2,3-0^ pyridin (V, R^ = R2 = H; R3 = p-Tolyl)
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1a) beschriebene Weise hergestellt, wobei von 4-Hydroxy-4,5j6,7-tetrabydrothieno £2,3-c3 pyridin-chiorhydrat ausgegangen wird. ^ie im Titel genannte Verbindung wird in Form beigefarbener Kristalle in einer Ausbeute von 86 % erhalten, Pp. 13O 0C (Isopropanol).
b) Herstellung von 4-0xo-6-tosyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno ^2,3-cji pyridin (III, R1 = R2 = H, R3 = p-Tolyl)
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1b) beschriebene Weise hergestellt, wobei von dem unter a) beschriebenen Tosylat ausgegangen wird. Die. Verbindung wird in Form transluzenter weißer Kristalle in einer Ausbeute von 98 % erhalten, Fp. 172 0C (Benzol).
c) Herstellung von 4-Hydroxythieno /"2,3-cJ pyridin (I, R^ = R2 -= H; Derivat 2)
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel Ic) beschriebene Weise hergestellt, wobei von dem unter b) beschriebenen Tosylat ausgegangen wird. Sie wird in einer Ausbeute von 78 % in Form weißer Kristalle erhalten, Fp. 206 0C (Äthanol-Cyclohexan).
26.4.1979 20 9 @14- 10- ' AP CO7D/2O9
Beispiel 3
Herstellung von 4-Hydroxy-7-niethylthieno j[2,3-cj pyridin (I1 R1 = H, R2 = CH3; Derivat 3) .
a) Herstellung von 4-Hydroxy-7^-methyl-6-tosyl-4,5»6,7-tetrahydrotbieno £2,3-0] pyridin (V, R1 = H, R2 = CH-., R = p-Tolyl)
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1a) beschriebene Weise hergestellt, wobei von 4-Hydroxy-7-niethyl-4,5j6,7-tetrahydrotbieno £2,3-03 pyridin-chlorhydrat ausgegangen wird. Sie wird in einer Ausbeute von 96 % in Form weißlicher Kristalle erhalten, Fp. 120 0C (Benzol-Cyclobexan).
b) Herstellung von 7-Methyl-4-oxo-6-tosyl-4,5>6,7-tetrahydrothieno ^2,3-cJ pyridin (III, R1 = H, R2 = CH3, R3 = p-Tolyl)
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1b) beschriebene Weise hergestellt, wobei von dem unter a) beschriebenen Tosylat ausgegangen wird. Sie wird in einer Ausbeute von 90 % in Form weißer Kristalle erhalten, Fp. 164 0C (Benzol-Aceton).
c) Herstellung von 4-Hydroxy-7-methylthieno £2,3-0J pyridin (I, R1 = H, R2 = CH3; Derivat 3)
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1c) beschriebene Weise hergestellt, wobei von dem unter b) beschriebenen Tosylat ausgegangen wird. Si© wird in einer Ausbeute von 50 % in Form weißer Kristalle erhalten, Fp. 220 °' (Cyclohexan-Äthanol).
26.4.1979 20 9 81 4 'Ή- AP CO7D/2O9
Beispiel 4
Herstellung von 4-Hydroxy-2-Methyltbieno £2,3-cJ pyridin (I, R1 .s CH3, R2 = H; Derivat 4)
a) Herstellung von 4-Hydroxy-2-methyl-6-tosyl-4,5>6,7-tetrabydrothieno £2,3-cJ pyridin (V, R. = CH3, R2 = H, R» = p-Tolyl) .
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1a) beschriebene Weise hergestellt, wobei von 4-Hydroxy-2-methyl-4,5,6,7-tetrabydrotbieno Γ2,3-οΐ7 pyridin-cblorhydrat ausgegangen wird (vorbereitende Herstellung). Sie wird in einer Ausbeute von 48 % in-Form weißer Kristalle erhalten, Fp. 132 °( (Benzol). .
b) Herstellung von 2-Methyl~4-oxo-6-tosyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno £2,3~cJ pyridin (III, R1 = CH3, R2 = H, R- = p-Tolyl)
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1b) beschriebene V/eise hergestellt, wobei von dem unter a) beschriebenen Tosylat ausgegangen wird. Sie wird in einer Ausbeute von 83 % in Form weißlicher Kristalle erhalten, Fp. 124 0C.
c) Herstellung von 4-Hydroxy-2-methylthieno £2,3-0^ pyridin (I, R1 = CH3, R2 = H; Derivat 4)
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1c) beschriebene Weise hergestellt, wobei von dem unter b) beschriebenen Tosylat ausgegangen wird. Sie wird in einer Ausbeute von 36 % in Form gräulicher Kristalle erhalten, Fp. 220 0C (Äthanol-Acetonitril). .
26.4.1979 20 9 814- 1% - AP ΌΟ7Ρ/2Ο9
Beispiel 5
Herstellung von 4-Hydroxythieno £2,3-cJ-pyridin (Derivat 2)
In diesem Beispiel wird eine Variante des Verfahrens von Beispiel 2 zur Herstellung des Derivats 2 beschrieben.
a) Herstellung von 4-Hydroxy-6-mesyl-4,5»6,7-tetrahydrothieno £2,3-cJ pyridin (V, R1 = R2 = H, R3 = CH3)
Zu einer Mischung von 50 g (0,26 Mol) 4-Hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno/2,3-c7 pyridinehlorhydrat, 200 ml Chloroform und 100 ml einer gesättigten wäßrigen Kaliumcarbonatlösung wird tropfenweise bei Umgebungstemperatur und unter starkem mechanischen Rühren eine Lösung von 30 g (0,26 Mol) Methansulfonylchlorid in 50 ml Chloroform zugesetzt. Das Rübren wird 2 h lang bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Nach Dekantieren wird die Chloroformphase mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Bei Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum werden Kristalle erhalten, die aus Methanol umkristallisiert werden. Die im Titel genannte Verbindung wird in einer Ausbeute von 76 % in.^orm glänzender brauner Kristalle erhalten, Pp. 140 0C (Methanol).
b) Herstellung von 6-Mesyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrothieno /"2,3-c7 pyridin (III, R1 = R2 = H, R3 = CH3)
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1b) beschriebene Weise hergestellt, wobei von dem unter a) beschriebenen Methansulfonat ausgegangen wird, Sie wird in einer Ausbeute von 70 % in Form beigefarbener Kristalle erhalten, Fp. 120 0C (Isopropanol-Äthylacetat).
• 26.4.1979
20 9 ©14 -13- AP CO7D/2O9 814-
c) Herstellung von 4-Hydroxytbieno f2,3-c3 pyridin (I, = H)
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1c) beschriebene Weise hergestellt, wobei von dem unter b) beschriebenen Methansulfonat ausgegangen wird. Sie wird in einer Ausbeute von 80 % in Form weißer Kristalle erhalten, Fp. 206 0C (Ätbanol-Cyclobexan),
Die im folgenden angegebenen Srgebnisse der toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen zeigen die interessanten Wirksamkeiten der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der Formeln (I) und (II), insbesondere als entzündungshemmende Mittel.
1) Toxikologische Untersuchung
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der Formeln (I) und (II) weisen ausgezeichnete Verträglichkeit und geringe Toxizität auf. So liegt die an der Maus nach der Methode von Miller und Tainter bei oraler Verabreichung bestimmte LDcq/24 h/kg Tier über 800 mg bei allen Derivaten.
Bei intravenöser Verabreichung an die Maus hatte beispielsweise das Derivat 1 eine IiDt=Q von 131
Ferner ergaben Versuche zur Ermittlung der akuten, chronischen, subc-bironischen und verzögerten Toxizität bei verschiedenen Tierarten keinerlei lokale oder allgemeine Reaktion, keinerlei Störung bei den regelmäßig durchgeführten biologischen Kontrollen und keinerlei Anomalie bei den mikroskopischen und makroskopischen Untersuchungen der nach beendetem Versuch getöteten und autopsierten Tiere.:
26.4.1979 20 9 814 * W~ AP CO7D/2O9 814
2) Pharmakologische Untersuchung
Die pharmakologiscbe Untersuchung hat die entzündungshemmende Wirksamkeit der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der Formeln (I) und (II) gezeigt; sie wurde gemäß zwei Metboden durchgeführt;
a) Methode des mit Carrageenin hervorgerufenen lokalisierten Ödems
Eine 1 %ige Carrageeninlösung (0,1 ml) wurde in die Beugemuskeln der rechten Hinterpfote der Ratte zum Zeitpunkt Null injiziert, ie Tiere der behandelten Gruppe erhielten außerdem oral 100 mg/kg Körpermasse des zu untersuchenden Derivats 1 b vor und zum Zeitpunkt der Injektion des phlogogenen Mittels und dann 1 b und 2 h nach der Injektion. -0Ie mit einem ROCH-Mikrometer zum Zeitpunkt Null, 1 b, 2 b, 3 h und 5 h nach der Verabreichung des Carrageenins durchgeführten Messungen ermöglichten es, in Abhängigkeit von der Zeit die prozentuale entzündungshemmende Wirkung durch Vergleich mit der Kontrollgruppe zu bestimmen.
^ ie Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I angegeben. .·
T a belle I h nach 2 h nach 3 h nach 5 h
Derivat Nr. 46 45 48 49 48 49 52 50 49 49 51 52
Prozentuale entzündungshemmende Wirksamkeit
1 2 3 4 nach 1
43 40 42 45
26.4.1979 20 9 814 -15- AP CO7D22O9 814
b) Methode des mit Hühnereiweiß hervorgerufenen generalisierten Ödems
1 ml Hühnereiweiß und 0,5 ml einer wäßrigen 1 %igen Lösung von Evans-Blau wurden der Ratte gleichzeitig intraperitoneal injiziert. Außerdem wurden den Tieren der behandelten Gruppe oral 100 mg/kg Körpermasse des zu untersuchenden Derivats 1 h vor und gleichzeitig mit dem Hühnereiweiß verabreicht. Die Intensität der auf diese Weise hervorgerufenen Erscheinung wird mit einer Zahl von 1 bis 5 je nach dem Fortschreiten des Entzündungssyndroms bewertet. Auf diese Weise wurde die durchschnittliche ödematöse Intensität und die prozentuale Verminderung der ödematösen Reaktion im Vergleich zu den Kontrolltieren als Funktion der Zeit bestimmt.
Die prozentuale entzündungshemmende Wirksamkeit, die 2 und 3 h nach der Injektion des Hübnereiweißes erzielt wurde, ist in der folgenden Tabelle II angegeben.
Tabelle II
Derivat ITr. Prozentuale entzündungshemmende Wirksamkeit nach 2 h nach 3 h '
1 44 50
2 49 58
3 53 61
4 48 60
Die Ergebnisse dieser Versuche lassen die geringe Toxizität und die interessanten entzündungshemmenden Eigenschaften der Verbindungen der Formeln (I) und (II) erkennen,- die sie zur Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin sehr 'wertvoll machen.
26.4.1979 20 9 81 4 - 15 - AP CO7D/2O9
Die Verbindungen der Formeln (I) und (II) können für die orale Verabreichung in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Tropfen und Sirup formuliert werden. Weiterhin können sie für rektale Verabreichung in Form von Suppositorien und für parenterale Verabreichung in Form von in;jizierbaren Lösungen formuliertw erden.
Jede Dosiseinheit enthält vorteilbafterweise 0,010 bis 0,250 g Wirkstoff. Die zu verabreichenden Dosen können von 0,010 bis 0,750 g des Wirkstoffes je nach dem Alter des Patienten und dem zu behandelnden Zustand variieren.
Nachstehend werden einige Beispiele von pharmazeutischen Zusammensetzungen angegeben, die die erfindungsgemäß erbältlichen Verbindungen enthalten:
Tabletten
Derivat Nr. 1 0,100 g
Exzipient Maisstärke, Lactose, Gummi
arabicum, Kieselgur, Magnesium-
stearat
Dragees
Derivat Nr. 4 0,075 g
Exzipient Talk, Polyvinylpyrrolidon,
Magnesiumstearat, Kaliumcarbonat, Gummilack, Gummi arabicum, Zucker, Titanoxyd, Glucose, weißes Wachs, Kolophonium, Carnaubawachs, Lactose, Saccharose, Tartrazingelb, Patentblau
26.4.1979 20 9 814 -Λ1- AP CO7D/2O9
Kapseln
Derivat Nr. 3 0,150 g
Exzipient V Talk, Maisstärke, Stearin
säure
Intjizierbare Ampullen
Derivat Nr. 2 0,100 g
Exzipient * isotonisches Lösungsmittel
q.s. 5 ω
Suppositorien
Derivat Nr. 4 0,100 g
Exzipient halbsynthetische Triglyceride
Somit beweisen die oben angegebenen toxikologischen und pharmakologiscben Untersuchungen die gute Verträglichkeit der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der Formeln (I) und (II) und deren wichtige entzündungshemmende Wirksamkeiten.
•^ie Arzneimittelzubereitungen, die als Wirkstoff die Verbindungen der ^ormeln (I) und (II) enthalten, können in vorteilhafter Weise zur Behandlung aller Entzündungserscheinungen jeglicher Ätiologie angewendet werden, wie bei chronischem entzündlichen Rheumatismus, bei degenerativem Rheumatismus, bei GelenksentZündungen, bei Hals-, Nasen- und Ohrenentzündungen, bei Verletzungen, bei Zahn- und Munderkrankungen sowie in der postoperativen Chirurgie und Gynäkologie.

Claims (4)

  1. Erfindungsanspruch
    1. Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno f2,3-cj - und -£3j2-cj pyridinderivaten der allgemeinen *ormeln
    OH
    und
    OH
    (D
    (ID
    worin E,, und IL, gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, und deren Säureadditionssalzen mit pharmazeutisch verwendbaren Säuren, gekennzeichnet dadurch, daß man
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    OH
    oder
    (VII) .
    (VIII)
    mit einem Sulfonylchlorid der allgemeinen Formel
    ClSO2H3 ,
    worin E~ nied.Alkyl oder gegebenenfalls halogen- oder nied.alkyl-substituiertes Phenyl bedeutet, in einem
  2. 26.4.1979 ..., 20 9 814 -19-. AP CO7D/2O9 814
    Zweiphasenlosangsmittelsystem und in Anwesenheit von
    Natriumcarbonat kondensiert,
    b) die so erhaltenen Alkohole der allgemeinen Formeln
    oder
    (V) m (VI)
    in einem Lösungsmittel oxydiert,- und
    c) die so erhaltenen Ketone der allgemeinen ^ormeln
    0
    -SO2R3
    N-SO2R3 ·""" "
    mit einer Base der Formel RO-M+, worin R gegebenenfalls verzweigtes aliphatisches Alkyl bedeutet und M+ ein
    Kation eines Alkalimetalls darstellt, in einem Alkohol der Formel ROH als Lösungsmittel und bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung behandelt.
  3. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Lösungsmittelsystem in Stufe a) eine Mischung aus
    Wasser und Chloroform einsetzt.
    I 26.4.1979
    20 9 81 4- -2.°'~ AP CO7D/2O9
    3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Oxydationsmittel in Stufe b) eine Lösung von Chromsäureanhydrid in Schwefelsäure und als Lösungsmittel Aceton einsetzt.
  4. 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Base ein C,- ^-Natrium- oder Kaliumalkoholat, wie Kalium-tert.butylat, und als Alkohol ROH tert.Butylalkohol einsetzt.
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