DK149627B - Fremgangsmaade til fremstilling af thieno(2,3-c)- eller thieno(3,2-c)-pyridiner - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af thieno(2,3-c)- eller thieno(3,2-c)-pyridiner Download PDFInfo
- Publication number
- DK149627B DK149627B DK568078AA DK568078A DK149627B DK 149627 B DK149627 B DK 149627B DK 568078A A DK568078A A DK 568078AA DK 568078 A DK568078 A DK 568078A DK 149627 B DK149627 B DK 149627B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- thieno
- general formulas
- pyridine
- preparation
- alkyl group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 4
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MSDZLUHQKBFCHC-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1CCNC2=C1SC=C2 MSDZLUHQKBFCHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CMAVWFDMNHLUPX-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridin-4-ol Chemical compound OC1=CN=CC2=C1C=CS2 CMAVWFDMNHLUPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- -1 alkali metal cation Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGODXLGJOFDSCC-UHFFFAOYSA-N 2-methylthieno[2,3-c]pyridin-4-ol Chemical compound C1=NC=C2SC(C)=CC2=C1O MGODXLGJOFDSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXTIBCJXRJKEOX-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylphenyl)sulfonyl-4,6-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC(=O)C(SC=C2)=C2C1 XXTIBCJXRJKEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVQWCTNFIKQXSM-UHFFFAOYSA-N 7-methylthieno[2,3-c]pyridin-4-ol Chemical compound CC1=NC=C(O)C2=C1SC=C2 VVQWCTNFIKQXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethanol Chemical compound CCO.CC#N FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- MCFUVTYFDWKMMD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridin-7-ol Chemical compound OC1=CN=CC2=C1SC=C2 MCFUVTYFDWKMMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine Chemical class N1=CC=C2SC=CC2=C1 MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- QRDOGUPTRFOVLY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylphenyl)sulfonyl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-7-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC(C=CS2)=C2C(O)C1 QRDOGUPTRFOVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAUMDUIUEPIGHM-UHFFFAOYSA-N 5-Methyl-2-thiophenecarboxaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)S1 VAUMDUIUEPIGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBCWYCQCLWHINX-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfonyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-4-ol Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CC(O)C2=C1SC=C2 UBCWYCQCLWHINX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFGFCNNLXIUQIV-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5h-thieno[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound BrC1=CNC(=O)C2=C1SC=C2 IFGFCNNLXIUQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXNZDUGSXZSVGC-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6-(4-methylphenyl)sulfonyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-4-ol Chemical compound C1C(O)C=2C=CSC=2C(C)N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NXNZDUGSXZSVGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N benzene;cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1.C1=CC=CC=C1 WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N benzene;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1=CC=CC=C1 TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N chloroform;hydrate Chemical compound O.ClC(Cl)Cl FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- JCYNNMTVYMVGMV-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethanol Chemical compound CCO.C1CCCCC1 JCYNNMTVYMVGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000793 phophlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000007666 subchronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000195 subchronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 1
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
t49627
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af thieno[2,3-c]- eller thieno[3,2-c]pyridiner med en af de almene formler OH R2 ^_Λ Λ (I! j if 1 eller [i-f Ψ <”> ΕΐΛ'8ΛγΗ
R2 OH
1 9 hvori Rx og R , som kan være ens eller forskellige, hver 2 149627 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe, eller de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede for-2 bindel ser I og II er forbindelserne med formlen (I) hidtil ukendte, medens forbindelserne med formlen (II) strukturelt er beskrevet i USA patentskrift nr. 3.845.065, jfr. den almene formel (II) i nævnte patentskrift. Der findes imidlertid ikke i nævnte USA patentskrift et konkret eksempel på en forbindelse, der falder ind under definitionen af de her anhandlede forbindelser 10 omfattet af den almene formel (II), og specielt indeholder USA patentskriftet intet eksempel på en 7-hydroxysubstitueret forbindelse, bortset fra dihydro-thienopyridiner.
15 De ifølge opfindelsen fremstillede pyridinderivater er nyttige lægemidler inden for human- og veterinærmedicinen, og et terapeutisk middel kan til oral administration sammensættes som tabletter, overtrukne tabletter, kapsler, dråber og sirupper.
Det kan også til rektal administration sammensættes som suppo-2o sitorier og til parenteral administration som injicerbare opløs ninger .
Hver enhedsdosis indeholder fordelagtigt 0,010-0,250 g aktiv bestanddel, idet dagsdosisbehandlingen varierer fra 0,10 til 0,750 g aktiv bestanddel i overensstemmelse med patientens alder og den tilstand, som behandles.
De omhandlede forbindelser kan med fordel administreres til mennesker til behandling af en hvilken som helst inflammatorisk tilstand uanset dens årsag, kronisk inflammatorisk rheumatisme, 30 degenerativ rheumatisme, ab-artikulære tilstande, inflammatori ske tilstande i det oto-rhinolaryngologiske område, inden for traumatologi, inden for odentostomatologi, inden for postoperativ kirurgi og inden for gynækologi.
3 149627
Fra OSA patentskrift 3.845.065 kendes forbindelser, som er strukturelt beslægtede med de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser, men som fremstilles ved en anden fremgangsmåde, hvor man går ud fra 5 7-brom-4-oxo-4,5-dihydrothieno[3,2-c]pyridin, d.v.s. en for bindelse, som bærer en ketogruppe i α-stillingen i forhold til nitrogenatomet, og idet ingen kondensation med sulfonylchlorid udføres. Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse går man ud fra et hydroxyderivat, som er usubstitueret i 10 α-stillingen i forhold til nitrogenatomet, og anvender sulfonyl- chloridkondensation til at knytte sulfonylgruppen til nitrogenatomet.
Pra dansk fremlæggelsesskrift nr. 136.478 kendes endvidere en 15 fremgangsmåde til fremstilling af thieno[3,2-c]pyridinderivater, i hvis sidste trin der foretages en opvarmning af det forinden opnåede sulfonerede derivat i nærværelse af en syre. Herved gennemføres en omsætning i stærkt surt medium af det forinden opnåede sulfonerede derivat i form af en dekomponering af sulfo-20 nylderivatet. Dekomponering af sulfonylderivatet i stærk syre i henhold til det danske fremlæggelsesskrift fører imidlertid til helt andre resultater end dekomponering af sulfonylderivatet i middelstærkt eller stærkt basisk medium ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.
25
Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse foretages således to helt andre omsætninger af et opnået sulfoneret thieno-pyridinderivat, hvoraf den første omsætning består i oxidation til opnåelse af den tilsvarende keton, og den anden omsætning 2o består i behandling af den opnåede keton med en stærk base til opnåelse af det tilsvarende hydroxylerede derivat.
35 4 149627
Denne forskel mellem de sidste reaktionstrin i fremgangsmåden ifølge opfindelsen og den fra fremlæggelsesskrift nr. 136.478 kendte fremgangsmåde fremgår tydeligt af nedenstående reaktionsskema:
''SO R
Pv
OH
Ifølge dansk / \ I£01*e den foreliggen- / \ de opfindelse fremlæggel- / \ skrift nr./ \ (OX)
136.478 ! I
η- r *
r—-rP,/S°2R
I| i Η ( I
0 ! oh" ♦ f
t s- V
OH
Den foreliggende opfindelse angår følgelig en særlig fremgangsmåde til fremstilling af thieno-[2,3-c]- og -[3,2-c]pyridiner, som indledningsvis anført, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man a) kondenserer en tilsvarende forbindelse med en af de almene formler (VII) eller (VIII) °H X.
sJQQh ™ eller r1 (VIII,
R OH
5 149627 1 2 hvori R og R har ovennævnte betydning/ med et sulfonylchlor- 3 3 rid med formlen CISC^R , hvori R er eh lavere alkylgruppe eller en phénylgruppe, der eventuelt er substitueret med et halogen= atom eller en lavere alkylgruppe, i et tofase-opløsningsmiddel= 5 system og i nærværelse af natriumcarbonat eller kaliumcarbo= nat, hvorpå man b) i et opløsningsmiddel oxiderer den resulterende alkohol med en af de almene formler (V) eller (yi.) ; 1° OH 2 ΓΙ'1 3 Γ jf^N-S°2R3
R^sAj*-S02K eller ElAsÅJ
15 (V) R 0H
(V) (VI) hvori R1, R2 og R3 har den ovennævnte betydning, hvorpå man c) behandler den resulterende keton med en af de almene form-20 ler (III) eller (IV): o »* nfi 3 infj s°2*3 S S02r eller R1
R2 O
(III) (IV) 12 3 hvori R , R og R har ovennævnte betydning, med et basisk mid- 3° del med formlen RO M+, hvori R er en ligekædet eller forgrenet
*T
alifatisk alkylgruppe, og M er en alkalimetalkation, i en alkohol med formlen R'OH, hvori R' er en forgrenet eller ligekædet alifatisk alkylgruppe, ved tilbagesvalingstemperaturen for reaktionsblandingen til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med en af de almene formler (I) eller (II), hvorefter man cm ønsket emdanner den således fremstillede forbin-35 delse til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Forbindelserne med de almene formler (I) og (II) kan også an- 6 149627 føres i zwitterionformen: 0 ® r2 γφν··1 - "«<.
R2 o ® 1 2 hvori R og R har den ovennævnte betydning.
1 2
Grupperne R og R er typisk C^_g lavere alkylgrupper, såsom eksempelvis methylgruppen.
Det vigtigste trin i den ovenfor beskrevne fremstillingsproces 5 vedrører behandling af et derivat med den nedenfor anførte for mel (III) eller (IV): 2
0 R
10 jhCW XjO's°2r3 R2 0 (III) (IV) 15 12 3 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, og R er en lavere alkylgruppe, fortrinsvis en methylgruppe, eller en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med et halo= genatom eller en lavere alkylgruppe, såsom en methylgruppe, med det basiske middel. Reaktionen omfatter fraspaltning af 20 3 _ + en sulfinsyre i form af dens R S09 M -salt under indflydel-— + ^ se af et alkoxid BO M , f.éks; i overensstemmelse med følgende reaktionsskema: 25 7 149627
OH
° ? i Η 3 - .Λ Ιο 9 R θ> -R S02 Μ+ R? R2
RO
(X) 1 2 3 hvori R , R og R har den ovennævnte betydning. På lignende måde fører behandling af forbindelsen med formlen (IV) til forbindelsen med formlen (II).
Denne omsætning udføres ved opvarmning under tilbagesvaling 5 i en forgrenet eller ligekædet alifatisk alkohol R'OH i nær- — + værelse af et alkalimetalalkoxid RO M , hvori R er en forgrenet eller ligekædet alifatisk alkylgruppe, og M+ er en alkalimetalkation. Anvendelsen af kalium-tert.-butoxid i tert.-butanol er særlig fordelagtig.
10
Forbindelserne (III) og (IV) opnås som nævnt ved oxidation af de tilsvarende alkoholer (V) og (VI): ” „ JClJw - MF*.
R2 OH
(V) (VI) 20
Reaktionen udføres f.eks. i acetone under anvendelse af en opløsning af chromsyreanhydrid i svovlsyre som oxidations-middel.
25
Alkoholerne (V) og (VI) fremstilles som nævnt ved kondensationen af tilsvarende 4,5,6,7-tetrahydro-thienopyridiner (VII) og (VIII) med sulfonylchlorid C1S02R3, f.eks. som vist i følgende reaktionsskemaer: 30 149627 δ X R2
RiXX^c-^ ,v> ;>υφΗ
OH
(VII) (VIII) 12 3 hvori R , R og R har ovennævnte betydning.
Reaktionen udføres f.éks. i et tofase vand-chloroform-system i nærværelse af natrium- eller kaliumcarbonat.
19 3 5 Derivaterne (V) og (VI), hvori R = R = H og R = p-tolyl, er allerede blevet nævnt i litteraturen af J.P.Maffrand & F.
Eloy, J. Het. Chem. 1976, 13, 1347.
Udgangsmaterialerne (VII) og (VIII), hvori R1 = H, er be-10 skrevet i ovennævnte litteratursted og i de franske pa tentskrifter nr. 2.278.337 og 2.313.055.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de efterfølgende eksempler.
15
Eksempel 1.
Fremstilling af 7-hydroxy-thieno[3,2-c]pyridin, derivat nr.
1, (II), R1 = R2 = H.
20 a) Fremstilling af 7-hydroxy-5-tosyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin (VI), R^ = R2 = H, R^ = p-tolyl.
Til en blanding af 7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-25 cjpyridinhydrochlorid (45 g, 0,234 mol), chloroform (10Q ml) samt mættet vandig kaliumcarbonatopløsning (150 ml) sættes dråbevis ved stuetemperatur og under kraftig mekanisk omrøring en opløsning af p-toluensulfonylchlorid (45 g, 0,234 mol) i chloroform (250 ml), og omrøring fortsættes i yderligere 4 timer. Efter dekantering vaskes chloroformfasen 9 149627 med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed. Resten renses ved hjælp af søjlekromatografi (silica, elueringsmiddel, toluen-ethylacetat 7:3) og re->-krystalliseres fra isopropanol. Hvide krystaller med smel-5 tepunkt 120°C i et udbytte på 74%.
b) Fremstilling af 7-oxo-5-tosyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-[3,2-c]pyridin (IV), R1 = R2 - H, R3 = p-tolyl.
10 Jones' reagens (28,4 ml, 2,50M opløsning af chromsyrean= hydrid i 8,35N svovlsyre) sættes til en opløsning af 7-hydroxy-5-tosyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin (20,3 g, 0,064 mol), der er fremstillet som beskrevet under a), i acetone (250 ml). Omrøring fortsættes i yderligere 2 15 timer ved stuetemperatur, hvorefter de udfældede uorganiske salte filtreres fra, filtratet inddampes til tørhed, og resten optages i methylenchlorid. Den organiske fase vaskes med en 5% vandig natriumbicarbonatopløsning og derpå med vand, hvorefter den tørres over natriumsulfat og inddampes til tør-20 hed. Den faste rest rekrystalliseres fra benzen. Flødefarve de krystaller med smeltepunkt 174°C i et udbytte på 79%.
c) Fremstilling af 7-hydroxy-thieno[3,2-c3pyridin (II), = o R = H, derivat nr. 1.
25
En opløsning af 7-oxo-5-tosyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-[3,2-c]pyridin (19,6 g, 0,064 mol, opnået som beskrevet under b) ovenfor), samt kalium tert.-butoxid (28,6 g, 0,255 mol) i tert.-butanol (300 ml) opvarmes under tilbagesvaling 30 i 2 timer under en nitrogenatmosfære. Afdampning af opløs ningsmidlet i vakuum efterlader en rest, som optages i 2N saltsyre. Den vandige fase ekstraheres med ether, gøres basisk ved tilsætning af koncentreret ammoniak og inddampes til tørhed. Resten ekstraheres fire gange med kogende ethyl= 35 acetat. De organiske ekstrakter filtreres gennem et silica- lag og inddampes til tørhed. Den faste rest rekrystallise^ res fra ethanol-acetonitril. Grålige krystaller med smeltepunkt 180°C i et udbytte på 72%.
149627 ίο
Eksempel 2.
Fremstilling af 4-hydroxy-thieno[2,3-c]pyridin.
Derivat nr. 2, (I) , = R2 = H.
a) Fremstilling af 4-hydroxy-6-tosy1-4,5,6,7-tetrahydro- thieno[2,3-c]pyridin (V), R1 = R2 = H, R3 = p-tolyl.
5
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge eksempel la), udfra 4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2/3-c]pyridinhydrochlorid. Beige krystaller med smeltepunkt 130°C (isopropanol) i et udbytte på 86%.
10 b) Fremstilling af 4-oxo-6-tosyl-4/5,6,7-tetrahydro-thieno= [2,3-c]pyridin (III), R1 = R2 = H, R3 = p-tolyl.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce- 15 duren ifølge eksempel lb), ud fra tosylatet beskrevet under a) ovenfor. Gennemskinnelige hvide krystaller med smeltepunkt 172°C (benzen) i et udbytte på 98%.
c) Fremstilling af 4-hydroxy-thieno[2,3-c]pyridin, (I), 20 R1 = R2 = H, derivat nr. 2.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proceduren ifølge eksempel lc), ud fra tosylatet beskrevet ovenfor under b) (udbytte = 78%). Hvide krystaller med smelte-^ punkt 206°C (ethano1-cyklohexan).
Eksempel 3 30 Fremstilling af 4-hydroxy-7-methyl-thieno[2,3-c]pyridin,(I), derivat nr. 3, R3 = H, R2 = CH^.
a) Fremstilling af 4-hvdroxy-7-methyl-6-tosyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin (V), R3, = H, R2 = CH^, 35 R3 = p-tolyl.
11 149627
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proceduren ifølge eksempel la), ud fra 4-hydroxy-7-methyl-4,5/6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid. Offwhite krystaller med smeltepunkt 120°C (benzen-cyklohexan) 5 i et udbytte på 96%.
b) Fremstilling af 7-methyl-4-oxo-6-tosyl-4,5,6,7-tetra= hydro-thieno[2,3-c]pyridin (III), R1 = H, R2 = CHj, R3 = p-tolyl.
10 Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce duren ifølge eksempel lb) ud fra tosylatet beskrevet under a) ovenfor. Hvide krystaller med smeltepunkt 164°C (benzenacetone) i et udbytte på 90%.
15 c) Fremstilling af 4-hydroxy-7-methyl-thieno[2,3-c]pyridin (I), R1 = H, R2 = CH3, derivat nr. 3.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proceduren ifølge eksempel lc), ud fra tosylatet beskrevet under 2® b) ovenfor. Hvide krystaller med smeltepunkt 220°C (cyklo= hexan-ethanol) i et udbytte på 50%.
Eksempel 4 O c
Fremstilling af 4-hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-c]pyridin (I), derivat nr. 4, R^ = CH3, R2 = H.
a) Fremstilling af 4-hydroxy-2-methy 1-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridin, (VII), R1 = CH3, R2 = H.
30
En blanding af 5-methyl-thiophen-2-carboxaldehyd (30 g, 0,237 mol) og aminoacetaldehyddimethylacetal (27,4 g, 0,261 mol) i benzen (250 ml) opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer i en kolbe udstyret med en Dean-Stark-vandsepara-35 tor med oven over placeret kondensator. Efter inddampning til tørhed opløses resten i ethanol (250 ml). Natriumbor= hydrid (13,5 g, 0,355 mol) tilsættes portionsvis, og det resulterende materiale lades henstå natten over ved stue- 12 149627 temperatur. Overskud af natriumborhydrid fjernes ved tilsætning af acetone, og blandingen inddampes til tørhed. Resten optages i vand og ekstraheres med methylenchlorid. De organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes til 5 tørhed. Den resulterende tilbageværende olie destilleres under formindsket tryk, kogepunkt lig med 127°C, udbytte lig med 90%. Den resulterende N-(5-methyl-2-thienyl)methyl= aminoacetaldehyddimethylacetal opvarmes til 60°C i 1 time i 6N saltsyre (250 ml). Efter inddampning til tørhed findeles 10 resten med acetone. De off-white krystaller af det ønskede hydrochlorid rekrystalliseres fra acetonitril. Smeltepunkt lig med 120°C, samlet udbytte lig med 61%.
b.) Fremstilling af 4-hydroxy-2-methyl-6-tosyl-4,5,6,7-te= 15 trahydro-thieno[2,3-c]pyridin (V), R1 = CH3, R2 = H, R1 = p-tolyl.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proceduren ifølge eksempel la) ud fra 4-hydroxy-2-methyl-4,5,6; 20 7-tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridinhydrochlorid, hvis fremstilling er' beskrevet under a) ovenfor. Hvide krystaller med smeltepunkt 132°C (benzen) i et udbytte på 48%.
c) Fremstilling af 2-methyl-4-oxo-6-tosyl-4,5,6,7-tetra= hydro-thieno[2,3-c3pyridin (III), R^ = CH3, R2 = H, R = p-tolyl.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proceduren ifølge eksempel lb), ud fra tosylatet beskrevet un-30 der b) ovenfor. Off-white krystaller med smeltepunkt 124 C
i et udbytte på 83%.
Fremstilling af 4-hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-c]pyridin (I), R1 = CH-, R2 = H, derivat nr. 4.
35 J
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce- 13 149627 duren ifølge eksempel lc), ud fra tosylatet beskrevet under c) ovenfor. Grålige krystaller med smeltepunkt 220°C (etha= nol-acetonitril) i et udbytte på 36%.
Eksempel 5
Fremstilling af 4-hydroxy-thieno[2,3-c]pyridin, derivat nr. 2.
^ Dette eksempel er en modifikation af fremgangsmåden til fremstilling af derivat nr. 2, der illustreres i eksempel 2.
a) Fremstilling af 4-hydroxy-6-mesyl-4,5,6,7-tetrahydro- thieno[2,3-c]pyridin (Vil, R1 = R2 = H, R3 = CH,.
15 J
Til en blanding af 4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno= [2,3-c] pyridinhydrochlorid (50 g, 0,26 mol)·, chloroform (200 ml) og mættet vandig kaliumcarbonatopløsning (100 ml) ^ sættes dråbevis en opløsning af methansulfonylchlorid (30 g, 0,26 mol) i chloroform (50 ml) ved stuetemperatur og under kraftig mekanisk omrøring. Omrøringen fortsættes i yderligere 2 timer ved stuetemperatur. Efter dekantering vaskes chloroformfasen med fortyndet saltsyre, derpå med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Afdampning af 25 opløsningsmidlet i vakuum efterlader krystaller, der re-krystalliseres fra methanol. Lysebrune krystaller med smeltepunkt 140°C (methanol) i et udbytte på 76%.
b) Fremstilling af 6-mesyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-thieno= 30 19 3 [2,3-c]pyridin (III), R - R = H, R = CH3.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proceduren ifølge eksempel lb), ud fra methansulfonatet, der er beskrevet under a) ovenfor. Beige krystaller med smelte-punkt 120°C (isopropanol-ethylacetat) i et udbytte på 70%.
c) Fremstilling af 4-hydroxy-thieno(2,3-c]pyridin (I), 1 2 R = R = H.
14 149627
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proceduren ifølge eksempel le), ud fra methansulfonatet beskrevet under b) ovenfor (udbytte = 80%). Hvide krystaller med smeltepunkt 206°C (ethanol-cyklohexan).
5
Resultaterne af toksikologiske og farmakologiske forsøg, der omtales i det følgende, viser de nyttige virkninger af derivaterne med formlerne (I) og/eller (II), typisk deres antiinflammatoriske virkninger.
10 I - Toksikologisk undersøgelse.
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen udmærker sig ved en fortrinlig tolerans og en lav toksicitet. LD5Q/24 timer/kg legemsvægt af dyr, som er bestemt hos mus i over-15 ensstemmelse med fremgangsmåden ifølge Miller & Tainter, ad den orale vej, er således mere end 800 mg for alle derivater .
Til yderligere illustration er LD5Q-værdien, bestemt hos mus, 131 mg for derivat nr. 1 ved indgivelse ad den intravenøse vej.
Forsøgene udført vedrørende akut toksicitet, kronisk toksicitet, subkronisk toksicitet og forsinket toksicitet hos 2!=> forskellige dyrearter viste sig desuden ikke at afsløre nogen lokal eller systemisk reaktion, nogen pertubation ved de regelmæssigt udførte biologiske kontrolforsøg eller nogen anomali ved de mikroskopiske og makroskopiske undersøgelser, som blev udført med de dræbte og obducerede dyr ved forsøgenes afslutning.
II - Farmakologisk undersøgelse.
Den farmakologiske undersøgelse vedrørte den antiinflamma-35 toriske virkning af forbindelserne frenstillet ifølge opfindelsen
Denne virkning blev undersøgt' i overensstemmelse med to metoder s 15 149627 a) Lokal carraqeenin-induceret ødem-metode.
En 1% (0,1 mil carrageeninopløsning indsprøjtes i mellemfodens bøjemuskier i rotters højre bagben på tidspunktet nul.
5 Til dyrene i behandlingsgruppen administreres desuden oralt 100 mg/kg legemsvægt af forsøgsderivatet henholdsvis 1 time før indsprøjtningen af det phlogogene middel, samtidig med nævnte indsprøjtning og derpå 1 og 2 1/2 time derefter. Bestemmelsen udført med et ROCH-mikrometer på tidspunkterne 10 0,1 time, 2 timer, 3 timer og 5 timer efter carrageenin- administrationen tilvejebringer et mål som funktion af tiden for den procentiske antiinflammatoriske virkning i forhold til referencegruppen.
15 De således opnåede resultater er anført i den efterfølgende tabel I.
Tabel I
Procent antiinflammatorisk virkning ' _efter _
Derivat nr. 1 time ' 2 timer '3 timer 5 timer 20 - - - - - 1 43 46 48 49 2 4Q 45 49 49 3 42 48 52 51 4 45 49 50 52 25 b) Ovalbumin-induceret systemisk ødem-metode.
En samtidig intraperitoneal indsprøjtning af 1 ml ovalbumin og 0,5 ml 1% vandig Evans blå opløsning foretages hos rot-30 ter. Til dyrene i behandlingsgruppen administreres., endvidere oralt 100 mg/kg legemsvægt af forsøgsderivatet 1 time før ovalbuminadministrationen og samtidig dermed. Intensiteten af det således fremkaldte fænomen vurderes efter en skala fra 1 til 5 i overensstemmelse med forløbet af det inflam-35 matoriske syndrom. Som funktion af tiden bestemmes således middelintensiteten af ødemet samt den procentiske formind
Claims (4)
149627 skelse af ødemreaktionen i forhold til referencegruppen. Den procentiske antiinflammatoriske virkning, som opnås 2 timer og 3 timer efter ovalbuminindsprøj tningen, er anført i den efterfølgende tabel II: 5 Tabel II Procent antiinflammatorisk virkning efter_ Derivat nr. 2 timer 3 timer 1 44 50 10 2 49 58 3 53 61 4 48 60
15 Resultaterne af nævnte undersøgelser viser den lave toksi citet og de værdifulde antiinflammatoriske egenskaber hos derivaterne fremstillet ifølge opfindelsen, som gør dem særdeles nyttige inden for den humane og veterinære medicin. 20 Patentkrav.
1. Fremgangsmåde til fremstilling af thieno[2,3-c]- eller [3,2-c]pyridiner med en af de almene formler OH r2 ,æG *“· ,νζϊφ R2 OH 12 hvori R og R , som kan være ens eller forskellige, hver betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe·, eller de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man 149627 a) kondenserer en tilsvarende forbindelse med en af de almene formler (VII) eller (VIII) QH R2 AV(VII> eiier <viii) R OH 1 2 10 hvori R og R har ovennævnte betydning, med et sulfonylchlo= 3 3 rid med formlen C1S02R , hvori R er en lavere alkylgruppe eller en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med et halogenatom eller en lavere alkylgruppe, i et tofase-op-løsningsmiddelsystem og i nærværelse af natriumcarbonat el-25 ler kaliumcarbonat, hvorpå man b) i et opløsningsmiddel oxiderer den resulterende alkohol med en af de almene formler (V) eller (VI): OH f
20 I-A I-A"u-S02R3 eller (V) R2 (VI) OH 12 3 25 hvori R , R og R har ovennævnte betydning, hvorpå man c) behandler den resulterende keton med en af de almene formler (III) eller (IV): O R2 30 il I riXaC|)-S02e3 eller RlAsiC^J S°2R3 R2 0 (III) (IV) 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7738308A FR2411838A1 (fr) | 1977-12-19 | 1977-12-19 | Nouveaux derives des thieno (2-3-c) et (3,2-c) pyridines, leurs procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR7738308 | 1977-12-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK568078A DK568078A (da) | 1979-06-20 |
| DK149627B true DK149627B (da) | 1986-08-18 |
| DK149627C DK149627C (da) | 1987-02-02 |
Family
ID=9199031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK568078A DK149627C (da) | 1977-12-19 | 1978-12-18 | Fremgangsmaade til fremstilling af thieno(2,3-c)- eller thieno(3,2-c)-pyridiner |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4496568A (da) |
| EP (1) | EP0002635B1 (da) |
| JP (1) | JPS5495595A (da) |
| AR (1) | AR221711A1 (da) |
| AT (1) | AT367057B (da) |
| AU (1) | AU517124B2 (da) |
| BE (1) | BE872836A (da) |
| CA (1) | CA1113470A (da) |
| CH (1) | CH635843A5 (da) |
| DD (1) | DD139856A5 (da) |
| DE (1) | DE2860244D1 (da) |
| DK (1) | DK149627C (da) |
| ES (1) | ES476033A1 (da) |
| FI (1) | FI69077C (da) |
| FR (1) | FR2411838A1 (da) |
| GB (2) | GB2010249B (da) |
| GR (1) | GR65360B (da) |
| HU (1) | HU176145B (da) |
| IE (1) | IE47794B1 (da) |
| IL (1) | IL56179A (da) |
| IT (1) | IT1109342B (da) |
| LU (1) | LU80562A1 (da) |
| MX (1) | MX5753E (da) |
| NO (1) | NO150207C (da) |
| NZ (1) | NZ189199A (da) |
| PH (2) | PH15475A (da) |
| PL (1) | PL117941B1 (da) |
| PT (1) | PT68928A (da) |
| RO (1) | RO75933A (da) |
| SU (1) | SU786903A3 (da) |
| YU (1) | YU41323B (da) |
| ZA (1) | ZA786891B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4775757A (en) * | 1986-09-22 | 1988-10-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thienopyridines useful as cardiovascular agents |
| US6232320B1 (en) | 1998-06-04 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
| AU4231299A (en) * | 1998-06-04 | 1999-12-20 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds |
| WO2000075145A1 (en) * | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
| JP6454419B2 (ja) | 2014-12-11 | 2019-01-16 | ナトコ ファーマ リミテッド | 抗癌剤としての７−（モルホリニル）−２−（Ｎ−ピペラジニル）メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体 |
| US12459956B2 (en) | 2019-09-13 | 2025-11-04 | Alcon Inc. | Heterobicyclic carboxamides and uses thereof |
| JP2025506592A (ja) * | 2023-09-12 | 2025-03-13 | 南京大学 | 機械学習に基づく廃水生物処理プロセスの再構築方法及びシステム |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR386807A (fr) * | 1908-02-01 | 1908-06-24 | Rail Joint Co | Joint de rails isolé et moulé |
| FR1354102A (fr) * | 1958-05-23 | 1964-03-06 | Voie de chemin de fer et son procédé d'assemblage | |
| FR2054930A6 (en) * | 1969-07-31 | 1971-05-07 | Paris & Outreau Acieries | Rail unit |
| US3845065A (en) * | 1972-02-18 | 1974-10-29 | Merck & Co Inc | 4-oxo-4,5-dihydrothieno(3,2-c)pyridines |
| AR205040A1 (es) * | 1974-07-16 | 1976-03-31 | Parcor | Procedimiento de preparacion de derivados de la tetrahidro-4,5,6,7,-tieno(3,2-c)o(2,3-c)piridina |
| FR2312498A1 (fr) * | 1975-05-30 | 1976-12-24 | Parcor | Procede de preparation de la thieno (3,2-c) pyridine et de derives de celle-ci |
-
1977
- 1977-12-19 FR FR7738308A patent/FR2411838A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-11-17 CH CH1181878A patent/CH635843A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-11-22 LU LU80562A patent/LU80562A1/xx unknown
- 1978-11-24 GR GR57730A patent/GR65360B/el unknown
- 1978-12-04 EP EP78400210A patent/EP0002635B1/fr not_active Expired
- 1978-12-04 DE DE7878400210T patent/DE2860244D1/de not_active Expired
- 1978-12-06 AT AT0870978A patent/AT367057B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-07 AR AR274726A patent/AR221711A1/es active
- 1978-12-07 FI FI783761A patent/FI69077C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-08 SU SU782694551A patent/SU786903A3/ru active
- 1978-12-08 ZA ZA00786891A patent/ZA786891B/xx unknown
- 1978-12-11 IE IE2444/78A patent/IE47794B1/en unknown
- 1978-12-11 IL IL56179A patent/IL56179A/xx unknown
- 1978-12-12 CA CA317,789A patent/CA1113470A/en not_active Expired
- 1978-12-12 YU YU2917/78A patent/YU41323B/xx unknown
- 1978-12-14 MX MX787591U patent/MX5753E/es unknown
- 1978-12-15 DD DD78209814A patent/DD139856A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-15 IT IT52313/78A patent/IT1109342B/it active
- 1978-12-15 RO RO7895937A patent/RO75933A/ro unknown
- 1978-12-15 ES ES476033A patent/ES476033A1/es not_active Expired
- 1978-12-15 AU AU42587/78A patent/AU517124B2/en not_active Expired
- 1978-12-18 PL PL1978211885A patent/PL117941B1/pl unknown
- 1978-12-18 PT PT68928A patent/PT68928A/pt unknown
- 1978-12-18 HU HU78PA1337A patent/HU176145B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-12-18 DK DK568078A patent/DK149627C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-18 NZ NZ189199A patent/NZ189199A/xx unknown
- 1978-12-18 JP JP15842778A patent/JPS5495595A/ja active Granted
- 1978-12-18 NO NO784251A patent/NO150207C/no unknown
- 1978-12-18 PH PH21960A patent/PH15475A/en unknown
- 1978-12-18 BE BE192375A patent/BE872836A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 GB GB7849023A patent/GB2010249B/en not_active Expired
- 1978-12-19 GB GB7938914A patent/GB2031428B/en not_active Expired
-
1980
- 1980-02-06 PH PH23608A patent/PH15141A/en unknown
-
1983
- 1983-04-25 US US06/487,355 patent/US4496568A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cao et al. | Design, synthesis and in vitro and in vivo antitumor activities of novel β-carboline derivatives | |
| DK149627B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af thieno(2,3-c)- eller thieno(3,2-c)-pyridiner | |
| NO772473L (no) | Fremgangsm}te ved fremstilling av nye thieno (2,3-c) og (3,2-c) pyridiner | |
| CA1106377A (en) | Process for the preparation of thieno [2,3-c] and [3,2-c] pyridines | |
| DK147826B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)- eller -(3,2-c)pyridiner | |
| FI76810B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tiazolo-tieno-azepin- och tiazolo-tieno-pyridinderivat. | |
| US5527796A (en) | Thienothiazine derivatives and their use | |
| NO143349B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av daunorubicin | |
| NO143664B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive dibenzofuranforbindelser | |
| WO1994017075A1 (en) | Diazepin derivatives and antiviral compositions | |
| Klemm et al. | Chemistry of thienopyridines. XV. Syntheses of thieno [3, 4‐b]‐and thieno [3, 4‐c] pyridines | |
| NO169771B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av polycykliske forbindelser med biocid aktivitet | |
| PL91000B1 (en) | Process for the manufacture of indole derivatives [gb1407658a] | |
| DK159110B (da) | 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende derivaterne | |
| Klemm et al. | Chemistry of thienopyridines. XXXVII. Syntheses in the cyclopenta, cyclohexa‐, and cycloheptathieno [2, 3‐b] pyridine series. Three analogs of 9‐amino‐1, 2, 3, 4‐tetrahydroacridine | |
| FI77869C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade karboxitiazolo/3,2-a/pyrimidinderivat med en antiallergisk verkan. | |
| Maiti et al. | A one-pot synthesis of 3, 3′-methylenebis (2-arylamino-4H-chromen-4-one) from C-(4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-N-arylnitrone | |
| DK147825B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af thieno(3,2-c)pyridinderivater | |
| FI89363C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)tiazolderivat | |
| IE47795B1 (en) | New thieno(2,3-c)pyridine derivatives and their therapeutic applications | |
| CS249455B1 (en) | N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepines and their salts and method of their preparation | |
| NO783529L (no) | Nye derivater av tiazolin. | |
| TAGAWA et al. | Nonsteroidal Antiinflammatory Agents. IV. Syntheses of Pyridobenzoxepin, Pyridobenzothiepin and Their Acetic Acid Derivatives | |
| NO145339B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme estere av 9-(2-hydroksyetoksymetyl)-derivater av guanin og 2,6-diaminopurin | |
| JPH0462316B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |