DD140040A5 - Verfahren zur herstellung von 5-alkylthio-pyrimidinen - Google Patents

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DD140040A5
DD140040A5 DD78207005A DD20700578A DD140040A5 DD 140040 A5 DD140040 A5 DD 140040A5 DD 78207005 A DD78207005 A DD 78207005A DD 20700578 A DD20700578 A DD 20700578A DD 140040 A5 DD140040 A5 DD 140040A5
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pyrimidine
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methylthio
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DD78207005A
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Daniel Balde
Gerard Boutemy
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Ugine Kuhlmann
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Description

Verfahren zur Herstellung "von 5-Alkylthio~pyriniidinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Alkylthio-pyrimidinenj die eine Aminogruppe oder eine Acylaminogruppe aufweisen.» Diese Verbindungen'können als· herbizide Wirkstoffe verwendet werden«
Es sind bereite herbizide Pyrimidine bekannt (siehe die französischen Patentschriften 2 031 422, 2 317 291s ! 2 119 234 und 2 137 933), die jedoch niemals gleichzeitig in der 5-Stellung eine Alkylthiogruppe und eine Amino~ gruppe oder eine Acylaminogruppe aufweiseno
-2- 207 QOS
Darlegung des Weaena der Erfindung i
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Alkylthio-pyrimidinen der allgemeinen Formel I
(D
in der
R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und
einer der Substituenten
Chloratom oder
ein Bromatom, vorzugsweise ein Chloratom, und die anderen beiden Substituenten Gruppen der Formeln
R2
bzw.
-3 -
bedeuten, worin
R„ und R_ unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen, Arylgruppen, substituierte Arylgruppen oder Gruppen der allgemeinen Formel - C - R
Il
in der R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkyigruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden . sind, einen von der Piperazinogruppe und substituierten Piperazinogruppen verschiedenen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest und
R. und. .R1. unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen, Arylgruppen, substituierte Arylgruppen oder Gruppen der Formeln - C - R
Il
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine von dem Piperazinorest und substituierten Piperazinoresten verschiedenen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest darstellen, wobei mindestens eine der Gruppen
- N und - N
• R3 R5 . -
eine Aminogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
207 00 5
/H
C-R
worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, darstellt.
Die als Definition für die Gruppen R-, R3, R. und R5 angegebene Cycloalkylgruppe ist vorzugsweise eine Cyclohexylgruppe, während die Arylgruppe vorzugsweise eine Phenylgruppe darstellt. Beispiele für stickstoffhaltige heterocyclische '.·. Gruppen sind Piperidinogruppen, Morpholinogruppen und 2,6-Di-
nethylmorpholinbgruppen
10
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind besonders bevorzugt jene Verbindungen, bei denen der Substituent X1 ein Chloratom, einer der Substituenten X und X- eine Aminogruppe (NH_) oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
- N und der andere eine Aminogruppe, eine Gruppe C - R
Il , .
der allgemeinen Formel - N , eine Monoalkylamino-
oder Dialkylamino-gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in äen Alkylketten, eine Piperidinogruppe oder eine Morpholino gruppe bedeuten.
_ S-
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2' R-s* R 4 und R1. die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der Gruppe der Formel - C - R besitzen und bei denen mindestens
eine der Gruppen -N. und - N eine.Aminogruppe (Nt-L·)
3 R5 .
darstellt, können dadurch hergestellt werden, daß man gemäß dem nachstehend angegebenen Reaktionsschema ein 2,4,6-Trihalogen-5-alkylthio-pyriraidin der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III kondensiert und das in dieser Weise erhaltene 4,6- (oder 2,6-)-Dihalogen-5-alkylthio-pyrimidin der allgemeinen Formel IV oder IVbis mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V kondensiert:
+ fl - N
Clii)- R3
(2) CIV) + H- U'\
•I
CV)
429.0
207 00 5
'4 (2.)bis(IV)bis.+ H - ΝΓ ——> η
fl /R2
(V) R5
R4 R5 (I)Ms
+ HX
Bei den obigen allgemeinen Formeln II bis V steht X für ein Chloratom oder ein Bromatom, während die Gruppe R5, R, R R und R5 die oben bezüglich der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Ausnahme, der Gruppe der Formel - C - R für die Gruppen R_ bis R,. Damit ist
11 ZO
mindestens eine der Verbindungen der allgemeinen Formeln III und ν zwangsläufig Ammoniak. In dem angegebenen Reaktionsschema stehen m und η für Zahlen mit Werten von mehr , als 0 und von weniger als 1. .
Die 2,4,6-Trihalogen-5-alkylthio-pyrimidine der allgemeinen Formel II, die als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden, sind bekannte Verbindungen, die beispielsweise nach
der Verfahrensweise hergestellt werden können, die in der FR-PS 1 549 494 beschrieben ist. .
Die Kondensationsreaktionen(1), (2) und (2)bis können entweder in wäßrigem Medium oder in einem organischen Lösungsmitte lined ium oder schließlich in einem gemischten Medium aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Als geeignete organische Lösungsmittel kann man insbesondere, ohne daß jedoch die Erfindung hierdurch einge- schränkt werden soll, Toluol, Methanol/ aliphatische Ketone, wie Aceton,"Methyläthylketon oder Diäthylketon, Dimethylformamid oder einen Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel III oder V, falls es sich hierbei um ein Arnin handelt, verwenden.
.
Die Kondensationsreaktionen (1), (2) und (2)bis werden in Gegenwart eines basischen Mittels durchgeführt, das dazu in der Lage ist, die im Verlaufe der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure (HX) zu binden. Als für diesen Zweck geeignete basische Mittel kann man beispielsweise Alkalimetallhydroxid, Ammoniak oder einen Überschuß der Verbindungen der allgemeinen Formeln III und V nennen.
Die Reaktionen (1), (2) und (2)bis bewirkt man bei einer Temperatur, die insbesondere von dem verwendeten Lösungsmittel abhängt. Ganz allgemein bev/irkt man die Reaktion (1)
bei einer Temperatur zwischen O und 150 C. Sie kann somit bei einer Temperatur unterhalb der Raumtemperatur, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen 0 und 10°C, oder bei einer oberhalb Raumtemperatur liegenden Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen 100 und 150°C durchgeführt werden. Die Reaktionen (2) und (2)bis können nicht bei derart niedrigen Temperaturen durchgeführt werden, die für die Reaktion (1) geeignet sind. Diese Reaktionen werden im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 100 und 1500C durchgeführt. In Abhängigkeit von der Temperatur und dem angewandten Lösungsmittel bewirkt man die Reaktionen (1), (2) und (2)bis bei Atmospharendruck oder bei einem Druck, der unterhalb oder oberhalb des Atmosphärendrucks liegt.
Die im Verlaufe der Reaktion (1) erhaltenen isomeren Dihalogen-5-alkylthio-pyrimidine der allgemeinen Formeln IV und IVbis können beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Die in dieser Weise getrennten Isomeren ergeben anschließend im Verlaufe der Reaktionen (2) und (2)bis die reine Verbindung der allgemeinen Formel I und die Mischung aus den isomeren Verbindungen Ibis und lter.
Man kann die bei der Reaktion (1) erhaltene Mischung aus öen Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und IVbis auch direkt der zweiten Stufe des Verfahrens (nämlich der Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel V) unter-
-S-
werfen. Man erhält dann eine Mischung aus drei isomeren Ver-
bindungen der allgemeinen Formeln I, Ibis und Illter, welche Mischung so, wie sie ist, für die herbizide Anwendung verwendet werden kann. Man kann die isomeren Verbindungen der allgemeinen Formeln I, Ibis und lter auch durch präparative Chromatographie in flüssiger Phase trennen.
Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formeln III und V identisch sind und für Ammoniak stehen, sind die Isomeren der allgemeinen Formeln I und Ibis identisch, so daß das oben angegebene Reaktionsschema zu zwei Isomeren führt . (nämlich den nachstehend angegebenen Isomeren der allgemeinen Formeln
VI und VII). Im gleichen Fall kann man, wenn man bei einer ausreichend hohen Temperatur arbeitet (die in der Praxis bei 100 bis 150°C liegt) in einer einzigen Stufe ausgehend von dem 2,4,6-Trihalogen-5-alkylthio-pyrimidin der allgemeinen Formel I gemäß dem nachstehend angegebenen Reaktionsschema eine Mischung aus den Isomeren der allgemeinen"Formeln VI und VII bilden.
SR1 ι 1
(3)
20 f «I + 2 NH3
X (II) (VI)
429*0
207 00 5
SR1
NH2 (1-a) ι ι +2HX
(VII)
In dieser Mischung überwiegt das Isomere der allgemeinen Formel VI (in der es in einer Menge von weniger als 100 % und von mehr als 50 % enthalten ist).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X- für ein Chloratom oder ein Bromatom, X- für eine Aminogruppe un<^ X2 ^r eine Gruppe der allgemeinen Formel
, in der R0 und R, gleichartige Alkylgruppen R'
darstellen, stehen, können auch dadurch hergestellt werden, daß man gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema ein 2,4,e-Trihalogen-S-alkylthio-pyrimidin der allgemeinen Formel II mit einem tertiären Amin der allgemeinen Formel VIII umsetzt und das in dieser Weise gebildete 4,6-Dihalogen-5-alkylthio-pyrimidin der allgemeinen Formel IX mit Ammoniak kondensiert:
(4) (II) +H (R')3 (VIII)
(5) (IX) + NH.
SR,
χ.
YV
+ HX
Die Reaktion (4), die sich dadurch auszeichnet, daß sie se-' lektiv das 4,6-Dihalogen-5-alkylthio-pyriraidin-isomere liefert, kann in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 100 und 150°C durchgeführt werden. Als hierfür geeignete organische Lösungsmittel kann man die gleichen Lösungsmittel nennen, die für die Reaktionen (1), (2) und (2)bis geeignet sind.
Die Reaktion (5) wird unter den gleichen Bedingungen durchgeführt wie die Reaktion (2) .
Die im Verlaufe der Reaktionen (1), (2), (2)bis, (3), (4) und (5) gebildeten Verbindungen können mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen aus dem Reaktionsmedium isoliert werden,
-V- 207
beispielsweise durch Filtration, wenn die Verbindungen ausfallen, oder durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Waschen des Rückstands mit Wasser, und können durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden. .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Substituenten R^, R^, R. und R- eine Gruppe der allgemeinen Formel - C - R darstellt, können durch Acylie-
· ' it ·
ren der -Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden, in der die Gruppen R2, R_, R. und R5 von der Gruppe der allgemeinen Formel -C-R verschieden sind. Diese Acy-
Il
lierung erfolgt unter Verwendung üblicher Acylierungsmittel, wie Säurehalogenide, Säureanhydride, Keten oder homologe Verbindungen davon. Man arbeitet hierzu in einem organischen Lösungsmittelmedium bei einer Temperatur zwischen 20 und . 12O°C und vorzugsweise zwischen 50 und 100°C. Als geeignete organische Lösungsmittel kann man insbesondere Carbonsäuren, wenn die Acylierung mit einem Säureanhydrid erfolgt, und Pyridin, für den Fall, daß man die Acylierung mit einem
Säurechlorid bewirkt, nennen. - r
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Um-. Setzung mit anorganischen oder organischen Säuren in einem geeigneten Lösungsmittel in die Salze überführt werden, die
- -13
ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren besitzen die Fähigkeit, eine große Vielzahl von unerwünschten Pflanzen, die den einkeimblättrigen und den zweikeimblättrigen Pflanzenklassen angehören, zu zerstören, und dies bereits bei sehr
. ' '. geringen Dosierungen zwischen 150 und 2500 g/ha. Insbesondere zerstören sie die folgenden Pflanzen vollständig: Englisches Raygras, Bluthirse bzw. Hühnerhirse, Fingergras, Borstenhirse, Ackerfuchsschwanz, Wilder Hafer, Labkraut, Fuchsschwanz, Knöterich, Hirtentäschel, Ehrenpreis, Senf, Stechapfel, Gäuchheil, Vogelmiere, Distel, Erdrauch, Gänsefuß, Ampfer, Wegerich, Melde, Löwenzahn/ Mohn, Chrysanthemum, Kreuzkraut, Gänsedistel und Wolfsmilch. Auf der anderen Seite entfalten die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze in. den Dosierungen, in denen sie gegen die unerwünschten Pflanzen wirksam sind, im allgemeinen keine nachteilige Wirkung auf Wintergetreide und Sommergetreide, wie Weizen, Gerste, Reis und.Mais.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind gegen die Unkräuter sowohl bei der Vorauflaufbehandlung als auch bei der Nachauflaufbehandlung wirksam.'Jedoch" ist ihre Wirkung bei der Machauflaufbehandlung stärker.
207 00 5
Ausführun/gsbeispiele;
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung«,. · .
Beispiel 1 .
4-Amino-6~chlor-2-ättLylamino-5-rneth7lthio-pyrimidin. Die Herstellung dieser Verbindung erfolgt in zwei Stufen. 1. Stufe
Man beschickt e'inen 250 ml-Kolben, der mit einem Rührer versehen ist, mit 45,9 g 2,4,6-Trichlor~5-methylthio-pyrimidin, 150 g Methylethylketon und 130 g Wasser. Zu dieser bei 5°0 gehaltenen Mischung gibt man im Verlaufe von 30 Minuten 9,44 g Äthylamin in Porm einer 32,5/&igen wäßrigen Lösung. Man hält die Temperatur von 50C während 1,5 Stunden. Dann gibt man 8,08 g Natriumhydroxid in Form einer wäßrigen 30 folgen Lösung zu» Man hält die Mischung während 4 Stunden bei 200C und bewahrt sie dann über Nacht im Kühlschrank bei etwa O0C aufo Es bildet sich ein Niederschlag, den man abfiltriert, mit 16 ml Methylethylketon wäscht und zweimal aus 180 ml Äthanol umkristallisiert. In dieser Weise erhält man 10,5 g.2-Äthylamino-4>6-dichlor-5-methylthio-pyrimidin, das bei 1470C schmilzt und über sein Infrarotspektrum (IR- .
Spektrum) und sein kernmagnetisches Resonanzspektrum (NMR-Spektrum) identifiziert wird.
Man dampft das Filtrat ein und erhält in dieser Weise 36,5 g einer Mischung aus 2-Äthylamino-4,6-dichlor-5-methylthio-py- rimidin und 4-Ä"thylamino-2,6-dichlor-5~methylthio-pyrimidin, welche Mischung bei 76°C schmilzt und über die IR- und NMR-Spektren identifiziert wird.
2. Stufe
Man beschickt einen 500 ml-Autoklaven mit 7,5 g ^-Äthylami-, wie man es in der
ersten Stufe erhalten hat, 110 ml Methanol und 11 g Ammoniak. Man erhitzt die Mischung während 2 Stunden auf 100 C und kühlt dann ab. Man engt die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck ein und wäscht den Rückstand mit Wasser. In dieser Weise erhält man 8,2 g 4-Amino-6-chlor-2-äthylamino-5-inethylthio-pyrimidin, das bei 124°C schmilzt und über die IR- und NMR-Spektren identifiziert wird.
Beispiel 2
Mischung aus den drei Isomeren: 4-Amino-6-chlor-2-äthylamino-5-methylthio-pyrimidin, 2-Amino-6-chlor-4-ät.hylamino-5 -methyl thio-pyrimidin und 2-Chlor-6-amino-4-äthylamino-5-methylthio-pyrimidin.
Man beschickt einen 500 ml-Autoklaven mit 2,5 g 2-Äthylamino-429.0 .
207 005
4/6-dichlor-5-methylthio-pyrimidin und 9 g der in der Stufe 1 des Verfahrens nach Beispiel 1 erhaltenen Mischung aus 2-Äthylamino-4,6-dichlor-5-methylthio-pyrimidin und 4-Äthylamino-2,6-dichlor-5-methylthio-pyrimidin, 165 g Methanol und 16 g Ammoniak. Man erhitzt die Mischung während 2 Stunden auf 12O°C und kühlt dann ab. Man engt die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck ein und wäscht den Rückstand mit Wasser. In dieser Weise erhält man 8,2 g einer bei 76°C schmelzenden Mischung. Die Analyse dieser Mischung durch Gasphasenchroinatographie und Massenspektrometrie zeigt, daß sie 56,6 % 2-Amino-6-chlor-4-äthylämino-5-methylthio-pyrimidin, 37,8 % 4-Amino-2-äthylamino-6-chlor-5-methylthio-pyrimidin und 5,6 % 6-Amino-4-äthylamino~2-chlor-5-methylthiopyrimidin enthält.
Beispiel 3 . ·
Mischung aus den drei Isomeren: 2-Amino-6-chlor-4-isopropylamino-5-methylthio-pyrimidin, 4-Amino-6-chlor-2-isopropylamino-5-methylthio-pyrimidin und 6-Amino-4-isoprppylamino-2-chlor-5-methylthio-pyrimidin.
. Man führt die Synthese in zwei Stufen durch:
I1-StUfe
.25 Man verfährt nach der in der ersten Stufe des Beispiels 1 angegebenen Verfahrensweise, ersetzt jedoch das Äthylamin durch 11,8 g Isöpropylamin. Durch Eindampfen der letztlich
429.0 .
erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck, Waschen des Rückstands mit Wasser und Trocknen unter vermindertem Druck erhält man 51,4 g einer Paste, die aus einer Mischung aus 4,6-Dichlor-2-isopropylamino-5-methylthio-pyrimidin und 2,6-Dichlor-4-isopropylarnino-5-methylthio-pyrimidin besteht.
Stufe
Man beschickt einen 500 ml-Autoklaven mit 12,5 g der in der ersten Stufe erhaltenen Mischung, 250 g Methanol und 25 g Ammoniak. Nach 2-stündigem Erhitzen auf 130°C engt man die . erhaltene Lösung im Vakuum ein und wäscht den Rückstand mit Wasser. Man erhält in dieser Weise 12,1 g eines pastenförmige]! Produkts, das im Einklang mit der Gasphasenchromato-' graphie und dem Massenspektrogramm eine Mischung darstellt-,
die 55,1 % 2-Amino-6-chlor-4-isopropylamino-5-methylthio-. . pyrimidin, 39,4 % 4-Amino-6-chlor~2-isopropylamino-5-methylthio-pyrimidin und 5,5 % 4-Isopropylamino-6-amino-2-chlor-5-methylthio-pyrimidin enthält.
' . .-. · ' ' .. . , Beispiel 4
Mischung aus den drei Isomeren: 2~Ämino-6-chlor-4-methylairdno-5-methylthio-pyrimidin, 4-Amino-6-chlor-2-methylamino-5-meihylthio-pyrimidin und 6-Amino~2-chlor-4-methylamino~5-methylthio-pyrimidin.
Man führt die Synthese in zwei Stufen durch: 429.0
207 00 5
Man verfährt nach der Verfahrensweise der ersten Stufe des Beispiels 1, ersetzt jedoch das Äthylamin durch 6,2 g Methylamin in Form einer 30,7 %-igen Lösung in Wasser. Nach dem Umsetzen erhält man durch Filtration 13 g eines Niederschlags aus 4,6-Dichlor-2-methylamino-5-methylthio-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 142°C.
Durch Einengen des Filtrats unter vermindertem Druck und Waschen des Rückstands mit Wasser erhält man 33,4 g eines bei 91°C schmelzenden Produkts, das angesichts der IR- und NMR-Spektren als Mischung aus 4,6-Dichlor-2-methylamino-5-methylthio-pyrimidin und 2,e-Dichlor^-methylamino-S-methylthio-pyrimidin anzusehen ist. :
-
2-_Stufe
Man beschickt einen 500 ml-Autoklaven mit 8 g 4,6-Dichlor-2-methylamino-5~methylthio-pyrimidin, 20,6 g der in der ersten Stufe erhaltenen Mischung aus den beiden Isomeren, 50 g Ammoniak und 350 g Methanol. Nach 2-stündigem Erhitzen auf 130°C engt man die erhaltene Lösung im Vakuum ein und wäscht den Rückstand mit Wasser. In dieser Weise erhält man 2o,6 g einer bei 118°C schmelzenden Mischung. Wie die Gasphasenchromatographie und das Massenspektrogramm erkennen lassen, enthält diese Mischung 50,3 % 2-Amino-4-methylamino-6-chlor-5-methylthio-pyrimidin, 48,3 % 4-Amino-2-methylamino-
e-chlor-S-methylthio-pyrimidin und 1,4 % 6-Amino-4-methylamino-2-chlor~5-methylthio-pyrimidin>
Beispiel 5 · .
Mischung aus 2-Amino-6-chlor-4-äthylamino-5-methylthio-pyrimidin und 6-Amino-2^chlor-4-äthylamino~5-methylthio-pyrimidin.
Die Synthese dieser Mischung erfolgt in zwei.Stufen: 10. I^ Stufe: . . .
Man'verfährt nach der Verfahrensweise der ersten Stufe des Beispiel 1 unter Verwendung von 18 g Äthylamin, das man in Form einer 32,5 %-igen Lösung in Wasser einsetzt, 91,8 g 2, 4, e-Trdchlor-S-methylthio-pyrimidin, 300 g Methyläthylketon, 260 g Wasser und 16,2 Natriumhydroxid.
Nach Ablauf der Reaktion gewinnt man durch Filtration 25,5 g 4, 6-Dichlor-2-äthylamino-5-methylthio-pyrimidin.
Man engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und löst den erhaltenen Rückstand in 280 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 112 ml · Wasser. Man erhält dann durch Filtration 11,5 g einer Mischung aus 4, 6-Dichior-2-äthylamj.no~5-methylthio-pyrimidin und 2,6-Dichlor-4-äthylamino-5-methylthio-pyrimidin. Zu dem Filtrat gibt man 2 1 Wasser, filtriert und erhält 36 g 2,6-
- 30 -
207 00 5
Dichlor-4-äthylamino-5-methylthio-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 8O°C.
2. Stufe:
Man beschickt einen 500 ml-Autoklaven mit 18 g 2,6-Dichlor-4-äthylamino-5-methylthio-pyrimidin, 220 ml Methanol und 4o g Ammoniak. Nach 2-stündigem Erhitzen auf 13o°C dampft man die Lösung unter vermindertem Druck ein. Durch Umkristallisation des Rückstands aus einer Äthanol/Wasser-Mischung erhält man 10,8 g einer bei loo°C schmelzenden Mischung. Wie das Gasphasenchromatogramm und das Massenspektrogramra erkennen lassen, enthält diese Mischung 94,4 % 2-Amino-4-äthylamino-6-chlor-5-methylthio-pyrimidin und 5,6 % ö-Amino^-äthylamino^-chlor-S-methylthio-pyrimidin.
Beispiel 6
6-Chlor-2,4-diamino-5-äthylthio-pyrimidin.
Man erhitzt eine Mischung aus 24,6 g Barbitursäure, 20 g Diäthylsulfoxid, 75 ml Eisessig und 28 mg Essigsäureanhydrid während 5,5 Stunden auf 95°C. Nach dem Abkühlen gibt man in der Kälte 175 ml Wasser zu. Man filtriert den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Aceton und trocknet ihn unter vermindertem Druck. Man erhält in dieser Weise 21,7 g 5-Diäthylsulfonium-barbiturylid.
Zu den erhaltenen 21,7 g 5-Diäthylsulfonium-barbiturylid gibt man 84,4 g Phosphoroxidchlorid und 5 ml Dimethylanilin und erhitzt die erhaltene Mischung während 20 Stunden zum Sieden. Nach dem Abkühlen auf 6o°C gießt man die Reaktions-. mischung auf Eis und rührt während 1 Stunde. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus Hexan um. In dieser Weise erhält man 10 g 2,4,6-Trichlor-5-äthylthio-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 62 bis 64°C. .
Man beschickt einen 5oo ml-Autoklaven mit Io g 2,4,6-Trichlor-5-äthylthio-pyrimidin, 17 g Ammoniak und loo g Methanol. Nach 2-stündiger Umsetzung bei loo°C filtriert man den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn unter vermindertem Druck. In dieser Weise erhält man 5/6 g eines bei 182°C schmelzenden Produkts, das im wesentlichen aus 6-Chlor-2, 4-diamino-5-äthylthio-pyrimidin besteht. Dieses Produkt wird über die IR-, NMR- und Massen-· Spektren charakterisiert.
Beispiel 7
6-Chlor-2,4-diamino-5-butylthio-pyrimidin.
Man beschickt einen 5oo ml-Autoklaven mit 120 g Methanol, 2o g Ammoniak und 17 g 2,4,6-Trichlor-5-butylthio-pyrimidin und erhitzt die Mischung während 2 Stunden auf loo°C. Nach
207 00 5
dem Abkühlen engt man die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck ein. Man wäscht den erhaltenen Rückstand mit Wasser und kristallisiert ihn.aus Propylalkohol um. Man erhält in dieser Weise 7 g eines bei 129°C schmelzenden Produkts, das im wesentlichen aus 6-Chlor-2,4-diamino-5-butylthio-pyrimidin besteht. Dieses Produkt wird über seine IR-, NMR- und Massen-Spektren charakterisiert.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2,4,6-Trichlor-5-butylthio-pyrimidin bereitet man nach der Verfahrensweise, die in Beispiel 6 für die Herstellung von 2,4,6-Trichlor-5-äthylthio-pyrimidin angegeben ist, wobei man jedoch Diäthylsulf-• oxid durch Dibutylsulfoxid ersetzt.
Beispiel 8
Mischung aus 6-Chlor-2,4-diamino-5-methylthio-pyrimidin (Isomeres A) und 2-Chlor-4,6-diamino-5-methylthio-pyrimidin
(Isomeres B)
20
Man beschickt einen 5 1-Autoklaven mit 2,5 1 Methanol, 25o g Ammoniak und 25o g 2,4,ö-Trichlor-S-methylthio-pyrimidin. Man erhitzt während 2 Stunden auf loo°C und engt dann die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck ein. Man versetzt den erhaltenen Rückstand mit Äther, trennt die in Äther unlösliche Schicht ab, wäscht mit Wasser und trocknet. In dieser Weise erhält man 153,7 g einer Mischung aus den Isomeren A
und B, in der das Isomere A überwiegt. Die Mischung schmilzt bei 154°c und wird über die IR- und NMR-Spektren identifiziert. ·
Beispiel 9 ·
4-Amino-6-chlor-2-diäthylamino-5-methylthio-pyrimidin.
In einem 5oo ml-Kolben, der mit einem Kühler ausgerüstet ist, erhitzt man loo g Toluol, 23 g 2,4,6-Trichlor-5-methylthio-pyrimidin und Io,1 g Triäthylamin während 3 Stunden zum Sieden. Durch Einengen der erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck erhält man einen Rückstand, den man zusammen mit 35o ml Methanol und'5o g Ammoniak in einen 5oo ml-Autoklaven einbringt. Die nach einer Umsetzung während 2 Stunden bei 13o C erhaltene Lösung wird erneut unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält einen Rrückstand, den man mit Wasser wäscht und aus einer Wasser/Alköhol-Mischung umkristallisiert. In dieser Weise erhält man 17,5 g 4-Amino-6-chlor-2-diäthylamino-5-methylthio-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 68°C, das durch seine IR- und NMR-Spektren identifiziert wird. . .
Beispiel Io 25
2-Methylamino~4-aminq-6-chlor-5-methylthio-pyrimidin.
Diese Verbindung erhält man nach der Verfahrensweise von Bei-
- 207 00 5'
spiel 1, wobei man in der ersten Stufe das Äthylamin durch Methylamin ersetzt. Das Material schmilzt bei 2O5°C und wird durch seine IR- und NMR-Spektren charakterisiert.
Beispiel 11
Mischung aus 4-Methylamino-2-amino-&-chlor-5-methylthio— pyrimidin und 2-Chlor-4-methylamino-6--amino-S-methylthiopyrimidin.
Man erhält diese Mischung nach der Verfahrensweise von Beispiel 5 durch Ersatz des Äthylamins in der ersten Stufe durch Methylamin. Die Verbindung schmilzt bei 139°C und wird durch ihre IR- und NMR-Spektren charakterisiert.
'
Beispiel 12
2-Piperidino-4-amino-6-chlor-5-methylthio-pyrimidin.
Man erhält diese Verbindung nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 unter Ersatz des Äthylamins durch Piperidin. Die Verbindung schmilzt bei 128°e und wird über ihre IR- und NMR-Spektren charakterisiert.
Beispiel 13
2-Morpholino~4-amino-6-chlor-5-rnethylthio-pyriinidin. Man erhält diese Verbindung, die bei 115°C schmilzt und 429.0
über ihre IR- und NMR-Spektren charakterisiert wird, nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, wobei man das Äthylamin durch Morpholin ersetzt.
Beispiel 14 .
4-Acetylamino-2-diäthylamino-6-chlor-5-methylthio-pyrimidin.
Man beschickt einen 5oo ml-Kolben, der mit einem Kühler und einem Rührer ausgerüstet ist, mit 25o ml Essigsäure und 25 g des nach der Verfahrensweise von Beispiel 9 bereiteten 4-Amino-6-chlor-2-d'iäthylamino-5-methylthio-pyrimidin. Man erhitzt auf 50°C und gibt dann nach und nach 5o ml Essigsäureanhydrid zu. Dann erhitzt man während 3o Minuten zum Sieden am Rückfluß, dampft im Vakuum ein und nimmt den Rückstand dreimal mit Wasser auf, um das überschüssige Essigsäureanhydrid zu hydrolysieren.
Das erhaltene rohe Produkt wird anschließend aus Äthanol . umkristallisiert..In dieser Weise erhält man ein bei 72 bis 73 C schmelzendes Produkt, dessen NMR- und IR-Spektren bestätigen, daß es sich bei der Verbindung um 4-Acetylamino-6-chlor-2-diäthylamino-5-methylthio-pyrimidin handelt.
- a·- 207 00 5
Beispiel 15 '. ' .
Herstellung einer Mischung aus 2, ^-Diamino-o-chlor-S-methylthio-pyrimidin und 4, ö-Diamino^-chlor-S-methylthio-pyrimidin.
Man beschickt einen 5 1-Autoklaven mit 1300 g 2,4,6-Trichlor-5-methylthio-pyrimidin, 17oo ml Isopropylalkohol und 495 g Ammoniak. Man erhitzt während 5 Stunden auf loo°C. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gewinnt man den gebildeten Niederschlag durch Filtration, wäscht ihn mit 7oo ml Isopropylalkohol und mit Wasser und trocknet ihn. In dieser Weise erhält lolo g einer Mischung aus 2,4-Diamino-6-chlor-5-methylthio-pyrimidin (das im folgenden als Isomeres A bezeichnet wird) und 4,6-Diamino-2-chlor-5r methylthio-pyrimidin (im folgenden Isomeres B genannt), was einer Ausbeute von 93,6 %, bezogen auf das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2,4,6-Trichlor~5-methylthio-pyrimidin entspricht.
Die erhaltene Mischung schmilzt bei 16o°C. Die Analyse dieses Materials durch DünnschichtChromatographie über Siliciumdioxid (wobei man mit einer Chloroform/Methanol-Mischung (90/10) eluiert), durch Gasphasenchromatographie in Kombination mit der Massenspektrometrie, durch das Infrarot-Spektrum und das kernmagnetische Resonanzspektrum von — Kohlenstoff zeigt, daß die Mischung etwa 89 % des Isomeren A und 11 % des Isomeren B enthält.
Beispiel 16
2,4-Diamino-6-chlor-5-methylthio-pyrimidin (Isomeres A).
Man löst Io g der gemäß Beispiel 15 erhaltenen Mischung in 85 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure. Zu der erhaltenen Lösung gibt man nach und nach 55 ml Wasser. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. In dieser Weise erhält man 2,9 g eines Produkts, das im wesentlichen aus dem Isomeren A besteht. ....
Beispiel 17
Mischung aus 2,4-Diamono-6-chlor-5-methylthio-pyrimidin (Isomeres A) und 4,6-Diamino-2-chlor-5-methylthio-pyrimidin (Isomeres B), die an dem Isomeren B angereichert ist.
l^Stufe
In 5oo ml Wasser, das 1,2 g eines nichtionischen oberflächenaktiven Mittels (aus einem Copolymeren aus Äthylenoxid und Propylenoxid, Pluronic L 92) besteht, dispergiert man unter Rühren 46 g fein vermahlenes 2,4,6-Trichlor-5-methylthio-pyrimidin. Dann gibt man im Verlaufe von Io Minuten 17o g einer wäßrigen 2o %-igen Ammoniaklösung zu, wobei man die Temperatur bei 5°C hält. Anschließend läßt man über Nacht bei Raumtemperatur stehen, filtriert den gebildeten
- 18 -
207 00 5
Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser. In dieser Weise ' . erhält man 42 g eines Produkts, bei dem es sich um eine Mischung aus den beiden isomeren Verbindungen 4,6-Dichlor-2-amino-5-methylthio-pyrimidin und 2,6-Dichlor-4-amino-5-methylthio-pyrimidin handelt, und insbesondere die Analyse über
13
das Kohlenstoff-Kernresonanzspektrum erkennen läßt.
2z_Stufe_: . ' '
Man löst 4o g der in der ersten Stufe erhaltenen Mischung in 7oo ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 2oo ml Wasser. Es bildet sich ein Niederschlag a, den man abfiltriert. Zu dem Filtrat gibt man 12o ml Wasser, wobei sich ein weiterer Niederschlag b ergibt, den man ebenfalls abfiltriert. Man. versetzt das Filtrat schließlich mit 2So ml und anschließend mit 2oo ml einer O,In Natriumhydroxidlösung. Hierbei bildet sich ein Niederschlag c, den man ebenfalls abfiltriert.
Der Niederschlag a (6 g) besteht im wesentlichen aus 4,6-Dichlor-^-amino-S-methylthio-pyrimidin. Der Niederschlag c (17,2 g) besteht aus 2,6-Dichlor-4-amino-5-methylthiopyrimidin.
Man beschickt einen Autoklaven mit 16,5 g des in der 2. Stufe erhaltenen Niederschlags c, 15o ml Isopropylalkohol und 17 g
Ammoniak. Man erhitzt während 3 Stunden und 15 Minuten auf loo°C. Nach dem Abkühlen filtriert man den gebildeten Niederschlag ab. In dieser Weise erhält man 11,3 g eines Produkts, das eine Mischung aus den beiden Isomeren A und B darstellt. Der Gehalt an dem Isomeren B in der Mischung beträgt 20 %. .
Beispiel 18 ·
Reines 2/4-Diamino-6-chlor-5-methylthio-pyrimidin (Isomeres "" ' A) und rei-nes 4,6-Diamono-2-chlor-5-methylthio-pyrimidin (Isomeres B).
Man trennt die in der 3. Stufe des Beispiels 17 erhaltene Mischung durch präparative Flüssigkeitschromatographie in die Isomeren A und B auf.
Man löst die Mischung in Chloroform, versetzt sie mit 2,5 % Äthanol und trägt die Lösung auf den Kopf einer Säule mit einer Länge von 25 cm und einem Innendurchmesser von 22 mm auf, die mit Siliciumdioxid mit einer Korngröße von 5 ,um gefüllt ist (das im Handel unter der Bezeichnung Lichrosorb Si 60 von der Firma Merck vertrieben wird). Man eluiert mit Chloroform, das 2,5 % Äthanol enthält. Die am . Fuße der Säule mit Hilfe eines Fraktionensammlers gewönnenen Fraktionen werden eingedampft. In dieser Weise erhält man 2,1 g 6-chlor-2,4-diamino-5-methylthio-pyrimidin, dessen
Schmelzpunkt '1710C beträgt, und 0,9 g 2~Chlor-4,6-diamino-5-methylthiG-pyrimidin, das bei 2700C schmilzt.

Claims (2)

  1. Erfindungsansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von 5-Alkylthio-pyrimidinen der allgemeinen Formel I
    (I)
    in der ·
    R. eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer der Substituenten X-, X und X-. ein Chloratom oder ein Bromatom und die anderen beiden Substituenten Gruppen der allgemeinen Formeln
    2 /R4
    - N. bzw. - Ν.
    . R3 ',. R5
    . bedeuten, worin ·
    R_ und R- unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen, Arylgruppen, substituierte Arylgruppen, Gruppen der allgemeinen Formeln
    Il
    ' ° ' ; ' · '
    in der R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit .1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht,
    oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
  2. 429.ο .
    sind, den Rest eines stickstoffhaltigen Heterocyclus, der von dem Piperazinorest und substituierten Piperazinorestenverschieden ist, und
    R. und R1. unabhängig voneinander Wasserstoff atome, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Oycloalkylgruppen, Arylgruppen, substituierte Arylgruppen, Gruppen der allge-
    • meinen Formel .
    . ·.; · - c - R , ;
    ..·'- ö
    in der R die.oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
    oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, den Rest eines stickstoffhaltigen Heterocyclus, der von dem Piperazinorest und substituierten Piperazinoresten verschieden ist, darstellen, wobei mindestens einer der
    Substituenten
    2 /"4
    - KL· ' bzw. - N
    R3 R5
    _ eine Aminogruppe (NH_) oder eine Gruppe der Formel
    H- ·
    . C-R
    Il . '
    . . . · O - '·:. ' .·'
    worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, darstellt, und der Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder or-. ganischen Säuren, dadurch gekennzeichnet , daß man ein 2,4,6-Trihalogen-5-alkylthio-pyrimid-in der allgemeinen Formel II .
    SR1
    (ID
    in der
    X ein Chloratom oder ein Bromatom und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    worin R und R_ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Ausnahme der Gruppe der Formel
    Il
    0 .
    kondensiert und das in dieser Weise erhaltene 4,6- (oder 2/6-)-Dihalogen-5-alkylthio-pyrimidin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel n
    /R4
    H- KL
    R5
    worin R. und R_ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Ausnahme der Gruppe der allgemeinen Formel
    ' -c-R ' ;
    Il
    kondensiert, wobei man als mindestens eine der Verbindungen der allgemeinen Formeln
    H-N-R0 und H-N-R. R3 R5
    Ammoniak verwendet, und
    zur Herstellung der Verbindungen, bei denen mindestens eine
    der Gruppen R0, R , R. und R1- eine Gruppe der allgemeinen Formel
    : ' -C-R
    Il
    " : ' . . · ο .
    darstellt, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, . . die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Gruppen R , R-, R. und R_ keine Gruppe der allgemeinen Formel ...'.. -C-R-
    Il
    darstellen, mit einem Acylierungsmittel umsetzt.
    2» Verfahren nach Punkt . 1 zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X. ein Chloratom 15· oder ein Bromatom, X_ eine Aminogruppe (NH0) und X0 eine
    J /L £
    Gruppe der allgemeinen Formel
    bedeuten, worin R und R für identische Alkylgruppen R1 stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2,4,6-Trihalo gen-5-alkylthio-pyrimidin der allgemeinen Formel II
    (II)
    ~ 35 ~
    worin X für ein Chloratom oder ein Bromatom und R-, für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen, mit einem tertiären Arnin der allgemeinen Formel Ii(R1)ο umsetzt und das in dieser Weise erhaltene 4,6-Dihalogen-5~alkylthio-pyrimidin.mit Ammoniak umsetzte
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