DD140146A5 - Verfahren zur herstellung von pregnanverbindungen mit 19staendiger sauerstoffunktion - Google Patents

Description

-Λ-

Verfahren zur Herstellung von Pregnanverbindungen mit 19-ständiger Sauerstoffunktion

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die erfindungsgemaß hergestellten Verbindungen antagonisieren die physiologischen Effekte des Aldosterons, ohne die üblichen sexual-spezifischen Nebenwirkungen aufzuweisen, weshalb sie in der Medizin bei der Behandlung von speziel- · len Krankheitszustanden Anwendung finden können.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Als Verbindungen mit Aldosteron-antagonisierender Wirkung sind 20-Spiroxan-Derivate, vor allem das 7 oO -Acetylthio-20-spirox-4-en-3-on und 7 oo-Acetylthio~20-Spirox-^/+~en~3,20-dion bekannt, vgl* a) Fieser und Fieser: Steroids, Seite 708 (Reinhold Publ. Corp«, New York, 195-9); b) Britische Patentschrift Nr. 1.041.534 und c) P.L. Croger; J. Org· Chem. J7, 1907 (1972) und die dort zitierte Literatur, sowie d) in der 19-Stellung oxygenierte 20-Spiroxan-Derivate der Patentanmeldung AP C 07 J/ 201 351 vom 4.10.1977.

Bei Verbindungen mit der Grundstruktur vom Desoxycorticosteron (21-Hydroxypregn-4>-en-3,20-dion) dagegen wurde bisher, wenn überhaupt, dann nur eine dem Aldosteron analoge Wirk-'samkeit beobachtet: vgl. Fieser und Fieser: Steroids, Seite 609-610 und 705-708; Ehrenstein et al., J. Org· Chem.

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~ 2 - £ I

2427 (19 W.

Einige der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen könnten unter die sehr breit gefaßten allgemeinen Bedeutungen subsummiert werden, die in den US-Patentschriften 3*250.792 und 3_e849_o402 und den Deutschen Offenlegungsschriften 2.014.244 und 2.455.272 für mögliche Ausgangsstoffe in der Beschreibung vorgeschlagen sind,» Weder eine spezifische Struktur, noch ein Herstellungsverfahren und/oder physiologische Wirksamkeit ist für die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen angegeben.

Ziel der Erfindung ·

Ziel der Erfindung ist die Linderung bzw. Heilung von Krankheitszustanden, welche mit· übermäßiger Produktion von Aldosteron im Körper (Hyperaldosteronismus) eingehen; insbesondere der krankhaften Natrium-Retention und Kalium-Exkretion. Beim gewünschten Heileffekt sollen jedoch die üiblichen sexualspezifischen Nebenwirkungen, wie insbesondere die anti-androgene Wirkung, möglichst vollständig vermieden jwerden«,

Darlegungdes Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung von hochwirksamen Aldosteron~antagoni.sie~ renden Verbindungen mit der Grundstruktur eines in der 19-Stellung oxygenierten 21-Hydroxy-pregn-4-en-3i20-dions bereitzustellen, . -

Erfindungsgemäß hergestellt werden Steroidverbindungen der Pregnanreihe der allgemeinen Formel

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CH₂OR

OHo CO

(I)

λ ρ

worin R ' .ein Wasserstoff atom und E eine <*,-orientierte

1 2

Kiederalkanoylthiogruppe bedeutet, oder R und E zusammen für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder für einen cO- oder β -orientierten Methylenrest -stehen, Br eine freie oder durch ein Niederalkyl verätherte oder durch ein Niederalkanoyl veresterte Hydroxymethylgruppe, eine Formylgruppe, eine Carboxylgruppe oder' eine Nieder-

Il

alkoxycarbonylgruppe darstellt, und R ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Carbonsäure Ac bedeutet, und/oder ein entsprechendes Salz und/oder ein 1,2-Dehydroderivat davon« Gegenstand der Erfindung sind weiter' auch Verfahren zur Herstellung dieser Präparate, sowie die therapeutische Anwendung dieser Verbindungen, und Präparate bei Warmblütern, insbesondere beim Menschen.

Sie zeichnen sich durch günstige biologische Eigenschaf-' tep. aus» Insbesondere weisen sie eine starke Aldosteronantagonistische Wirkung auf, indem sie die durch Aldosteron hervorgerufene übermäßige Natrium-Retention und Kalium-Exkretion herabsetzen. Deshalb finden sie als Kaliumsparende Diuretika eine wichtige Anwendung in der

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Therapie von Krankheiten, die mit gestörtem Mineralstoff-Wasser-Gleichgewicht einhergehen, z*B_ö bei der Behandlung von Herzinsuffizienz, Rhytmusstörungen infolge EaIiummangel, bei Cor pulmonale, Lebercirrhose, Ascites-Prophylaxe, Diabetis mellitus und Hypertonie.

Durch biologische Prüfung im Dosisbereich von ca. 5-50 mg/kg wurde nun gefunden, daß die 19-oxygenierten Verbindungen der oben charakterisierten Formel I überraschenderweise eine ausgesprochene Aldosteron-antagonisierende Wirkung aufweisen, wobei die unerwünschte Nebenwirkung auf den Sexualhormon-haushalt, welche man bei den bisherigen Antialdos.teron-Präpaicaten beobachtet, praktisch ausbleibt. So entfaltet z.B. das i9,21-Dihydroxy-pregna-4-,6-dien-r3 >20-dion—19-acetat und -19 _t21-diacetat, sowie das 7oC -Acetylthio-19,21-dihydro xy-pregn-4--en~3,20-dion-19-acetat eine deutliche Aldosteronantagonisierende Wirkung bei etwa 5 mg/kg peroral (Kagawa-Test mit adrenalektomierten männlichen Ratten), wogegen eine nachweisbare anti-androgene Wirkung noch bei Dosen von über 50 mg/kg peroiöL (kastrierte _s mit Testosteronpropionat behandelte männliche Ratten) ausbleibt» Bei 19,21-Dihydroxy-pregna-' 4-,6-dien-3»20-dion liegt die mittlere antialdosteron-wirksame Dosis bei etvi?a 5 Eig/kg_$ wobei keine sexual spezifischen •Nebenwirkungen, z.B. solche gemäß dem erwehrten Test an kastrierten Ratten, noch nach dreifacher peroraler Verabreichung von Dosen von jeweils 60 mg/kg nachgewiesen werden konnten. ··

Unter den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind diejenigen hervorzuheben, die mindestens eine

1 2

Verbindung der Formel I enthalten, worin R und R die

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obenstehenden Bedeutungen haben, Pc für eine freie oder durch Niederalkanoyl veresterte Hydroxymethylgruppe und R für Wasserstoff oder Acy.¹ solche, die 1,2-gesättigt sind.

und R für Wasserstoff oder Acyl steht, vorzugsweise

Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen*, die mindestens eine 1,2-gesättigte Verbindung der Formel I ent-

1 2

halten, worin R und R zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, R^ eine Hydroxymethy1- oder Niederalkanoyloxymethylgruppe und R Wasserstoff oder Niederalkanoyl darstellt, vor allem aber solche, worin R·^ eine Hydroxymethylgruppe und R Wasserstoff ist, oder R-^ eine Hie der alkanoylrae thy !gruppe und R Niederalkanoyl ist, wobei Niederalkanoylreste abgeleitet von linearen Niederalkansäuren ganz besonders bevorzugt sind. Spezifisch seien Präparate enthaltend 19,21 Dihydroxypregna-4-,6-dien-3,20~dion, sein 19-Acetat, 21-Acetat oder 19,21 Diacetat zu nennen.

Besonders bevorzugt sind auch Verbindungen,enthaItend mindestens eine 1,2~gesätttLgte Verbindung der Formel I,

1 P Ί

worin R' Wasserstoff, R c»C -Acetylthio, R- Hydroxymethyl, Niederalkanoyloxymethyl, insbesondere Acetoxymethyl_s oder Fiederalkoxycarbonyl, insbesondere Methoxycarbonyl, und R" Wasserstoff oder Niederalkanoyl, insbesondere Acetyl» bedeutet, vor allem solche, die 7oc-Acetylthio-19,21-dihydroxy-pregn~4-en-3,20-dion, sein 10-«Acetat_$ 21-Acetat oder 19,21-Diacetat, enthalten. '

Besonders bevorzugt sind ferner auch Verbindungen enthaltend mindestens eine 1,2-gesättögte .Verbindung der

1 2

Formel I, worin R und R zusammen eine ß-ständige Methy-

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lengruppe, Έ? Hydroxymefchyl, Riederalkanoyloxymethyl, insbesondere Acetoxymethyl, Niederalkoxycarbonyl, ins-

/ι

besondere Methoxycärbonyl, und R Wasserstoff oder Niederalkanoyl, insbesondere Acetyl, darstellen, vor allem solche, die das i9,21-Dihydro3iy~6ß,7ß-methylen-pregn-4« en_r3,20-dion, sein i9~Acetat, 21-Acetat oder 19,21-Diacetat enthalten.

Im allgemeinen sind diejenigen Verbindungen-bevorzugt, die mindestens .eine der weiter unten als bevorzugt hervorgehobenen Verbindungen der Formel 1a enthalten. .

Verfahren zur Herstellung von I9~oxygenierten Steroiden der Pregnan-Reihe der eingangs charakterisierten Formel I, führen insbesondere zu Verbindungen der Formel Ia

3 CO

CH₂OR

(Ia)

- 7 -' 205 642

worin R ein WasserstoCfatom und R eine a-orienticrte Nieder-

1 2 alkanoylthiogruppe bedeutet, oder R und R zusammen fUr eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder fUr einen «- oder

3 ß-orientierten Methylenrest stellen, R eine freie oder durch ein Niederalkyl verJitherte oder durch ein Niederelkanoyl veresterte Hydroxymethylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Niedc alkoxycarbonylgruppe darstellt, und R_& ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Carbonsäure Ac bedeutet, sowie von entsprechenden Salzen und 1,2-Dehydroderivaten, s*owie diese Verbindungen selber einschliesslich der Salze und 1,2-Dehydroderivate. Hervorzuheben sind dabei Verbindungen der Formel Ia, einschliesslich der entsprechenden 1,2-Dehydroderivate,

12 3 4

worin R ,-R , R_a und R die oben genannten Bedeutungen haben, · mit der Massgabe, dass in 1,2-gesiittigten Verbindungen, worin

1 ') 4

R und R eine C-C-Bindung und R einen Acylrest Ac darstellen,

R eine durch ein Niederalkyl verätherte oder durch ein Nie-

deralkanoyl veresterte Hydroxymethylgruppe, eine Carboxylgruppe, oder eine Niederalkoxycarbonylgruppe bedeutet, und in

1 2

1,2-gesättigten Verbindungen, worin R und R eine C-C-Bindung

4 3 '

und R Wasserstoffatom darstellen, R eine freie, oder Vorzugs--

Cl

weise eine durch ein Niederalkyl verätherte oder durch ein vom Acetyl unterschiedliches Niederalkanoyl veresterte Hydroxymethylgruppe, eine Carboxylgruppe, oder ein Niederalkoxycarbonyl bedeutet.

Unter diesen Verbindungen sind bevorzugt 1,2-

gesättigte Verbindungen der Formel Ia, worin. R und R die

3 oben angegebenen Bedeutungen haben, R eine freie oder durch

4 Niederalkanoyl veresterte Hydroxymethylgruppe und R Wasserstoff oder Acyl Ae ist, besonders mit der Massgabe, ·

1 2 dass in Verbindunge, worin R und R zusammen, eine C-C-Bindung

4 3

und R 'einen Acylrest Ac darstellen, R ein Niederalkanoyloxy-

1 2 ^a

.raethylrest ist, und worin R und R zusammen eine C-C-Bindung

4 3

und R ein Wasserstoffatom darstellen, R eine freie oder durch

ein vom Acetyl verschiedenen Niederalkanoyl veresterte

Hydroxymethylgruppe bedeutet.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der

1 2

Formel Ia, worin R Wasserstoff und R oc-Acetylthio oder

12

R und R zusammen eine β-orientierte Methylengruppe darstellen, R_a Hydroxymethyl, Niederalkanoyloxymethyl oder Niederalkoxycarbonyl, insbesondere Methoxycarbonyl, und R Wasserstoff oder Niederalkanoyl bedeutet, wobei als Nieder·

3 aikanöyireSte in den Symbolen R und R, insbesondere lineare Niederalkanoylreste, vor allem Acetyl, in Betracht kommen.

Ganz besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel IA

IA

1 2

worin R. ein Niederalkanoylrest und R. ein Acylrest Ac ist, oder R. ein vom Acetyl verschiedener Niederalkanoyl-

2 1 2

rest und R. ein Wasserstoffatom ist, oder R. und R_A je ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei als ein Acylrest Ac ein Niederalkanoylrest bevorzugt ist, und unter Niederalkanoylresten lineare Niederalkanoylreste, insbesondere der Acetylrest besonders bevorzugt sind. Spezifisch hervorzuheben sind 19,21-Dihydroxy-pregna-4,6-dien~3,20-dion und lg^l-Dihydroxy-pregna-^ö-dien-a^O-dion-l^l sowie alle in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I bzw.Ia.

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Wenn nicht anders angegeben wird, bezieht sich der Ausdruck "nieder", verwendet im Zusammenhang mit der Definition einer Verbindung öder eines Substituenten, auf eine Verbindung oder einen Substituenten enthaltend nicht mehr als 4 Kohlenstoff atome.

In der oben charakterisierten Formel I leitet sich der Acylrest Ac von den in der Steroidchemie gebräuchlichen Carbonsäuren ab, z.B. von aliphatischen Monocarbonsäuren mit 1-8 C-Atomen, wie der Valerian-, Isovalerian-jTrimethylessig-, Hexan-, 2,2-Dimethylbutter-und Heptansäure und insbesondere von geraden oder verzweigten Niederalkansäuren, wie Ameisen-, Propion-, Butter-, Isobutter-, und vor allem Essigsäure. Man kann aber auch Säuren verwenden, welche ungesättigt und/oder in üblicher Weise substituiert sind, z.B.: Phenyl- und Cyclohexylessigsäure, Phenoxyessigsäure, ß-Cyclopentylpropion- ' säure, Halogenessigsäuren, wie Chloressigsäure und Trifluoressigsäure, Aminoessigsäure, α- oder ß-Oxypropionsäure, Benzoesäure und aliphatische Dicarbonsäuren, wie Bernstein- und Glutarsäure, oder Phthalsäure, deren zweite Carboxylgruppe als Salz, z.B. mit einem Alkalimetall, wie Kalium oder Natrium, vorliegen kann.

Eine Niederalkanoyithiogruppe leitet sich von den genannten Niederalkansäuren ab, vor allem ist sie die Acetylthiogruppe.

Ein Niederalkylrest ist vorzugsweise ein solcher mit gerader Kohlenstoffkette, z.B. Aethyl, Propyl, Butyl und insbesondere Methyl. Bevorzugte Niederalkoxyreste entsprechen den genannten bevorzugten Niederalkylresten; besonders bevorzugt ist der Methoxyrest. .

Diejenigen der erfindungsgernässen Verbindungen, die eine freie Carboxylgruppe enthalten, können, wie bereits erwähnt wurde, auch in Form ihrer Salze vorliegen. Als Salze kommen in Frage insbesondere Metall- und Ammoniumsalze, wie Alkalimetal.l- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Calcium-, Magnesiurn-r und vorzugsweise Kaliumsalze, bzw. Ammoniumsalze abgeleitet

- IO -

von Ammoniak oder einer geeigneten, vorzugsweise physiologisch verträglichen, organischen stickstoffhaltigen Base. Als Base kommen sowohl Amine, wie Niederalkylarnine, z.B. Triethylamin, Hydroxyniederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Di-(2-hydroxyMthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxy3thyl)-am in, Cycloalkylamine, z_cB. Dicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. Benzylamin und Ν,Ν'-Dibenzyiathylendiamin, als auch stickstoffhaltige heterocyclische Verbindungen, z.B.· solche aromatischen Charakters,wie Pyridin oder Chinolin, oder solche mit einem mindestens.teilweise gesattigten heterocyclischen Ring, wie N-Aethylpiperidin, Morpholin, Piperazin oder N,N'-Dimethylpiperazin, in Betracht.

Die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der eingangs charakterisierten Formel I bzw. Ia, sowie von entsprechenden Salzen und 1,2-Dehydroderivaten sind als konven- · tionelle Methoden der Sterbid-Chemie an sich bekannt.

Verbindungen der Formel I werden erhalten, wenn man eine entsprechende Verbindung der I7a-Pregnan-Reihe der Formel II CH₂OR⁴

II

worin R , R , R und R die obgenannten Bedeutungen haben, isomerisiert, indem man sie mit einem enolisierenden Mittel behandelt. Ein enolisierendes Mittel ist beispielsweise eine starke Base, wie ein quaternMres organisches Hydroxid, z.B. Tetraäthylammoniumhydroxid oder Ν,Ν-Dimethylpiperidiniumhydroxid, oder ein Hydroxid oder Alkoholat, wie ein Phenoxid oder Niederalkoxid, eines Alkali- oder Erdalkalimetalls, insbesondere des Natriums oder Kaliums, wie insbesondere Kalium- und Natrium-

hydroxid, Natrium-methoxid und -äthoxid, und Kalium-tert-butoxid, aber auch Kalium- und Natriurn-carbonat. Ein enolisierendes Mittel ist insbesondere auch eine starke Säure, z.B. eine protische Säure, wie eine Halogenwasser stoffsäure, insbesondere Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff, ferner Schwefelsäure, Perchlorsäure, oder eine organische Sulphonsäure, z.B. Benzolsulphonsäure, p-Toluolsulphonsäure oder p-Bromsulphonsäure, aber auch eine Lewis-Säure, wie Bortrifluorid, oder Bortrifluorid-ätherat, Pyridiniumchlorid usw., sowie eine mittelstarke Carbonsäure, wie Oxalsäure, Ameisensäure oder Thioessigsäure. Die Isomerisierung wird in an sich bekannter Weise, Üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel

unter wasserfreien Bedingungen, durchgeführt. Im Molekül gegebenenfalls vorhandene Ester-Bindungen, wie Acyloxy- und Alkoxycarbonyl-gruppen, können dabei aufgelöst werden; um dies zu verhindern, so kann man vorzugsweise mit einer katalytischen Menge des enolisierenden Mittels und in einem aprotischen, insbesondere wasserfreien Milieu arbeiten.

Die Ausgangsstoffe der Formel II sind durch an sich bekannte Herstellungsmethoden zugänglich, z.B. durch den Aufbau der 17a-(2-Hydroxyacetyl)-Seitenkette· ausgehend von entsprechenden 17-Oxoverbindungen der weiter unten angegebenen Formel III, z.B. über 17oc-Cyano- und 17a-Formyl- bzw. ^«-Carboxy-Verb indungen in der nachfolgend für die 17ß-Isomeren beschriebenen Weise.

Verbindungen der Formel I werden auch erhalten, wenn man in eine entsprechende17-Oxoverbindung der Formel III

(III)

-12 - 20 5 6 42

12 3 worin R , R . und R die obgenannte Bedeutung haben, die gegebenenfalls acylierte (2-Hydroxyacetyl)-Seitenkette einfuhrt. Die Einführung der Hydroxyacetyl-Seitenkette erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. durch den stufenweisen Auf- . bau Über die entsprechenden 17ß-Cyanoverbindungen. Diese sind aus der 17-0xoverbindung z.B. dadurch zugänglich, dass man an die 17-Oxogruppe Cyanwasserstoff anlagert, das entstandene Gemisch von epimeren 17-Cyanhydrinen zu einer 16,17-ungesättigten 17-Cyanoverbindung dehydratisiert und die Doppelbindung durch katalytische Hydrierung sättigt. Alternativ kann man gemäss der im Tetrahedron 3d, 2151 und 2157 (1975) publizierten Methode durch Anlagerung vom Tosylmethylisocyanid (Ts-CH₂-N=C) an di'e 17-Oxoverbindung in Gegenwart einer starken Base die 17-Cyanoverbindung direkt bilden. Diese kann nach einer Variante zur entsprechenden 17-Carbonsäure hydrolysiert werden, welche dann in Form des entsprechenden Säurechlorids mit Diazomethan das entsprechende Diazoketon (eine 21-Diazo-20-oxo-Verbindung) liefert, welches durch die Behandlung mit einer Carbonsäure der Formel AcOH, worin Ac die obgenannten Bedeutungen hat, insbesondere mit Essigsäure, den gewünschten Endstoff der Formel I liefert. Bei einer anderen Variante kann man zuerst die 17-Cyanoverbindung, z.B. gemäss einer in J.Org. Chem. 3J5> 858 (1970) und J.Org.Chem. .29, 3046 (1964) beschriebener Methode mit Diisobuty!aluminiumhydrid der Formel f (CHo)oCHCH„]„AlH zu einer entsprechenden 17-Formylverbi.ndung (17-Carboxaldehyd) reduzieren. (Diese ist alternativ auch aus der 17-0xoverbindung durch die Umsetzung nach Wittig mit Methoxymethylentriphenylphosphoran und durch säurekatalysierte Hydrolyse der intermediären 17-Methoxyrnethylverbindung erhältlich). Die 17-Formylverbindung kann dann beispielsweise mit einem Reagens umgesetzt werden, das aus Formaldehyd-dimethylmercaptal-S-oxid (CH₃-S-CH₂-SO-CH ) durch Metallierung mit einer Organo-alkalimetall-verbindung, wie insbesondere mit Butyllithium, entsteht. Der als Zwischenprodukt entstandene

an der Aldehydgruppe geschlitzte 20-Hydroxy-21-aldehyd der Partialformel

/^S"^CH3 -CH(OH)-CH

^> SO-CH₃

wird zur gewünschten Verbindung der Formel I unter Sä" urekatalyse mit gleichzeitiger Isomerisierung der Sauerstofffuktionen hydrolysiert. Die Hydrolyse wird unter den gewöhnlichen Bedingungen der sauren Hydrolyse z.B.¹ mit einer wässrigen anorganischen Säure, wie Salzsäure, in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel₅ gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur bis bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Die üblichen Enschwefelungsmittel, wie Cadmium- und Quecksilbersalze sind bei der Hydrolyse nicht erforderlich.

Vornehmlich werden die am Aufbau nicht beteiligten sauerstoffhaltigen funktioneilen Gruppen, vor allem Oxogruppen, wie insbesondere die 3-Oxogruppe, während den oben geschilderten Reaktionen in konventioneller Weise vorübergehend geschlitzt; zum Schutz der 3-0xogruppe ist Thioketalisierung, z.B. mit Aethylendithiol, besonders vorteilhaft.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 17-Oxoverbindungen der Formel III sind meistens bekannt oder, wenn sie unbekannt sind, analog wie die bekannten Verbindungen durch bekannte Herstellungsverfahren zugänglich.

1 2

Verbindungen,worin R und R zusammen eine C-C-Bin-

dung darstellen, sowie ihre 1,2-Dehydroderivate, können auch gemäss einer allgemeinen Methode erhalten werden, indem man einen entsprechenden 6,7-gesättigten Ausgangsstoff der Formel IV ·

5 6

CH₂OR

CII CO

(IV)

3 4 worin R und R die obgenannte Bedeutung haben, beziehungsweise ein 1,2-Dehydroderivat, oder einen 3-Enoläther der 1,2-gesättigten Verbindungen, in der 6,7-Stellung und gegebenenfalls zugleich auch in der 1,2-Stellung dehydriert,wobei die gegebenenfalls vorhandene 3-Aether-gruppe gespalten wird. Die 6,7-Dehydrierung erfolgt gemä'ss an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandlung mit einem dehydrierend wirkenden Chlnon, z.B. Chloranil oder insbesondere 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4~ benzochinon. Bei der Anwendung des ersteren arbeitet man vorzugsweise bei Siedehitze in organischen Lösungsmitteln, z.B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Xylol, niederaliphatischen Alkoholen, wie Aethanol_s Propanol oder tert,-Butylalkohol, niederaliphatischen Ketonen, wie Aceton oder 2-Butanon, aliphatischen Estern, wie Essigester, oder cyclischen Aethern, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. Bei An--Wendung des DichlordicyanbenzochJnons arbeitet man vorzugsweise. in Anwesenheit von Salzsäure bei oder unterhalb Zimmertemperatur in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. einem der oben genannten.

In analoger Weise kann man auch einen entsprechenden 3-Enoläther, vorzugsweise einen Niederalkyl, wie Methyl- oder Aethyl-enoläther, umsetzen, oder aber durch Einwirkung von Mangandioxid, vorzugsweise in einem halogenieren Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Dichlormethan, zum gewünschten Endstoff dehydrieren, wobei der Aether-bildende Rest abgespalten

wird. Den anzuwendenden 3-Aether kann man nach allgemein bekannten Methoden erhalten, vorzugsweise durch Behandeln eines entsprechenden 4,5-imges£ittigten 3-K.etons mit einem entsprechenden Ameisensciure-orthoester, wie Methylorthoforniiat oder Acthylorthoformiat, unter Säurckatalyse.

Die gegebenenfalls durchzuführende gleichzeitige 1,2- und 6,7-Dehydrierung der 1,2-gesattigten Α-Επ-3-on-Verbindungen oder ihrer 3-Enoläther, erfolgt auch in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem dehydrierend wirkenden Chinon, vor allem 2 ,3~Dichlor-5, 6~dicyan~l,4~bep.sochinon. Vorzugsweise lässt man das letztgenannte Reaktionsmittel bei Siedehitze "Wahrend mehreren, z.B. 6-24 Stunden einwirken; als Lb'suhgstnittel kann man dieselben organischen Lösungsmittel, wie oben fUr die Chloranil-Dehydrierung genannt wurden, anwenden.

Die Ausgangsstoffe der Formel IV sind bekannt oder durch an sich bekannte Verfahren in analoger Weise wie diese erhaltlich.

6,7-ungesättigten Verbindungen der Formel I, worin

] 2 3

R "zusammen mit R eine C-C-Bindung, R eine Niederalkanoyl-

oxymethylgruppe und R eine Acylgruppe Ac darstellen, können auch hergestellt werden, indem man ein entsprechendes 6ß,19-Epoxid der Formel V

(V)

^₁1

worin R die obgenannte Bedeutung hat, gemä'ss der Methode der Deutschen Patentschrift Nr. 1,196,651 mit einem von einer

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Niederalkansäure abgeleiteten Acylierungsmittel in einem wasserfreien Medium in Gegenwart eines stark säuren Katalysators umsetzt. Das Acylierungsmittel kann die Saure selbst, wie die Ameisensäure, sein oder vorzugsweise wird ein reaktionsfähiges Derivat der Niederalkansäure, wie ein Anhydrid und insbesondere ein symmetrisches Anhydrid, verwendet. Ein stark saurer Katalysator ist vorzugsweise eine sauerstoffhaltige Säure, wie Schwefelsäure, Perchlorsäure oder eine organische Sulphonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, p-Brombenzolsulphonsäure oder Benzolsuphonsäure; als Lösungsmittel kann man Niederalkansäuren, insbesondere solche, die dem Acylierungsmittel entsprechen, verwenden, ferner kann man auch in aprotischen Lösungsmitteln, z.B. Kohlenwasserstoffen, insbesondere aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Toluol, oder in halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie insbesondere Chloroform und Methylenchlorid, mit Vorteil die Reaktion fuhren, wobei man bei Temperaturen von ca. 0° bis zu Siedehitze der Reaktionsmischung, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, arbeitet. - Wenn ein Ausgangsstoff der Formel V,

4 worin R ein Wasserstoff ist, umgesetzt wird, so wird dies gegen den Acylrest des Acylierungsmittels gleichzeitig ausgetauscht.

Die Ausgangsstoffe der Formel V sind bekannt oder nach bekannten Analogieverfahren erhältlich.

Die Verbindungen der Formel I sind auch erhältlich, indem man in einem entsprechenden Derivat mit geschlitzter, insbesondere ketalisierten oder thioketalisierten 3- und/oder 20-Oxogruppe die Schutgruppe(n) unter Freisetzung der Oxogruppe (n) entfernt. ·

Als Derivate mit geschlitzter 3-Oxogruppe kommen 3-Ketale und insbesondere 3-Thioketale in Betracht. Als 3-Ketale sind diejenige bevorzugt, die sich von Niederalkanolen,

- 17 wie Methanol oder Aethanol, und insbesondere von a- oder ß-Glykolen, wie 1,2- oder 1,3-Propandiol, 1,2- oder 2,3-Butandiol, und vor allem Aethylenglykol, ableiten. Als 3~Thioketale kommen insbesondere diejenigen in Betracht, die sich von Schwefelanalogen der bereits genannten Glykole ableiten; besonders bevorzugt sind 3,,3-Aethylendithio-Derivate. Zum Schütze der 20-0xogruppe sind Thioketale und insbesondere Ketale der oben angegebenen Art geeignet.

Die Abspaltung dieser Schutzgruppen erfolgt in an sich bekannter Weise durch Hydrolyse, vorzugsweise unter den allgemeinen Bedingungen der Säurekatalyse. Bei Thioketalen arbeitet man aber vorzugsviei.se unter Zusatz einer Schwefel-bindenden Verbindung, z.B. eines Metallsalzes, insbesondere Schwermetallsalzes, wie Cadmiumcarbonat und/oder Quecksilber(Il)chlorid. Da das letztgenannte Mittel selber in Anwesenheit von Wasser . stark sauer reagiert, ist bei seiner Anwendung keine zusätzliche Säure als Katalysator notwendig.

Wenn erwünscht, kann man die erhaltenen Verbindungen im Rahmen der oben charakterisierten Endstoffe ineinander umwandeln.

6,7-Dehydroverbindungen der Formel I, worin R 2 und R zusammen eine C-C-Bindung darstellen,können, wenn

erwUnscht, durch Anlagerung einer Niederalkanthiosäure zu den entsprechenden Endstoffen, worin R ein Wasserstoffatom und

R eine «-orientierte Niederalkanoylthiogruppe ist, umgewandelt werden. Die Anlagerung erfolgt in an sich bekannter Weise; vorzugsweise erhitzt man diebetreffende 6,7-Dehydroverbindung in Überschüssiger Thiocarbonsäure (Niederalkanthiosäure), gegebenenfalls unter Bestrahlung mit ultraviolettem Licht. - Ueblicherweise verläuft die Reaktion mit genügender Geschwindigkeit bei Temperaturen schon wenig oberhalb der Raumtemperatur, wie z.B. bei etwa 50°; demnach ist es vorteilhaft, im Falle niedriger siedender Thiocarbonsäuren, z.B. insbesondere

der Thioessigsäure, bei der Siedehitze umzusetzen; bei höher siedenden Thiocarbonsäuren dagegen die Reaktionstemperatur bei etwa 90 - 100⁰C zu halten; die notwendigen Reaktionszeiten können sich bis zu mehreren Stunden erstrecken, gewährleisten jedoch eine ausreichende Umsetzung unter milden Bedingungen. In einem typischen Verfahren kristallisiert das gebildete Produkt direkt nach Abkühlen, gegebenenfalls wach vorangehendem Abdampfen überschüssigen Reaktionsmittels; gewünschtenfalls kann das Produkt aber auch in üblicher Weise, z.B. durch Chromatographie, isoliert bzw. gereinigt werden. Durch diese Anlagerung entsteht vorwiegend ein einziges Isomere, dem auf Grund der Analogie mit anderen bekannten ähnlichen Verbindungen die oben angegebene Struktur

1 2

(R ist Wasserstoff, R ist eine α-ständige iliederalkanoylthio-gruppe) gemäss dem heutigen Stand des Wissens zugeschrieben wird. Die materiellen Unterlagen der Beschreibung, die sich auf Produkte dieser Art beziehen, sollten jedoch bei einer allfälligen nachträglichen Zuordnung einer anderen Struktur in Geltung bleiben.

12 6,7-Dehydroverbindungen der Formel I, worin R und R

zusammen eine C-C-Bindung darstellen, können, wenn erwUnscht, durch Anlagerung einer Methylengruppe zu den entsprechenden

12

Endstoffen, worin R und R zusammen die 6a,7- oder insbesondere 6ß,7-Methylengruppe bedeuten, umgewandelt werden. Die' Anlagerung erfolgt nach an sich bekannten Methoden; als eine bevorzugte Variante ist jedoch diejenige zu erwähnen, worin eine entsprechende obgenannte 6,7-Dehydroverbindung mit Dimethyloxosulfoniummethylid .

umgesetzt wird« Diese Variante hat auch den wesentlichen Vorteil, dass sie bei Verbindungen mit freier 19-HydroxyL-gruppe eine sehr hohe Stereospezifität aufweist und vorwiegend .6,7-Methylenverbindungen mit der bevorzugtet! ß-Konfiguration der Methylengruppe liefert. Die Umsetzung wird z.B. zweckmassig so ausgeführt, dass man unter einem inerten Gas_s wie in der

Stickstoffatmosphäre, und unter Ausschluss von Feuchtigkeit eine Mineralöl-Dispersion von Natriumhydrid mit Triinethylsulfoxoniumjodid zusammenbringt und Dimethylsulfoxid zusetzt, worauf die Bildung des Dimethyloxosulfoniummethylids stattfindet. Zu diesem in situ hergestellten Reagens wird der 6,7-ungesättigte Steroidausgangsstoff im" Mol-Verhältnis (Reagens:Steroid) von etv;a 1:1 bis 5:1 gegeben. Man lässt die Reaktion bei etwa Raumtemperatur ablaufen und behandelt das Reaktionsgemisch mit Wasser,, wonach man das Steroid nach üblichen Methoden isoliert. Bei solchen Endstoffen, die alkali empfindliche Gruppen, wie Ester-Gruppen_senthalten, ist die Zersetzung des Reaktionsgemisches zweckmässig so zu fü ren, dass das pH'möglichst im neutralen oder schwach sauren Bereich bleibt.

Man kann auch 1,2-gesättigte Verbindungen zu den entsprechenden 1,2-Dehydroderivaten in an sich bekannter Weise dehydrieren. Man kann dazu biologische Dehydrierungsverfahren anwenden, z.B. mittels der Mikroorganismen Corynebacterium simplex oder Septotnyxa affinis oder ihrer Enzymsy.sterne dehydrieren, oder mit Selendioxid in einem organischen Lösungsmittel, z.B. tert-Butylakoholj behandeln. Vorzugsweise wird jedoch mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon, z.B wie oben fUr die gleichzeitige 1,2- und 6,7-Dehydrierung beschrieben wurde, umgesetzt.

Verbindungen mit einer freien Carboxylgruppe kann man in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Salze umwandeln, indem man sie mit einer Base, z.B. Ammoniak,einer Alkali- oder Erdalkalibase oder einer organischen Base, z.B. einer der obgenannten, behandelt; wenn eine freie Säure erwünscht ist, so wird diese durch Ansäuern eines Salzes freisetzt. Als Alkali- bzw. Erdalkalibasen verwendet man z.B. entsprechende Hydroxide, wie Natrium- und insbesondere Kaliumhydroxid, Carbonate, wie Natrium- und Kaliumcarbonat, oder Hydrogencarbonate, wie Natrium- und KaÜumhydrogencarbonat. ·

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Der lOß-ständige oxygenierte Rest R sowie die 21-

ständige Gruppe OR können, wenn erwlinscht, in den Verbindungen der Formel I, in einen anderen Rest im Rahmen der Definition des Symbols R bzw. R umgewandelt werden;insbesondere kann eine Hydroxylgruppe verestert oder verethert werden oder eine veresterte Hydroxylgruppe freigesetzt werden, die lOß-Hydroxymethylgruppe zur Formylgruppe oder aber zur Carboxylgruppe, sowie die Formylgruppe zur Carboxylgruppe oxidiert werden, der Carboxylrest verestert werden, sowie ein veresterter Carboxylrest freigesetzt werden. Alle diese Umwandlungen, erfolgen in an sich bekannter Weise und können auch in zweckmässigen Kombinationen, und gegebenenfalls unter konventionellem vorübergehendem Schutz anderer vorhandener funktioneller Gruppen, wie insbesondere der 3- und/oder 20-Oxogruppe, sowie der 21-Hydroxylgruppe, durchgeführt werden.

Unter dem konventionellen Schutz der sauerstoffhaltigen funktioneilen Gruppen versteht sich in der ganzen Beschreibung die Umwandlung einer Hydroxylgruppe oder Carboxylgruppe in eine veresterte Form, und einer Oxogruppe in ein Acetal bzw. Ketal, oder in ein Thioacetal bzw. Thioketal, wobei sowohl die Einführung wie die Abspaltung der Schutzgruppen in allgemein bekannter Weise erfolgt.

Als zweckmässige Massnahmen zum Schutz der 20- und auch der 3-Oxogruppen kommen insbesondere Ketalisierung und Thiketalisierung in Betracht. Die Reaktionen erfolgen in an sich bekannter Weise, insbesondere unter den Bedingungen der Sä'urekatalyse und gegebenenfalls unter Anwendung von Wasser-entziehenden Mitteln bzw.der azeotropischen Destillation. Zur Ketalisierung verwendet man beispielsweise Niederalkanole, wie Methanol oder Aethanol, und insbesondere cc- und β-Glykole, wie 1,2- oder 1,3-Propandiol und 1,2- oder 2,3-Butandiol, und vor allem Aethylenglykol, oder reaktionsfähige Derivate dieser Alkohole, wie Acetale oder Ketale, insbesondere solche, in welchen die Carbonylkomponente leicht fluchtig ist, wie z.B. 2,2-Dimethyl~

1,3-dioxolan. In analoger Weise, aber ausgehend von Schwefelanalogen der obgenannten Alkohole, vor allem von 1,2-Aethan-· dithiol oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, gelangt man zu analogen Thioketalen.

Die gewünschtenfalIs durchzuführende Veresterung oder Veretherung von Hydroxylgruppen geschieht ebenfalls in an sich bekannter Weise. Zur Veresterung behandelt man beispielsweise die zu veresternde Verbindung mit überschüssiger SHure selbst, wie mit der Ameisensäure, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon, z.B. mit einem Derivat einer der oben angegebenen Säuren,insbesondere mit einem Anhydrid oder Säurehalogenid, wie Säurechlorid, vorteilhaft in Gegenwart einer tertiären Base,'wie Pyridin, Chinolin oder N-Aethyl-piperidin, Zur Veretherung behandelt man beispielsweise diezu verütherndcn Verbindungen mit reaktionsfähigen Derivaten von Alkoholen, z.B. mit Estern mit starken Säuren, wie Halogeniden, Sulfaten oder Sulphonsäureestern, wobei als Alkoholkoinponcnte'insbesondere ein Niederalkanol, wie insbesondere Methanol und Aethanol, in Betracht kommt.

Die nachträgliche Freisetzung der geschützten sauerstoffhaltigen funktioneilen Gruppen erfolgt in·an sich bekannter Weise durch Hydrolyse. Acetal- und Ketalgruppen hydrolysiert man vorzugsweise unter den allgemeinen Bedingungen der Säurekatalyse. Auf diese Weise hydrolysiert man auch Thioacetale und Thioketale, vorzugsweise wie oben angegeben wurde. · -.

Veresterte Hydroxylgruppen, sei es in einer acylierten Hydroxylgruppe oder einer veresterten Carboxylgruppe, können auch unter sauren Bedingungen hydrolysiert werden;.'vorzugsweise hydrolysiert man sie jedoch unter Basenkatalyse. Als basische'Ka . talysatoren verwendet man vorzugsweise Hydroxide, Carbonate öder Hydrogencarbonate der Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle, insbe

sondere des Natriums oder Kaliums. Da die 21-ständige Hydroxylgruppe unter milderen Bedingungen der basenkatalysierten Hydrolyse als die 19-ständige Hydroxylgruppe freigesetzt werden kann, ist es möglich, eine veresterte 21-Hydroxylgruppe unter Erhaltung einer gleichartig veresterten 19-Hydroxylgruppe selektiv zu hydrolysieren. Umgekehrt ist es auch möglich, durch die Anwendung eines schwer hydrolysierbaren Acylrestes, z.B. des Benzoylrestes zur Veresterung der 21-Hydroxylgruppe die selektive Freisetzung der 19-Hydroxylgruppe zu erreichen.

Die gegebenenfalls durchzuführende Veresterung der Carboxylgruppe geschieht ebenfalls in an sich bekannter Weise. Beispielsweise behandelt man die zu veresternde Carbonsäure mit.überschüssigem Alkohol, insbesondere einem der oben genannten, in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, insbesondere eines symmetrisch substituierten Carbodiimide, wie N, N-Dicyclohexylcarbodiimids, oder aber eines sauren Katalysators, z.B. einer starken anorganischen Säure; oder man führt zuerst die freie Säure in ein reaktionsfähiges Derivat über, wie Chlorid oder Anhydrid,und setzt dieses mit dem gewünschten Alkohol um. Die beanspruchten Ester, vor allem Methylester., kann man auch vorteilhaft herstellen, indem man die zu veresternde freie Carbonsäure mit dem entsprechenden Diazoniederalkan, vor allem Diazomethan, umsetzt.

Wo immer in der vorliegenden Beschreibung die Säurekatalyse ohne weitere spezifische Angaben erwähnt wird, versteht sich darunter Behandlung in Anwesenheit einer anorganischen Säure, z.B. der Schwefelsäure, Perchlorsäure oder einer ' Halogenwasserstoffsäure, wie der Chlor-, Brom oder Jodwasserstoffsäure, oder insbesondere einer organischen Säure, z.B. einer Sulphonsäure, wie insbesondere der p-Toluolsulphonsäure, oder einer stärkeren Carbonsäure, wie der Oxalsäure oder Ameisensäure.

Die freie 19-Hydroxylgruppe der lOß-Hydroxymethylgruppe kann auch in an sich bekannter Weise zur 19-Oxogruppe der lOß-Formylgruppe oxydiert werden. Als bevorzugte Oxydationsmittel gelten dabei Verbindungen des 6-wertigen Chroms, wie Chromtrioxid, Chromsäure und ihre Alkalimetallsalze, wobei man als Reaktionsmediurn vorteilhaft Niederalkancarbonsäuren, wie Essig- oder Propionsäure, oder Pyridin oder Aceton, gegebenenfalls unter Verdünnung mit einem halogenierten Niederalkan, wie Dichlormethan oder Chloroform, verwendet und die Reaktionstemperatur vorzugsweise unterhalb der Raumtemperatur hält. Die Hydroxymethylgruppe, oder aber die Formylgruppe, kann man mit den genannten Chromverbindungen weiter zum Carboxylrest oxydieren, wobei man zweckmässig verlängerte Reaktionszeiten, Temperaturen bei oder leicht oberhalb der Raumtemperatur (nicht Über etwa 50^cC) und/oder wässrige Schwefelsäure als Lösungsmittel fUr das Oxidationsmittel anwendet.

Den Verbindungen der Formel I entsprechende· Derivate mit geschlitzter 3- und/oder 20-Oxogruppe, können vorteilhaft ausgehend von bekannten 19,21-Dihydroxypregn-4-en-3,20-dion- oder 19-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dion-Verbindungen gemäss den oben geschilderten bekannten allgemeinen Verfahren,

3 insbesondere durch die Abwandlung der Gruppe R unter dem Schutz der Oxogruppen, erhalten werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen der obigen Verfahren, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird. .

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung enthaltend die Verbindungen der Formel I können insbesondere zur Behandlung von Hyperaldosteronismus verschiedenster Formen verwendet werden. Sie enthalten eine wirksame Menge des Wirkstoffes allein oder im Gemisch mit anorganischen

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oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen und, wenn erwUnscht, auch mit anderen pharmakologisch bzw. therapeutisch wertvollen Stoffen und eignen sich insbesondere zu enteralen, z.B. oralen oder rektalen, oder zur parenteralen Verabreichung.

Unter dem Begriff "Wirsktoff" ist im ganzen nachfolgenden Text eine Verbindung der Formel I gemeint, wie sie eingangs im Zusammenhang mit den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten durch die allgemeinen und insbesondere spezifischen Bedeutungen definiert ist.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I (einschliesslich 1,2-Dehydroderivate und Salze) in Form einer sterilen und/oder isotonischen wässrigen Lösung, oder aber im Gemisch mit mindestens einem festen oder halbfesten Trägerstoff.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittel, sowie insbesondere Arzneimittel in Form von Dosierungseinheiten, welche mindestens eine der erfindungsgemässen Verbindungen allein oder im Gemisch mit einem oder mehreren Trägerstoffen enthalten, insbesondere solche in fester Form.

Die Erfindung betrifft insbesondere Arzneimittel in Form von Tabletten (einschliesslich Lutschtabletten, Granulen und Pastillen), Dragees, Kapseln, Pillen, Ampullen, Trockenvials oder Suppositorien enthaltend mindestens einen-'der -Wirk- "-' Stoffe der Formel I \ allein oder im Gemisch mit einem oder mehreren Trägerstoffen.

Der Ausdruck "Arzneimittel" ist in dieser Beschreibung angewendet zur Bezeichnung von einzelnen abgetrennten Portionen

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einheitlicher Zusammensetzung, welche für die medizinische Verabreichung geeignet sind. Der Ausdruck "Arzneimittel in Form von Dosierungseinheiten" ist in dieser Beschreibung angewendet zur Bezeichnung von einzelnen abgetrennten Portionen einheitlicher Zusammensetzung, welche für die medizinische Verabreichung geeignet sind und je einzeln eine spezifische Menge des erfindungsgemässen Wirkstoffes enthalten, die etwa 0,025 bis etwa 4, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 1 Tagesdosis entspricht.

Die Tragerstoffe zur Verwendung in den pharmazeutischen Zusammensetzungen (z.B. Granulaten) zur Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln und Pillen sind z.B. die folgenden:

a) Verdünnungsmittel, z.B. Stärke, Zucker, wie Laktose, Glukose und Saccharose, Mannit, Sorbit und Kieselsäure,

b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose und andere Cellulosederivate, Alginsäure und ihre Salze, wie Natriumalginat, Gelatine, und Polyvinylpyrrolidon,

c) Feuchtigkeitsregulatoren, z.B. Glycerin,

d) Sprengmittel, z.B. Agar-agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat,

e) Retardiermittel zur Verlangsamung der Aufnahme des Wirkstoffes, z.B. Paraffin,

f) Beschleuniger der Resorption, z.B. quaternäre Ammoniumverbindungen,

g) oberflächen-aktive Mittel, z.B. Cetylakohol und Glycerinmonostearat,

h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit,

i) Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Talk, Calciumstearat, Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole.

Diese' und ähnliche Träger- bzw. Hilfstoffe können auch mehreren der obgenannten Zwecke dienen.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln und Pillen enthaltend die obgenannten erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammen-

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Setzungen können mit den Üblichen UeberzUgen und Manteltnateriallen versehen werden, denen gewUnschtenfalls Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierungs- oder Kennzeichnungszwecken, beigemischt werden. Diese Ueberztlge können auch solche Zusammensetzung haben, welche eine verlangsamte Abgabe des Wirkstoffes ermöglicht;zu diesem Zwecke sind z.B. Wachse und Cellulosepräparate, wie Acetylceliulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat geeignet.

Diese Zusammensetzungen können auch in die Form der Mikrokapseln verarbeitet werden. ^:

Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung sind vorzugsweise Ampullen enthaltend eine Einzeldosis des erfindungs· gemessen Wirkstoffes, insbesondere eines wasserlöslichen physiologisch verträglichen Salzes, in Form einer wässriger Lösung, welche vorzugsweise sterilisiert ist und gegebenenfalls die Üblichen Puffermittel und/oder neutrale anorganische Salze, wie Natriumchlorid, als Hilfsmittel zur Einstellung der Isotonie mit Blut enthalten. Eine solche wässrige Lösung eignet sich gut auch zur Herstellung von injizierbaren Feststoff-Arzneimittelformen, wie Trockenvials, in welchen die der Einzeldosis entsprechende Menge der Lösung in Üblicher Weise, z.B. durch Lyophilisieren, abgedampft wird und der feste Rückstand erst unmittelbar vor dem Gebrauch mit sterilem Wasser in die Form der Injektionslösung gebracht wird.

Als Trägerstoffe flir pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verarbeitung zu Suppositorien eignen sich die Üblichen Suppositorien-Grundmassenstoffe, z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, wie Kakaobutter, Paraffinkohlenwasserstoffe₃ Polyäthylenglykole und höhere Alkenole. Gelatine-Rektalkapseln enthalten als Grundmassenstoffe z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder ParaffinkohlenwasserStoffe,

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Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise von etwa 0,1 bis zu etwa 99,5, insbesondere von etwa 1 bis zu etwa 90 Gewichts-% des Wirkstoffes.

Die empfohlene Tagesdosis flir einen 75 kg schweren Warmblüter beträgt etwa 5-500 mg, vorzugsweise etwa 20-300 mg, sie kann jedoch innerhalb weiten Grenzen in Abhängigkeit von Species, Alter und der individuellen Ansprechbarkeit varieren.

Die Herstellung der obgenannten erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen, Präparaten, Arzneimitteln und Arzneimitteln in Form von Dosierungseinheiten erfolgt mittels konventioneller, an sich bekannter Herstellungsverfahren der pharmazeutischen Industrie, z.B. mittels Üblicher Misch-, Granulier-, Tablettier-, Dragier-, Lösungs- und Lyophilisierungsverfahren, wobei gewUnschtenfalls unter keimfreien Bedingungen gearbeitet wird oder ein Zwischenprodukt oder ein fertiges Produkt sterilisiert wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Anwendung der Verbindungen der Formel I zur Bekämpfung von verschiedensten Formen des Hyperaldosteronismus im Mensch. und anderen WarmbUltern, sowie eine entsprechende therapeutische Methode, die durch die Verabreichung einer wirksamen Dosis mindestens eines der erfindungsgemässen Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem oder mehreren Trägerstoffen oder in einer Arzneimittelform charakterisiert ist. Die erfindungsgemässen Wirkstoffe werden dabei enteral, z.B. rektal oder vor allem oral, oder parenteral, wie intraperitoneal oder intravenös, verabreicht.

In den folgenden Beispielen, welche die Erfindung weiter illustrieren, ohne sie dabei einzuschränken, sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

- 28 Beispiel 1

Eine Lösung von 1,70 g 19,21~Dihydroxypregn-4-en-3,20-dion-19,21-diacetat [Chem.Pharm.Bull (Tokyo) 6_t 325 (1958)] und 2,5 g Chloranil in 50 ml Methanol wird während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, im Vakuum auf etwa ein Drittel eingeengt und mit ca. 400 ml Aethylacetat verdUnnt. Die Lösung wird durch Fil tration von festen Verunreinigungen befreit, mit einer gesättigten Lösung von Natriumdithionit in N-Natronlauge und anschliessend mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert; Elution mit einem Gemisch von Hexan-Aethylacetat (3:1) liefert gereinigtes ^^l-Dihydroxypregna^jö-dien-S^O-dion-diacetat, das zur Weiterverarbeitung (vgl. Beispiel 2) geeignet ist. Smp. 152-154° (aus Methylenchlorid-Aether).

In analoger Weise, ausgehend von einer entsprechenden 4,5-ungesättigten 3-Oxoverbindung, kann man auch die folgenden Verbindungen erhalten:

19,21-Dihydroxypregna-4,6-dien-3,20-dion, Smp. 161-164°; 19,21-Dihydroxypregna-4,6-dien-3,20-dion-21-acetat ;

, amorph;

19,21-Dihydroxyρregna-4,6-dien-3,20-dion-19-formiat-21-benzoat ; 21-Hydroxy-19-methoxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion-21-Acetat, Smp. 159-161°;

[cc] = + 176° (c = 0,5, Chloroform);

21-Hydroxy-3,20-dioxopregna-4,6-dien-19-säure und ihr Acetat, Butyrat und Benzoat; 21-Hydroxy-3,20-dioxopregna-4,6-dien-19-säure-methylester und sein Acetat und Propionat.

.Beispiel 2

Eine Lösung von 1,4 g des gemäsr; Beispiel 1 erhaltenen 19,21-Dihydroxypregna-4,6-dien-3,20-dion-diacetats in 80 ml

.j (

Methanol wird mit einer Lösung von 1,0 g Natriumhydrogencarbonat in 20 ml Wasser vermischt, unter ArgonatmoSphäre während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerlihrt, und anschliessend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, und die organische Phase mit einer Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Chromatographie an Kieselgel und Elution mit einem Gemisch von Hexan-Aethylacetat (l:l)ergibt das 19,21-Dihydroxypregna-4,6-dien-3,20-dion-19~acetat,das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Isopropyläther bei 100-103° schmilzt.

Beispiel 3

Eine Lösung von 100 mg 19,21-Dihydroxypregna-4,6-dien-3,20-dion-diacetat in 6,5 ml Methanol wird mit einer Lösung von 211 mg Natriunihydrogencarbonat in 2,6 ml Wasser versetzt, 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und im Vakuum eingeengt. Eine Lösung des Rückstandes in Methylenchlorid wird mit einer 15 7₀-igen wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrochnet und im Vakuum eingedampft.' Der Rückstand wird in ein Gemisch von Hexan-Aethylacetat (1:1) aufgenommen und über Kieselgel chromatographiert. Das Produkt wird nach Abdampfen der Lösungsmittel aus Methylenchlorid-Diathyläther-Diisopropyläther umgelöst, wodurch das 19,21-Dihydroxypregna-4,6-dien-3,20-dion, Smp. 161-164°, resultiert.

Beispiel 4

Eine Lösung von 500 mg 19,21-Dihydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion-19-acetat in 14 ml Methanol und 0,8 ml ThioessigsMure wird während 1 Stunde unter Rückfluss gekocht, auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Wasser bis zur Trübung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum bei höchstens · 45° zur Trockne eingedampft, und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert. Die Elution mit einem Gemisch von He-

xan-Aceton (4:1) ergibt das chromatographisch einheitliche

acetat, welches durch Lyophilisieren aus wässrigem Methanol in amorpher Form erhalten wird. IR-Spektrum(in Methylenchlorid): 3460, 2950, 1740, 1690, 1670, 1625, 1385, 1365, 1355, 1335, 1230, 1120, 1080, 1040, 955, 910 cm"¹.

In analoger Weise wird aus 21-Hydroxy-19-methoxypregna-4,6-dien-3,2O-dion-21-acetat das 7a-Acetylthio-21-hydroxy-19-methoxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-acetat, amorph (gefällt aus wässrigem Methanol); [α] = + 78° (c = 0,5, Chloroform), erhalten. IR-Spektrüm (in Methylenchlorid): 2950, 1745, 1720, 1690, 1670, 1620, 1375, 1360, 1235, 1120, 1085, 965 cm"¹.

Beispiel 5

Eine Lösung von 0,6 g 6ß,19-Epoxy-21-hydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-acetat und 1,3 g p-Toluolsulphonsäure in 26 ml Methylenchlorid und 5,2 ml Acetanhydrid wird 16 Stunden bei 45° gerllhrt und danach auf eine eiskalte Lösung von 13,5 g Natriumacetat in 130 ml Wasser mit RUhren gegossen. Die wässrige Schicht nach Abtrennung der organischen Schicht wird mit Aethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Auszüge nacheinander mit Wasser, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisieren des erhaltenen Rohprodukts aus Methylenchlorid-Aether resultiert das 19,21-Dihydroxypregna-4,6-dien-3,20-dion-19,21-diacetat vom Smp. 152-154°.

In analoger Weise, jedoch unter Anwendung einer äquivalenten Menge vom Buttersäure-anhydrid, wird das 19,21- ^{ dihydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion-19-butyrat-21-acetat erhalten.

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Beispiel 6

a) Unter Argon-Atmosphäre wird aus 34 g Kalium und 980 ml tert^LButanol eine Lösung von Kalium-tert-butoxid zubereitet; dieser wird unter RUhren eine Lösung von 45 g 3»3-Aethylendithio-19-hydroxy-androsta-4,6-dien-17-on in 1000 ml 1,2-Dimethoxyäthan bei Raumtemperatur unter Argon-Atmosphäre schnell zugetropft. Nach 15-minutigem RUhren wird das Reaktionsgemisch innert 90 Minuten bei 25° mit einer Lösung von 35,5 g Tosylmethyl-isocyanid in 1000 ml 1,2-Dimethoxyäthan versetzt, noch eine weitere Stunde gerührt, und auf Eis-Wasser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Auszüge werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chromatographierf, mit einem Gemisch von Hexan-Aethylacetat (4:1) eluiert man 24 g 3,3-Aethylendithio-17ß-cyano-androsta-4,6-dien-19-ol, Srnp. 180-181° nach einfacher Kristallisation aus Methylenchlorid-Diisopropyläther; [aj = + 162° (c = 0,14; Chloroform). Weiteres Eluieren mit demselben Lösungsmittelgemisch .ergibt 12 g 3,3-Aethylendithio-17a-cyano-androsta-4,6-dien-19-ol, Smp. 211-213° (ajus Methylenchlorid-Aethylacetat); [cc] = : 61° (c = 0,48; Chloroform). ^:

b) Eine Lösung von 24 g S^-Aethylendithio-iyp-cyanoandrosta-4,6-dien-19-ol in 450 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird bei -20° tropfenweise innert 15 Minuten mit 400 ml einer 20-prozentigen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol unter RUhren versetzt, auf 25° erwärmen gelassen · und bei dieser Temperatur noch eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis-Wasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und eine Stunde gerührt. Das Produkt wird in Metbylenchlorid aufgenommen, die organische Phase nacheinander mit Wasser, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lö~ sung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet

und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule chromatographiert; durch Eluieren mit einem Gemisch Toluol-Aethylacetat (95:5) erhalt man S^-Aethylendithio-lS-hydroxy-androsta-Ajodien-17ß-carboxaldehyd, Smp. 165-166° (aus Methylenchlorid-Diisopropyläther), [α] = + 198° (c =0,474, Chloroform).

c) Eine Lösung von 6,7 ml Formaldehyd-dimethylthioacetal-S-oxid (Methylthiomethyl-methyl-sulfoxid) in 80 ml Tetrahydrofuran wird unter Argon-Atmosphäre bei -20° mit 13,5 ml einer 1,6-molaren Lösung von Butyllithium in Hexan tropfenweise behandelt, so dass die Temperatur nicht über -17° aufsteigt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 13 g 3,3-Aethylendithio-19-hydroxy-androsta-4,6-dien-17ß-carboxaldehyd in 100 ml Tetrahydrofuran innert 30 Minuten tropfenweise versetzt und weitere 30 Minuten gerlihrt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis-Wasser gegossen und das Produkt in Aethylacetat aufgenommen. Die vereinigten organischen Auszüge werden nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet, im Wasserstrahlvakuum eingedampft^und der Rückstand auf eine Kieselgelsäule aufgetragen. Durch Eluieren mit einem Gemisch von Hexan-Aethylacetat (1:1) wird das unumgesetzte Ausgangsmaterial regeneriert; mit einem Gemisch von Aethylacetat-Aceton (2:1) eluiert man Fraktionen, die nach Abdampfen ein kristallines Isomerengemisch von 3,3-Aethylendithio-2lf-methylsulfiny1-21^-methylthio-pregna~4,6-dien-19,20l-diol, das ohne Trennung weiterverarbeitet wird.

d) Eine Lösung von 15,9 g des gemäss c) erhältlichen Isomerengemisches in 960 ml Aceton wird mit 42 ml Wasser, 12 g Quecksilber(II)chlorid und 12 g Cadmiumcarbonat versetzt, 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und durch eine Schicht von Kieseiguhr abgenutscht. Der Filterkuchen wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Auszug mit

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dem ursprünglichen Filtrat vereinigt, und eingedampft. Das resultierende rohe Gemisch von isomeren 19,2O|-Dihydroxy-21^"tnethylsulf inyl-21^ -methylthio-pregna-4, 6-dien-3-onen wird direkt in der nächsten Stufe weiterverarbeitet. e) Das Isomerengemisch von Stufe d) wird in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 50 ml 5N-Salzsäure versetzt und 13 Stunden bei Zimmertemperatur gerUhrt. Das Reaktionsgemisch wird auf 2 Liter Eis-Wasser gegossen und das Produkt in Methylenchlorid aufgenommen. Die vereinigten Auszüge werden nacheinander mit einer verdünnten Natriumcarbonat-Lösung, Wasser und einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Was s er stir ahl vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert; durch Eluieren mit einem Gemisch von Hexan-Aceton (2:1) erhält man 19,21-Dihydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion, das nach Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 163-165° schmilzt und mit dem Produkt der Beispiele 1 und 3 identisch ist.

Beispiel 7

Eine Lösung von 386 mg 19,21-Dihydroxy~pregna-4,6-dien-3,20-dion-19-acetat in 3 ml Pyridin wird mit 1,5 ml Benzoylchlorid versetzt, bei Zimmertemperatur 30 Minuten stehen gelassen und auf Eis-Wasser gegossen. Nach 15-minutigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat extrahiert, die organische Phase nacheinander mit einer verdünnten Natriumcarbonat-Lösung, 1N-Salzsäure und mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das resultierende 19,21- Dihydroxy-pregna-4,6rdien-3,20-dion-19-acetat-21-benzoat schmilzt nach Umlö'sen aus Methylenchlorid-Diisopropyläther bei 120-121°.

In analoger Weise werden unter Anwendung derselben Gewichtsmengen der Ausgangs- und Hilfstoffe die folgenden

5 6

Ester des 19,21-Dihydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-dions erhalten:, mit Propionsäureanhydrid das ölige 19-Acetat~21-propionat; IR-Spektrum (in Methylenchlorid): 2950, 1740, 1725, 1615, 1365, 1225, 1180, 1080, 1035, 880 cm"¹; mit Valeriansaureanhydrid das ölige 19-Acetat-21-valerianat; IR-Spektrum (in Methylenchlorid): 2950, 1740, 1725, 1660, 1620, 1585, 1370, 1225, 1170, 1100, 1035, 880 cm"¹; und mit Pivaloylchlorid das ölige 19-Acetat-21-pivalat; IR-Spektrum (in Methylenchlorid): 2950, 1735, 1720, 1655, 1615, 1585, 1365, 1225, 1160, 1100, 1035, 890 cm"¹.

Beispiel 8

Eine Lösung von 300 mg des gemäss Beispiel 7 erhältlichen 19,21-Dihydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion-19-acetat-21-pivalats in 18 ml Methanol wird mit einer Lösung von 180 mg Natriumhydrogencarbonat in 3,6 ml Wasser versetzt, 4 Stunden bei 45° gerührt und im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Aethylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisieren aus Methylenchlorid-Diisopropyläther wird 19,21-Dihydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion-21-pivalat, Smp. 173-174°, erhalten.

Beispiel 9

Eine Lösung von 100 mg 19,21-Dihydroxy-17a-pregna-4,6-dien-3,20-dion-19,'21-diacetat (erhältlich durch die Verarbeitung des im Beispiel 6a beschriebenen 3,3-Aethylendithio-17a-cyano-androsta-4,6-dien-19-ols gemä'ss Verfahrensschritten b-e des Beispiels 6) in 2,5 ml Aethanol wird mit 0,25 ml konz. Salzsäure versetzt und während 30 Minuten zum Rlickfluss geheizt. Die fluchtigen Anteile des Reaktionsgemisches werden durch Abdampfen im Wasserstrahlvakuum entfernt, der Rückstand in 1 ml Pyridin gelöst und mit 0,5 ml Essigsäure-

5 6

anhydrid behandelt. Nach 17-stUndigern Stehen bei Zimmertemperatur wird das Gemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Aethylacetat gelöst, nacheinander mit IN-Salzsäure, einer verdünnten Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird Über eine Kieselgelsäule chromatographiert: die Elution mit einem Gemisch von Hexan-Aethylacetat-Aceton (12 :2:1) ergibt zuerst einen kleineren Vorlauf des regenerierten Ausgangsstoffs, der durch die Hauptfraktion des gewünschten 19,21-Dihydroxypregna-4,6-dien-3,20-dion-19,21-diacetats gefolgt wird. Das Produkt is-t mit dem des Beispiels 5 identisch, Smp. 152-154° (aus Methylenchlorid-Aether).

Beispiel 10 > ·

Tabletten, enthaltend ca. 50 mg Wirkstoff, z.B. 19, 21-Dihydroxypregna-4,6-dien-3,20-dion oder 19,21-Diacetat davon, werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung fUr 1000 Tabletten Wirkstoff, feinst gemahlen Puderzucker (Saccharose) Arabisches Gummi Sorbit

Talk

Magnesiums tearat Mineralöl

Carboxymethylcellulose (Na-SaIz) Herstellung:

Der Wirkstoff wird mit dem Puderzucker und dem arabischen Gummi vermischt, gesiebt und mittels einer etwa 35-prozentigen wässerigen Sorbit-Lösung granuliert. Das Granulat wird durch ein Sieb getrieben, getrocknet, nochmals gesiebt und mit den Übrigen Hilfsstoffen (Talk, Magnesiumstearat, Mineralöl und

50.0	ε
79.0	g
4.75	g
3.75	g
2.5	g
4.9	g
0.1	g
5.0	g

5 6

Carboxymethylcellulose-Natriumsalz) innig vermischt. Die Mischung wird in Üblicher Weise zu Tabletten von 150 mg verpresst»

Beispiel 11

Gelatinekapseln enthaltend ca. 25 mg Wirkstoff, z.B. 19,21-Dihydroxypregna-4,6-dien-3,20-dion oder 19,21-Diacetat davon, werden folgendermassen hergestellt: Zusammensetzung fUr_m lQOO Kapseln Wirkstoff, feinst gemahlen 25 g

Lactose, feinst gemahlen 25 g

Der Wirkstoff und die Lactose werden innig vermischt, verrieben und gesiebt, und das erhaltene Pulver in Portionen zu je 50 mg in Gelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel 12

Tabletten, enthaltend ca. 100 mg Wirkstoff, z.B. 19, 21-Dihydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion oder sein 19-Acetat oder 19,21-Diacetat, werden folgendermassen hergestellt: Zusammensetzung einer Tablette:

Wirkstoff, mikronisiert 100,0 mg

Maisstärke 50,0 mg

Kieselsäure, kolloidal 5,0 mg

Gelatine 5,0 mg

Cellulose mikrokristallin 80,0 mg

Natriumcarboxymethylstärke 20,0 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg

361,5 mg

Herstellung von 10 000 Tabletten 1 kg Wirkstoff, mikronisiert und 0,5 kg Maisstärke werden mit 0,05 kg kolloidaler Kieselsäure gemischt und mit einer Lösung von 0,05 kg Gelatine in 0,5 kg destilliertem Wasser (30⁰C) zu einer feuchten Masse verarbeitet. Diese wird durch ein Sieb

20 5 6 42

von 3 mm Maschenweite getrieben und während 30 Minuten bei 45⁰C getrocknet (Wirbelschichttrockner). Das trockene Granulat wird durch ein Sieb von 0,8 mm Maschenweite gedruckt, mit einer vom voraus gesiebten Mischung von 0,8 kg mikrokristalliner Cellulose und 0,2 kg Natriumcarboxymethylstärke sowie 0,015 kg Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten von 361,5 mg Gewicht verpresst.

Beispiel 13

Dragees, enthaltend ca. 100 mg Wirkstoff, z.B. 19,21-Dihydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion oder sein 19-Acetat oder 19,21-Diacetat, werden folgendermassen hergestellt: Zusammensetzung eines Drageekerns: Wirkstoff, mikronisiert 100,0 mg

Maisstärke ^k 90,0 mg

Tricalciumphosphat 100,0 mg

Polyvinylpyrrolidon K 25 15,0 mg

Magnesiumstearat 2,0 mg

Natriumcarboxymethylcellulose , 33,0 mg

340,0 mg

Herstellung von 50 QOO Drageekernen .

Die Mischung von 5 kg Wirkstoff, mikronisiert, 4,5 kg Maisstärke und 5 kg Tricalciumphosphat wird mit einer Lösung von 0,75 kg Polyvinylpyrrolidon K 25 in 5 kg destilliertem Wasser im Wirbelschichtverfahren granuliert. Dem bei 45°C getrockneten und durch ein Sieb von 1 mm Maschenweite gedruckten Granulat werden 0,1 kg Magnesiumstearat und 1,65.kg Natriumcarboxymethylstärke zugemischt und zu gewölbten Tabletten a 340 mg verpresst.

Herstellung von 6,6 kg Zuckerdragees 6 kg der Drageekerne werden in einem Dragierkessel von 45 cm Durchmesser mit einem Zuckersirup (2 Teile Zucker und 1 Gewichts-

5 6 42

teil destilliertes Wasser), in dem 1,5 % Polyvinylpyrrolidon K25 und 1 % Polyäthylenglykol 6000 gelöst sind sowie 20 % Talk suspendiert ist, bis zu einem Gewicht von 410 mg portionenweise Überzogen, dazwischen wird mit Warmluft von ca.. 60° getrocknet.. Anschliessend wird Zuckersirup (2 Teile Zucker und 1 Teil Wasser) bis zum Endgewicht von 450 mg portionenweise aufgetragen. Die Dragees werden schliesslich mit einer Lösung von 2 % Carnaubawachs in Trichloräthylen geglänzt.

Beispiel 14

Weichgelatinekapseln, enthaltend 50 mg Wirkstoff, z.B. 19,21-Dihydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion oder sein 19-Acetat oder 19,21-Diacetat, werden folgendermassen erhalten: Zusammensetzung einer Weichgelatinekapsel:

Wirkstoff, mikronisiert ,	50,0	mg	Herstellung von 100 000 Weichgelatinekapseln
Sojalecithin	1,5	mg
Bienenwachs	2,5	mg
Pflanzenöl	110,0	mg
Pflanzenöl, partiell hydriert	54,0	mg
	218,0	mg

5,0 kg Wirkstoff, mikronisiert, werden in einer durch Schmelzen hergestellten Mischung von 0,15 kg Sojalecithin, 0,25 kg Bienenwachs, 5,4 kg partiell hydriertem Pflanzenöl und 11 kg Pflanzenöl suspendiert und nach dem Stanzverfahren in Gelatinekapseln gebracht. Die Gelatinehlille besteht aus ca. 71 % Gelatine, ca. 28 % Glycerin (85 %) und ca. 1 % Titandioxid sowie 0,3 % p-Hydroxybenzoesäurepropylester. Die Kapselgrösse betragt 4 minims (Form oblong).

5 '6

Beispiel 15

Filmdragees, enthaltend 100 mg Wirkstoff, z.B. 19,21-Dihydroxy-pregna-4,6-dien-3,20~dion oder sein 19-Acetat oder 19,21-Diacetat, werden folgendermassen hergestellt:

Zusammensetzung eines Filmdrageekerns: Wirkstoff, mikronisiert 100,0 mg

Polyäthylenglykol 6000 52,0 mg

Kolloidale Kieselsäure 5,0 mg

Stearinsäure 3,0 mg

160,0 mg

Herstellung von 10 000 Kernen 1,0 kg Wirkstoff, mikronisiert, wird mit einer Schmelze von 0,52 kg Polyäthylenglykol [bereitet unter Zugabe von 0,05 kg

* 2 ι

kolloidaler Kieselsäure (spezifische Oberfläche 200 in /g)J vermischt und nach dem Erkalten durch ein Sieb von 1 mm Maschenbreite gedruckt. Dem Granulat werden 0,03 kg pulverförmiger, im Voraus gesiebter Stearinsäure zugemischt und zu schwach gewölbten Tabletten ä 160 mg verpresst. Herstellung von 30 OöO Filmdragees 4,8 kg Kerne werden in einem Dragierkessel von 45 cm Durchmesser mit einer Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose (Viskosität 6 cP, 2%-ige Lösung in Wasser), in destilliertem Wasser, in dem 2% Talk suspendiert ist, kontinuierlich unter Warmluftzufuhr von 35° besprUht bis auf jedem Kern 5 mg Lack vorhanden ist.

Claims (8)

1. - 40 - 205 6 42

   Patentansprüche:

   1. Verfahren zur Herstellung von 19-oxygenierten Steroid· verbindungen der Pregnan-Reihe der Formel I

   CH₃ CO

   CH₀OR

   (D

   2 .

   1 ?

   worin R ein Wasserstoffatom und R" eine α-orientierte Nieder-

   1 2

   alkanoylthiogruppe bedeutet, oder R und R zusammen fUr eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder fUr einen or- oder

   3 ß-orientierten Methylenrest stehen, R eine freie oder durch ein Niederalkyl verStherte oder durch ein Niederalkanoyl veresterte Hydroxymethylgruppe, eine Formylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Niederalkoxycarbonylgruppe darstellt, und R ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Carbonsäure Ac bedeutet, sowie von entsprechenden 1,2-Dehydroderivaten und Salzen aller dieser Verbindungen,sofern sie freie Carboxylgruppen enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem entsprechenden Derivat mit geschlitzter 3- und/oder 20-Oxogruppe die Schutzgruppe(n) unter Freisetzung der Oxogruppe(n) entfernt, oder ·

   eine 17oc-isomere Verbindung der Formel II ··

   II

   worin R , R , R und R die obgenannten Bedeutungen haben, mit einem enolisierenden Mittel behandelt, oder in eine entsprechende 17-Oxoverbindung der Formel III

   (HD

   12 3

   worin R , R und R die obgenannte Bedeutung haben, die gegebenenfalls acylierte (2-Hydroxyacetyl)-Seitenkette einführt, oder

   1 2

   zur Herstellung von Verbindungen, worin R und R zusammen eine C-C-Bindung darstellen, sowie von ihren 1,2-Dehydroderivaten einen entsprechenden "6,7-gesättigten Ausgangsstoff der Formel IV

   (IV).

   5 642

   3 4

   worin R und R die obgenannte Bedeutung haben, beziehungsweise ein 1,2-Dehydroderivat, oder einen 3-Enoläther der 1,2-gesättigten Verbindungen, in der 6,7-Stellung und gegebenenfalls zugleich auch in der 1,2-Stellung dehydriert, wobei die gegebenenfalls vorhandene 3-Aether-gruppe gespalten wird, oder zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R zusam-

   .2 3

   men mit R eine C-C-Bindung, R eine Niederalkanoyloxymethyl-

   gruppe und R eine Acylgruppe Ac darstellen, ein entsprechendes 6ß,19-Epoxid der Formel V

   (V)

   worin R die obgenannte Bedeutung ha t-^ mit einem von einer Niederalkansäure abgeleiteten Acylierungsmittel in einem wasserfreien Medium in Gegenwart eines stark sauren Katalysators umsetzt und, wenn erwlinscht,

   zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R ein

   2
   Wasserstoffatom und R eine α-orientierte Niederalkanoylthiogruppe ist, an eine erhaltene entsprechende Verbindung der

   1 2

   Formel I, worin R und R zusammen eine C-C-Bindung darstellen, eine Niederalkanthiosäure anlagert, oder zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R und

   2
   R zusammen eine Methylengruppe darstellen, an eine erhaltene entsprechende Verbindung der Formel I, worin R·*- und R zusamy men eine C-C-Bindung darstellen, die Methylengruppe anlagert, und wenn erwlinscht. in einem erhaltenen Endstoff eine veresterte Hydroxylgruppe im Rest R und/oder OR hydrolytisch freisetzt oder eine freie Hydroxylgruppe verestert, und/oder wenn erwünscht)die lOß-Hydroxymethylgruppe zur Formylgruppe

   AP O 07 J/ 205 642

   oder zur Carboxylgruppe, od<3r die Formylgruppe zur Carboxylgruppe oxidiert und/oder den Carboxylrest verestert und/oder einen veresterten Carboxylrest freisetzt, und/oder, wenn erwünscht, einen erhaltenen 1,2-gesättigten Endstoff in der 1,2-Stellung dehydriert, und/oder, wenn erwünscht, einen erhaltenen Endstoff mit einer freien Carboxylgruppe durch Behandeln mit einer Base in ein Salz davon umwandelt oder ein derartiges Salz durch Ansäuern in die entsprechende Säure überführte

   Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man in einem entsprechenden Derivat mit geschützter 3- und/oder 20-Oxogruppe die Schutzgruppe(n) unter Freisetzung der Oxogruppe(n) entfernt, oder

   Ί

   zur Herstellung von Verbindungen, worin E und R zusammen eine C-C-Bindung darstellen, sowie von ihren 1,2-Dehydroderivaten einen entsprechenden 6,7-ge satt igt en Ausgangsstoff der Tunnel IV

   -- H

   worin ~R^J und R' die obengenannte Bedeutung haben, beziehungsweise eine 1_s2-Dehydroderivät, oder einen 3-Enoläther der 1,2-gesattigten Verbindungen, in der

   AP C 07 J/ 205 642 - 44 -

   6,7 Stellung und gegebenenfalls zugleich auch in der 1,2-Stellung dehydriert, wobei die gegebenenfalls vorhandene 3-Äther-Gruppe gespalten wird, und zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom und R eine σΌ-orientierte Niederalkanoylthiogruppe ist, an eine erhaltene entsprechende Verbindung der Formel I, worin R

   ρ
   und R zusammen eine C-C-Bindung darstellen, eine Niederalkanthiosäure snlagert» oder zur Herstellung

   1 P von Verbindungen der Formel I, worin R und R

   zusammen eine Methylengruppe darstellen, an eine erhaltene entsprechende Verbindung der Formel I, Ί P

   worin R und R zusammen eine C-C-Bindüng darstellen, die Methylengruppe anlagert und wenn erwünscht,· in einem erhaltenen Endstoff eine veresterte Hydroxyl· gruppe im Rest R^ und/oder OR hydrolytisch freisetzt oder eine freie Hydroxylgruppe verestert, und/oder wenn erwünscht, die 10ß-Hydroxyraethylgruppe zur Carboxylgruppe oxidiert und/oder den Carboxylrest verestert und/oder einen veresterten Carboxylrest freisetzt, und/odör, wenn erwünscht, einen erhaltenen 1,2-gesättigten Endstoff in der 1,2-Stellung dehydriert, und/oder, wenn erwünscht, einen erhaltenen Endstoff mit einer freien Carboxylgruppe durch Behandeln mit einer Base in ein Salz davon umwandelt oder der derartiges Salz durch Ansäuern in die entsprechende Säure überführt.
2. 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daßman als ein enolisierendes Mittel eine starke Base verwendet»
3. 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß

   • - 45 -

   KP C 07 J/ 205

   man als ein enolisierendes Mittel eine Säure verwendet»

   5· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als ein Zwischenprodukt zur Einführung der Seitenkette eine entsprechende 17ß-Cyanoverbindung verwendet«,
4. 6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als ein Zwischenprodukt zur Einführung der Seitenkette eine entsprechende 17ß-Carbonsäure verwendet.

   7· Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß man die Säure in ihr Säurechlorid umwandelt, dieses mit Diazomethan umsetzt, und das gebildete 21-Diazo*-20-keton mittels einer Säure AcOH in den 20-03ro-21-acyloxy-Endstoff überführt«.
5. 8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als ©in Zwischenprodukt zur Einführung der Seitenkette einen entsprechenden ITß-Carbox»- aldehyd verwendet, den man mit einem Reagens, das aus JFormaldehyd-dimethylmercaptal-S-oxid durch Metallierung mit einer Organo-alkalimetallverbindung entsteht, behandelt und das gebildete 20-Hydroxy-21-^.dehyd-Derivat sauer hydrolysiert.

   9« Verfahren nach einem der Punkte 1 und 8, gekennzeichnet dadurch, daß man unter einem vorübergehenden Schutz der 3"Oxogruppe arbeitet»

   - 46 -

   AP C 07 J/ 205

   10, Verfahren nach Punkt 9 t gekennzeichnet dadurch. daß die 3-Ozogruppe als 3»3-Äthylendithiogruppierung schützt. .

   11· Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man durch Behandlung mit einem dehydrierend wirkenden Chinon dehydriert.

   12» Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß "man einen 3~Enoläther durch Einwirkung von Mangandioxid dehydrierte

   13· Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Methylengruppe.durch Umsetzung einer entsprechenden 6,7-Dehydroverbindung mit Dimethyl» oxosulfoniummethylid anlagerte
6. 14. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 13» gekennzeichnet dadurch, daß man durch die geeignete Auswahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte Verbindungen der Formel Ia

   CH₂OE

   CH₃ ¹CO

   (Ia)

   AP C 07 J/ 205

   1 2

   worin R ein Wassers toff atom und R eine csG -orientierte Niederalkanoylthiogruppe bedeutet, oder

   Λ p

   R und R zusammen für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder für einen oO- oder ß-orientierten Methylen· rest stehen, R^ eine freie oder durch ein Niederalkyl verähtherte oder durch ein Niederalkanoyl veresterte Hydroxymethylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Niederalkoxycarbonylgruppe darstellt, und R ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Carbonsäure Ac bedeutet, oder ihre 1,2-Dehydroderivate, oder Salze von allen entsprechenden Verbindungen mit freier Carboxylgruppe herstellt·

   15· Verfahren nach Punkt 14, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der im Anspruch 14 definierten Formel Ia mit der Maßgabe herstellt, daß in 1,2-

   1 2

   ättigten Verbindungen worin R und R

   gesättigten Verbindungen, worin R und R eine C-C-Bindung und R einen Acylrest Ac darstellen,

   R-: eine durch ein Niederalkyl verätherte oder durch a

   ein Niederalkanoyl veresterte Eydroxymethylgruppe, eine Carboxylgruppe, oder eine Niederalkoxycarbonylgruppe bedeutet, und in 1,2-gesättigten Verbin-

   IP ' Λ-

   dungen_s worin R und R eine C-CBindung und R" Wasserstoffatom darstellen, R„ eine freie, eine durch ein Niederalkyl verätherte oder eine durch ein vom Acetyl unterschiedliches Niederalkanoyl. veresterte Hydroxymethylgruppe, eine Carboxylgruppe, oder eine Hiederalkoxycarbonylgruppe bedeutet, . ·

   16, Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 15» gekennzeichnet dadurch, d£ß man von einer auf beliebiger

   - 48 -

   AP C 07 J/ 205

   Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt· ·

   17· Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 16, gekennzeichnet dadurch, daß ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Derivates davon verwendet wird·

   18· Verfahren .nach Punkt 14, gekennzeichnet dadurch, daß man pharmazeutisch verwendbare Salze von entspre chenden Verbindungen des Anspruches 14 herstellt.

   19'· Verfahren nach Punkt 18, gekennzeichnet dadurch, daß man Kaliumsalze herstellt·

   20· Verfahren nach Punkt 14, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der Formel Ia, worin R~ eine freie oder durch Niederalkanoyl veresterte Hydroxy-

   methylgruppe und R Wasserstoff oder Acyl ist, herstellt,
7. 21. Verfitiren nach Punkt 20, gekennzeichnet dadurch, daß

   /1

   man Verbindungen der Formel Ia, worin R Wasser-

   P A p

   stoff und R cC-Acetylthio oder R¹ und R zusammen eine ß-orientierte Methylengruppe darstellen,

   r| Hydroxymethyl, BTiederalkanoyloxymethyl oder

   Niederalkoxycarbonyl und R Wasserstoff oder Nieder alkanoyl bedeutet, herstellt. '
8. 22. Verfahren nach Punkt 20, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der Formel IA

   - 49 -

   AP C 07 J/ 205 642

   IA

   1 ?

   worin R^ ein Niederalkanoylrest und R ein Acylrest Ac

   ist, herstellt. ^A

   23· Verfahren nach Punkt 20, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der im Anspruch 22 angegebenen Formel

   1 ?

   IA₁ worin EJ.ein Wasserstoffatom und R? ein Wasserstoff atom oder ein Acylrest bedeutet, herstellt.

   Verfahren nach Punkt 20, gekennzeichnet dadurch, daß man 19»21-Dihydroxy-pregna-4,6-dien-3,20~dion herstellt*

   25· Verfahren nach Punkt 20, gekennzeichnet dadurch, daß man 10,21-Dihydro3qy-pregna-4₉6-dien-3,20-äion-i9*21-diacetat herstellte

   26β· Verfahren nach Punkt 2O₅ gekennzeichnet dadurch,. daß man 19,21-Dihydroxy-pregna-4,6~dien~3,20-dion-i9~
   acetat herstellt»

   27* Verfahren nach Punkt 20, gekennzeichnet dadurch,

   daß man i9.i21-Dihydroxy-pregna-4_f 6-dien-3 ,20-dion-21· acetat herstellte