DD238801A5 - Verfahren zur herstellung neuer epoxysteroide - Google Patents

Abstract

7a-Acylthio-9a,11a-epoxy-20-spirox-4-en-3,21-dione der Formel I, worin R ein Niederalkanoyl und AA die Ethylen- oder Cyclopropylen-Gruppe ist, weisen eine hohe Aldosteron-antagonisierende Wirksamkeit ohne nennenswerte sexual-spezifische Nebenwirkungen auf und sind als Kalium-sparende Diuretika in der Therapie verschiedener Formen von Hyperaldosteronismus anwendbar. Die Verbindungen sind gemaess konventioneller Verfahren der Steroid-Chemie erhaeltlich.

Description

-2- 233 801

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Epoxysteroide mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit Aldosteron-antagonisierenderund diuretischer Wirkung.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, insbesondere für die Behandlung von Krankheiten, die mit gestörtem Mineralstoff-Wasser-Gleichgewicht einhergehen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Epoxysterodie sind bereits bekannt. Als Steroide mit Aldosteron-antagonisierender Wirkung werden besonders 20-Spiroxan-

Derivate geschätzt, vgl. z. B. Fieser und Fieser: Steroids; Seite 708 (Reinhold Pu bl. Corp., New York, 1359) und GB-PSNr. 1 041 543, darunter in erster Linie das in derTherapie allgemein eingeführte Spironolacton (7a-Acetyl-thio-20-spirox-4-en-3,21-dion, vgl. Merck Index, 10th Ed., 8610; S. 1254; Merck und Co. Rahway, N.J., U.S.A.; 1983. Alle bisher angewendeten Therapeutika dieser Art haben jedoch einen beträchtlichen Nachteil, indem sie immer eine gewisse sexual-spezifische Aktivität besitzen, welche sich bei der üblichen langdauernden Therapie früher oder später störend auswirkt. Besonders unerwünscht sind dabei Störungen, die auf die antiandrogene Wirksamkeit der bekannten Antialdosteron-Präparate zurückzuführen sind.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Epoxisteroiden, welche die Nachteile der bekannten Steroide nicht aufweisen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfndung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Epoxysteroide mit den gewünschten Eigenschaften und ein Verfahren zu deren Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden neue Steroidverbindungen mit dem Grundgerüst von 20-Spiroxan, und zwar Lactone vom Typ

der Formel

(X)

hergestellt, worin R ein Niederalkanoyl und -A-A- die Ethylen- oder Cyclopropylen-Gruppe ist sowie diese enthaltendepharmazeutische Zusammensetzungen; Die Verbindungen und Zusammensetzungen finden therapeutische Anwendung bei

Warmblütern, insbesondere beim Menschen. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeichnen sich durch günstige biologische Eigenschaften aus. Insbesondere

weisen sie eine starke Aldosteron-antagonisierende Wirkung auf, indem sie die durch Aldosteron hervorgerufene übermäßige

Natrium-Retention und Kalium-Exkretion herabsetzen. Deshalb finden sie als Kalium-sparende Diuretika eine wichtige Anwendung in der Therapie von Krankheiten, die mit gestörtem Mineralstoff-Wasser-Gleichgewicht einhergehen, z. B. bei der Behandlung von Herzinsuffizienz, Rhythmusstörungen infolge Kaliummangel, bei Corpulmonale, Lebercirrhose, Ascites- Prophylaxe, Diabetes mellitus und Hypertonie. Durch biologische Prüfung im Dosisber^ich von ca. 5-50mg/kg wurde gefunden, daß durch die Einführung der 9a,11a- Epoxygruppe in das Molekül von Spiror)olacton Verbindungen der oben charakterisierten Formel I erhältlich sind, welche -

überraschenderweise die volle Aldosterjon-antagonisierende Wirkung der Grundverbindung besitzen, ohne die unerwünschte

Nebenwirkung auf den Sexualhormonhaushalt aufzuweisen. So entfaltet z.B. das7a-Acetylthio-9a,11a-epoxy-20-spirox-4-en-

3,21-dion eine analog starke Aldosteron^Lantagonisierende Wirkung wie Spironolacton (peroral in Kagawa-Test mitaldrenalektomierten männlichen Ratten), wogegen eine anti-androgene Wirkung auch in wesentlich erhöhten Dosen in keiner

Versuchsanordnung nachgewiesen werden konnte. Im Symbol R der oben charakterisierten;Formel I leitet sich die Niederalkanoylgruppevon einer in derSteroidchemie

gebräuchlichen, insbesondere einer geraden, Alkansäure mit 1-4 C-Atomen, vor allem der Essigsäure ab.

Der Cyclopropylenrest als Symbol -A-A-ist vorzugsweise ^orientiert, d.h. die 15ß,16ß-Methylengruppe bildet. Wenn nicht anders angegeben wird, bezieht sich der Ausdruck „nieder", verwendet im Zusammenhang mit der Definition einer Verbindung oder eines Substituenten, auf eine Verbindung oder einen Substituenten enthaltend nicht mehr als

4 Kohlenstoffatom'e.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I Sind beispielsweise 7a-Acetyl-thio-9a,11a-epöxy-20-spirox-4-en-3,21-dion, und dessen

15ß,16ß-Methylenanaloges.

6.7-un_g,«»<tigt.n 9a.,la-_Epox»-V„bi„du„, der Form.l

H₃C ·· I

/ f γ V

„orin -A-A- die oben angegebene Bedeutung hat, an die «-Doppelbindung eine Niederalk.nthlosäure R-SH (III), worm R die oben angegebene Bedeutung hat, anlagert, oder

b) eine entsprechende 9(1 D-ungesättigte Verbindung der Formel IV

S \ / v

IJ j A

/VVvr

worin R und -A-A-, die eingangs angegebene Bedeutung haben, die 9(11)-Doppelbindung epoxidiert.

Die Anlagerung gemäß Verfahrensvariante a) erfolgt in an sich bekannter Weise: so erhitzt man vorzugsweise die betreffende 6,7-Dehydroverbindung (II) mit einem kleinen Überschuß derThiocarbonsäure (Niederalkanthiosäure) der Formel (III), gegebenenfalls unter Bestrahlung mit ultraviolettem Licht und/oder Säurekatalyse (z. B. in Gegenwart einer organischen Sulfonsäure, wie einer aromatischen Sulfonsäure vom Typ p-Toluol- oder Benzolsulfonsäure) in einem Lösungsmittel, insbesondere einem Niederalkanol, vorzugsweise Methanol. Obwohl die Reaktion bereits bei Raumtemperatur oder wenig oberhalb davon verläuft, sind Temperaturen von etwa 50⁰C bis 80°C bevorzugt; demnach ist es vorteilhaft, im Falle niedriger siedender Lösungsmittel, z. B. insbesondere des Methanols, bei der Siedehitze umzusetzen; die Reaktionstemperatur soll etwa 90-100⁰C nicht übersteigen. Die notwendigen Reaktionszeiten können sich bis zu einigen Stunden erstrecken, sollen jedoch für optimale Resultate am Minimum gehalten werden. Vornehmlich wird unter einem inerten Gas, wie Stickstoff oder Argon, umgesetzt. In einem typischen Verfahren kristallisiert das gebildete Produkt direkt aus dem Reaktionsgemisch nach Abkühlen, gegebenenfalls nach vorangehendem Zufügen von Wasser und/oder Abdampfen überschüssigen Lösungsmittels; gewünschtenfalls kann das Produkt aber auch in üblicher Weise, z. B. durch Chromatographie, isoliert bzw. gereinigt werden. Durch die Anlagerung unter diesen Bedingungen entsteht vorwiegend das gewünschte 7a-lsomere.

Das Zustandekommen, und insbesondere das günstige Resultat des oben geschilderten Verfahrens ist völlig überraschend, da es zu erwarten ist, daß der empfindliche Epoxy-Ring durch die Acidität der als Reagens anzuwendenden Thiocarbonsäure angegriffen wird.

Das als Ausgangsstoff verwendete 9a,11a-Epoxy-20-spiroxa^:4,6-dien-3,21-dion ist bekannt, vgl. J. Med. Chem. 6,732-735 (1963), die analogen Ausgangsstoffe mit der Methylengruppe in 15,16-Stellung sind durch an sich bekannte Analogieverfahren zugänglich. Auch die Ausgangsstoffe der Formel III sind bekannt oder in einer bekannten Weise zugänglich. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können auch gemäß Verfahrensvariante b) erhalten werden, indem man in einer entsprechenden 9(11 !-ungesättigten Verbindung, d. h. einem 7a-Acylthio-20-spiroxa-4,9(11 )-dien-3,21-dion der oben definierten Formel IV die 9(11 (-Doppelbindung epoxidiert, i

Die Epoxidierung der 9(11 (-Doppelbindung, erfolgt in an sich bekannter Weise durch das Behandeln des Ausgangsmaterials der Formel IV mit einem peroxidischen Oxidationsmittel, wie mitWasserstoffperoxid, vorzugsweise in Anwesentheit eines Nitrils, z. B. Trichloracetonitril, oder insbesondere mit einer Peroxysäure, vorzugsweise einer organischen Peroxysäure, z. B. einer aliphatischen Peroxysäure, wie insbesondere Perameisensäure oder Peressigsäure, oder vorzugsweise einer aromatischen Peroxysäure. Von den letztgenannten verwendet man vorteilhaft die Perbenzoesäure oder eine substitutierte Perbenzoesäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, p-Nitroperbenzoesäure oder Monoperoxyphthalsäure (Perphthalsäure). Die Reaktion wird vornehmlich in einem inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt, z. B. in einem Alkan, wie Pentan, Hexan oder Heptan, einem halogenierten Niederalkan, wie insbesondere Methylehchlorid, Chloroform oder 1,2-Dichlorethan, oder einem offenkettigen oder cyclischen Ether, wie insbesondere Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder einem zweckmäßigen Gemisch davon. Die Reaktionstemperatur soll in der Regel nicht eine solche übersteigen, bei welcher die spontane Zersetzung des Reaktionsmittels schneller als die Epoxidierungsreaktion verläuft, vornehmlich arbeitet man belZimmertemperatur oder vorzugsweise unterhalb dieser bis zu etwa -20⁰C, insbesondere zwischen -10⁰C bis +10⁰C.

Ausgangsstoffe der Formel IV, sofern sie nicht bekannt sind, können durch an sich bekannte Analogieverfahren hergestellt werden, z. B. analog der oben beschriebenen Anlagerung einer Niederalkanthiosäure an 20-Spiroxa-4,6,9(11 )-trien-3,21-dion, welches seinerseits bekannt, vgl. J. Med. Chem. 6,732-735 (1963), oder im Falle einer 15,16-Methylenverbindung in an sich bekannter Weise zugänglich ist.

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung enthaltend eine Verbindung der Formel I können insbesondere zur Behandlung von Hyperaldosteronismus verschiedenster Formen verwendet werden. Sie enthalten eine wirksame Menge des Wirkstoffes allein oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen und, wenn erwünscht, auch mit anderen pharmakologisch bzw. therapeutisch wertvollen Stoffen, und eignen sich insbesondere zu enteralen, z. B. oralen oder rektalen, oder zur parenteralen Verabreichung.

Ohne eine nähere spezifische Angabe ist unter dem Begriff „Wirkstoff" im ganzen nachfolgenden Text eine Verbindung der Formel I, wie sie eingangs definiert ist, zu verstehen.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I in Form einer sterilen und/oder isotonischen wäßrigen Lösung, oder aber im Gemisch mit mindestens einem festen oder halbfesten Trägerstoff.

Die vorliegende Erfindung betrifftauch Arzneimittel, sowie insbesondere Arzneimittel in Form von Dosierungseinheiten, welche mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder im Gemisch mit einem oder mehreren Trägerstoffen enthalten, insbesondere solche in fester Form.

Die Erfindung betrifft insbesondere Arzneimitteis in Form von Tabletten (einschließlich Lutschtabletten, Granulen und Pastillen), Dragees, Kapseln, Pillen, Ampullen, Trockenvials oder Suppositorien enthaltend den oben definierten Wirkstoff allein oder im Gemisch mit einem oder mehreren Trägerstoffen.

Als eine besondere Form dieser erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel kommen auch solche in Betracht, die neben einer erfindungsgemäßen Aldosteron-antagonisierenden Verbindung der Formel I (die in diesem Zusammenhang als Komponente A bezeichnet wird), noch eine in bezug auf Elektrolyte unspezifische diuretische Komponente B enthalten.

Als solche in bezug auf Elektrolyt-Ausscheidung unspezifische diuretische Komponente B kommen herkömmliche „klassische" Diuretika oder deren Gemische in betracht, die sowohl durch renale als auch durch extrarenale Wirkung auf Gewebe die Diurese erhöhen, insbesondere Substanzen mit hemmender Wirkung auf die Rückresorption im Tubulus, wie Saluretika oder Ethacrinsäure und deren Analoge. Eine eingehende Zusammenstellung geeigneter Diuretika dieser Art befindet sich z. B. in der US Patentschrift 4,261,985. Insbesondere geeignet als die Eietrolyt-unspezifische Komponente B sind Benzothiadiazin-Derivate, wie Thiazide und Hydrothiazide,ferner Benzolsulfonamide, Phenoxyessigsäure^ Benzofuran-2-carbonsäuren, und 2,3-Dihydrobenzofuran-2-carbonsäuren. Die Elektrolyt-unspezifische Komponente B kann aus einem einzelnen Wirkstoff oder einer zweckmäßigen Kombination mehrerer Wirkstoffe bestehen, wobei die Wirkstoffs auch mehreren der genannten Stoffgruppen angehören können. — Ganz besonders kommen als Komponente B die folgenden herkömmlichen Diuretika in Betracht: 1-Oxo-3-(3-sulfamyl-4-chior-phenyl)-3-hydroxyisoindolin, e-Chlor-T-sulfamyl-S^-dihydro-i^^-benzothiadiazin-i^-dioxid, S-Cyclopentyimethyl-e-chlor-y-sulfamyl-SAdihydro-I^Abenzothiadiazin-i.i-dioxid, 4-(2-Methylenbutyryl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure, 4-Thenoyl-2,3-dichlor-phenoxyessigsäure, (1-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, 2-Chlor-4-furfurylamino-5-carboxybenzol-sulfonamid, 2-Phenoxy-3-butylamino-5-carboxybenzolsulfonamid und 2-Phenoxy-3-[3-(1-pyrrolyl)-propyl]-5-carboxybenzolsulfonamid.

In derartigen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimitteln beträgt das Verhältnis der Komponente Azur Komponente B, bezogen auf die jeweilige mittlere effektive Dosis, etwa 4:1 bis etwa 1:4, vorzugsweise etwa 3:2 bis etwa 2:3. Da die mittlere effektive Dosis jeder spezifischen Komponente ein bekannter, oder durch bekannte pharmakologische Testmethoden einfach feststellbarer Wert ist, ist dem Fachmann leicht möglich, innerhalb der obengenannten Grenzen ein geeignetes Verhältnis beider Komponenten jedem Patienten gemäß seinem spezifischen Leiden, allgemeinen Gesundheitszustand, individueller Ansprechbarkeit und Alter, sowie auch dessen Geschlecht, zu verordnen. Beispielsweise enthalten derartige Kombinationspäparate pro Dosiseinheit 15 bis 150mg, insbesondere 20 bis 100mg einer Verbindung der Formel I als Komponente A und, als Komponente B, beispielsweise 10-100mg, insbesondere 25-50 mg 2-Chlor-5-[3-hydroxy-1-oxo-isoindolyl-(3)]-benzolsulfonamid oder 4-(2-Methylen-butyryl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure, 5-50mg, insbesondere 12-25 mg e-Chlor-T-sulfamyl-SAdihydrOri^Abenzothiadiazin-IJ-dioxid oder2-Chlor-4-furfurylamino-5-carboxybenzolsulfonamid, 2-20mg, insbesondere 5-10mg 2-Phenoxy-3-[3-(1-pyrrolyl)-propyl]-5-carboxybenzolsulfonamid, 0,1—1,0mg, insbesondere 0,25-0,5mg S-Cyclopentylmethyl-ö-chlor-y-sulfamyl-S^-dihydro-i^^-benzothiadiazin-iji-dioxid oder2-Phenoxy-3-butylamino-5-carboxybenzolfonamid, 100-400mg, insbesondere 200mg4-Thenoyl-2,3-dichlorphenoxyessigsäure und 5-25mg, insbesondere 10mg racemische (1-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, oder eine halbe Menge der laevo-Form dieser Säure.

Für die Oedembehandlung in einem mittelschweren Fall werden beispielsweise 1-3 Dosiseinheiten täglich genommen, die die Wirkstoffe in Gewichtsmengen enthalten, welche an der höheren Grenze der oben erwähnten besonders bevorzugten Dosierung liegen; ein mittelschwerer Fall der essentiellen Hypertonie wird z. B. mit 1-3 Dosiseinheiten behandelt, deren Wirkstoffgehalt an der unteren besonders bevorzugten Mengengrenze liegt.

Der Ausdruck „Arzneimittel" ist angewendet zur Bezeichnung von einzelnen abgetrennten Portionen einheitlicher Zusammensetzung, welche für die medizinische Verabreichung geeignet sind. Der Ausdruck „Arzneimittel in Form von Dosierungseinheiten" ist in dieser Beschreibung angewendet zur Bezeichnung von einzelnen abgetrennten Portionen einheitlicher Zusammensetzung, welche für die medizinische Verabreichung geeignet sind und je einzeln eine spezifische Menge des erfinduhgsgemäßen Wirkstoffes enthalten, die etwa 0,05 bis etwa 2, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 1 Tagesdosis entspricht. !

Die Trägerstoffe zur Verwendung in den pharmazeutischen Zusammensetzungen (z. B. Granulaten) zur Herstellung von Tabletten, Dragees^ Kapseln und Pillen sind z.B. die folgenden:

a) Verdünnungsmittel, z.B. Stärke, Zucker (wie Lactose, Glukose und Saccharose), Mannit, Sorbit und Kieselsäure,

b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose und andere Cellulosederivate, Alginsäure und ihre Salze (wie Natriumalginat), Gelatine, und Polyvinylpyrrolidon,

c) Feuchtigkeitsregulatoren, z. B. Glycerin, " " ~

d) Sprengmittel, z.B. Agar-agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat,

e) Retardiermittel zur Verlangsamung der Aufnahme des Wirkstoffes, z.B. Paraffin,

f) Beschleuniger der Resorption, z. B. quaternäre Ammoniumverbindungen,

g) oberflächen-aktive Mittel, z. B. Cetylalkohol und Glycerinmonostearat, h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit,

i) Fließregulier- und Schmiermittel, z. B. Talk, Calciumstearat, Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole. Diese und ähnliche Träger- bzw. Hilfsstoffe können auch mehreren der obengenannten Zwecke dienen.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln und Pillen enthalten die obgenannten erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können mit den üblichen Überzügen und Mantelmaterialien versehen werden, denen gewünschtenfalls Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierungs- oder Kennzeichnungszwecken, beigemischt werden. Diese Überzüge können auch solche Zusammensetzung haben, welche eine verlangsamte Abgabe des Wirkstoffes ermöglicht; zu diesem Zwecke sind z. B. Wachse und Cellulosepräparate, wie Acetylcellulosephthalat, oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, geeignet. Diese Zusammensetzungen können auch in die Form der Mikrokapseln verarbeitet werden.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise von etwa 0,1 bis zu etwa 99,5, insbesondere von etwa 1 bis zu etwa 90Gew.-% des Wirkstoffes.

Die empfohlene Tagesdosis des Wirkstoffes der Formel I für einen 75kg schweren Warmblüter beträgt etwa 30-300 mg, vorzugsweise 50-150 mg, sie kann jedoch diese Grenzen in Abhängigkeit von Species, Alter und der individuellen Ansprechbarkeit sowohl nach unten wie auch oben weit überschreiten.

Die Herstellung der obengenannten erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, Präparate, Arzneimittel und Arzneimittel in Form von Dosierungseinheiten erfolgt mittels konventioneller, an sich bekannter Hersteilungsverfahren der pharmazeutischen Industrie, z.B. mittels üblicher Misch-, Granulier-, Tablettier-, Dragier-, Lösungs-und Lyophilisierungsverfahren, wobei gewünschtenfalls unter keimfreien Bedingungen gearbeitet wird oder ein Zwischenprodukt oder ein fertiges Produkt sterilisiert wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Anwendung der Verbindungen der Formel I zur Bekämpfung von verschiedensten Formen des Hyperaldosteroismus im Mensch und anderen Warmblütern, sowie eine entsprechende therapeutische Methode, die durch die Verabreichung einer wirksamen Dosis mindestens eines der erfindungsgemäßen Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem oder mehreren Trägerstoffen oder in einer Arzneimittelform charakterisiert ist. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden dabei enteral, z. B. rektal oder vor allem oral, oder parenteral, wie insbesondere intravenös, verabreicht. Eine besondere Durchführung der vorliegenden erfindungsgemäßen Heilmethode ist dadurch gekennzeichnet, daß man die erfindungsgemäße Verbindung dar Formel I als die Aldosteronantagonisierende Steroid-Komponente A, und eine in bezug auf die Elektrolytausscheidung unspezifische diuretische Komponente (Komponente B) gleichzeitig bzw. gemeinsam, insbesondere in Form einer entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzung oder eines Arzneimittels, verabreicht.

Ausführungsbeispiei

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.

In den folgenden Beispielen, welche die Erfindung weiter illustrieren, ohne sie dabei einzuschränken, sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Alle Schmelzpunkte sind unkorrigiert.

Beispiel 1: Eine Lösung von 6,5g 9a,11a-Epoxy-20-spiroxa-4,6-dien-3,2T-dion in 275ml Methanol und 11 ml Thioessigsäure wird während 3,5 Stunden unter Rückfluß unter Argon gekocht, auf etwa Ve durch Abdestillieren des Lösungsmittels bei atmosphärischem Druck eingeengt, und abgekühlt. Das Reaktionsprodukt, das aus dem Gemisch kristallisiert, wird abgenutscht, und der durch Einengen der Mutterlauge erhaltener Rückstand über Kieselgel chromatographiert. Die Elution mit einem Gemisch von Hexan-Aceton (3:1 (ergibt einen weiteren einheitlichen Anteil des gewünschten Produktes. Das erhaltene 7a-Acetylthio-9a,11a-epoxy-20-spirox-4-en-3,21-dion wird aus Methylenchlorid-Methanol kristallisiert; Smp. 224 (Sintern) 242⁰C (Zersetzung).

Eine alternative Isolierung des Endstoffes kann folgendermaßen durchgeführt werden: Das nach dem oben geschilderten Verfahren erhaltene durchreagierte Reaktionsgemisch wird noch heiß mit 10 ml Wasser verdünnt und unter Argon beim atmosphärischen Druck eingeengt, bis 190 ml Destillat aufgefangen wird.;Das nach Abkühlen auskristallisierte Produkt wird in der oben beschriebenen Weise verarbeitet. j

In analoger Weise kann man die Thioessigsäure durch die Thiopropion- oder Thiobuttersäure ersetzen und die folgenden Verbindungen erhalten: i

a) 7a-Propionylthio-9a,11a-epoxy-20-spirox-4-en-3,21-dion (amorph), bzw.

b) 7a-Butyrylthio-9a,11a-epoxy-20-spirox-4-en-3,21-dion (amorph).

Beispiel 2: In analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, wird 9α,11α-Εροχγ-15ß,16ß-methylen-20-spiroxa-4,6-dien-3,21-dion mit Thioessigsäure in Methanol umgesetzt und gemäß Alternative b) weiterverarbeitet, womit 7a-Acetylthio-9a,11 a-epoxy-15ß,16ß-methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion, Smp. 268⁰C (Sintern).292°C (Zersetzung) erhalten wird. Der als Ausgangsstoff verwendete 9a,11a-Epoxy-15ß,16ß-methylen-20-spiroxa-4,6-dien-3,21-dion kann folgendermaßen hergestellt werden:

a) Eine Lösung von 20g 17a,20;20,21-Bismethylendioxypregn-5-en-3ß,11ß-diol in 150ml Pyridin und 150g Acetanhydrid wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird auf 3 000 g Eisflocken unter Rühren gegossen und bis zum Auftauen weiter gerührt. Der Niederschlag wird abgenutscht und an der Luft getrocknet; das rohe 3ß,11 ß-Diacetoxy-17a,20;20,21-bis-methylendioxy-pregn-5-en wird ohne Reinigung weiten/erarbeitet.

b) 20,3 g des luftgetrockneten 3,11-Diacetats wird unter Außenkühlung mit Eiswasser unter Rühren portionsweise in 71 ml einer

Lösung eingetragen, die durch Einleiten, bei ca. OX, von 141 g gasförmigerrvFIuorwasserstoff-m-eineLösung bestehend aus

100 ml lsopropylalkohol,48g Harnstoff und 9,6ml Wasser vorher zubereitet wird.

Das Reaktionsgemisch wird unter der Eiswasserkühlung 1 Stunde gerührt, vorsichtig in eine eiskalte Lösung von 142g Natriumsulfit in 1015 ml Wasser gegossen und 20 Minuten gerührt. Das Gemisch wird mit EthylacBtat extrahiert und nacheinander mit gesättigter Natriumchloridlösung, eiskalter verdünnter Salzsäure, eiskalter verdünnter Natronlauge und wieder mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird an einer lOOfachen Gewichtsmenge Kieselgel chromatographiert. Durch Elution mit einem Gemisch von Methylenchlorid-Aceton (95:5) werden einheitliche Fraktionen erhalten, die nach einmaligem Umlösen aus Methylenchlorid-Methanol-Ether 3ß,11ß-Diacetoxy-17a,21-dihydroxypregn-5-en-20-on vom Schmelzpunkt!231 °-233°C liefern.

c) Eine Lösung von 13,8g der letztgenannten Verbindung in 207 ml Dioxan wird mit 69g feinpulverigem Mangandioxid versetzt und 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird der feste Anteil durch Abnutschen entfernt und mit Chloroform gut nachgewaschen. Das Filtratwird eingedampft, in Methylenchlorid gelöst und durch eine lOfache Gewichtsmenge neutrales Aluminiumoxid filtriert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wird kristallines 3ß,11 ß-Diacetoxyandrost-5-en-17-on erhalten, das nach einmaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Petrolether bei 177⁰C-179⁰C schmilzt.

d) Ein Gemisch von 7,5g 3ß,11ß-Diacetoxy-androst-5-en-17-on und 150 mg p-Toluolsulfonsäure in 450ml Benzol und 7,5ml Ethylenglykol wird 16 Stunden am Wasserabschneider unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird die Lösung mit Ethylacetat verdünnt und sofort mit 225 ml eiskalter gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird nach Trocknen im Wasserstrahlvakuum eingedampft und das ölige 3ß,11 ß-Diacetoxy-17,17-ethylendioxy-androst-5-en für die nächste Stufe ohne Reinigung verwendet.

e) Zu einer gerührten Suspension von 2,35g Lithiumaluminiumhydrid in 95ml Tetrahydrofuran wird bei der Innentemperatur von 5°-10⁰C eine Lösung von 4,7 g3ß,11ß-Diacetoxy-17,17-ethylendioxy-androst-5-en in 140 ml Tetrahydrofuran zugetropft, mit 9rnl Tetrahydrofuran nachgespült, und das Gemisch 12 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Innentemperatur von max. 5°C durch vorsichtiges Zutropfen eines Gemisches von 9 ml Tetrahydrofuran und 14ml Ethylacetat und anschließend eines Gemisches von 9 ml Tetrahydrofuran und 14ml Wasser zersetzt und nach Zugabe von 70 g wasserfreiem Natriumsulfat noch 30 Minuten ohne Kühlung gerührt. Feste Anteile werden durch Abnutschen über eine Kieselgurschicht (Nachwaschen mit Tetrahydrofuran) entfernt, und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der amorphe Rückstand wird an einer 50fachen Gewichtsmenge Kieselgel chromatographiert. Durch Elution mit einem Gemisch von Methylenchlorid-Aceton (93:7) und Abdampfen des Lösungsmittels wird einheitliches 17,17-Ethylendioxy-androst-5-en-3ß,11ß-diol erhalten, das nach einmaligem Umlösen aus fvlethylenchlorid-Ether bei 123⁰C-125°C schmilzt.

f) Eine Lösung von 16,8g 17,17-Ethylendioxy-androst-5-en-3ß,11ß-diol in 102 ml Tetrahydrofuran wird mit 36,3g Pyridinhydrobromidperbromid versetzt und 2V2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 2S,9g Natriumiodid versetzt, weitere 30 Minuten gerührt, nacheinander mit einer Lösung von 36,3g Natriumthiosulfat in 50,4ml Wasser und mit 100 ml Pyridin versetzt und nochmals 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Wasser verdünnt und im Wasserstrahlvakuum bei ca. 45⁰C eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter Kochsalzlösung, eiskalter verdünnter Salzsäure, eiskalter verdünnter Natronlauge und nochmals mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren der Lösungsmittel im Wasserstrahl vakuum resultiert ein amorpher Rückstand von rohem 16a-Brom-17,17-ethylendioxy-a ndrost-5-en-3ß,11ß-diol. Das erhaltene Rohprodukt (13g) wird in 143 ml Dimethylsulfoxid gelöst, im Laufe von 30 Minuten bei 45⁰C unter Rühren mit einem Gemisch von 7g Kalium-tert-butoxid in 13ml Dimethylsulfoxid versetzt und 20 Stunden bei 5O⁰C (Badtemperatur) gerührt. Das Gemisch wird auf die Raumtemperatur abgekühlt, mit ca. 1300ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung verdünnt und in Ethylacetat aufgenommen; die organische Phase wird dreimal mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren der Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum wird amorphes 17,17-Ethylendioxy-androsta-5,15-dien-3ß,11ß-diol erhalten, dessen Reinheit für die Weiterverarbeitung genügt.

g) Eine Lösung von 800mg 17,17-Ethylendioxy-androsta-5,15-dien-3ß,11ß-diol in 40ml Aceton wird mit 4ml einer Lösung von 100mg p-Toluolsulfonsäure in 10 ml Wasser versetzt und 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Verdünnen mit 40 ml Wasser wird das Aceton am Wasserstrahlvakuum abdestilliert, der ölige Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit eiskalter gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Abdampfen der organischen Lösungsmittel wird amorphes 3ß,11 ß-Dihydroxy-androsta-5,16-dien-17-on erhalten, das ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet werden kann.

h) Dimethylsulfoxid (64ml) wird unter Stickstoffatmosphäre mit 1,52g 55-60%igem Natriumhydrid (als Mineralöl-Suspension) und 7,57 g Trimethylsulfoxoniumjodid versetzt und zuerst 30 Minuten bei Zimmertemperatur und anschließend noch weitere 30 Minuten bei einer Außentemperaturen von 34°C-40°C gerührt. Dem auf Zimmertemperatur abgekühlten Gemisch wird 8g 3ß,11ß-Dihydroxy-androsta-5,15-dien-17-on zugegeben und mit 26ml Dimethylsulfoxid nachgespült. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, auf 1 Liter eiskalte gesättigte Kochsalzlösung gegossen mit wenig Methylalkohol und Wasser nachgespült, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und 30 Minuten gerührt. Das abgeschiedene Öl wird in Ethylacetat aufgenommen und die organische Phase nacheinander mit gesättigter Kochsalzlösung, eiskalter verdünnter Natronlauge und wieder mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen werden die Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgedampft und das resultierende amorphe 3ß,11ß-Dihydroxy-15ß,16ß-methylen-androst-5-en-17-on ohne Reinigung der anschließenden Acetylierung unterworfen.

i) Eine Lösung von 7,9g 3ß,11ß-Dihydroxy-15ß,16ß-methylen-androst-5-en-17-on in 39,5ml Pyridin und 39,5ml Essigsäureanhydrid wird 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, mit 800ml Eiswasser verdünnt und nach einstündigem Stehen mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit gesättigter Kochsalzlösung, eiskalter verdünnter Salzsäure, eiskalter verdünnter Natronlauge und nochmals mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Durch Chromatographie des Rohproduktes an einer 30fachen Gewichtsmenge Kieselgel und Elution mit einem Gemisch von Methylenchlorid-Aceton-(98:2) wird 3ß-Acetoxy-11 ß-hydroxy-15ß,16ß-methylen-androst-5-en-17-on erhalten, das nach einmaligem Umlösen aus Methylenchlorid-Ether-Petrolether bei

209°C-211°C schmilzt. _ _

j) Eine Lösung von 1,75g Sß-Acetoxy-Hß-hydroxy-ISßjeß-methyienandrost-S-en-n-on in 10,5ml Dimethylformamid und 3,5ml γ-Collidin wird mit 2,6ml einer Lösung von 5Gew.-% Schwefeldioxid in Methansulfonsäurechlorid versetzt und 20 Minuten gerührt, wobei man die Innentemperatur auf etwa 45⁰C steigen läßt. Das Gemisch samt dem ausgefällten Niederschlag wird auf 17,5ml Eiswasser unter Rühren gegossen und noch weitere 10 Minuten gerührt. Das ausgeschiedene Öl wird in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit gesättigter Kochsalzlösung, eiskalter verdünnter Salzsäure, eiskalter verdünnter Natronlauge und nochmals mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel resultiert dünnschichtchromatographisch einheitliches 3ß-Acetoxy-15ß,16ß-methylen-androsta-5,9(11)dien-17-on, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

k) Eine Lösung von 5,2g 3ß-Acetoxy-15ß,16ß-methylen-androsta-5,9(11)-dien-17-on in 127,5ml Tetrahydrofuran wird unter Eiswasserkühlung mit 1,78g Lithiumdraht (Stücke von ca. 5mm Länge) und danach innert 10 Minuten mit einer Lösung von 12,75ml cyclischem Ethylenacetal des ß-Chlorpropionaldehyds [2-{3-Chlorpropyl)-1,3-dioxolan] in 12,75ml Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt und anschließend eine Stunde unter Eiskühlung und 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 330ml Ethylacetat versetzt und 45 Minuten gerührt, mit weiterem Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit gesättigter Kochsalzlösung, eiskalter verdünnter Salzsäure, eiskalter verdünnter Natronlauge und nochmals mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Das ölige Rohprodukt wird in einem Gemisch von Toluol-Ethylacetat (90:10) gelöst und durch eine 10fache Gewichtsmenge Kieselgel filtriert. Das Filtrat liefert nach Abdampfen der Lösungsmittel 4,84g amorphe Substanz. Diese wird in 363 ml Chloroform gelöst, mit 242g saurem Aluminiumoxid (Aktivitäts-Stufe 1) versetzt und 2V2 Stunden bei Rückfluß Temperatur gerührt, mit weiteren 363 ml Chloroform verdünnt und noch weitere 5 Minuten gerührt und abgekühlt. Das Gemisch wird über Kieselgur genutscht, der Filterkuchen mit Chloroform nachgewaschen, und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Das erhaltene rohe 21-Carbaldehyd (4g) wird in 20rnl Methylenchlorid und 80 ml Aceton gelöst, bei 5⁰C während 5 Minuten mit 8 ml einer S-N-ChromlVIJ-schwefelsäure-Lösung versetzt und 45 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Das Gemisch wird mit 80ml eiskaltem Wasser verdünnt, 10 Minuten ohne Kühlung gerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit eiskalter gesättigter Natriumhydrogencarbonatiösung gewaschen und getrocknet. Durch Abdestillieren der Lösungsmitte! im Wasserstrahlvakuum erhält man kristallines Rohprodukt, welches in einer Lösung in Methylenchlorid durch eine 5fache Gewichtsmenge neutrales Aluminiumoxid filtriert wird. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus der Hauptfraktion werden Kristalle erhalten, die nach einmaligem Umlösen aus Methylenchlorid-Ether das 3ß-Acetoxy-15ß,16ß-methylen-20-spiroxa-5,9(11 )-dien-21 -on vom Smp. 241 °C-243°C liefern.

1) Zu einer Suspension von 1,9 g3ß-Acetoxy-15ß,16ß-methy!en-20-spiroxa-5,9(11)-dien-21-on in 26,8 ml Chloroform und 190 ml Methylalkohol werden 19ml einer 1-N Natriumhydroxidlösung zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, mit 190ml Wasser verdünnt und mit je einer Portion von Chloroform und eines Gemisches von Chioroform-iVlethanoi (90:10) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nach Trocknen im Wasserstrahl vakuum eingeengt und das kristalline Rohprodukt wird einmal aus Methyienchlorid-Ether-Petrolether umkristallisiert. Das erhaltene 3ß-Hydroxy-15ß,16ßmethylen-20-spiroxa-5,9(11)-dien-21-on schmilzt bei 244°C-246°C.

m) Aus einer Suspension von 400 mg 3ß-Hydroxy-15ß,16ß-methylen-20-spiroxa-5,9(11)-dien-21-on in 20 ml Toluol und 3 ml Cyclohexanon werden bei Normaldruck 4 ml Lösungsmittel abdestilliert. Es wird auf eine Innentemperatur von ca. 8O⁰C abgekühlt, mit 480mg Aluminiumisopropylat versetzt und zwei Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit einer Lösung von 0,4 ml Essigsäure in 0,8 ml Toluol versetzt und viermal mit je 5 ml Wasser im Wasserstrahlvakuum zurTrockne abgedampft. Der ölige Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, nacheinander mit eiskalter verdünnter Salzsäure, Wasser, eiskalter Natronlauge und nochmals Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet und im Wasserstrahlvakuum abgedampft. Das amorphe Rohprodukt wird auf eine 50fache Gewichtsmenge Kieselgel aufgetragen und mit einem Gemisch von Methylenchlorid-Aceton (98:2) Chromatographien. Das erhaltene 15ß,16ß-Methylen-20-spiroxa-4,9(11)-dien-3,21-dion schmilzt nach einmaligem Umlösen aus Methylenchlorid-Ether-Petrolether bei 172°C-174⁰C.

Variante A

An) Eine Lösung von 3,27g 15ß,16ß-Methylen-20-spiroxa-4,9(11)-dien-3,21-dion in 16,35ml Dioxan und 6,54ml Orthoameisensäuretrimethylesterwird mit 0,654ml einer Lösung von 900 mg p-Toluolsulfonsäure in 10ml Dioxan und 2 ml Ethylalkohol vermischt, 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, unter Rühren in 430ml einer eiskalten 0,2-N-Natriumhydroxidlösung gegossen und 15 Minuten intensiv gerührt. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und auf der Nutsche getrocknet. Das erhaltene rohe 3-Ethoxy-15ß,16ß-methylen-20-spiroxa-3,5,9(11)-trien-21 -on wird in 105ml Aceton gelöst und nacheinander mit einer Lösung von 1,13 g Natriumacetat (Trihydrat) in 8,84 ml Wasser und, unter Kühlung auf -5°C, mit 1,55g N-Bromacetamid und 1,13ml Essigsäure behandelt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei einer Innentemperatur von ca. -3°C und nachher noch 15 Minuten ohne Kühlung gerührt, mit einer Lösung von 0,88g Kaliumjodid in 17,7ml Wasser und einer Lösung von 5,58 g Natriumthiosulfat in 17,7 ml Wasser nacheinander versetzt, noch weitere 5 Minuten gerührt und mit 88ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert und die organische Phase mit eiskalter gesättigter Natriumhydrogencarbonatiösung gewaschen. Durch Trocknen und Einengen der organischen Phase wird der amorphe Rückstand erhalten, der in 78ml Dimethylformamid gelöst, mit 3,89g Lithiumcarbonat und 3,89g Lithiumbromid versetzt und 3 Stunden bei 1Ö0°C gerührt wird. Das abgekühlte Gemisch wird unter Rühren auf 750 ml Eiswassergegossen, und der Niederschlag abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Der Filterkuchen wird in Chloroform gelöst, mit Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zurTrockne abgedampft. Die Lösung des erhaltenen Rückstands in Methylenchlorid wird durch eine Säule von neutralem Aluminiumoxid (Aktivität II) filtriert und mit weiteren Anteilen desselben Lösungsmittels eluiert. Die Eluate werden eingeengt und das gewünschte 15ß,16ß-Methylen-20-spiroxa-4,6,9(11)-trien-3,21-dion in amorpher Form durch Zugabe von Ether gefällt. Das Produkt ist gemäß Dünnschichtchromatographie einheitlich und zur Weiterverarbeitung geeignet.

Ao) Eine Lösung von 100mg, 15ß,16ß-Methylen-20-spiroxa-4,6,9(11)-trien-3,21-dion in 2 ml Methylenchlorid wird mit 75 mg 90%iger m-Chlorperbenzoesäure versetzt und 18 Stunden bei ca. 4°C und anschließend noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach dem Verdünnen mit Methylenchlorid wird das Gemisch nacheinander mit 10%iger Kaliumjodidlösung, 10%igerNatritimthiosalfattösurtg7eiskalter gesättigter Natriumhydrogencarbonatiösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das amorphe Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert. Durch Eluieren mit einem Gemisch von Hexan-Ethylacetat (3:2) erhält man das gewünschte 9a,11a-Epoxy-15ß,16ß-methylen-20-spiroxa-4,6-dien-3,21-dion, Smp. 258°C (Sintern)-276°C (Zersetzung).

Variante B

Bn) Eine Lösung von 415mg 15ß,16ß-Methylen-20-spiroxa-4_/9(11)-dien-3,21-dion in 8ml Methylenchlorid wird mit 400 mg m-Chlorperbenzoesäure versetzt und 80 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird analog Verfahrensstufe Ao aufgearbeitet und das rohe Produkt auf Kieselgel-Säule chromatographiert. Durch Elution mit Hexan-Ethylacetat (1:1, V/V) erhält man das chromatographisch einheitliche 9a,11a-Epoxy-15ß,16ß-methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion, welches nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Diisopropylether bei 264°C-266°C schmilzt.

Bo) Eine Lösung von 310 mg der letztgenannten Verbindung in 0,2 ml Methylenchlorid und 2,1 ml einer 0,2 N-Lösung von trockenem Chlorwasserstoffgas in Dioxan wird mit 230mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon versetzt und 45 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch neutrales Aluminiumoxid filtriert und das Adsorbens mit Methylenchlorid nachgewaschen. Nach Abdestillieren der Lösungsmittel resultiert das gewünschte 9a,11a-Epoxy-15ß,16ßmethylen-20-spiroxa-4,6-dien-3,21-dion, welches mit dem Produkt der Variante A identisch ist und nach Umlösen aus Methylenchlorid-Diisopropylether bei 254⁰C (Sintern)-275°C (Zersetzung) schmilzt.

Beispiel 3: Eine Lösung von 414mg 7a-Acetylthio-20-spiroxa-4,9(11)-dien-3,21-dion und 320 mg m-Chlorperbenzoesäurein 10ml Dichlormethan wird während 16 Stunden bei 5°C stehen gelassen. Nach Verdünnen mit einem Gemisch von Dichlormethan-Ether (1:3) wird die Reaktionslösung nacheinander mit Wasser, einer verdünnten wäßrigen Kaliumjodid-Lösung, einer verdünnten wäßrigen Natriumthiosulfat-Lösung, und nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird am Kieselgel (60g) chromatographiert. Nach einem Vorlauf, enthaltend den nicht umgesetzten Ausgangsstoff, folgen mit Hexan-Ethylacetat (2:1) Fraktionen, deren übliche Nacharbeitung (s. Beispiel 1) das gewünschte Ta-Acetylthio-SaJia-epoxy^O-spirox^-en-S^I-dion, identisch mit dem Produkt des Beispiels 1, ergibt.

Beispiel 4: Tabletten, enthaltend ca. 50mg Wirkstoff, z. B. 7a-Acetylthio-9a,11 a-epoxy-20-spirox-4-en-3,21 -dion, werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung für 1000 Tabletten

Wirkstoff, feinst gemahlen 50,0 g

Puderzucker (Saccharose) 79,0 g

Arabisches Gummi 4,75 g

Sorbit 3,75 g

Taik 2,5g

Magnesiumstearat 4,9 g

Mineralöl 0,1 g

Carboxymethylcellulose (Na-SaIz) 5,0 g

150,0g Herstellung

Der Wirkstoff wird mit dem Puderzuckerund dem arabischen Gummi vermischt, gesiebt und mittels einer etwa 35%igen wäßerigen Sorbit-Lösung granuliert. Das Granulat wird durch ein Sieb getrieben, getrocknet, nochmals gesiebt und mit den übrigen Hilfsstoffen (Talk, Magnesiumstearat, Mineralöl und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz) innig vermischt. Die Mischung wird in üblicher Weise zu Tabletten von 150 mg verpreßt.

Beispiel 5: Dragees, enthaltend ca. 50mg Wirkstoff (z.B. 7a-Acethylthio-9a,11a-epoxy-15ß,16ß-methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion vom Beispiel 2) werden folgendermaßen hergestellt: Zusammensetzung eines Drageekerns

Wirkstoff, mikronisiert	50,0 mg
Maisstärke	90,0 mg
Tricalcium phosphat	100,0 mg
Polyvinylpyrrolidon K25	15,0 mg
Magnesiumstearat	2,0 mg
Natriumcarboxymethylcellulose	33,0 mg

290,0 mg Herstellung von 50000 Drageekernen Die Mischung von 2,5 kg Wirkstoff, mikronisiert, 4,5 kg Maisstärke und 5 kg Tricalciumphosphat wird mit einer Lösung von 0,75 kg Polyvinylpyrrolidon K25 in 5kg destilliertem Wasser im Wirbelschichtverfahren granuliert. Dem bei 45°C getrockneten und durch ein Sieb von 1 mm Maschenweite gedrückten Granulat werden 0,1 kg Magnesiumstearat und 1,65 kg Natriumcarboxymethylstärke zugemischt und zu gewölbten Tabletten ä 290 mg verpreßt.

Herstellung von 6,6 kg Zuckerdragees

6kg der Drageekerne werden in einem Dragierkessel von 45cm Durchmesser mit einem Zuckersirup (2 Teile Zucker und 1 Gewichtsteil destilliertes Wasser), in dem 1,5% Polyvinylpyrrolidon K25 und 1 % Polyethylenglykol 6000 gelöst sind sowie 20% Talk suspendiert ist, bis zu einem Gewicht von 360 mg portionenweise überzogen, dazwischen wird mit Warmluft von ca. 60⁰C getrocknet. Anschließend wird Zuckersirup (2 Teile Zucker und 1 Teil Wasser) bis zum Endgewicht von 400 mg portionenweise aufgetragen. Die Dragees werden schließlich mit einer Lösung von 2% Carnaubawachs in Trichlorethylen geglänzt.

Beispiel 6: Weichgelatinekapseln, enthaltend 50mg Wirkstoff (siehe Beispiel 4 oder 5) werden folgendermaßen erhalten: Zusammensetzung einer Weichgelatinekap'sel

Wirkstoff, mikronisiert 50,0 mg

-Sojateeithin 1>5mg

Bienenwachs 2,5 mg

Pflanzenöl 110,0 mg

Planzenöl, partiell hydriert 54,0 mg

218,0 mg

Herstellung von 100000 Weichgelatinekapseln

5,0kg Wirkstoff, mikronisiert, werden in einer durch Schmelzen hergestellten Mischung von 0,15kg Sojalecithin, 0,25kg Bienenwachs, 5,4kg partiell hydriertem Pflanzenöl und 11 kg Pflanzenöl suspendiert und nach dem Stanzverfahren in Gelatinekapseln gebracht. Die Gelatinehülle besteht aus ca. 71 % Gelatine, ca. 28% Glycerin (85%) und ca. 1 %Titandioxid, sowie 0,3% p-Hydroxybenzoesäurepropylester. Die Kapselgröße beträgt 4 minims (Form oblong).

Beispiel 7: Filmdragees, enthaltend 100 mg Wirkstoff (siehe Beispiel 4 oder 5) werden folgendermaßen hergestellt: Zusammensetzung eines Filmdrageekerns Wirkstoff, mikronisiert 100,0 mg

Polyethylenglykol6000 52,0 mg

Kolloidale Kieselsäure 5,0 mg

Stearinsäure 3,0 mg

160,0 mg

Herstellung von 10000 Kernen

1,0 kg Wirkstoff, mikronisiert, wird mit einer Schmelze von 0,52 kg Polyethylenglykoi (bereitet unter Zugabe von 0,05 kg kolloidaler Kieselsäure [spezifische Oberfläche 200rrr/g]) vermischt und nach dem Erkalten durch ein Sieb von 1 mm Maschenbreite gedrückt. Dem Granulat werden 0,03kg pulverförmiger, im voraus gesiebter Stearinsäure zugemischt und zu schwach gewölbten Tabletten ä 160mg verpreßt

Herstellung von 30000 Filmdragees

4,8kg Kerne werden in einem Dragierkessel von 45cm Durchmesser mit einer Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose (Viskosität 6cP, 2%ige Lösung in Wasser) in destilliertem Wasser, in eiern 2% Talk suspendiert ist, kontinuierlich unier Warmluftzufuhr von 35⁰C besprüht bis auf jedem Kern 5 mg Lack vorhanden ist. '

Beispie! 8: Tabletten, enthaltend ca. SOrng Komponente A und ca. 25rng Komponente B, werden folgendermaßen hergestellt:

Zusammensetzung einer Tablette

Komponente A, mikronisiert 50,0 mg

Komponente B, mikronisiert 25,0 mg

Maisstärke 50,0 mg

Kieselsäure, kolloidal 5,0 mg

Gelatine 5,0 mg

Cellulose mikrokristallin 75,0 mg

Natriumcarboxymethylstärke 20,0 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg

231,5 mg Herstellung von 100000 Tabletten

5kg Komponente A, mikronisiert, 2,5kg Komponente B, mikronisiert, und 5,0 kg Maisstärke werden mitO,5kg kolloidaler Kieselsäure gemischt und mit einer Lösung von 0,5 kg Gelatine in 5,0 kg destilliertem Wasser (3O⁰C) zu einer feuchten Masse verarbeitet. Diese wird durch ein Sieb von 3 mm Maschenweite getrieben und bei 45⁰C getrocknet (Wirbelschichttrockner). Das trockene Granulat wird durch ein Sieb von 0,8mm Maschenweite gedrückt, mit einer im voraus gesiebten Mischung von 7,5kg mikrokristalliner Cellulose und 2,0kg Natriumcarboxymethytstärke sowie 0,15kg Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten von 231,5 mg Gewicht verpreßt.

Als Komponente A wird z.B. 7a-Acetylthio-9a,11a-epoxy-20-spirox-4-en-3,21-dion, als Komponente B 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid verwendet.

In analoger Weise kann man in den entsprechenden Mengen auch die folgenden Wirkstoffe als Komponente B einsetzen: 2-Chlor-5-(3-hydroxy-1-oxo-isoindolyl-3)-benzolsulfonamid oder4-(2-Methylenbutyryl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure(je 50:mg), e-Chlor-^-sulfamyl-S^-dihydro-i^^-benzothiadiazin-i^-dioxid (25mg), 2-Phenoxy-3-butylamino-5-carboxybenzolsulfonamid (0,5mg), (1-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-indanyl-5-oxy)-essigsäure (als Razemat 20mg, als die laevo-Form 10mg) oder S-Cyclopentylmethyl-e-chlor^-sulfamyl-S^-dihydro-i^^-benzothiadiazin-iji-dioxid (0,5mg).

Beispiel 9: Weichgelatinekapseln enthaltend 50mg Komponente A und 12,5mg Komponente B werden folgendermaßen erhalten:

Zusammensetzung einer Weichgelatinekapsel

Komponente A, mikronisiert 50,0 mg

Komponente B, mikronisiert 12,5 mg

Sojalecithin 1,5 mg

Bienenwachs 2,5 mg

Pflanzenöl 100,0 mg

Pflanzenöl, partiell hydriert 54,0 mg

220,5-mg - -

Herstellung von 100000 Weichgelatinekapseln

6,25 kg eines gleichförmigen Gemisches der Komponenten A und Bim Gewichtsverhältnis 4:1, mikronisiert, werden in der im Beispiel 5 beschriebenen Weise mit denselben Mengen der Trägermaterialien verarbeitet.

Als Komponente A wird das im Beispiel 8 angegebene Steroid-Wirkstoff, als Komponente B e-Chlor^-sulfamyl-SA-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid verwendet.

In analoger Weise kann man in den entsprechenden Mengen auch die folgenden Wirkstoffe als Komponente Beinsetzen:

S-Cyclopentylmethyl-e-chlor^-sulfamyl-S^-dihydro-i^^-benzothiadiazin-i.i-dioxid (0,25mg),4-Thienyl-2,3-dichlorphenoxyessigsäure (125mg), 2-Chlor-5-(3-hydroxy-1-oxo-isoindolyl-3)-benzolsulfonamid (25 mg) oder2-Chlor-4-furfurylamino-5-carboxybenzolsulfonamid (15mg).

Beispiel 10: Filmdragees, enthaltend 100 mg Komponente A und 10 mg Komponente B werden folgendermaßen hergestellt: Zusammensetzung eines Filmdrageekerns

Komponente A, mikronisiert 100,0 mg

Komponente B, mikronisiert 10,0 mg

Polyethylenglykol6000 52,0 mg

Kolloidale Kieselsäure 5,0 mg

Stearinsäure 3,0 mg

170,0 mg Herstellung von 10000 Kernen

1,1 kg eines gleichmäßigen Gemisches der Komponenten A und B im Gewichtsverhältnis 10:1, mikronisiert, wird mit einer Schmelze von 0,52 kg Polyethylenglykol (bereitet unter Zugabe von 0,05 kg kolloidaler Kieselsäure [spezifische Oberfläche 200 m²/g]) vermischt und nach dem Erkalten durch ein Sieb von I mm iVlaschenbreite gedrückt. Dem Granulat werden 0,03 kg pulverförmiger, im voraus gesiebter Stearinsäure zugemischt und zu schwach gewölbten Tabletten ä 170 mg verpreßt.

Herstellung von 30000 Filmdragees 5,1 kg Kerne werden in einem Dragierkessel von 45cm Durchmesser mit einer Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose (Viskosität 5cP, 2%ige Lösung in Wasser) in destilliertem Wasser, in dem 2% Talk suspendiert ist, kontinuierlich unter Warmluftzufuhr von 35⁰C besprüht, bis auf jedem Kern 5rng Lack vorhanden ist.

Als Komponente A wird ein Steroid-Wirkstoff gemäß Beispiel 8, als Komponente B 2-Phenoxy-3-[3-(1-pyrroly!)-propyl]-5-carboxybenzolsulfonamid verwendet.

In analoger Weise kann man in den entsprechenden Mengen auch die folgenden Wirkstoffe als Komponente B einsetzen:

e-Chlor^-sulfamyl-S^-dihydro-i^^-benzothiadiazin-i^-dioxid (25mg), 2-Chlor-5-(3-hydroxy-1-oxo-isoindolyl-3-)-benzolsulfonamid (50mg), 4-(2-Methyienbutyryl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure (50mg), 2-Chlor-4-furfurylamino-5-carboxybenzolsuifonamid (20mg), 2-Phenoxy-4-butylamino-5-carboxy-benzolsulfonamid (0,5mg) oder3-Cyclopentylmethyl-6-chlor^-sulfamyl-S^-dihydro-i^^-benzothiadiazin-i^-dioxid (0,5mg).

Beispiel 11: Dragees, enthaltend 40mg 7a-Acetylthio-9a,11a-epoxy-20-spirox-4-en-3,21-dion als Komponente A und 10mg e-Chlor-J-suifamyl-S^-dihydro-I^Abenzothiadiazin-IJ-dioxid als Komponente B.

Zusammensetzung eines Dragees

Komponente A 40 mg

Milchzucker 160 mg

Stearylalkohol 77 mg

Polyvinylpyrrolidon 20 mg

Magnesiumstearat 3 mg

300 mg Schutzlack Hülle:

6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4- 10 mg

benzothiadiazin-1,1-dioxid

Zucker, Talk, Farbstoff, 190 mg

Bindemittel q. s. ad

500 mg Herstellung

Die Steroid-Komponente und Milchzucker werden mit der Stearylalkoholschmelze und einer konzentrierten Polyvinylpyrrolidonlösung granuliert und getrocknet. Die erhaltene Masse wird gesiebt und zu Preßlingen von 300mg Gewicht verpreßt. Diese werden mit einer Schutzlackschicht überzogen und sodann mit gefärbtem Zuckersirup, in welchem die diuretische Komponente B gelöst ist, bis zu einem Endgewicht von ca. 500 mg dragiert.

Beispiel 12: Gelatinekapseln enthaltend ca. 50 mg 7a-Acetylthio-9a,11a-epoxy-20-spirox-4-en-3,21-dion als Komponente A und 125mg 4-Thenoyi-2,3-dichlorphenoxyessigsäure als Komponente B werden folgendermaßen hergestellt:

Zusammensetzung einer Trockenkapsel

Komponente A 50,0 mg

4-Thenoyl-2,3-dichlorphenoxyessigsäure 125,0 mg

Milchzucker 124,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

"350,ümg" ~ ~ ~ ~

Herstellung von 10 000 Trockenkapseln

0,50 kg 7α-Acetylthio-9α,11α-epoxy-20-spirox-4-en-3,21-dion, feinst gemahlen, wird mit 1,25 kg 4-Thenoyl-2,3-dichlorphenoxyessigsäure innig vermischt und nach Bedarf noch zerrieben; zu diesem Gemisch wird 1,24kg feinst gemahlener Laktose und 0,01 kg Magnesiumstearat durch ein Sieb zugegeben, und homogenisiert. Das Pulver wird gesiebt und in Portionen zu je 350mg in Gelatinekapseln trocken abgefüllt.

Claims (4)

1. Erfindungsanspruch:

   worin R ein Niederalkanoyl und -A-A- die Ethylen- oder Cyclopropylen-Gruppe ist und gegebenenfalls dessen pharmazeutischer Zusammensetzung, gekennzeichnet dadurch, daß man

   a) in einer entsprechenden 6,7-ungesättigten 9a, -11a-Epoxy-Verbindung der Formel

   (H)

   worin -A-A- die oben angegebene Bedeutung hat, an die 6,7-Doppelbindung eine Niederalkanthiosäure R-SH(HI), worin R die oben angegebene Bedeutung hat, anlagert, oder

   b) eine entsprechende 9(11 )-ungesättigte Verbindung der Formel

   CiL

   Civ),

   S-R

   worin R und -A-A- die oben angegebene Bedeutung haben, die 9(11 (-Doppelbindung epoxidiert und gegebenenfalls die nach diesem Verfahren hergestellten Verbindungen und gewünschtenfalls zusätzlich noch eine in bezug auf Elektrolyse unspezifische diuretische Komponente B mit mindestens einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial auf nichtchemischem Wege zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung verarbeitet.
2. 2. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R Acetyl ist.
3. "3." Verfahren gemäß PunktT, gekennzeichnet dadurch, daß man 7a-Acetylthio-9a,11 a-epoxy-20-spirox-4-en-3,21 -dion herstellt.
4. 4. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 7a-Acetylthio-9a,11a-epoxy-15ß,16ß-methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion herstellt.