DD141521A5 - Verfahren zur herstellung neuer heterozyklischer benzamide - Google Patents

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DD141521A5
DD141521A5 DD79210558A DD21055879A DD141521A5 DD 141521 A5 DD141521 A5 DD 141521A5 DD 79210558 A DD79210558 A DD 79210558A DD 21055879 A DD21055879 A DD 21055879A DD 141521 A5 DD141521 A5 DD 141521A5
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterozyklischer Benzamide zur Anwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antiemetika und Verhaltensmodifikatoren in der Psychiatrie.

Description

210 558
Verfahren zur Herstellung neuer heterozyklisoher Benzamide Anwendungsgebiet der Erfindung;
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterozyklischer Benzamide.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden ange-rwandt als Arzneimittel, insbesondere als Verhaltensmodifikatoren auf dem Gebiet der Psychiatrie.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Aus dem US-PS 3 966 957 sind pharmakologisch wirksame N~3-(pyrrolidinyl)benzamide bekannt, die insbesondere als Antiemetika angewandt werden.
Weiterhin ist aus der französischen Patentanmeldung FR-M-»; 5916 eine Verbindung bekannt, die ähnliche Konstitution wie erfindungsgeinäß hergestellt ^aufweist» 'Diese Verbindung wird ebenfalls als Antiemetikum angewandt,
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen
210 SS
und wirtschaftlichen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen mit verbesserter antiemetischer Wirkung.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt-die Aufgabe zugrunde, geeignete Substituenten in heterozyklische Benzamide einzubringen.
Erfindungsgemäß werden neue substituierte heterozyklische Benzamide der folgenden allgemeinen Formelt
COM(CH0)
2) n
hergestellt, worin - '
w R. einer Zykloalkyl-, Zykloalkenyl-, Bizykloalkyl- oder Trisykloalkylgruppe entspricht;
- A eine Einfachbindung oder eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt;
- η gleich O9 1, 2 oder 3 ist;
- Rp. einem Wasserstoffatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen oder einer Alkenyl- oder Alkynylgruppe entspricht; .'
« R^, R2» Ro und Rg gleich Wasserstoff- oder Halogenatomen,
gleich Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Azetamino-, Sulfamoyl-, Alkylsulfamoyl-, Dialkylsulfamoyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfinylgruppen sind oder untereinander verbunden sind, um eine Azimidogruppe zu bilden, mit den folgenden Maßgaben:
·« Wenn R. eine Zykloalkylgruppe.'.ist, R^ einem Wasserstoff-.
210 558 ->-
atom oder einer Alkylgruppe entspricht, A eine Einfachbindung darstellt und η gleich 0 ist, dann ist wenigstens einer der Sabstituenten R-j, Rg» ^3 1^ ^5 gleich einer Alkylsulfonyl-
210 558
-H-
oder Alkylsulfinylgruppe oder zwei dieser Substituenten sind untereinander verbunden, um eine Azimidogruppe zu bilden;
- wenn R. eine Zykloalkylgruppe ist*, R^ einer Methylgruppe entspricht und A eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, η gleich 1 ist und die Amidkette an die Stellung 2 des Pyrrolidine gebunden ist, kann R., ein Halogenatom sein oder einer Sulfamoyl-, einer Alkylsulfamoyl-, einer Dialkylsulfamoyl- oder einer Alkylsulfonylgruppe nur in den Fällen entsprechen, in denen R2, Ro und Rg nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind«,
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls Additionssalze mit pharmakologisch akzeptablen Säuren, quaternäre Ammoniumsalze, Oxide sowie linksdrehende und rechtsdrehende Isomere der Verbindungen gemäß Formel (I)·
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden wie folgt hergestellt: Eine Säure der Formel:
COOH
(ID
wobei R-t, Rp» Ro, Rp- und Rg den obigen Definitionen entsprechen, oder eines ihrer reaktionsfähigen Derivate, wie etwa ihr Säurehalogenid und ihr Alkylester, ein reaktionsfähiger Ester, wie etwa ihr Methoxymethylester oder ihr Zyanomethylester, ein aromatischer Ester, ein H-Hydroximidester, ein symmetrisches Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid, gebildet beispielsweise aus einem Kohlensäureester oder einem Haloformester, oder ihr Azid, Hydrazid, Azolid, Säureisothiozyanat,
210 558
Trichlorazetophenon oder Triphenylphosphinderivat wird mit einem Amin der folgenden Formel:
- CcVn-—H— (III)
wobei A, R. und η den obigen Definitionen entsprechen, oder mit einem seiner reaktionsfähigen Derivate, wie etwa dem Derivat, das durch Umsetzen des Amins mit einem Phosphor(III)· chlorid, dem Phosphoryl(V)-chlorid, mit einem Dialkyl-, Diaryl- oder Orthophenylenchlorphosphit, mit einem Alkyl- oder Aryldichlorphosph.it, mit einem Isothiozyanat des Amins, mit einem Sulfamid oder mit einem substituierten Harnstoff erhalten wird, umgesetzt«
Die Erfindung ist nicht auf Derivate der weiter oben erwähnten Säure und des weiter oben erwähnten Amins beschränkt·
Die Amidierungsreaktion kann in situ ausgeführt werden oder wenn das Zwischenderivat isoliert worden ist·
Es ist ebenfalls möglich, die freie Säure und das freie Amin in Gegenwart eines Kondensationsmittels umzusetzen, wie etwa in Gegenwart von Siliziumtetrachlorid, Trichlorphenylsilan, Phosphor(V)-oxid, einem Zyanamid oder einem Alkoxyazetylen·
Die Verbindungen gemäß Formel (I) können in gleicher V/eise hergestellt werden durch die Umsetzung der Säure gemäß Formel (II) oder eines ihrer reaktionsfähigen Derivate gemäß den obigen Definitionen mit einem Dihalogenalkylarnin der folgenden Formel:
(CH2)n ——A— \ (IV)
Hal Hal
210 558
wobei das η gleich der weiter oben zu findenden Definition ist und das Halogen einem Chlor-, Brom- oder Jodatom entspricht, unter anschließender Umsetzung der erhaltenen Verbindung der folgenden Formel:
CONH (CH2)n
0Rc
al Hal
mit einem Amin der Formel:
wobei R/ und A. den weiter oben angegebenen Definitionen entsprechen»
Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der folgenden Übersicht dargestellt:
210 558
Reaktionsübersicht:
COOH
R,
R- —1V" ^"~ R
^2 V
1 ^N^
R,
möglicherweise Kondensationsmittel
n J
oder dessen
reaktionsfähige
Derivate
Aktivierungsmittel
reaktionsfähiges Derivat der Säure . ·
- (CH2)n
Hai Hai
Hal Hal
210 558 - 8-
Die Amidierungsreaktionen können mit einem oder ohne Lösungsmittel stattfinden·
Einige Beispiele für Systeme, die ^aIs Lösungsmittel verwendet werden können und die sich relativ zu der Amidierungsreaktion inert verhalten, sind Alkohole, Polyalkohole, Ketone, Benzol, Toluol, Dioxan, Chloroform und Diäthylenglykoldimethyläther. Es ist ebenfalls möglich, ein als Rohmaterial verwendetes überschüssiges Amin als Lösungsmittel zu benutzen· Vorzugsweise kann das Reaktionsgemisch während der Amidierung erwärmt werden, zum Beispiel bis zum Siedepunkt der weiter oben erwähnten Lösungsmittel, . .
Die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltene Verbindung kann, wenn notwendig, mit pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säuren zur Umsetzung gebracht werden, so zum Beispiel mit Salzsäure, Bromwasserstoffeäure, Schwefelsäure, Orthophosphorsäure, Oxalsäure, Essigsäure, Weinsteinsäure, Zitronensäure oder Methansulfonsäure, um zu Sauren Additionssalzen zu gelangen.
Die Verbindung kann in gleicher Weise, wenn erforderlich, mit Alkylsulfaten oder Alkylhalogeniden zur Umsetzung gebracht werden, um zu quaternären Ammoniumsalzen zu gelangen.
Die Verbindung kann in bekannter Art und V/eise, zum Beispiel mit Wasserstoffperoxid und Mangan(IV)-oxid, oxydiert v/erden, um zu dem entsprechenden Η-Oxid (Aminoxid) zu gelangen.
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.
Es folgen nun einige Beispiele, um die technischen Eigenschaften und Merkmale der vorliegenden Erfindung zu veranschaulichen. Es ist dabei verständl5.ch, daß die vorliegende Erfindung nicht auf diese Verkörperungen, noch auf die Verwendungszwecke beschränkt ist, auf die die Verkörperungen in Anwendung gebracht werden .können. . ·
210 558 -*-
Beispiel 1
lT-(1-Zy.klohexyl-2-pyrrolidinyl -methyl )-2-methoxy-1 -amino-5-chlorbenzamid * ·
240 g 2-Methoxy-4~azetamino-5-chlorbenzoesäure (0,985 Mol), 960 ml Azeton und 99,5 g Triäthylamin (0,985 Mol) werden in einen 3-1-Kolben eingegeben, der mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer und mit einem Tropftrichter ausgestattet ist· Die Säure löst sich fast vollständig auf· Das Reaktionsmedium wird auf 0 0C abgekühlt: Das Triäthylaminsalz der Säure kristallisiert aus«
107 g Athylchlorformiat (0,985 Mol) werden der Suspension tropfensweise zugegeben und die Temperatur dabei zwischen
0 0C und +5 0C gehalten. Dies dauert etwa 1 Stunde 30 Minuten lang. Das Umrühren wird weitere 30 Minuten lang fortgesetzt, dann werden 188 g 1-Zyklohexyl~2-amino-methyl-pyrrolidin tropfen^weise während etwa 1 Stunde zugegeben, während die Temperatur zwischen +10 0C und +15 0C gehalten wird« Wenn das gesamte Pyrrolidin hinzugegeben worden ist, wird das Umrühren eine weitere halbe Stunde lang bei +10 0C fortgesetzt, dann
1 weitere Stunde lang bei Raumtemperatur· Die Base kristallisiert aus· Sie wird entwässert und mit Azeton gewaschen· Der niederschlag wird sofort in 1 1 Wasser aufgelöst, um das Triäthylaminhydrochlorid aufzulösen; es wird entwässert, mit Wasser gewaschen, bis die Cl~-Ionen eliminiert worden sind, und bei 50 0C getrocknet· Das Gewicht entspricht 262 g·
Die Azeton-Mutterlauge wird unter Vakuumbedingungen eingedampft, ucji zu einem konstanten Gewicht zu gelangen* Das erhaltene Gewicht entspricht 161 g gegenüber 139 g der Theorie.
790 ml 2,5 I alkoholische Kalilauge (2 χ 0,985 Mol) sowie die 423 g dor rohen, azetylierten Base werden in einen 2-1-Kolben eingegeben, der mit einem Rückflußkühler ausgestattet ist» Das Gemisch wird unter Rückflußkühlung 2 Stunden lang erhitzt«
210 558 -*»-
Die Lösung wird mit Holzkohle filtriert, dann mit 6 1 Wasser verdünnte Die entazetylierte Base wird in flüssiger Form ausgefällt, dann nach einem Abstellen über Nacht zum Auskristallisieren gebrachtα Sie wird entwässert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, dann bei 40 0C Es werden 324 g des Produktes erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 115-116 0C.
Die 324 g der Base werden in 625 ml Azetonitril warm gelöst· Die trübe Lösung wird unter Sieden durch Holzkohle filtriert, dann abgekühlt. Die Base kristallisiert erneut aus und wird entwässert, mit Azetonitril gewaschen, anschließend getrocknet» 290 g einer gelbgrauen Substanz werden erhalten« Die erhaltene Base wird ein zweites Mal in 580 ml Azetonitril unter Filtration mit Holzkohle umkristallisiert. 271 g des Produktes werden erhalten, das noch gelbgrau ist.
Die 271 g der Base werden in 2,7 1 Wasser und der notwendigen Salzsäure aufgelöst. Die Lösung wird mit Holzkohle filtriert, dann erfolgt die Fällung der Base durch die Zugabe von 2Obigem Ammoniak» Die Base ist zunächst flüssig und kristallisiert nach 24 Stunden.
Die Kristalle werden entwässert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofe^i bei 40 0C getrocknet. 256 g werden erhalten und in 510 ml Azetonitril umkristallisiert· Die siedende Lösung wird filtriert« Mach dem Abkühlen wird die umkristallisierte Base entwässert, mit Azetonitril gewaschen und an der Luft getrocknet, dann bei 50 0C.
235 g IT-(1-Zyklohexyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 123-124 0C. Die Ausbeute beträgt 65 %*
210 558
Beispiel 2
Jif--(1--Zyklopentyl--2--pyrrolia±nylmeth.vl)~2«-ineth.oxy--4-chlor--5~ äthylsulfonylbenzamid
r2~Methoxy-4-chlor-5~ohlorsulfforiylbenzoe;säure
4 1 Chlorsulfonsäure werden in einen 6-1-3-Hals-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk und einem Thermometer, und auf +15 0C abgekühlt·
563 g 2-Methoxy-4-chlorbensoesäure (3,01 Mole) werden in kleinen Mengen zugegeben und die Temperatur steigt dabei an· Die Zugabe der Benzoesäure nimmt 20 Minuten in Anspruch und die Temperatur erreicht 50 0C* Das Gemisch wird sofort auf 80 0C erwärmt, dann läßt man die Temperatur auf 40 0C abfallen»
Das Reaktionsgemisch wird über 30 kg Eis gegossen, dann wird der Niederschlag entwässert, mit Wasser gewaschen und bei 50 0G getrocknet« 764 g (89 %) des Produktes werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 179 0C
2-Methoxy~4--chlor-5~äthylsalfonylbenzoesäure
3 1 Wasser, 740 g Natriumsulfat und 535 g Natriumhydrogenkarbonat werden in einen 10-1-3-Hals-Kolben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer und mit einem Verflüssiger, eingegeben« Das Gemisch wird auf 70 0C erwärmt und 903 g 2-Methoxy-4-chlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure werden in kleinen Mengen zugegeben, während die Temperatur zwischen 70 0C und 75 0C gehalten wird.
Die Temperatur wird 3 Stunden lang auf 75 °C gehalten, dann erfolgt eine Temperaturreduzierung auf 25 0C. 750 ml Äthanol werden zugegeben, anschließend sehr sorgfältig 950 g Natriumhydrogenkarbonat · Schließlich werden 1,270 g Äthyljodid und 2,250 ml Äthanol zugegeben. Das Medium wird unter Rückflußkühlung geringfügig (35 0C) erwärmt und die Rückflußbehandlung 17 Stunden lang (82 0C) aufrechterhalten.
210 558 -it-
3 1 eines Geraisches aus Alkohol, Wasser und Äthylj οdid werden unter Vakuumbedingungen destilliert, dann werden dem Konzentrat 3 1 V/asser hinzugegeben· Diesem Gemisch werden "etwa 1100 ml Salzsäure hinzugegeben, so»daß es auf einen pH-Wert gleich 1 angesäuert wird, und anschließend erfolgt ein Abkühlen auf etwa 10 0C, wonach eine Entwässerung und ein Waschen mit 3 1 Wasser -stattfindet. Das Produkt wird in 3 1 Wasser aufgelöst, welches 300 g Natriumhydrogenkarbonat enthält· Es wird 2 Stunden lang umgerührt, dann wird der unlösliche Teil abfiltriert* 100 g vegetabilischer Ruß werden dem Piltrat hinzugegeben, dann wird umgerührt und der Ruß abfiltriert· Das Produkt wird in der Weise gefällt, indem es mit etwa 300 ml Salzsäure bei einer Dichte von 1,18 angesäuert wird· Das Produkt wird entwässert, mehrere Male mit V/asser gewaschen und in einem Ofen bei 60 0C getrocknet.
550 g (62,5 %) Säure werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 180 0C.
2-Methoxy-4"Chlor-5-äthylsulfonylbenzoylchlorid
139 g 2-Methoxy~4-chlor-5-äthylsulfonylbenzoesäure, 200 ml Thionylchlorid und 0,5 ml Dimethylformamid werden in einen Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer und mit einem Verflüssigere
Das Gemisch wird unter Rückflußkühlung erhitzt, bleibt dann eine Zeitlang stehen und anschließend wird die Lösung zur Trockne eingedampft·
Der Rückstand wird mit 200 ml Toluol behandelt, dann Werden die Kristalle mit Toluol gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet·
117 g 2-Methoxy~4-chlor-5~äthylsulfonylbenzoylchlorid werden erhalten, der Schrne! beute beträgt 79 %·
erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 115-1.17 0C, die Aus-
210 558 -«-
N-(1-Zyklopentyl-2-pyrrolidiny!methyl)-2~methoxy-4-chlor-5-äthylsulfonylbenzamid .
54 g i-Zyklopentyl-2-aminomethyl-pyrrolidin (0,3? Mol) und 300 ml Methylethylketon werden in einen .1-1-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk und mit einem Thermometer· Die Lösung wird.auf +10 0C abgekühlt, dann werden 89 g 2-Methoxy-4-chlor-5-äthylsulfonylbenzoylchlorid (0,30 Mole) schrittweise zugegeben. Das Reaktionsmedium wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur umgerührt, dann über Nacht abgestellt. Die Kristalle werden filtriert, dreimal mit 100 ml Methylethylketon gewaschen und anschließend in einem Ofen bei 60 0C getrocknet·
85 g des Produktes werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 165-170 0C.
Das H-ydrochlorid wird in 400 ml Methylethylketon umkristallisiert. Das Produkt wird filtriert, mit wenig lösungsmittel gewaschen und in einem Ofen bei 50 0C getrocknet.
69 g (49,5 %) des Produktes werden erhalten, welches bei 160 0C schmilzt und zerfällt.
Beispiel 3
H~( 1 ~Zyklopropylme.thyl-2-pyrrolidinylmeth.yl )-2,3-dimethoxyj^sulf amoylb enzamid
2,3-D.ime thoxy-5-sulf amoylbenzoyl chi or id
419 g (1,6 Mole) 2,3-Dimethoxy~5-sulfamoylbenzoesäure und 1,351 g (11,35 Mole) Thionylchlorid werden in einen 2-1-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer und mit einem Verflüssiger in Verbindung mit einer Sodawaschflasche. Das Gemisch wird 1 Stunde lang unter Rückflußkühlung zum Erhitzen gebracht, wonach das überschüssige Thionylchlorid unter Vakuumbedingungen entfernt wird. Der Rückstand wird in 1000 ml Hexan aufgelöst, filtriert, zweimal
210 558
mit 500 ml Petroläther gewaschen und in einem Exsikkator unter Vakuumbedingungen getrocknet· 424 g (Ausbeute 94,8 %) 2,3-Dimethoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid werden erhalten, wobei der Schmelzpunkt bei 153 0C liegt*
N-(1-Zyklopropyl-methyl-2-pyrrolidinyl -methyl) -2-, 3-dimethoxy- ^-sulfamoylbgnzamid
20 g (0,13 Mole) i-Zyklopropyl-methyl-2-amino-methyl.-pyrrolidin und 150 ml Methyläthylketon werden in einen 500-ml-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer und mit einem Verflüssiger· 36,3 g (0,13 Mole) 2,3-Dimethoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid werden ebenfalls schrittweise zugegeben und die Temperatur zwischen 15 0C und 20 0C gehalten« Die erhaltene dicke Paste wird mit 170 ml V/asser verdünnt und 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur zur Umsetzung gebracht· Sie wird dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 200 ml Wasser aufgelöst und mit Ammoniak im Überschuß alkalisch gemacht· Die Base wird ausgefällt und kristallisiert langsam aus· Die Kristalle werden filtriert, mit V/asser gewaschen und in einem Ofen bei 50 C getrocknet· 50 g (Ausbeute 97 '%), N-(1-Zykloprppyl-methyl-2-pyrrolidinyl~ methyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid werden erhalten· Dieses wird dreimal in Butylazetat umkristallisiert und 26 g (50,5 %) Kristalle werden erhalten· Die Kristalle werden in normaler Salzsäure aufgelöst, filtriert, mit normalem Natriumkarbonat alkalisch gemacht und erneut filtriert» Sie werden mit Wasser gewaschen, bis die Cl~*~Ionen vollständig verschwunden sind, urdin einem Ofen·(50 0C) getrocknet, wobei 24 g (46,6 %) Kristalle erhalten werden, die bei 136 0C schmelzen (sie 'sind in Wasser unlöslich).
Analysen Berechnet; Beobachtet:
S % 8,06 8,13.
210 558
Beispiel 4
HT-(I-Zyklopropyi-methyl-2-pyrrolidinyl -methyl)-2~methoxy--4 amino-5-äth.ylsulfonyl-benzamid
5
159 g 2~Methoxy-4-amino~5-inerkaptQbenzoesäure, 355 cm Wasser und 16O cm Natronkochlauge werden in einen Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Verflüssiger· Das Gemisch wird erwärmt, bis die festen Substanzen aufgelöst sind, dann werden 123 g Äthylsulfat hinzugegeben. Das Gemisch wird unter Rückflußkühlung erhitzt, mit 10 cm 30%ige Natronkochlauge behandelt, dann 1 Stunde lang unter Rückflußkühlung erhitzt.
Es wird abgekühlt, 800 cnr V/asser werden hinzugegeben und die Lösung wird filtriert· Der durch die Zugabe von 100 cm* konzentrierter Salzsäure in Gegenwart von Äther erhaltene Niederschlag wird entwässert, mit Wasser gewaschen und getrocknet·
162 g 2-Methoxy-4-amino-5-äthylthiobenzoesäure werden erhalten (Ausbeute 88 %),
123 g 2-Methoxy-4-amino-5-äthylthiobenzoesäure werden in 542 cnr Essigsäure warm aufgelöst· Die erhaltene Lösung wird auf 35 0C abgekühlt, anschließend werden 185 ciP , 131 vol«. Wasserstoffperoxid in kleinen Mengen hinzugegeben und die Temperatur steigt dabei auf 80 0C an·
Die Temperatur wird auf 40 0C herabgesetzt und das Gemisch auf dieser Temperatur einige Stunden lang gehalten, dann findet eine Abkühlung auf 10 0C statt·
Der gebildete Niederschlag wird entwässert, mit.Essigsäure
3
gewaschen und getrocknet, dann in 600 cnr Wasser und 100 cm 20%igem Ammoniak aufgelöste
Der durch die Zugabe von 70 car an konzentrierter Salzsäure
210 558 -*-
gebildete Niederschlag wird abgekühlt, entwässert, mit Wasser gewaschen und« getrocknet«
61,5 g Hydrat-2-Methoxy-4-amino-5~äthylsulfonylbenzoesäure werden erhalten (Ausbeute = 42 %; Schmelzpunkt = 95-100 0C).
N-(1-Zyklopropyl-methyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2-methoxy-4--amino-5-äthylsulfonyl-benzamid
31,3 g (0,31 Mole) Triäthjlamin, 400 ml Tetrahydrofuran und 80,3 g (0,31 Mole) 2-Metho:xy-4-amino-5-äthylsulfonylbenzoesäure werden in einen 1-1-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer, mit einem Verflüssiger und mit einem Tropftrichter· Es bildet sich ein gummiartiger Niederschlag, der allmählich zerbröckelt. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird eine Abkühlung auf 0 0C vorgenommen und 33,6 g (0,31 Mole) Äthylchiorformiat werden tropfenweise zugegeben.
Dieses Gemisch wird unter Umrühren 1 Stunde lang zwischen 0 0C und 5 0C gehalten und 62 g (0,40 Mole) i-(Zyklopropyl-methyl)-2-amino-methyl-pyrrolidin werden tropfenweise hinzugegeben, während die Temperatur auf demselben Niveau gehalten wird. Es bildet sich ein dicker Niederschlag heraus. Das Reaktionsmedium wird weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur umgerührt, dann bleibt das Gemisch über Nacht stehen. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert, zweimal mit 100 ml Tetrahydrofuran gewaschen und in einem Ofen bei 50 0C getrocknet. 137 g des Produktes werden erhalten und dieses wird mit siedendem Wasser aufgelöst* Hach dem Filtrieren und Trocknen werden 91 g (74,3 %) Kristalle erhalten; diese werden in 600 ml 90%igem Alkohol umkristallisiert· Sie werden filtriert, zweimal mit 50 ml Alkohol gewaschen und in einem Ofen bei 40 0C getrocknet» 81,5 g (Ausbeute 66,5 %) N-(1~Zyklopropylmethyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2-'methoxy-4-amino-5~äthylsulfonylbenzamid werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 181 0C.
2 1 O 558
Analysen: Berechnet: Beobachtet;
S % 8,11 8,06
Beispiel 5
I?~(1--Zyklopropyl--2~pyrrolidinylmethyl)-2--methpxy~5-sulfamoyl··· benzamid '
2,5"Di chi orp entylaminhyd.ro chi or id
1010 g (10 Mole) Tetrahydrofurfurylamin werden in einen 10-1-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührwerk, mit einem Verflüssiger in Verbindung mit einem Gasspüler, in dem sich Schwefelsäure befindet, und mit einem Gaszuführungsrohr· Ein Salzsäurestrom, der vorher durch Hindurchperlen durch Schwefelsäure getrocknet wurde, wird hindurchgeleitet, wobei die Temperatur auf 100-110 0C gehalten wird·
Die Reaktion verläuft am Anfang exotherm· Wenn die Gasströmung am Einlaß und Auslaß identisch ist, wird das Gaszuführungsrohr entfernt, das Reaktionsmedium auf 60 0C abgekühlt und 4 1 Chloroform werden eingerührt· Die Temperatur wird auf 30 0C herabgesetzt und 1500 ml Thionylchlorid werden tropfenweise zugegeben· Nach 2 stündigein Erhitzen unter Rückflußkühlung wird das 2,5-Dichlorpentylaminhydrochlorid ausgefüllt· Es wird filtriert, mit Chloroform gewaschen und bei 70 C getrocknet· 1512 g (Ausbeute 78,5 %) des Produktes werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 16O C.
2-Methoxy~5~sulfamoyl-benzoylchlorid
23,1 g (0,1 Mole) 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure in 4OO ml Dichloräthan und .1 ml Dimethylformamid werden in einen 1-1-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, mit einem Tropftrichter und einem Verflüssiger· 11 ml (0,15 Mole) Thionylchlorid werden rasch eingerührt und das Medium wird unter Rückflußkühlung erhitzt, bis die Eesststoffe vollständig aufgelöst sind.
210 558
Nach dem Abkühlen auf 50 °C wird das Medium filtriert und das erhaltene Chlbrid in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
20,2 g 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoylchlorid werden erhalten; der Schmelzpunkt liegt bei 167 0G (unter Zerfall).
Analysen; Berechnet; Beobachtet:
Cl % 14,22 % 14,6 %
^-(2,5-Dichlorpfntyl )-2->methoxy-5-sulfamoyl-benzamid
77»5 g (0,4 Mole) 2,5-Dichlorpentylaminhydrochlorid, aufgelöst in 500 ml Dichlorätiian, werden in einen 2-1-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer, mit einem Verflüssiger und mit einem Tropftrichter· Es werden des weiteren 112 ml Triäthylamin zugegeben» Eine Lösung von 100 g (0,4 Mole) 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoylchlorid in 1 1 Methyläthylketon wird anschließend zugegossen, während die Temperatur auf 20 C gehalten wird.
Nach einer Umsetzungsdauei? von 1 Stunde wird der Niederschlag des Triäthylaminhydrochlorides filtriert und das Filtrat unter-Vakuumbedingungen zur Trockne eingedampft. Der Niederschlag wird in 1 1 Wasser aufgelöste Kristalle bleiben zurück, welche filtriert und zweimal mit 100 ml Isopropanol gewaschen werden. Sie werden dem Rückstand des eingedampften Filtrates zugegeben und die Festsubstanz wird in 1600 ml Isopropanol umkristallisiert. Die Kristalle werden filtriert, mit Isopropanol gewaschen und in einem Ofen bei 40 0C getrocknet. 101 g (68,4 %) N-(2,5-Die)ilorpentyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl~ benzamid werden erhalten» der Schmelzpunkt liegt bei 148 0C.
N'-(1-Zyklopropyl-2-py jrrolidinylmethyl)-2"methoxy-5-sulfamoylbenzamid .
36,9 g (0,1 Mole) N-(2.5-Bichlorpentyl')-2-methoxy-5-sulfamoyl~ benzamid und 57 g- Zyklopi?opylamin werden in eine 250-ml-Flasche
210 558'
eingegeben« Sie v/erden 6 Stunden lang am Rückflußkühler zum Kochen gebracht, dann eine Nacht lang abgestellt und im Anschluß daran erneut 5 Stunden lang am Rückflußkühler zum
Kochen gebracht« Die erhaltene Suspension wird in 300 ml Wasser und 50 g Eis eingegossen· Der weiße niederschlag wird mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 60 C getrocknet» Der Schmelzpunkt liegt bei 163 0C und das Gewicht beträgt 29,5 g (83,6 %), Der Niederschlag wird in 2 1 Acetonitril aufgelöst und in Gegenwart von Ruß filtriert· Das Filtrat wird dann zur Kristallisation gebracht. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert, mit Azetonitril gewaschen und bei 40 0C getrocknet» 67 g (Ausbeute 74,9 %) N-(1-Zyklopropyl-2-pyrrolidinylmethyl)~2-methoxy-5~sulfamoyl~benzamid werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 180 C«
Analysent Berechnet: Beobachtet;
N % 11,89 11,74
S % 9,07 9,19
Beispiel 6 .
dimethyl-sulfamoyl-benzamid 2-M^feojKyj^^
In einem 4-1-Kolben, ausgestattet mit einem Rückflußkühler, werden 300 g 2-Methoxy~4-amino~5-sulfamoyl~benzoesäure (1,22 Mole) in 735 ml Wasser und 365 ml Natronkochlauge (3 χ 1,22 Mole) aufgelöst. 308 g Methylsulfat .(2 χ 1,22 Mole) werden hinzugegeben und das Medium unter Rückflußkühlung erhitzt» Es wird abgekühlt und die Methylierung erneut begonnen, einmal mit 122 ml Natronkochlauge und 154 g Methylsulfat und eingmal mit 61 ml Natronkochlauge und 77 g Methylsulfat· Das Reaktionsmedium wird dabei jeweils etwa 1/4 Stunde lang unter Rückflußkühlung erhitzt· Wenn die Reaktion vorüber ist, werden 22 ml Natronkochlauge zugegeben und das Medium 1/2 Stunde
210 558
lang am Rückflußkühler gekocht· Die lösung wird abgekühlt, anschließend mit Holzkohle filtriert· Die Säure wird durch Zugabe von HO ml konzentrierter Salzsäure ausgefüllt· Sie wird entwässert, mit Wasser gewasch-en und bei 50 0G getrocknet· 304,5 g des Produktes werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei etwa 150 0C, Es wird anschließend eine Umkristallisation vorgenommen und der Schmelzpunkt des Produktes liegt dann bei 176-178 0C.
Das Produkt wird in 609 ml Essigsäure umkristallisäert, entwässert, mit .60 ml Essigsäure gewaschen, dann mit Wasser^und bei 50 0C getrocknet. 239 g (71 %) eines weißen Produktes werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 187-189 0C.
N-(1-Zyklopropyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-dimethyl-sulfamoyl-benzamid
68,5 g 2~Methoxy-4-amino-5-dimethylsulfamoyl-benzoesäure (0,25 Mole), 740 ml Wasser und 25,4 g Triäthylamin (0,25 Mole) werden in einen 2-1-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer, mit einem Verflüssiger und mit einem Tropftrichter· Die Lösung wird auf etwa 0 0C abgekühlt und 34,1 g Isobutylchlorformiat (0,25 Mole) werden tropfenweise eingegossen» Das Gemisch wird 40 Minuten lang bei Raumtemperatur zur Umsetzung gebracht, dann wird abgekühlt und es werden 42 g i-Zyklopropyl-2-aminomethyl-pyrrolidin tropfenweise hinzugegeben, wobei die Temperatur zwischen Ö 0C und +5 0G gehalten wird« Das Medium wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur zur Umsetzung gebracht, anschließend wird die Lösung unter Vakuumbedingungen zur Trockne eingedampft« Der Rückstand wird in 250 ml Wasser und/50 ml Salzsäure aufgelöst· Die Lösung wird zweimal mit 125 ml Methylenchlorid extrahiert, welches entfernt wird. Die wäßrige Phase wird mit 70 ml Natronkochlauge alkalisch gemacht·
Ein Öl gelangt zur Ausfällung· Die Kristallisation erfolgt langsam. Die Kristalle werden entwässert, mit V/asser gewaschen
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und in einem Ofen bei 50 C getrocknet·
79 g des Produktes werden erhalten und in 1975 ml Äthylazetat findet ein Umkristallisieren statt. 38,2 g des Amides werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 170 C.
Beispiel 7
i IT-- i (1--Zyklohexyl--2--pyrrolidinylmethyl)~2--methoxy--4>5--azimido-· benzamid
117 g 5-Karbomethoxy~6-methoxy-benzotriazol (0,565 Mole), 52 ml Wasser und 154 g 1-Zyklohexyl-2~aminomethyl~pyrrolidin (0,565 Mole + 50 % Überschuß) werden in einen 500-ml-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rückflußkühler« Die Suspension wird in einem Wasserbad erwärmt und löst sich rasch auf. Das Erwärmen wird 81/2 Stunden lang fortgesetzt» Eine dann entnommene Probe ist in verdünnten Säuren vollständig löslich.
Die Lösung wird mit 500 ml Wasser verdünnt; die Base kristallisiert rasch aus« Sie wird entwässert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 50 0C getrocknet. 143 g des Produktes werden erhalten; der Schmelzpunkt liegt bei 115-118 0C, aber nicht in einer eindeutigen und klaren Art und Weiset
140 g der Base werden in 450 ml Wasser suspendiert. 33 ml Salzsäure (mit einer Dichte gleich 1,18)'werden hinzugegeben. Das Hydrochlorid bildet sich sofort. Es wird zum Sieden gebracht und die erhaltene Lösung filtriert, anschließend abgekühlt. Das Hydrochlorid kristallisiert in einer dicken Masse, welche entwässert, mit 50 ml Eiswasser gewaschen und getrocknet wird. Das Entwässern nimmt eine lange Zeit in Anspruch und das Produkt behält eine große Wassermenge zurück. 144 g des Produktes werden erhalten (Schmelzpunkt bei 153-155 0C). Die 144 g des Hydrochlorides werden in 700 ml heißem Wasser aufgelöst und die Lösung mit Holzkohle filtriert und die Base durch die Zu-
210 558
- 2Z-
gabe von 40 ml 20%igem Ammoniak ausgefällt· Die Base liegt zunächst in flüssiger Form vor, kristallisiert aber rasch aus· Die Kristalle werden entwässert, mit Wasser gewaschen und bei 50 0C getrocknet· 126 g des Produktes werden erhalten; der Schmelzpunkt liegt bei 110-115 °C,' aber nicht in einer eindeutigen und klaren Art und Weise.
Diese Base wird in 250 ml Isopropanol aufgelöst und erwärmt· Die Suspension wird abgekühlt, entwässert, mit 30 ml Isopropanol gewaschen und an der Luft getrocknet, dann bei 50 0G.
Λ14..Ε ^-Xl-Zykiohexyi^^^ 5-
azimido-benzamid werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 173-174 0C. Die Ausbeute ist gleich 56 %.
Beispiel 8
N-(1-Zyklopropy!methyl-2-pyrrolidine!methyl)-2-methoxy-3-isopropyl-5-sulfamoyl-6-methyl-benzamid
_2-Methoxy-3~isopropyl-6~methyl-benzoesäure
262 g O-Thymotinsäure (1,35 Mole), 270 ml 40%ige Natronkochlauge und 400 ml Wasser werden in einen 3-1-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer, mit einem Verflüssiger und mit einem Tropftrichter· Die Lösung wird am Rückflußkühler gekocht und 255 ml Dimethylsulfat werden tropfenweise zugegeben. Das Kochen am Rückflußkühler wird 30 Minuten lang aufrechterhalten, dann werden 70 ml Natronköchlauge hinzugegeben und 65 ml Dimethylsulfat eingetröpfelte Zur Durchführung der Reaktion stehen 15 Minuten zur Verfügung, der pH-Wert wird dabei durch die Zugabe von 20 ml Natriumhydroxid auf 8-9 eingestellt und die Suspension auf etwa 10 0C abgekühlt» Mit 80 ml Salzsäure wird angesäuert und die Suspension 3mal mit 2Θ0 ml Äther extrahiert· Die organische T-Phase wird unter Vakuumbedingungen zur Trockne eingedampft,,
Der ölartige Rückstand wird einer Lösung von 180 g Kalium-
-.24.-
210 558 -»-.
karbonat in Form von Kügelchen in 675 ml Äthanol bei 95 0C zugegeben. Es findet ein Kochen am Rückflußkühler 1 Stunde laiig statt und anschließend'wird abgekühlt· Sodann wird die Suspension eingedampft und der Rückstand* in Wasser aufgelöste Die Flüssigkeit wird mit Salzsäure auf einen pH-Wert gleich angesäuert und die Suspension 3mal mit 300 ml Äther extrahiert« Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuumbedingungen verdampft·
Der Rückstand wird in 250 ml Petroläther umkristallisiert, entwässert und 3nial mit 100 ml Petroläther gewaschen· Die weißen Kristalle werden in einem Ofen bei 40 0C getrocknet»
217 g (77 %) des Produktes werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 68 °C«
^Methqxy^-isopropyl-S-sulfamoyl-S-methyl-benzoesaure
1200 ml Chlorsulfonsäure werden in einen 4-1-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk und mit einem Thermometer· 250 g 2~Methoxy~3-isopropyl-6-methyl-benzoesäure (1,20 Mole) werden schrittweise zwischen 10 0C und 15 0 hinzugegeben« Das Gemisch wird 9 Stunden lang bei Raumtemperatur umgerührt, dann abgestellt und die Lösung tropfenweise in einen 20-1-Umsetzer eingegossen, in dem sich gestoßenes Eis befindet* Ein wirksames Umrühren ist erforderlich und die Temperatur wird dabei immer unterhalb +5 0C durch eine periodische Eiszugabe gehalten· Insgesamt werden 10-11 kg Eis benötigt«
Der liederschlag wird filtriert, mit.Wasser gewaschen und dann schrittweise 800 ml 23%igem Ammoniak zugegeben, wobei die Temperatur zwischen -5 0C und +5 0C gehalten wird.
Wenn die Pestsubstanzen vollständig in Lösung übergegangen sind, bleibt die Lösung stehen, anschließend wird in Gegenwart von Ruß filtriert. Das Piltrat wird mit 500 ml SaIz-
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säure (Dichte 1,18) angesäuert· Es wird in einem Kühlschrank auskristallisiert, filtriert und mit Wasser gewaschen. Die Kristalle, die weiß sind, werden in einem Ofen bei 50 0C getrocknet· 291 g (84 %) des Produkte's werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 198 °C·
2"Methoxy--3-isopropyr-5-sulfanoyl-6--methyl-benzoylchlorid
72 g 2-Methoxy-\3-isopropyl-5-sulfamoyl-6-methyl«benzoesäure (0,25 Mole),250 ml Chloroform, 23 ml Thionylchlorid und 3 Tropfen Dimethylformamid werden in einen 1-1-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk und mit einem Verflüssiger· Das Gemisch wird 11/2 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht, dann werden 18 ml Thionylchlorid zugegeben und das Kochen am Rückflußkühler weitere 11/2 Stunden lang fortgesetzt· Die Festsubstanzen lösen sich vollständig auf·
Die Lösung wird abgekühlt und unter Vakuumbedingungen zur Trockne eingedampft, anschließend werden 100 ml Chloroform dem Rückstand zugegeben und das Eindampfen fortgesetzt· Erhalten wird ein ölartiger Rückstand·
N-(1-Zyklopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-3~ i . isopropyl-5-sulfamo.yl-6-methyl-benzamid
4«3 g i-Zyklopropylmethyl-2-amino-methyl-pyrrolidin (0,028 Mole) und 40 ml Methylethylketon werden in einen 250-ml-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer und mit einem Tropftrichter· Das Gemisch wird auf etwa 10 0C abgekühlt und eine Lösung von 7,6 g -2-Methoxy-3-isopropyl-5-sulfamoyl~6-methyl-benzoylchlorid (0,025 Mole) in 50 ml Methylethylketon tropfenweise zugegossen· Das Gemisch wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur zur Umsetzung gebracht, dann unter Vakuumbedingungen zur Trocknet eingedampft und der Rückstand in 100 ml Wasser und 10 ml Salzsäure (mit einer Dichte von 1,18) aufgelöst· Die Lösung wird unter Vakuumbedingungen aufgesogen, um die letzten Spuren an Lösungsmittel
210558 -zs-
zu entfernen, eine unlösliche Komponente wird dabei abfiltriert und das Filtrat mit 15 ml Ammoniak (Dichte == 0,91) alkalisch gemacht· Der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit V/asser gewaschen und naß in 50 ml Äthylazetat umkristallisiert· 2,5 g (24 %) des Produktes werden erhalten; der Schmelzpunkt liegt "bei-etwa 125 °C·
Beispiel 9
]y-(1-Zyklopentyl-2-pyrrolidiny!methyl)-2-methoxy-3-isopropyl- ;5--sulfamoyl-6-methyl -benzamid
3»4 g i-Zyklopentyl-2-aminomethylpyrrolidin (0,020 Mole) und 40 ml Methyläthylketon werden in einen 250-ml-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer und mit einem Tropftrichter. Das Gemisch wird auf etwa +10 0C abgekühlt, anschließend wird eine Lösung von 5,5 g 2-Methoxy-3-isopropyl-5-sulfamoyl-6-methylbenzoylchlorid (0,018 Mole) in 40 ml Methyläthylketon tropfenweise zugegossen» Das Gemisch wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur zur Umsetzung gebracht, dann das Lösungsmittel unter Vakuumbedingungen verdampft und der Rückstand in 100 ml Salzsäure (Dichte gleich 1,18) aufgelöst. Ein unlösliches gummiartiges Produkt wird abfiltriert und das Filtrat mit .15 ml Ammoniak (mit einer Dichte gleich 0,91) alkalisch gemacht. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen, dann in 30 ml Äthylazetat umkristallisiert. Die Kristalle werden filtriert, mit einer kleinen Menge Lösungsmittel gewaschen und in einem Ofen bei 50 0C getrocknet. 1,3 g (17 %) des Produktes werden erhalten; der Schmelzpunkt liegt bei 196 0C.
Beispiel 10 ·
1J~( 1~.Zyklohexy !methyl-^-pyrrolidiny !methyl)-2-methoxy-3-iso·- >prop.yl~5~sulfamoyl"6-methyl-benzamid
4,4 g 1~Zyklohexylmethyl-2-aminomethylpyrrolidin (0,22 Mole), und 40 ml Methyläthylketon werden in einen 250-ml-Kolben ein-
210 558 -»-
gegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer und mit einem Tropftrichter· Das Gemisch wird auf etwa 10 0C abgekühlt und eine Lösung von 6,1 g 2-Methoxy-3-isopropyl-5-sulfamoyl-6-methyl-benzoylchlorid (0,20 Mole) in 40 ml Methylethylketon tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsmedium wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur umgerührt, dann die Lösung unter Vakuumbedingungen eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser und 10 ml Salzsäure (Dichte 1,18) aufgelöst· Ein unlösliches, viskoses Produkt wird abfiltriert. Das Piltrat wird mit 15 ml Ammoniak (mit einer Dichte gleich 0,91) alkalisch gemacht. Ein Öl wird ausgesalzen, dann kommt es zu einer langsamen Kristallisation. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und naß in 50 nil Isopropyläther umkristallisiert· 1,4 g des Produktes werden erhalten·
Das Produkt wird in 50 ml Wasser, 1 ml Salzsäure (Dichte gleich 1,18) und 30 ml Azeton aufgelöst. 50 ml Wasser werden zugegeben und das Azeton unter Vakuumbedingungen destilliert· Die restliche wäßrige Lösung wird mit 2 ml Ammoniak (mit einer Dichte gleich 0,91) alkalisch gemacht· Der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 50 0C getrocknet.
1,2 g (13 %) des Produktes werden erhalten, welches ein Schmelzverhalten zu einer viskosen Konsistenz bei etwa 90 0G aufweist· Die magnetischen Kernresonanz- und Infrarot-Spektren sind mit der vorgeschlagenen Struktur verträglich.
Beispiel 11
N-(1-lforbornyl-2-pyrrolidiny!methyl)-2-methoxy-5-methylsulfonyl-benzamid
69 g 2-Methoxy-5-methylsulfonylbenzoesäure (0,30 Mole), 36O ml Azeton, 120 ml Wasser und 30,3 g Triäthylamin (0,30 Mole) werden in einen 1-^1-Kolben eingegeben, der mit einem Rührwerk,
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mit einem Thermometer, mit einem Verflüssiger und mit einem Tropftrichter ausgestattet ist· Die Lösung wird auf 0 0G abgekühlt, dann werden 40,8 g Isobutylchlorformiat (0,30MoIe) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur umgerührt, dann erneut auf 0 0C abgekühlt und es werden 58,2 g 1-Norbornyl~2-aminomethyl-pyrrolidin IjO,30 Mole) tropfenweise zugegossen· Das Reaktionsgemische wird weitere 3 Stunden lang bei Raumtemperatur umgerührt, dann zur Trockne eingedampft· Der Rückstand wird in 500 ml Wasser und 80 ml Salzsäure (Dichte gleich 1,18) aufgelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle 'Acticarbone 3S1 filtriert und das Piltrat mit' 120 ml Natronkochlauge alkalisch gemacht. Ein dickes Öl wird abgegossen, mit 500 ml Wasser gewaschen, dann warm aufgelöst und bei etwa 60 0C in 90 ml Äthylazetat· Das Produkt kristallisiert aus. Die Kristalle werden eingefroren, filtriert und in Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 60 0C getrocknet· 72 g des Produktes werden erhalten (mit einem Schmelzpunkt gleich 125 0C). Dieses Produkt wird in 150 ml Isopropanol umkristallisiert, um 62 g (51 %) Amid mit einem Schmelzpunkt bei 132 0G zu bekommen·
Beispiel 12 .
N-(1-Q-2'-Norbornyl)-2-pyrrolidinylmethyl)~2-methoxy-4-amino-
26 g 2-Methoxy~4-amino~5-äthylsulfonylbenzoesäure (0,1 Mole), 100 ml Azeton, 26 ml Wasser und 10 g Triethylamin (0,1 Mole) werden in einen 500-ml~Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer, mit einem Verflüssiger, und mit einem Tropftrichter* Wenn sich die Säure aufgelöst hat, wird die Lösung auf 5 0C abgekühlt und 14g Isobutylchlorformiat (0,102 Mole) werden tropfenweise zugegeben. Das ReaktionsmediuBi wird 30 Minuten lang zwischen +5 0C und +10 0C umgerührt, dann erneut auf +5 0C abgekühlte 20 g 1-(~2füforbornyl)-2-aminomethylpyrrolidin (0,103 Mole) werden tropfenweise zugegeben, dann wird das Medium 2 Stunden lang bei
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Raumtemperatur zur Umsetzung gebracht· Die Lösungsmittel werden unter Vakuumbedingungen verdampft und der viskose Rückstand wird in 200ml V/asser und 50 ml Essigsäure aufgelöst· Die Lösung wird filtriert und das Piltrat mit 500 ml Natronkochlauge alkalisch gemacht· Das Produkt wird in einem Kühlschrank aus^kristallisiert, filtriert, mit Wasser gewaschen, in einem Ofen getrocknet, dann in 200 ml Methanol umkristallisiert· Die weißen Kristalle werden filtriert, mit einer kleinen Menge gekühltem Methanol gewaschen und in einem Ofen bed 50 0C getrocknet· 25 g (57 %) des Produktes werden erhalten, mit einem Schmelzpunkt bei 175 0C.
Beispiel 13
N~(i-Norbornyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-brom-5-sulfamoyl-benzamid
2-Methoxy-4~brpm-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
300 ml Chlorsulfonsäure mit einer Dichte gleich 1,766 (4,55 Mole) werden in einen 1-1-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer und mit einem Verflüssiger, und 69,3 g 2-Methoxy-4-brombenzoesäure (0,30 Mole) werden schrittweise zugegeben. Die Reaktion verläuft geringfügig exotherm und die Temperatur erreicht 40 C zu der Zeit, zu der die gesamte Benzoesäure zugegeben worden ist. Das Reaktionsmedium wird auf 80 0C erwärmt, dann erfolgt die Zurückführung auf Raumtemperatur, Die Lösung, welche eine braune Färbung aufweist, wird langsam über 2 kg gestoßenes Eis gegossen·
Der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen, und in einem Ofen bei 50 0C 4 Stunden lang getrocknet· 94 g des Produktes werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei etwa 194 0O.
2-Methoxy-4-brom-5-sulfamoyl-benzoesäure
1290 ml Ammoniak entsprechend 220Be. (Baume) werden in einen
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3-1-Kolben eingegeben,ausgestattet mit einem Rührwerk und mit einem Thermometer« Es wird eine Abkühlung vorgenommen und 805 g 2-Methoxy-4-brom-5-cnlorsulfonyl-benzoesäure werden schrittweise zwischen 0 0C und +10 °g zugegeben.: Das Reaktionsmedium wird 1 Stunde lang bei etwa +10 0G umgerührt, dann wird, die Lösung mit Holzkohle filtriert· Das Piltrat wird mit 300 ml V/asser verdünnt "und die Säure durch die Zugabe von Salzsäure (mit einer Dichte gleich 1,18) ausgefällt» Der Niederschlag wird entwässert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 50 0C getrocknet. 645 g (85 %) des Produktes werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 256 0C.
j2r~Methoxy-4-brom-5-sulfamoyl--benzoyl chlorid
183 ml Thionylchlorid (Dichte gleich 1,64), 61 g 2-Methoxy-4~brom-5-sulfamoyl-benzoesäure (0,197 Mole) sowie 2 Tropfen Dimethylformamid werden in einen 500-ml-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Verflüssiger und mit einem Thermometer, und allmählich unter Rückflußkühlung erhitzte Das Kochen am Rückflußkühler wird 2 Stunden lang aufrechterhalten, dann wird das überschüssige SOCl2 durch Destillation unter Vakuumbedingungen ausgetrieben. Der Rückstand wird in 100 ml Toluol aufgelöst, welches anschließend unter Vakuumbedingungen entfernt wird« Das Produkt wird in 180 ml Hexan aufgelöst, entwässert, mit 40 ml Hexan gewaschen und in einem Ofen 2 Stunden lang getrocknet.
62 g (96 %) des Produktes werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei I85 0C.
N-(1 «-iüforbornyl-2-pyrrolidinylme thyl) -2-me thoxy~4-broin-5-sulfamoyl «-benzamid
65 g 1-l\forbornyl-2-amino-methyl-pyrrolidin (0,335 Mole) und 500 ml Methyläthylketon werden in einen 3-1-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer und mit einem Tropftrichter« Die Lösung wird auf +5 0C abgekühlt,
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dann erfolgt die tropfenweise Zugabe einer filtrierten Lösung von 109 g 2-Methoxy-4~brom-5-sulfamoyl-benzoylchlorid in 2000 ml Methyläthylketon. Das Reaktionsmedium läßt man auf Raumtemperatur abkühlen, dann wird es 24 Stunden lang abgestellt· Der gebildete Miederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 60 0C getrocknet« 146 g des Produktes werden erhalten, mit einem Schmelzpunkt über 250 0C. Dieses Produkt wird in 4 1 kochendem Wasser suspendiert, 200 ml Ammoniak werden zugegeben und die Suspension 1 Stunde lang bei 80 0C umgerührt. Das Gemisch wird auf. 40 0C abgekühlt und filtriert· Die weißen Kristalle werden mit Wasser gewaschen, dann erneut in 200 ml Wasser suspendiert· 100 ml Essigsäure werden zugegeben, die erhaltene Lösung wird mit Holzkohle filtriert und die Base durch die Zugabe von 350 ml Ammoniak ausgefällt· Die Kristalle werden entwässert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 60 0C getrocknet. 115g (71 %) des Amides werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 202 0C.
Beispiel 14
üf-(1 -Zykl oheptyl-2-pyrrolidinylmetylj) -2 -methoxy-4-chlor~5-äfrhylsulfonyl-b enzamid
39 g i-Zykloheptyl-2-aminomethylpyrrolidin (0,200 Mole) und 150 ml Methyläthylketon werden in einen 1-1-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer, mit einem Verflüssiger und mit einem Tropftrichter. Die Lösung wird auf +10 0C abgekühlt, dann werden 55 g 2-Methoxyw4-chlor-5-äthyl-sulfonyl-benzoylchlorid schrittweise zugegeben. Das Reaktionsmedium wird 8 Stunden lang bei Raumtemperatur umgerührt, dann abgestellt.
Der Niederschlag wird filtriert, mit wenig Äthanol gewaschen und in einem Ofen getrocknet. Die Ausbeute liegt bei 78 g (85,5 %)* Der Schmelzpunkt entspricht 16Ö-17O 0C unter Zersetzung.
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Das Hydrochlorid wird heiß in 500 ml Wasser aufgelöst· Die Lösung wird in Gegenwart von 3S-Ruß filtriert, dann wird das Filtrat mit 60 ml Katronkochlauga- alkalisch gemacht. Ein Öl gelangt zur Ausscheidung. Nach 2 Tagen in einer Eiskammer werden die gebildeten Kristalle filtriert, mit V/asser gewaschen und in einem Ofen bei 40 0C getrocknet. 52,5 g des Produktes werden erhalten und in 200 ml Wasser und 7 g Essigsäure aufgelöst· Die Lösung wird auf 10 % verdünnt und in Gegenwart von Ruß filtriert· Das Produkt wird erneut ausgefällt, indem die Lösung mit 130 ml 1-N-Watriumhydroxid erneut alkalisch gemacht wird. Das Öl wird auskristallisiert, dann werden die Kristalle filtriert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen getrocknet. Das Produkt wird in 100 ml Isopropanol umkristallisiert. 43 g (51 %) des Produktes werden erhalten, mit einem Schmelzpunkt von 110 0C,
Beispiel 15
üf-( 1 ~Zyklohexyl-methyl~3--pyrrolidin.yl } -2~methoxy-4~aminp«-5~ chlprbenzamid
8 g 2-Methoxy-4-amino-5~chlorbenzoesäure (0,040 Mole), 50 ml Azeton und 4 g Triäthylamin (0,040 Mole) werden in einen 250-ml-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer und mit einem Tropftrichter» Die Suspension wird abgekühlt und 5,5 g Isobutylchlorformiat (0,040 Mole) werden tropfenweise zwischen 0 G und +5 C hinzugegeben« Das Reaktionsmedium wird 45 Minuten lang umgerührt, wobei die Temperatur zwischen 0 C und +5 C gehalten wird. Dann werden 8 g 1-Zyklohexyl-methyl-3~aminopyrrolidin (0,044 Mole) tropfenweise zugegeben« Die Reaktion wird weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur unterhalten, dann werden 80 ml Wasser zugesetzt und das Azeton entfernt· Das Produkt kristallisiert in dem restlichen Wasser aus· Es wird filtriert und erneut in 150 ml V/asser und 5 ml konzentrierter Salzsäure aufgelöste Die Lösung wird mit Holzkohle filtriert und das Piltrat mit
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10 ml Ammoniak (mit einer Dichte gleich 0,91) alkalisch gemacht· Der viskose Niederschlag wird dekantiert und in 80 ml Wasser und 5 ml Salzsäure aufgelöst. Das Produkt wird aufgelöst und das Hydrochlorid sehr rasch ausgefällt. Es wird ent-, wässert, mit Wasser gewaschen und bei 50 C getrocknet. 10,4 g des Produktes werden erhalten und heiß in 100 ml Wasser aufgelöst· Die Lösung wird mit 10 ml Natronkochlauge alkalisch gemacht. Der ölartige Niederschlag wird durch Abkühlen auskristallisiert· Er wird entwässert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 50 0G getrocknet.
Das Produkt wird in 50 ml Biäthylkarbonat umkristallisiert. 7»7 g (53 %) des Produktes werden erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei etwa 110 0C.
Beispiel 16
N-( 1 -Zyklopropylmethyl-3—P.yrrolidinyl) -2-methoxy-4-brom~5-methyl-sulfonyl-benzamid .
2-Methoxy-4-brom-5-methylsulfonylbenzoesäure
66 g Natriumsulfit, 80 g latriumbikarbonat und 280 ml Wasser werden in einen Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk,, mit einem Thermometer, mit einem Verflüssiger und mit einem Tropftrichter. Das Gemisch wird auf 60 0O erhitzt, dann werden 92,4 g 2-Methoxy-4-brom-5-chlorsulfonyl-benzoesäure schrittweise zugegeben·
Wenn das Reaktionsmedium auf 60-70 0C 3 Stunden lang erhitzt worden ist, werden 60 g Uatriumbikarbonat hinzugegeben, anschließend erfolgt die langsame Zugabe von 106 g Dimethylsulfat, Das Gemisch wird am Rückflußkühler gekocht, dann wird abgekühlt und mit Salzsäure angesäuerte Der gebildete Niederschlag wird entwässert und in einem Ofen bei 50 0C getrocknet, anschließend in 250 ml kochendes Wasser eingegeben. Die gebildete Suspension wird beim Siedepunkt umgerührt, heiß filtriert und anschließend werden die Kristalle in einem Ofen bei 50 C
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getrocknet· 34 g^ 2-Methoxy-4-brom-5~methylsulfonyl-benzoesäure werden erhalten (mit einem Schmelz punkt gleich 225-228 0C). Die Ausbeute liegt bei 39,3 %.
H-(1-Zyklopropylmethyl-3~pyrrolidinyl)~2-methoxy-4--brom-5~ methyl sulfonylbenzaraid
9,3g 2-Methoxy-4-brom~5-methylsulfonyl-benzoesäure (0,030 Mole), 70 ml Azeton, 10 ml Wasser und 4,2 ml Triäthylamin der Dichte 0,72 (0,030 Mole) werden in einen 250-ml-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer und mit einem Tropftrichter· Eine Lösung wird erhalten und auf etwa 0 0C abgekühlt. 4,2 g Isobutylchlorformiat (0,030 Mole) werden tropfenweise zugegeben, wobei das Reaktionsmedium 30 Minuten lang bei einer Temperatur zwischen 0 0C und +5 0C umgerührt wird· Dann werden 4,7 g 1 -Zyklopropylmethyl-»3-aminopyrrolidin (0,033 Mole) tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wird weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur fortgesetzt, dann werden 50 ml Wasser und 5 ml iJatronko chi auge zugegeben». Das Azeton wird unter Vakuumbedingungen verdampft und das Öl, welches in Wasser unlöslich ist, zweimal extrahiert, jeweils mit 50 ml Methylenchloride Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Filtrat unter Vakuumbedingungen verdampft. Der viskose Rückstand wird heiß in 90 ml Isopropanol aufgelöst. Die Lösung wird mit 7 ml Gli-Chlorwasserstoffäthanol angesäuert. Das Hydrochlorid wird im Kühlschrank auskristallisiert, dann werden die Kristalle filtriert, mit wenig Isopropanol gewaschen und in einem Ofen
ο bei 50 C getrocknet»
Das Produkt wird in 400 ml lauwarmem Wasser aufgelöst und die Lösung filtriert, dann mit 5 ml Natronkochlauge alkalisch gemacht» Die Base wird in Form eines Öles ausgefällt. Die wäßrige Phase wird dekantiert und der Rückstand heiß in 100 ml Methyl- . ' isobutylketon aufgelöst. Die Auskristallisation findet in einem Kühlschrank statte Das Produkt wird filtriert, mit wenig
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Methylisobutylketon gewaschen, dann mit Wasser und in einem Ofen bei 50 0C getrocknet. 5,4 g (42 %) des Produktes werden erhalten, mit einem Schmelzpunkt von 147 0C
Beispiel 17
N-/*" 1 -( zyklohexenyl) -methyl-2-pyrrolidiny!methyl 7-2,3-dimethoxy-5-sulfamoyl-benzamid
13 g 2,3-Dimethoxy-5-sulfamoyl-beEoesäure (0,05 Mole), 150 ml Azeton, 35 ml Wasser und 5 g Triäthylamin (0,05 Mole) werden in einen 500-ml-Kolben eingegeben^ ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer, mit einem Verflüssiger und mit einem Tropftrichter· Das Gemisch wird auf zwischen 0 0C und +5 0C abgekühlt und 5t 5 g Äthylchlorformiat (0,05 Mole) werden tropfenweise zugegossen. Das Reaktionsmedium wird umgerührt, bis.sich der Niederschlag vollständig aufgelöst hat. Anschließend wird erneut auf 0 0C abgekühlt und 9,7 g 1-(1-Zyklohexyl)-methyl—2-aminomethyl-pyrrolidin (0,05 Mole) werden tropfenweise zugegossen.
Das Medium gelangt 5 Stunden lang bei Raumtemperatur zur Umsetzung, anschließend wird es abgestellt. Die Lösungsmittel werden unter Vakuumbedingungen verdampft und der Rückstand in 150 ml Salzsäure (Dichte gleich 1,18) aufgelöst. Ein unlösliches Öl wird dekantiert, dann wird die wäßrige Lösung mit 13 ml Ammoniak (Dichte gleich 0,91) alkalisch gemacht. Der gebildete !Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und in. 120 ml Isopropanol umkristallisiert. 6,1 g des Produktes werden erhalten und in 250 ml Isopropanol umkristal· lisierto Die Ausbeute ist gleich 4,5 g (21 %). Der Schmelzpunkt liegt bei 169 0C.
Beispiel 18 .
W-(1-Zyklohexyl-2-pyrrolidinyl-methyl)"2-propar^yloxy-3,5·" dichlorbenzamid
Methyl-2~propargyloxy-3,5-dichlorbenzoat
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- 33 .
Ein 5-l~Kolben wird verwendet, ausgestattet mit einem hermetischen Rührwerk, mit einem Verflüssiger und mit einem Thermometer. 320 g Methyl-3,5~dichlorsalizylat (1,45 Mole), 1280 ml Methylethylketon und 177 g Propargylbromid (1,45 Mole +3 % Überschuß) werden in den Kolben eingegeben, dann folgen 200 g Kaliumkarbonat (1,45 Mole) und 21,5 g Natriumiodid (0,145 Mole), Erhalten wird ein dicker Brei, der flüssig wird, wenn er am Rückflußkühler gekocht wird# Das Kochen unter Rückflußbe-· dingungen wird 8 Stunden lang aufrechterhalten«
Ein Teil des Methyläthylketons wird destilliert, dann wird der Rückstand in 2,8 1 Wasser aufgelöst, um die Mineralsalze aufzulösen·
Der Niederschlag wird entwässert, mit Wasser gewaschen bis er neutral ist, und dann an der Luft getrocknet* 372 g (99 %) Ester werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 78 0C bis 79 0O.
2-"?ropargyloxy-3i 5-di chi or "benzo e säure
372 g Methyl-2~propargyloxy-3,5-dichlorbenzoat (1,45 Mole) werden heiß in 720 ml Äthanol (95°) in einem 2-1-Kolben aufgelöst, ausgestattet mit einem Rückflußküftler· 145 ml 30%ige Natronkochlauge (1,45 Mole) werden zugegeben und die Lösung 1 Stunde und 30 Minuten am Rückflußkühler gekochte Unter Aufrechterhaltung des Kochens am Rückflußkühler wird 1 1 Wasser hinzugegeben, um die Reaktion zu beenden* Die Lösung wird abgekühlt, in 6,2 1 Wasser eingegossen und dann mit Holzkohle filtriert,. Die Säure wird durch die Zugabe von 170 ml konzentrierter Salzsäure ausgefällt· Der weiße Niederschlag wird entwässert, mit Wasser gewaschen und im Anschluß daran in einem Ofen bei 60 0C getrocknet·
340 g 2~Propargyloxy-3,5-dichlor~benzbesäure werden erhalten. Die Ausbeute beträgt 95,5 %* Der Schmelzpunkt liegt bei 163 0C bis 164 °Ce
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2-Propargyloxy-3«5-dichlor-benzoylchlorid
86 g 2-Propargyloxy-3»5-dichlorbenzoesäure (0,35 Mole) werden umgesetzt·
83,5 g Thionylchlorid (2 χ 0,35 Mole) werden in einen 500-ml-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rückflußkühler, gefolgt von etwa der"Hälfte der organischen Säure, und die sich ergebende Suspension wird in einem Wasserbad allmählich erwärmt· Innerhalb öiner Stunde ist alles aufgelöst. Die Lösung wird abgekühlt und die zweite Hälfte der Säure zugegeben· Das Gemisch wird erhitzt, bis alles aufgelöst ist, was 45 Minuten dauert.
Das überschüssige Thionylchlorid wird unter Vakuumbedingungen destilliert, bis ein konstantes Gewicht (Massekonstanz) erreicht ist. Das verbleibende Säurechlorid kristallisiert aus. Erhaltene Masse:. 90 g. Ausbeute: 97 %· Schmelzpunkt: 63-64 0C,
Έ-( 1-Zyklohexyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2-propargyloxy-3>5-dichlorbenzamid
64 g i-Zyklohexyl-2-aminomethyl-pyrrolidin (0,35 Mole) werden in 190 ml Chloroform in einem 500-ml-Kolben aufgelöst, ausgestattet mit einem Rührwerk und mit einem Thermometer· Die Lösung wird auf +5 0C abgekühlt, dann werden 92 g feinpulveriges 2-Propargyloxy-3,5-dichlorbenzoylchlorid (0,35 Mole) allmählich im Verlaufe von etwa 1 Stunde zugegeben, wobei die Temperatur zwischen +5 0C und +10 0C gehalten wird. Das Säurechlorid löst sich allmählich auf, wenn es zugegeben wird· Die Temperatur wird dann erhöht, um die Reaktion zu beenden. Das Reaktionsgemisch wird in 1 1 Wasser aufgelöst, dann wird das Chloroform destilliert. Die wäßrige Lösung, die übrig bleibt, wird mit Holzkohle filtriert und die Base duEch die Zugabe von 20%igem Ammoniak ausgefällt« Es kommt zu einer langsam verlaufenden Kristallisation der Base, Das Produkt wird entwässert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei
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40 C getrocknet« 137 g des Produktes werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 79-80 0C.
Die 137 g der Base werden in 275 ml Isopropanol umkristallisiert* Es werden 106 g des Produktes erhalten, der Schmelz- ' punkt liegt bei 84 0C bis 85 0C,
Das Produkt wird gereinigt, indem es in 1,5 1 Wasser und 29 ml konzentrierter Salzsäure aufgelöst wird* Die Lösung wird mit Holzkohle filtriert, dann wird 20%iges Ammoniak zugegeben· Die Base kristallisiert langsam aus» Sie wird entwässert, mit Wasser gewaschen, bis die Cl~-Ionen eliminiert sind, dann erfolgt ein Trocknen in einem Ofen bei 40 0G.
104 g N~(i-Zyklohexyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2~propargyloxy-3,5-dichlorbenzamid werden erhi-alten» Es handelt sich hierbei um eine weiße Substanz, die bei 84 C bis 85 0C schmilzt.
3ff-( 1 .·"·,( 1 ' ~f daman tyl )-2-pyrrolidinyl -methyl) -2~methoxy-<5-sulf -' amoyl-benzamid
55 g '1-(14Adamantyl)~2-araino-methyl-pyrrolidin (0,235 Mole), 300 ml Methyiäthylketon und 100 ml Wasser werden in einen 2-1-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer, mit einem Verflüssiger und mit einem Tropf trichtere
Eine filtrierte lösung von 58 g 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoyl chlorid (0,23 Mole) in 700 ml Methylethylketon wird tropfenweise zugegossen, während die Temperatur auf etwa 20 0C gehalten wirde
Das Reaktionsmedium wird 1 Stunde lang umgerührt, dann wird filtriert» Die Kristalle werden-mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 50 C getrocknet* 60 g des Produktes werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt zwischen 250-270 0C*
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Das erhaltene Produkt wird In 1 1 Wasser aufgelöst, welches 80 ml Eisessig enthält. Eine helle unlösliche Komponente wird abfiltriert und das Produkt durch die Zugabe von Ammoniak auf einen pH-Wert gleich. 8-9 ausgefällt· "
52 g des Produktes werden erhaltendes weist einen Schmelzpunkt von 245 0C auf· Nach erfolgter Umkristallisation in 700 ml Methylazetoazetat findet in Dioxan ein Säure-Basen-Durchgang statt· Es werden 28 g des roduktes erhalten· Der Schmelzpunkt liegt bei 250 0C,
Beispiel 20
IST—C Ί — C1 '-Adamantyl)-2-pyrrolidinyl-methyl )-2-methoxy-5-me thylffulfonyl-benzamid
46 g 1-(1f-Adamantyl)-2~amino-methyl-pyrrolidin (0,2 Mole), 300 ml Methyläthylketon und 50 ml Wasser werden in einen 1-1-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer und mit einem Verflüssiger· Sodann werden 41 g 2-Methoxy-4-methyl-sulfonyl-benzoylchlorid (0,16 Mole) schrittweise zugegeben·
Das Reaktionsmedium wird 2 Stunden lang bei 20 0C umgesetzt, dann wird die Lösung unter Vakuumbedingungen verdampft. 300 ml Wasser und 30 ml 40%ige latronkochlauge vfö'den dem Rückstand zugegeben. Die überstehende Flüssigkeit wird dekantiert und die viskose Substanz in 500 ml kochendem Äthanol aufgelöst. Das Produkt wird filtriert und durch Abkühlung zum Auskristallisieren gebracht·
Das Produkt wird filtriert und zweimal in 500 ml Äthanol umkristallisiert. 35 g (49 %) weiße Kristalle werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 174 0
C.
Beispiel 21
IJ-(1-(1t-Adamahtyl)-2-pyrrolidinyl-methyl)-2-methoxy-4,5-azimido-benzamid
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56,5 g Methyl-2-methoxy-4,5-azimido-benzoat (0,27 Mole) in 400 ml Butanol mit einem Gehalt von 70 g 1~(1 '-A.damantyl)-2-amino-methyl-pyrrolidin (0,3 Mole) werden bei 80 0C in einen 1-l~Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Thermometer, und in einen Ofen bei 70 0C abgestellt, um dort 60 Stunden lang zu reagieren*
Eine helle unlösliche Substanz wird heiß abfiltriert und das Piltrat gekühlt und zur Trockne eingedampft* Der Rückstand wird heiß in 600 ml Wasser und 60 ml Salzsäure (Dichte gleich 1,18) aufgelöst· Die Lösung wird mit Ruß filtriert, dann in eine Eiskammer gebracht· Der Hydrochlorid-Niederschlag wird filtriert und in einem Ofen getrocknet» 87 g des Produktes werden erhalten· Dieses Produkt wird in 800 ml heißem Wasser aufgelöst, dann wirdmit Holzkohle filtriert und die Base durch die Zugabe von 195 ml 1 N-Natriumhydroxid ausgefällt* Es wird eine Abkühlung vorgenommen und 500 ml Chloroform werden zugegebene Das Gemisch wird filtriert, mit V/asser gewaschen, dann mit wenig Chloroform und Isopropanol und anschließend in einem Ofen bei 50 0C getrocknet·
53 g der Base werden erhalten und diese wird heiß in 500 ml Wasser und 20 ml konzentrierter Salzsäure aufgelöst· Das Hydrochlorid wird durch Abkühlen ausgefällt· Es wird abfiltriert, mit Y/asser gewaschen und in einem Ofen bei 50 0C getrocknet· 48 g werden erhalten und diese in 500 ml heißem Wasser erneut aufgelöst· 107 ml 1N-Natriumhydroxid werden zugegeben» Das Gemisch wird abgekühlt, 500 ml Chloroform werden hinzugegeben und der weiße Niederschlag abfiltriert« Dieser wird mit Wasser gewaschen, dann mit ein wenig Isopropanol· 40 g des Produktes werden erhalten. Der Hydrochlorid-Base-Durchgang wird wiederholt, wobei 31,5 g (28,6 %) der Base mit einem Schmelzpunkt von 251 °C erhalten werden* .
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Beispiel 22
H-( 1 -(1 ' -Adamantyl) -2-pyrrolidinyl -methyl )-2-methoxy-5-äthyl -sulfonyl-benzamid
70 g 1-(1 '-AdamantyD^-aminomethylpyrrolidin (0,3 Mole), 400 ml Methylethylketon und 150 ml Wasser werden in einen 1-1-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk und mit einem Thermometer· .
78 g 2-Methoxy-5-äthylsulfonylbenzoylchlorid werden der Lösung schrittweise zugegeben· Die Reaktion verlauft exotherm und die Temperatur steigt dabei auf 40 0C an. Das Reaktionsmedium wird 3 Stunden lang zur Umsetzung gebracht, dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Methylenchlorid aufgelöst. Die organische Lösung wird mit 200 ml 10%igem Natriumhydroxid gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird filtriert, dann das Methylenchlorid verdampft. Der viskose Rückstand wird in 500 ml kochendem Methanol aufgelöst· Das Produkt wird durch Abkühlen auskristallisiert, filtriert und ein zweites Mal in 400 ml Methanol umkristallisiert·
51,5 g (37>7 %) werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei etwa 103 0Cp
Beispiel 23
H-(1-Zyklopentyl-2-pyrrolidinyl-methyl-)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid
23 g Methyl-2~methoxy-5-sulfamoylbenzoat (0,09 Mole) werden heiß bei etwa 90 0C in 115 ml Glykol in einem 500-ml-Kolben aufgelöst, ausgestattet mit einem Rührwerk und mit einem Thermometer» Die Lösung wird auf 50 0C abgekühlt und der· Ester kristallisiert wieder aus. 19g i-Zyklopentyl-2-amino-methyl-· pyrrolidin werden zugegeben. Die erhaltene Suspension wird auf 50 0C gehalten. Nach 30 Stunden ist der Ester vollständig
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aufgelöst· Die Lösung wird weiterhin erwärmt, bis festgestellt ist, daß eine entnommene Probe vollständig in Essigsäure löslich ist. Die Lösung wird dann abgekühlt und das Benzamid kristallisiert langsam aus. 150 ml V/asser werden zugegeben und der Niederschlag entwässert, mit V/asser gewaschen und getrocknet· 23 g (68 %) Benzamid werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 147-148 °C· Da das Benzamid-hydrochlorid in Wasser relativ unlöslich ist, wird das Benzamid in der V/eise gereinigt, indem die Base beim Siedepunkt in Wasser und HCl aufgelöst wird. Im Anschluß daran findet eine Filtration der erhaltenen Lösung mit 1 g Holzkohle statt·
Das Hydrochlorid wird beim Abkühlen ausgefällt. Es wird entwässern, mit 25 ml kaltem Wasser gewaschen und getrocknet» 21 g (84 %) Hydrochlorid werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 237-238 0G, Das Hydrochlorid wird in I50 ml heißem Wasser aufgelöst, die Lösung mit 3 g Holzkohle filtriert und 6 ml UH,OH zugegebene Die Base wird ausgefällt, anfänglich liegt sie in einem viskosen Zustand vor, dann wird sie fest« Das Produkt wird entwässert, mit Wasser gewaschen und getrocknet« 18 g weiße Kristalle werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 156-157 °C« Die Gesamtausbeute beträgt 53 %·
Be_isp_i_el_24__
i!W-Ci-Zyklohexyl-2-pyrrolidinyl~methyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl_- benzamid
118 g Äthyl-2-methoxy-5"Sulfamoylbenzoat, 4I ml Wasser und 100 g 1~Zyklohexyl~2~amino-methyl-pyrrolidin werden in einen 500-ml-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Verflüssiger. Die erhaltene Suspension wird in einem Wasserbad auf 90-95 C erwärmt« Der Ester löst sich allmählich auf und nach 2 Stunden und 30 Minuten ist die Löslichmachung fast vollständig abgeschlossen* Die gebildete Base kristallisiert dann aus» Das Erwärmen wird fortgesetzt, bis festgestellt ist, daß eine entnommene Probe in verdünnten Säuren vollkommen
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löslich ist· Das erhaltene Produkt wird in verdünnter Essig- | säure aufgelöst, die Lösung mit Holzkohle filtriert und an- j schließend die Base mit 20%igem Ammoniak ausgefällt. Der Niederschlag befindet sich anfänglich in einem viskosen Zustand, dann wird er fest· Das Produkt wird entwässert, mit I Wasser bis zur Neutrali-,tat gewaschen und bei 45 0C getrocknet· 152,5 g (85 %) des Produktes werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 1@1 0C bis 193 0C
148,5 g der Base werden in 1200 ml Wasser suspendiert, 33 ml Salzsäure (mit einer Dichte gleich 1,18) werden zugegeben und das Reaktionsmedium unter Rückflußkühlung gekocht, bis eine vollständige Löslichmachung erzielt ist. Die Lösung wird mit Holzkohle filtriert. Das Hydrochlorid kristallisiert beim Abkühlen rasch aus. Es wird entwässert, mit 150 ml Eiswasser gewaschen und dann in einem Ofen bei 45 0C getrocknet.
150 g Hydrochlorid werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 245-250 0C,
Das erhaltene Hydrochlorid wird heiß in 1200 ml Wasser erneut aufgelöst. Die Lösung wird mit Holzkohle filtriert und anschließend die Base durch die Zugabe von 40 ml 20%igem Ammoniak ausgefällt. Die Base liegt anfänglich in einem flüssigen Zustand vor, wird dann aber fest. Sie wird entwässert, mit Wasser gewaschen und bei 50 0C getrocknet. Das Produkt ist weiß und enthält Cl~-Ionen.
Daher wird die folgende Behandlung in Anwendung gebracht:
119 g der Base werden in 480 ml Wasser und der notwendigen Essigsäure aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Holzkohle filtriert und anschließend die Base erneut durch die Zugabe von 20%igem Ammoniak ausgefällt. Sie wird entwässert, mit Wasser gewaschen und bei 45 0C getrocknet.
111 g N-(1-Zyklohexyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2-methoxy-5-sulf-
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amoyl-benzamid werden erhalten» Der Schmelzpunkt liegt bei 194-195 0C. Die Gesamtausbeute beträgt 70%.
Die Analyse mit Hilfe des Infrarotspektrums zeigt, daß das Produkt ein Gemisch aus zwei polymorphen Formen darstellt«
Beispiel 25
IT-(I -Zyklohexyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2-methoxy-4~amino-5-· äthylsulffonyl-benzamid
Unter Verwendung eines' 1-1-Kolbens, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer und mit einem Tropftrichter, werden 98 g 2-Methoxy-4-amino-5-äthylsulfonyl-benzoesäure (0,378 Mole) in 392 ml Azeton aufgelöst, dann 38 g Triäthylamin (0,378 Mole) zugegeben« Das Triäthylaminsalz der organischen Säure kristallisiert sofort aus»
Die Suspension wird auf 0 0C abgekühlt, dann werden 41 g Äthyl chlorformiat (0,378 Mole) tropfenweise hinzugegeben zwischen 0 0C und 5 0C* Das Salz wird allmählich aufgelöst und das Triäthylaminhydrochlorid in feinen weißen Kristallen ausgefällt«
Wenn das Anfangsstadium der Reaktion vorüber ist, wird das Reaktionsmedium 1/2 Stunde lang bei 5 0C umgerührt« Anschließend werden 72 g i-Zyklohexyl-2-amino-methyl-pyrrolidin tropfenweise zugegeben, während die Temperatur zwischen 5 C und 10 0C gehalten wird«. Das Umrühren wird 1 weitere Stunde lang fortgesetzt, wobei es zu einem Temperaturanstieg kommte Die Suspension wird abgekühlt, dann wird das Triäthylamin-Hydrochlorid entwässert und mit Azeton gewaschen.
Das Filtrat wird unter Vakuumbedingungen destilliert, bis eine entsprechende Massekonstanz erreicht ist. Der erhaltene Rückstand wird in 800 ml Wasser und 35 ml konzentrierter Salzsäure aufgelöst. Die Lösung wirdmit Holzkohle filtriert,
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dann mit 40 ml 20$igem Ammoniak alkalisch gemachtf Die Base wird in der form eines Öles gefällt, welches dekantiert und mit Methylenchlorid extrahiert wirdö"Die erhaltene organische Lösung wird mehrere Male mit Wasser gewaschen und über Kaliumkarbonat getrocknet· Das Methylenchlorid wird sodann unter Vakuumbedingungen verdampft, bis eine Massekonstanz erreicht ist. Der Rückstand von 151 g wird in 300 ml heißem Isopropylalkohol aufgelöst· Die Base wird durch Abkühlen auskristallisiert ο Sie wird entwässert, mit Isopropanol gewaschen und bei 45 0C getrocknet. 125 g des Produktes werden in 11 Wasser und 38 ml konzentrierter Salzsäure erneut aufgelöst· Die erhaltene lösung wird mit Holzkohle filtriert, dann durch die Zugabe von 20#>igem Ammoniak alkalisch gemacht. Die ausgefällte Base verhält sich anfänglich viskos, kristallisiert dann aber aus« Sie wird entwässert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 50 0C getrocknet.
123 g werden erhalten. Die Base enthält ein wenig Wasser, Sie wird in 355 ml Methanol kristallisiert. 100 g N-(1-Zyklohexyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2-methoxy-4-amino-5-äthylsulfonylbenzamid werden erhalten©
Beispiel 26
!!-.(i-Zykl ohexylmethyl-2-pyrrolidinyl -methyl)~2, 3-dimethoxy-5-sulfamoyl-benzamid " . .
26,1 g 2,3-Dimetho3ty-5-sulfamoyl-benzoesäure (0,10 Mole), 40 ml Wasser, 200 ml Azeton und 10,1 g Triäthylamin (0,10 Mole) werden in einen 500-ml-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer und mit einem Tropftrichtei·. Die Lösung wird auf zwischen 0 C und *5 C abgekühlt und 10,9 g Äthylchlorformiat (0,10 Mole) werden tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird 1 Stunde 30 Minuten lang umgerührt, wobei die Temperatur auf etwa +5 0C gehalten wird, dann werden 19,6g i-Zyklohexylmethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin. (0,10 Mole) tropfenweise zugegeben. Din Niederschlag bildet
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eich allmählich heraus, umso mehr Substanzen zugegeben werden. Das Reaktionsmedium wird dann bei Raumtemperatur umgerührt, wonach es abgestellt wird0 Die Kristalle werden filtriert, -dreimal mit Yiasser gewaschen, dann mit .100 ml 10#igem Ammoniak, und in einem Ofen "bei-50 0C getrocknet, 50 g. des Produktes v/erden erhalten«
Das erhaltene Produkt wird in 300 ml Wasser und 10 ml Essigsäure aufgelöst, die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit 20 ml Ammoniak (Dichte gleich 0,91) alkalisch gemachte Die Kristallisation erfolgt in einem Kühlschwank, es wird filtriert, mit "Wasser ausgewaschen und in einem Ofen bei 50 0C getrocknet· 28,5 g des Produktes werden erhalten* Die Ausbeute beträgt 65 fo, der Schmelzpunkt liegt bei 189 0C♦
Beispiel 27
N~(i-Zyklohepcyl-2-pyrrolidinyl-methyl)"2f3fdimethoxy--5-methyl-
s^ulfarfio*y_l-bengamidi . . -
125,5 g Methyl-2,3~dimethoxy-5~methylsulfamoyl-benzoat (0,434 Mole) und 500 ml Äthylenglykol werden in einen 1-1-Kolben eingegeben, auf 90 0O erwärmt, damit sich alles auflöst, dann erfolgt eine Abkühlung auf 50 0C. 95 g 1-Zyklohexyl~2-aminomethylpyrrolidin werden zugegeben« Das Reaktionsgemisch wird 106 Stunden lang auf 50 0C gehalten* Im Verlaufe der Reaktion wird die sich bildende Base ausgefällt. Die Suspension wird in 1,7 1 Wasser und 52 ml konzentrierter Salzsäure (Dichte gleich 1,18) auf-'gelöst e Die erhaltene Lösung wird mit Holzkohle filtriert und die Base mit 60 ml 2Ö%igem Ammoniak ausgefällte DaS Produkt ist zunächst flüssig,dann viird es fest. Es wird entwässert, mit Wasser gewaschen und bei 40 0C getrocknet» 176,5 g des Produktes werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 161-162 0C.
Die Base wird in 2 1 siedendem Wasser suspendiert, woran sich eine Zugabe einer Lösung von 43 g 85%iger Orthophosphorsäure und 200 ml Wasser anschließt«. Die sich ergebende Lösung wird
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mit Holzkohle filtriert, dannabgekühlt. Das Phosphat, welches auskristallisiert, wird entwässert, mit 200 ml Eiswasser gewaschen und bei 45 0C getrocknet« 151 g eines weißen Produktes werden erhalten.
Das Phosphat wird heiß in 1800 ml Wasser aufgelöst und die Base durch 42 ml Natronkochlauge ausgefällt. Die Suspension wird abgekühlt und filtriert. Der Niederschlag wird in Wasser gewaschen und bei 45 0C getrocknet.
121 g Benzamid werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 162-163 0C* Die Ausbeute beträgt 64 %·
Beispiel 28 - ..
IT-Ci-Zyklohexyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2t3-dimethoxy-5-methylsulfamoyl-benzamid
55 g. 2,3-Dimethoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure, 300 ml Tetrahydrofuran und 20,2 g Triäthylamin werden in einen 1-1-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem EUhrwerk, mit einem Thermometer und mit einem Tropftrichter. Die Suspension wird 30 Minutenlang umgerührt, dann abgekühlt. 27,3 g Isobutylohlorformiat werden zwischen 0 0C und +5 0C tropfenweise zugegeben, dann abgestellt, damit die Reaktion 45 Minuten lang bei derselben Tempratur ablaufen kann. 40 g 1-Zyklohexyl-2-amino-methyl-pyrrolidin werden als nächstes tropfenweise zwischen 0 0C und 5 0C zugegeben, bei derselben Temperatur 30 Minuten lang umgerührt, dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird sodann' abgestellte Anschließend wird der Niederschlag abfiltriert, mit 100 ml gekühltem Tetrahydrofuran gewaschen und in einem Ofen bei 40 0C getrocknet·' Die 91 g des erhaltenen Produktes werden in 500 ml kochendem Wasser suspendiert, welches 1 Stunde lang umgerührt wird* Das Produkt wird heiß abfiltriert und in einem Ofen bei 60 C getrocknet.
60 g des Produktes werden erhalten. 13s wird in 290 ml 0,5N- Salzsäure aufgelöst und mit Aktivkohle (Aoticarbone 3S) filtriert.
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Das Filtrat wird mit 203oigem Ammoniak alkalisch gemacht· Der Niederschlag wird entwässert, mit Wasser gewaschen, dann erneut heiß in 420 ml 90#igem Äthanol aufgelöste Die Umkristallisation findet in einem Kühlschrank statt, die Kristalle werden filtriert, mit Y/asser gewaschen und in einem Ofen "bei 50 0C getrocknete
55 g des Produktes werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 166 0C0 Die Ausbeute beträgt 63 #o
Beispiel 29
Nr»(1-Zyklohexyl-'2-pyrrolidinyl-methyl)-2--methoxy-5-methylsulfamoyl-benzamid
123 g Ä'thyl-2-methoxy-5-methylsulfamoylbenzöat, 40 ml Wasser und 98 g i-Zyklohexyl-2-aminomethyl-pyrrolidin werden in einen 500-ml-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rückflußkühlere Die Suspension wird in einem Wasserbad auf 90-95 0C erwärmte In 10 Minuten ist der Ester vollständig aufgelöst. Das Erwärmen wird weitere 8 Stunden lang fortgesetzt« Das Reaktionsmedium wird abgekühlt und die Base kristallisiert aus« Das Produkt wird erneut in 800 ml Wasser und der notwendigen Essigsäure aufgelöst«. Die Lösung wird mit Holzkohle filtriert und die Base durch die Zugabe von 20#igem Ammoniak ausgefällte Dabei wird Äther zugesetzt, um die Kristallisation zu fördern*
Der Niederschlag wird entwässert, mit Wasser gev/aschen und in einem Ofen bei 45 0C getrocknet. 153 g des Produktes werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 142-145 0C0
Die Base wird umkristallisiert unter Filtration durch Holzkohle in 310 ml absolutem Alkohole 118 g des Produktes werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 149-151 0Co
13ine zweite Umkr ist all is at ion wird in 240 ml absolutem Äthanol unter Filtration durch Holzkohle ausgeführt» Das N-(1-Zyklohexyl-2--pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-methyl-sulfamoyl-
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benzamid wird in der Form von gelblichweißen Kristallen erhalten, mit c liegt bei 57
halten, mit einem Schmelzpunkt von 149-151 0C. Die Ausbeute
Das InfrarotSpektrum zeigt, daß das erhaltene Produkt ein Gemisch aus zwei kristallinen Formen darstellt·
Beispiel 30
N-(1-Zyklopropyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-methylsulfinyl-benzamid . . .
53,5 g^-Methoxy-S-methylsulfinyi-benzoesäure, 740 ml Azeton, 140ml Wasser und 35 ml Triäthylamin (mit einer Dichte gleich 0,726) werden in einen 2-1-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer und mit einem Tropftrichter· Die Lösung wird auf zwischen 0 0C und +5 0C abgekühlt, wonach 34,1 g Isobutylchlorformiat tropfenweise.zugegeben werden« Das Gemisch wird 45 Minuten lang bei 20 0C umgerührt, dann auf 0 0C abgekühlt, und 42 g i-Zyklopropyl-2-amino-methylpyrrolidin werden tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht, dann abgestellt· Die lösungsmittel werden unter Vakuumbedingungen verdampft· Der ölartige Rückstand wird in 250 ml Wasser und 50 ml Salzsäure (Dichte gleich 1,18) aufgelöst und zweimal mit 125 ml Methylenchlorid extrahiert ο Die wäßrige Phase wird anschließend mit 70 ml Natronkochlauge alkalisch gemacht· Ein gelbes Öl gelangt zur Aussalzung« Es wird dreimal mit 250 ml Methylenchiorid extrahiert und die organische Phase dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel verdampft· Ein ölartiger Rückstand wird -erhalten; Dieser wird in 500 ml Äthanol aufgelöst und eine äquimolare Menge an Zitronensäure zugegeben· Es erfolgt eine Verdampfung unter Vakuumbedingungen und der Rückstand wird in 1000 ml kochendem Isopropanol aufgelöst, dann abgekühlt. Die überstehende Lösung wird dekantiert und die restliche Paste in o00 ml Wasser aufgelöst· Die Lösung wird
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mit Holzkohle filtriert und anschließend das Eiltrat unter Vakuumbedingungen verdampft. ·> - · >
Es wird ein sehr hygroskopischer, kristallisierter Rückstand erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei etwa 70 C. Das magneti sehe Resonanzspektrum ist widerspruchsfrei.
Beispiel 31
sulfamoyl-benzamid
104 g Methyl-2-metho2y-4-amino-5-sulfamoyl-benzoat (0,40 Mole), 100,8 g 1-Zyklpentyl-2-aminomethyl-pyrrolidin (0,60 Mole) und 36 g Wasser werden in einen 1-1-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Ruhrwerk, mit einem Thermometer und mit einem Verflüssiger ο Das Gemisch wird auf 90-95 0C erwärmt, abgestellt, dann erneut auf 95 °C erwärmt, wobei das gebildete Methanol abdestilliert wird. Dine in diesem Stadium der Bearbeitung entnommene Probe des Reaktionsmediums ist in einer verdünnten Essigsäurelösung vollständig löslich» 500 ml Wasser werden der Suspension zugegeben, die abgekühlt und dann filtriert wird« Oer Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, erneut in 500 ml Wasser suspendiert und mit 50 ml "Essigsäure angesäuert. Die erhaltene Lösung wird in Gegenwart von Ruß filtriert und das Eiltrat mit 150 ml Ammoniak alkalisch gemachte Der Niederschlag wird entwässert, mit Wasser gewaschen und getrocknet! 123 g des Produktes werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 225 0C » Dieses Produkt wird zweimal in einer Lösung aus 600 ml Dimethylformamid und 210 ml Wasser zweimal umkristallisiert·
93 g des Produktes werden erhalten, wobei in dem Produkt noch ein wenig Lösungmittel anzutreffen ist« Die Kristalle werden erneut in 500 ml Tf/asser und 30 ml Essigsäure aufgelöst und mit Holzkohle filtriert. Die Base wird durch die Zugabe von 100 ml Ammoniak zu dem Eiltrat ausgefälltΌ Der weiße Niederschlag wird entwässert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 60 0C getrocknete
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80 g Amid werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt "bei 232 0C. Die Ausbeute-beträgt 50,5. $·
Beispiel 32
If^(i-Zyklohexyl-2--p3n:rolidinyl--methyl)-2--methoxy--4-»amino--5-· methylsulfamoyl-benzamid
58,5 g 2-Methoxy-4-amino-5-methylsulfamoyl-benzoesäure und 585 ml Azeton werden in einen 2—1—Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer und mit einem Tropftrichter. Das Gemisch wird umgerührt und 22,7 g Triethylamin werden zugegeben. Es bildet sich ein gummiartiger Niederschlag heraus, der dann langsam auskristallisiert. Nach erfolgtem Umrühren weitere 45 Minuten lang wird die Suspension auf 0 0C abgekühlt und 24,4- g Äthyl chi or for mi at werden tropfenweise zwischen 0 0C und 5 0C zugegeben,. Dieses Gemisch wird dann 45 Minuten lang zwischen 0 0C- und 5 0C umgerührt, dann werden 45,5 g i-Zyklohexyl-2-aminomethylpyrrolidin zugegeben« Bas Reaktionsmedium wird kalt 30 Minuten lang zur Umsetzung gebracht, dann bei Raumtemperatur abgestellt. Der Triäthylamin-hydrochlorid-Niedersehlag wird abfiltriert und mit 100 ml Azeton gewaschen. Die organische Lösung wird unter Vakuumbedingungen zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser und 50 ml konzentrierter Salzsäure aufgelöst. Die wäßrige Phase wird mit 250 ml Methylenchlorid extrahiert, welches entfernt wirdo Die wäßrige Phase wird mit 70 ml Natronkochlauge alkalisch gemacht und die Suspension zweimal mit 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit 250 ml V/asser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, dann unter Vakuumbedingungen zur Trockne eingedampft* Der Rückstand wird in 400 ml Is'opropanol aufgelöst, 100ml Chlorwasserstoff-Isopropanol (etwa 5N) werden hinzugegeben xxnä. das Hydrochloridwird in einem Kühlschrank auskristallisiert. Der Niederschlag wird entwässert, mit 300 ml Azeton zu einer Paste angerührt und in einem Ofen bei 50 0C getrocknet.
-BA-
76 g des Produktes werden erhalten (Schmelzpunkt etwa gleich 200 0C unter Zersetzung)· ' .
Das Produkt wird in 500 ml Äthanol umkristallisiert· ISs wird in eine !Biskammer 3 Tage lang abgestellt, dann werden die weißen Kristalle entwässert, zweimal mit 60 ml Eisäthanol gewaschen und in einem Ofen bei 30 0C, dann bei 60 0C getrocknet·
64 g Hydrochlorid τ/erden erhaltene Der Schmelzpunkt liegt bei etwa 208 0C unter Zersetzung«
Beispiel 33
N~(1-Zyklohexyl-methyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2-methoxy-4-aminQ^5-äthyl-sulfpnyl"benzamid
25,9 g 2-Methoxy-4-amino-5-äthylsulfonyl~benzoesäure, 40 ml Wasser, 200 ml Azeton und 13,9 ml Triethylamin (mit einer Dichte gleich 0,726) v/erden in einen 500-ml-Eolben eingegeben, ausgestattet .mit einem Rührwerk, mit ,,.einem Thermometer und mit einem Tropftrichtere Die Lösung wird auf etwa 0 0C bis 5 0C abgekühlt und 10,9 g Äthylchiorformiat werden tropfenweise zugegebene Das Gemisch wird 40 Minuten lang bei etwa 0 C umgerührt, dann werden 19,6 g 1-Zyklohexyl-methyl~2-aminomethylpyrrolidin tropfenweise zugegebene Das Eeaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur umgerührt, dann abgestellt« Das Azeton wird unter Vakuumbedingungen verdampft und der Rückstand in 100 ml Wasser und 25 ml Essigsäure aufgelöst und in Gegenwart von vegetabilischem Ruß filtriert· Das FiI-trat Yilrd mit 100 ml 40$iger Hatronko chi auge alkalisch gemachte Es bildet sich ein Niederschlag* Dieser wird filtriert, mit Wasser im Überschuß gewaschen und naß in 230 ml kochendem Azeton aufgelöst· Die heiße Lösung wird in Gegenwart von vegetabilischem Ruß filtriert und das Filtrat gelangt zur Kristallisation« Das Produkt wird entwässert, mit wenig Azeton gewaschen und in einem Ofen bei 50 0C getrocknet· .
25 g (57 Ψο) des Produktes werden erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 155 0C.
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Beispiel 34
N-C1 -Zyklohexyl- 2-pyr r öl id inyl-me thyl) - 2-methoxy-4-amino-5-methylsulfinyl-benzamid
2;H&etho:xy-4-amino-5-methylthiobenzoesäure
3600 ml Methanol werden in einen 6-1-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer, mit einem Verflüssiger und mit einem Tropf trichter, und 495 g Kaliumkarbonat (84 fo in Form von Granalien) werden schrittweise zugegebene Die Temperatur erreicht dabei 60 0C und das Kaliumkarbonat wird vollständig aufgelöst« 357 g Methyl-2-methoxy-4-amino-5-thiozyanobenzoat werden sodann zugegeben und 280 ml Methyl3odid (Dichte gleich 2,28) tropfenweise zugegossen, während die Temperatur zwischen 55 0C und 60 0C gehalten wird· Das Gemisch wird am Rückflußkühler gekocht, dann auf 15 0C abgekühlt und die Mineralsalze werden abfiltriert. Das Pil tr at wird unter Vakuumbedingungen zur Trockne τ eingedampft· Der feste Rückstand wird in 1500 ml Wasser aufgelöst· Die Lösung wird in Gegenwart von vegetabilischem Ruß filtriert, wonach das Filtrat mit Salzsäure auf einen pH-Wert gleioh 2-3 angesäuert wird· Der sich ergebende Niederschlag wird entwässert, mit lasser gewaschen und in einem Ofen bei 50 0C getrocknet· Die Ausbeute beträgt 260 g (81 #)· Der Schmelzpunkt liegt bei 143 0C,
2-Methoxy-4-azet8mino-5—methyl-thio—benzoesäure
260 g 2-Methoxy-4-amino-5-methyl-thio-benzoesäure und 520 ml Essigsäure werden in einen 2-1-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer, mit einem Verflüssiger und mit einem Tropftrichter· 123 ml Essigsäureanhydrid (mit einer Dichte gleich 1,082) werden langsam zugegossen. Die Temperatur steigt dabei bis 40 0C an· Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde 30 Minuten lang auf 85 0C erwärmt, · dann abgekühlt und über 1000 g Eis und 1000 ml Wasser gegossen. Der sich ergebende Niederschlag wird filtriert, mit Was-.ser gewaschen und in einem Ofen bei 50 0C getrocknet«
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278 g (89 ίο) des Produktes werden erhaltene Der Schmelzpunkt liegt bei 165 0C.
2-Methoxy-4-azetamino-5~methyl-sulfinyl"benzoesäure
127,5 g 2-Methoxy-4-azetamino-5-methyl-thio-benzoesäure und
ml Essigsäure werden in einen 500-ml-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer, mit einem Verflüssiger und mit einem Tropftrichtere Eine Lösung von 50 ml 110 vol0 Wasserstoffperoxid in 100 ml Essigsäure wird tropfenweise auf die erhaltene Suspension gegossen» Die Rea^ktion verläuft exotherme Die Temperatur wird durch Abkühlung zwischen 20 0C und 30 0C gehaltene 30 Minuten nach der Beendigung des Anfangsstadiums ist die Lösung klar0 Die Lösung wird weitere 2 Stunden lang auf einer Temperatur von 25-30 0O gehalten, dann erfolgt ein Eindampfen zur Trockne unter Vakuumbedingungen und der viskose Rückstand wird in ml Azeton aufgelöst«. Die gebildeten Kristalle werden filtriert, mit Y/enig Azeton gewaschen und in einem Ofen bei 50 C ge- . trocknet*
110 g (.81 ίο) des Produktes v/erden erhalten* Der Schmelzpunkt liegt bei 196 0G,
*
N-(1-Zykloheixyl-2-pyrriOliidinyl-methyl)"2-methoxy-4-amino-i5-. methyl-sulfinyl-bengamid
81,3 g 2-Methoxy-4-azetamino-5~methyl-sulfinyl-benzoesäure (0,30 Mole), 600 ml Azeton, 120 ml Wasser und 41,7 ml TrI-äthylamin mit einer Dichte gleich 0,726 (0,30 Mole) werden in einen 1-1-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer, mit einem Verflüssiger und mit einem Tropftrichter« Das Gemisch wird auf 0 0C abgekühlt und 40,8 g Isobutylchlorformiat (0,30 Mole) werden tropfenweise zugegebene Das Gemisch wird dann 30 Minuten lang umgerührt, wobei das Kühlbad entfernt wurde, es wird erneut auf 0 0C abgekühlt, und 54j6 g 1-Zyklohexyl-.2-aiOinomethyl-pyrrolidin
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(0|30 Mole) werden tropfenweise zugegeben» Das Reaktionsgemiseh. gelangt dann 1 Stunde lang bei Raumtemperatur unter Umrühren zur Umsetzung und wird anschließend abgestellte Die lösung wird zur Trockne eingedampft· Erhalten wird eine Paste und diese wird in 200 ml Natronlauge und 400 ml Wasser aufgelöst. Diese Lösung wird 2 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht und 50 ml eines Gemisches, welches bei einer niedrigen Temperatur überdestilliert-, werden abdestilliert« Im Anschluß hieran wird das Kochen am RückflußkUhler fortgesetzt. Das Reaktionsmedium wird abgestellt, dann wird die Suspension viermal mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit 300 ml 10biger Salzsäure gewaschen, die v/äßrige Phase mit Ruß filtriert und das Filtrat mit 300 ml 40#iger Natronlauge alkalisch gemacht. Die Suspension wird dreimal extrahiert, ,jeweils mit 300 ml Methylenchloride Die organische lösung wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrockneto Die Lösung wird filtriert und zur Trockne eingedampft. 42,5 g (36 ίο) Benzamid werden erhalten. Dieses kristallisiert nicht aus ο
Das Produkt wird in 150 ml Isopropanol löslich gemacht und eine Lösung von 22,7 g Zitronensäure, H2O in 200 ml Isopropanol, wird heiß zugegebene Diese Lösung wird zur Trockne eingedampft, in 500 ml Wasser aufgelöst und in Gegenwart von 35-Ruß filtriert, Das Piltrat wird unter Vakuumb ed !ringen zur Trockne eingedampft.
50,3 g (29 ίο) des Produktes werden erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei etwa 125 0C0
Die magnetischen Kernresonanzspektren und die InfrarotSpektren befinden sich in Übereinstimmung mit der Struktur des Produktes.
Beispiel 35
N-(i-Zyklopentyl-2-pyrr öl idinyl-methyl )-2-methoxy-4-amino-5- · äthyl-sulfinyl-benzamid
21 O 55
2-Methoxy~4~azetajnino~5--äthylsulf inyl-benzpe säure · .
123,7 g 2-Methoxy-4-azetamino-5-äthyl-thio-benzoesäure sowib 184 ml Essigsäure werden in einen 1-1-Kolben eingegeben, aus gestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer, mit einem Verflüssiger und mit einem Tropftrichter. Eine lösung aus 46,5 ml 110 vol« Fasserstoffperoxid in 103 ml Essigsäure wird tropfenweise zugegeben. Die Reaktion verläuft exotherm und die Temperatur wird dabei auf etwa 30 0C gehalten. Das Produkt wird vollständig aufgelöst, dann tritt ein weißer •Niederschlag auf 0 Das Umrühren wird eine weitere Stunde lang fortgesetzt, wonach die Suspension auf 10 0C abgekühlt wird. Der Niederschlag v/ird entwässert, mit Essigsäure gewaschen und in einem Ofen bei 50 0C getrocknete
90 g des Produktes werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 199 0C0 Die Ausbeute beträgt 69 #o
methyl}- 2-miethoxy~4-amino-5-
ät hy 1 - s ul f 1 ηy 1 ~b e η ζ amid.
85,5 g 2~Methoxy~4-azetamino~5~äthylsulfinyl-benzoesäure, 85 ml Wasser, 342 ml Azeton und 31 g Triäthylamin werden in einen 1-1-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer und mit einem Tropftrichter. Das Gemisch wird umgerührt, bis die Peststoffe aufgelöst sindj dann werden 32,5 g Äthylchiorform!at tropfenweise zugegeben, während die Temperatur auf etwa 10 0C gehalten wird. Das Reaktionsmedium wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur umgerührt, dann erfolgt eine Abkühlung auf 5-10 0C und es werden 50,4 g i«Zyklopentyl-2-aminomethyl~pyrrolldin tropfenweise im Laufe einer Stunde zugegebene Das Umrühren v/ird weitere 2 Stunden lang.bei Raumtemperatur fortgesetzt, dann wird das Reaktionsgemisch unter Vakuumbedingungen zur Trockne eingedampfte Der Rückstand wird in 300 ml Wasser aufgelöst und die Suspension mit 200 ml, dann zweimal mit 300 ml Methylenohlorid extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit 200 ml Wasser gev/aschen
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und unter Vakuumbedingungen eingedampft. Der Ölartige Rückstand wird heiß in 300 ml Wasser aufgelöst, 90 ml Natronkochlauge werden zugegeben und das Medium 2 Stunden und 30 Minuten lang am Etickflußkühler gekocht«, Ein Öl tritt rasch in Erscheinung· Es wird abgekühlt, die Suspension zweimal mit 250 ml ,Methylenchlorid extrahiert und die organische lösung dreimal mit 200 ml Wasser gewaschen· Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuumbedingungen zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 320 ml Äthylazetat aufgelöst, dann gelangt das Produkt in einem Kühlschrank zum Auskristallisiereno Die Kristalle werden abfiltriert und in einem Ofen bei 50 0C getrocknet·
65 g des Produktes werden erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 168 0C Das Produkt wird in 200 ml Isopropanol und 10 ml Wasser umkristallisiert· Die Lösung wird 24 Stunden lang gekühlt, dann werden die Kristalle abfiltriert und getrocknet·
33 g des Produktes werden erhalten« Der Schmelzpunkt liegt bei 183 0C. Die Ausbeute beträgt 28 '#*
Beispiel 36
IT-Ci-Zyklopentyl-2-pyrrolidinyl-methyl')-2,4-dimethoxy-5-äthylsulfonyl-benzamid · .
2t4-Dimethoxy--5-ohlorsulfonyl-benzoesäure
1800 ml Chlorsulfonsäure werden in einen 4-1-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk und mit einem Thermometer, und auf 10 0C abgekühlt. 328 g feinpulverige 2,4-Dimethoxybenzoesäure werden schrittweise im Verlaufe von 45 Minuten zwischen 10 0C und 15 0C zugegeben. Die Säure löst sich, allmählich auf, wenn sie-zugegeben ist. Wenn die gesamte Säure zugegeben worden ist, wird die Lösung allmählich auf 55 0C erwärmt und diese Temperatur wird 5 Stunden lang aufrechterhalten. Die Lösung bleibt dann über Nacht stehen, anschließend wird sie schrittweise in 17 kg Eis unter Umrühren und bei äußerer Kühlung eingegossen. Die ausgefällte Säure wird entwässert,
210 558 -«?
mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet,
456 g des Produktes werden erhaltene Die Ausbeute beträgt 90 %6
2i4~Dimethoxy-5-merkapto-benzoesäure
145 g 2,4~Dimethoxy-5-chlorsulfonyl-benzoesäure, 393 ml Essigsäure und 230,5 g Zinn werden in einen 6-1-KoIben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer und mit einem Tropftriohter9 und die dicke Suspension wird alTE1 40 0C erwärmt, 1009 ml'Salzsäure (mit einer Dichte gleich 1,18) werden tropfenweise zugegeben, während eine Kühlung vorgenommen wird, um die Temperatur im Bereich von 40 0C bis 45 0C zu halteno Die Reaktion ist exotherm· Die Suspension löst ich allmählich auf, je mehr Säure zugegeben wird, aber die Zinnsalze werden etwa in der Mitte des Zugabevorganges ausgefällt. Wenn die gesamte Säure zugegeben worden ist, wird das Wasserbad auf 55-60 0G erwärmt, bis sich das Zinn aufgelöst hate 2 1 Wasser werden zugegeben und die ausgefällte Säure wird entwässert und mit 460 ml einer 10bigen Salzsäure gewaschen, dann mit Wasser0 Der erhaltene Niederschlag wird sofort erneut in Wasser und der notwendigen Natronlauge aufgelöste Die Lösung wird mit Holzkohle filtriert und die Säure erneut durch die Zugabe von konzentrierter Salzsäure ausgefällt. Der Niederschlag wird entwässert, mit Wasser gewaschen'und in einem Ofen bei 40 0C getrocknet,
86,5 g des Produktes werden erhalten* Die Ausbeute beträgt 78 #>.
2.<4-Dimeth.ox5r-5-"äthyl-thio-benzoesäure
In einem 2-1-Kolben, der mit einem Rückflußkühler ausgestattet ist, werden 173 g 2,4-Dimethoxy-5-merkapto-benzoesäure in 525 ml Wasser und 162 ml Natronkochlauge aufgelöst und 135 g Äthyl· sulfat zugegeben» Die erhaltene -Lösung'wird am Rückflußkühler gekochte Sie wird abgekühlt, dann die Äthylierung mit 40,5 ml Natronkochlauge und 76 g Äthylsulfat wieder aufgenommen und"
210 558 -se-
das Medium in derselben Weise erwärmt, bis es eine sehr geringe Alkalinität aufweist0
40 ml Natrqnkochiauge werden zugegeben und das Medium V2 Stunde lang am Eückflußkühler gekocht. Die Lösung wird dann mit 1,4 Wasser verdünnt und durch Holzkohle filtrierte
Die Säure wird durch die Zugabe von Salzsäure ausgefällt, entwässert und mit Wasser gewaschen· Sie wird sofort in Wasser und Natriumkarbonat wieder aufgelöste Die Lösung wird dann mit Holzkohle filtriert, um eine unlösliche Substanz zu eliminieren. Die Säure wird anschließend erneut durch die Zugabe · von konzentrierter Salzsäure ausgefällt» Sie wird entwässert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 40 0C getrocknet.
144 g des Produktes werden erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 94-96 0C,
' O
2i4-Dimethoxy-5-äthylsulfonyl-benzoesäure
124 g 2,4-Dimethoxy-5-äthyl-thio-benzoesäure und 765 ml Essigsäure werden in einen 3-1-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rückflußkühler, und allmählich erwärmt, um alle festen Substanzen aufzulösen. 306 ml 112 vol·'Wasserstoffperoxid werden zugegeben*-'Die Lösung wird sofort klar. Sie wird 3 Stunden lang mäßig stark gekocht und schließlich 1 Stunde lang mit der offenen Flamme erhitzt, um das überschüssige Wasserstoffperoxid zu zerstören. ·
Die 2,4-Dimethoxy-5-äthyl-sulfonyl-benzoesäure kristallisiert beim Abkühlen aus. Sie wird entwässert, mit 120 ml Essigsäure gewaschen, dann mit T/asser, und bei 40 0C getrocknet.
99 g des Produktes werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 207-208 0C0 Die Ausbeute beträgt 70 <fo0
2t4-Dimethoxy-5-äthyl-sulfonyl-benzoylohlorid
82,2 g 2,3-Dimethoxy-5-äthyl-sulfonyl-benzoesäure, 165 ml
Thionylchlorid und 3 Tropfen Dimethylforiaamid werden in einen .500-ml-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Rückflußkühler und mit einem Thermometer.
Die Suspension wird langsam am Rückflußkühler gekocht, Nach Ablauf 1 Stunde und 30 Minuten wird die Temperatur bei 78-79 0C stabilisierte'Das Erwärmen wird weitere 2 Stunden lang fortgesetzt, wonach die lösung geringfügig abgekühlt und das überschüssige Thionylchlorid durch Destillation unter Vakuumbedingungen entfernt wird· Der feste Rückstand wird in 125 ml Isopropyläther aufgelöst und die Kristalle abfiltriert« Sie werden mit 125 ml Isopropyläther gewaschen, 1 Stunde lang in einem Ofen bei 45-50 0C getrocknet und'anschließend in einem Exsikkator unter Vakuumbedingungen aufbewahrte
86 g des Säure chlor id es (98 <f) v/erden erhaltene Der Schmelzpunkt liegt bei 186 0C.
N~_( 1 -Zykl openty_l-2^pyTr olidinyl-methyl)-- 2,4-d ime tho.xy_-5pät hyl~ sulf onyl j-b en ζ ami d
33,6 g 1-Zyklopentyl-2-amino«methyl-pyrrolidin und 200 ml Methyläthylketon v/erden in einen 1-1-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer und mit einem Verflüssiger» Die Lösung wird abgekühlt, dann werden 58?5 g 2,4~Dimetho:xy-5»äthyl-sulfonyl~benzoylchlorid (0,2 Mole) schrittweise in etwa 45 Minuten zugegeben, während die Temperatur zwischen 0 0C und +5 0C gehalten wird« Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten lang auf +5 0C und weitere 2 Stunden 30 Minuten lang auf Raumtemperatur gehalten,, Bei Raumtemperatur bildet sich nach einem einstündigen Umrühren ein Niederschlag. Die Hydrochlorid-Kristalle werden filtriert, mit 50 ml Methyläthylketon gewaschen und in einem Ofen bei 50-60 0C getrocknetο .
82 g Hydrochlorid werden erhalten« Der Schmelzpunkt liegt bei 186 0C,
' O
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Das Produkt wird in 400 ml Wasser aufgelöst und in Gegenwart von Holzkohle filtriert. Das Mitrat wird mit 25 ml Natronkochlauge, verdünnt mit 85 ml Wasser, alkalisch gemachte Der Niederschlag kristallisiert rasch aus* Er wird entwässert, mit V/asser gewaschen und in einem Ofen "bei 50-60 0C getrocknet,
69 g des Produktes werden erhalten» Der Schmelzpunkt liegt bei 113 0C. '
Die Base wird in 210 ml 90%igem Äthanol umkristallisiert. Die Kristalle werden über Nacht abgekühlt, entwässert und mit
70 ml 90°-A'thanol gewaschen, dann zweimal mit 100 ml Wasser. Sie werden in einem Ofen bei 50 0C getrocknet.
62 g (73 #) Benzamid werden erhalten0 Der Schmelzpunkt liegt bei 162 0Co
Beispiel 37
IT-Ci-Zykloheptyl-2-pyrrolidinyl-methal)-2-methoxy-5-methylsulfonyl-benzamid .
52 g i-Zykloheptyl-2-amino-methyl-pyrrolidin und 240 ml Wasser werden in einen 500-ml-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Verflüssiger und mit einem Thermometer. Das Gemisch wird auf 0 0C abgekühlt, dann werden 62,1 g 2-Methoxy-5-methyl-sulfonyl-benzoylchlorid (0,250 Mole) schrittweise zugegeben, während die Temperatur im Bereich von
0 0C bis +5 0C gehalten wirdo Die Temperatur wird.gesteigert. Bei etwa 20 0C beginnt eine exotherme Eeaktion und die Temperatur steigt auf 30 0C an. Nach einem erfolgten Umrühren
1 Stunde lang ist alles aufgelöste Die Eeaktion wir d weitere 30 Minuten lang fortgesetzt, dann wird die Lösung in Gegenwart von Aktivkohle (Acticarbone 3S) filtrierte Das Filtrat wird mit 20 ml Natronkochlauge, verdünnt mit 80 ml Wasser, alkalisch gemacht. Der Niederschlag ist anfänglich gummiartig, kristallisiert dann aber aus. Er wi^rd entwässert, mit 7/asser gewaschen und in einem Ofen bei 50 0C getrocknet.
90,5 g des Produktes werden erhalten» Der Schmelzpunkt liegt bei 112 0C bis- 114 0C.
Die Base wird zweimal in 225 ml bzw« in 200 ml Methanol mit einem "Wassergehalt von 30 % umkristallisiert. Die weißen Krißtalle werden entv/ässert und in einem Ofen bei 40 0C getrocknet,
54 g des Produktes werden erhalten0 Der Schmelzpunkt liegt bei 118 0C* Die Ausbeute beträgt 53 #*
Beispiel 38
H~(1 -Zykloheptyl -methyl- 2-pyrr öl idinyl -methyl)i~2>--methiOxy--47· am in o-5-me t hy 1 - sulf am py 1 ~b e η ζ am i d
6,5 g 2-Meth~oxy~4-amino-5-niethyl-sulf amoyl-benzoesäure, 75 ml Azeton j 14 ml "Wasser und 3,5 ml Triäthylarnin (Dichte gleich 0,726) werden in einen 250-ml-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer, mit einem Verflüssiger und mit einem Tropftrichtere Die lösung wird auf zwischen 0 0G und +5 0C abgekühlt und 2,7 g A'thylchlorformiat werden tropfenweise zugegeben« Das Reaktionsmedium wird 45 Minuten lang bei Raumtemperatur umgerührt, dann erneut auf 0 0C abgekühlte 6,8 g 1~Zykloheptyl~methyl-2~amino--methyl-pyrrolidin werden tropfenweise zugegeben© Das Reaktionsmedium wird 2 Stunden lang zur Umsetzung gebracht und dann abgestellt* Die Lösungsmittel werden entfernt und der feste Rückstand in 50 ml Wasser und 20 ml Salzsäure (Dichte gleich 1,18) aufgelöst« Die erhaltene Suspension wird mit Ammoniak alkalisch gemacht. Sie v/ird dreimal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das FiItrat wird unter Vakuumbedingungen zur Trockne eingedampft» Der Rückstand wird in 80 ml Wasser und 20 ml Salzsäure (mit einer Dichte gleich 1,18) aufgelöste Das Hydrochlorid kristallisiert aus, 15s wird entwässert, mit Wasser'gewaschen und in einem Ofen bei 50 0C getrocknet.
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7 S des Produktes werden erhalten· Der Schmelzpunkt liegt bei etwa 230 0C.
Das Produkt wird in 300 ml Äthanol umkristallisiertβ
4,3 g (35 #) Benzamid-Hydrochlorid werden erhaltene Der Schmelzpunkt liegt bei 228 0Co
Beispiel 39
U-( 1~Zykl oheptyl -me thyl-2-pyrr olidinyl -inethyl)-2-me thoxy-4-amino-5-äthyl-sulfonyl-benzamid :- .
4|9 g 2-Methoxy-4-amino-5-äthyl-sulfonyl-benzoesäure, 57 ml Azeton, 10 ml Wasser und 2,6 ml Triäthylamin (Dichte gleich 0,726) werden in einen 250-ml-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer, mit einem -Verflüssiger, und mit einem Tropftrichter· Die Lösung wird auf zwischen 0 0C und +5 0C abgekühlt und 2,1 g Äthyl chi or formiat werden tropfenweise zugegeben· Das Reaktionsmedium wird 45 Minuten lang bei Raumtemperatur umgerührt, dann erfolgt eine Abkühlung auf 0 0C und 5,3 g i-Zykloheptyl-methyl-2-aminomethyl-pyrrolidin werden tropfenweise zugegebene Das Reaktionsmedium wird 4 Stunden lang umgerührt, dann über Facht abgestellt· Die Lösungsmittel werden zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 60 ml Wasser und 15 ml Salzsäure (Dichte gleich 1,18) aufgelöst. Die Extraktion wird dreimal mit 50 ml Methylenchlorid ausgeführt, die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuumbedingungen verdampfte Der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgelöst» Die Lösung wird in Gegenwart von Ruß filtriert und das Filtrat mit etwa 7 ml Ammoniak (Dichte gleich 0,91) alkalisch gemacht. Als Niederschlag wird eine gumniiartige Substanz erhalten« Dieser Niederschlag wird dreimal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert· Die organische Phase wird " zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter Vakuumbedingungen verdampft und der-Rückstand in 100 ml Isopropanoi umkristallisiert ο ·
4,5 g (52 ίο) des Produktes werden erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 156 "0C.
Beispiel 40
N-(i-Zyklopropylmethyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-'2,4-dimethoxy-5~me t hy 1 - s ul f ο nyl -be η ζ am i d
gjft-Dimethoxy-S-TOethyl -sulfonyl -benzoesäure
930 ml Wasser, 208 g ITatriumsulfit und 277 g Natriumbikarbonat werden in einen 6-1-Xölben eingegeben, ausgestattet mit einem hermetisch abgedichteten Rührwerk, mit einem Rückflußkühler und mit einem Thermometer,, Diese Stoffe werden auf 70-80 0C erwärmt und dann 309 g 2,4-Dimethoxy-5-chlorsulfonylbenzoesäure allmählich zugegeben»
iline große Menge an CO2 wird simultan mit dem Auflösen der Säure abgegeben« Die Säure wird innerhalb von 45 Minuten zugegeben» Das Erwärmen wird weitere 2 Stunden lang bei 70-80 0C fortgesetzt, um die Reaktion vollständig zu beenden* Der pH-Wert der Lösung liegt bei etwa 7«
220 cm3 30#ige ITatronkochlauge, 1120 ml absoluter Alkohol und 470 g Methyljodid v/erden dem Reaktionsgemisch zugegeben und anschließend wird das Gemisch am Rückflußkühler mäßig stark gekocht. Nach 3 Stunden und 30 Minuten wird ein Masseverlust von 50 g ermittelt und dabei beobachtet, daß die Lösung mit Phenolphthalein nur sehr geringfügig alkalisch reagiert.
50 g Methyljodid und 110 cm Natronkochlauge werden hinzugegeben und das Reaktionsmedium erneut am Rückflußkühler gekocht« Die anfängliche Rückflußtemperatur steigt allmählich auf 65 0C, dann auf 75 0C an« Ein weiterer Masseverlust ist zu verzeichnen, aber die Lösung bleibt alkalische Das Erwärmen wird im Ganzen weitere 8 Stunden lang fortgesetzt»
500 ml Alkohol werden anschließend abdestillierto Der Rückstand wird in 2 1 Wasser aufgelöst und die Mineralsalze gehen
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in Lösung über. Die erhaltene Lösung, die geringfügig trübe ist, wird mit Holzkohle filtriert» Die 2,4-Dimethoxy-5-methylsulfonylbenzoesäure wird durch die Zugabe von konzentrierter Salzsäure ausgefällt, bis es zu ei«iem Umschlag; bei dem Kongorot kommt. Der Niederschlag wird entwässert, mit Wasser gewaschen und bei 60 0C getrocknete
255 g des Produktes werden erhalten (89 $).
2t4-Dimeth07:y-5--methyl-sulf onyl-benzoylchlorid
161 g 2,4-Dimethoxy-5-methyl-sulfonyl-benzoesäure werden zur Umsetzung gebracht a 590 g Thionylchlorid, 5 Tropfen Dimethylformamid und etwa die Hälfte der organischen Säure werden in einen 2-1-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rückflußkühler ο Die sich ergebende Suspension wird in einem Wasserbad bei 55 0C etwa 5 Minuten lang erhitzt. Die zweite Hälfte der organischen Säure wird zugegeben und weitere 20 Minuten lang bei 60-65 0C erwärmt, dann 45 Minuten lang bei 70-75 0C. Das Reaktionsmedium wird flüssig und nimmt eine gelbe Färbung an. Die Säure löst sich allmählich auf, während das Säurechlorid mit dem Auskristallisieren beginnto Wenn die Reaktion beendet ist, wird das überschüssige Thionylchlorid destilliert, bis eine entsprechende Massekonstanz erreicht ist. Dabei wird unter Vakuumbedingungen gearbeitet.
169 g (98 ^) des Säurechlorides werden erhaltenf Dieses schmilzt unter Zersetzung bei 200 0C.
n-(i-Zyklopropyl-methyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2>4-dimethoxy-5-methyl-sulfonyl-benzamid
74 g 1-Zyklopropy!methyl-2-aminomethyl-pyrrolidin und 460 ml Chloroform werden in einen 1-1-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk und mit einem Thermometer. 134 g feinpulveriges 2,4-Dimethoxy-5-methylsulfonylbenzoylchlorid. werden schrittweise zugegeben. Die Temperatur wird durch Abkühlen in einem Eisbad zwischen 5 0C und 10.0C gehalten.
Jede zugegebene Menge des Säurechiorides löst sich sofort auf« Die Zugabe nimmt 1 Stunde in Ansprüche Es wird anschließend weiterhin 1 Stunde lang bei 5 0C, dann 1 Stunde lang bei Raumtemperatur umgerührte
Die erhaltene lösung-wird in 1 1 Wasser aufgelöst und das Chloroform abdestilliert. In der Suspension verbleibt ein heller Niederschlag, der entwässert, gewaschen und getrocknet wirdο 6 g 2,4-Dimethyloxy-5-methylsulfonyl-benzoesäure werden auf diese Weise erhalten (Schmelzpunkt 208-210 0C).
Die .wäßrige Lösung wird-sodann durch die Zugabe von 20$igem Ammoniak alkalisch gemacht, bis ein Umschlag beim Phenol- · phthalein eintritt0 Äther ist als Hilfsmaßnahme beim Auskristallisieren der Base vorhanden* Das Produkt wird entwässert, mit V/asser gewaschen und bei 45 0C getrocknet«
153 g (81 %) des Produktes werden erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 193-196 0C.
Each erfolgtem Umkristallisieren in 900 ml Azetonitril v/erden 133 g Benzamid erhalten-· Der Schmelzpunkt liegt bei 190-191 0C. Die Gesamt ausbeute beträgt 70 ^0
Beispiel 41 .
-m ethyl)-2,3-dim e thoxy-
13 g 2,3-Dimethoxy-5-sulfamoyl~benzoesäurei 130 ml Azeton, 28 ml Wasser und 7 ml Triäthylamin (mit einer Dichte gleich 0,726) werden in einen 250-ml-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer, mit einem Verflüssiger und mit einem Tropftrichter, Die sich ergebende 'Suspension wird auf 0 0C abgekühlt, dann werden 5,4 g Äthylchlorformiat tropfenweise zugegeben und es kommt zu einer Umsetzung bei Raumtemperatur ο Die Suspension wird dann erneut auf 0 0C abgekühlt und 13,8 g i-Zyklooktyl-2-aminomethyl-
210 558 -&*-
pyrrolidin werden tropfenweise zugegebene Das 'Reaktionsmedium wird erneut auf Raumtemperatur gebracht und abgestellt·
Die Lösungsmittel werden unter Vakuumbedingungen verdampft und der Rückstand in 100 ml Wasser und 20 ml Salzsäure (mit einer Dichte gleich 1,18} aufgelöst· Die lösung wird dreimal mit 25 ml Methylenchlorid extrahiert· Hs bilden sich 3 Hiasen· Die wäßrige Lösung und die Zwischenphase werden mit 25 ml Ammoniak (Dichte 0,91) alkalisch gemacht· Als Niederschlag ergibt sich eine gummiartige Substanz, die langsam auskristallisiert· Das Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 40 0C getrocknet. Es wird mit 100 ml Isopropanol umkristallisiert. Das Produkt wird filtriert, mit wenig Isopropanol gewaschen und bei 50 0C getrocknet·
Die Ausbeute beträgt 8,6 g (38 #)· Der Schmelzpunkt liegt bei 164 0C
Beispiel 42
I~Ci-Zyklohe-ptylmethyl-*2--pyrrolidinyl-methyl')-2,3-dime-€hö?y-5-sulfamoyl-b en ζamid
13.S 2,3-Dimethoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure, 150 ml Azeton, 28 ml Wasser und 7 ml Triäthylamin (mit einer Dichte gleich 0,726) werden in einen 250-ral-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer, mit einem Verflüssiger und mit einem Tropftrichter. Die sich ergebende Lösung wird auf 0 0C bis +5 0C abgekühlt. 5,4 g Äthylchiorformiat werden tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten lang bei Raumtemperatur umgerührt und eineut auf 0 0C abgekühlt. 13,7 g i-Zykloheptylmethyl-2-aminomethylpyrrolidin werdentropfenweise zugegebene Das Medium wird Stunde lang bei' Raumtemperatur umgerührt, dann abgestellt. Die gebildeten Kristalle werden entwässert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 30 0C getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 22,3 g (98 #). Der Schmelzpunkt liegt bei 180 0C.
Das Produkt wird in 400 ml Isopropanol umkristallisiert* 14,3 g (63 #) Amid werden erhalten. Der Schmelzpunkt liegt
bei 180 0C/
Beispiel 43
-3rJPyy rol_id,injl)«2-methoxy-5-sulf amoy.l-
benz amici .
30 g i-Zyklopropylmethyl-O-amino-pyrrolidin und 300 ml Wasser werden in einen 1-1-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer und mit einem Verflüssiger * Das Gemisch wird auf etwa 10 0C abgelriib.lt und 50 g 2-Methoxy~ 5-«-sulfamoyl-benzoylehlorid werden schrittweise zugegebene Die Temperatur der sich ergebenden Suspension wird auf etwa 20 0C erhöht, dann erfolgt ein Erwärmen der Suspension bei . 30 0C 1 Stunde lang« Die erhaltene Lösung wird mit Holzkohle filtriert, dann mit 20%igem Ammoniak alkalisch gemacht. Es bildet sich ein gummiartiger Niederschlag heraus, der nach her in kurzer Zeit auskristallisiert« Die Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und '..in einem Ofen bei 50 0C getrocknet« 66 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 142 0C werden erhalten«
Das Produkt wird in 400 ml Äthanol umkristallisierto
45 g N«(i-Zyklopropylmethyl-3-pyrrolidinyl)-2-"methoxy-5-sulfamoyi-benzamid werden erhalten* Der Schmelzpunkt liegt bei I50 0C, die Ausbeute beträgt 64 %o
Beispiel 44
36,4 g i-Zyklohexylmethyl-S-aminO'-pyrrolidln und 200 ml Wasser werden in einen 500-ml-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk und mit einem Thermometer0 Die Lösung wird auf
210 558 -es-
+5 0C abgekühlt, dann werden 47,4 g. 2-Methoxy-5-methylsulfonylbenzoylchlorid schrittweise zugegebene Die Suspension wird anschließend 2 Stunden lang bei 20 0C umgerührt, gefolgt von einem Umrühren bei 30 0C 1 Stunde lango Das Reaktionsmedium wird sodann abgestellt, woran sich ein starkes Ansäuern mit 30 ml Salzsäure (Dichte gleich 1,18) anschließt. Eine helle, unlösliche Substanz wird abfiltriert und die Base ausgefällt, indem das Medium mit 60 ml Natronkochlauge alkalisch gemacht wird· Die Base verhält sich anfänglich ölartig, kristallisiert dann aber aus. Die weißen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei50 0C getrocknet· 57,2 g des Produktes werden erhalten, der Schmelzpunkt liegt bei 152 0C.
Das Produkt wird unter Filtration in einem heißen Zustand in 600 ml Methanol umkristallisiert· !Es bleibt zum Zwecke der Umkristallisation über lacht in einem Kühlschrank· Die Kristalle werden filtriert, mit wenig Methanol gewaschen und in einem Ofen bei 60 0C getrocknet«
51 g H-(i-Zyklohexylmethyl-3-pyrrolidinyl)-2-methoxy-5-methylsulfonyl-benzamid werden erhalten· Der Schmelzpunkt liegt bei 157 0C0 Die Ausbeute beträgt 68 56·
Beispiel 45
II-0~Zyklopropylmethyl-3— pyrrolidinyl)-2-methoxy-4-amino--5-methylsiilfamoyl-benzamid ·
7,8 g 2~Methoxy-4~amino-5-methylsulfamoyl-benzoesäure, 70 ml Azeton, 10 ml Wasser und 3 g Triäthylamin werden in einen 250-mi-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer und mit.einem Tropftriohter· Die Lösung wird auf etwa 0 0C abgekühlt und 4,3 g Isobutylchlorformiat werden_ tropfenweise zugegebene Das Gemisch wird 45 Minuten lang bei einer Temperatur zwischen 0 0C und +5 0C umgerührt, wonach 4,6 g i-Zyklopropylmethyl-3-amino-pyrrolidin tropfenweise zu-
gegeben werdenο Das Reaktionsmedium gelangt 2 Stunden lang bei Raumtemperatur zur Umsetzung und 70 ml Wasser und 7 ml Natronkochlauge werden zugegeben. Das Azeton wird unter Vakuumbedingungen verdampft und die wäßrige Phase mit 10 ml Salzsäure (Dichte 1,18) angesäuert. »
Die wäßrige Phase wird mit 15 ml Ammoniak alkalisch gemacht· Es bildet sich ein gummiartiger Wiederschlag, Dieser wird dekantiert, dann durch Dekantieren dreimal mit 30 ml 'Wasser gewaschen· Der viskose Rückstand wird heiß in 90 ml Isopropanol und 10 ml Y/asser aufgelöst. Die Lösung wird heiß filtriert, dann in einen Kühlschrank zum Zwecke der Auskristallisation abgestellt. Die Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 50 0C getrocknet,
5,8 g (50 $>) des Produktes werden erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 177 °Ce
Beispiel 46
loprft^
äthy 1 ~ s ul f ony I--Td e nz am id .
64j8 g 2-Methoxy-4~amino-5-äthylsulfonyl-benzoesäure, 650 ml Azeton und 25,2 g Triäthylamin werden in einen 1-1-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer und mit einem Tropftrichter<> Die Pestsubstanzen lösen sich vollständig auf, dann wird das Iriäthylaminsalz rasch ausgefällte Das Reaktionsmedium wird auf 0 0G abgekühlt und im Anschluß daran werden 35 g Isobutylchlorformiat tropfenweise zugegeben. Das.Medium wird 45 Minuten lang zwischen 0 0C und 5 C umgerührt, wonach 37 g i-Zyklopropylmethyl-3-aminopyrrolidin tropfenweise zugegeben werden. Die Reaktion wird weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur fortgesetzt, wonach 500 ml Wasser zugegeben werden und das Azeton unter Vakuumbedingungen verdampft wird« Ein Öl wird dekantiert und mit Methylenchiorid extrahiert. Die organische.Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuumbedin-
210 558 -*°-
gungen zur Trockne eingedampft· Der Rückstand wird heiß in 500 ml Diäthylkarbonat aufgelöst und das Produkt in eine Eiskammer zum Auskristallisieren abgestellte Die Kristalle werden filtriert, mit wenig Äther gewascbTen und in einem Ofen "bei 40 0C getrocknet.
78 g des Produktes werden erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 71-72 0C0
Beispiel 47
$]·..( I-Zykl ohexylme thyl-3-pyrr olidinyl)-2-methoxy-4-amino-5-äthyl-sulfonyl-benzamid .
7>8 g 2-Methoxy-4-amino-5-äthylsulfonyl-benzoesäure, 70 ml Azeton, 10 ml Wasser und 3 g Triäthylamin werden in einen 250~ml-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem !Thermometer und mit einem Tropf trichter. Das Gemisch wird auf 0.0C abgekühlt, und 4,1 g Isobutylchlorformiat werden tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird 45 Minuten lang bei 0 0C umgerührt und 6 g i-Zyklohexylmethyl-3-amino-pyrrolidin werden zugegeben. Die Reaktion wird weitere 2 Stunden lang bei Kaumtemperatur fortgesetzt, 80 ml Y/asser und 5 ml Katronkochlauge werden zugegeben und anschließend wird das Azeton unter Vakuumbedingungen verdampft. Έχη Öl wird dekantiert} es wird zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, dann heiß in 50 ml Äthylazetat aufgelöst. Die Lösung wird in einem Kühlschrank abgekühlt ο Die Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Äthylasetat gewäso hen und anschließend in einem Ofen bei. 50 0C getrocknet.
9,4 g Benzamid werden erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 146 0C0 Die Ausbeute beträgt 74
/WO
Beispiel 48
N-Ci-Zyklohe3cylmethyl-3-pyrrolidinyl')-2-methoxy-4-amino-5^ äthylsulfinyl-benzamid
8,5 g 2-Methoxy-4-azetamino-5-äthylsulfinyl-benzoesäure, 70 ml
Azeton, 10 ml Wasser und 3 g Triethylamin werden in einen 250-ml-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer und mit einem Tropftrichter0 Die Lösung wird auf etwa 0 0C abgekühlt, wonach 4,2 g Isobutylchlorformiat tropfenweise zugegeben werden. Das Gemisch wird 45 Minuten lang bei 0 0C umgerührt, dann werden 6 g 1-Zyklohexylmethyl-3-amino-pyrrolidin tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsmedium wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht, dann werden 50 ml Wasser zugegeben und das Azeton wird unter Vakuumbedingungen verdampft, 10 ml Natronlauge und 50 ml Wasser werden dem wäßrigen Rückstand zugegeben und im Anschluß daran erfolgt ein Kochen am Rückflußkühler 5 Stunden lange Dann wird abgekühlte Die Suspension wird zweimal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuumbedingungen zur Trockne eingedampft und-der Rückstand in 70 ml heißem Äthylazetat aufgelöst. Das Produkt wird durch Abkühlen umkristallisiert und filtrierte Es wird mit wenig Äther gewaschen und in einem Ofen bei 50 0C getrocknet.
8,2 g des Produktes werden erhaltene Der Schmelzpunkt liegt bei 143 0C. Das Produkt wird zum zweiten Mal in 90 ml Äthylazetat umkristallisiert ο 6,8 g des Amides werden erhalten« Der Schmelzpunkt liegt bei 146 0C,
' O
N~( 1-Zyklopropylme thyl-3-pyrrol idinyl )-2,4-*d imethoxy-5-äthylsulfonyl-ben zaroid
8,2 g 2,4~Dimethoxy-5-äthylsulfonyl-benzoesäure, 70 ml Azeton, 10 ml Wasser und 4,2 ml Triathylamin (Dichte gleich 0,726) werden in einen 250~ml-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer und mit einem Tropftrichter« Die erhaltene Lösung wird abgekühlt, dann werden 4,2 g Isobutylchlorformiat tropfenweise zugegeben, während die Temperatur auf etwa- 0 0C gehalten wird. Das Reaktionsmedium
210 558
wird 45 Minuten lang bei jener Temperatur zur Umsetzung gebracht, wonach 4,6 g i-Zyklopropylmethyl-3-aminopyrrolidin trqfenweise zugegeben werden· Die Lösung wird 2 Stunden lang bei normaler Temperatur umgerührt, dan*h werden 50 inl Wasser und 5 ml Hatronkochlauge zugegeben· Das Azeton wird unter Vakuumbedingungen verdampft und das unlösliche Öl dreimal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert» Die organische Phase wird zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampfte Der ölartige Rückstand wird heiß in 80 ml Butylazetat aufgelöst· Die Lösung wird filtriert, anschließend in einen Kühlschrank abgestellt, um dort auszukristallisieren· Die Kristalle werden entwässert, mit wenig Äther gewaschen und in einem Ofen bei 50 0C getrocknet·
8 g (67 #) des Produktes werden erhaltene Der Schmelzpunkt liegt bei 106 °C·
Beispiel 50
N-Q-Zyklopr opylmethyl-3-pyrroliainylmethyl)-2, 3-dimethoxy-5-sulfamoyl-benzamid
6j6 g 2,3-Dimethoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure, 50 ml Azeton, 10 ml Wasser und 3,6 ml Triethylamin (Dichte gleich 0,726) werden in einen 250-ml-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer und mit einem Tropftrichter,» Die Lösung wird auf 0 0C bis +5 0C abgekühlt und 3,6 g Isobutylchlorformiat werden tropfenweise augegeben· Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang unter Aufrechterhaltung derselben Temperatur zur Umsetzung gebracht, wonach 4,8 g 1-Zyklopropylmethyl-3-aminomethyl-pyrrolidin tropfenweise zugegeben werden. Das Reaktionsmedium wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur umgerührt, wonach 50 ml Wasser zugegeben werden und das Azeton unter Vakuumbedingungen verdampft wird. Weitere 50 ml Wasser werden zugegeben und die Lösung wird mit 5 ml Ammoniak (Dichte = 0,91) alkalisch gemacht. Als Nieder-
schlag bildet sich ein Öl heraus. Die Suspension wird dreimal mit 50 ml1 Methylenchiorid extrahierte Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter Vakuumbedingungen verdampft. Der Rückstand wird in kochendem Äthylazetat aufgelöst« Er kristallisiert heiß aus· Die Kristalle werden gekühlt, filtriert und in einem Ofen bei 50 0C getrocknet»'
2,7 g (27 ίο) des Produktes werden erhalten« Der Schmelzpunkt liegt bei 146 0O. '
Beispiel 51
.ldinyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoyl-
benzamid
7j85 g*2,3-Dimethoxy~5-sulfamoyl-benzoesäure, 50 ml Azeton, 10 ml Wasser und 3 g Triäthylamin werden in einen 250-ml-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer und mit einem Tropftrichter0 Das Gemisch wird auf 0 0C abgekühlt und 4,2 g Isobutylchlorformiat werden tropfenweise zugegeben« Das Gemisch'wird 45 Minuten lang bei 0 0C umgerührt, wonach 6 g 1-Zyklohexylmethyl-3-amino-pyrrolidin tropfenweise zugegeben werden« Das Umrühren wird weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur fortgesetzt, dann werden 80 ml Wasser zugegeben und das Azeton wird unter Vakuumbedingungen verdampft« Das Produkt kristallisiert aus· Es wird filtriert, mit Wasser gewaschen, dann in 150 ml Wasser und .20 ml Salzsäure erneut aufgelöst« Die Lösung wird mit Holzkohle filtriert und das Piltrat mit Ammoniak alkalisch gemacht« Eine ölartige Substanz wird ausgefällt und kristallisiert langsam aus. Die ICristalle werden entwässert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 50 0C getrocknet.
6)8 g (53 #) des Produktes werden erhalten* Der Schmelzpunk liegt bei 167 0CB
210 558 .-.*-; :v
Beispiel 52
IT-C 1-Zyklopr ο pylme thyl-3-pyrr ölid inyl)-2-
7,3 g 2-Methoxy-5-äthylsulfonyl- benzoesäure, 70 ml Azeton, 10 ml Wasser und 4 g Triethylamin werden in einen 250-ml-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer und mit einem Tropftrienter« Die lösung wird auf 0 0C abgekühlt und 4,2 g Isobutylchlorformiat werden tropfenweise zugegeben· Das Reaktionsmedium wird im Anschluß daran 45 Minuten lang zwischen 0 0C und +5 0C umgerührt, wonach 4,6 g 1-Zyklopropy!methyl-3-amino-pyrrolidin (0,033 Mole) tropfenweise zugegeben werden· Das Reaktionsmedium wird 2 Stunden lang zur Umsetzung gebracht.
50 ml Wasser und 5 ml 40$ige Natronkochiauge werden zugegeben, das Azeton wird unter Vakuumbedingungen verdampft und die eich ergebende Suspension zweimal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das lösungsmittel unter Vakuumbedingungen verdampft. Das Rückstandsöl wird in 80 ml Isopropanol aufgelöst· Diese Lösung wird mit 7 ml Chlorwasserstoffäthanol mit ungefähr 4,7N angesäuert und in einen Kühlschrank abgestellt. Die Kristalle werden abfiltriert und in einem Ofen bei 50 0C getrocknet» Das erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 170 0C. ' ' "
Die Ausbeute beträgt 5,5 g (46 ^).
Beispiel 53 '
Έ~( 1-Zyklopr opylmethyl-3-pyrrolid inyl-methyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid
5,8 g 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure, 50 ml Azeton, 10 ml · Wasser und 3,6 ml Triäthylamin (Dichte = 0,726) werden in einen 250-ml-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer und mit einem Tropftrichter.
210 558 - ?5-
Die Lösung wird auf etwa +10 0C abgekühlt, dann werden 3j6 g Isobutylchlorformiat tropfenweise zugegeben«) Das Reaktionsmedium wird 30 Minuten lang bei 0 0C zur Reaktion gebracht, wonach 4,5 g i-Zyklopropylmethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin tropfenweise zugegeben werden· Das Medium wird eine weitere Stunde lang bei Raumtemperatur zur Umsetzung gebracht, 50 ml Wasser werden zugegeben und das Azeton wird unter Vakuurnbe-. dingungen verdampft«, Das Reaktionsmedium wird des weiteren mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 10 ml Ammoniak (Dichte gleich 0,91) alkalisch gemacht. Das viskose Produkt, welches zum Ausfällen gebracht wird, kristallisiert langsam aus« Die Pestsubstanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 50 ml Äthanol umkristallisierto
3,8 g (41 $) Benzamid werden erhalten« Der Schmelzpunkt liegt bei 177 0C*
Beispiel 54
2~pyrr^ -
gulfonyl~ben ζamid .
13 g 2,4~-Dimethoxy-5~methyl-sulfonyl-benzoesäure, 150 ml Azeton, 28 ml Y/asser und 7 ml Triäthylamin (Dichte = 0,72β) werden in einen 250-ml-Kolben eingegeben, ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer, mit einem Verflüssiger und mit einem Tropftrichter« Die Suspension wird auf 0 0C bis +5 0C abgekühlt, dann werden 5,4 g A'thylchlorf ormiat tropfenweise zugeben* Das Gemisch wird 45 Minuten lang bei Raumtemperatur umgerührt und auf etwa 0 0C abgekühlt, dann werden 13,8 g i-Zyklooktyl-2-aminomethyl-pyrrolidin tropfenweise zugegeben* "Ss kommt zu einer vollständigen Solubilisierung« Das Reaktionsmedium wird bei Raumtemperatur umgerührt, dann- abgestellt· Die Lösungsmittel werden unter Vakuumbedingungen verdampft und der Rückstand wird in 100 ml Wasser und 20 ml Salzsäure (Dichte = 1j18) aufgelöst. Die organische Phase wird dreimal mit 50 ml Methylenohlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat
210 558 >:** -
.getrocknet, filtriert und unter Vakuumbe dingung en zur Trockne eingedampft ο Der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wird in Gegenwart von Euß filtriert und das Filtrat mit 10 ml Ammoniak alkalisch gemacht» 1Es bildet sich ein gummiartiger Niederschlag herauso Dieser wird dreimal mit 50 ml Methyelenehlorid extrahiert und die organische lösung zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen und über lagnesiumfulfat getrocknet. Anschließend wird filtriert· Dann wird das Lösungsmittel unter Vakuumbedingungen verdampft und der Rückstand in 200 ml Isoprop&nol umkristallisierto Die Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit wenig Eisisopropanol gewaschen und in einem Ofen bei 50 0C getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 14,2 g (63 fo). Das Produkt schmilzt bei 158-159 0C,
Beispiel 55
K-'Ci-Zyklopentyl-2-pvrrolidinyl-meth3rl)-.2)4-dimethoxy-5-methylsulfonyl-benzamid .
91 g 2,4-Dimethoxy-5-methylsulfonyl-benzoesäure, 400 ml Azeton, 130 ml Wasser und 48,6 ml Triäthylamin werden in einen 1-1-Kolben eingegeben^ ausgestattet mit einem Rührwerk, mit einem Thermometer und mit einem Tropftrichtero 47,6 g Isobutylchlorformiat werden tropfenweise der erhaltenen Lösung zugegebene Die Temperatur liegt bei etwa 10'0C, Das Gemisch wird 40 Minuten lang umgerührt, dann werden 58,8 g 1-Zyklopentyl-2-aminomethyl-pyrrolidin tropfenweise bei etwa 0 0C zugegeben. "Ein Niederschlag tritt nach 30minütigem Umrühren bei Raumtemperatur in Erscheinung. Dem Reaktionsgemisch wird Zeit zum Umsetzen gelassen, dann wird der Niederschlsg abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 74 g einer rohen Version des Produkts werden erhaltene Der Schmelzpunkt liegt bei 198 0C.
Das Filtrat wird unter Vakuumbedingungen zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser und 20 ml Natronkochlauge aufgelöst. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und in einem Ofen getrocknet. Diese endgültige Version des Produktes weist eine Masse von 47 g auf.
Das Gemisch der ersten und zweiten Versionen des Produktes wird in 1300 ml Wasser mit einem Gehalt von 40 ml Salzsäure (Dichte gleich 1,18) aufgelöst. Die Lösung wird in Gegenwart von 5 g Holzkohle filtriert und das Produkt durch die Zugabe von 45 ml Batronkochiauge erneut ausgefällt» Es bildet sich eine gummiartige Substanz heraus und kristallisiert langsam aus» Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 60 C getrocknet,
95 g des Amides werden erhalten.
Die Kristalle werden in 2500 ml kochendem Azetonitril aufgelöste Die Lösung wird filtriert und in einem Kühlschrank abgekühlt. Der Niederschlag wird entwässert, mit wenig Azetonitril gewaschen, dann mit Wasser, und in einem Ofen bei 50 0C getrocknet O
73 g des Produktes (51 $) werden erhaltene Der Schmelzpunkt liegt bei etwa 212 0O,
Die Produkte gemäß der vorliegenden Erfindung werden in der Form von Kapseln, Tabletten, Pillen, in Granulatform oder als eine injizierbare Lösung verwendet. Die Herstellung dieser Präparate ist an und für sich bekannt. Es könnten Substanzen verwendet werden, welche sich relativ zu den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung inert verhalten. Zu diesen Substanzen sind u.a. zu zählen: Milchzucker, Magnesiumstearat, Stärke, Talk, Zellulose, Levilit, Alkalimetal1-Iaurylsulfate, Saccharose und die Bindemittelj von denen im allgemeinen bei den Arzneimitteln Gebrauch gemacht wird.
Die Verbindungen können in Dosen zu 50-750 mg pro Tag in einer Verabreichung oder in mehreren Verabreichungen appliziert werden«
210 558 -,-
"Die Beispiele, die folgen, "betreffen pharmazeutische Präparate, die in einer bekannten Art und Weise aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden.
Beispiel 56 - Tabletten N-( 1-Zyklopr opylmethyl-2-pyrrölidinylmethyl)-
2f3-dimethoxy-5-sulfanoyl-benzamid ...... 0 .·.*·.···· ο · 100 mg
Getrocknete Stärke ....·.··.oo.eoe..·. e.o0oe. oo....... 20 mg
Milchzucker .. .00,..0.O9,.oo......oo.o.. O09.....oo.o.β 100 mg
Methyl Zellulose 1500 cPs • •••••,••»••o« ····.·· .*.·<.·<.«·. 1,5 mg
L evil it »ν. 0 ·· ο.. «·<··οο·Ό ·.. ο. ...·.«< οοοο ..ο.... 10 mg
Magnesiumstearat ο.ό«ο»ο····ο··ο···ο··»οο· ooo..ooo.0.o 4 mg
für jeweils 1 Tablette·
Beispiel 57 - Kapseln N^-C 1-Zyklopr opylmethyl·- 2-pyrr olidinylmethyl)-
2-methoxy-4-amino-5-äthylsulfonyl-benzamid ·ο··»·βοοο· 50 mg
Mikrokristalline Zellulose . ·β ο ·<> . ο ο. ο ο ·«·»······ ·οο· · 50 mg
Methylzellulose 1500 cPs ....o... o«...> <.<>» 1 ig
Magnesiumsteärat ...0..0000....0....000...0.....990..O 5 mg Talk .oo.«ο.·οοο.0.0....0.O.ο.·.ο··ο··ο·o.ooooo.o....ο 2 mg
für 3'eweils 1 Kapsel.
Beispiel 58 - Ingizierbare Lösung M"-Ci-Zyklopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-
i 2t3-dimethoxy-5-sulfamoyl-benzamid .··.<>...·.. e. ..o... 40 mg
1N-SaI ζ säure ·· 0* ο ο. ·οΟ ν «ο ο. .ο «ο ·· ο ·.. .·Ό ν. · ν ·ο· · ο·· νο# 0,10 ml
Natriumchlorid «>«.«οοοο·«,>· · .οΟο·.ο··.Οοο«»*«·ν ν ο.·» 14 mg
für jeweils 2 ml» "
Beispiel 59 - Injizierbare Lösung .
|T-Ci-ZykloprOpylmethyl--2-pyrrolidinylmethyl)-
2-metho^:iy-4-amino-5-äthylsulfonyl—benzamid ...oo...o.» 100 mg
j ι · -™
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1N-Salzsäure <>· ........ ο ·· ο .. ο .... · ο Vo'.... β ····<>.... 0,250 ml Natriumchlorid ·0 ο οο··β·οο·· ····»·· ...0.....0.0.O**. 8 mg
für jeweils 2 ml» '
Zur Herstellung der Tabletten wird die ausgewählte Verbindung mit der Stärke und dem" Milchzucker gemäß dem Verfahren der sukzessiven Verdünnungen gemischt; das Gemisch wird mit Methylzellulose granulierte Levilit, Magnesiumstearat und Talk werden den Granalien zugegeben, bevor die Tabletten gepreßt •werden.
Es ist möglich, die MethylZellulose durch irgendein anderes geeignetes Granulierungsmittel zu ersetzen, wie etwa'durch Äthylzellulose, durch Polyvinylpyrrolidin oder durch Stärkekleister* Das Magnesiumstearat kann durch Stearinsäure ersetzt werden«,
Bei der Herstellung von injizierbaren Lösungen besteht die lichkeit, die erfindungsgemäße Verbindung in den folgenden Säuren aufzulösen: In Salzsäure oder Lävulinsäure, in Glukonsäure oder in Glukoheptonsäure»
Die Lösung wird unter sterilen Bedingungen hergestellt und mit einem Alkalimetallchiorid, wie zum Beispiel mit Natriumchlorid, isotonisch gemacht, anschließend v/erden Stabilisierungsmittel hinzugegebene Es besteht ebenfalls die Möglichkeit, dieselbe Lösung ohne Hinzufügung irgendwelcher Stabilisierungsmittel herzustellen; Die Ampulle wird dann unter einer Stickstoffatmosphäre gefüllt und 72 Stunde lang bei 100 0C sterilisiert.
Die pharmakodynamischen Untersuchungen an den erfindungsgemäßen Verbindungen und im besonderen eine Untersuchung ihrer V/irkungsweise als Antiemetikum (im Gegensatz zu dem Apomorphin, welches bei Hunden subkutan verabreicht wird, ist die Wirkungsweise der erfindungsgemäßen Verbindungen 5-20mal größer als diejenige bekannter Verbindungen derselben Reihe) haben uns zu der Auffassung gebracht, daß diese Verbindungen über ent-
210 558
-so-
sprechende Eigenschaften verfügen, auf das zentrale Nervensystem einzuwirken·
Die geringe Giftigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen und das Fehlen irgendwelcher unerwünschter Nebenwirkungen, wie etwa ein Starrkrampf, der normalerweise in Verbindung mit dieser Art von Produkten auftritt, macht diese Verbindungen besonders bedeutungsvoll»
Die akute Giftigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist an Mäusen untersucht, worden. Die letalen Dosen 50 sind in der weiter unten folgenden Tabelle wiedergegeben*
Tabelle;
bei männlichen Mäusen (ausgedrückt in mg/kg)
Verbindung
iev0
i.p
s.c.
oral
1 60 - 64,5 372 - 403 930 2280
OJ 52,5 - 54,6 203, 5 - 220 380 - 396 1260- 1325
3 152 - 155 555
Ά 48 725
VJl 48 - 52,5 264 - 280 924 3600 - 3630
6 51 - 51,75 96 - 108 170- 186
7 72,- 73,8 159 ,5 - 172 290 - 319 600 - 682
8 '23,5 - 25,8 70 - 72,5 90 - 93 256
9 84 - 87,5 172 ,5 - 188,5 450 1020 - 1080
10 26,4 - 28,7 77, 5 - 78 85 - 86 198 - 210
11 15,3 - 15,6 79, 2 - 81,6 180 - 184 300 - 320
12 55,9 - 56,4 142 - 133 407 - 420 510 - 546
13 40,8 - 41 ·
14 31,2 - 32 82 -87 128 - 138 259 - 270
15 28,8 - 29
16 61,5 - 62 175 - 180 430 - 444 400 - 414
17 96 - 105 159 ,5 - 162
18 26,4 - 27 103 - 106 120 - 126 599 - 626
19 62,5 - 68,2 258 - 280 703
20 64,5 - 70 221 590 - 614 514 - 516
210 558 -si-
Verbindung » 41 χ.ν. 45, β i.pc 152
21 37 ,8 - ,8 147 - 145,2
22 51 - 40 52, 8 133 -
23 ,8 - 185
SoOo . ΟΓΘ,Ι
336 - 342 348 - 380 560 - 572
Verbindung 1: lT-(i-Zyklopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-
- 2,3-dimethoxy-5-sulfamoyl-benzamid
Verbindung 2: N~(i-Zyklopropylmethyl~2^pyrrolidinylmetliyl)-2-methOxy-4-amino-5-äthylsulfonyl-benzamid
Verbindung 3: lI-(i-Zyklopropyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-. 5-sulfamoyl-benzamid
Verbindung 4: l·I-(1-Zyklopenΐyl-2-pyrrolidinylmethyl)~2-methoxy-
- 5-sulfamoyl-benzamid
Verbindung 5t N-(i-Zyklohexyl-2-pyrrolidinylmethyl)~2-methoxy-
- 5-sulfamoyl-benzamid
Verbindung 6: N-(i-Zyklohexyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-
- 4-amino-5-äthylsulfonyl-benzamid
Verbindung 7: N-(i-Zylclohexyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-diiaethoxy-5-inethyl-sulf amoyl-benzamid
Verbindung 8: U-(i-Zyklohexyl-2-pyrrolidinylmeth.yl)-2-methoxy-4-amino-5-oh.l or-benzamid
Verbindung 9: 1Τ-( 1-Zyklohexyl-2-pyrr öl id inylmethyl )-2-methoxy-
- 5-methyl-sulfamoyl-benzamid
Verbindung 10: N-(1-Zyklohexyl-2-pyrrolidinylmeth.yl)-2-metlioxy-4.5-azimidoben3amid
Verbindung 11: l'i-(i-(Zykloliexyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-propargyl· oxy-3,5-dichlorbenzamid
Verbindung 12: N-(1-(1'-Adamantyl)-2-pyrrolidinylmethyl)-2- ' .metIioxy-5-methylsulf onyl-benzamid .
210 558 -sz-
Verbindung 13t 'U-(I-(Ir-Adamantyl)-2-pyrrolidinylmethyl)-2-
- methoxy-5-sulfamoyl-benzamid
Verbindung 14: N-(1-(1f-Adamantyl)-2-pyrrolidinylmethyl)-2-
- methoxy-5-äthyl-sulfonyl-benzamid
Verbindung 15: F-(1-(1f-Adamantyl)-2-pyrrolidinylmethyl)-2-. iaethoxy-4,5-azimido-benzamid
Verbindung 16: F-(1-Zykloheptyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-
methoxy-5-niethyl sulfonyl—benzamid
Verbindung 17: K-(i-Zykloh.ezylmethyl-3-pyrrolidinyl)-2-methoxy-'
- 5-methylsulfonyl-benzamid
Verbindung 18: N-(i-Zyklohexyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-
4-amino-5-methylsulfamoyl-benzamid
Verbindung 19: lT-(i-Zyklopropylmethyl-3-pyrrolidinylmethyl)-
- 2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid
Verbindung 20: N-(i-Zyklopentyl-2-pyrrolidinylmethyl)~2~methoxy-. 4-c]üor-5-äthylsulfonyl--benzamid
Verbindung 21: N-(1-Zyklopentyl-2-pyrrolidinylmetliyl)-2-methoxy-
4-amino-5-äth.ylsulf inyl -benzamid
Verbindung 22: H"-(i-Zyklohexylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-
- methoxy-4-amino-5-ätiiyl sulfonyl -benzamid
Verbindung 23: U-(i-(2f-ITorbornyl)-2-pyrrolidinylmethyl)-2-. methoxy-4-amino-5-äthylsulfonyl-benzamid
Die Wirkungsweise als Antiemetikum relativ zu dem Apomorpiiin ist an Hunden naoh. der Methode von Chen und Ensor gemessen worden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden subkutan 30 Minuten vor dem Apomorphin verabreicht, welches subkutan in einer Dosis von 100 yug/kg verabreicht wurdeo '
Die folgenden Ergebnisse wurden erzielt:
210 558 - S3-
LDtTQ subkutan bei Hunden, ausgedruckt in >ug/kg
!Sg1*1"" * 1 2 3 12 16 17 22
LDcn 2,2 0,4 8 9,5 2 · 1,75 Wirkung gleich 0 89 fo bei 10 /Ug/kg
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen-praktisch keine kataleptisehe Wirkung auf«
Die Benzamide wurden männlichen Ratten subkutan verabreicht. Das Kriterium für den kataleptischen Zustand besta d darin, daß die Tiere 30 Sekunden lang unbeweglich, sein sollten, wobei ihre hinteren Gliedmaßen voneinander getrennt werden, sorgfältig angeordnet auf hölzernen Würfeln mit einer Höhe von 4 cm, wodurch die Tiere in eine ungewöhnliche und unbequeme Lage gebracht werden. Die kataleptisehe Wirkung-wurde gemessen, als die Wirkungsweise der erfindungsgemäßen Verbindungen maximal vorhanden war, d.h.o, 5-6 Stunden nach, der Verabreichung des Produktes. '
Es wurde festgestellt, daß eine Dosis von 100 mg/kg der Verbindungen 2, 5, 6, 9, 10, 13, 15, 18, 19, 20, 21 und 23 keinerlei kataleptisehe Wirkung aufwies und daß eine Dosis von 200 mg/kg der Verbindungen 1, 7, 12 und 14 einen kataleptischen Zustand bei 10 % der Tiere hervorrief.

Claims (2)

  1. Erfindungsanspruch
    R. einer Zykloalkyl-, einer Zykloalkenyl_, einer Bizykloalkyl- oder einer Tzizykloalkylgruppe entspricht;
    A eine Einfachbindung darstellt oder eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomenj --
    η gleich 0, 1, 2 oder 3 ist; :
    Re einem Wasserstoffatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 3
    Kohlenstoffatomen oder einer Alkenyl- oder Alkynylgruppe . entspricht; - .
    R^, Rp» R3» Rg Wasserstoff- oder Halogenatome sind, Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Azetamino-, Sulphamoyl-, Alkylsulphamoyl-, Dialkylsulphamoyl-, Alkylsulphonyl- oder Alkyl« sulphinylgruppen entsprechen oder zur Bildung einer Azimidogruppe verbunden sind,
    wobei, wenn R. einer Zykloalkylgruppe entspricht, R,-ein Wasserstoffatom ist oder eine Alkylgruppe darstellt., A einer Sinfachbindung entspricht und η gleich 0 ist,
    wenigstens einer der Substituenten
    Rg eine
    Alkylsulphonyl- oder Alkylsulphinylgruppe darstellt oder zwei von diesen Substituenten zur Bildung einer Azimidogruppe verbunden sind;
    210 S5
    wenn TR. einer Zykloalkylgruppe entspricht, Er eine Methylgruppe ist, A eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, η gleich 1 ist und die Amidkette mit der 2-Stellung des Pyrrolidine verbunden ist, kann R-j ein Halogenatom oder eine Sulphamoyl«, eine Alkyl sulphamoyl-, eine Dialkylsulphamoyl- oder eine Alkylsulphonylgruppe nur in den Fällen sein, sofern R2, Ro, Rg nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind, sowie deren Additionaaalze mit pharmakologisch akzeptablen Säuren, deren quaternäre Ammoniumsalze, deren Oxide und deren links und rechtsdrehende Isomere, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Säure der Formel (II):
    0OH
    (H)
    wobei R^, R2, Ro» Rc» Hg den obigen Bedeutungen entsprechen, oder eines ihrer reaktionsfähigen Derivate mit einem primären Amin der allgemeinen Formel (III);
    - (CH2)
    (III)
    wobei n, A5 R. den obigen Bedeutungen entsprechen, oder eines ihrer reaktionsfähigen Derivate, mit oder ohne vorhandenes Kondensationsmittel oder unter Verwendung einer lonenaustauschsäulee
    210 558 -*-
  2. 2# Verfahren, zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) gemäß Punkt 1, gekennseichnet durch die Umsetzung eines reaktionsfähigen Derivates der Säure der Formel (II) mit einem primären Amin der Formel (IV):
    - (CH2)n
    (BT)
    Hai « Hai
    wobei η gleich 0, 1,2 oder 3 ist und Hai einem Chlor-,
    Brom— oder Jodatom entspricht,
    um zu einer Verbindung der Formel (V) zu gelangen:
    (V)
    wobei R^, R2, Rot Bet Rg» Hai, η den obigen Bedeutungen entsprechen, und diese Verbindung dann mit einem Amin der Formel (VI) umgesetzt wird:
    H2N
    - A
    (VI)
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8101536L (sv) * 1981-03-11 1982-09-12 Astra Laekemedel Ab Bensamid-derivat
SE8205135D0 (sv) * 1982-09-09 1982-09-09 Astra Laekemedel Ab Benzamido-derivatives
CH656126A5 (de) * 1983-08-18 1986-06-13 Ciba Geigy Ag Durch 2-propynyloxygruppen substituierte phthalsaeureanhydride.
SE8400478D0 (sv) * 1984-01-31 1984-01-31 Astra Laekemedel Ab Oxysalicylamido derivatives
US5240957A (en) * 1984-01-31 1993-08-31 Astra Lakemedel Akteibolag Oxysalicylamido derivatives
FR2574795B1 (fr) * 1984-12-18 1987-11-20 Ile De France Nouveau procede industriel de synthese du n-((1'-allyl 2'-pyrrolidinyl) methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide
FR2586018B1 (fr) * 1985-08-12 1988-03-25 Ile De France Nouveau benzodioxepanne, son procede de synthese et ses applications en therapeutique
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
US5154913A (en) * 1987-11-19 1992-10-13 Vanderbilt University Radioiodinated benzamines method of their use as radioimaging agents
EP0320630A1 (de) * 1987-11-19 1989-06-21 The Vanderbilt University Enantiomerische Jodbenzamide
EP0443498A1 (de) * 1990-02-19 1991-08-28 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Isoindolinderivate
FR2678266A1 (fr) * 1991-06-28 1992-12-31 Delagrange Laboratoires Nouveaux derives de 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzamide utiles comme anxiolytiques.
US6517811B2 (en) 1993-05-06 2003-02-11 Research Corporation Technologies, Inc. Compounds for cancer imaging and therapy
US5911970A (en) * 1993-05-06 1999-06-15 Research Corporation Technologies, Inc. Methods for cancer imaging and therapy using benzamine compounds
WO1994026314A1 (en) * 1993-05-06 1994-11-24 John Christy S Compounds for cancer imaging and therapy
US5993777A (en) * 1993-05-06 1999-11-30 Research Corporation Technologies, Inc. Benzamide compounds for cancer imaging and therapy
CN103450058B (zh) * 2013-09-18 2015-10-14 广安凯特医药化工有限公司 一种氨磺必利酸的制备方法
CN105503666A (zh) * 2015-12-30 2016-04-20 苏州诚和医药化学有限公司 一种便捷合成2-甲氧基-5-氨磺酰基苯甲酸甲酯的方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3342826A (en) * 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
FR6787M (de) * 1967-08-17 1969-03-17
US3891671A (en) * 1968-08-01 1975-06-24 Ile De France N-(2-pyrrolidyl or piperidyl alkyl)-4-hydroxy benzamides
US3959477A (en) * 1968-08-01 1976-05-25 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Methods of protection against emesis in mammals by administration of a heterocyclic benzamide
GB1364231A (en) * 1968-12-23 1974-08-21 Robins Co Inc A H N-/1-substituted-3-pyrrolidinyl/benzamides and thiobenzamides
US3577440A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-amido-pyrrolidines
FR2097031A1 (en) * 1970-07-29 1972-03-03 Berri Balzac 2-aminoethoxyethyl-6,6-dimethyl nor pinane derivs - local anaesthetics spasmolytics and anticholinergics
GB1392194A (en) * 1971-09-23 1975-04-30 Wyeth John & Brother Ltd Pyrrolidine derivatives
US3966957A (en) * 1972-04-03 1976-06-29 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
US4279822A (en) * 1972-04-03 1981-07-21 A. H. Robins Company, Inc. N-(1-Substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides
US3862139A (en) * 1972-06-23 1975-01-21 Delmar Chem Heterocyclic benzamide compounds
US4048321A (en) * 1973-12-14 1977-09-13 Science Union Et Cie Disubstituted azabicycloalkanes
CH605793A5 (fr) * 1974-03-05 1978-10-13 Soc Et Scient Et Ind Procédé de préparation de nouveaux N-(1benzylpyrrollidinil 2-alkyl) benzamides substitués
US4172143A (en) * 1974-12-18 1979-10-23 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
SE412908B (sv) * 1974-12-18 1980-03-24 Synthelabo Forfarande for framstellning av terapeutiskt aktiva 2-metoxibensamider innehallande en pyrrolidin- eller en piperidinrest
US4158060A (en) * 1974-12-18 1979-06-12 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
US4039672A (en) * 1975-01-11 1977-08-02 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France N-(1'-allypyrrolidinyl 2'-methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide and its pharmaceutically acceptable salts
GB1520584A (en) * 1975-04-02 1978-08-09 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2 - alkoxy - 5 substituted benzamide derivatives and their use in pharmaceutical compositions
US4197243A (en) * 1975-04-02 1980-04-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. N-1-Benzyl-3-pyrrolidinyl-4-dimethylamino benzamide derivatives
CH614709A5 (de) * 1975-09-25 1979-12-14 Ciba Geigy Ag
JPS5248661A (en) * 1975-10-14 1977-04-18 Synthelabo 22methoxyybenzamide derivatives
NZ186175A (en) * 1977-01-27 1980-03-05 Shionogi & Co Meta-sulphonamidobenzamide derivatives
FR2415099A1 (fr) * 1978-01-20 1979-08-17 Ile De France Nouveaux derives de 4-amino-5-alkylsulfonyl ortho-anisamides, leurs procedes de preparation et leur application comme psychotropes
IL61642A0 (en) * 1979-12-20 1981-01-30 Beecham Group Ltd Aniline derivatives,their preparation and pharmalceutical compositions containing them
IL61972A0 (en) * 1980-01-30 1981-02-27 Beecham Group Ltd Azabicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4352802A (en) * 1980-06-10 1982-10-05 Beecham Group Limited Bicyclo[3.3.1]nonyl-benzamide
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
US4816471A (en) 1989-03-28
IL56413A0 (en) 1979-03-12
IT7947707A0 (it) 1979-01-18
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IE48209B1 (en) 1984-10-31
AT377254B (de) 1985-02-25
DE2901170C2 (de) 1992-09-17
SE463972B (sv) 1991-02-18
DK21079A (da) 1979-07-21
YU268582A (en) 1987-10-31
YU10579A (en) 1983-02-28
FR2440946B2 (de) 1981-07-17
NO790179L (no) 1979-07-23
EG13764A (en) 1982-06-30
ATA39779A (de) 1983-10-15
CH641154A5 (fr) 1984-02-15
ATA301483A (de) 1984-10-15
CH639369A5 (fr) 1983-11-15
GB2083459A (en) 1982-03-24
ES477783A1 (es) 1979-10-16
GB2013662B (en) 1982-10-06
JPS54138553A (en) 1979-10-27
JPS6343386B2 (de) 1988-08-30
HU177902B (en) 1982-01-28
DK157008C (da) 1990-03-26
RO80716A (ro) 1982-12-06
SE449862B (sv) 1987-05-25
AU4337479A (en) 1979-07-26
FR2440946A2 (fr) 1980-06-06
HK12284A (en) 1984-02-24
GB2083459B (en) 1982-12-15
SE7900419L (sv) 1979-07-21

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