MC1231A1 - Nouveaux benzamides heterocycliques substitues,leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement - Google Patents

Nouveaux benzamides heterocycliques substitues,leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement

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MC1231A1
MC1231A1 MC791354A MC1354A MC1231A1 MC 1231 A1 MC1231 A1 MC 1231A1 MC 791354 A MC791354 A MC 791354A MC 1354 A MC1354 A MC 1354A MC 1231 A1 MC1231 A1 MC 1231A1
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MC
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benzamide
methoxy
methyl
water
amino
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MC791354A
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M Thominet
J Monier
J Acher
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Ile De France
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Description

/
a
-2-
Les composés de l'invention sont définis par la formule :
(I)
bicycloalkyle
5* -A est une simp^be^lia^son ou une chaine hydrocarbonée saturée ou insaturée comportant 1 à 3 atomes de carbone.
- n est égal à 0, 1, 2 ou 3.
- R,. est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcyn^le.
•Ao - Rj, R2, Rj, Rg sont des atomes d'hydrogène ou d'halogène,
des groupes alkyle, alcoxy, amino, acétamino, suif amoyle., alkylsulfamoyle, dialkylsulfamoylej alkylsulfonyle ou al-kylsulfinyle ou bien sont liés entre eux pour former un groupe azimido.
avec les conditions suivantes :
- Lorsque est un groupe cycloalkyle, R,. un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, A une simple liaison et n est égal à 0,
au moins un des substituants R,, R2, R^, Rg est un groupe &e>, . alkylsul fonyle ou alkylsulf inyle ou bien deux de ces substituants sont lies entre eux pour former un groupe azimido.
dans laquelle- :
- R^ est un groupe cycloalkyle, cycloalcényle, ou tricycloalkyle.
' — Lorsque est un groupe cycloalkyle, R^ un groupe inéthyle, A un groupe alkylêne comportant 1 à 3 atomes de carbone, n est égal a 1 et la chaine amide est liée en 2 de la pyrrolidine.,
■ - V,'
£/. ^"1 ne Peut être un atome d'halogene, un groupe sulfamoyle,
' alky1sulfamoyle, dialkjrlsulfamoyle ou alkylsulfonyle que dans le cas où R2» Rg» Rg ne sont pas simultanément des atomes d'hydrogène,
-te. L'invention concerne également les sels d'addition avec des acides pharmacologiquement acceptables, les sels d'ammonium quaternaire, les oxydes, et les isomères lévogyres et dextrogyres des composés de formules. (I) .
Les composés de la présente invention sont préparés par réaction d'un acide de formule :
COOII
(II)
dans laquelle Rj, R2, R^» R5» Rg> sont définis comme précédemment, ou l'un de ses dérivés réactifs tels que halogènure d'acide, ester d'alkyle, ester réactif comme ester méthoxy méthylique ou ester > cyanométhylique, ester aromatique, N-hydroximide ester, anhydride
symétrique ou anhydride mixte formé par exemple â partir d'un ester d'acide carbonique ou d'un ester haloformique, azide, hydrazide, azolide, isôthiocyanate d'acide, trichloroacétophone, dérivé de triphénylphosphine, avec une aminé de formule :
O
H2N - (CH2)n
N
R,
(III)
10
dans laquelle A, R^ et n sont définis comme précédemment, ou l'un de ses dérivés réactifs tels que dérivé obtenu par réaction de 1'aminé avec un chlorure de phosphore, 1'oxychlorure de phosphore, un dialkyl, diaryl ou orthophénylSnechlorophosphite, un alkyl ou aryldichlorophosphite, isothiocyanate de l'aminé, sulfamide ou urée substituée.
L'invention n'est pas limitée aux dérivés de l'acide et de 1'aminé cités ci-dessus.
La réaction d'amidification peut être réalisée in situ ou après isolement du dérivé intermédiaire.
15 II est également possible d'effectuer la réaction de l'acide libre et de 1'aminé libre en présence d'un agent condensant tel que le tétrachlorure de silicium, le trlchlorophénylsilane, l'anhydride phosphorique, un carbodiimide ou un alcoxyacétylène.
Les composés de formule (I) peuvent également être préparés 20 'par' réaction de l'acide de formule (II) ou de l'un de ses dérivés réactifs définis comme précédemment avec une dihaloalkyiamine de formule :
o
Jtô -
H2N - <CH2>n / \ (IV)
/
Hal Hal dans laquelle n est défini conrnie précédemment et l'halogène est un atome de chlore, brome ou iode puis par réaction du composé obtenu de formule :
PONH (CH0 ) & n
\
Hal Hal
(V)
avec une aminé de formule :
H2N ~ A ~ R4
(VI)
dans laquelle R^ et A sont définis comme précédemment.
Les procédés de préparation des composés de la présente invention sont résumés dans le schéma suivant :
t
-.6 -
SCHEMA DE REACTION
CONH- (CH.) " £ n
,^°R5
I
A \
R,
Les réactions d'amidification peuvent être effectuées en présence ou en l'absence de solvant.
Les systèmes utilisés comme solvants, inertes vis-â-vi's de la réaction d'amidification, sont par exemple des alcools, polyols, 5 cétones, benzène, toluène, 'dioxanne, chloroforme, diméthyl-éther du diéthylêneglycol. Il est aussi possible d'utiliser comme solvant un excès de 1'aminé employée comme matière première. Il peut être préférable de chauffer le mélange réactionnel pendant .l'amidification, par exemple jusqu'au point d'ébullition des 10 solvants cités ci-dessus.
Le composé obtenu selon le procédé de l'invention peut réagir • si nécessaire avec des acides minéraux ou organiques pharmacauti-quement acceptables tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide 15 oxalique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide méthane-suifonique, pour donner des sels d'addition d'acide.
Il peut également réagir, si nécessaire, avec des halogé-nures ou des sulfates d'alkyle pour donner des sels d'ammonium 20 quaternaire.
Il peut aussi être oxydé, d'une manière connue en soi, par exemple au moyen d'eau oxygénée et de bioxyde de manganèse, pour donner le N-oxyde correspondant.
Afin d'illustrer les caractéristiques techniques de la 25 présente invention, quelques exemples de réalisation vont être décrits, étant bien entendu que ceux-ci ne sont pas limitatifs quand à leur mode de mise en oeuvre et aux applications que l'on peut en faire.
EXEMPLE 1
30 K-(l-cyclohexyl-2-pyrrolidyl-méthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chloro benzamide
Dans un ballon de trois litres muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome, on introduit 240 g. d'acide
' Q
I
2*-méthoxy-4-acétamino~5-chloro-benzozque (0,985 mole), 960ml d'acétone et 99,5g de triéthylamine (0,985 mole). L'acide se dissout presque entièrement. On refroidit à 0°C : le sel de triéthylamine de l'acide cristallise.
5 On ajoute à la suspension, goutte à goutte, en maintenant la température entre 0° et +5°C, 107g de chloroformiate d'éthyle (0,985 mole). L'introduction dure environ 1 heure 30. On maintient encore l'agitation 30 minutes puis ajoute goutte à goutte en
1 heure environ en maintenant la température entre +10 et +15°C : 10 188g de 1-cyclohexyl 2-amino méthyl pyrrolidine. L'addition terminée, on agite encore 1/2 heure à +10°C puis une heure à température ambiante. La base cristallise. Elle est essorée, lavée à
l'acétone. Le précipité est aussitôt repris dans un litre d'eau
\ .
pour dissoudre le chlorhydrate de triéthylamine ; il est essoré, 15 lavé à l'eau jusquià élimination des ions Cl et séché à 50°.
Poids obtenu 262g.
Les eaux mères acétoniques sont évaporées sous vide jusqu'à poids constant. Poids 161g pour une théorie de 139g.
Dans un ballon de deux litres muni d'un réfrigérant à ref.'.ux 20 on introduit 790ml de potasse alcoolique 2,5N (2X0,985 mole) et les 423g de base acétylée brute. On chauffe à reflux pendant
2 heures. La solution est filtrée avec du noir puis diluée avec 61itres d'eau. La base désacétylée précipite liquide puis cristallise au bout d'une nuit. On l'essore, la lave à l'eau et sèche
25 à l'air puis à 40°C. On obtient 324g de produit fondant à 115°-67C
Ces 324g de base sont dissous à chaud dans 625ml d'acétoni-trile. La solution trouble est filtrée bouillante avec du noir. On refroidit,la base qui recristallise est essorée, lavée à l'acéto-nitrile puis séchée. On obtient 290g de produit beige. La base 30 obtenue est recristallisée une deuxième fois dans 580ml d'acéto-nitrile avec filtration sur noir. On obtient 271g de produit encore beige.
Ces 271g de base sont dissous dans 2,7 litres d'eau et l'acide chlorhydrique nécessaire. La solution est filtrée avec du 35 noir puis la base est précipitée par addition d'ammoniaque à 20%.
D'abord liquide, elle cristallise au bout de 24 heures.
On l'essore> la lave à l'eau et sèche en étuve à 40°C. On obtient 256g que l'on recristallise dans 510ml d'acétonitrile. La solution bouillante est filtrée. Après refroidissement, la base 5 recristallisée est essorée, lavée avec de 1'acétonitrile et séchëe à l'air puis à 50°C.
On obtient 235g de N~(l-cyclohexyl-2-pyrrolidylmSthyl)-2- mé-thoxy-4-amino~5-chloroben2amide fondant S 1236-4°C. Rdt 65%
BXEMPLE 2
10 N- (l-cyclopentyl~2-pvrrolidylméthyl) --2-méthoxy-4-chloro-5-éthy.l sulfonylbenzamide
- Acide 2~méthoxy-4~chloro-5-chlorosulfonylbanzoîque
Dans un ballon tricol de 6 litres muni d'une agitation et d'un thermomètre on introduit 4 litres d'acide chlorosulfonique 15 que l'on refroidit à +15°C.
a .
On ajoute par fractions 563g d'acide 2-mét.hoxy-5~chlpro benzoïque (3,01 moles) en laissant évoluer la température. L'introduction se fait en 20 minutes et la température atteint 50°C. On chauffe immédiatement à 30°C puis laisse redescendre la tempéra-20 ture vers 40°C.
< ►. . On verse alors le mélange réactionnel sur 30Kg de glace puis essore le précipité, le lave à l'eau et le sèche à 50°C. On obtiert 764g (89%) de produit fondant à 179°C.
~ Acide 2-mëthoxy-4~chloro-5-êthylsulfonylbenzoïque
25 ^ Dans un ballon tricol de 10 litres muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on introduit 3 litres d'eau, 740g de sulfite de sodium et 535g de bicarbonate de sodium. On chauffe à 70°C et introduit par fractions en maintenant la température entre 70° et 75°C, 903g d'acide 2-néthoxy-4-chloro-5-chloro 30 sulfonylbenzoïque.
• - ' - 1<F-
« »
On maintient la température à 75°C pendant 3 heures puis on refroidit à 25°C. On ajoute 750ml d'ôthanol puis, avec précaution, ,950g de bicarbonate de sodium. On ajoute enfin 1270g d'iodure d'éthyle et 2250ml d'éthanol.. On chauffe doucement au reflux (35°C) & et le maintient pendant 17 heures (82°C).
On distille sous vide 3" litres d'un mélange alcool, eau,
iodure d'éthyle, puis ajoute 3 litres d'eau au concentrât. On acidifie à j?H 1 avec environ 1100ml d'acide chlorhydrique et
Ao ^refroidit vers 10°C. On essore, lave " avec 3 litres d'eau. On reprend ce produit dans 3 litres d'eau contenant 300g de bicarbo-
o" nate de sodium. On agite pendant 2 heures puis filtre l'insoluble.
On ajoute 100g de noir végétal au filtrat, agite et filtre le noir.
. On précipite le produit en acidifiant avec environ 300ml. d'acide
JX chlorhydrique d = 1,18. On essore le produit, le lave plusieurs fois à'l'eau et sèche en ëtuve à 60°C*
% \
On obtient 550g (62,5%) d'acide fondant à 180°C.
- Chlorure de 2-méthoxy 4-chloro 5-éthylsulfonyl benzoyle.
Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réf ri-gérant, ont été introduits 139g d'acide 2-méthoxy 4-chloro 5-éthylsul-fonyl benzoïque, 200 ml de chlorure de thionyle et 0,5 ml de dimé-thylformamide.
Le mélange a été chauffé au reflux, laissé au repos puis la solution a été évaporée à sec.
Jjf ' Le résidu a été traité par 200 ml de toluène puis les cristaux ont: été lavés au toluène et séchés au dessicateur sous vide.
117g de .chlorure de 2-méthoxy 4-chloro 5-éthylsulfonyl benzoyle ont été obtenus (P.F. = 115 - 117°C - Rdt = 7 97,). ¥ . ' .. . .. ■
O
-11 -
4 *
N-(l--cyclopentyl~2-pyrrolidylmëthvlr2-méthoxy-4-chloro-5~ëthyl sulfonylbenzamide
Dans un ballon de 1 litre muni d'un agitateur et d'un thermo-
' . mètre, on introduit 54g de l-cyclopentyl-2-aminomêthyl-pyrrolidine
/»
Z (0,32 mole) et 300ml de méthyl-éthyl-cetone. On refroidit la solution à +10°C puis ajoute par portions 89g de chlorure de 2-méthoxy-4-chloro~5~éthylsulfonylbenzoyl (0,30 mole). On laisse agiter deux heures à température ambiante puis reposer une nuit. On filtre -les cristaux, les lave trois fois avec 100ml de mêthyl-éthyx-cêtone puis les sèche à l'ëtuve à 60°C.
On obtient 85g de produit fondant à 165°-170°C.
/
Ce chlorhydrate est recristallisé dans 400ml de méthyl-éthyl-cëtone. Après filtration et lavage avec un peu de solvant, on sèche le produit à l'étuve à 50°C.
JÇ On obtient 69g (49,5%) de produit qui fond avec décomposition
à 160°C.
• EXEMPLE' 3
' * 'N~"( l-cyclopropylniëthyl-2^pyrrolidinylmëthyl)-2>3-dxmëthoxy -* ~5~sul f amoyl benzamide. " *.. .
Xp Chlorure d e 2 , 3-diméthoxy-5-sulfamoyl benzoyle
Dans un ballon de 2 litres muni.d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant relié â un barboteur à soude, on introduit 419 g (1,6 mole) d'acide 2,3^diméthoxy^5-sulfamoy1 benzoïque et 1351 g (11,35 moles) de chlorure de thionyle. On porte â
JiÇ reflux pendant 1 heure, et on chasse ensuite l'excès de chlorure de thionyle sous vide. Le résidu est repris par 1000 ml d'hexane, filtre; lavé 2 fois avec 500 ml d'éther de pétrole, et séché au. des sicateur sous vide. On obtient 424 g (rendement 94,8%) de chlorure de 2,3-di-méthoxy-5-sulfamoy1 benzoyle fondant â 153°C.
2*0 N~ (l-cyclopropyl-méthyl-2-pyrrolidinyl-méthyl)-^2> 3-dimé t hoxy-
5-suifamoyl-benzamide
Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre
O
(^/èt d'un réfrigérant, on introduit 20g (0,13 moles) de I-cyclopropyl-
méthyl-2-amino-méthyl-pyrrolidine 150 ml de méthyl-éthyl-cétone, et par fractions, en restant entre 15 et 20°C, 36,3 g (0,13 mole) de chlorure de 2,3-diméthoxy-5-sulfamoyl-benzoyle. On dilue avec 170 ml d'eau la pâte épaisse obtenue, et on laisse réagir 1 heure à température ambiante. Puis on évapore à sec et on reprend le résidu par 200 ml d'eau, en alcalinisant par un excès d'ammoniaque. La base précipite et cristallise lentement. On filtre, on lave les cristaux à l'eau, et on les sèche à l'étuve â 50°C. On obtient 50g (rendement 97 %) de N-(1-cyclopropy1-méthy1-2-pyrro1idiny1-méthy1) 2,3—diméthoxy-5-sulfamoy1 benzamide. On recristallise 3 fois dans l'acétate de butyle, et on obtient 26 g (50,5%) de cristaux.On les dissout dans de l'acide chlorhydrique normal, on filtre, on alcalinise par la soude normale, et on filtre â nouveau. Apres lavage à l'eau jusqu'à disparition totale des ions Cl et séchage à l'étuve (50°C) on recueille 24g (46,6%) de cristaux fondant à 136 °C (ils sont insolubles dans l'eau).
Analyses Calculé Trouvé
S% 8,06 8,13
EXEMPLE 4
N-(l-cyclopropyl-méthyl-2-pyrrolidinyl-méthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonyl-benzamide
Acide 2-méthoxy 4-amino 5-éthylthiobenzoïque
Dans un ballon muni d'un réfrigérant, ont été introduits 159g
3
d'acide 2-méthoxy 4-amino 5-mercaptobenzoïque, 355 cm d'eau et 3
160 cm de lessive de soude. Le mélange a été chauffé jusqu'à dissolution puis 123 g de sulfate d'éthyle ont été ajoutés. Le mélange
3
a été chauffé jusqu'au reflux, traité par 10 cm de lessive de soude
à 30% puis chauffe au reflux pendant une heure. Après refroidissement
3
et addition de 800 cm d'eau, la solution a été filtrée. Le précipité
3
obtenu par addition de 100 cm d'acide chlorhydrique concentré en présence d'ëther, a été essoré, lavé à l'eau et séché.
162 g d'acide 2-méthoxy 4-amino 5-ëthylthio benzoïque ont été obtenus (Rdt = 88%).
o
V-I . A -
- 1-3 --
* *
Acide 2-mëthoxy 4-amino 5-éthylsulfonylbenzcïque
123 g d'acide 2-méthoxy 4-amino 5-éthylthiobenzoïque ont été.
3
dissous à chaud dans 542 cm d'acide acétique. La solution obtenue , • 3
a été refroidie à 35°C puis 185 cm d'eau oxygénée à 131 vol. ont Ç été ajoutés par petites quantités en laissant monter la température jusqu'à 80°C.
Après avoir laissé la température redescendre à 40°C, le mélange a été maintenu à cette température pendant quelques heures "puis refroidi à 10°C.
ip, ' Le précipité formé a été essoré, lavé à l'acide acétique et
. 3 3
"" séché puis dissous dans 600 cm d'eau et 100 cm d'ammoniaque à 20%.
3
Le précipité formé par addition de 70 cm d'acide chlorhydrique concentré a été refroidi, essoré, lavé à l'eau et séché.
'61,5g d'acide 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzoïque hydraté ont été obtenus (Rdt = 42% - P.F. = 95° - 100°)
N-(l-cyclopropyl-méthyl-2-pyrrolidinyl-!Tiéthyl)-2-méthoxy 4-amino-5-ëthy1 suif onyl-benzamide.
Dans un ballon de 1 litre muni d'un agitateur, d'un thermomètre . ' d'.un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 31,3 g
(0,31 mole) de triéthylamine, 400 ml de tétrahydrofuranne, et 80,3 g (0,31 mole) d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonylbenzoïque. Il se forme un précipité gommeux qui se délite peu à peu. Après 30 minutes à température ambiante, on refroidit à 0°C et on ajoute goutte à goutte 33,6 g (0,31 mole) de chloroformiate d'éthyle. ^ On maintient 1 heure sous agitation entre 0 et 5°C et on ajoute goutte à goutte 62 g (0,40 mole) de 1 -(cyclopropyl-méthyl)-2-amino-méthyl-pyrrolidine en restant à la même température. Il se forme un épais précipité. On laisse encore 2 heures agiter à température ambiante, puis reposer une nuit. Les cristaux obtenus sont filtrés^ 3z> lavés 2 fois par 100 ml de tetrahydrof uranne, sëchés à l'étuve à
50°C. On obtient 137 g de produit, qu'on reprend par l'eau bouillante. Après filtration et séchage on recueille 91 g (74,3%) de cristaux qu'on recristallise dans 600 ml d'alcool a 90%. On filtre, on lave 2 fois par 50 ml d'alcool, on sèche à l'étuve à 40°C. On obtient 81,5 g (rendement 66,5%) de N-(1-cyc1opropy1-méthy1-2-pyrro1idiny1-méthy1)-2-mêthoxy-4-amino-5-éthy1 sulfony1-benzamide, fondant àl81°C.
Analyses Calculé Trouvé
SZ 8,11 8,06
• c
EXEMPLE 5
N-(l"cyclopropyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-méthoxy-5~sulfamoyl-b en z ami d e
Chlorohydrate de 2,5-d.ichloropentylamine
Dans un ballon de 10 litres muni d'une agitation, mécanique , d'un réfrigérant relié à un barboteur contenant de l'acide sul-furique et un tube d'arrivée de gaz, on introduit 1010 g (lOmole) de tetrahydrofurfurylamine et on fait passer un courant d'acide .chlorhydrique, préalablement séché par barbotage dans l'acide sulfurique, maintenant la température à 100-110°C.
La réaction est exothermique au début. Lorsque le débit gazeux est identique à l'entrée et à la sortie, on retire le tube, on laisse refroidir vers 60°C, et on ajoute 4 litres de chloroforme, en agitant. On laisse la température baisser à 30°C, et on ajoute goutte à goutte 1500 ml de chlorure de thionyle. Après 2 heures de reflux , le chlorhydrate de 2,5-dichloropentylamine précipite. On le filtre, on le lave au chloroforme, on le sèche à 70°C. On obtient 1512g (rendement 78,5%) de produit fondant à 160°C.
Chlorure de 2-méthoxy-5-sulfamoyl-benzoyle
Dans un ballon de 1 litre muni d'un agitateur mécanique, d'une ampoule à brome et d'un réfrigérant, on introduit 23,1 g (0,1 mo'.e) d'acide 2-méthoxy-5-sulfamoyl-benzoïque dans 400 ml de dichloréthane et 1 ml de dimëthylformamide. Sous agitation, on ajoute rapidement 11 ml (0,15 mole) de chlorure de thionyle, et on chauffe â reflux jusqu'à dissolution totale.
Après refroidissement à 50°C, on filtre et on sèche le chlorure obtenu, dans un dessicateur à vide.
On obtient 20,2g de chlorure de 2-méthoxy-5-sulfamoyl-benzoyle fondant 167°C (avec décomposition).
Analyses Cl%
Cal eu 1ë 14,2 2%
Trouvé 14,6%
- 15^f
N- (2, 5--d ichl or opentyl) - 2-më thoxy-5-suif amoyl-benzamide
\J
Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 77,5g (0,4 mole) de chlorhydrate de 2,5-dichloropentylamine dissous dans iT 500 ml de dichloréthane, puis 112 ml de triéthylamine. On coule, alors, en maintenant la température à 20°C, une solution de 100 g (0,4 mole) de chlorure de 2-méthoxy-5-sulfamoyl-benzoyle dans 1 litre de méthyléthylcetone.
Après I heure de réaction le précipité de chlorhydrate de triage thylamine est filtré, et le filtrat est évaporé â sec sous vide. Le précipité est dissous dans 1 litre d'eau. Il reste des cristaux qu'on filtre, et lave par 2 fois 100 ml d1isopropanol. On les ajoute au résidu du filtrat évaporé et on recristallise le solide dans 1600 ml d'isopropanol. On filtre, on lave à 1'isopropanol, et on ■J& sèche â l'étuve à 40°C. On recueille 101 g (68,4%) de N- (2,5-dichlo-ropentyl)~2-mëthoxy-5-sulfamoyl-benzamide fondant à 148°C.
N-(l-cyclopropyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-5-sulfamoyl-benzamide
. Dans un flacon de 250 ml, on introduit 36,9 g (0,1 mole) de %+> N- (2, 5-dichloropentyl)-2-mëthoxy-5-sul famoyl-benzamide et 57 g de cyclopropylamine. On porte 6 heures à reflux, on laisse reposer 1 nuit puis on reporte 5 heures à reflux. La suspension obtenue est versée dans 300 ml d'eau et 50 g de glace. Le précipité banc est lavé à l'eau, séché â l'étuve à 60°C. Il fond à 163°C et Jfâ pèse 29,5 g (83,6%). On le dissout dans 2 litres d'acétonitrile, et on filtre en présence de noir de carbone. Le filtrat est laissé cristalliser.
On filtre, lave â 1'acétonitrile et sèche à 40°C les cristaux obtenus. On recueille 67 g (rendement 74,9%) de N-(l-cyclo-2çf propyl-2-pyrrol id iny lmé thy 1) - 2-më thoxy-5-sul f amoy lbenzamide ,
fondant à 180°C.
Trouvé
11,74 9,19
Analyse Calculé
N% 11,89
S% 9,07
vi •
o
. -16 -
vi EXEMPLE 6 L
N-(l-cyclopropyl~2--pyrrolidylmëthyl)~2-m6thoxy-4"amino-5~dinëfchyI-suif amoy1b en z amide
Acide 2~méthoxy-4-amino-5-diméthylsulfamoylbenzoïque
5 Dans un ballon de 41 muni d'un réfrigérant à reflux, on dis sout 300g d'acide 2-méthoxy-4-amino~5--sulfamoylb9n2:oïque (l,22mol^ dans 735ml d'eau et 365ml de lessive de soude (3X1,22 mole). On ajoute 308g de sulfate de méthyle (2X1,22 mole)et chauffe au reflux. On refroidit et recommence la méthylation avec une fois 10 i22al de lessive de soude et 154g de sulfate de méthyle et une fois 61ml de lessive de soude et 77g de sulfate de méthyle. On chauffe au reflux environ 1/4 heure chaque fois. La réaction terminée, on ajoute 22ml de lessive de soude et chauffe au reflux .1/2 heure. On refroidit puis filtre la solution avec du noir. On 15 précipite l'acide par addition de 140ml d'acide chlorhydrique concentré. On l'essore, le lave à l'eau et sèche â 50°C. On obtient 304,5g de produit qui fond vers 150°C puis recristallise et fond à 176°-178°C.
Le produit est recristallisé cans 609ml d'acide acétique, 20 essoré, lavé avec 60ml d'acide acétique, puis à l'eau et séché à 50°C. On obtient 239g (71%) de produit blanc fondant à 18 70—1S Si °C.
1
ST- (l-çy-clopropyl~2-pyrrolidylmgthyl) -2~méthoxy-4-amino-5-diméthyl-sulf amoy lber.s amide
Dans un ballon de 21 muni d'un agitateur, d'un thermomètre, 25 d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 68,5g d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-diméthylsulfamoylbenzoïque (0,25 mole) 740ml d'eau et 25,4g de triéthylamine (0,25 mole). On refroidit la solution vers 0° et coule goutte à goutte 34,1g de chloroformiate ' d'isobutyle (0,25 mole). On laisse réagir 40 minutes à température 30 ambiante puis refroidit et ajoute goutte à goutte en maintenant la température entre 0° et + 5°C, 42g de l-cyclopropyl-2-aminométhyl-pyrrolidine. On laisse réagir-3 heures à température ambiante puis on évapore la solution à sec sous vide. Le résidu est dissous dans 250ml d'eau et 50ml d'acide chlorhydriaue. La solution est extraite i4 ■
-17- ^
deux .fois1 avec 125ml de chlorure de méthylène que l'on élimine. On alcalinise la phase aqueuse avec 70ml de lessive de soude.
Une huile précipite. Elle cristallise lentement. On essore les cristaux, les lave à l'eau et sèche à l'étuve à 50°C.
5 On obtient 79g de produit que l'on recristallise dans 1975ml d'acétate d'éthyle.On obtient 38,2g d'amide fondant à 170°C.
■ EXEMPLE 7
N-II-cvclohexy1-2-pyrrolidylméthy1)-2-méthoxy-4,5-az imido-ben2amide
10 • Dans un ballon de 500ml muni d'un réfrigérant à reflux,'on i
•'introduit 117g de 5-carbométhoxy-6-méthoxy~benzotriazole
(0,565 mole), 52ml d'eau et 154g de l-cyclohexyl-2-aminométhyl-pyrrolidine (0,565 mole + 50% excès). La suspension est chauffée àu bain marie et se dissout rapidement. On maintient le chauffage 15 pendant^Q heures 30. Une prise d'essai est alors entièrement soluble dans les acides dilués.
La solution est diluée dans 500 ml d'eau : la base cristallise rapidement. On l'essore, la l'ave à l'eau et sèche en étuve à 50°C. On obtient 143g de produit qui a une fusion pas nette à 20 115°-118°C.
140g de base sont mis en suspension dans 450ml d'eau. On ajoute 33ml d'acide chlorhydrique d= 1,18. Le chlorhydrate se forme immédiatement. On porte à ébullition, filtre la solution obtenue puis la refroidit. Le chlorhydrate cristallise en une 25 masse épaisse, on l'essore,, le lave avec 50ml d'eau glace, le sèche. L'essorage est long et le produit conserve beaucoup d'eau. On obtient 144g de produit PF = 153-5°C. On dissout les 144g de chlorydrate dans 700ml d'eau chaude, filtre la solution avec du noir et précipite la base par addition de 40ml d'ammoniaque à 30 20%. D'abord liquide, elle cristallise rapidement. On l'essore, la lave à l'eau et sèche à 50°C. On obtient 126g du produit dont la fusion n'est pas nette à 110o-li5oC.
On reprend cette base dans 250ml d1isopropanol et l'on chauffe. On refroidit la suspension, l'essore, la lave avec 30ml d/isopropanol, la sèche à l'air puis â 50°C.
<
On obtient 114g de N-(l-cyclohexyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-5 méthoxy-4,5~azimidobenzamide fondant à 173°-4°C. Rdt = 55%
'• EXEMPLE 8
N- (l-cyclopropylméthyl-2-pyrrolidylméthyl) -2-méthoxy-3-isopropv1-5-sulfamoyl-6-méthylbenzamide
-.Acide 2-méthoxy-3^isopropyl~6-mëthylbenzo'£que
10 Dans un ballon de 3 litres muni d'un agitateur, d'un thërmo-
xnètre^d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit •262g d'acide 0~thymotique (1/35 mole), 270ml de lessive de soude à 40% et 400ml d'eau. On chauffre la solution à reflux et ajoute goutte à goutte 255ml de sulfate diméthylique. On maintient le 15 reflux 30 minutes puis ajoute 70ml de lessive de soude et goutte , à goutte 65ml de sulfate diméthylique. On laisse réagir 15 minutes ajuste le pH vers 8-9 par addition de 20inl de soude et refroidit la suspension ve'rs 10°C. On acidifie avec 80ml d'acide chlorhydrique et extrait la suspension 3 fois avec 200ml d'éther. On évapore la 20 phase organique à sec sous vide.
Le résidu huileux est ajouté à une solution de 180g de potasse en pastilles dans 675ml d'éthanol â 95°. On chauffe 1 heure à reflux, refroidit, évapore la suspension et dissout le résidu dans l'eau. On acidifie à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique et 25 extrait la suspension avec 3fois 300ml d'ether. On lave la phase organique à l'eau, la sèche sur sulfate de magnésie, filtre et évapore le solvant sous vide.
Le résidu est-recristallisé dans 250ml d'éther de pétrole, on l'essore, le lave 3 fois avec 100ml d'éther de pétrole et sèche les 30 cristaux blancs à l'étuve à 40°C.
On obtient 217g (77%) de produit fondant à 68°C.
-Acicle 2-méthoxy~3~isopropyl~5-sulfamoyl-6~méthyIbenzoïque
Dans un ballon de 4 litres inuni d'un agitateur et d'un thermomètre, on introduit 1200ml d'acide chlorosulfonique et par portions, entre 10° et 15°C, 250g d'acide 2r-mëthoxy-3-isopropyl~ 5 6~méthylbenzoIque (1,20 moles). On agite 9 heures à température ambiante, laisse reposer et coule goutte à goutte la solution dans un réacteur de SDlitres contenant de la glace pilée. Une agitation efficace est nécessaire et la température est toujours maintenue inférieure à + 5°C par adjonction périodique de glace.
10. Au total on emploie 10 à HKg de glace.
Le précipité est filtré, l£vé à l'eau puis introduit par portions dans 800ml d'ammoniaque à 23% maintenus entre -5 et +5°C.
Après dissolution totale on laisse reposer , filtre en 'présence de noir de carbone puis acidifie le filtrat avec 500ml
15 d'acide chlorhydrique d = 1,18. On laisse cristalliser en réfrigérateur, filtre, lave à l'eau et sèche les cristaux blancs à l'étuve à 50°C. On obtient 291g (84%) de produit fondant à 198°C.
-Chlorure de 2-méthoxy-3-isopropyl-5-sulfamoyl-6-méthylbenzoyle
* 0
Dans un ballon '»e 1 litre muni d'un agitateur et d'un réfri-
20 gérant, on introduit 72g d'acide 2-méthoxy-3-isopropy 1-5-sulfairioyl 6-méthylbenzoïque (0,25 mole) 250ml de chloroforme, 23ml de chlorure de thionyle et 3 gouttes de diméthylformamide. On chauffe 1,5 heure à reflux, ajoute 18ml de chlorure de thionyle et poursuit le reflux pendant 1,5 heure. Il y a dissolution totale.
25 On refroidit, évapore la solution à sec sous vide, ajoute
100ml de chloroforme au résidu et reprend 11ëvaporation. Résidu huileux
N-(l-cycloproovlméthvl-2-pyrrolldvlmëthy1)-2-méthoxy-3-isoTDropvl-5-sulfamoy1-6-méthylbenzamide
30 Dans un ballon de 250ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 4,3g de 1-cyclopropylméthyl 2-aminométhylpyrrolidine (0,020mole) et 40ml de méthylothyl cétone On refroidit vers 10°C et coule goutte à goutte une solution de
<2£°I
< y
« • - 20 -
7,6g de chlorure de 2-méthoxy-3~isopropyl-5-sulfamoyl"6-méthyl benzoyle (0,025mole) dans 50ml de méthyl-éthyl-côtone. On laisse réagir une heure à température ambiante puis évaporer à sec sous vide et dissout le résidu dans 100 ml d'eau et 10ml d'acide
• 5 chlorhydrique d «= 1,18. On tire sous vide pour éliminer les dernières traces de solvant, filtre un insoluble et alcalinise le i
filtrat avec 15ml d'ammoniaque d=7Q,91. On filtre le précipité, formé, le lave à l'eau et le recrist'allise humide dans 50ml . .d'acétate d'éthyle. On obtient 2f5g (24%) de produit fondant 10 vers 125°C.
EXEMPLE 9
c\
N-(l~cyclopentyl~2-pyrrolidylméthvl)-2-méthoxy-3-isopropy1-5-sulfamoyl-6-méthylbenzamide
Dans un b^llofi de 250ml muni d'un agitateur, d'un thermo-•. '15 mètre et d'une ampoule à brome, on introduit 3,4g de 1-cyclo-pentyl-2-aminométhylpyrrolidine (0,020 mole) et 40ml de méthyl-éthyl-cétone. On refroidit vers + 10°C puis coule goutte â. goutte line solution de 5,5g de cîilorure de 2-méthoxy-3-isopropyl~5-sul~ famoyl- 6-méthylbenzoyle (0,018 mole) dans 40ml de méthyl-éthyl-'20 cétone. On laisse réagir une heure à température ambiante puis évaporer le solvant sous vide et reprend le résidu dans 100ml d'acide chlorhydrique d = 1,18. On filtre un produit gommeux insoluble et alcalinise le filtrat avec 15ml d'ammoniaque d = 0,91
* i
On filtre le précipité formé, le lave à l'eau puis Tè recristal-25 lise dans 30ml d'acétate d'éthyle. Les cristaux sont filtrés,
lavés avec un peu de solvant et séchés § l'étuve à 50°C. On obtiert 1,3g (17%) de produit fondant à 196°C.
EXEMPLE 10
(l-cyclohexylméthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-3-isopropvi-30 S-s-ul f anov 1- 6-mé thy lbenz amide
Dans un ballon de 250ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une amploule à brome, on introduit 4,4g de 1-cyclo-
hexylrasthyl-2-aminométhylpyrrolidine (0,22 mole) et 40ml de
*
mëthyl-éthyl-cétone. On refroidit vers 10°C et ajoute goutte à -35 goutte une solution de <S,lg de chlorure de 2-méthoxy-3-isopropy1-
n
21 »
5-sulfamoy1-6-méthylbenzoyle (0,20 mole) dans 40ml de méthyl-éthyl-cétone. On laisse ensuite agiter une heure à température ambiante puis évaporer la solution sous vide. Le résidu est repris dans 100ml d'eau et 10ml d'acide chlorhydrique d=l,l8. Un produit pâteux 5 insoluble est filtré. Le filtrat est alcalinisé avec 15ml d'ammoniaque d=0,91. Une huile relargue puis cristallise lentement. On filtre les cristaux, les lave à l'eau et les recristallise humide • dans 50ml d'éther isopropylique. On obtient l/4g de produit.
On le dissout dans 50ml d'eau et 1ml d'acide chlorhydrique 10 d-1,18 et 30ml d'acétone. On ajoute 50ml d'eau et distille l'acétone sous vide. La solution aqueuse restante est alcalinisée avec 2ml d'ammoniaque d=0,91. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché en ëtuve à 50°C.
On obtient 1,2g (13%) de produit ayant une fusion pâteuse 15 vers 90°C. Les spectres RMN et IR sont compatibles avec la structure proposée.
EXEMPLE 1 1
✓
•N-(l-norbornyl-2-pyrrolidylméthyl)-2~méthoxy-5--méthylsulfonyl benzamide
20 Dans un ballon de 11 muni d'un agitateur, d'un thermomètre,
d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 69g d'acide 2-méthoxy-5-méthylsulfonylbenzoïque (0,30 mole) 360ml d'acétone^ 120ml d'eau et 30,3g de triéthylamine (0,30 mole). On refroidit la solution vers 0°C puis ajoute goutte à goutte 40,8g 25 de chloroformiate d'isobutyle (0,30 mole) ; on laisse agiter 30 minutes à température ambiante puis refroidit à nouveau vers 0°C et coulé goutte à goutte 58,2g de l-norbornyl-2-aminométhyl pyrrolidine (0,30 mole). On agite 3 heures à température ambiante puis- évapore à sec le mélange réactionnel. On dissout le résidu 30 dans 500ml d'eau et 80ml d'acide chlorhydrique d=l,l8, filtre la solution avec de 11acticarbone 3S et alcalinise le filtrat avec 120ml de lessive de soude. Une huile épaisse décante, on la lave avec 500ml d'eau, puis 3a reprend à chaud vers 60°C dans 90ml d'acétate d'éthyle î le produit cristallise.. On glace, filtre et 35 lave les cristaux à l'eau et les sèche en ëtuve à 60°C. On obtient
72g de produit fondant à 125°C ; que l'on recristallise dans 150ml d'isopropanol. On recueille 62g (51%) d'amide fondant à 132°C.
EXEMPLE >2 •
N- 1 lï- (~2-norbornyl) -2-pyrrolidyl IraëthyîQ -2-méthoxy-4-amlno-5-ëthy1 5 suifonyl-benzamide
Dans un ballon de 500ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 26g d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonylbenzoïque (0,1 mole) 100ml d'acétone, 26ml d'eau et 10g de triéthylamine (0,1 mole). Lorsque 10 l'acide est dissous, on refroidit vers 5°C et ajoute goutte à goutte 14g de chloroformiate d'isobutyle (0,102 mole). On laisse agiter 30 minutes entre +5° et +10°C, refroidit à nouveau vers +5°C et ajoute goutte à goutte 20g de 1-(-2-norbornyl)-2-aminométhyl pyrrolidine (6,103 mole) puis laisse réagir 2 heures à température 15 ambiante. On évapore sous vide les solvants et dissout le résidu pâteux dans 200ml d'eau et 50ml d'acide acétique. On filtre et alcalinise le filtrat avec 500ml de lessive de soude. On laisse cristalliser le produit au réfrigérateur, le filtre, le lave à l'eau et après séchage à l'étuve, le recristallise dans 200ml de 20 méthanol. Les cristaux blancs sont filtrés, lavés avec un peu de mêthanol glacé et séchés à l'étuve à 50°C. On obtient 25g (57%) de produit fondant à 175°C.
EXEMPLE 13 '
N(~l-norbornyl-2-pyrrolidylmêthyl) -2~rp.ëthoxy-4-bromo-5-sulf arfoyl 25 benzamide
Acide-2-mêthd>:y-4-bromo-5chlorosulfonyl-benzo31que
•Dans un ballon de 11 muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on introduit 300ml d'acide chlorosulfonique â^l^Sô (4,55 moles) et par portions 69,3g d'acide-2-méthoxy~4~ 30 brcsobenzolque (0,30 mole). La réaction est légèrement exothermique et la température atteint 40°C en fin d'addition. On chauffe ensuite jusqu'à 80°C puis laisse revenir à température ambiante. La ^y/solution brune est versée lentement sur 2Kg de glace pilée.
- 23 *-
Le précipité formé est filtré, lavé â l'eau et séché en étuve à 50°C pendant 4 heures. On obtient 94g de produit fondant à 194°C
■ 5 0n introduit 1290ml d'ammoniaque 22°Bé. On refroidit et ajoute "par fractions, entre 0° et +10°C, 805g d'acide-2-méthoxy-4-bromo-5~chlorosulfonyl~benzoïque. On agite 1 heure vers + 10°C puis filtre la solution avec du noir. On dilue le filtrat avec 300ml d'eau et précipite l'acide par addition d'acide chlorhydrique 10 d=l/18. On l'essore, le lave à l'eau et sèche en ëtuve à 50°C. On obtient 645g (85%) de produit fondant â 256°C.
Chlorure de-2-méthoxy-4-bromo-5~sulfamoyl-benzoyle
Dans un ballon de 500ml muni d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'un thermomètre, on introduit 183ml de chlorure de thionyle *5 d=l,64, 61 g d'acide 2-mëthoxy-4~bromo-5-sulfamoyl-benzoïque (0,197 mole) et deux gouttes de diméthylformamide. On chauffe progressivement au reflux. On maintient le reflux pendant deux heures puis chasse l'excès de SOCI2 par distillation sous vide. On reprend le résidu dans 100ml de toluène, puis le chasse sous vide. 20 Le produit est repris par 180ml d'hexane, essoré, lavé avec 40ml â'hexane et séché en étuve pendant 2 heures.
On obtient 62g (96%) de produit qui se décompose â 185°C.
N-(l-norbornyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-mëtho:<y-4-bromo-5-sulfamoyl-benzamide
25 Dans un'ballon de 31 muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 65g de l-norbornyl~2-amino-méthyl-pyrrolidine (0,335 mole) et 500ml de méthyi-éthyl-cétone. On refroidit la solution à + 5°C puis coule goutte S goutte une solution filtrée de 109g de chlorure de 2-néthoxy-4-bromo-5-sul-30 famoyl-benzoyle dans 2000ml de méthyl-éthyl-cétone. On laisse revenir à température ambiante puis abandonne 24 heures. On filtre le précipité formé, le lave à l'eau ét le sèche en étuve à 60°C. On obtient 146g de produit dont le point de fusion est supérieur
Acide-2-mêthoxy-4-bromo-5-sulfamoyl-benzoïque
Dans un ballon de 31 muni d'un agitateur, d'un thermomètre a
à 250°C. Ce produit est mis en suspension dans 41 d'eau à l'ébul-lition, on y ajoute 200ml d'ammoniaque et agite 1 heure à 80°C. On laisse refroidir vers 40°C et filtre la suspension. On lave les cristaux blancs à l'eau puis les remet en suspension dans 200ml 5 d'eau. On ajoute 100ml d'acide acétique, filtre la solution obtenue avec du noir et précipite la base par addition de 350ml d'ammoniaque. On essore les cristaux, les lave à l'eau et les sèche à l'étuve à 60°C. On obtient 115g (71%) d'amide fondant à 202°C.
EXEMPLE 14
10 N-(1-cyc1ohepthy1~2-pyrro1idyImëthy1)-2-méthoxy-4-chloro-5-éthy 1 -sulfonyl-benzamide
Dans un ballon de 11, muni d'un agitateur, d'un thermomètre, - d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 39g de l~cycloheptyl-2~aminométhylpyrrolidine (0,200mole) et 150ml de 15 méthyl-éthyl-cétone. On refroidit la solution vers +10 °C puis ajoute par portions 55g de chlorure de 2-mêthoxy-4-chloro-5-êthyl-sulfonyl-benzoyle. On laisse agiter 8 heures â température ambiante puis reposer.
On filtre le précipité, le lave avec un peu d'éthanol et sèche 20 en étuve. Rendement 78g (85,5%) P.F. = 160°-170°C avec décomposition.
Ce chlorhydrate est dissous à chaud dans 500ml d'eau. On filtre la solution en présence de noir 3S puis alcalinise le filtrat avec 60ml de lessive de soude. Une huile précipite. Après deux 25 jours en glacière les cristaux formés sont filtrés, lavés à l'eau et séchés en étuve â 40°C. On obtient 52,5g de produit que l'on dissout dans 200ml d'eau et 7g d'acide acétique. On dilue jusqu'à obtenir une solution à 10%, filtre en présence de noir de carbone •et 'reprécipite le produit par alcalinisation avec 130ml de soude 30 IN. On laisse cristalliser l'huile puis filtre les cristaux, les lave à l'eau et sèche en étuve. Le produit est recristallisé dans 100ml a'isopropanol. On obtient 42g (51%) de produit fondant à
4,g ll0°c-
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EXEMPLE 15 . ■ ■ - -
•N~ (l-cyclohexyl-méthyl-3-r)yrrolidyl) -2-xnétho>ry~4-amino-5-chloro-benzamide
Dans un ballon de 250ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre 5 et d'une ampoule à brome, on introduit 8g d'acide 2-méthoxy~4-amino-5-chlorobenzoïgue (0,040 mole), 50ml d'acétone et 4g de triéthylamine (0,040 mole). On refroidit la suspension et ajoute goutte à goutte entre 0° et +5°C^5.,5g de chloroformiate d'isobutyLe (0,040 mole). On agite 45 minutes en maintenant la température 10 entre 0° et.+5°C puis ajoute goutte à goutte 8g de 1-cyclohexyl-itiëthyl-3-aminopyrrolidine (0,044 mole). On laisse réagir 2 heures à température ambiante puis ajoute 80ml d'eau et chasse 1.'acétone. Le produit cristallise dans l'eau résiduelle. On le filtre et le redissout dans 150ml d'eau et 5ml'd'acide chlorhydrique concentré, 15 On filtre la solution avec du noir et alcalinise le filtrat avec 10ml d'ammoniaque d=0,9l. Le précipité pâteux est décanté, repris dans 80ml d'eau et 5ml d'acide chlorhydrique. Le produit se dissout et le chlorhydrate précipite très rapidement. On l'essore, le lave S l'eau et sèche à 50°C. On obtient 10,4g de produit que 20 l'on dissout à chaud dans. 100ml d'eau. On alcalinise la solution avec 10ml de lessive de soude. Le précipité huileux cristallise par refroidissement. On l'essore, le lave à l'eau et sèche en étuve à 50°C.-
On recristallise le produit dans 50ml de diéthylcarbonate. On 25 obtient 7,7g (53%) de produit. P.F. vers 110°C.
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EXEMPLE 16 .
N- (l-cvcloprôoylinâthyl-3-pvrrolidvl) ~2~néfchoxy~4-bronio-5~m5thvl~ s v. 1 f ony 1 -b e nz aui d e
- Acide 2-méthoxy 4-bromo 5-méthylsulfonyl benzoïque Ç .Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un ré
frigérant et d'une ampoule à brome, ont été introduits 66 g de sulfite de sodium, 80 g de bicarbonate de sodium et 280 ml d'eau. Le mélange a été chauffé à 60°C puis 92,4 g d'acide 2-méthoxy 4-bromo 5—chlorosulfonyl benzoïque ont été ajoutés par portions.
• Après-chauffage a 60-70°C pendant trois heures, 60 g de bicarbonate de sodium ont été ajoutés puis, lentement, 106 g de dîmethylsulfate. Le mélange a été chauffé/au reflux puis refroidi et acidifié par de'l'acide chlorhydrique. Le précipité formé a été essoré et séché à l'étuve à 50°C puis verse dans 250 ml d'eau bouillante. La suspension formée a ét.é agitée à 1 ' ébullition,
filtree à chaud puis les cristaux ont été sèches à l'étuve à 50°C. 34g d'acide 2-méthoxy 4-bromo 5-méthylsulfonyl benzoïque ont été
obtenus (P.F. « 225-258°C - Rdt - 39,3%).
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H— ( 1-cYcloproovlmg chyl~3~ovrroiidyl) -2-iaé thoxy-4-bromo-5~reëthyl~ SLo> sulfonyl-bartzaiaide
. , paris- un. ballon de 250nl muni d'un agitateur, d'un thermomèt: . v et d'une ampoule à brome, on introduit 9,3g d'acide 2-raéthoxy-4 ~hrorr.o-5-rné thylsulf ony lbenzoïque (0,030 mole) , 70ml d'acétone, 10ml d'eau et 4,2ml de triéthylamine d=0,72 (0,030 mole) „ On ♦obtient une solution que l'on refroidit vers 0°C. On additionne ,2^, goutte â goutte 4,2g de chloroformiate d'isobutyle (0,030 raole),
laisse agiter 30 minutes en maintenant la température entre 0° et + 5°C, puis coule goutte à goutte 4,7g de 1-cyclopropylméthyl-3-aminopyrrolidine (0,033 mole). On laisse réagir deux heures à température ambiante puis ajoute 50ml d'eau et 5ml de .lessive de 5 soude. On évapore l'acétone sous vide et extrait l'huile insoluble dans l'eau avec deux fois 50ml de chlorure de méthylène. On sèche la solution organique sur sulfate de mâgnésie, filtre et évapore le filtrat sous vide. Le résidu pâteux est dissous dans 90ml d'isopropanol a chaud. La solution est acidifiée avec 7ml d'éthanol 10 chlorhydrique — 6N. On laisse cristalliser le chlorhydrate au réfrigérateur puis filtre les cristaux, les lave avec un peu d'isopropanol et les sèche en étuve à 50°C.
Le produit est dissous dans 400ml d'eau tiède, on filtre la solution puis 1'alcalinise avec 5ml de lessive de soude. La base 15 précipite sous forme d'huile. On décante la phase aqueuse et dissout â chaud le résidu dans 100ml de méthylisobutylcétone.,On laisse cristalliser, en réfrigérateur, filtre le produit, le lave avec un peu de méthylisobutylcétone puis à l'eau et le sèche à l'étuve à 50°C. On obtient 5,4g (42%). de produit fondant à 147°C.
20 EXEMPLE 17
N~ I" (1-cyclohexénvl) -méthyl~2~t>yrrolldylméthvl -2, 3-dlméthoxv-5~sulfamoyl-benzamide
Dans un ballon de 500ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 13g d'acide 25 2,3-dimêthoxy-5-sulfamovl-benzoïque (0,05 mole), 150ml d'acétone, 35ml d'eau et 5g de triéthylamine (0,05 mole). On refroidit le mélange entre 0° et r 5°C et coule goutte à goutte 5,5g de chloroformiate d'éthyle (0,05 mole). On agite jusqu'à dissolution totale du précipité puis refroidit à nouveau vers 0°C et coule 30 goutte à goutte 9,7g de l-(l-cyclohexényl)-méthyl-2-aminométhyl-pyrrolidine (0,05mole).
On laisse réagir 5 heures à température ambiante puis reposer On évapore les solvants sous vide, dissout le résidu dans 150ml d'acide chlorhydrique d = 1,18. On décante une huile insoluble puis 35 alcalinise la solution aqueuse avec 13ml d'ammoniaque d = 0,91. On
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. - 28 -
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filtre le précipité formé, le lave à l'eau et le recristallise dans 120ml d1isopropanol. On obtient 6,1g de produit que l'on recristal-. lise dans 250ml d'isopropanol. Rendement : 4,5g (21%) P.F. = 169°C.
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EXEMPLE 18
• N- (l-cvclohéxvl-2-pyrrolidyl~mëthyl) -2-oropargyloxy-3,5-dichloro-ben2amlde
-2~propargyloxy-3,5-dichlorobenzoate de méthyle
Dans un ballon de 51 muni d'une agitation étanche, d'un réfrigérant et d'un thermomètre, on introduit 320g de 3,5-dichlorosali-10 cylate de méthyle (1,45 mole) 1280ml de méthyl-éthyl-cétone, ^177g de bromure de propargyle (1,45 mole + 3% excès) puis 200g de carbonate de potassium (1,45 mole) et 21,5g d'iodure de sodium •' (0,145 mole). On obtient une épaisse bouillie qui, portée au reflux se fluidifie. Le reflux est maintenu 8 heures.
15 On distille une partie de la méthyl-éthyl-cétone puis reprend le résidu dans 2,81 d'eau afin de dissoudre les sels minéraux.
Le précipité est ëssoré, lsi'vë à l'eau jusqu'à neutralité et séché à l'air. On obtient 372g (99%) d'ester fondant à 78°-79°C.
-Acide 2-propargyloxy-3,5-dichloro-benzoïque
20 Dans un ballon de 21 muni d'un réfrigérant à reflux, on dis sout à chaud 372g de 2-propargyloxy-3,5dichlorobenzoate de méthyle (1,45 mole) dans 720ml éthanol à 95°. On ajoute 145ml de lessive de soude à 30% (1,45 mole) et chauffe la solution au reflux pendant 1 heure 30 puis ajoute progressivement en maintenant le 25 reflux, 11 d'eau pour terminer la réaction. On refroidit la solution , la verse dans 6,21 d'eau puis la filtre avec du noir.
L'acide est précipité par addition de 170ml d'acide chlorhydrique concentré. Le précipité blanc est essoré, lavé à l'eau, puis séché en étuve à 60°C.
30 340g d'acide-2-propargyloxy-3,5~dichloro-benzoique ont été
obtenus Rdt = 95,5% P.F. - 163°-4°C.
^ .
• a
-Chlorure de. 2-propargyloxy-3,5-dichloro-benzoyle
86g d'acide 2-propargyloxy-3,5-dichlorobenzoïque (0/35 mole) sont mis en réaction.
Dans un ballon de 500ml muni d'un réfrigérant à reflux, on 5 introduit 83,5g de chlorure de thionyle (2X0,35. mole) puis la moitié environ de l'acide organique et on chauffe doucement au bain marie la suspension obtenue. En une heure, tout est dissous. On refroidit et ajoute la deuxième portion d'acide. On rechauffe jusqu'à dissolution totale, obtenue au bout de 45 minutes.
10 L'excès de chlorure de thionyle est ditillé sous vide jusqu'à
poids constant. Le chlorure d'acide restant cristallise. Poids obtenu : 90g - Rdt = 97% - P.F. = 63°~4°C.,
j
N- (l-cyclohexyl-2-pyrrolidyl-méthyl)-2-propargyloxv-3,5-dichloro-benzamide
15 Dans un ballon de 500ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre,
on dissout 64g de l-cyclohexyl-2~aminométhyl~pyrrolidine (0,35mole) dans 190ml de chloroforme. On refroidit la solution à -6°C, puis ajoute peu à peu, en 1 heure environ, en maintenant la température entre +5° et +10°C, 92g de chlorure de 2-propargyloxy~3,5-dichloro~ 20 benzoyle (0,35 mole) finement pulvérisés. Le chlorure d'acide se dissout au fur et à mesure de l'addition. On laisse ensuite remonter la température pour terminer la réaction. On reprend le mélange réactionnel par un litre d'eau puis distille le chloroforme. La solution aqueuse restante est filtrée avec du noir et la base 25 est précipités par addition d'ammoniaque à 20%. Elle cristallise lentement. On 1'essore, la lave à l'eau et la sèche en étuve à 40°C. On obtient 137g de produit fondant à 79°-80°C.
• ' Ces 137g de base sont recristallisés dans 275ml d'isopropanol. Poids obtenue: lOiâg de produit - P.F. = 84°-5°C.
30 On purifie le produit par dissolution dans 1,51 d'eau et 29ml d'acide chlorhydrique concentré, filtration de la solution avec du noir, puis addition d'ammoniaque à 20%. La base cristallise len-^ tement. On l'essore, la lave à l'eau jusqu'à élimination des ions
'±5
' ' -30 -
Cl" puis la sèche en étuve à 40°C.
On obtient 104g de N-(l-cyclohexyl-2-pyrrolidyl-méthyl)-2~ propargyloxy-3,5-dichloro-benzamide : produit blanc fondant à 84°-5°C. ?
5 EXEMPLE 19
n Ql-(1 '-adamantyl)~2-pyrrolidyl-méthyH-2-inéthoxy-5-siilfamoyl-benzamlde
Dans un ballon de 21 muni d'un agitateur, d'un thermomètre/ d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 55g de 10 i~(1'-adamantyl)~2-amino-méthyl~pyrrolidine (0,235 mole), 300ml de méthyl-éthyl-cétone,et 100ml d'eau.
i
On coule goutte à goutte en maintenant la température vers 20®C, une solution filtrée de 58g de chlorure de 2-méthoxy-5-sulfamoyl -benzoyle (0,23 mole) dans 700ml de méthyl-éthyl-cétone.
15 On laisse agiter 1 heure, filtre, lave les cristaux â l'eau et les sèche en étuve à 50°C. On obtient 60g de produit fondant entre 250°-270°C.
On le dissout dans 11 d'eau contenant 80ml d'acide acétique glacial ; on filtre un léger insoluble et précipite le produit par 20 addition d'ammoniaque jusqu'à pH = 8-9.
On obbient 52g de produit fondant à 245°C. Après recristallisation dans 700ml d'acétoacétate de méthyl, puis dans le dioxanne et passage acide-base, on obtient 28g de produit fondant à 250°C.
EXEMPLE 20
25 'N Cl- ( 1 '-adamantyl)-2-pyrrolidyl-raéthy3~]-2-:rnéthoxy-5-mëthvl-sulfonyl benzamide
Dans un ballon de 11 muni d'un agitateur, d'un thermomètre, et d'un réfrigérant, on introduit 46g de 1-(1'-adamanty.l)-2-amino-^ méthyl-pyrrolidine (0,2 mole), 300ml de méthyl-éthyl-cétone et a
50ml d'eau puis ajoute par portions 4lg de chlorure de 2-mêthoxy-4-méthyl-sulfonyl-benzoyle (0,16 mole).
On laisse réagir 2 heures à 20°C, puis évapore la solution ■ sous vide et ajoute 300ml d'eau et 30ml de lessive de soude à 40% 5 sur le résidu. La solution surnageante est décantée et le produit pâteux est repris dans 500ml d'éthanol bouillant. On filtre et laisse cristalliser le produit par refroidissement.
On filtre et recristallise le produit deux fois de suite dans 500ml d'éthanol. On obtient 35g (49%) de cristaux blanc fondant à 10 174°C.
EXEMPLE 21
t
N [l- ( 1 '-adamantyl) -:2-pyrrolidyl-méthyl] -2-méthoxy~4 f 5~aziit\ido-benzamide
Dans un ballon de 11 muni d'un thermomètre, on introduit à 15 80°C, 56,5g de 2-mé.thoxy-4,5-azimido-benzoate de méthyle (0,27mole) dans 400ml de butanol contenant 70g de 1~(1'-adamantyl)-2-amino-niéthyl-pyrrolidine (0,3 mole), puis laisse réagir 60 heures en étuve à 70°C.
On filtre un léger insoluble à chaud, refroidit et évapore à 20 sec le filtrat. Le résidu est dissous à chaud dans 600ml d'eau et 60ml d'acide chlorhydrique d = 1,18. On filtre en présence de noir de carbonë, puis met en glacière. On filtre le précipité de chlorhy drate et le sèche à l'étuve. On obtient 87g de produit que l'on dissout dans 800ml d'eau chaude, puis on filtre en présence de noir 25 et précipite la base par addition de 195ml de soude in. On refroidi t^ ajoute 500ml de chloroforme, filtre, lave à l'eau puis avec un peu de chloroforme et d'isopropanol et sèche à l'étuve à 50°C.
On obtient 53g de base que l'on dissout à chaud dans 500ml d'eau et 20ml d'acide chlorhydrique concentré. Le chlorhydrate 30 précipite par refroidissement. On filtre, lave à l'eau et sèche à:, l'étude à 50°C. On obtient 48g que l'on redissout dans 500ml d'eau chaude, ajoute 107ml de soude lîJ, refroidit et additionne 500ml de ' chloroforme et filtre le précipité blanc que l'on lave à l'eau
. ■ a
puis avec un peu d'isopropanol. On obtient 40g de produit. On refait un passage chlorhydrate-base et l'on obtient 31,5g (28,6%) de base fondant S 251°C.
EXEMPLE 22
M fl~(1'-adamantyl)-2-oyrrolidyl-méthyl)I-2~méthoxv~5-éthyl-sulfonvl-benzamide
Dans un ballon de 11 muni d'un agitateur et d'un thermomètre, on introduit 70g de 1-(1'-adamantyl)-2~aminométhylpyrrolidine (0,3 mole), 400ml de méthyl-éthyl-cétone et 150ml d'eau.
A la solution, on ajoute par portions 78g de chlorure de 2-méthoxy-5-éthylsulfonylbenzoyle (0,297 mole). La réaction est exothermique et la-température s'élève jusqu'à 40°C. On laisse réagir 3 heures puis évapore à sec et reprend le résidu dans 500ml de chlorure de méthylène. On lave la solution organique avec 200ml de soude à 10%, puis la sèche sur sulfate de magnésie. On la filtre puis évapore le chlorure de méthylène. Le résidu pâteux est dissous dans 500ml de methanol bouillant. On laisse cristalliser 3.e produit par refroidissement, le filtre et le recristallise une seconde fois dans 400ml de méthanol.
On obtient 51,5g (37,7%) fondant vers 103°C.
EXEMPLE 23
N-(l-cyclopentyl-2 pyrrolidinyl-mëthyl)-2-mëthoxy-5-sulfamoyl-benzamide
Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur et d'un thermomètre on dissout â chaud vers 90°C, 23 g de 2—raêthoxy-5—suifamoyl benzoate de méthyle (0f09 mole) dans 115 ml de glycol. On refroidit à 50°C ; l'ester recristallise. On ajoute 19 g de 1-cyclopentyl-2-amino-méthy1-pyrro1idine. On maintient la suspension obtenue à 50 C ; au bout de 30 heures l'ester est complètement dissous. Oiv maintient le chauffage de la solution ju_squ'à ce que une prise d'échantillon soit totalement soluble dans l'acide acétique. On refroidit la solution : le benzamide cristallise lentement. On ajoute 150 ml d'eau, essore le précipité, le lave a l'eau et le
- 33 -
sèche. On obtient 23 g (68%) de benzamide fondant à 147-148°C. Le chlorhydrate du benzamide étant peu soluble dans l'eau on purifie le benzamide par dissolution de la base à l'ébullition dans l'eau et HC1, puis filtration de la solution obtenue avec 1 g de noir.
En refroidissant le chlorhydrate précipite.
On l'essore?le lave avec 25 ml d'eau froide, le sèche.
On obtient 21 g (84%) de chlorhydrate fondant â 237°-238°C. On dissout le chlorhydrate dans 150 ml d'eau chaude, filtre la solution avec 3 g de noir, ajoute 6 ml NH^ OH : la base précipite d'abord pâteuse puis se sdLidifie. On l'essore, la lave à l'eau, la sèche. On obtient 18 g de cristaux blancs fondant a 156°-l57 °C.
Rendement total 53%.
EXEMPLE 24
N-(1-cyclohexy1-2-pyrrolidy1-mëthy1)-2-méthoxy-5-sulfamoyl-benzamide
Dans un ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant on introduit 118 g de 2~méthoxy-5-sul f aiaoyl -benzoate d'éthyle, 41 ml d'eau et 100 g de 1-cyclohexyl-2-amino méthyl -pyrrolidine. On chauffe au bai'n-marie à 90°-95°C la suspension obtenue. L'ester se dissout progressivement et au bout de 2h30 la solubilisation est presque totale, la base formée cristallise alors.
On maintient encore le chauffage jusqu'à ce qu'une prise d'essai soit totalement soluble dans les acides dilués. On dissout le produit obtenu dans de l'acide acétique dilué, filtre la solution avec du noir puis précipite la base par l'ammoniaque à 20%/ Le précipité d'abort pâteux, se solidifie ensuite. Il est essoré, lavé â l'eau jusqu'à neutralité et séché à 45°C.
On obtient 152,5 g (85%) de produit fondant à 191° ~3°C.
148,5 g de base sont mis en suspension dans 1200 ml d'eau, on ajoute 33 ml d'acide chlorhydrique d=l,18 et chauffe à reflux jusqu'à solubilisation totale. On filtre la solution avec du noir. Le chlorhydrate cristallise rapidement en refroidissant. On l'essore, le-lave avec 150 ml d'eau glacée, puis sèche en ëtuve à 45°C.
On recueille 150 g de chlorhydrate fondant à 245°-250°C.
r-34 -
On les redissout à chaud dans 1200 ml d'eau, filtre la solution avec du noir puis précipite la base par addition de 40 ml d'ammoniaque. à 20%. La base d'abord liquide se solidifie ensuite.
Elle est essorée, lavée à l'eau et séchée à 50°C. Le produit blanc obtenu contient des ions Cl
D'où le traitement suivant :
119 g de base sont dissous dans 480 ml d'eau et l'acide acé-.tique nécessaire. On filtre la solution obtenue avec du noir puis reprécipite la base par addition d'ammoniaque à 20%. On l'essore,
la lave à l'eau et sèche à 45°C.
On obtient 11I( g de N-(1-cyclohexyl-2-pyrrolidy1-méthyl)-2-méthaxy " 5-sulfamoyl-benzamide fondant à 194°-5°C.
Rendement total 70%.
• L'analyse spectrale I.R. révêle que le produit est constitué d'un mélange de deux formes polymorphes.
EXEMPLE 25
N- ( 1 - cyclohexyl-2-pyrrolidy1-më thy1)-2-méthoxy-4-amino-5-éthy1 su1-fony1-benzamide
Uj3 Dans un ballon de 1 litre muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome on dissout 98 g d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonyl-benzoïque (0,378 mole)dans 392ml d'acétone puis on ajoute 38g de triéthyl aminé (0,378 mole). Le sel de triéthylamine d l'acide organique cristallise aussitôt.
On refroidit la suspension à 0 C puis ajoute goutte â goutte entre 0° et 5°C ; 41 g de chloroformiate d'éthyle (0,378 mole) . Le sel se dissout peut â peu et le chlorhydrate de triéthylamine précipite en fins cristaux blancs.
L'introduction terminée on agite 1/2 heure à 5°C puis on ajoute goutte a goutte, en maintenant la température entre 5° et 10°C, 72 g de 1 -cyc1ohexy1-2-amino—méthy1-pyrro1idine.
On agite ensuite une heure en laissant remonter la température.
On refroidit la suspension, puis essore le chlorhydrate de triéthylamine que l'on lave à l'acétone.
Le filtrat est distillé sous vide jusqu'à poids constant. Le résidu obtenu est dissous dans 800 ml d'eau et 35 ml d'acide chlorhydrique concentré. La solution est filtrée avec du noir puis alcali-nisée par 40 ml d'ammoniaque à 2C%. La base précipite sous forme
*■
- 35 -
d'huile -que l'on décante et extrait au chlorure de méthylène. La solution organique obtenue est lavée plusieurs fois à l'eau et séchée sur carbonate de potassium. Le chlorure de methylëne est ensuite évaporé sous vide jusqu'à poids constant. On dissout le % résidu de 151 g dans 300 ml d'alcool isopropylique chaud. Par refroidissement^la base cristallise. On l'essore, la lave à l'iso-propanol et sèche â 45°. On obtient 125 g de produit fondant à 162° - 3°C.
Il est redissous dans un litre d'eau et 38 ml d'acide chlorhydri-J\0 que concentré. La solution obtenue est filtrée avec du noir puis alcalinisée par addition d'ammoniaque à 20%. La base précipite d'abord pâteuse, puis cristallise. On l'essore, la lave à l'eau et la sèche en étuve à 50°C.
On obtient 123 g.
La base contient un peu d'eau.
. On la cristallise dans 355 ml de mëthanol.
On recueille 100 g de N-(l-cyclohexyl-2-pyrrolidinyl~méthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonyl benzamide. x
EXEMPLE 26
ZS> N-(l -cyclohexylméthyl-2-pyrrolidyl-méthyl)-2>3-diméthoxy-5-sul-famoyl benzamide
Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 26,1 g d'acide 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl-benzoïque (0,10 mole), 40 ml d'eau, 200 ml d'acétone ££ et 10,1 g de triethylamine (0,10 mole). La solution est refroidie entre 0° et +5°C et on ajoute goutte à goutte 10,9. g de chloro-. formiate d'éthyle (0,10 mole). On agite Ih30 en maintenant la température vers +5°C puis ajoute goutte â goutte 19,6 g de l-cyclohexylméthyl-2-aminométhyl pyrrolidine (0,10 mole). Un pré-j,# cipité se forme au fur et â mesure de l'addition. On laisse ensuite agiter à température ambiante puis reposer. On filtre les cristaux, les lave 3 fois a l'eau puis avec 100 ml d'ammoniaque à 10%, et les sèche â l'étuve à 50°C.
On obtient 30 g.
3^ Ce produit est dissous dans 300 ml d'eau et 10 ml d'acide acétique, on filtre la solution et alcalinise le filtrat avec 20 ml d'ammoniaque d=0,91. On laisse cristalliser le produit c^ au réfrigérateur, le filtre, le lave à l'eau et le sèche à
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o l'étuve â 50°C.
28,5 g de produit ont été obtenus.
Rdt = 65% - P.F » 189 °C.
EXEMPLE 27
N-(1-cyclohexy1-2-pyrrolidyl-méthy1)-2,3-diméthoxy-5-méthy1 suifa-moyl benzamide
Dans un ballon de 1 litre, on introduit 125,5 g de 2,3-dimé-thoxy-5-mëthy1 su1famoy1 benzoate de méthyle (0,434 mole) et 500 ml de glycol éthylénique. On chauffe à 90° pour tout dissoudre puis js> refroidit â 50°C et ajoute 95 g de 1 -cyclohexyl-2-aminomé thylpyr-rolidine. On maintient le mélange rëactionnel à 50°C pendant 106 heures. En cours de réaction la base formée précipite.
On reprend la suspension par 1,7 litre d'eau et 52 ml d'acide • • chlorhydrique concentré d =1,18. On filtre la solution obtenue avec du noir et précipite la base par 60 ml d'ammoniaque à 20%. D'abord liquide elle se solidifie ensuite. On l'essore, la lave à l'eau et sèche à 40°C. On recueille 176,5 g de produit fondant, à 1610 - 2°C.
La base est mise en suspension dans deux litres d'eau bouillante puis on ajoute une solution de 43 g d'acide phosphorique 85% et 200 ml d'eau. On filtre la solution obtenue avec du noir puis la glace. Le phosphate qui cristallise est essoré, lavé avec 200 ml d'eau glacée et séché à 45°.
On obtient 151 g de produit blanc.
Le phosphate est dissous â chaud dans 1800 ml d'eau et la base est précipitée par 42 ml de lessive de soude. On refroidit la suspens ion la filtre, lave le précipité à l'eau et le sèche à 45°C.
On obtient 121 g du benzamide fondant â 162° - 3°C. Rdt = 64%
3c .EXEMPLE 28
N- (l-cyclohexyl-2-pyrrolidylmëthyl)2,3-d imé thoxy-5-mé thylsul-famoyl benzamide
Dans un ballon de 1 litre muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome on introduit 55 g d'acide 2,3-di-3^ méthoxy-5-méthylsulfamoyl benzoïque, 300 ml de tetrahydrofuranne et 20,2 g de triéthylamine. On laisse agiter 30 minutes puis re-
a
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froidit la suspension et ajoute goutte à goutte ,entre 0° et +5°C, 27,3 g de chloroformiate d'isobutyle puis laisse réagir'45 minutes mêmè température. On ajoute ensuite goutte à goutte, entre 0° et 5°C, 40 g de l-cyclohexyl-2-amino-méthyl-pyrrolidine, laisse 5" agiter' 30 minutes à cette température puis 2 heures à température ambiante. On laisse reposer puis filtre le précipité, le lave •. 'avec 100 ml de têtrahydrofuranne glacé et le sèche à l'étuve à 40°C. Les 91 g de produit obtenus sont mis en suspension dans 500 ml d'eau bouillante, sous agitation pendant une heure. On -filtre à chaud et sèche le produit à l'étuve à 60°C.
On obtient 60 g de produit que l'on dissout dans 290 ml d'acide . chlorhydrique 0,5N et filtre avec de 1'acticarbone 3S.
Le filtrat est alcalinisé à l'ammoniaque à 20%. Le précipité est essoré, lavé â l'eau puis redissous à chaud dans 420 ml d'éthanol à 90%. On laisse recristalliser le produit au réfrigérateur, le
-j'
filtre, le lave à l'eau et sèche en étuve â 50 C.
On obtient 55 g de produit fondant à 166°C. Rdt = 63%
EXEMPLE 29
N-(1-cyclohexyl-2-pyrrolidylmëthyl)-2-méthoxy-5-mé thy1 suifamoyl-gp benzamide
Dans un ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant â reflux on introduit 123 g de 2-méthoxy-5-mëthylsulfamoyl benzoate d'éthyle, 40ml d' eau et 98 g de 1-cyclohexyl-2-aminométhyl-pyrrolidine. On chauffe la suspension au bain-marie à 90° - 95°C. Au bout de XA 10 minutes l'ester est totalement dissous. On maintient le chauffage pendant 8 heures. On refroidit : la base cristal1ise . El le est redissoute dans 800 ml d'eau et l'acide acétique nécessaire. On filtre la solution avec Ai noir et précipite la base par addition d'ammoniaque à 20% et en présence d'éther pour favoriser 3® la cristallisation.
On essore le précipité, le lave à l'eau et sèche en ëtuve à 45°C. On obtient 153 g de produit fondant à 142°-5°C.
Cette base est recristallisëe avec filtration sur noir dans 310 ml d'éthanol absolu. On obtient 118 g.P.F. = 149°-151°C. J0n effectue une deuxième recristallisation dans 240 ml d'éthanol
X
absolu avec filtration sur noir. On obtient le N-(I-cyclohexyl-2-pyrrolidinyl méthyl)-2-méthoxy-5-méthyl sul famoyl-benzamide sous forme de cristaux blancs jaunâtres fondant â 149 —151 C. Rdt = 57%.
Le spectre 1R montre que le produit obtenu est un mélangé de deux formes cristallines.
EXEMPLE 30
N** ( 1 —cyclopropy1-2-pyrro1idy1 më thy 1 ) - 2-më thoxy-5-méthyl sulfinyl benzamide
Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule a brome, on introduit 53,5 g d'acide 2-méthoxy 5-méthyl sulfinyl benzoïque, 740 ml d'acétonei140 ml d'eau et 35 ml de triethylamine d = 0,726. On refroidit la solution entre 0° et +5°C puis ajoute goutte à goutte 34,1 g de chloroformiate d'isobutyle. On laisse agiter 45 minutes à 20°C puis refroidit à nouveau à 0°C et coule goutte â goutte 42 g de 1-cy.clopropy 1-2-amino méthyl pyrrolidine. On laisse réagir â température ambiante puis reposer. On évapore les solvants sous vide. On dissout le résidu huileux dans 250 ml d'eau et 50 ml d'acide chlorhydrique d = 1,18, on extrait 2 fois avec 125 ml de chlorure de méthylène puis alcalinise la phase aqueuse avec 70 ml de lessive de soude. Une huile jaune relargue. On l'extrait 3 fois avec 250 ml de chlorure de méthylène, lave la phase organique 3 fois avec 100 ml d'eau et la sèche sur sulfate de magnésium. On filtre, évapore le solvant. On obtient un résidu huileux. On dissout ce produit dans 500 ml d'éthanol puis ajoute une quantité équimolaire d'acide citrique. On évapore sous vide, reprend le résidu dans 1000ml d'isopropanol bouillant puis laisse refroidir. On décante la solution surnageant et dissout la pâte résiduelle dans 600 ml d'eau. On filtre la solution en présence de noir puis évapore le filtrat sous vide.
On obtient un résidu cristallisé très hygroscopique.
P.F.'environ 70°C - Spectre RMN compatible.
EXEMPLE 31
N- (l-cyclopentyl-2-pyrrolidyl méthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-sulfa-moyl benzamide
V
Dans un ballon de 1 litre muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant on introduit 104 g de 2-méthoxy-4-amino
5-sulfamoy1 benzoate de méthyle (0,40 mole) 100,8 g de 1-cyclopentyl 2-aminomëthyl pyrrolidine (0,60 mole) et 36 g d'eau. On chauffe à 90° - 95°CJlaisse reposer, puis chauffe encore à 95°c tout en distillant le méthanol formé. Une prise d'essai du milieu réactionnel S est alors totalement soluble dans une solution diluée d'acide acétique. On ajoute à la suspension 500 ml d'eau, la refroidit puis filtre e.t lave le précipité à l'eau. On le remet en suspension dans 500 ml d'eau et acidifie avec 50 ml d'acide acétique. La solution obtenue est filtrée en présence de noir de carbone et le filtrat est alcalinisé avec 150 ml d'ammoniaque. Le précipité est essoré, lavé à l'eau et séché. On obtient 123 g de produit fondant â 225°C.
Il est recristallisé deux fois dans une solution de 600 ml de dimé-thyl formamide et de 210 ml d'eau.
On obtient 93 g de produit contenant un peu de solvant.
yfST On redissout les cristaux dans 500 ml d'eau et 30 ml d'acide acé-. • tique>fi1tre avec du noir et précipite la base par addition au filtrat de 100 ml d'ammoniaque. Le précipité blanc est essoré, lavé â l'eau et séché en étuve â 60°C.
On obtient 80 g d'amide fondant à 232°C. Rdt = 50,5%.
Xp EXEMPLE 3 2
N-(1-cyclohexyl-2-pyrrolidylraéthy1)-2-méthoxy-4-amino-5-mëthy1 su 1-famoyl benzamide
Dans un ballon de 2 litresmuni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome on introduit 58,5 g d'acide 2-mé-<7JÇ thoxy-4-amino-5-méthylsulfamoyl benzoïque et 585 ml d'acétone.
On agite et ajoute 22,7 g de t'riethyl aminé. Un précipité gommeux se forme puis cristallise lentemerit. Après 45 minutes d'agitation, on refroidit la suspension à 0°C et ajoute goutte à goutte entre 0° et 5°C^24,4 g de chloroformiate d'éthyle. On laisse agiter 45 mi-nutes entre 0° et 5°C puis on ajoute goutte à goutte 45,5 g de l-cyclohexyl-2-aminométhyl-pyrrolidine. On laisse réagir 30 minutes à froid puis abandonne à température ambiante. On filtre le précipité de chlorhydrate de triéthylamine et le lave, avec 100 ml d'acétone. On évapore â sec sous vide la solution organique. Le résidu est dissous dans 500 ml d'eau et 50 ml d'acide chlorhydrique la phase aqueuse avec 250 ml de chlorure de
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de méthylène que l'on élimine. On alcalinise la phase aqueuse avec 70 ml de lessive de soude et extrait la suspension 2 fois avec 250 ml de chlorure de méthylène, lave la phase organique 2 fois avec :• 250 ml d'eau et la sèche sur sulfate de magnésie puis l'évaporé à S" sec sous vide. Le résidu est dissous dans 400 ml d1isopropanol,
on ajoute 100 ml d ' isopropano 1 chlorhydrique 5N et laisse cris talliser le chlorhydrate en réfrigérateur. On essore le précipité^ l'empâte avec 300 ml d'acétone puis sèche en étuve à 50°C.
On obtient 76 g (P.F. vers 200° avec décomposition).
Le produit est recristallisé dans 500 ml d'éthanol. On met en glacière 3 jours puis essore les cristaux blancs, les lave avec 2 fois 60 ml d'éthanol glacé et sèche en étuve à 30°C puis 60°C.
On obtient 64 g de chlorhydrate qui fond vers 208°C avec décomposition.
EXEMPLE 33 '
N-(1-cyclohexyl méthyl-2-pyrrolidyl-mëthyl)-2-mëthoxy-4-amino-5-ëthy1 sulfonyl- benzamide
Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 25,9 g d'acide 2-méthoxy-3» 4-amino-5-éthylsulfonyl benzoïque, 40 ml d'eau, 200 ml d'acétone et 13,9 ml de triéthylamine d = 0,726. On refroidit la solution •
vers 0° - 5°C et coule goutte à goutte 10,9 g de chloroformiate d'éthyle. On laisse agiter 40 minutes vers 0°C puis ajoute goutte à goutte 19,6 g de 1-cyclohexyl méthyl-2-aminométhyl pyrrolidine. On agite 2 heures à température ambiante puis laisse reposer le mélange. On évapore l'acétone sous vide, reprend le résidu dans 100 m d'eau et 25 ml d'acide acétique, filtre en présence de noir végétal et alcalinise le filtrat avec 100 ml de lessive de soude à 40%. Un précipité se forme que l'on filtre, lave abondamment à l'eau et dissout humide dans 230 ml d'acétone bouillant. On filtre la solution chaude en présence de noir végétal et laisse cristalliser le filtrat. On essore le produit, le lave avec un peu d'acétone et lè sèche à l'étuve à 50°C.
On recueille 25 g (57%) de produit qui fond à 155°C.
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EXEMPLE 34
N-(1-cyclohëxyl-2-pyrrolidyl mëthyl)-2-mëthoxy4-amino-5-méthy1-sulfinyl benzamide
- Acide 2-méthoxy -4-amino-5-méthy1thio benzoïque
Ç Dans un ballon de 6 litres muni d'un agitateur, d'un thermo mètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome on introduit 3600 ml de méthanol et par portions 495 g de potasse en pastilles à 84%. • La température atteint 60°C et la potasse se dissout totalement. On ajoute alor s 357 g de 2—mé thoxy — 4 — amino-5 — thiocyano benzoate de me — Aù thyle et coule goutte a goutte, en maintenant la température entre o
55° et 60°C, 280 ml d'iodure de méthyle d = 2,28. On chauffe a reflux, puis refroidit à 15°C et filtre les sels minéraux. Le filtrat est évaporé a sec sous Vide. Le résidu solide est dissous dans 1500 ml d'eau ; on filtre la solution en présence de noir végétal puis JlZ acidifie le filtrat à pH 2-3 à l'aide de l'acide chlorhydrique. Un précipité apparaît que l'on essore, lave à l'eau et sèche en ëtuve à 50°C. Rendement : 260 g (81%) P.F.= 143°C.
- Acide 2-mëthoxy-4-acétamino-5méthyl thio-benzoïque
Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur, d'un thermo-mètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome on introduit 260 g d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-méthyl thio-benzoïque et 520 ml d'acide acétique. On coule lentement 123 ml d'anhydride acétique d= 1,082. La température augmente pour atteindre 40°C. On chauffe lh30 à 85°C, refroidit et verse le mélange réactionnel sur 1000 g de glace et 1000 ml d'eau. On filtre le précipité formé, le lave à l'eau et sèche à l'étuve à 50°C.
On obtient 278 g (89%) de produit fondant à 165°C.
- Acide 2-méthoxy-4-acétamino-5-méthyl suifinyl-benzoïque
Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur, d'un thermomè-So tre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 127,5 g d'acide 2-mëthoxy-4-acëtamino-5-méthyl thio-benzoïque et 200 ml d'acide acétique. On obtient une suspension sur laquelle on coule goutte à goutte une solution de 50 ml d'eau oxygénée à 110 vol. dans 100 ml d'acide acétique. La réaction est exothermique. On maintient la température entre 20° et 30°C par refroidissement. 30 minutes après la fin de l'introduction la solution est limpide. On maintient encore 2 heures entre 25° et 30°C, évapore à sec sous vide le sol->vant et reprend le résidu pâteux dans 250, ml d'acétone. On filtre
> ' -Al -{: *
les cristaux formés, les lave avec un peu d'acétone et sëche en étuve à 50°C.
On obtient 110 g (81%) de produit fondant à 196°C.
-N-(l-cyclohexyl-2-pyrrolidyl-méthyl) -2-icëthoxy-4-amino-5-mëthy 1-$ sulfinyl-benzamide \
. Dans un ballon de 1 litre muni d'un agitateur, d'un thermomètre,
d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 81,3 g d'acid 2—inéthoxy—4 — acétamino—5 — tnéthy 1 su 1 finy 1 — benzoîque (0,30 mole), 600 ml d'acétone, 120 ml d'eau et 41,7 ml de triethylamine d=0,726 (0,30 mol On refroidit vers 0°C puis coule goutte à goutte 40,8 g de chloro-formiate d'isobutyle (0,30 mole). On laisse agiter 30 minutes en otant le bain réfrigérant, refroidit à nouveau à 0°C et coule goutte . â goutte 54,6 g de 1-cyclohexyl-2-aminomëthyl-pyrrolidine (0,30 mole) On laisse réagir une heure â température ambiante sous agitation jg puis reposer. On évapore à sec la solution. On obtient une pâte que : l'on reprend avec 200 ml de soude et 400 ml d'eau. On chauffe à re-flux 2 heures, distille 50 ml d'un mélange passant à basse tempé-~ rature puis met à nouveau a reflux. On laisse reposer puis extrait la suspension 4 fois avec 200 ml de chlorure de méthylène. On lave la phase oraganique 2 fois avec 300 ml d'acide chlorhydrique à 10%, filtre la phase aqueuse en présence de noir de carbone et alcaliuise le filtrat avec 300 ml de soude à 40%. On extrait la suspension avec 3 fois 300 ml de chlorure de méthylène. On lave la solution organique â l'eau et la sèche sur sulfate de magnésie. On filtre et éva-gg pore â sec le filtrat.
On obtient 42,5 g (36%) de benzamide qui ne cristallise pas.
On solubilise le produit dans 150 ml d'isopropanol puis ajoute â chaud une solution de 22,7 g d'acide citrique, t^O dans 200 ml d'iso-propanol. On évapore à sec, reprend dans 500 ml d'eau, filtre en présence de noir de carbone 3S et évapore le filtrat à sec sous vide
On obtient 50,3 g (29%) de produit fondant â 125°C environ.
î*es -spectres RHN et IR sont compatibles avec la structure du produit
-43 -
EXEMPLE 35
N-( l-cyclopentyl-2-pyrrolidyl méthyl) - 2-mëthoxy-4-amitio-5-ëthy 1 sulfinyl benzamide
- Acide 2-mêthoxy-4-acétamino-5-éthylsulfinyl benzoïque
£ . Dans un ballon de 1 litre muni d'un agitateur, d'un thermo mètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule â brome, on introduit 123,7 g d'acide 2-méthoxy-4-acétamino-5-éthylthio benzoïque et 184 ml d'acide acétique. On coule goutte à goutte une solution de 46,5 ml d'eau oxygénée à 110 vol. dans 103 ml d'acide acétique. jp La réaction est exothermique. On maintient la température ver 30 C. Il y a dissolution totale du produit puis apparition d'un précipité blanc. On maintient l'agitation 1 heure puis refroidit vers 10° et essore le précipité, le lave a l'acide acétique et sèche à l'étuve à 50°C.
On obtient 90 g de produit fondant à 199°C (Rdt = 69%).
N- (1-cyclopen tyl-2-pyrrolrlyl-méthyl )-2-mé thoxy-4-amino-5-é thy 1 sulfinyl benzamide ,
Dans un ballon de 1 litre muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome on introduit 85,5 g d'acide 2-më-thoxy-4-acétamino-5-éthylsulfinyl benzoïque,85 ml d'eau, 342 ml d'acétone et 31 g de triéthylamine. On agite jusqu'à dissolution puis ajoute goutte à goutte en maintenant la température vers 10°C, 32,5 g de chloroformiate d'éthyle. On laisse agiter 30 minutes â température ambiante puis refroidit vers 5?-10°C et ajoute £jÇ goutte à goutte en I heure,50,4 g de 1-cyclopentyl-2-aminométhyl-pyrrolidine. On maintient l'agitation pendant deux heures à température ambiante puis évapore le mélange rêactionnel à sec sous vide. On reprend le résidu avec 300 ml d'eau et extrait la suspension avec 500 ml puis deux fois 300 ml de chlorure de méthy-3"o lène. On lave la phase organique avec 2 fois 200 ml d'eau., et l'évaporé sous vide. Le résidu huileux est dissous à chaud dans 300 ml d'eau. On ajoute 90 ml de lessive de soude et chauffe à reflux pendant 2h30. Une huile apparait rapidement. On refroidit, extrait la suspension deux fois avec 250 ml de chlorure de méthy-3^ lène et lave la solution organique avec 3 fois 200 ml d'eau. On la sèche sur sulfate de magnésie, la filtre et l'évaporé à sec sous vide. Le résidu est dissous dans 320 ml d'acétate d'éthyle, puis on -^laisse cristalliser le produit au réfrigérateur. On filtre les
.cristaux et les sèche en étuve à 50°C.
On obtient 65 g de produit fondant à I68°C que l'on recristallise dans 200 ml d'isopropanol et 10 ml d'eau.
On glace la solution pendant 24 heures puis filtre et sèche les cristaux.
On obtient 33 g de produit fondant à 183°C (Rdt=28%)
EXEMPLE 36
N-U-cyclopentyl-2-pyrrolidyl méthyl))2,4-diméthoxy-5-éthy1 suifo-nyl benzamide
- Acide 2 , 4-d imë thoxy-5-chlo.rosu 1 f onyl benzoïque
Dans un ballon de 4 litres muni d'un agitateur et d'un thermomètre on introduit 1800 ml d'acide chlorhydrique et on refroidit à J0°C. On ajoute par portions, en 45 minutes, entre 10° et 15°C^ .328 g d'acide 2,4-diméthoxy benzoïque finement pulvérisé. L'acide se dissout au fur et â mesure de l'introduction.
L'addition terminée on chauffe progressivement jusqu'à 55°C puis maintient cette température pendant 5 heures. On abandonne la solution pendant une nuit puis la verse peu à peu sous agitation et refroidissement extérieur, dans 17 kg de glace.
L'acide qui précipite est essoré, lavé à l'eau et séché à l'air. On obtient 456 g. Rdt=90%
- Acide 2,4-diméthoxy-5-mercaptobenzoïque
Dans un ballon de six litres muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome on introduit 145 g d'acide 2,4-dimëthoxy-5-chlorosulfonyl benzoïque, 393 ml d'acide acétique et 230,5 g d'étain et chauffe l'epaisse suspension à 40°C. On ajoute goutte S goutte, en refroidissant de manière â maintenir la température entre 40° et 45°, 1009 ml d'acide chlorhydrique d=l,18. La r-éaction est exothermique. La suspension se dissout au fur et à mesure de l'addition mais vers le milieur de celle-ci les sels d'étain précipitent. L'introduction terminée on chauffe au bain d'eau à 55°-60° jusqu'à dissolution de l'étain. On ajoute deux li-très d'eau puis essore l'acide ayant précipité, le lave avec 460 ml d'acide chlorhydrique à 10% puis à l'eau. On le redissout immédiatement dans l'eau et la soude nécessaire^filtre la solution avec du noir, puis reprécipite l'acide par addition d'acide chlorhydrique
. - 45 -
concentré. On l'essore, le lave a l'eau et sèche en ëtuve à 40 On obtient 86,5 g - Rdt = 78%
-Acide 2,4-diméthoxy-5-éthylthio benzoïque
Dans un ballon de 2 litres muni d'un réfrigérant â reflux, on * \ dissout 173 g d'acide 2,4-dimëthoxy-5-mercapto benzoïque dans
525 ml d'eau et 162 ml de lessive de soude et ajoute 135 g de sulfate d'éthyle. La solution obtenue est chauffée au reflux. On laisse refroidir puis recommence l'éthylation avec 40,5 ml de lessive ■de soude et 76 g de sulfate d'éthyle et chauffe de même jusqu'à très faible alcalinité.
On ajoute 40 ml de lessive de soude et chauffe 1/2 heure au rèflux. La solution est alors diluée avec 1,4 litre d'eau et filtrée sur noir.
L'acide est précipité par addition d'acide chlorhydrique, essoré
lavé à l'eau. Il est aussitôt redissous dans de l'eau et du carbonate de sodium la solution est filtrée avec du noir pour éliminer un insoluble et l'acide est reprécipitë par addition d'acide chlorhydrique concentré. II est essoré, lavé à l'eau et séché en étuve S 40°.
Jje, On obtient 144 g (74%) de produit fondant à 94°-6°C.
- Acide 2,4-diméthoxy-5-éthylsulfonyl benzoïque
Dans un ballon de 3 litres muni d'un réfrigérant à reflux^ on introduit 124 g d'acide 2,4-diméthoxy-5-éthylthio benzoïque et 765 ml d'acide acétique et l'on chauffe légèrement pour tout dis-^ soudre. On ajoute 306 ml d'eau oxygénée 112 vol. : la solution s'ëclaircit immédiatement. On chauffe à douce ébullition pendant 3 heures puis termine en chauffant 1 heure à.feu nu pour détruire l'excès d'eau oxygénée.
Par refroidissement l'acide 2,4-dimëthoxy-5-éthylsulfonyl benzoïque cristallise. Il est essoré, lavé avec 120 ml d'acide acétique, puis à l'eau et séché â 40°C. On recueille 99 g de produit fondant à 207e-8°C. - Rdt = 70%.
-.Chlorure de 2,4-diméthoxy-5-éthylsulfony1 benzoyle
Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux et d'un thermomètre on introduit 82,2 g d'acide 2,3-diméthoxy 5-éthylsulfonyl benzoïque^165 ml de chlorure de thionyle et trois îj' gouttes de D.M.F.
"S
On chauffe la suspension lentement à reflux. Après lh30 la température se stabilise à 78°-79°C. On maintient encore le chauffage pendant 2 heures puis refroidit un peu et chasse l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous vide. Le résidu solide est repris dans 125 ml d'éther isopropylique, on filtre les cristâuXj les lave avec 125 ml d'éther isopropylique et les sèche 1 heure en étuve â 45°-50°C puis les conserve en dessicateur sous vide.
On obtient 86 g de chlorure d'acide (98%) fondant à 168°C.
N-(l-cyclopentyl-2-pyrrolidyl méthyl)-2,4-diméthoxy-5-éthyl suif ony1-kenzamide
Dans un ballon d'un litre muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'.un réfrigérant, on introduit 33,6 g de I-cyclopenty1-2-amino-méthyl pyrrolidine et 200 ml de méthyl éthyl cétone. On refroidit la solution puis ajoute par portions en 45 minutes environ en ma.in-tenant la température entre 0° et +5°C, 58,5 g de chlorure de 2,4-dimêthoxy-5-ëthylsulfonyl benzoylè (0,2 mole). La solution obtenue est maintenue 30 minutes à +5°C et 2h30 à température ambiante. Un précipité se forme après 1 heure d'agitation â température ambiante. On filtre les cristaux de chlorhydrate, les lave avec 50 ml de méthyl éthyl cetone et les sèche en étuve â 50°-60°C.
On obtient 82 g de chlorhydrate fondant â 186°C.
Ce produit est dissous dans 400 ml d'eau, filtré en présence de noir puis le filtrat est alcalinise avec 25 ml de lessive de soude diluée dans 75 ml d'eau.
Le précipité cristallise rapidement. Il est essoré, lavé â l'eau et séché à l'étuve à 50°-60°C.
On obtient 69 g de produit fondant à 113°C.
La base est recristallisée dans 210 ml d'éthanol â 90% . On glace une nuit , essore les cristaux, les lave avec 70 ml d'éthanol à 90° PJ?^S avec deux fois 100 ml d'eau. On les sèche en étuve â 50°C.
On obtient 62 g (73%) de benzamide fondant à 162°C.
EXEMPLE 37
^ — ■ ■» —
N-(ï-cyclôheptyl-2-pyrro1idy1 mëthy1)~2-méthoxy-5-méthy1 suifOnyl-benzamide s
Ç" Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur, d'un réfrigé
rant et d'un thermomètre,on introduit 52 g de 1-cycloheptyl-2-amino-méthyl-pyrrolidine et 240 ml d'eau. On refroidit â 0° puis ajoute par fractions en maintenant la température entre 0° et +5°C^62,1 g de chlorure de 2-mëthoxy-5-méthyl sulfonyl benzoyle (0,250 mole). On laisse remonter la température et vers 20° une réaction exothermique s'amorce et ia température monte jusqu'à 30°C. Au bout d'une heure d'agitation tout est dissous. On laisse encore réagir 30 minutes puis filtre la solution en présence d'acticarbone 3S. On alcalinise le filtrat avec 20 ml de lessive de soude diluée avec 80 ml d'eau. Le précipité d'abord gommeux cristallise. On l'essore, le lave à l'eau et sèche en ëtuve à 50°C.
On obtient 90,5 g - P.F. = 112°-4°C.
La base est recristallisêe deux fois dans respectivement 225 ml et 200 ml de méthanol contenant 30% d'eau. On essore les cristaux blancs 2jq les sèche en ëtuve à 40°C.
On obtient 54 g de produit fondant à 118°C. - Rdt =53%
EXEMPLE 38
N-(l-cycloheptyl më thyl-2-pyrrolidy1 mëthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-méthyl sulfamoyl benzamide
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome on introduit 6,5 g d'acide 2-méthoxy-4-amino-5~méthyl sulf.amoyl benzoïque, 75 ml d'acétone, 14 ml d'eau et 3,5 ml de triéthylamine d=0,726. On refroidit la solution entre 0° et +5°C puis ajoute goutte à goutte 2,7 g de chlo-Jo roformiate d'éthyle. On agite 45 minutes à température ambiante, refroidit à nouveau vers 0°C et coule goutte à goutte 6,8 g de 1-cyclo-heptyl méthyl-2-amino méthyl-pyrrolidine. On laisse réagir deux heures puis reposer. On chasse les solvants puis reprend le résidu solide dans 50 ml d'eau et 20 ml d'acide chlorhydrique d = 1 , 18. La 35^ suspension obtenue est alcalinisée à l'ammoniaque. On l'extrait avec 3 fois 50 ml de chlorure de méthylène. On lave la phase organique
avec 2 fois 50 ml d1eâu et la sèche sur sulfate de magnésie. On filtre puis évapore le filtrat à sec sous vide. Le résidu est repris par 80 ml d'eau et 20 ml d'acide chlorhydrique d=l,18. Le chlorhydrate cristallise. On l'essore^le' lave à l'eau et sèche en étuve à 50°C.
On obtient 7 g de produit fondant vers 230°C.
On le recristallise dans 300 ml d'éthanol.
On obtient 4,3 g (35%) de chlorhydrate du benzamide fondant â 228°C. EXEMPLE 3 9
N-(1-cycloheptyl méthyl-2-pyrrolidyl méthyl)-2-méthoxy-4-amino -5-ëthyl sulfonyl benzamide
Dans 'un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre^ d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome,on introduit 4,9 g d'acide
2-méthoxy-4-amino-5-éthyl sulfonyl benzoïque, 57 ml d'acétone, 10 ml
*
d'eau et 2,6 ml de triéthylamine d = 0,726. On refroidit la solution entre 0° et +5°C et ajoute goutte à goutte 2,1 g de chlorofor-miate d'éthyle. On agite 45 minutes â température ambiante puis refroidit à 0°C et coule goutte à goutte 5,3 g de I-cycloheptyl méthyl -2-araino méthyl pyrrolidine. On laisse agiter 4 heures puis reposer une nuit. On évapore â sec les solvants et dissout le résidu dans 60 ml d'eau et 15 ml d'acide chlorhydrique d=l,18. On extrait 3 fois avec 50 ml de chlorure de méthylène, sèche la phase organique sur sulfate de magnésie, filtre et évaporele solvant sous vide. Le résidu est dissous dans 100 ml d'eau. La solution est filtrée en présence de noir de carbone et le filtrat est alcalinise avec environ 7 ml d'ammoniaque d=0,91. Une gomme précipite. On l'extrait avec 3 fois 50 ml de chlorure de méthylène, on lave la phase organique avec 2 fois 50 ml d'eau et la sèche sur sulfate de magnésie. On filtre, évapore le solvant sous vide et recristallise le résidu dans 100 ml d ' isopropanol.
On obtient 4,5 g (52%) de produit fondant à 156°C.
- 49 -
o
EXEMPLE '4P
N- ( 1-cyclopropylméthyl-2-pyrrolidy1 më thy1)-2,4-dimëthoxy-5-methyl-sulfonyl benzamide
- Acide 2,4-diméthoxy-5-méthylsulfonyl benzoïque
"£ Dans un ballon de six litres muni d'un agitateur étanche, d'un réfrigérant a reflux et d'un thermomètre on introduit 930 ml d'eau, 208 g de sulfite de sodium et 277 g de bicarbonate de sodium. On chauffe jusqu'à 70°-80° et on ajoute peu à peu 309 g d'acide 2,4-di-méthoxy-5-chlorosulfonyl benzoïque.
L'acide se dissout en même temps qu'il se produit tin fort dégagement de COg.
L'introduction dure 45 minutes. On chauffe encore pendant 2 heures à 70°-80° pour terminer la réaction.
Le pH de la solution est de 7 environ.
On ajoute alors au mélange rêactionnel 220 cc de lessive de soude à 30%, 1120 ml d'alcool absolu et 470 g d'iodure de méthyle et on chauffe à léger reflux. Au bout de 3h30 on observe une perte de poids de 50 g et on constate que la solution n'est plus que très légèrement alcaline à la phénolphtaléine.
jjp On ajoute 50 g d'iodure de méthyle et 110 cc de lessive de soude et on chauffe de nouveau au reflux. La température initiale de reflux, monte progressivement à 65° puis à 75°. On observe une nouvelle perte de poids mais la solution est restée alcaline. Le chauffage est maintenu 8 heures au total.
500 ml d'alcool sont alors distillés. Le résidu est repris par deux litres d'eau. Les sels minéraux se dissolvent. La solution obtenue^ légèrement trouble est filtrée avec du noir. L'acide 2,4-diméthoxy-5-méthylsuifonyl benzoïque est précipité par addition d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à virage du rouge Congo.
3*> Il est essoré^lavé à l'eau et séché à 60°C.
On obtient 255 g de produit (89%)
- Chlorure de 2,4-diméthoxy-5-mêthyl sulfonyl benzoyle
On met en réaction 161 g d'acide 2,4-diméthoxy-5-méthy1 sul-fonyl-benzoïque. Dans un ballon de deux litres muni d'un réfrigérant ^ reflux;on introduit 590 g de chlorure de thionyle, 5 gouttes de diraéthylformamide et la moitié environ de l'acide organique et on ^--chauffe à bain d'eau à 55°, 5 minutes environ/la suspension obtenue.
- 50 -
On ajoute ensuite la deuxième moitié de l'acide organique et on chauffe 20 minutes â 60°-65° puis 45 minutes à 70°-75°.
Le milieu se fluidifie et jaunit. L'acide se dissout peu à peu tandis que le chlorure d'acide commence à cristalliser.
ty La réaction terminée^1'excès de chlorure de thionyle est distillé en terminant sous vide jusqu'à poids constant.
On obtient 169 g (98%) de chlorure d'acide fondant avec décomposition à 200°C.
•- N- ( 1 -cyclopropyl méthyl-2-pyrrolidyl méthyl)-2 , 4-diméthoxy-5-TP.éthyl-sulfonyl benzamide
Dans un ballon d'un litre muni d'un agitateur et d'un thermomètre on introduit 74 g de l-cyclopropylméthyl-2-aminométhyl-pyrro-lidine et 460 ml de chloroforme et on ajoute peu a peu 134 g de chlorure de 2,4-diméthoxy-5-méthylsul fonyl benzoyle finement pulvérisés. La température est maintenue entre 5° et 10° par refroidissement dans un bain glacé.
Chaque portion de chlorure d'acide se dissout immédiatement. L'introduction dure une heure. L'agitation est ensuite maintenue 1 heure S 5° puis I heure à température ambiante.
La solution obtenue est reprise par 1 litre d'eau et le chloroforme est distillé. Il reste alors en suspension un léger précipité qui est essoré, lavé et séché.- On récupère ainsi 6 g d'acide 2,4-diméthoxy-5-méthylsulfonyl benzoïque (F = 208°-310°).
La-solution aqueuse est ensuite alcalinisée par addition d'ammoniaque à 20% jusqu'à virage de la phénolphtaléine et en présence d'éther pour favoriser la cristallisation de la base.
Le produit est essoré, lavé a l'eau et séché à 45°C.
On obtient 153 g (81%) de produit fondant â 193°-6°C
Après recristallisation dans 900 ml d'acêtonitrile on recueille 133 g de benzamide fondant à 190°-1°C.
Rendement total 70%.
-- 51 -
exemple 41
N- ( 1 -.cyclooc ty 1-2-pyrrol idy 1 mëthyl)-2, 3-diméthoxy-5-sulfamoy1 benzamide
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un therraomè-tre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 13g d'acide 2,3-diméthoxy-5-sulfamoyl benzoïque, 130 ml d'acétone 28 ml d'eau et 7 ml de triéthylamine d = 0,726. On obtient une suspension que l'on refroidit vers 0°C puis coule goutte à goutte 5,4 g de chloroformiate d'éthyle et laisse réagir â tempéra-ture ambiante. On refroidit à nouveau vers 0°C et ajoute goutte
à goutte 13^8 g de l-cyclooctyl-2-aminométhyl —pyrrolidine. On laisse revenir â température ambiante et reposer.
On évapore les solvants sous vide, dissout le résidu dans 100 ml d'eau et 20 ml d'acide chlorhydrique d=l,I8. On extrait la solu-tion trois fois avec 25 ml de chlorure de méthylène.
3 phases se forment. La solution aqueuse et la phase intermédiaire sont alcalinisées avec 25 ml d'ammoniaque d=0,91. Une gomme précipite et cristallise lentement. On filtre, lave le produit a l'eau et le sèche en ëtuve â 40°C. On le recristallise dans 100 ml d'isopropanol. On filtre le produit, le lave, avec un peu d'iso-. propanol et le sèche à 50°C.
Rendement : 8,6 g (38%) - P.F. = 164°C.
EXEMPLE 42
N-(l-cycloheptylméthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2,3-diméthoxy-5-sul-famoyl benzamide
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 13 g d'acide 2,3-diméthoxy-5-su1famoyl benzoïque, 150 ml d'acétone, 28 ml d'eau et 7 ml de triethylamine d=0,726. On obtient 3<p une solution que l'on refroidit entre 0° et +5°C. On ajoute goutte à goutte 5,4 g de chloroformiate d'éthyle, laisse agiter 45 minutes à température ambiante, refroidit à nouveau vers 0°C et additionne goutte a goutte 13,7 g de 1-cycloheptylméthy1-2-ami-nométhy1-pyrro1idine. On laisse agiter une heure à température ambiante puis reposer. On essore les cristaux formés, les lave
à l'eau et les sèche à l'étuve à 30°C.
Rendement 22,3 g (98%) - P.F. = 180°C
On récristallise le produit dans 400 ml d'isopropanol. On recueille 14,3 g (63%) d'amide fondant à 180°C.
'■J
s EXEMPLE 43
N- ( 1 -cyclopropylméthy1-3-pyrrolidy1)-2-mëthoxy-5-sulfamoyl-benzamide
Dans un ballon d' un litre muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant^on introduit 30 g de 1-cyclopropylmé-thyl-3- -amino- .-pyrrolidine et 300 ml d'eau. On refroidit vers 10°C et ajoute par fractions 50 g de chlorure de 2-méthoxy-5-sulfamoyl benzoyle. On obtient une suspension dont on laisse remonter la température vers 20°C puis chauffe 1 heure à 30°C. On obtient une solution que l'on filtre avec du noir puis alca-linise avec de l'ammoniaque à 20%. Il se forme un précipité gom-meux qui cristallise peu après. On le filtre, le lave à l'eau et sèche à l'étuve à 50°C. On obtient 66 g de produit fondant à 142°C.
On recristallise le produit dans 400 ml d'éthanol.
3jO On obtient 45 g de N-(1-cyclopropylméthy1-3-pyrrolidy1)-2-méthoxy -5-sulfamoyl-benzamide fondant â 150°C - Rdt = 64%
EXEMPLE 4 4
N-(I-cyclohéxylméthyl-3-pyrrolidyl)-2-mé thoxy-5-mé thy1 su 1f ony 1 benzamide
Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur et d'un thermomètre, on introduit 36,4 g de 1-cyclohexylméthyl-3-amino-pyrroli-dine et 200 ml d'eau. On refroidit la solution à +5°C puis ajoute par portions 47,4 g de chlorure de 2-méthoxy-5-méthylsulfonyl-benzoyle. On agite ensuite la suspension 2 heures à 20°C puis 3o ! heure à 30°C. On laisse reposer puis acidifie fortement le milieu rêactionnel avec 30 ml d'acide chlorhydrique d=l,18. On filtre un léger insoluble puis précipite la base en alcalinisant avec 60 ml de lessive de soude. La base, d'abord huileuse, cristallise. On filtre les cristaux blancs, les lave à l'eau et sè-che en êtuvé â 50°C. On obtient 57,2 g de produit fondant à r52°C.
Le produit est recristallisé avec filtrat.ion à chaud dans 600 ml de méthanol. On laisse recristalliser une nuit au réfrigérateur. On filtre, lave avec un peu de méthanol et sëche en étuve à 60°C.
On obtient 51 g de N-(1-cyclohexylméthy1-3-pyrrolidy1)-2-méthoxy-5-méthylsulfonyl-benzamide fondant à 157°C - Rdt = 68%
EXEMPLE 45
N-(l-cyclopropylméthyl-3-pyrrolidyl)-2-më thoxy-4-amino-5-mé thy1-sulfamoyl benzamide
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule â brome, on introduit 7,8 g d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-mëthy1sulfamoyl benzoïque, 70 ml d'acétone, 10 ml d'eau et 3 g de triéthylamine. La solution est refroidie vers 0°C et l'on ajoute goutte à goutte 4,3 g de chloroformiate d'isobutyle. On agite 45 minutes à une température comprise entre 0° et +5°C puis ajoute goutte â goutte 4,6 g de 1-cyclopropylméthyl-3-amino-pyrrolidine. On laisse réagir deux heures à température ambiante, ajoute 70 ml d'eau et 7 ml de lessive de soude . On évapore l'acétone sous vide et acidifie la phase aqueuse avec 10 ml d'acide ehlo rhydrique d=l,18.
On alcalinise la phase aqueuse avec 15 ml d'ammoniaque. Une gomme précipite, on la décante, puis la lave par décantation avec 3 fois 30 ml d'eau. Le résidu pâteux est dissous â chaud dans 90 ml d'iso-propanol et 10 ml d'eau, la solution est filtrée â chaud puis mise â cristalliser au réfrigérateur.
On filtre les cristaux, les lave à l'eau et les sèche à l'étuve â 50°C.
On obtient 5,8 g (50%) de produit fondant â 177°C.
EXEMPLE 46
N-(l-cyclopropylmëthyl-3-pyrrolidyl)-2-mé thoxy-4-amino-5-ë thy1-sulfonyl- benzamide
Dans un ballon d' un litre muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule â brome on introduit 64,8 g d'acide 2-tnéthoxy-4-amino~5-éthylsulfonyl benzoïque, 650 ml d'acétone et 25,2 g de triéthylamine. Il y a dissolution totale puis rapidement précipitation du sel de triéthylamine. 'On refroidit à 0°C et coule goutte à goutte 35 g de chloroformiate d'isobutyle. On agite 45 minutes entre 0° et 5°C puis ajoute goutte â goutte 37g o
- 54 -
de 1-cyclopropylmëthy1-3-aminopyrro1idine. On laisse réagir 2 heures â température ambiante, ajoute 500 ml d'eau et évapore l'acétone sous vide. Une huile décante, on l'extrait au chlorure de méthylène On sèche la phase organique sur sulfate de magnésie, la filtre et S l'évaporé à sec sous vide. Le résidu est dissous â chaud dans
500 ml de diêthylcarbonate et le produit est mis à cristalliser en glacière. On filtre les cristaux, les lave avec un peu d'éther et les sèche en étuve à 40°.
On obtient 78 g de produit fondant à 71° - 2°C.
J0 EXEMPLE 4 7
N-(1~cyclohexylmëthyl-3-pyrrolidyl)-2-méthoxy-4-amino-5-éthy1-sulfonyl -benzamide
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome on introduit 7,8 g d'acide 2-méthoxy--amino-5-ëthy1sulfonyl benzoïque, 70 ml d'acétone, 10 ml d'eau et 3 g de triéthylamine. On refroidit vers 0°C et coule goutte à goutte 4,1 g de chloroformiate d'isobutyle. On agite 45 minutes à 0°C et ajoute goutte à goutte 6 g de 1 -cyclohexylméthyl-3-amino-pyr i:o- • , lidine. On laisse réagir deux heures à température ambiante, ajou-j£p te 80 ml d'eau et 5 ml de lessive de soude puis évapore l'acétone sous vide. Une huile décante, on la lave avec deux fois 100 ml d'eau puis la dissout â chaud dans 50 ml d'acétate d'éthyle. On glace au réfrigérateur, filtre les cristaux, les lave avec un peu d'acétate d'éthyle puis sèche en ëtuve â 50°C.
On obtient 9,4 g de benzamide fondant à 146°C. (74%)
EXEMPLE 48
N-(l-cyclohexylmëthyl-3-pyrrolidyl)-2-mëthoxy-4-amino-5-ëthylsul-. finyl benzamide
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur^ d ' un thermomètre et.d'une ampoule à brome, on introduit 8,5 g d'acide 2-mëthoxy-4-acétamino-5-éthylsulfinyl benzoïque, 70 ml d'acétone;10 ml d'eau et 3 g de triéthylamine. On refroidit la solution vers 0°C puis coule goutte à goutte 4,2 g de chloroformiate d'isobutyle. On agite 45 minutes à 0°C puis ajoute goutte à goutte 6 g de 1-cyclohexyl-méthy 1-3-amino-pyrro 1 idine . On laisse réagir 2 heures à température
"4 . '
-.55
-
ambiante, ajoute 50 ml d'eau et évapore l'acétone sous vide. On ajoute au résidu aqueux 10 ml de soude et 50 ml d'eau et chauffe a reflux pendant 5 heures. On refroidit, extrait la suspension deux- fois avec 50 ml de chlorure de méthylène et sèche la phase S' organique sur sulfate de magnésie. On filtre, évapore le filtrat à sec sous vide et reprend le résidu dans 70 ml d'acétate d'éthyle chaud. On laisse recristalliser le produit par refroidissement, le filtre, le lave avec un peu d'éther et sèche en étuve à 50°C.
On obtient 8,2 g de produit fondant â 143°C que l'on recristallise une deuxième fois dans 90 ml d'acétate d'éthyle. On recueille 6,8 g d'amide fondant â 146°C.
EXEMPLE 49 ' ■
N-(l-cyclopropylméthyl-3-pyrrolidinyl)-2,4-diméthoxy-5-éthylsul-■ fonyl benzamide
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome on introduit 8,2 g d'acide 2,4-dimé-thoxy-5-éthylsulfonyl benzoïque, 70 ml d'acétone, 10 ml d'eau et 4,2ml de triethylamine d=0,726. On refroidit la solution obtenue puis coule .goutte à goutte^en maintenant la température vers O"1^ SiP 4,2 g de chlorof ormiate d'isobutyle, laisse réagir 45 minutes à cette température puis ajoute goutte â goutte 4,6 g de 1-cyclo-propylméthy1-3-aminopyrrolidine. On laisse agiter 2 heures à température ordinaire puis ajoute 50 ml d'eau et 5 ml de lessive de soude. On évapore sous vide l'acétone et extrait l'huile insoluble avec 3 fois 50 ml de chlorure de méthylène. On lave la phase organique deux fois avec 50 ml d'eau puis la sèche sur sulfate de magnésie, la filtre et évapore à sec. Le résidu huileux est repris à chaud dans 80 ml d'acétate de butyle. La solution est filtrée puis mise à cristalliser au réfrigérateur. On essore les cristaux^ les lave avec un peu d'éther et sèche à l'étuve à 50°C.
.On obtient 8 g (67%) de produit fondant à 106°C.
EXEMPLE 50
N-(l-cyclopropylmëthyl-3-pyrrolidyltnéthyl)-2,3-diméthoxy-5-sulfasoyl benzamide
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome on introduit 6,6 g d'acide 2,3-dimé-
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* - 56 -
thoxy-5-sulfamoyl benzoïque, 50 ml d'acétone, 10 ml d'eau et 3,6 ml de tr ie thylamine d = 0, 7 2 6. On refroidit la solution vers 0°. +5°G et' coule goutte à goutte 3,6 g de chloroformiate d'isobutyle. On laisse réagir 30 minutes en maintenant la température puis S ajoute goutte à goutte 4,8 g de 1-cyclopropylméthyl-3-aminométhyl-pyrrolidine. On agite 1 heure à température ambiante, puis ajoute 50 ml d'eau et évapore sous vide l'acétone. On ajoute encore 50 ml d'eau et alcalinise la solution avec 5 ml d'ammoniaque d=0,91. Une huile précipite. On extrait la suspension trois fois avec 50 ml de chlorure de méthylène, sèche la phase organique sur sulfate de magnésie, la filtre puis évapore sous vide. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle à 1'ëbul1ition. Il cristallise à chaud. On refroidit, filtre et sèche les cristaux à l'étuve à 50° C.
On obtient 2,7g(27%) de produit fondant à 146°C.
• " EXEMPLE 51 '
N-(l-cyclohexylméthyl-3-pyrrolidyl)-2,3-dimëthoxy-5-sulfamoyl benzamide
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomè-tre et d'une ampoule à brome, on introduit 7,85 g d'acide 2,3-d:l-mëthoxy-5-sulfamoyl benzoïque, 50 ml d'acétone, 10 ml d'eau et 3 g de triéthylamine. On refroidit vers 0° et coule goutte à goutte 4,2 g de chloroformiate d'isobutyle. On agite 45 minutes à 0°C, puis ajoute goutte à goutte 6 g de 1-cyclohexylméthy1-3-amino-2]& pyrrolidine. On agite 2 heures à température ambiante puis ajoute 80 ml d'eau et évapore sous vide l'acétone. Le produit cristallise. On le filtre, le lave à l'eau et puis le redissout dans 150 ml d'eau et 20 ml d'acide chlorhydrique. On filtre la solution avec du noir et alcalinise le filtrat avec de l'ammoniaque. Une huile précipite. Elle cristallise lentement. On essore les cristaux, les lave à l'eau et les sèche en étuve à 50°C.
On obtient 6,8 g (53%) de produit fondant à 167°C.
<2fT • _ .
s
57-
EXEMPLE 5 2
K-( i-cyciopropylmëthy1-3-pyrrolidy1)-2-mëthoxy-5-éthylsuifonyl-benzamide
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomè-JT tre et d'une ampoule â brome, on introduit 7,3 g d'acide 2-mëthoxy-5-éthylsulfonyl benzoïque, 70 ml d'acétone, 10 ml d'eau et 4 g de triéthylamine. La solution est refroidie vers 0°C et l'on ajoute goutte à goutte 4,2 g de chloroformiate d'isobutyle. On agite ensuite 45 minutes entre 0° et +5°c puis coule goutte â goutte i/fa 4,6 g de l-cyclopropylméthyl-3-amino-pyrrolidine (0,033 mole). On laisse réagir 2 heures.
On ajoute 50 ml d'eau et 5 ml de lessive de soude à 40%, évapore l'acétone sous vide et extrait la suspension obtenue deux fois avec 50 ml de chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésie, filtre et évapore le solvant sous vide. L'huile résiduelle est dissoute dans 80 ml d'isopropanol. On acidifie avec 7 ml d'éthanol chlorhydrique^ 4,7N, laisse reposer au réfrigérateur et filtre les cristaux que l'on sèche en ëtuve à 50°C. Le chlorhydrate obtenu fond â 170°C.
Rendement : 5,5g (46%).
EXEMPLE 53
N-(l-cyclopropylmëthyl-3-pyrrolidyl méthyl)-2-mëthoxy-5-sulfamoyl benzamide et' d'une ampoule à brome, on introduit 5,8 g d'acide 2-méthoxy-5-sulfamoyl benzoïque, 50 ml d'acëtonejlO ml d'eau et 3, 6 ml de triéthylamine d=0,726. On refroidit la solution vers +10°C puis laisse réagir 30 minutes à 0°C puis coule goutte à goutte 4,5 g .2*» de l-cyclopropylméthyl-2-aminométhyl-pyrrolidine. On laisse réa-•gir 1 heure à température ambiante, ajoute 50 ml d'eau et évapore l'acétone sous vide. Puis on dilue encore avec 50 ml d'eau et alcalinise avec 10 ml d'ammoniaque d=0,91. Le produit pâteux, qui précipite, cristallise lentement. On filtre le solide, le lave à l'eau et le recristallise dans 50 ml d'éthanol.
On obtient 3,8 g (41%) de benzamide fondant à 177°C.
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre ajoute goutte â goutte 3,6 g de chloroformiate d'isobutyle. On
- 58 -
Ci
EXEMPLE 54
N- ( l-cyclooctyl-2-pyrrolidyl mëthyl)-2,4-diméthoxy-5-mëthyl sulfonyl benzamide
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre, $ d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome; on introduit 13 g d'acide 2, 4~diméthoxy-5-méthyl sulfonyl benzoïque, 150 ml d'acétone, 28 ml d'eau et 7 ml de triéthylamine d=0,726. On refroidit la suspension entre 0° et +5°C puis ajoute goutte à goutte 5,4 g de chloroformiate d'éthyle. On laisse agiter 45 minutes à température ambiante, re-• froidit vers 0°C puis ajoute goutte â goutte 13,8 g de 1-cyclooctyl-2-aminomëthyl-pyrrolidine. Il y a solubilisation totale. On laisse agiter â température ambiante puis reposer. On évapore les solvants sous vide et reprend le résidu dans 100 ml d'eau et 20 ml d'acide chlorhydrique d=l,l'8. On extrait 3 fois avec 50 ml de chlorure de méthylène, sèche la phase oraganique sur sulfate de magnésie, la filtre et l'évaporé â sec sous vide. Le résidu est dissous dans 100 ml d'eau. On filtre la solution en présence de noir de carbone et alcalinise le filtrat avec 10 ml d'ammoniaque. Une gomme précipite. On l'extrait trois fois avec 50 ml de chlorure de méthylène, lave la solution organique deux fois avec 50 ml d'eau et la sèche sur sulfate de magnésie. On filtre puis évapore le solvant sous vide et recristallise le résidu dans 200 ml d'isopropanol . On filtre les cristaux, les lave, deux fois avec un peu d'isopropanol glacé ^X^et les sèche en étuve à 50°C.
JUf Rendement 14,2 g (63%). Le produit fond â 158°-9°C.
EXEMPLE 55 \
\
N-(l-cyclopentyl-2-pyrrolidyl méthyl)-2, 4-diméthoxy-5-më.thy 1 sulfonyl benzamide
Dans un ballon d'un litre muni d'un agitateur, d'un thermomè-3o tre et d'une ampoule â brome^on introduit 91 g d'acide 2,4-diméthoxv " 5-mëthylsulfonyl benzoïque, 400 ml d'acétone, 130 ml d'eau et 48,6 ml de triéthylamine. A la solution obtenue on ajoute goutte à goutte, vers 10°C, 47,6 g de chloroformiate d'isobutyle. On agite 40 minutes, puis coule goutte à goutte, vers 0°C, 58,8 g de 1-cy-clopentyl-2-aminomëthyl-pyrrolidine. Un précipité apparaît après 30 minutes d'agitation à température ambiante. On laisse réagir,
puis filtre le précipité, le lave à l'eau et sèche. On obtient un «^premier jet de 74 g de produit fondant à 198°C.
Le filtrat est évaporé â sec sous vide. Le résidu est repris dans
200 ml d'eau et 20 ml de lessive de soude. On filtre le produit insoluble, le lave à l'eau et sèche en étuve. Ce dernier jet pèse 47 g.
^ On dissout le mélange :dés 1er et 2ème jets dans 1300 ml d'eau contenant 40 ml d'acide chlorhydrique d=l,18. On filtre la solution en. présence de 5 g de noir et reprëcipite le produit par addition de 45 ml de lessive de soude. Il se forme une gomme qui cristallise lentement. On filtre le produit, le lave à l'eau et sèche en étuve à 60°C.
On obtient 95 g d'amide. '
Les cristaux sont dissous dans 2500 ml d'acétonitrile â l'ébulli-tion. On filtre la solution et la redroidit au réfrigérateur." On essore le précipité, le lave avec un peu d'acêtonitrile puis â l'eau et le sèche à l'étuve à 50°C.
On obtient 73 g (51%) de produit fondant a 212°C.
Les produits selon i'inyention sont utilisés sous forme de gélules, comprimés, piluiesT^granulés, solution injectable, dont la prépa-
vis-à-vis des composés de l'invention, telles que le lactose, la stéarate de magnésium, l'amidon, le talc, les celluloses, la lé-vilite, les laury1-sulfates de métal alcalin, le saccharose, et
Les composés de l'invention peuvent être administrés aux doses %£ de 50 a 750 mg par jour en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants concernent des préparations pharmaceutiques réalisées de façon conventionnelle, à partir des composés de l'invention.
EXEMPLE 56 - comprimés
N-(l-cyclopropylmëthyl-2-pyrrolidinylraéthyl)
2, 3—diméthoxy-5-sulf amoyl benzamide 100 mg fécule désséchée 20 mg lactose 100 mg méthylcellulose 1500 cps 1,5 mg f lévil i te ; 10 mg
4 mg ration est connue en soi. On peut utiliser des substances inertes les véhicules usuels dans les préparations médicinales.
Four 1 comprimé
(1
VÎ--X
- 60 -
..O
- -EXEMPLE-57 - gélules <;
N-( I-cyclopropylméthy1-2-pyrrolidinylméthyl)
2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonyl benzamide 50 mg cellulose microcristalline 50 mg
% mêthylcellulose 1500'cps."-; 1 rag stéarate de magnésium - 5 mg talc . ^ mg pour 1 gélule
EXEMPLE 58 - soluté injectable
-A* N-(1-cyclopropylméthy1-2-pyrrolidinylméthyl)
2, 3-diméthoxy-5-sulf amoyl benzamide 40 mg acide chlorhydrique N 0,10 ml chlorure de sodium 14 mg m
pour 2 ml
4
AT EXEMPLE 59 - soluté injectable
N-(1-cyclopropylméthy1-2-pyrrolidinylméthy1)
„ . , 2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulf onyl benzamide....' 100 ng acide chlorhydrique N 0,250 înl chlorure de sodium.... 8 mg
&r> P°ur 2 ml
■
Pour préparer des comprimés, on mélange le composé choisi avec la fécule et le lactose, par la méthode des dilutions successives : le mélange est granulé avec de la mêthylcellulose. La lévilite, le stéarate de magnésium et le talc sont ajoutés aux granulés avant
& de procéder à la compression.
Il est possible de remplacer la mêthylcellulose par n'importe quel autre agent de granulation approprié, tel que par exemple 1'éthylcellui ose, la polyvinylpyrro1idone, l'empois d'amidon. Le stéarate de magnésium peut être remplacé par l'acide stëarique. 3o Pour préparer des solutions injectables, il est possible de dissoudre le composé de l'invention dans les acides suivants : • - acide chlorhydrique ou acide lévulinique, ou acide gluconique, ou acide glucoheptonique.
La solution préparée de façon strérile est rendue isotonique 3ST Par un chlorure de métal alcalin tel que le chlorure de sodium,
puis des substances de conservation sont ajoutées. Il est égale-'< riment possible d"e préparer la même solution sans ajouter de subs-
tances de conservation : l'ampoule est remplie sous azote et stérilisée une demi-heure à 100°C.
Les tests pharmacodynamiques, en particulier l'étude de pouvoir antiémétique (antagonisme â 11apomorphine chez le chien par voie 5" sous cutanée qui est de 5 à 20 fois supérieur à celui des composés connus de la même série) ont conduit à penser que les composés de l'invention étaient dotés de puissantes propriétés sur le système nerveux central. i
Leur faible toxicité et l'absence d'effets secondaires indé-<s\o sirables, tels que catalepsie, accompagnant ordinairement ce type de produit rendent ces composés particulièrement intéressants.
La toxicité aiguë des composés de l'invention a été étudiée chez la souris. Les doses léthales 50 sont rassemblées dans le tableaux suivant :
a
DL50 CHEZ LA SOURIS MALE - EXPRIMEE EN mg/kg
COMPOSE
VOIE I.V.
VOIE I.P.
VOIE S.C.
VOIE P.O.
1
60 - 64,5
372 - 403
930
2280
2
52,5 - 54,6
203,5 - 220
380.» 3 9 6
1260 - 1325
3
152 - 155
555
4
48
725
5
48 - 52,5 •
264 - 280
924
3600 - 3630
6
51 - 51,75
96 - 108
170 - 186
7
72 - 73,8
159,5 - 172
290 - 319
600 - 682
r 8
23,5 - 25,8
70 - 72,5
90 - 93
256
9
84 - 87,5
172,5 - 188,5
450
1020 - 1080
10
26,4 - 28,7
77,5 - 78
85 - 86
198 - 210
1 1
15,3 - 15,6
79,2 - 81,6
180 - 184
300 - 320
12
55,9 - 56,4
132 - 133
407 - 420
510 -546
13
40,8 - 41
14
31,2 - 32
82 - 87
128 - 138
259 - 270
15
28,8 - 29
16
61,5 - 62
175 - 180
430 - 444
400 - 414
17
96 - 105
159,5 - 162
18
26,4 - 27
103 - 106
120 - 126
599 - 626
19
62,5 - 68,2
258 - 280
703
20
64,5 - 70
221
590 - 614
514 - 516
21
41,8 - 45,6
147 - 152
22
37 - 40,8
133 - 145,2
336 - 342
348 - 380
23
51,8 - 52,8
185
560 - 572
- 63 -
(Composé 1 : N- ( 1 -cyclopr opy lmé thy 1-2-pyrro 1 id iny lmé thy 1 ) - 2,3-dimé-thoxy-5-sulfamoyl benzamide
Composé 2 : N-^C 1 -cyclopropylmé thy 1-2-pyrro 1 id iny lmé thy 1 )-2-raé thoxy
4-amino-5-éthylsùlfonyl benzamide.
•5 Composé 3 : N-(I-cyclopropy1-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-5-sul-
famoyl benzamide
Composé 4 : N-(I-cyclopenty1-2-pyrro1idinylméthy1)-2-méthoxy-5-sul-1 famoyl benzamide
Composé 5 : N-(1-cyclohexyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-5-sul-famoyl benzamide
••Composé 6 : N-(1-cyclohexyl-2-pyrroiidinylméthy1)-2-méthoxy-4-amino
5-éthylsulfonyl benzamide
: N-(l-cyclohexyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2,3-dimêthoxy-5-méthylsulfamoyl benzamide
: N-(1 -cyclohexy1-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-4-amino 5-chloro benzamide
Composé 9 : N-(1-cyclohexyl-2-pyrrolidinylméthy1)-2-méthoxy-5-mé-thylsulfamoyl benzamide
Composé 10 : N-(1-cyclohexyl-2-pyrroiidinylméthy1)-2-méthoxy-4,5-azi-mido benzamide
Composé 11 : N-(1-cyclohexy1-2-pyrro1idinylméthyl)2-propargyloxy-3,5-dichlorobenzamide
S 'Composé 12 : N-Cl ~( 1 '-adamantyl )-2-pyr roi id iny lmé thy 1^-2-mé thoxy-
5-méthylsulfonyl benzamide
Composé 13 : N--(1'-adamantyl)-2-pyrro1idinylméthy1^_2-méthoxy-5-sulfamoyl benzamide
Composé 7
J S
« # Composé 8
Composé 14 : N- H l-( 1 '-adamantyl)-2-pyrrolidinylméthyl3-2-raéthoxy-q 5-éthylsulf onyl benzamide
t. '*
- 64 -
Composé 15 : N- [ 1-( 1'-adamantyl)-2-pyrrolidinylmé thylJ-2-raé thoxy--4,5-azimido benzamide
Composé 16 : Nt(l-cycloheptyl-2-pyrrolidïnylméthyl)-2-méthoxy-5-mêthylsuifonyl benzamide
Ç Composé 17 : N-(1-cyclohexylméthyl-3-pyrrolidiny1)-2-méthoxy-
5-méthylsulfonyl benzamide
Composé 18 : N-(1-cyclohexy1-2-pyrro1idinylméthy1)-2-méthoxy-4-amino' 5-méthylsulfamoyl benzamide
Composé 19
•Composé 20
N- (1 - cyclopropylméthyl-3-pyrrolidiny 1.) - 2-méthoxy-5-sul-famoyl benzamide
N-(l-cyclopentyl 2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-4-chlor< 5-éthylsulfonyl benzamide
Composé 21 : N- ( 1 -cyclopentyl-2-pyrrolidinylmé thyl)-2-méthoxy-4-?.niino 5-éthylsulfinyl benzamide
Composé 22 : N-(1-cyclohexylméthy1-2-pyrro1idinylméthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-éthylsulfonyl benzamide
Composé 23 : N-[1-(2'-norbornyl)-2-pyrro1idinylméthy1^-2-méthoxy-4-amino-5-éthylsuifonyl benzamide
La mesure du pouvoir antiémétique vis-à-vis de 1'apomorphine to a été effectuée chez le chien par la méthode de Chen et Ensor.
Les composés de l'invention ont été administrés par voie sous cutanée trente minutes avant 1'apomorphine, administrée par voie- sous cutanée à la dose de 100 ^-g/kg.
Les résultats suivants ont été obtenus :
DE^q par voie sous-cutanée chez le chien - exprimée en^g/kg
COMPOSE
1
2
3
1 2
16
.17
22
DE50
2,2
0,4
8
9,5
2
1,75
Effet de 89% à
10 p-g/kg
M
%
. - 65 -
v
Les composés de l'invention sont pratiquement dépourvus d'activité cataleptique.
Les benzamides ont été administrés par voie sous-cutanée à des rats maies. Le critère de l'état cataleptique a été l'immobilité jT pendant trente secondes de l'animal dont les menbres antérieurs sont écartés et disposés avec précaution sur des cubes de bois de 4 cm de hauteur mettant'ainsi l'animal dans une attitude inhabituelle et inconfortable. L'activité cataleptique a été mesurée au maximum de l'effet c'est-à-dire 5 à 6 heures après l'administration du n produit.
Il a été trouvé qu'à la dose de 100 mg/kg, les compo s es 2, 5 , 6, 9, 10, 13, 15, 18, 19, 20, 21 et 23 étaient totalement dépourvus d'activité cataleptique et qu'à la dose de 200 mg/kg, les composés e .1, 7, 12 et 14 provoquaient un état cataleptique chez 10% des ani-yr maux.
o
t » «•
REVENDICATIONS
I) A titre de produits industriels nouveaux, les benzamides hété-ropycliques substitués, leurs sels d'addition avec les acides pharmacologiquement acceptables, leurs sels d'ammonium quaternaire, $ leurs oxydes, et leurs isomères lévogyres et dextrogyres, de formule générale (I) :
CONH-(CH2) ■
• N
I
A I
R,
(I)
dans laquelle :
R^ est un groupe cycloalkyle, cycloalcényle, bicycloalkyle ou tricycloalkyle.
- A est une simple liaison ou une chaine hydrocarbonée saturée ou insaturée comportant 1 à 3 atomes de carbone.
- n est égal â, 0, 1, 2 ou 3.
R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcynyle.
- R,, R
R^, Rg sont des atomes d'hydrogène ou d'halogène, des
1 » "2 »
groupes alkyle, alcoxy, amino, acétamino, sulfamoyle, alkyl-sulfamoylejdialkylsulfamoyle, alky1 sulfony1e ou alky1 sulfiny1e ou bien sont liés entre eux pour former un groupe azimido.
avec les conditions suivantes :
* " Lorsque R^ est un groupe cycloalkyle, Rj. un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, A est une simple liaison et n est un éga" â 0,
au moins undes substituants R}, R2, R^,. R^ est un groupe

Claims (1)

  1. fc 1 c s*
    ta alkylsulfonyle ou alkylsulfinyle ou bien deux de ces substituants sont, liés entre eux pour former un groupe azimido.
    - Lorsque ëst un groupe cycloalkyle, R^ un groupe méthyle, A -un groupe alkylène comportant 1 â 3 atomes de carbone,
    n est égal à 1 et la chaine amide est liée en 2 de la pyrrolidine,
    Rj ne peut être un atome d'halogène, un groupe sulfamoyle, alkylsulfamoyle, dialkylsulfamoyle ou alkylsulfonyle que dans le cas où R2> Rg> Rg ne sont pas simultanément des atomes d'hydrogène.
    2) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclopropylméthy1 2-pyrro-lidinylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide.
    3) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclopropy1-méthy1-2-pyrro-• ' 1idinylmé thy1)-2-mé thoxy-4~amino-5-éthylsulfonyl-benzamide.
    Suivant la revendication I, le N-(I-cyclopropy1-2-pyrro1idiny1-niêthyl) 2-méthoxy~5-sulf amoy 1-benzamide .
    5) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclopenty1 2-pyrrolidinyl-méthyl) 2-méthoxy 5-sulfamoyl benzamide.
    6) Suivant la1 revendication I, le N-( 1-cyclohexyl 2-pyrrolidinyl-méthyl) 2-méthoxy 5-sulfamoyl benzamide.
    7) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclohéxyl 2-pyrrolidinyl-méthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthy1 su 1fony1 benzamide.
    8) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyc1ohéxy1 2-pyrrolidinyl-méthyl) 2,3-diméthoxy 5-méthy1sulfamoy1 benzamide.
    9) Suivant la revendication 1, le N-( 1-cyc 1 ohéxy 1 2-pyr r'o 1 i d iny 1-méthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-chlorobenzamide..
    10) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclohexyl 2-pyrrolidinyl-methyl) 2-méthoxy 5-méthy1 sulfamoy1 benzamide.
    « ; V »
    CC
    11) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyc1ohéxy1 2-pyrrolidinyl-méthyl) 2-méthoxy 4,5-azimido benzamide.
    v
    12) Suivant la revendication I, le N-(1-cyclopropyl 2-pyrro1idiny1-méthyl) 2-méthoxy 5-méthylsulfinyl benzamide.
    5". 13) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclopentyl 2-pyrro1idiny1 méthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-sulfamoyl benzamide.
    14) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclohéxyl 2-pyrrolidinyl-méthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-méthylsulfamoyl benzamide.
    15) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclohéxylméthyl 2-pyrro-lidinylmëthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-ëthy1 su 1fony1 benzamide.
    16) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclohexy1 2-pyrro1idiny1-méthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-méthylsulfinyl benzamide.
    17) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclopenty1 2-pyrro1idiny1-méthyl) 2-mëthoxy 4-amino 5-éthy1 suifiny1 benzamide.
    JS 18) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclopentyl 2-pyrrolidinyl-méthyl) 2,4-diméthoxy 5-méthylsulfonyl benzamide.
    19) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclopropylméthy1 2-pyrro-lidinylmëthyl) 2,4-diméthoxy 5-méthy1sulfony1 benzamide.
    20) Suivant la revendication 1, le N-(l-cyclopentyl 2-pyrro1idiny1-méthyl) 2 , 4-d imé thoxy 5-é thy 1 s u 1 f ony 1 benzamide.
    21) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclopentyl 2-pyrrolidinyl-méthyl) 2-méthoxy 4-chloro 5-éthy1 su1fony1 benzamide.
    22) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclopropyl 2-pyrrolidinyl-méthyl) 2-mëthoxy 4-amino 5-diméthy1 sulfamoy1 benzamide.
    23) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclopropylméthyl 2-pyrro-lidinylméthyl) 2-méthoxy 3-isopropyl 5-sulfamoyl 6-méthyl benzamide
    O
    a
    * J t
    24) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclopentyl 2-pyrrolidinyl-méthyl) 2-mëthoxy 3-isopropyl 5-sulfamoyl 6-méthyl benzamide.
    25) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclohexylméthyl 2-pyrroli-dinylmêthyl) 2-mëthoxy 3-isopropyl 5-sulfamoyl 6-mëthyl benzamide.
    26) Suivant la revendication I, le N-( 1 -cyc 1 ohep ty 1 2-pyrrolidi-nylméthyl) 2-méthoxy 5-méthylsulfonyl benzamide.
    • 27) Suivant la revendication 1, le N-(1-norbornyl 2-pyrrolidiny1-méthyl) 2-mëthoxy 5-méthylsulfonyl benzamide.
    28) Suivant la revendication 1, le N-(1-cycloheptylméthyl 2-pyrro-J[Q lidinylmëthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-méthylsulfamoyl benzamide.
    dinylmëthylj 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide.
    30) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclohexénylméthy1 2-pyrro-
    31) Suivant la revendication 1, le N-(1-cycloheptylméthyl 2-pyrro-lidinylmëthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide.
    32) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclooctyl 2-pyrrolidinyl-méthyl) 2,4-diméthoxy 5-méthylsulfonyl benzamide.
    33) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclooctyl 2-pyrro1idinyl-méthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide.
    34)- Suivant la revendication 1, le N-(1-cycloheptylméthyl 2-pyrro-lidinylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide.
    .35)- Suivant la revendication 1, le N-(1-norbornyl 2-pyrrolidinylmé-thyl) 2-méthoxy 4-bromo 5-sulfamoyl benzamide.
    ■ # 'm
    36) Suivant la revendication 1, le N-(1-cycloheptyl 2-pyrrolidinyl-ntéthyl) 2-méthoxy 4-chloro 5-é thy 1 su 1 f onyl benzamide.
    37) Suivant la revendication I, le N-(1-cyclopropylméthyl 3-pyrro-lidinyl) 2-mëthoxy 5-sulfamoyl benzamide.
    Ci
    29) Suivant la revendication 1, le N— [T 1 -( 2 ' -norbornyl) 2-pyrroli-
    lidinylmëthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide.
    t e
    38) Suivant, la revendication 1, le N-( 1-cyclohexy lmé thy 1 3-pyrro-lidinyl) 2-méthoxy 5-mëthylsulfonyl benzamide.
    39) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclopropylméthyl 3-pyrro lidinyl) 2-méthoxy 4-amino 5-méthylsuifamoyl benzamide.
    40) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclopropylméthyl 3-pyrro lidinyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide.
    41) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclohexylméthy1 3-pyrro-lidinyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide.
    42) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyc1ohexylméthy1 3-pyrro-lidinyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfinyl benzamide.
    43) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclopropylméthyl 3-pyrro lidinyl) 2,4-diméthoxy 5-éthylsulfonyl benzamide.
    r
    44) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclopropylméthy1 3-pyrro lidinyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide.
    45) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclohexylméthy1 3-pyrro-lidinyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide.
    46) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclohexylméthy1 3-pyrro-lidinyl) 2-méthoxy 4-amino 5-chloro benzamide.
    47) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclopropylméthyl 3-pyrro lidinyl) 2-mêthoxy 4-bromo 5-méthy1sulfony1 benzamide.
    48) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclopropylméthyl 3-pyrro lidinyl) 2-méthoxy 5-éthylsulfonyl benzamide.
    49)' Suivant la revendication 1, le N-( 1-cyclopropylméthyl 3-pyrro lidinylmëthyl) 2-méthoxy 5-sulfamoyl benzamide.
    50) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclohexyl 2-pyrrolidiny1 méthyl) 2-propargyloxy 3,5-dichloro benzamide.
    O
    51) Suivant la revendication 1, le N-(1-adamanty1 mëthyl) 2-méthoxy 5-sulfamoyl benzamide.
    2-pyrrolidinyl-
    .52) Suivant la revendication 1, le N-(1-adamanty1 2-pyrrolidiny1-méthyl) 2-méthoxy 5-méthylsulfonyl benzamide.
    53) Suivant la revendication 1, le N-(1-adamantyl 2-pyrrolidinyl-méthyl) 2-méthoxy 4', 5-aziraido benzamide.
    54) Suivant la revendication 1, N-(1-adamantyl 2-pyrroiidinylméthy1) 2-mêthoxy 5-éthy1 su 1fony1 benzamide.
    55) Suivant la revendication 1, le N-(1-cyclohexylméthyl 2-pyrro-lidinylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide.
    56) A titre de médicaments nouveaux, les composés suivant les revendications 1 à 55, caractérisés par leurs remarquables propriétés thérapeutiques notamment dans le domaine psychiatrique.
    57) Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif l'un des composés selon les revendications 1 à 55, mélangé avec des excipients usuels pharmaceuti-quement acceptables, et éventuellement associés à d'autres principes actifs.
    58) Procédé de préparation des composés de formule (I) selon les revendications 1 à 55 qui consiste à faire réagir un acide de formule (II) :
    COOH
    (II)
    a
    /<3
    dans laquelle Rj, R2, Rg, R5s Rg» ont les significations précitées, ou l'un de ses dérivés réactifs avec une aminé primaire de formule générale (III).
    H2N - (CH2)n.
    N
    i
    A
    I
    R,
    (III)
    dans laquelle n, A, R^ ont les significations précitées ou l'un de ses dérivés réactifs en présence ou en-l'absence d'un agent de condensation, ou sur une colonne échangeuse d'ions.
    59) Procédé de préparation des composés de formule (I), selon les revendications 1 à 55, qui consiste à faire réagir un dérivé réactif de l'acide de formule (I) sur une aminé primaire de formule (IV)
    H2N - <CH2)n
    (IV)
    Hal Hal dans laquelle n est 0, 1,2 ou 3 et Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode.
    pour obtenir un composé de formule (V)
    CONH - (CH0) l n
    Hal Hal
    (V)
    1 M. 4>
    n dans laquelle Rj, R2, Rg, R5, R&, Hal, n, ont les significations précitées qui réagit ensuite sur une aminé de formule (VI)
    R4 - A - NH2 (VI)
    60) Suivant la revendication 59, à titre d'intermédiaires de syn-• £ thèse, les berizamides substitués de formule générale (V)
    o
    Ao
    R..
    ÇONH - (CH2)n-
    R,
    r
    \
    Hal Hal
    (V)
    R,
    -dans laquelle Rj, R2, R^* R^, Rg, n et Hal ont les valeurs précitées
    61) Suivant la revendication 60, â titre d'intermédiaire de synthèse nouveau, le N-(2,5-dichloropentyl)-2-méthoxy-5-sulfamoyl-ben-zamide.
    A
    a
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