DD141996A1 - Verfahren zur herstellung von lyophilisierten lhrh-praeparationen - Google Patents
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Abstract
Das Verfahren zur Herstellung von lyophilisierten LHRH-Präparationen ermöglicht die Bereitstellung eines auch bei Raumtemperatur über einen längeren Zeitraum stabilen Präparates mit synthetischem LHRH. Die erfindungsgemäß hergestellten Präparationen finden vorrangig in der Veterinärmedizin zur Ovulationssynchronisation Anwen= dung. Durch die Reduzierung des Wassergehaltes der Präparationen unter 5% und die Verwendung von Vehikel- und Puffersubstanzen zur Einstellung eines optimalen pH-Bereiches wird diese Stabilität erreicht
Description
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Titel der Erfindung
Verfahren zur Herstellung von lyophilisierten IHRH-Präparat en
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von auch unter extremen klimatischen Bedingungen haltbaren parenteral applizierbaren Präparationen des luteinisierendes Hormon freisetzenden Hormons IHRH.
IHRH findet als Brunstsynchronisationsmittel in'der Veterinärmedizin sowie u.a. als Mittel bei Fertilitätsstörungen in der Humanmedizin Anwendung.
Charakteristik der bekannten technischen lösungen
Bei dem klinisch verwendeten IHRH handelt es sich um ein im Hypothalamus gebildetes Releasing Hormon, dessen Struktur und Synthese im Jahre 1971 gelang. Dieses Hormon, das für die Ausschüttung des luteinisierenden Hormons im Hypophysenvorderlappen verantwortlich ist, stellt chemisch ein Dekapeptid mit der;allgemeinen Formel
GlurHis-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-PrO-GIy-NH2
Verwendung findet dieses Peptid sowie seine Analoga und Salze in der Humen- und Veterinärmedizin. Es bewirkt bei Hypothalamusinsuffizienz oder bei hypoth&lamisch-hypophysären Störungen
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Sie Ausschüttung des luteinisierenden Hormons und des follikelstimulierenden Hormons und kann damit beim weiblichen Organismus zur Herbeiführung von Steuerung einer Ovulation verwendet werden.
Die bisherigen Präparationen des LHPiH stellen parenteral applizierbare Lösungen oder nasal applizierbare Zubereitungen dar. .Bei ersteren ist wegen der Instabilität von Peptidwirkstoffen in wäßriger Lösung nur eine begrenzte Haltbarkeit und Verwendbarkeit vorhanden. Bei der nasalen Applikationsform ist die therapeutische Dosis im Vergleich zur parenteralen Applikation wesentlich höher. Außerdem sind auch hier Nebenreaktionen mit den vorgeschlagenen Fettgrundlagen möglich, die zu einem Abbau des Dekapeptides führen können. -
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, eine LHRH-Präparation herzustellen, welche Über einen längeren Zeitraum stabil ist und den Anforderungen an ein parenteral applizierbares Präparat entspricht.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Qualität und Haltbarkeit parenteral applizierbarer LHRH-Präparationen zu verbessern und ein Aufbewahrung der Ampullen auch unter extremen klimatischen Bedingungen ohne Wirkungsverlust zu gewährleisten. : '·''
Es. wurde nun gefunden, daß man ein über einen längeren Zeitraum ohne Qualitätsverlust haltbares LHRH-Präparat erhält, wenn men der wäßrigen Lösung des LHRH, welche zusätzlich noch. Vehikel substanzen wie Manitol, Alanin, Aminoessigsäure enthalten kann, vor der Lyophilisierung eine als Puffersubstanz geeignete Verbindung zusetzt und damit den pH-Bereich auf 3,5 bis 6,5 einstellt. Als Puffersubstanz eignen sich beispielsweise Zitronensäure, Essigsäure und ähnliche Verbin- · düngen. Das Lyophilisat mit einem Restwassergehalt von maximal 5 % gewährleistet eine Haltbarkeit von mindestens 3 Jahren.
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Ausfülirungsbeispiele
1. 4,5 g LHRH werden in 900 ml Wasser zu Injektion gelöst und mit 2 g Zitronensäure und 20 g Manitol versetzt. Nach dem Auffüllen mit Wasser zur Injektion auf 1 ooo ml wird durch Zugabe von 1 η Natronlauge ein pH-Bereich von 3,5.- 4,5 eingestellt.
Nach der Sterilfiltration über Zellulose-Asbest-Filter'bzw. Membranfilter wird die Lösung in einem Volumen von 1 ml in als Mehrdosenbehälter dienende Rollrandflaschen gefüllt.
Die Lösung wird lyophilisiert und, mit Gummischeiben verschlösse] verkappt.
2. 4,5 g LHRH werden in 900 ml V/asser zur Injektion gelöst und mit einer 0,02 m Weinsäurepufferlösung und 20 g Alanin versetzt. Nach dem Auffüllen auf 1 ooo ml wird mit 1 η NaOH ein pH-Bereich von 3,5 - 5,5 eingestellt.
Anschließend wird entsprechend Beispiel 1 weiter verfahren.
3. 4,5 g LHRH v/erden in 900 ml Wasser zur Injektion gelöst und mit einer 0,02 m Essigsäurepufferlösung und 20 g Aminoessigsäure versetzt. Nach Auffüllen auf 1 ooo ml v/ird mit 1 η NaOH ein pH-Bereich von 3,5 - 6,5 eingestellt. Weitere Aufarbeitung siehe Beispiel 1,
4. 4,5 g LHRH werden in 900 ml Wasser zur Injektion gelöst und mit einer 0,02 m Phosphorsäurepufferlösung und 20 g Laktose versetzt. Nach dem Auffüllen auf 1 ooo ml wird mit 1 η NaOH ein pH-Bereich von 3,5 - 5*5 eingestellt.
Weitere Aufarbeitung siehe Beispiel 1.
Claims (2)
1, Verfahren zur Herstellung von lyophilisierten LHRH-Präparationen, die über einen längeren Zeitraum stabil sind, gekennzeichnet dadurch, da3 man eine wäßrige Lösung von LHRH in Gegenwart einer Trägersubstanz, vorzugsweise Manitol, Laktose, Arninoessigsäure oder Alanin, unter Zusatz einer Puffersubstanz, vorzugsweise Zitronensäure, Weinsäure, Essigsäure oder Phosphorsäure, lyophilisiert.
2. Verfahren nach Punkt 1 gekennzeichnet dadurch, daß durch die Puffersubstanz ein pH-Bereich der Lösung von 3,5 bis 6,5 eingestellt wird.
Priority Applications (1)
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1979
- 1979-02-21 DD DD21113979A patent/DD141996A1/de unknown
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