DD142049A5 - Verfahren zur herstellung acylierter aminoalkyl-cyanoguanidine mit heterocyclischem rest - Google Patents
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-
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Abstract
Die Erfindung betrifft Verfahren der neuen Titelverbindungen. Ziel der Erfindung ist es, Verbindungen mit günstigen pharmakodynamischen Eigenschaften bereitzustellen, die als Arzneimittel eingesetzt werden können. Die neuen Verbindungen entsprechen der Formel
Description
Verfahren zur Herstellung acylierter Aminoalkyl-cyanoguanidine mit heterocyclischen! Rest
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Herstellungsverfahren neuer acylierter Aminoalkyl-cyanoguanidine mit einem heterocyclischen Rest, die durch ihre pharmakodynamisehen Wirkungen als Heilmittel in der Medizin einsetzbar sind·
Bekannte technische Lösungen Verbindungen der allgemeinen Formel
N-CN
NHR,
Het - (CH2)m -Z- (CH2)n - NH - C
worin R- ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder, falls Het kein Pyridinring ist, auch ein Dialkylaminoalkylrest sein kann, Het einen stickstoffhaltigen 5- oder 6~gliedrigen heterocyclischen Rest darstellt, Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, eine NH- oder Methylengruppe bedeutet und m und η den Wert 0 haben oder ganze Zahlen mit einem Wert von 1 bis 4 sind und die Summe von m und η einen Wert von 2 bis 4 hat und deren Salze, sind bekannt (siehe DE-OS 2 344 779 und DE-OS 2 211 454).
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Nach den Angaben in den vorstehend erwähnten Offenlegungsschriften eignen sich die bekannten Verbindungen zur Hemmung von bestimmten Histaininwirkungen, wobei sie auf die H2-Rezeptoren wirken, sowie zur Hemmung einer MagensäureSekretion, die durch Histamin, Pentagastrin oder auch Nahrungsmittel stimuliert wird. Außerdem wird eine antiphlogistische Wirkung erwähnt.
Ziel der Erfindung
Es ist Ziel der Erfindung, neue Verbindungen mit günstigen pharmakodynamischen Eigenschaften zu entwickeln, die als Arzneimittel verwertbar sind.
Wesen der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung von acylierten Aminoalkylcyanoguanidineη mit einem heterocyclischen Rest bereitzustellen.
Erfindungsgemäß hergestellt werden neue Verbindungen der Formel
: N-CN
X - CH0 - S <- (CHO)O - NH - C - N - Alk - N - Ac I
<L ad. , t
worin X ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer heterocyc-Iiseher Rest ist, der über ein Kohlenstoffatom mit der benachbarten CH2~Gruppe verknüpft ist und 1 bis 3 Stickstoffatome oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff-
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oder Schwefelatom enthält und auch ein- oder zweifach durch Halogenatome, C.-C.~Alkylgruppen, CL-C.-Hydroxyalkylgruppen, Cj-C.-Alkoxygruppen, (/,,-C.-Hydroxyalkoxygruppen, C^-C.-Alkylmercaptogruppen, C.J-C,-Monoalkylaminogruppen, Di-C.j-C.-alkylaminogruppen, Hydroxygruppen, Mercaptogruppen oder Aminogruppen substituiert sein kann, JEL Wasserstoff oder eine, Gu-?G.-Alkylgruppe, Alk eine Cp-Cg-Alkylenkette und Ac einen Cp-Cg-Alkanoylrest oder einen Benzoylrest darstellt, der jeweils ein«-, zwei— oder dreifach durch Halogenatome, Nitrilgruppen, Nitrogruppen, Carboxygruppen, Carbamoylgruppen, C2~Cc-Alkylcarbonylgruppen, σ 2~σ5~ Garbalkoxygruppen, Sulfamoylgruppen, Cj-C.-Alkylsulfinylgruppen oder C--G.-Alkylsulfonylgruppen substituiert ist oder worin Ac einen Cj-Cg-Alkylsulfonylrest oder einen Phenylsulfonylrest darstellt, der jeweils im Alkyl- bzw. Phenylteil auch ein-, zwei- oder dreifach durch Halogenatome, Nitrilgruppen, Nitrogruppen, Carboxygruppen, Carbamoylgruppen, Cp-Cc-Alkylcarbonylgruppen, Cp-Cc-Carbalkoxygruppen, Cj-C.-Alkylsulfinylgruppen, C.j-C^-Alkylsulfonylgruppen, Sulfamoylgruppen, Hydroxygruppen, Mercaptogruppen, C^-C.-Alkoxygruppen, C^-C.-Alkylmercaptogruppen oder Cj-C.-Alkylgruppen substituiert sein kann oder worin Ac Cyan, Pormyl, C„-Cg-Alkencarbonyl, Cg-Cg-Alkincarbonyl, durch C^-C^-Carbalkoxy substituiertes Cp-C^-Alkincarbonyl, C»-Cg-Cycloalkancarbonyl oder durch Halogen und/oder C^-Cg-Alkyl substituiertes C~-Cg-Cycloalkancarbonyl bedeutet, und deren Salze·
Der heterocyclische Rest X ist monocyclisch und hat aromatischen Charakter. Beispielsweise stellt X einen
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Imidazol-, Pyrazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol-, Isooxazol-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Triazol oder einen Pyridazinrest dar. Das Kohlenstoffatom des Restes X durch das dieser mit dem übrigen Molekülteil verknüpft wird, ist vorzugsweise einem Stickstoffatom des heterocyclischen Restes X benachbart. So handelt es sich zum Beispiel um
2 1 1 04?
folgende heterocyclische Radikale: Pyridyl-(2), Imidazolyl-(2), Imidazolyl-(4), Imidazolyl~(5), Pyrazolyl-(3), Pyrazolyl-(5), Triazolyl~(4), Triazolyl-(^), Oxazolyl-(2), 0xazolyl-(4), Thiazolyl-(2), Thiazolyl-(4), Isoxazolyl-(3), Isothiazolyl-^), Pyrimidyl-(2), Pyrimidyl-(4), Pyrimidyl-(6), Pyrazinyl-(2), Pyridazinyl-(2)♦ Die Substituenten des heterocyclischen Restes X sitzen vorzugsweise an Kohlenstoffatomen von X; sie können sich aber auch an einem vorhandenen basischen. N-Atom von X befinden. Vorzugsweise ist der Rest X durch einen C. -C^-Alkylrest, zum Beispiel den Methyl-, "Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylrest substituiert. Die soeben genannten Bedeutungen kommen auch in Frage, wenn es sich um Monalkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, Alky!mercaptogruppen als Substituenten von X handelt. Falls der Rest X Alkoxygruppen enthält, handelt es sich vorzugsweise um Methoxy- oder Äthoxygruppen. Falls X Halogenatome enthält, handelt es sich zum Beispiel um Chlor, Fluor oder Brom. · .
Falls Ac einen Alkanoylrest darstellt, dann kann dieser gerade oder verzweigt sein (Beispiele hierfür: Acetyl, Propionyl, Isopropionyl, Butyryl, Pentanoyl). Substituenten des Alkanoylrestes befinden sich vorzugsweise in Of-Stellung zur -CO-Gnippe, wobei es sich um gleiche oder verschiedene der genannten Substituenten handeln kann. Der Benzoylrest ist vorzugsweise in o- und/oder p-Stellung substituiert. Falls der Rest Ac durch Halogenatome substituiert ist, handelt es sich zum Beispiel um Fluor, Chlor oder gegebenenfalls auch um Brom. Alkylreste als solche oder als Bestandteil anderer Gruppen (zum Beispiel Carbalkox}1·, Alkylcarbonyl, Alkoxy) können gerade oder verzweigt sein. ·
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R.J ist zum Beispiel ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert,-Butylrest, vorzugsweise Wasserstoff oder die Methylgruppe· Die Alkylenkette Alk kann gerade oder verzweigt sein; beispiele hierfür sind: -(CHg)2-, -(CHg)3-, -(CHg)4-, -(CHg)5-, -(CHg)6-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3MCHg)2-.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakodynamisch wirksam. Sie hemmen zum Beispiel die Magensekretion, insbesondere diejenige der Magensäure und besitzen eine starke Antihistamin-Wirkung vom Typ der "Hp-Blocker11· Darüber hinaus wirken sie ulkusheilend·
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist im Hinblick auf die vorbekannten Verbindungen überraschend, da von diesen nur aolche Verbindungen der Pormel
Het - (CH2)m -Z-
worin R^ eine Methylgruppe ist, eine nennenswerte pharmakologische Wirkung aufweisen· Schon der Ersatz der Methylgruppe durch eine Äthylgruppe führt zu beträchtlichem Verlust der Wirksamkeit· Ebenso sind Verbindungen, wo R.. in der zuletzt genannten Pormel eine Dialkylaminoalkylgruppe ist (Deutsche Offenlegungsschrift 2.211 454) wirkungslos«
211 047 - * - Berlin,d.28.-5.1979 .
AP C O7D/211 047 54 901 12 (
Das Verfahren a) wird beispielsweise in einem polaren Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Di-» methylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder auch überschüssigem Amin, bei Temperaturen zwischen -20 und 200 0C, vorzugsweise 50 - I50 0C, mit oder ohne Zusatz von basischen Stoffen (Alkalihydroxide) vorgenommene Bei flüchtigen Aminen muß man im geschlossenen System gegebenenfalls unter Druck (zum Beispiel bis 100 bar) arbeiten· ,
Die Ausgangsstoffe für dieses Verfahren sind bekannt oder werden analog den in der DOS 2 211 454 beziehungsweise DOS 2 344 779 angegebenen Methoden hergestellt·
Beispielsweise wird eine Verbindung von der allgemeinen Formel III, das 2-Aminoäthylmercaptomethyl-pyridin folgendermaßen erhalten:
80 göCr-Pyridylcarbinol werden mit 120 g Cysteamin-hydrochlorid in 620 ml 43 %iger Bromwasserstoffsäure 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält εο 202 g des Dihydrobromids der vorstehend genannten Verbindung mit dem Schmelzpunkt 188 - 189 °C·
Anstelle von öysteamin kann man bei dieser Reaktion auch Derivate des Cysteamins einsetzen, die am Stickstoff eine Schutzgruppe tragen und diese am Ende abspalten* So kann zum Bei-* spiel Mercaptoäthylphthalimid unter alkalischen Bedingungen mit Picolylchlorid umgesetzt werden, und das Reaktionsprodukt ~ gegebenenfalls ohne Isolierung - mit Mineralsäuren oder Hydrazin unter Abspaltung der Schutzgruppe zu dem 2-Aminoäthylmercaptomethyl-pyridin umgesetzt werden.
Eine Verbindung der Formel II, zum Beispiel den N^ £2-£pyridyl-(2)-methylthio7-äthyl}'-S-methyl'-isothioharnstoff erhält man wie folgt: .
\ \ Q47 " B - Berlin,do28.5.1979
AP C. 07D/211 047
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Zu einer Mischung von 54 g 2-Aminoäthylmercaptomethyl-pyridin (Dihydrobromid) und 200 ml Äthanol fügt man eine Lösung von 14 g NaOH in 30 ml Wasser* In die so entstehende klare Lösung gibt man 22 g Cyanamidodithiokohlensäurediwethylester (J.Org. Chem. 32 (1966) Seite 1569) und rührt 3 Stunden bei 30 0O0 Dabei entwickelt sich Methy!mercaptan. Dann versetzt man mit einem Liter Wasser und "saugt nach 30. Minuten Rühren die ausgefallenen Kristalle ab. Sie werden mit Wasser gewaschen (Ausbeute: 31 fj F. 82 - 84 0C).
Ausgangsmaterialien der Formel II, worin T die Gruppe ^NR-j-AIk-NR^Ac bedeutet, erhält man zum Beispiel ganz analog, indem man das entsprechende Amin HNR-j-AIk-UR^Ac mit Cyanamidodithiokohlensäuredimethylester umsetzt.
Amine der Formel HNR-j-AIk-NR ^ Ac können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel HNR-j-AIkNR-jH, wobei ein Aminteil gegebenenfalls durch eine übliche leicht abspaltbare Schutzgruppe geschützt ist t mit einer Verbindung AcB erhalten werden, wobei Ao die angegebenen Bedeutungen hat und B eine Hydroxygruppe, Brom, Chlor, Jod, eine C-j-Cg-Alkoxygruppe, eine C-j-Cg-Alkylmercaptogruppe, eine C-j-Cg-Alkylcarbonyloxygruppe, die Gruppe AcO-, eine Amino, C-j-Cg-alkylaminO'- oder Di-C-j-Cgalkylaminogruppe oder der Imidazolyl-(1)-rest ist in einem inerten Mittel (niedere Alkohole, Dioxan, Dimethylformamid, niedere Chlorkohlenwasserstoffe, Toluol oder Mischungen die-> ser Mittel mit Wasser) bei Temperaturen zwischen 0 - 200 0Cj vorzugsweise 20-150 0C, gegebenenfalls in Gegenwart säurebindender Mittel. Anschließend wird eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe-in üblicher Weise abgespalten. Als Schutzgruppe eignen sich hierfür unter anderem auch solche, .die hydrierend abgespalten werden wie zum Beispiel die Benzyl· gruppe oder der Carbobenzoxyrest.
211
Berlin,d.28.5o1979 AP C 07D/211 047 54 901 12
Zu dem Verfahren b)t -
Das Verfahren b) wird zum Beispiel in polaren Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Dirnethylsulfoxid oder Acetonitril mit einem großen Überschuß des Schwermetallsalzes bei Temperaturen zwischen 50 und 200 0C, vorzugsweise 70 *· 160 0C durchgeführt. Als Schwermetallsalze werden zum Beispiel die Blei-, Quecksilber- oder Cadmiurasalze eingesetzt« Der Thioharnstoff der allgemeinen Formel IV kann auch zuerst mit einem Schwermetallsalz oder -oxid entschwefelt und dann mit Cyanamid umgesetzt werden.
Die Ausgangsstoffe für dieses Verfahren sind bekannt oder werden analog den in der DOS 2 211 454 beziehungsweise DOS 2 344 779 angegebenen Methoden hergestellte ;
In den so erhaltenen Verbindungen der Formel X-CH2-S-(CH2)2-NH-CS<-NH2 wird dann zum Beispiel die Gruppe -Alk-NR-jAc durch übliohe Umsetzung mit einer Verbindung Hai-Alk-NR^Ac (Hai = Cl oder Br) in einem" inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart basischer Stoffe bei Temperaturen zwischen 30 und 200 0C erhalten»
2 t 1.047
Zu dem Verfahren c) : · -
Das Verfahren c) wird zum Beispiel in wässrigen oder wässrig alkoholischen Mineralsäuren wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäuren oder in alkoholischen Lösungen unter Zusatz von basischen Stoffen, wie Alkalicarbonaten (Kaliumcarbonat), Alkalihydroxide^ (Natriumhydroxid) , tertiären Aminen (Triäthylamin) und ähnlichen oder in indefferenten Lösungsmitteln wie
Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran und so weiter unter Zusatz von Bortrifluorid durchgeführt. Die Temperaturen liegen zum Beispiel zwischen -20 und +150 C1 vorzugsweise zwischen 30 und -120° C.
Falls Z eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet, dann handelt es sich hierbei um reaktionsfähige Ester. Ein reaktionsfähiger Ester ist dabei zum Beispiel derjenige einer starken organischen oder anorganischen Säure. In diesem Falle bedeutet Z zum Beispiel ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod oder die Gruppe -OSOpOAIk oder -OSOpOAr, wobei Alk eine niedere Alkylgruppe und Ar ein gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist, vie zum Beispiel der p-Toluolsulfonylrest. Die Reaktion wird bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters vorteilhaft"in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt.
Falls Z. eine Alkoxygruppe ist, handelt es sich zum Beispiel um eine niedere aliphatische gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen.
Falls Z eine Aryloxygruppe ist., handelt es sich zum Beispiel um eine Phenoxygruppe, wobei der Phenylrest auch durch nie- . dere-Alkylreste, Halogenatome, Nitrogruppen oder Cyangruppen substituiert sein kann.
211 047
Die Ausgangsstoffe für das -Verfahren d) können zum Beispiel wie folgt erhalten werden;
Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V, worin ¥ Chlor, Brom, Jod oder ein Alkansulfonyloxyrest ist mit .Natriumhydrogensulfid, Alkaiiolen, Phenolen oder Benzylalkohol beziehungsweise den entsprechenden Metallsalzen hiervon in polaren Lösungsmitteln wie Alkoholen, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Dioxan, Acetonitril, Glykplen, Polyglykolen, Glykoläther, Polyglykoläther werden zum Beispiel Verbindungen der Formel V erhalten, worin "W eine Mercapto gruppe bzw. eine Alkoxy- oder Aryloxygruppe ist. Anstelle von Natriumhydrogensulfid kann man auch ein Älkalisalz der Thioessigsäure (Kaliumsalz) verwenden und anschliessend durch Erhitzen mit Mineralsäure die Acetylgruppe abspalten.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI kann man zum Beispiel wie folgt verfahren: Ein Cyanamidodithiokohlen^äuredialkylester wird mit einem Amin HNR1-AIk-NR1Ac in der hierfür üblichen Weise (polares Lösungsmittel wie Alkohole, Dimethylformamid, Wasser; 0 - 100 C) unter Abspaltung von einem Mol Alkylmercaptan umgesetzt und die so erhaltene Verbindung unter analogen Bedingungen unter Abspaltung des zweiten Mols Alkylmercaptan mit einer Verbindung der Formel .H N-CH -CH„-V zur Reaktion gebracht.
Herstellung der Amine HNR1-AIk-NR1Ac siehe bei Verfahren b).
211 047
Das Verfahren d) kann in Lösung oder in der Schmelze bei Temperaturen zwischen 20 und 150 C, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck, durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich zum Beispiel Wasser oder organische Lösungs- "mittel wie Alkohole, Toluol, Xylol, Dioxan, Alkohol-Wasser-Gemische. Die Verbindungen der Formel VIII können als freie Basen oder aber auch in Form der üblichen Säureadditionssalze eingesetzt werden, Falls in der Formel VIII E und die Gruppe -NR1-AIk-NR1Ac zusammen die Gruppe =N-Aik-NR..Ac bilden, handelt es sich um Diimide der Formel
N - Alk -N=C=N- CN
Ausgangsstoffe der Formel VIII für das Verfahren d) werden zum Beispiel dadurch erhalten, daß ein Mol eines Cyanamidodithiokohlensäuredialkylesters in einem polaren Lösungsmittel (Alkohole, Wasser, Dimethylformamid) zwischen 0 - 150 C mit einem Mol Amin HNR1-AIk-NR1Ac unter Abspaltung von einem Mol Alkylmercaptan umgesetzt wird und in der erhaltenen Verbindung gegebenenfalls der Rest E gegen eine Aminogruppe oder Alkoxygruppe ausgetauscht wird (Umsetzung mit Ammoniak beziehungsweise einem niederen Alkohol unter den pbenangegebenen Bedingungen).
Herstellung der Amine HNR1-AIk-NR1Ac siehe bei Verfahren a).
Die Acylierung kann in inerten Lösungs- bzw. Suspensionsmitteln wie niederen Alkoholen (Methanol, Äthanol), Dioxan, Dirnethylfomramid, Benzol, Toluol, niederen Chlorkohlenwasserstoffen oder Mischungen dieser Mittel mit Wasser
21 1 047
(Alkohol-H^O-Gemische; HgO/Toluol; H2OZCH2Cl2; HgO/CHCl.,), bei Temperaturen zwischen 0 bis 200° C, vorzugsweise 20 bis 150 C erfolgen. Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels wie Alkalicarbonaten, Alkalihydroxyden, Alkalialkoholaten oder eines tertiären . Amins, zum Beispiel Triäthylamin. Mann kann auch so vorgehen, daß man erst von der umzusetzenden Verbindung IX eine entsprechende Alkaliverbindung herstellt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem Alkalimetall,. Alkalihydriden oder Alkaliamiden (insbesondere Natrium oder Natriumverbindungen) bei Temperaturen zwischen 0 und 150 C umsetzt und dann das acylierende Agens zufügt♦ '
Gegebenenfalls kann das Acylierungsmittel auch im Überschuß verwendet werden. Falls man direkt mit einer Säure AcOH acyliert, ist der Zusatz entsprechender Kondensationsmittel wie zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid oder beispielsweise 1-Äthyl-2-äthoxycarbonyl-dihydrochinolin günstig bzw. erforderlich.
Die Ausgangsverbindungen für das Verfahren e) werden beispielsweise aus den bekannten Verbindungen der Formel
N-CN X-CH2-S-(CH2)2-NH-C-SR (R= niederer Alkylrest) durch Umsetzung mit einem Diamin der Formel HNR-AIk-NR1H in einem polaren Lösungsmittel (H2O, niedere Alkohole, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder auch überschüssigem Amin) bei Temperaturen zwischen -20 bis 200° C, vorzugsweise 50 - I5O0 C, gegebenenfalls in Gegenwart basischer Stoffe (Alkalihydroxyde), hergestellt.
ι ι ν-τ β
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe der Formel. I in freier Form oder in Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise,beispielsweise mit Alkali oder Ionenaustauschern, wieder in die Basen übergeführt werden. -Von den letzteren •lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung'von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, organische Mono-, Di- oder Tricarbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe sowie Sulfonsäuren. Beispiele hierfür sind: Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Fumar-, Hydroxymalein- oder Benztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure. Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyathansulfon-, Äthylensulfonsäure; Kalogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure oder auch' 8-Chlor-theophyllin.
Bei vorstehend angegebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können in den Ausgangssub- stanzen vorhandene Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppen, die nicht an der Reaktion beteiligt sind, bekannte und übliche Schutzgruppen enthalten. Es handelt sich hierbei insbesondere um Reste, die durch Hydrolyse leicht abspaltbar sind und gegebenenfalls bereits während der Reaktion abgespalten werden. Falls solche Schutzgruppen bei der Verfahrensreaktion nicht abgespalten werden, dann erfolgt eine Abspaltung nach der Reaktion. Häufig enthalten- die Ausgangsverbindungen aufgrund ihrer Herstellung bereits derartige Schutzgruppen.
211 047
JBei diesen Schutzgruppen handelt es sich beispielsweise um .leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen.. Solche Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren oder mittels basischer Substanzen (Pottasche, Soda, wässrige Alkalilösungen, alkoholische Alkalilösungen, NH,,) bei Temperaturen zwischen 10 und I50 C, insbesondere 20 - 100° C abgespalten. ·'
•Beispiele für derartige hydrolytisch abspaltbare Reste sind: Trifluoracetylrest, Phthalylrest, Tritylrest, p-Toluolsulfonylrest und ähnliche sowie niedere Alkanoylreste wie Acetylrest, Formylrest, tert.-Butylcarboxyrest.und ähnliche. Insbesondere kommen auch die bei der Peptid-Synthese üblichen Schutzgruppen und die dort üblichen Abspaltungsverfahren in Frage. Unter anderem wird hierzu auch auf das Buch von Jesse P. Greenstein und Milton tfinitz "Chemistry of Amino Acids", N.Y. 196i, John Weley u. Sons., Inc. Volume 2, beispielsweise Seite 883 ff. verwiesen. Auch eixie Carbalkoxygruppe (zum Beispiel niedrigmolekulare), eine Carobenzoxy-•gxuppe oder eine Phenoxycarbonylgruppe kommt in Frage.
211 047
Die nach den angegebenen Verfahren erhaltenen Verfahrensprodukte können erforderlichenfalls alkyliert werden. Die Alkylierung besteht darin, daß in Verbindungen der Formel I, worin einer oder beide Reste R1 Wasserstoff bedeuten, der Rest R1 (C.-Cr-Alkylgruppe) eingeführt wird oder daß in Verbindungen der Formel I, worin X freie Hydroxy-, Mercaptooder'Aminogruppen enthält, eine oder mehrereC.-Cl-Alkylgruppen oder eine C^-C^-Hydroxyalkylgruppe eingeführt werden. Diese Alkylierungen erfolgen in an sich bekannter "Weise, Als Alkylierungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: C.-C^-Diazolalkane, C„-C^-Dlefinoxyde mit OC, ß-ständigem Epoxydring, sowie Ester der Formel R' Hai, ArSO2OR' und SO2(OR1J)2, wobei Hai ein Halogenatom (insbesondere Chlor, Brom oder Jod) und Ar ein aromatischer Rest wie zum Beispiel ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist und R' eine C1 -Cj,-Alkylgruppe oder eine · Co-Cr-Hydroxyälkylgruppe darstellt, Beispiele sind p-Toluolsulfonsäure-C^Cg-alkylester, niedere C.-C^-Dialkylsulfate, Äthylenoxyd, Propylenoxyd, φ-Butylehoxyd und ähnliche. Die Alkylierungsreaktion wird gegebenenfalls unter Zusatz von üblichen säurebindenden Mitteln wie Alkalicarbonaten, Pyridin oder anderen üblichen tertiären Aminen, bei Temperaturen zwischen 0 und 150 C in inerten Lösungsmitteln wie Alkoholen, aliphatischen Äthern, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dirnethylsulfoxyd, aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Aceton vorgenommen.
Gegebenenfalls kann man bei der Alkylierung auch so vorgehen, daß man zuerst von der zu alkylierenden Verbindung eine Alkaliverbindung herstellt, indem man sie in einem inerten
21 1 047
Lösungsmittel vie Dioxan," Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem Alkalimetall, Alkalihydrid oder Alkaliamiden (insbesondere Natrium- oder Natriumverbindungen) bei Temperaturen zwischen 0·und I5O0 C umsetzt und dann das alkylierende Agens zufügt.
21 1 047 - "8
N-Cyario-Nl-/2-carbmethoxyacetylamino-äth.yl7-N"-{2-/5-methylimidazolyl-(4)-methylt1hi£7~ä'fcliy1} -guanidin
G - CO - CH2 - COOCH3
N-CN :
-(X
CH2-S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH2-CH2-Nh-
15 g N-Cyano-Nf-/2-amino-äthyl7-N"-'[2-/5-niethyl-iniidazolyl-
(^J-methylth^y-ä'thyil-S^^a1110111! 10° ml Methanol, 20 ml Malonsäuredimethylester und 0,5 ml 33 $ Natriumhydroxydlösung verden 5 Tage bei Zimmertemperatur (20° C) gerührt. Das Reaktionsgemisch vird unter Vakuum eingedampft und der Rückstand einer Trockensäulen-Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel Chloroform: Äthanol 90 : 10) unterworfen. Die das Reaktionsprodukt enthaltenden Fraktionen verden eingedampft und der Rückstand (langsam kristallisierendes Öl) beim Eindampfen umkristallisiert (aus wenig Isopropanol) Ausbeute: 9»5 g· F. 113 - 115° C.
Die Ausgangssubstanz wird wie folgt hergestellt: 10 g S-Methyl-N-Cyano-N'--{2-/5"-methylimidazolyl-(4)-methylthi£/-äthylj·-isothioharnstoff, 100 g Äthylendiamin und 100 ml Methanol verden 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Dann wird die Lösung im Vakuum eingeengt, der Rückstand (ein gelbes Öl) in Isopropanol gelöst und angeimpft. Die beim Reiben und Rühren auskristallisierende Base vird nach 2 Stunden abgesaugt (33 g nicht ganz rein). F. 126' - 128 C (das mit Maleinsäure in Äthanol hergestellte Maleat schmilzt bei 151 - 1520 c).
21 1
04
Analog Beispiel 1 werden aus jeweils 15 S N-Cyano-N'-/2-amino-äthyJ^-Nn-£2-/J-me±hyl-imidazolyl-(4)-methylthi£7-äthyIJ--guanidin und dem Säurederivat AcB die folgenden Verbindungen G-Ac hergestellt (in der letzten Spalte ist in der Klammer jeweils das Lösungsmittel angegeben,aus welchem das Reaktionsprodukt umkristallisiert wurde):
211
- IO - Berlin,ά.28.5.1979 AP C 07D/211 047 54 901 12
| Bei | Ao | Menge AoB | Abweichungen Aus- | F, des |
| spiel | von Beispiel beute | Reaktions | ||
| produkte s in Celsius | ||||
| 2 | -00,-CHoCN | 12 g | Eeaktionszeit 12 g | 182-184 |
| Cyanes- | 20 Stunden; | (aus | ||
| sigsäure- | Reaktionspro | Methanol | ||
| äthyl~ | dukt kristalli | und Kohle) | ||
| ester | siert aus und | |||
| wird umkristal | ||||
| lisiert. | ||||
| 3 | «CO-CF«, | 20 ml | Reaktionszeit 10 g | 124-126 |
| -> | TrifIu- | 1 Stunde· Lö | (aus | |
| oressig- | sungsmittel | Isopro~ | ||
| säure- | Äthanol. Ein | panol) | ||
| äthyl- | dampfen und | |||
| ester | direkte Um- | |||
| kristallisation | ||||
| des Rückstands» | ||||
| 4 | -CO-CHoF | 20 g | Reaktionszeit 9 g | 112-,114 |
| Fluor- | 20 Stunden; | (aus Me | ||
| essig- | Reaktionspro | thanol | ||
| säure- | dukt kristallin | und | ||
| äthyl- | siert aus und | Kohle) | ||
| ester0 | wird umkristal | |||
| lisiert. | ||||
| 5 | ^CO-CCIo | . 20 ml | Reaktionszeit 11 | g 124-126 |
| Trichlor- | 20 Stunden; | (aus | ||
| essigsäu- | sonst wie | Essig | ||
| reäthyl- | Beispiel 2 | ester) | ||
| ester | nach animpfen | |||
| 6 | -CO-CH-CHo | 18 g | Reaktionszeit 8 | g 167-169 |
| t 3 | ^-Cyano- | 6 Tage; sonst | (aus | |
| CN | propion- | wie Beispiel 2 | (Methan©!) | |
| säure- | ||||
| äthyl- | ||||
| ester | ||||
| 7 | -CO-CHCIo | 20 ml | Reaktionszeit 14 | g 146-148 |
| C | Dichlor-* | 24 Stunden | (aus | |
| essig- | Essig | |||
| säure- | ester- | |||
| methyl- | Methanol | |||
| ester | 9 i 1) |
«24*.
211- 24 - Berlin,d,28.5ο1979 AP C 07D/211 54 901
Bei- Ac spiel
Menge AcB Abweichungen Aus- F· des
von Bei- beute Reaktionsspiel 1 Produktes
in Celsius-
. -CO-CH-C-Hq
t 4 y
CN
-CO-CH(CH3)2 CN
12 g Reaktionszeit
ö(/-Cyano- 18 Tage capron-,
säureme-
thyl-
ester 7 g
Harz ohne
Schmelzpunkt
-CO-CH2-SO-CH3 22 g .. Reaktionszeit 3 g 120-123 Qk-Cysrio- 14 Tage; isobut- Kristallisatersäuretion des Rückmethyl- Standes durch ester Verrühren mit Essigester
19 g Reaktionszeit 8 g 108-110
Me thyl- 17 Tage; Durch-
sulfozi- rühren des Rück-
doessig- Standes mit
saurem- wenig Äthanol
| ·' | -CO-CH2-SO2-CH3 | thylester | wie bei Beispiel 9 | Reaktionszeit 24 Stunden | 5,5 g 138-140 |
| 11 | -SO2CH3 | 19 g Methyl- sulfonyl- essig- Bäureme- thylester | 4,8 g Reaktionszeit Methansul- 2 Stunden; fonsäure- 200 ml Metha- chlorid nol | 1,8 g Harz | |
| 12 | -CO-CH2-COCH3 | 6 ml Diketen | 8 g 142-144 (Isopro panol) | ||
21 t 047
N-Cyano-Nl-/2^-( p-toluolsulfonylamino)-äthyl_7-Nn-l 2-/J-methyl· imidazolyl-(4)-methylthio/-äthylr-guanidin · ' . '
Zu einer Mischung von 15 S N-Cyano-N1-/2-amino-äthy3.7-N"-Y2-/5-methyl-imidazolyl-(4) -methylthi£7-äthylj -guanidin in 100 ml Pyridin werden bei Zimmertemperatur unter Rühren 11 g p-Toluolsulfonsäurechlorid in Portion gegeben, wobei das-Ausgangsmaterial in Lösung geht. Nach einer Stunde vird auf 1 Liter Wasser gegossen, mit Butanol ausgeschüttelt, der Butanolextrakt einmal mit Wasser geschüttelt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstnad, ein dickes Öl, vird durch Trockensäulen· Chromatographie gereinigt. Aus. den die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wird die amorphe Substanz durch Eindampfen und Trocknen erhalten
Ausbeute: 2. g; (Kein Schmelzpunkt, nur langsames Erweichen)
N-Cyano-N1-/!?^ p-chlorbenzolsulf onylamino)-äthy_l7-N"--^2- -methyl-imidazoIyI-(h) -methyIthi_o7-äthyIJ--guanidin
Die Verbindung vird analog Beispiel 14 unter Vervendung von 12,2 g p-Chlorbenzolsulfonylchlorid erhalten. Ausbeute 2 g. Die Verbindung ist amorph (kein definierter Schmelzpunkt).
211 047 - » -
N-Cyano-Nt-/5-cyanoacetylamj.no-propyl7-N"-^'2-/5-niethyl· " imidazolyl-(4)-methylthio7-äthyIf-guanidin
N-CN
9t 2 g N-Cyano-N1 -/3-amino-propyl7-N"-'{~2-/5-methyl-imidazolyl-(4)-me thylthio_7""ä.thyl>-guanidin werden in Gegenwart von 0,5 ml 33 $ Natriumhydroxydlösung in 500 ml Methanol mit 7 S Cyanessigester 2h Stunden bei 20 C gerührt. Dann vird die Reaktionsmischung eingedampft und wie die vorstehenden Beispiele durch Trockensäulenchromatographie gereinigt. Die gewünschten Fraktionen werden eingedampft.
Das Reaktionsprodukt ist ein Harz ohne definierten Schmelzpunkt
Ausbeute: 6g,
Beispiel 1 7'
N-Cyano-N1-/2"-trichloracetylamino-äthyl.7-N"-^-2-/3-hydroxypyridyl-(2)-methylthi£7-äthylj--guanidin
OH
N-CN
CH2-S-(CH2)2-NH-C-NH-CH2-CH2-NH
211 047
9 g N-Cyano-Nl-/2-aminoäthyl7-N11-·{2-/3-hydroxy-pyridyl-(2) methylthio7~ä.thyl/-guanidin> werden in Gegenwart von 0,5 '33 $ Natriumhydroxydlösung mit 15 ml Trichloressigsäureäthylester in 100 ml Methanol umgesetzt. Nach 90 Minuten wird die Mischung im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Essigester/Aceton (9/i) verrührt, wobei langsame Kristallisation erfolgt. Es wird noch einmal - unter Zusatz von Aktivkohle - aus diesem Gemisch umkristallisiert
Ausbeute: 6 g; P. 1^5 -·147° C.
ΡΑΤ/Dr.Stm-he 9.1.79
211 047
- 15 -
Beispiel 18
N-Cyano-Nf-/2-(carbomethoxyäthinylcarbonylaminoj-äthyl/-N"—f2-i/5~me't;hylimidazoIyI-(4) -methylthioj/-äthyIf--guanidin
N r- CH2-S-(CH2)2-NH-C-NH-(CH2)2-NH-C-C=C-C00CH„
kg ACH3 N-CN
15 ß N-Cyano-Nl-/2-amino-äthyl7-N"--/2-j^5-me'fchyl-imidazolyl· (k)-methylthioT-äthyl]· -guanidin, 100 ml Methanol, 6 ml Acetylendicarbonsäuredimethylester und 0,5 ml 33 Ί° Natriumhydroxydlösung werden 90 Minuten bei Zimmertemperatur (20 C) gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum eingedampft und der Rückstand einer Trockensäulen-Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel Chloroform; Äthanol 90 : 10) unterworfen. Die das Reaktionsprodukt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft. Die zunächst ölige Substanz kristallisiert langsam; sie wird dann aus Äthanol umkristallisiert
Ausbeute·: 4 g; F. ikk - 146° C.
Beispiel 19
N-Cyano-N1-/2-(1-methyl-2, 2-dichlor-cyclopropylcarbonylamino)-äthy 1^7"N"-| 2-/5~me"thy 1 imidazoIyI- (k) -methylthic>7-äthylf-guanidin
N—-r—CH -S-(CH„)o-NH-C-NH-(CH„)o-NH-C0
(/ \\ d .11 2 2
CH N-CN
211 047 - 2b - Berlin,d.28.5.1979
. AP C O7D/211 047 54 901 12
8 g i-Methyl^^-dichlorcyclopropylcarbonsäure werden in 80 ml Dioxan gelöst und mit 8 g 1-1'-Carbonyldiimidazol versetzt· Die Mischung wird 30 Minuteri bei Zimmertemperatur gerührt. Dann werden 12 g H-Cyano-Nl-£2-aminoäthylJ-H"-£2-[5-methyliraidazolyl-(4)-methylthioj-äthylj-guanidin in 80 ml Dimethylformamid zugesetzt und 2 Stunden bei 20 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird durch 'irockensäulenchromatographie analog Beispiel 1 gereinigt. Die gewünschte Fraktion kristallisiert beim Verreiben mit Essigester, Ausbeute: 9 g; F. 118 - 120 0C.
Beispiel 20 '
N-Cyano-Nt-/2-(1-methyl-cyclopropylcarbonylamino)-äthylJ-iTlt-
{2^5-methylimidazolyl-(4)-methylthiol-äthyl} -guanidin
CH3
L__CH2-S- ( CH2 ) 2-MH-C-HH- ^
L_2 / \—CH
N-CN
'H — - -· '
Es wird analog Beispiel 19 verfahren, wobei lediglich anstelle der Methyldichlorcyclopropylcarbonsäure 4,8 g 1-Methylcyclopropylcarbonsäure eingesetzt werden. Die gewünschte Fraktion kristallisiert nach der Trockensäulenchromatographie beim Einengen,, - - - .
Die Kristalle werden mit Sssigester gewaschen. Ausbeute: 5,δ g; P. 124-127 0C
21 1
N-Cyano-N'-/2-(2-methyl-cyclopropylcarbonylamino)-äthyl/-N" - -^2 -/j, -me thy !imidazo Iy 1- ( h ) -me thy 1 fhxoj- äthy l\ -guanidin
N^ ^N S
CH2-S-(CBg)2-NH-C-NH-(CH2)2-NH-(
CH3 N-CN .
Es wird analog Beispiel 20 verfahren, wobei anstelle der "l-Methyl-cyclopropylcarbonsäure 4,8 g 2-Methyl-cyclopropylcarbonsäure eingesetzt werden
Aubeute: 6,k g; F. 116 - 118° C.
Claims (1)
- 21 1 047 - zs~ 2· 2· 197954 901 12Erfindungsanspruch,1· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der FormelN-CNIlX - CH2 - S - (CHg)2 -HH-C-H-AIk-H-Ao IE1 R1worin X ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer heterocyclischer Rest ist, der über ein Kohlenstoffatom mit der benachbarten CHp-Gruppe verknüpft ist und 1 bis 3 Stickstoffatome oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält und auch ein- oder zweifach durch Halogenatome, Cj-C.-Alkylgruppen, Cj-C.~ Hydroxyalkylgruppen, Cj-C.-Alkoxygruppen, C2-C.-Hydroxyalkoxygruppen, Cj-C.-Alkylmercaptogruppen, C^-C^- Monoalkylaminogruppen, Di-C..-C.-alkylaminogruppen, Hydroxygruppen, Mercaptogruppen oder Aminogruppen substituiert sein kann, R- Wasserstoff oder eine C.-C.-Alkylgruppe, Alk eine Cp-C^-Alkylenkette und Ac einen Cp-Cg-Alkanoylrest oder einen Benzoylrest darstellt, der jeweils ein-, zwei- oder dreifach durch Halogenatome, Nitrilgruppen, Nitrogruppen, Carboxygruppen, Carbamoylgruppen, Cg-Cc-Alkylcarbonylgruppen, C2-Ct--Carbalkoxygruppen, Sulfamoylgruppen, Cu-C.-AlkyJ.sulfinylgruppen oder ^i""^4~'^-^:y-''-su^^ony-1-S^uppen substituiert ist oder worin Ac einen C^-C^-Alkylsulfonylrest oder einen Phenylsulfonylrest darstellt, der jeweils im Alkyl- bzw, Phenylteil auch ein-, zwei- oder dreifach durch Halogenatome, Nitrilgruppen, Nitrogruppen, Carboxygruppen, Carbamoylgruppen, Cg-Cpj-Alkylcarbonylgruppen, C2-C,-~Carbalkoxy-047 ~29" 2· 2t 197954 901 12gruppen, C--C^-Alkylsulfinylgruppen, Cj-C.-Alkylsulfonylgruppen, Sulfamoylgruppen, Hydroxygruppen, Mercaptogruppen, Cj-C.-Alkoxygruppen, C.-C .-Alkylmercaptogruppen oder C--C.-Aikylgruppen substituiert sein kann oder worin Ac Cyan, Ponnyl, C2-Cg-Alkencarbonyl, Cp-Cg-Alkincarbonyl, durch C. -C Carbalkoxy substituiertes Cp-C^-Alkincarbonyl, C~-C/-~Cycloalkancarbonyl oder durch Halogen und/ oder Cg-Cg-Alkyl substituiertes C^-Cg-Cycloalkan-carbonyl bedeutet und deren Salzen, gekennzeichnet dadurch, daß mana) eine Verbindung der PormelN-CNIlT-C-Y- Alkyl IIworin Y ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom und Alkyl ein gesättigter C^-C^-Alkylrest ist mit einer Verbindung der PormelH-U III .umsetzt, wobei in den Formeln II und III T und U jeweils verschieden sind und entweder die Gruppe X-CH2-S-CCH2)2-NH- oder die Gruppe -NR1-AIk-NR1Acbedeuten und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls alkyliert oderb) eine Verbindung der Pormel047 ~30" 2· 2· 197954 901 12 SIlX - CH0 - S - (CHO)O - NH - C - N - Alk - N - Ac IV c c c ι ιR1 . Ry ·mit einem Schwermetallsalz des Cyanamide umsetzt und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls alkyliert oderc) eine Verbindung der FormelX-CH2-W Vmit einer Verbindung der FormelN-CNAc-N-AIk-N-C-NH-CH0-CH0-V VI ti ccR1 R1umsetzt, wobei V und W Jeweils verschieden sind und entweder die Gruppe -SH oder die Gruppe Z bedeuten und Z eine Hydroxygruppe, die auch durch eine starke anorganische oder organische Säure verestert ist oder eine Alkoxy- bzw. Aryloxygruppe darstellt und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls alkyliert oderd) eine Verbindung der FormelX - CH2 - S - (CH2)2 - NH2 VIImit einer Verbindung der Formelί t 047 - 34 - 2. 2. 197954 901 12N-CNIlE-C-N- Alk - N - Ac VIIIι tE1 Η,worin E eine Aminogruppe ist, die auch eine Acyl-Schutzgruppe enthalten kann oder eine Cj-Cg-Alkoxygruppe oder eine C--C^-Alkylthiogruppe bedeutet oder v/orin E und die Gruppe -NR..-AIk-NR-Ac zusammen auch die Gruppe =N-Alk-R-Ac bilden können, umsetzt und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls alkyliert odere) eine Verbindung der Formel IXN-CNItX - CH0- S - (CEL)0 -NH-C-N-AIk-NH IXC ad. f ιmit einer Verbindung AcB umsetzt, wobei Ac die angegebenen Bedeutungen hat und B eine Eydroxygruppe, Brom, Chlor, Jod, eine C.~Cg~Alkoxygruppe, eine C.-C^~Alkylmercaptogruppe, eine C «,-Cg-Alkyl carbonyl oxygruppe, die Gruppe AcO-, eine Amino, C^-Cr-Alkylamino- oder Di-C-.-C^-alkylaminogruppe oder der Imidazolyl-(1)-rest ist und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls alkyliert»
2· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß mandie erhaltenen Verbindungen in die Salze überführt. 3* Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Ausgangsverbindungen Schutzgmppen enthalten und diese gegebenenfalls nach der Reaktion abgespalten vrerden.
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