Przedmiotem wynalazku jest Sposób wytwarza¬ nia nowych acylowanych aminoalkilocyjanoguani- dyn zawierajacych grupe heterocykliczna o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza grupe imidazo- lilowa ewentualnie podstawiona pojedynczo albo dwukrotnie grupami Cj—C4-alkilowymi, albo X o- znacza grupe pirydylowa ewentualnie podstawio¬ na grupa hydroksylowa, Rj oznacza atom wodoru albo grupe Ci—C4-alkilowa, Alk oznacza lancuch C2—Cg-alkilenowy, a Ac oznacza grupe C2—Cs-al- kanoilowa podstawiona atomem chlorowca, grupa nitrylowa, grupa C2—Cs-alkilokarbonylowa, grupa C2—C5-karboalkoksylowa, grupa Ci—C4-alkilosul- finylowa albo grupa Cj—C4-alkilosulfonylowa, al¬ bo w którym Ac oznacza grupe Cj—Ce-alkilosulfo- nylowa albo grupe fenylosulfonylowa, które w cze¬ sci fenylowej sa ewentualnie takze podstawione atomami chlorowca albo grupami Cj—C4-alkilo- wymi, albo w którym Ac oznacza grupe formylo- wa, grupe C2—Cg-alkinokarbonylowa, ewentualnie podstawiona grupa C2—Ce-karboalkoksylowa, gru¬ pe C3—Ce-cykloalkanokarbonylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca i/albo grupami Cj—Cc-alkilowymi, oraz ich soli.Zwiazki o wzorze ogólnym tl sa farmakologicz¬ nie czynne. Wykazuja one np. dzialanie hamujace wydzielanie kwasu przez zoladek i silne dzialanie antyhistaminowe typu blokujacego H2. Posiadaja dzialanie przeciwwrzodowe. 10 15 20 25 30 Heterocykliczna grupa X jest monocykliczna i ma charakter aromatyczny. Atom wegla grupy X przez który grupa ta jest przylaczona do pozosta¬ lej reszty czasteczki, stoi przewaznie w sasiedztwie atomu azotu grupy heterocyklicznej X.Podstawniki heterocyklicznej grupy X znajdu¬ ja sie przewaznie przy atomach wegla tej grupy, ale moga tez znajdowac sie przy zasadowym ato¬ mie azotu grupy X. Grupa X podstawiona jest przez grupe C±—C4-alkilowa, na przyklad grupe metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, bu- tylowa, izobutylowa albo grupe III-rzed. butylowa.Jezeli Ac oznacza grupe alkanoilowa, to jest ona prosta albo rozgaleziona i przedstawia na przy¬ klad grupe acetylowa, propionylowa, izopropiony- lowa, butyrylowa alba pentanoilowa. Podstawniki grupy alkanoilowej znajduja sie przewaznie w po¬ zycji a do grupy —CO—, przy czym chodzi ewen¬ tualnie o jednakowe albo rózne z wymienionych podstawników. Atomy chlorowca jako podstawniki grupy Ac przedstawiaja na przyklad atom fluoru, chloru albo ewentualnie takze bromu. Grupy alki¬ lowe same albo jako skladniki innych grup, na przyklad grup karboalkoksylowych, alkilokarbony- lowych lub alkoksylowych, moga byc proste albo rozgalezione.Rj oznacza na przyklad grupe metylowa, etylo¬ wa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylo- H5 911 »s wA albo III-rzed.-butylowa, zwlaszcza atom wodo¬ ru albo grupe metylowa.Lancuch alkilenowy Alk moze byc prosty albo rozgalezicny i oznacza na przyklad —(CH2)2—, .—(CH2)j—, —(CH2)4— —(CH2)l5— —(CH2)6— —CH(CH3)—CH2—, —CH(CH3)—(CH2)2—.Znane z opisów patentowych RFN nr DOS 2 344 779 i nr DOS 2 211454 zwiazki o wzorze ogól¬ nym 3, w którym Ri oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla albo, jezeli Het nie jest pierscieniem pirydynowym, oznacza ewentualnie grupe dwualkiloaminoalkilowa, Het oznacza 5- albo 6-czlonowa grupe heterocykliczna zawierajaca azot, Z oznacza atom siarki albo tlenu, grupe NH— albo grupe metylowa, amin ma- v ja wartosc 0 albo oznaczaja liczbe cala 1—4, przy czym suma m i n ma wartosc 2—4, oraz ich sole nadaja sie wedlug danych wymienionych wyzej o- gloszeniowych opisów patentowych do hamowania okreslonych dzialan histaminy, przy czym dziala¬ ja one na receptory H2, oraz do hamowania wy¬ dzielania kwasu zoladkowego, które jest pobudza¬ ne przez histamine, pentagastrin albo tez srodki spozywcze. Wspomniane jest tam równiez dziala¬ nie przeciwzapalne.Sposób wytwarzania wedlug wynalazku zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 1 polega na reakcji zwiaz¬ ku o wzorze ogólnym 2 posiadajacym grupy zabez¬ pieczajace ze zwiazkiem AcB, przy czym X, Ri, Alk i Ac maja wyzej podane znaczenie, a B ozna¬ cza grupe hydroksylowa, atom' bromu, chloru al¬ bo jodu, grupe Ci—Ce-alkoksylowa, grupe Ci—Cc- -alkilomerkaptanowa, grupe Ci—Cg-alkilokarbony- loksylowa, grupe AcO—, aminowa, grupe Ci—Cq- -alkiloaminowa albo dwu-Ci—Ce-alkiloaminowa al- * bo grupe 1-imidazolilowa, i produkty reakcji ewen¬ tualni* poddaje sie alkilowaniu.Sposobem wedlug wynalazku acylowanie prowa¬ dzi sie w obojetnym rozpuszczalniku wzglednie srodkach rozpraszajacych takich jak nizsze alkoho¬ le, np. metanol lub etanol, dioksan, dwumetylofor- mamid, benzen, toluen, nizsze chloroweglowodory albo mieszaniny tych srodków z woda jak mie¬ szaniny alkohol-woda, woda-toluen, woda-dwu- chlorometan lub woda-chloroform, w temperaturze 0—200°C, zwlaszcza 20—i50°C, Ewentualnie dodaje sie srodek wiazacy kwas jak weglany metali al-a kaUcznych, wodorotlenkf metali alkalicznych, alko¬ holany metali alkalicznych albo trzeciorzedowa a- mine, na przyklad trójetyloamine. Postepuje sie e- wentualnie tak, ze z poddawanego reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 2 wytwarza sie najpierw odpo¬ wiedni zwiazek z metalem alkalicznym w ten spo¬ sób, ze poddaje sie go reakcji w obojetnym roz¬ puszczalniku jak dioksanie, dwumetyloformami- dzie, benzenie albo toluenie z metalem alkalicz¬ nym, wodorkami metali alkalicznych albo amid- kami metali alkalicznych, zwlaszcza z sodem albo zwiazkami sodu, w temperaturze 0—150°C, a na¬ stepnie dodaje sie odczynnik acylujacy.Srodek acylujacy stosuje sie ewentualnie takze w nadmiarze. Jezeli acylowanie prowadzi sie bez¬ posrednio kwasem AcOH, korzystny jest wzgled¬ nie potrzebny dodatek odpowiednich srodków kon- densujacych jak np. dwucykloheksylokarbodwui- mid albo l-etyló-2-karboetoksydwuwodorochinoli- na.Substancje wyjsciowe wytwarza sie przykladowo 5 ze znanych zwiazków o wzorze ogólnym 4, w któ¬ rym R oznacza nizsza grupe alkilowa, przez reak¬ cje z dwuamina o wzorze HNRi—Alk-—NRiH w * polarnym rozpuszczalniku jak wodzie, nizszych al¬ koholach, dwumetyloformamidzie, dwumetylosulfo- 10 tlenku, acetonitrylu 'lub takze w nadmiarze aminy, w temperaturze —20—200°C, zwlaszcza 50—150°C, ewentualnie w obecnosci zasadowych substancji, np. wodorotlenków metali alkalicznych.Zaleznie od warunków procesu i substancji wyj^ 15 sciowych substancje koncowe^ o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie w postaci wolnej albo w postaci soli. Sole substancji koncowych mozna w znany sposób, np. za pomoca alkalii albo wymieniaczy jonowych, przeprowadzic ponownie w zasady. 20 Z zasad o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie sole przez reakcje z organicznymi albo nieorganiczny¬ mi kwasami, zwlaszcza kwasami odpowiednimi do tworzenia soli nadajacych sie do stosowania w lecznictwie. Jako takie kwasy mozna wymierne przykladowo: kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy, kwasy fosforowe, kwas azotowy, kwas nadchlorowy, organiczne kwasy mono-, dwu- albo trójkarboksylowe szeregu alifatycznego, alicyklicz- nego, aromatycznego albo heterocyklicznego oraz kwasy sulfonowe. Stosuje sie na przyklad kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, gli- kolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, kwas maleinowy, fumarowy, hydro- 35 ksymaleinowy albo pirogronowy; kwas fenyloocto-? wy, benzoesowy, p-aminobenzoesowy, antranilo- wy, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy albo p-ami- nosalicylowy, kwas embonowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, etyleno- sulfonowy, kwas chlorowcobenzenosulfonowy, to- luenosulfonowy, naftalenosulfonowy albo kwas sul- fanilowy, albo takze 8-chloroteofiline.W sposobie wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1 wystepujace w sub- 45 stancjach wyjsciowych grupy aminowe, hydroksy¬ lowe albo merkaptanowe, które nie biora udzialu w reakcji, zawieraja znane i stosowane grupy za¬ bezpieczajace. Chodzi tu zwlaszcza o grupy, które daja sie latwo odszczepic przez hydrolize i ewentu- 50 alnie zostaja odszczepione juz podczas reakcji. Je¬ zeli takie grupy zabezpieczajace nie zostana od¬ szczepione w czasie reakcji, wówczas odszczepienie ich orowadzi sie po zakonczeniu reakcji.Czesto ze sposobu wytwarzania zwiazków wyj- 55 sciowych wynika, ze zawieraja one juz tego ro¬ dzaju grupy zabezpieczajace. W przypadku tych grup zabezpieczajacych chodzi na przyklad o la¬ two dajace sie odszczepic solwolitycznie grupy a- cylowe. Takie grupy zabezpieczajace odszczepia Sie w przykladowo przez zmydlenie rozcienczonymi kwa¬ sami albo za pomoca zasadowych substancji takich jak weglan potasowy, weglan sodowy, wodne albo alkoholowe roztwory wodorotlenków metali alka¬ licznych albo amoniak, w temperaturze 10—150°C, « zwlaszcza 20—100°C.5 115 ftll 6 Takimi latwo dajacymi sie odszczepic hydroli- tyczniTe grupami sa przykladowo grupa trójfluoro- acetylowa, ftalilowa, trójfenylornetyIowa, p-tolue- nosulfonylowa i podobne oraz nizsze grupy alkano- ilowe jak grupa acetylowa, formylowa, III-rzed- 5 -butylokarbonylowa i podobne. W rachube wcho¬ dza takze zwlaszcza grupy zabezpieczajace uzywa¬ ne w syntezie peptydów oraz stosowane tam spo¬ soby odszczepiania. Miedzy innymi zwraca sie u- wage takze na ksiazke Jesse P. Greenstein i Mil-: 10 ton Winitz „Chemistry of Amino Acids", N.Y. 1961,.John Weley i Synowie, Inc. tom 2, przykladowo strona 883 i dalsze.W rachube wchodzi równiez grupa karboalkoksy- w Iowa, na przyklad niskoczasteczkowa, grupa kar<- bobenzyloksylowa albo grupa karbofenoksylowa.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku produk¬ ty reakcji ewentualnie poddaje sie alkilowaniu, które polega na tym, ze do zwiazków o wzorze o- 20 gólnym 1, w którym jedna albo obydwie grupy Ri oznaczaja atom wodoru, wprowadza sie grupe Cj—C4-alkilowa albo, ze do zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym X zawiera wolne grupy hy¬ droksylowe, merkaptanowe albo aminowe, wpro- 25 wadza sie jedna albo kilka grup Ci—C4-alkilo- wych albo grupe C2—C^hydroksyalkilowa.' Te al¬ kilowania prowadzi sie w znany sposób. Jako srod¬ ki alkilujace stosuje sie przykladowo Cj—C4-dwu- azoalkany, tlenki C2—Ce-olefinowe o pierscieniu e- w poksydowym stojacym w pozycji a, fi oraz iestry o wzorzie RiHal, ArS02ORi' oraz S02(ORi')2, przy czym Hal oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chlo¬ ru, bromu lub jodu, a Ar oznacza grupe aroma¬ tyczna, npv ewentualnie podstawiona przez jedna 35 albo kilka nizszych grup alkilowych grupe feny- lowa albo naftylowa, zas Ri' oznacza grupe Cj— —C4-alkilowa lub grupe C2—C4-hydroksyaIkilowa.Przykladami sa tu: p-toluenosulfonian C\—Ce-al- kilu, nizsze Ci—C6-dwualkilosiarczany, tlenek ety- *° lenu, tlenek propylenu, tlenek ia-butylenu i podob¬ ne. Reakcje alkilowania prowadzi sie ewentualnie z dodatkiem zwyklych srodków wiazacych kwas jak weglanów metali alkalicznych, pirydyny albo innych stosowanych amin trzeciorzedowych, w 45 temperaturze 0—150°C, w obojetnych rozpuszczal¬ nikach takich jak alkohole, alifatyczne etery, dio¬ ksan, czterowodorofuran, dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek, aromatyczne weglowodory „ jak benzen, toluen albo aceton. w Alkilowanie prowadzi sie ewentualnie tak, ze z przeznaczonego do alkilowania zwiazku wytwarza sie najpierw zwiazek z metalem alkalicznym w ten sposób, ze poddaje sie go reakcji w obojetnym ¦ rozpuszczalniku jak dioksanie, dwumetyloformami- dzie, benzenie albo toluenie z \netalem alkalicz- " nym, wodorkiem metalu alkalicznego albo amid- kiem metalu alkalicznego, zwlaszcza z sodem albo zwiazkami sodu, w temperaturze 0—150°C, af na- ^ stepnie dodaje odczynnik alkilujacy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa czynne farmakodynamicznie. Hamuja 0- ne na przyklad wydzielanie zoladka, zwlaszcza wy¬ dzielanie kwasu zoladkowego i wykazuja silne *5 dzialanie przieciwhistaminowe typu „blokerów H2".Poza tym dzialaja one leczaco na wrzody. Dzieki tym korzystnym wlasciwosciom farmakodynamicz- nym zwiazki te nadaja sie dó wytwarzania sród* ków leczniczych.Dzialanie zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku jest zaskakujace, zwazywszy na to, ze z uprzednio znanych zwiazków godne uwagi dzialania farmakologiczne wykazuja tylko te zwiaz¬ ki o wzorze ogónym 3, w którym Ri oznacza gru¬ pe metylowa. Juz zastapienie grupy metylowej grupa etylowa prowadzi do znacznego spadku sku¬ tecznosci. Równiez nie dzialaja zwiazki o wzorze 3, w którym Ri oznacza grupe dwualkiloaminoal- kilowa, np. opis patentowy RFN nr EOS 2 211454.Ponizsze przyklady powinny blizej objasnic spo¬ sób wytwarzania wedlug wynalazku.Przyklad I. Wytwarzanie N-cyjano-N'-/2-(kar- bometoksyacetyloaminó)-etylo/-N"-/2-(5-metyloimi- dazolilo-4-metylotio)-etylo/-guanidyny o wzorze G—CO—CH2—COOCH3, w którym G oznacza gru¬ pe o wzorze 5. 15 g N-cyjano-N'-(2-aminoetylo)-N"-/2-(5-metylo- imidazolilo-4-metylotio)-etylo/-guanidyny, 100 ml metanolu, 20 ml malonianu dwumetylowego i 0,5 ml 33°/o roztworu wodorotlenku sodowego' miesza sie przez 5 dni w temperaturze pokojowej (20°C).Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc poddaje chromatografii na suchych kolumnach z zelu krze¬ mionkowego stosujacr jako eluent mieszanine chlo¬ roform/etanol w stosunku 90 : 10.Frakcje zawierajace produkt reakcji zateza sie i pozostalosc w postaci wolno krystalizujacego ole¬ ju przekrystalizowuje sie z malej ilosci izopropa- nolu, przy zatezeniu.Wydajnosc: 9,5 g; temperatura topnienia: 113— —115°C.•Substancje wyjsciowa wytwarza sie w nastepu¬ jacy sposób: 10 g S-metylo-N-cyjano-N'-/2-<5-metyloimidazo- lilo-4imetylotio)-etylo/-izotiomocznika, 100 g etylem nodwuaminy i 100 ml metanolu ogrzewa sie przez 2 godziny w temperaturze^wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie roztwór zateza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc w postaci zóltego oleju rozpuszcza w izopropanolu i zaszczepia. Za¬ sade wykrystalizowujaca przy pocieraniu i mie¬ szaniu po 2 godzinach odsacza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i otrzymuje 33 g w postaci nie zupelnie czystej o temperaturze topnienia 126— ^128°C. Maleinian wytworzony z kwasem malei- nowym w etanolu topnieje w temperaturze 151— —fl52°C.Analogicznie do sposobu opisanego w przykla¬ dzie I, stosujac kazdorazowo IB g N-cyjano-N'-{2- -aminoetylo)-N"-/2-(^-metyloimidazolilo-4-metylo- tio)^etylo/-guanidyny i pochodna kwasu AcB wy¬ twarza sie odpowiednie zwiazki G-Ac.Dane reakcji przedstawione sa szczególowo' w tablicy I, parzy czym w ostatniej kolumnie w na¬ wiasach podany jest kazdorazowo rozpuszczalnik, z którego przekrystalizowywano produkt reakcji.115 911 Tablica I Przyklad ' H ' III IV V VI VII VIII IX X XI XII - XIII Ac —CO—CH2CN —CO—CF3 —CO—CH2F —CO—CC13 wzór 6 '—CO—CHC12 wzór 7 wzór 8 —CO—CH2—SO— —CH3 —CO—CH2— —S02—CH3 —S02CH3 —CO—CH2— —COCH3 Ilosc AcB 12 g cyjanooctenu etylu 20 ml trójfluorooctanu etylu 20 g fluorooctanu etylu 20 ml trójchlorooctanu etylu 18 g a-cyjanopropio- nianu etylu 20 ml dwuchlorooctanu metylu 12 g a-cyjanokapro- nianu metylu 22 g a-cyjanoizoma- slanu metylu 19 g metylosulfinylo- octanu metylu 19 g metylosulfonylo- octanu metylu 4,8 g chlorku kwasu metanosulfono- wego 6 ml dwuketenu Róznice w porównaniu z przykladem I Czas reakcji 20 godzin; produkt reakcji wy- krystalizowuje i zosta¬ je przekrystalizowany Czas reakcji 1 gadzi¬ na; rozpuszczalnik e- tanol; zatezenie i bez¬ posrednie przekrysta- lizowanie pozostalosci Czas reakcji 20 go¬ dzin; produkt reakcji wykrystalizowuje i zostaje przekrystalizo¬ wany Czas reakcji 20 go¬ dzin; poza tym jak w przykladzie II po za¬ szczepieniu Czas reakcji 6 dni; poza tym jak w przy¬ kladzie II Czas reakcji 24 go¬ dziny Czas reakcji 18 dni Czas reakcji 14 dni; krystalizacja pozosta¬ losci przez mieszanie z octanem etylu Czas reakcji 17 dni; wymieszanie pozosta¬ losci z mala iloscia etanolu jak w przykladzie IX Czas reakcji 2 godzi¬ ny; 200 ml metanolu Czas reakcji 24 godzi¬ ny Wydaj¬ nosc | (g) 12 10 9 U 8 14 7 3 8 5,5 1,8 8 Temperatura top¬ nienia produktu reakcji (°C) 182—184 (z- metanolu z we¬ glem) 124—126 (z izopropanolu) 112—ill4 (z metanolu z we¬ glem) 124—126 (z octanu etylu) 167—169 (z metanolu) 146—148 (z octanu etylu/me- tanol9:l) zywica bez tempe¬ ratury topnienia 120—123 108—110 138—140 zywica 142—144 (z izopropanolu) Przyklad XIV. Wytwarzanie N-cyjano-N'-/2- -(p-toluenosulfonyloamino)-etylo/-N"-/2-(5-metylo- imidazolilo-4-metylotio)-etylo/-guanidyny o wzorze 9.Do mieszaniny skladajacej sie z 15 g N-cyjano- -N'-(2-aminoetylo)-N"-/2-(5-metyloimidazolilo-4-me- tylotio)-etylo/-guanidyny i 100 ml pirydyny dodaje sie porcjami w temperaturze pokojowej, przy mie¬ szaniu 11 g chlorku kwasu p-toluenosulfonowego, przy czym substancja wyjsciowa przechodzi do roztworu. Po uplywie 1 godziny mieszanine reak¬ cyjna wylewa sie na 1 litr wody, wytrzasa z bu¬ tanolem, ekstrakt butanolowy wytrzasa 1 raz z woda, suszy i zateza. 60 Pozostalosc w postaci gestego oleju oczyszcza sie droga chromatografii na suchych kolumnach. Z frakcji zawierajacych pozadany zwiazek przez za¬ tezenie i wysuszenie otrzymuje sie 2 g bezposta¬ ciowej substancji, która nie wykazuje temperatu¬ ra ry topnienia, a "tylko powolne miekniecie.115 911 9 id Przyklad XV. Wytwarzanie N-cyjano-N'-/2- -(p-chlorobenzenosulfonyloamino)-etylo/-N"-/2-(5- -metyloimidazolilo-4-metylotio)-etylo/-guanidyny o wzorze 10.Zwiazek wytwarza sie analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie XIV, stosujac 12,2 g chlor¬ ku p-chlorobenzenosulfonylu. Wydajnosc: 2 g.Zwiazek jest bezpostaciowy, bez okreslonej tem¬ peratury topnienia.Przyklad XVI. Wytwarzanie N-cyjano-N'-/3- -(cyjanoacetyloamino)-propylo/-N"-/2-(5-metyloimi- dazolilo-4-metylotio)-etylo/-guanidyny o wzorze 11. 9,2 g N-cyjano-N'-(3-aminopropylo)-N"-/2-(5-me- tyloimidazolilo-4-metylotio)-etylo/-guanidyny mie¬ sza sie w obecnosci 0,5 ml 33% roztworu wodoro¬ tlenku sodowego w 500 ml metanolu z 7 g cyja- nooctanu etylu przez 24 godziny 4w temperaturze 20°C.Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie i o- czyszcza w sposób opisany w poprzednich przy¬ kladach przez chromatografie na suchych kolum¬ nach. Pozadane frakcje zateza sie i otrzymuje 6 g produktu reakcji w postaci zywicy bez okreslonej temperatury topnienia.Przyklad XVII. Wytwarzanie N-cyjano-N'- -/2-(trójchloroacetyloamino)-etyla/-N''-/2-(3-hydro- ksypirydylo-2-metylotio)^etylo/-guanidyny o wzo¬ rze 12. 9 g N-cyjano-N'-(2-aminoetylo)-N"-/2-(3-hydro- ksypirydylo-2-metylotio)-etylo/- sie reakcji w obecnosci 0,5 ml 33ityo roztworu wo¬ dorotlenku sodowego z 15 ml trójchlorooctanu ety¬ lu w 100 ml metanolu.Po uplywie 90 minut mieszanine reakcyjna za¬ teza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc miesza z ukladem octan etylu/aceton w stosunku 9 : 1, przy czym nastepuje powolna krystalizacja.Otrzymane krysztaly przekrystalizowuje sie jeszcze raz z tego ukladu z dodatkiem wegla aktywowa¬ nego.Wydajnosc: 6 g; temperatura topnienia 145— —147°C.Przyklad XVIII. Wytwarzanie N-cyjano-N'- -/2-(karbometoksyetynylokarbonyloamino)-etylo/- -N"-/2-(5-metyloimidazolilo-4-metylotio)Hetylo/-gua- nidyny o wzorze 13. 15 g N-cyjano-N'-(2-aminoetylo)-N"-/2-(5-metylo- imidazolilo-4-metylotio)Hetylo/-guanidyny, 100 ml metanolu, 6 ml acetylenodwukarboksylanu dwume- tylowego i 0,5 ml 33°/o roztworu wodorotlenku so¬ dowego miesza sie przez 90 minut w temperatu¬ rze pokojowej (20°C). x Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc poddaje chromatografii na suchych kolumnach z zelu krze¬ mionkowego stosujac jako eluent mieszanine chlo¬ roform/etanol w stosunku 90:10. Frakcje zawie¬ rajace produkt reakcji zateza sie. Otrzymana olei¬ sta substancja powoli krystalizuje i przekrystali¬ zowuje sie ja z etanolu. Wydajnosc: 4 g; tempera¬ tura topnienia 144—146°C.Przyklad XIX. Wytwarzanie N-cyjano-N'-/2- 10 15 20 25 55 40 45 50 55 60 mino)^etylo/-N"-/2-(5-metyloimidazolilo-4-metylo- tio)-etylo/-guanidyny o wzorze 14.Roztwór 8 g kwasu l-metylo-2,2-dwuchloroc"yklo- propanokarboksylowego w 80 ml dioksanu zadaje sie 8 g l,l'-karbonylodwuimidazolu. Calosc mie¬ sza sie przez 30 minut w temperaturze pokojowej, a nastepnie dodaje 12 g N-cyjano-N'-(2-aminoety- lo)-N"-/2-(5-metyloimidazolilo-4-metylotio)-etylo/- -guanidyny w 80 ml dwumetyloformamidu i mie¬ sza przez 2 godziny w temperaturze 20°C.Mieszanine reakcyjna zateza sie potem pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc oczyszcza przez chromatografie na suchych kolumnach w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I.Pozadana frakcja krystalizuje przy roztarciu z oc¬ tanem etylu.Wydajnosc: 9 g; temperatura topnienia 118— —120°C.Przyklad XX. Wytwarzanie N-cyjano-N'-/2- -(l-metylocyklopropylokarbonyloamino)-etylo/-N"- -/2-(5-metyloimidazolilo-4-metylotio)-etyio/-guani- dyny o wzorze 15.Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XIX stosujac zamiast kwasu metylodwuchlorocy- klopropanokarboksylowego 4,8 g kwasu 1-metylo- cyklopropanokarboksylowego.Po chromatografii na suchej kolumnie pozadana frakcja krystalizuje przy zatezeniu. Otrzymane krysztaly przemywa sie octanem etylu.Wydajnosc: 5,6 g; temperatura topnienia 124— —127°C.Przyklad XXI. Wytwarzanie - N-cyjano-N'-<[2- -/2-metylocyklopropylokarbonyloamino/Hetylo]-N"- -[2-/5-metyloimidazolilo-4-metylotio/-etylo]-guani- dyny o wzorze 16.Postepuje, sie analogicznie do sposobu opisane¬ go w przykladzie XX stosujac zamiast kwasu 1- -metylocyklopropanokarboksylowego 4,8 g kwasu 2-metylocyklopropanokarboksylowego. Wydajnosc: 6,4 g, temperatura topnienia 116—118°C.Przyklad XXII. Wytwarzanie N-cyjano-N'-/2- -acetaminaetyW-N''-[2-/pirydylo-2-metylotio/-ety- lo]-guanidyny. 8 g N-cyjano-N'-/2-aminoetylo/-N"42-/pirydylo- -i2-metylotio/^etylo]iguanidyny utrzymuje sie przez krótki czas we wrzeniu w mieszaninie etanol: oc¬ tan etylu 1:1. Roztwór zateza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent chlo- roform-metanol 80:20.Frakcje zawierajaca produkt zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przekry¬ stalizowuje sie z ukladu etanol/benzyna. Wydaj¬ nosc 5 g, temperatura topnienia 106—|108°C.Przyklad XXIII. Wytwarzanie N-cyjano-N'- -/2-formyloaminoetylo/-N%[2-/5-metyloimidazolilo- -4-metylotio/-etylo]-guanidyny /szyfr D 14668/. 10 g N-cyjano-N'-/2-aminoetylo/-N'/42-/5-metylo- imidazolilo-4-metylotio/-etylo]-guanidyny rozpusz¬ cza sie w 100 ml metanolu i dodaje 10 ml trój- chloroacetaldehydu. Mieszanine pozostawia sie przez 3 dni w temperaturze pokojowej, a potem zateza pod zmniejszonym cisnieniem. ~(l-metylo-2,2-dwuchlorocyklopropylokarbonyloa- w Pozostalosc oczyszcza sie na suchej kolumnie115 Ml 11 12 chromatograficznej stosujac jako eluient 85 czesci chloroformu, 14 czesci metanolu, 1 czesc stezonego roztworu wodnego amoniaku. Wydajnosc 5 g sub¬ stancji jako amorficznego szkla.Analiza: C H N S wyli¬ czono* znale¬ ziono: .46,58; 146,3—46,3; 6,19; 0,6-^6,7; 31.69: 29,9—30,2; 10,3( ro,o, Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych acylowanych a- ntinoalkilocyjanoguanidyn zawierajacych grupe he¬ terocykliczna o wzorze ogólnym 1,. w którym X oznacza grupe imidazolilowa ewentualnie podsta¬ wiona pojedynczo albo dwukrotnie grupami Cj—C4-alkilowymi, albo X oznacza grupe pirydy- lowa, ewentualnie podstawiona grupa hydroksylo¬ wa, Ri oznacza atom wodoru albo grupe Ci—C4- , -alkilowa, Alk oznacza lancuch C2—Ce-alkilowy, a Ac oznacza grupe C2-Cg-alkanoilowa podstawiona atomem chlorowca, grupa nitrylowa, grupa C2—C5- -alkilokarbonylowa, grupa C2—C5-karboalkoksyla- wa, grupa Ci—C^alkilosulfinylowa albo grupa Ci—C4-alkilosulfonylowa, albo w którym Ac oz¬ nacza grupe Ci—Cg-alkilosulfonylowa albo grupe fenylosulfonylowa, które w czesci fenylowej sa ewentualnie takze podstawione atomami chlorow¬ ca, albo grupami Ci—C4-alkilowymi oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 posiadajacym grupy zabezpieczajace poddaje sie reakcji ze zwiazkiem AcB, przy czym X, Rj, Alk i Ac maja wyzej podane znaczenia, a B oznacza grupe hydroksylowa, atom bromu, chloru albo jo¬ du grupe Ci—Ce-alkoksylowa, grupe Ci—Ce-alki- 10 15 20 29 30 35 lomerkaptahowa, grupe Ci—Ce-alkilokarbonyloksy- lowa, grupe AcO—, grupe aminowa, grupe Ci—Ce- -alkiloaminowa, albo dwu-Ci-*-Ce-alkiloaminowa, albo grupe 1-imidazolilowa, i produkty reakcji e- wentualnie poddaje sie alkilowaniu i z otrzyma¬ nych w ten sposób zwiazków ó wzorze ogólnym 1, ewentualnie odszczepia sie grupy zabezpiecza¬ jace i ewentualnie przeprowadza sie w sole. 2. Sposób wytwarzania nowych acylowanych a- minoalkilocyjanoguanidyn zawierajacych grupe he¬ terocykliczna o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza grupe imidazolilowa ewentualnie podsta¬ wiona pojedynczo albo dwukrotnie grupami Ci—C4- -alkilowymi, albo X oznacza grupe pirydylowa ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa, Ri oznacza atom wodoru albo grupe Ci—C4-alkilowa, Alk oznacza lancuch C2—Cg-alkilenowy, a Ac oz¬ nacza grupe formylowa, grupe C2—Cg-alkinokar- bonylowa, która ewentualnie podstawiona jest gru¬ pa C2—Cg-karboalkoksylowa, grupe C3—Ce-cyklo- alkanokarbonylowa, ewentualnie podstawiona ato¬ mem chlorowca i/albo grupami Ci—Cg-alkilowy- mi, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 posiadajacy grupy zabezpiecza¬ jace poddaje sie reakcji ze zwiazkiem AcB, przy czym X, Ri, Alk, Ac maja wyzej podane znacze¬ nia, a B oznacza grupe hydroksylowa, atom bro¬ mu, chloru albo jodu, grupe Ci—Ce-alkoksylowa, grupe Ci—Ce-alkilomerkaptanowa, grupe Cii—Cg- -alkilokarbonyloksylowa, grupe AcO—, grupe ami¬ nowa, grupe Ci—C$-alkiloaminowa, albo dwu- -Ci—C$-alkiloaminowa, albo grupe 1-imidazolilo- wa, i produkty reakcji ewentualnie poddaje sie alkilowaniu i z otrzymanych w ten sposób zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 1, ewentualnie odszczepia sie grupy zabezpieczajace i ewentualnie przepro¬ wadza sie w sole.N—CN X —CH2—S —(CH2)2—NH-C —N —Al"k T N — Ac I R1 WZÓR 1 N — CN X —CH2 —S [CH2)2 — NH-C— N— Alk NH I Ri WZÓR 2 liiS9ii Net-(CM2)m— Z~(CW2)n-NM—c; N —CN NHR1 WZtfR 3 N —CN II X — CH2-S-(CH2)2-NH -C SR WZCSR 4 ¦ N—CN II IM r— C!-i2-S-CW2— CW2— NH-C — NH-CM2-CM2— NH- \NCH3 I-I WZCSR 5 — CO —CH-CM3 CN WZÓR 6 — CO-CM-C^Mg CN WZCSR 7 — CO — CHICH,)- I 2 CN W7.0R 6115 911 CU- i « CM9-S-(CW0I—NH-C-NN-(CW,)—NM-C - z ^2 u z 2 li ^-i N-CN WZ0R 15 O CW, N—r-CH2-S-(CI-l2)2—NH-C-NH-(CH2)—NH-CO N W WZÓR U PL