DD142150A5

DD142150A5 - Dialysematerial und verfahren zur entfernung von uraemischen substanzen in einer kuenstlichen niere

Info

Publication number: DD142150A5
Application number: DD79211256A
Authority: DD
Inventors: Stephen R Ash
Original assignee: Purdue Research Foundation
Priority date: 1978-02-27
Filing date: 1979-02-27
Publication date: 1980-06-11
Also published as: LU80972A1; ZA79940B; IL56722A; EP0003914A2; IL56722A0; GB2014873A; CH631627A5; EP0003914A3; GR69986B; DE2966950D1; PL213753A1; PH16373A; AU4451479A; JPS55175A; EG14018A; AR221716A1; CA1134266A; FI790628A7; RO78803A; JPS645908B2

Abstract

Das Dialysematerial besteht aus einem mit seiner Oberfläche absorbierenden Mittel, einem Enzym als Katalysator für die Ψ Harnstoffreaktion, einem Suspendiermittel (Methylcellulose, Hydroxethylstärke oder Dextran) und einem Kationenaustauscher (Zeolith), der sich in dem Suspendiermittel suspendieren läßt.

Description

211 256.-1-

X-5239

Purdue Research Foundation, West Lafayette, Indiana, V. St. A.

Dialysematerial und Verfahren zur Entfernung von urämischen

Substanzen in einer künstlichen Niere .

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Dialysemittel aus einem Absorptionsmittel., einem Enzym, einem Suspendiermittel und einem Kationenaustauscher sowie ein Verfahren zur Entfernung urämischer Substanzen mit diesem Mittel und insbesondere ein Material und ein Verfahren zur Verwendung in einer künstlichen Niere, um urämische Substanzen während der Hämodialyse zu entfernen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Wenn die Nieren ihre Ausscheidungsfunktion für den Körper nicht erfüllen, versagen bald auch die meisten anderen Körperorgane. Die zahlreichen Symptome, die dann eintreten, werden unter der Bezeichnung "Urämie" zusammengefaßt und umfassen Blutungen, Übelkeit und Erbrechen, Herzarrhythmien und Koma. Die Schwere dieser Symptome ist der Zurückhaltung mehrerer bekannter chemischer Verbindungen proportional, und die Besserung des Zustandes während einer Behandlung mit der künstlichen Niere ist der Entfernung dieser Substanzen proportional.

Einige bekannte Substanzen, die entfernt werden müssen, sind: Na , H , K , Mg , Harnstoff, Kreatinin, PO^ und verschiedene "mittlere Moleküle" oder Polypeptide, Phenole, Guanidine, Amine usw.. Harnstoff ist der in den größten Mengen vorkommende

- 3 - ZI 1 ZS

lyte, die dem Dialysat zugesetzt werden müssen, um eine

übermäßige Entfernung zu verhindern, sind Ca , Mg , K , Na , HCO₃ (in Form von Acetat) und Cl . Calcium muß in solcher Konzentration vorliegen, daß ein Zusatz von Calcium zu dem Patientenblut bewirkt wird, da der Gesamtgehalt an Calcium im Körper von Patienten mit Nierenschäden häufig niedrig ist und die Stimulierung von Parathyroidhormon durch niedrigen Calciumgehalt für die Gesundheit des Patienten schädlich ist. . '

Neben einem großen Wasservolumen erfordern die derzeit verwendeten künstlichen Nieren eine hohe Geschwindigkeit des Wassers in der Nähe der Membranen, um die Konzentration der urämischen Substanzen niedrig zu halten. Dies wird dadurch bewerkstelligt, daß man das Wasser mit einer großen Geschwindigkeit von 10 l/Min, durch die Membranen in einem sogenannten Schlangendialysator im Kreislauf führt. In einem Platten- oder Hohlfaserdialysator kann eine langsamere Strömung des Dialysats angewandt werden, weil das Dialysat auf eine enge Kammer in der Nähe der Membranen beschränkt ist; dies führt ebenfalls zu einer hohen Wassergeschwindigkeit in der Nähe der Membranen. Die Entfernung des Wassers aus dem Blut, erfordert, daß der Druck auf der Blutseite der Membranen höher ist als auf der Dialysatseite; in Schlangendialysatoren wird ein überdruck von 100 bis 300 mm Hg erzeugt, während auf der Dialysatseite des Platten- oder Hohlfaserdialysators ein Unterdruck erzeugt wird.

Die übliche künstliche Niere muß daher umfassen: Zugang zu einem großen Wasservolumen, Mechanismus für die Einführung lebenswichtiger Substanzen, eine Blutpumpe, eine Dialysepumpe, ein Membranpaket, einen Wassererhitzer sov/ie häufig eine Umpumpe für das Wasser in der Nähe der Membranen. Außerdem wird eine Monitoreinrichtung für den Blut-

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Vertreter dieser Substanzen; von ihm werden vom Erwachsenen täglich 15 bis 30 g erzeugt. Diese große Substanzmenge muß außerdem bei verhältnismäßig niedriger Konzentration der Substanz im Blut ausgeschieden werden, wobei die Menge an entfernter Substanz als Substanzüberführungskoeffizient ("mass transfer coefficient") groß sein muß. In biologischer Ausdrucksweise ähnelt der Substanzüberführungskoeffizient der Clearance, d.h. der Menge an in der Zeiteinheit entfernter Substanz dividiert durch Substanzkonzentration im Blut; je höher die Clearance, um so niedriger ist die Konzentration der obengenannten Substanzen im Blut und um so schwächer sind die urämischen Symptome.

Das Behandlungsverfahren mit der künstlichen Niere, das gegenwärtig angewandt wird, ist demjenigen ähnlich, das von KoIff Anfang der vierziger Jahre ds. Jh. entwickelt worden ist. Dabei wird aus dem Körper Blut entfernt und durch ein geschlossenes System semi-permeabler Membranen durchströmen gelassen und danach dem Körper wieder zugeführt. Diese Membranen gestatten den Durchtritt kleiner Moleküle und halten größere Moleküle, wie Proteine, sowie aus Zellen bestehende Blutelemente zurück. Da die urämischen Substanzen kleine Moleküle sind, treten sie durch die Membranen hindurch, so lange die Konzentration dieser Substanzen an der Außenseite der Membranen niedrig gehalten wird. Dieses Verfahren wird als Dialyse bezeichnet. ·

In der ursprünglichen künstlichen Niere und in den meisten der heute verwendeten wird die Konzentration der urämischen Substanzen außerhalb der Membranen dadurch niedrig gehalten, daß man sie durch ein großes Wasservolurnen, als Dialysat bezeichnet, verdünnt. Für jede Dialysebehandlung wird ein Wasservolumen von 120 bis 200 1 verwendet. Das Wasser wird in einem Bad oder kontinuierlich hergestellt und muß verwandelt werden, um Spurenelemente zu entfernen, sowie mit einem Konzentrat aus Elektrolyten und Glucose vermischt und auf Bluttemperatur angewärmt werden. Die Elektro-

und Dialysatdruck, die Dialysattemperatur und die Konzentration an lebenswichtigen Elektrolyten in dem Dialysat verwendet. Für die Entfernung giftiger Materialien aus dem großen Wasservolumen ist ferner eine Wasserbehandlungseinrichtung erforderlich. Die Gesamtheit der Ausrüstung ist komplex, aufwendig und unbeweglich. Künstliche Nieren sind beispielsweise aus den US-PS 3 352 422, 3 362 540, 3 570 672, 3 682 817 und 3 8 64 248 sowie aus der FR-PS 2 263 017 bekannt.

Eine weitere Möglichkeit für eine Hämodialyse besteht in der Regenerierung der Dialyseflüssigkeit zur Wiederverwendung. In einem unter Anwendung dieser Möglichkeit entwickelten System wird die Dialyseflüssigkeit aus einem Bad in der Nähe der Membranen entfernt, durch eine Säule aus adsorbierenden Verbindungen zur Entfernung urämischer Substanzen gedrückt und in das Dialysatbad zurückgeführt. Die adsorbierenden Verbindungen sind solche, die schon seit Jahrzehnten zur Entfernung urämischer Substanzen verwendet werden:

a. Aktivkohle, zuerst von Yatzidis im Jahre 1964 als Adsorptionsmittel für die meisten urämischen Substanzen (Kreatinin und mittelgroße Moleküle) beschrieben;

b. Urease, seit vielen Jahre als hauptsächliches Enzym zum

Abbau von Harnstoff in Pflanzen, Bakterien und Tieren be-

+ 2—

kannt. Sie spaltet Harnstoff in NH. und C0_ '.

c. Zirkonphosphat, ein Standardkationenaustauscher mit hoher Affinität für zweiwertige Kationen und niedrigerer Affinität für einwertige Kationen, wie im Jahre 1963 von Maeck beschrieben. Zirkonphosphat besteht in mindestens einem der bekannten Systeme aus einem Gel und ist mit

90 % H⁺ und 10 % Na⁺ beladen.

ZfI 25$

d. Zirkonoxid, ein Anionenaustauscherharz zur Entfernung von Phosphat und Fluorid.

In dem System, wie es gegenwärtig entwickelt ist, werden diese Materialien in aufeinanderfolgenden Schichten in ei- . ner Säule angeordnet, die etwa 5,5 kg (12 pounds) wiegt und eine maximale Kapazität von etwa 30 g Harnstoffausscheidung besitzt.

Im Idealfall würde die Anwendung der Dialysatregenerierung zu einem einfacheren und beweglicheren Dialysesystem führen. Jedoch sind stattdessen die gegenwärtig entwickelten Systeme komplizierter und nicht leicht tragbar, da sie etwa 20 kg (44 pounds) wiegen. Außerdem wird ihre Verwendung von mehreren Schwierigkeiten begleitet:

a. Das Übereinanderschichten von adsorbierenden Verbindungen erlaubt keine günstigen Wechselwirkungen zwischen bestimmten Elementen. Beispielsweise wird Urease durch ihre eigenen

+ 2-Produkte, wie NH. und CO,. , inhibiert. Zirkonphosphat,

das NH. adsorbiert und CO _ puffert, ist in der Ureaseschicht nicht vorhanden. Demzufolge werden große Mengen Urease benötigt, um die Inhibierung zu überwinden.

b. Die adsorbierenden Verbindungen müssen sorgfältig in ihrer Teilchengröße ausgewählt werden, um ein Packen der Säule.durch die Strömung des Dialysats zu verhindern. Trotzdem erfolgt bei Strömungsgeschwindigkeiten von über 300 ml/Min. eine Packung, und der Säulenwiderstand vergrößert sich. Somit ist die Strömungsgeschwindigkeit des regenerierten Dialysats niedriger als die des Dialysats in anderen künstlichen Nieren (600 ml/Min.).

_c. Zirkonphosphat, ein Gel, bricht während des Kationenaustausches zusammen, und Phosphat und Zirkon werden in Frei-

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heit gesetzt. Das Zirkonoxid dient teilweise der Entfernung von überschüssigem Phosphat.

d. Im Austausch für NH. werden von dem Zirkonphosphat H und Na abgegeben. Die Menge an H und Na an Zirkonphosphat muß die erwartete NH. -Menge, die durch Urease erzeugt wird, überschreiten, damit die Ureasereaktion bis zur Vollständigkeit abläuft. Daher muß der Anfangs-pH-Wert in der Umgebung des Zirkonphosphats niedrig sein, d.h. 6,1 betragen, und H wird dem Dialysat zugesetzt. Diese H -Zugabe übersteigt die durch die Ureasereaktion erfolgende Bindung von HCO-v . H ist bei Nierenstörungen toxisch, eben-

+ so wie Na .

e. Die Zugabe von H zu dem Dialysat muß durch Infusion

von Acetat und durch Beladen des Zikonoxids mit Acetat kompensiert werden.

f. Der Zusatz von Na zum Dialysat muß dadurch kompensiert werden, daß man eine Verdünnung im Dialysat ablaufen läßt, wobei die anfängliche Na Konzentration niedriger ist als die des Blutes. Etwa 5 1 sind erforderlich, die mit lebenswichtigen Elektrolyten versehen sind.

g. Zirkonphosphat besitzt wie die meisten Kationenaustauschermaterialien eine höhere Affinität zu Kationen mit höherer Ladungsdichte, wie Ca und Mg , als.für einwertige Kationen; wie NH₄ . K wird Na vorgezogen. Eine Beladung des Zirkonphosphats mit Ca würde eine Entfernung von NH. nicht gestatten.

h. Überschüssige Entfernung von Ca , Mg und K muß durch Infusion dieser Kationen zusammen mit dem Acetat in das Dialysat kompensiert werden.

i. Die Verwendung von etwa 5 1 Dialysat erfordert, daß im System eine Heizquelle vorhanden ist.

j. Da die Regenerierung in einer gewissen Entfernung von den Membranen erfolgt, erfordert ein angemessener Transport der Substanzen durch die Membranen eine hohe Wassergeschwindigkeit in der Nähe der Membranen wie im Falle der Standardeinrichtungen für die Dialyse.

Zufolge der erwähnten Schwierigkeiten sind die bisher entwickelten Systeme dieser Art kompliziert (in einigen Fällen komplizierter als Standard-Hämodialyseverfahren), und die Apparatur ist verhältnismäßig umfangreich.

Ein anderer Kationenaustauscher, der für die Regenerierung der Dialyseflüssigkeit vorgeschlagen worden ist, berührt auf der möglichen Verwendung von Zeolithen zur Entfernung von. Ammonium mit derselben Aktivkohlefunktion wie in dem zuvor erörterten System. Dieses System enthält:

a. ein Recycle-System mit Zeolith als dem NH. -Absorber

+ + mit den Vorteilen einer hohen NH. /Na -Selektivität und einer Austauschkapazität von etwa 2mVal/g (etwas höher als Zirkonphosphat);

b. ein System, das speziell mit Phillipsit als NH. -Absorber entwickelt worden ist;

c. einen zweiten Zeolith zur Steuerung des pH-Wertes oder zum Austausch von Na durch H , wobei das Na durc den ersten Zeolith für NH. eingeführt worden ist, und

+ 2-

d. Urease, um Harnstoff in NH. und CO^ zu spalten.

Zeolithe sind Aluminiumsilikate mit einer alternierenden Struktur Aluminium-Sauerstoff-Silicium-Sauerstoff. Sie sind im allgemeinen Kristalle und zersetzen sich nicht leicht. Die Aluminiumpositionen bleiben elektropositiv, die Siliciumpositionen negativ. Der Kationenaustausch erfolgt an der Siliciumposition, und wegen der Kristallstruktur werden Größe und Form von Kationen, die ausgetauscht v/erden, durch sterische Hinderung begrenzt. Zeolithe sind eines der wenigen lonenaustauschermaterialien, die einwertige Kationen gegenüber zweiwertigen selektieren können. Die Selektivität dieser Materialien ist der Art, daß während der Entfernung von KH. der Calium- und Magnesiumspiegel der Dialyseflüssigkeit unverändert bleiben kann.

Aus der DT-PS 25 12 212 ist es bekannt, den NH₄ ⁺ -Austausch an mit Na beladenem Zeolxth durchzuführen. Für diesen Austausch werden eine Reihe natürlicher Zeolithe genannt, insbesondere Clinoptilolit und Phillipsit. Die Selektivitäten und Funktionsweisen der Zeolithe sind in Donald Breck "Zeolites: Molecular Sieves" 1972 ausführlich erörtert.

Jedoch bestehen bei der Verwendung von Zeolithen in derartigen Systemen mehrere Schwierigkeiten.

a. Wenn in dem System eine Säule zur Regenerierung von Flüssigkeit verwendet wird, führt dies zu Schwierigkeiten durch Packen, maximale Flüssigkeitsströmung und Trennung von Komponenten mit wünschenswerten Wechselwirkungen, wie Urease und Kationenaustauschern.

b. Wenn ein zweiter Zeolith erforderlich ist, um das durch

den NH. Austausch am ersten Zeolithen erzeugte überschüssige

Na zu entfernen, so würde dieser Zeolith das Na durch H austauschen. Die Menge an H' an diesem Zeolith würde die Gesamtmenge an NH, übersteigen müssen, die erwartungsgemäß

- 9 - ZU Ζ5β

durch die Spaltung des Harnstoffs entstehen müßte. Somit würde die Menge an H⁺ die erzeugte Menge an CO₃ übersteigen, und der pH-Wert in der Umgebung des mit H beladenen Zeolithen würde während der gesamten Umsetzung niedrig sein. Wenn der Anfangs-pH-Wert beispielsweise 6,4 beträgt, würde somit H⁺ zum Patienten zurückgeführt werden, so daß eine erneute Infusion einer Base erforderlich werden würde.

c. Die Verwendung eines zweiten Zeolithen erhöht das Gewicht an benötigten Zeolithen. In dem weiter unten angeführten Beispiel werden 1000 g von mit Na belandenen Zeolithen mit 800 g von mit H beladenen Zeolithen zusammen verwendet.

d. Wenn das System, wie beschrieben, funktioniert, um eine konstante Konzentration von Calcium im Dialysat aufrechtzuerhalten, würde kein Calcium dem Patienten zugeführt werden, wobei aber eine derartige Calciumzufuhr an den Patienten wünschenswert ist.

e. Es wurde keine Maßnahme für die Entfernung von Phosphat vorgesehen.

f. Ein System zur Sicherstellung einer raschen Dialysatgeschwindigkeit in der Nähe der Membranen des Dialysators ist erforderlich, da die Zeolithe und anderen Adsorbenzien in einer bestimmten Entfernung von den Membranen eingesetzt werden müssen.

Ziel der Erfindung

Es bestand daher ein Bedarf an einem Dialysematerial und an einem Verfahren, mit denen sämtliche oder mindestens ein Teil der genannten Schwierigkeiten überwunden werden können.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Es wurde nun ein neues Gemisch aus Verbindungen, das sich als Dialysematerial eignet, d.h. als Material, zufolge dessen Anwesenheit durch eine geeignete Membran hindurch

Dialyse erfolgt, um oirämische Substanzen, d.h. toxische Substanzen, die sich bei einer Nierenstörung anreichern, zu entfernen, sowie ein neues Verfahren zur Entfernung von uräraischen Substanzen gefunden. Das erfindungsgemäße Gemisch entfernt, wenn es an eine Seite der Membranen in einer künstlichen Niere herangeführt wird, urämische Substanzen im Blut auf der anderen Seite der Membranen, ohne daß es erforderlich wird, ein Wasserbad, ein Proportionierungssystem oder eine Regenerierungssäule zu verwenden, wie sie in den bekannten künstlichen Nieren gegenwärtig verwendet werden. Außerdem ist ein richtiger Ionenersatz für den Patienten sichergestellt, insbesondere durch die Verwendung eines Gemisches, das einen mit Calcium beladenen Zeolithen enthält. * ·

Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Dialysematerials zur Adsorption von urämischen Substanzen in einer künstlichen Niere sowie die Schaffung eines Verfahrens zur Verwendung eines Dialysematerials in einer künstlichen Niere mit semipermeablen Membranen, mit denen die eingangs erwähnten Schwierigkeiten überwunden werden können, und insbesondere ein Wasserbad, ein Proportionierungssystem, einer Regenerierungssäule und eine erneute Infundierung von Elektrolyten über- :flüssig und die Herstellung einer kleineren, kompakteren künstlichen Niere möglich gemacht werden.

Gegenstand der Erfindung ist ein Dialysematerial* zur Adsorption urämischer Substanzen in einer künstlichen Niere, gekennzeichnet durch einen Kationenaustauscher, der in einem Suspendiermittel suspendiert ist.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Dialysematerial zur Verwendung in einer künstlichen Niere, gekennzeichnet durch

.ein mit seiner Oberfläche adsorbierendes Mittel, das zur Adsorption urämischer Substanzen befähigt ist,

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ein Enzym als Katalysator für die Harnstoffreaktion, ein Suspendiermittel und

einen Kationenaustauscher, der sich in dem Suspendiermittel suspendieren läßt. .

Gegenstand der Erfindung ist schließlich ein Verfahren zur Entfernung urämischer Substanzen während einer Hämodialyse, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Dialysematerial der oben genannten Art herstellt und dieses Dialysematerial der Einwirkung von Blut aussetzt, so daß das Material urämische Substanzen aus dem Blut aufnimmt, und das Blut reinigt. '

Ausfüluungsbeispiel

Die Erfindung wird im folgenden anhand eines durch die beigefügten Zeichnungen erläuterten Ausführungsbeispiels näher veranschaulicht. Es zeigen:

Figur 1 einen Querschnitt durch eine künstliche Niere,

die sich für die Verwendung des Dialysematerials gemäß der Erfindung eignet, und

Figuren

2 bis 5 Diagramme, die die Erfindung erläutern.

Gemäß Figur 1 enthält eine künstliche Niere 7 normalerweise mehrere semi-permeable Membranen 9, die so angeordnet sind, daß das Dialysematerial 11 auf einer Seite und das Blut 13 auf der anderen Seite der Membran vorliegen. Für das Dialysematerial bzw. das Blut können geeignete Einlasse 15. bzw. 17 vorgesehen sein. In einem Durchflußsystem würden entsprechend auch (nicht dargestellte) Auslässe vorgesehen sein, wie dem Fachmann bekannt. Die Membranen (die ebenso beispielsweise auch als Hohlfasern, anstatt wie dargestellt, ausgeführt sein können) können zwischen Klammern 19 und 20 festgeklemmt

I ί — ' Sm S-

oder anderweitig festgehalten sein. Künstliche Nieren sind bekannt, und derartige Vorrichtungen sind beispielsweise in den oben aufgeführten Patentschriften beschrieben. Sie werden im vorliegenden Zusammenhang daher nur soweit erläutert, wie dies zur Erläuterung der Erfindung erforderlich ist..

Eine künstliche Niere mit einem einzigen Bluteinlaß und -auslaß ist Gegenstand der US-PS ....... (Serial Nb." 731 826 vom

12. Oktober 197 6). Die vorliegende Erfindung eignet sich beispielsweise für eine derartige Vorrichtung.

Erfindungsgemäß kann eine wirksame Entfernung urämischer Substanzen durch semi-permeable Membranen 9 dadurch bewirkt werden, daß man eine Suspension aus adsorbierenden Verbindungen auf der Dialyseseite der Membranen anordnet. Die adsorbierenden Verbindungen an dieser Stelle ersetzen die Dialysatflüssigkeit, die normalerweise in der Nähe der Membranen mit hoher Geschwindigkeit strömt, und außerdem die Säule, die zur Regenerierung der Dialyseflüssigkeit benötigt wird. Diese Substanzüberführung ist sehr effektiv, da die Diffusionsentfernung für die urämischen Substanzen auf der Dialysatseite der Membran sehr gering ist.

Die folgenden Substanzen besitzen deutliche Vorteile bei ihrer Verwendung in einer derartigen absorbierenden Suspension:

a. Aktivkohle oder ein anderes mit seiner Oberfläche absorbierendes Mittel,

b. Urease, gelöst oder in Suspension,

c. Kationenaustauscher, entweder natürlich vorkommend oder künstlich, die mit Calcium beladen sind, und

d. ein Suspendiermittel, wie Methylcellulose, Hydroxyethylstärke oder Dextran.

-»- 2Π 25

Diese einfache Zusammenstellung von Adsorptionsmitteln ist in der Lage, sämtliche urämischen Substanzen zu adsorbieren und außerdem dem Patienten einen für ihn günstigen Strom von Ionen aus Ca und HCO₁. zuzuführen. Die Suspension muß sich lediglich schnell genug bewegen, um eine Sättigung der Komponenten in der Nähe der Membranoberfläche zu ver-. hindern. Diese Bewegung kann durch eine Membranbewegung in einigen Dialysatorpackungen oder durch eine kleine Rührpumpe (agitating pump) 22 in anderen Dialysatorpackungen (wie durch die gestrichelt gezeichnete Pumpe gemäß Figur 1 verdeutlicht) hervorgerufen werden. Bei einer (nicht dargestell- ten) Hohlfaseranordnung, bei der sämtliche Adsorbenzieh nahe einer CellophanoLerfläche vorliegen, kann es möglich sein, Dialyse ohne Bewegung der adsorbierenden Suspension zu bewirken.

Während die dargestellten Zeolithe, die im vorliegenden Zusammenhang untersucht worden sind, synthetische Zeolithe (Linde F-80 und W-85) sowie Phillipsit und Clinoptilolit sind, könnten auch viele andere Zeolith-Materialien verwende, t werden. Außerdem könnte Zirkonphosphatgel verwendet werden, da es nach Vermählen in einer Kugelmühle in Wasser suspendiert werden kann. Außer Urease sind auch andere Katalysatoren für die Harnstoffreaktion möglich. Aktivkohle könnte in der Suspension durch andere mit ihrer Oberfläche adsorbierende Materialien ersetzt werden, wie beispielsweise durch ein Ionenaustauscherharz, wie Amberlite. Zwei oder mehrere Kationenaustauscher könnten zugesetzt werden, und es könnten auch ein oder mehrere Suspendiermittel verwendet werden.

Die Anordnung einer Suspension aus adsorbierenden Verbindungen in der Nähe der Dialysemembranen erlaubt die Weglassung verschiedener Bestandteile oder Vorgänge herkömmlicher Dialyseeinrichtungen, wie beispielsweise die große

erforderliche Wassermenge, die Zumischung von Ionen und Glucose zu dem Wasser, die Behandlung des Wassers, die Wasserheizsysteine, sowie die Mittel zur Erzielung einer großen Wassergeschwindigkeit in der Nähe der Membranen (enge Strömungskanäle, Pumpen zur Erzielung einer Kreislaufströmung mit hoher Geschwindigkeit). Außerdem besitzt die Verwendung von Adsorptionsmittelsuspensionen gegenüber der Verwendung von Adsorptionsmitteln in einer Säule Vorteile: Der Raumbedarf für die Säule wird eingespart, und Pumpen und Wasseranschlüsse von den Dialysemembranen zur Säule fallen weg. Außerdem ist nur ein leichtes Vermischen der adsorbierenden Verbindungen erforderlich, um eine Sättigung der Verbindungen in der Nähe der Membranen zu verhindern.

Wenn adsorbierende Verbindungen in Schichten voneinander getrennt gehalten werden, wie es in einer Säule der Fall ist, sind wünschenswerte Wechselwirkungen zwischen den Komponenten nicht möglich. Beispielsweise wird Urease durch ihre Pro-

+ 2— dukte NH. und CO-. (durch die NH,- Entwicklung und den hohen pH-Wert) inhibiert. NH. wird durch Kationenaustauschmaterialien gebunden. In einer Suspension aus Urease und Kationenaustauschern verläuft die Ureasereaktion weiter, bis der Kationenaustauscher mit NH. gesättigt ist. In einer Säule mit einer partiellen Trennung von Urease und Kationenaustauscher erfolgt demgegenüber eine partielle Inhibierung der Urease.

Wenn die adsorbierenden Verbindungen in der Nähe der Dialysemembranen angeordnet sind, wie es in dem erfindungsgemäßen Teil geschieht, dann ist die Entfernung,¹" die für die Diffusion der urämischen Substanzen erforderlich ist, gering, bevor sie aus der Lösung entfernt werden. Es erfolgt also eine ausgezeichnete Substanzüberführung durch die. Membranen, weil die urämischen Substanzen in dem Dialyseabteil in niedriger Konzentration erhalten werden. Somit besitzt eine Suspension aus adsorbierenden Verbindungen, wie sie erfindxmgsgemäß eingesetzt wird, selbst bei langsamer Strömung der

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Suspension eine gute Wirksamkeit, die bei dieser niedrigen Strömungsgeschwindigkeit besser ist als diejenige von Wasser mit hoher Strömungsgeschwindigkeit.

In Figur 2 ist der zeitliche Verlauf der Entfernung einer urämischen Substanz,- nämlich von Kreatinin, durch Cellulosemembranen dargestellt. Auf der vertikalen Achse ist das Verhältnis von der Kreatininkonzentration in der Flüssigkeit, die das Membranpaket verläßt, zu der Konzentration in der einströmenden Flüssigkeit aufgetragen. Das dabei verwendete Membranpaket verwendet einen Zu- und Abfluß von Flüssigkeit, und daher ist die Verweilzeit der Kreatininlösung in dem Paket als "Zyklusdauer" angegeben. Man sieht, daß eine sehr viel wirksamere Entfernung von Kreatinin erfolgt, wenn die Membranen von einer "Aufschlämmung" oder Suspension adsorbierender Verbindungen umgeben sind, als in dem Falle, in dem die Membranen nur von Wasser umgeben sind. Selbst wenn die Wasserströmungsgeschwindigkeit in dieser Dialysatormembranpackung sehr hoch war, erreichte die Wirksamkeit der Kreatininentfernung (der Substanzüberführungkoeffizient) nicht den Wert, der bei Verwendung der Aufschlämmung erzielt wurde.

Wenn die adsorbierenden Verbindungen in einer Säule angeordnet werden, tritt eine Erhöhung des Widerstandes auf, wenn die Strömungsgeschwindigkeit erhöht wird. Diese Erscheinung wird als "Packen" bezeichnet. Eine Beglei-terscheinung von dem Packen ist die Kanalbildung, d.h. die Entwicklung kleiner Strömungsdurchgänge unter Vermeidung einer Berührung mit großen Mengen adsobierender Verbindung. Demzufolge kommt die Kapazität von Säulen selten derjenigen von adsorbierenden Verbindungen in einer Suspension gleich. Tatsächlich wird die Maximaikapazität von adsorbierenden Verbindungen normalerweise in einer Suspension gemessen. Die Verwendung

einer Suspension von Adsorptionsmitteln vermeidet diese Schwierigkeit.

Die Selektivität von Zeolithen bezüglich Ammonium ist signi- . fikant größer als bei den meisten anderen Kationenaustauschermaterialien. Außerdem ist die Gesamt- bzw. maximale Menge an austauschbaren Kationen bei Zeolithen größer als bei den meisten Ionenaustauschern (7 mVal/g bei einem synthetischen Zeolithen (Linde F-80) gemäß technischen Daten der Union Carbide gegenüber 2,0 mVal/g bei Zirkonphosphat gemäß CCI-Daten). Demzufolgen ist bei Zeolithen die Ammoniumentfernung für jede Ammoniumkonzentration in der überstehenden Flüssigkeit größer. Aus Figur 3 ist die Menge an Ammonium ersichtlich, die an verschiedene Kationenaustauscher während einer Titration einer Suspension dieser Austauscher mit Ammoniumchlorid gebunden wird. Sämtliche Austauscher sind mit Na beladen mit der Ausnahme von Zirkonphosphat, das mit H und Na beladen ist. Wie angegeben, binden die synthetischen Zeolithe (Linde F-80 und W-85) bei niedriger NH. -Konzentration doppelt soviel NH. wie Zirkonphosphat oder Phillipsit. Zeolith bindet etwa viermal so viel NH. wie Clinoptiblit bei jeder NH. -Konzentration.

Das kristalline Netzwerk der aus Zeolithen bestehenden Kationenaustauscher führt leicht zum Ausschluß von Ionen mit bestimmten Größen und Ladungsdichten. Demzufolge sind Zeolithmaterialien eines der wenigen Kationenaustauschermaterialien, die eine höhere Selektivität gegenüber Ammonium besitzen als gegenüber zweiwertigen Kationen, wie Calcium. Diese Eigenschaft erlaubt die Beladung von Zeolithen mit Calcium und dessen anschließenden Austausch gegen Ammonium. Dieser Austausch wird schon jahrzehntelang bei der Reinigung von Wasser in der Abwasserbehandlung angewandt. Figur 4 stellt die Bindung von Ammonium an synthetische Zeolithe (Linde F-80 und W-85) nach der Beladung dieser Materialien mit Calcium dar (50 % Calcium, 50 % Natrium). Die untere Kurve stellt die Titx-ation der Zeolithe mit Ammoniumchlorid dar. Ein Vergleich mit einer ähnlichen Kurve in Figur 3 zeigt, daß die

- " - £ f I £30

Bindung von Ammonium durch die Calciumbeladung der Zeolithe nur geringfügug erniedrigt wird, verglichen mit der Ammoniumbindung bei einer Natriumbeladung der Zeolithe. Im Gegensatz dazu gestaltet die Beladung von Zirkonphosphat mit Calcium wegen der hohen Selektivität des Zirkonphosphats gegenüber Calcium fast keinerlei Austausch des Calciums durch Ammonium.

Figur 4 zeigt außerdem die Titration synthetischer Zeolithe mit Ammoniumcarbonat. Wie angegeben, ist die .Bindung von Ammonium bei den durch das Ammoniumcarbonat hervorgerufenen höheren pH-Werten signifikant größer als die Bindung bei den während der Ammoniumchlorititration auftretenden niedrigeren pH-Werten. Da durch die Urease Ammoniumcarbonat erzeugt wird, sollte die Zeolithtitration mit Ammoniumcarbonat eine Voraussage über die Bindung von Ammonium in Gegenwart von Harnstoff und Urease ergeben.

Da.Zeolithe Selektivitäten besitzen, die den Austausch von Calcium durch Ammonium gestatten, und da die optimale Bindung bei hohen pH-Werten erfolgt, führen mit Calcium beladene Zeolithe während der üreasereaktion zu einer guten Stickstoffentfernung. Figur 5 zeigt die Ammoniumbindung an mit Calcium beladene Zeolithe nach Zusatz von Harnstoff zu der überstehenden Flüssigkeit. Das Beladen wird durchgeführt, indem man Zeolith zweimal in 0,4 m-CaClsuspendiert, zweimal zentrifugiert und erneut im Wasser suspendiert. Urease ist in einer niedrigen Konzentration von 0,5 g oder 200 Sumner-Einheiten je 100 ecm vorhanden, und 30 Minuten werden zur Vervollständigung der Umsetzung an Zeit gelassen. Die Ergebnisse zeigen, daß die Bindung von Ammonium etwa die gleiche ist wie bei der Titration von Zeolithen mit Ammoniumcarbonat; bei einer Konzentration von 2 mVal Ammonium (aus Harnstoff) je 100 ecm in der überstehenden Flüssigkeit werden 1,4 mVal Ammonium je g von mit Calcium beladenen synthetischen Zeolithen (Linde F-80 und W-85) gebunden.

Es ist selbstverständlich wichtig, Harnstoff mit einer Geschwindigkeit zu entfernen, die die der überführung von Harnstoff durch die Dialysemembranen übersteigt. Somit ist die Ammoniumbindung von Zeolithen im Gleichgewicht nicht so bedeutungsvoll wie die Geschwindigkeit der Bindung während der Ureasereaktion. In Gegenwart von 10 g Kationenaustauscher je 100 ecm arbeitet Urease bei maximaler Geschwindigkeit, die den Sumner-Einheiten äquivalent ist, bestimmt durch den Hersteller. Im Übermaß eingesetzte Urease (5 g je 100 ecm) erlaubt die Bindung von Harnstoff bis annähernd an die Gleichgewichtsbindung (Figur 5) innerhalb von 2 Minuten.

Die Dichte des Zeolithmaterials ist sehr viel geringer als die des Zirkonphosphats (spezifisches Gewicht 2,5). Dies ermöglicht eine größere Leichtigkeit der Suspendierung, was für die Aufrechterhaltung von adsobierenden Verbindungen in der Nähe der Membranoberflächen von Bedeutung ist. In einer Lösung von 0,5 % Methylcellulose, 1500 cPs, wurden alle untersuchten Zeolithe unbeschränkt suspendiert gehalten (synthetische Zeolithe (Linde F-80 und W-85), Phillipsit und Clinoptilolit). Diese Zeolithsuspension blieb auch nach Zugabe von Aktivkohle und Urease erhalten. Dem gegenüber wird Zirkonphosphatgel (CCI Life Systems) lediglich 10 Minuten lang bei dieser Konzentration von Methylcellulose suspendiert gehalten. -

Eine verlängerte Teilchensuspendierung der adsorbierenden Verbindungen ermöglicht es, daß diese Verbindungen direkt angrenzend an die Dialysemembranen gehalten werden können, ohne daß eine hohe Strömungsgeschwindigkeit der Suspension erforderlich wäre. Ein langsames Strömen der Suspension reicht aus, um zu verhindern, daß die Verbindungen an der Membranoberfläche gesättigt werden. In der in der obengenannten US-PS (Serial No. 731 826) dargestellten Vorrichtung ist die Bewegung der Membranen aufgrund der Volumänderung der Blutkammer ausreichend, um die Suspension

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der! adsorbierenden Verbindungen zu vermischen und eine Sättigung zu verhindern. Bei anderen Dialysatoren braucht die Suspensionsströmung das gesamte Suspensionsvolumen während jeder Behandlung lediglich zwei bis dreimal durch die Membranpackung zu bewegen.

Die kristalline Natur der Zeolithe führt zu einer größeren Stabilität als die der Gelmaterialien. Zirkonphosphat, ein Gel, löst sich während des Kationenaustausches in geringem Maße. Das erhaltene Phosphat wird bei einem bekannten System in einer Säule von Zirkonoxid gebunden. Zeolithe dagegen lösen sich während der Austauschreaktionen nicht.

Die Figuren 2 bis 4 zeigen, daß calciumbeladene Zeolithe während der Ureasereaktionen wirksam Ammonium entfernen können. Jedoch wurden, wie in Figur 3 gezeigt, mit Natrium beladene Zeolithe gleich gut wirken. Jedoch besitzt die Verwendung von mit Calcium beladenen Zeolithmaterialien in der Suspension bestimmte Vorteile. Diese Vorteile lassen eine solche bestimmte Beladung in hohem Maße wünschenswert erscheinen:

1. Während des Austausches gegen Ammonium wird Calcium in Freiheit gesetzt, und ein Teil dieses Calciums gelangt durch die Dialysemembranen zum Patienten zurück. Dieses Calcium wirkt für den Patienten positiv, da es den Körpervorrat an Calcium ergänzt und den Parathyroid-Hormonspiegel, der normalerweise bei Dialysepatienten hoch ist, senkt. Calcium ist eines der wenigen Kationen, die bei Nierenstörungen nicht toxisch sind. Die Ionen von Natrium, Wasserstoff, Kalium und Magnesium sind sämtlich potentiell toxisch.

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2— -

2. CO-. wird während der Ureasereaktion entwickelt.

+ Dies wird nicht durch H am Kationenaustauschermaterial kompensiert (wie bei mit H und Na beladenem Zirkonphosphat

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oder Zeolith). Daher ist ein Teil dieses CO _ frei und kann zum Patienten zurückgelangen. Da Patienten mit Nierenstörungen

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acidotisch sind, wirkt dieses CO-. ' ebenfalls für die Patien-

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ten gut. Beispielsweise verursacht CO _ die Entfernung von

H aus Knochen und ermöglicht eine stärkere Ablagerung von Calcium. Außerdem wird der Parathyroid-Hormonspiegel ebenfalls gesenkt, wenn die Acidose korrigiert wird.

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3. Weder Calcium noch CO _ wird an den Patienen in großen

Übermaß oder in Mengen zurückgeführt, die der Menge an entferntem Harnstoff entsprechen, weil .die ausfällung von CaI-ciumcarbonat auf der Dialysatseite der Membran einen Durchtritt durch die Dialysemembran in den Blutstrom des Patienten verhindert. Während in-vitro-Versuchen zur Ureasereaktion in Gegenwart von mit Calcium beladenen Zeolithen fällt der Calciumspiegel in der überstehenden Flüssigkeit. Beispielsweise ist die Bindung von 2 mVal/g Ammonium von einem Absinken des Calciumspiegels in der überstehenden Flüssigkeit von 27 auf 1 mM/1 begleitet. Dies kann durch die Ausfällung von Calcium und Bicarbonat erklärt werden. Das den Patienten zurückgeführte Bicarbonat wird durch diese Ausfällung ebenfalls in seiner Menge verringert. Wenn von einem Patienten täglich beispielsweise 18 g Harnstoff erzeugt werden, müssen 18 g oder 300 mM zurückgeführt werden. Diese Menge ist 600 mVal Ammonium äquivalent, die während des Abbaus durch Urease erzeugt werden. Die Rückführung

2 — von 600 mVal Calcium oder 600 mVal CO-. an den Patienten würde übermäßig sein. Daher ist es sehr von Vorteil, daß die Ausfällung von Calcium und Bicarbonat die Rückführung dieser Substanzen durch die Dialsysemembran einschränkt.

4. Calcium und Phosphat fallen ebenfalls auf der Dialyseseite der Membran aus. Da Phosphat während der Dialyse entfernt werden muß, ist diese Ausfällung von Vorteil, da es zu einem Sinken des Blutphosphatspiegels führt. Ein spezi- .

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fisches Phosphatbxndemittel, wie beispielsweise Zirkonoxid, ist nicht erforderlich. Ein kürzlich durchgeführter Versuch mit einem urämisehen Hund hat ergeben, daß die Phosphatentfernung durch eine Membranpackung.derart war, daß die Konzentration zwischen einfließendem und ausfließendem Blut um 50 % gesenkt wurde. Dies war annähernd der gleiche Konzentrationsabfall, wie er für Kreatinin, Harnstoff und Kalium festgestellt wurde.

5. Die Beladung der Zeolithe mit Natrium oder Wasserstoff führt zu einer Rückführung von Natrium bzw. Wasserstoff, beide bei Nierenstörungen toxische Substanzen, zum Patienten. Um dieser Wirkung zu begegnen, sind in einigen bekannten Systemen eine erneute Infusion einer Base und 5 1 Dialysat erforderlich. Die erneute Infusion einer Base ist erforderlich, um die Rückführung von H zu verhindern, und 5 1 Flüssigkeit mit niedriger Na -Konzentration ist erforderlich, um das abgegebene Na"*" zu verdünnen. Die Verwendung von mit Calcium beladenen Zeolithen beseitigt die Notwendigkeit einer erneuten Baseninfusion oder der Verwendung großer Dialysatvolumina.

6. Im Gegensatz zu zwei Austauschermaterialien in den bekannten Systemen ist nur ein Austauschermaterial erforderlich. Somit werden Gewicht und Volumen der Adsorptionsmittel vermindert. Der bevorzugte Zeolith wird mit 30 bis 80 % Calcium, 20 bis 50 % Natrium und 0 bis 20 % Kalium, bezogen auf die Molekülmenge, beladen.

Zusammenfassend ist festzustellen, daß die Anordnung einer Suspension aus Adsorptionsmitteln in der Nähe der Membranen einer künstlichen Niere den Vorteil bietet, daß man die Dialsyseausrüstung einfacher gestalten und die Substanzüberführung durch die Membranen erhöhen kann. Zeolithmaterialien eignen sich gut für die Adsorption von Ammonium, das zusammen.

mit Bicarbonat durch die Ureasereaktion erzeugt wird. Die Beladung derartiger Zeolxthmaterialien mit Calcium führt zu einer vorteilhaften Rückführung von Calcium und Carbonat zum Patienten. Das Calcium begrenzt außerdem die Rückführung von Phosphat zum Patienten.. Die Rückführung von Calcium und Carbonat ist geringer als die Ausscheidung von Harnstoff aus dem Körper, weil Calcium, Phosphat und CaI-ciumcarbonat in der Dialysekammer ausgefällt werden. Eine übermäßige Zufuhr von Natrium- und Wasserstoffionen zum Patienten, eine Schwierigkeit bei anderen regenerativen Systemen, wird vermieden.

Claims

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' Eifindungsanspiuch

1. Dialysematerial zur Adsorption urämischer Substanzen in einer künstlichen Niere, gekenn zeich net durch einen Kationenaustauscher, der in einem Suspendiermittel suspendiert ist.
2. Dialysematerial zur Verwendung in einer künstlichen Niere, gekennzeichnet durch

ein mit seiner Oüerfläche adsorbierendes Mittel, das urämische Substanzen adsorbieren kann,

ein Enzym als Katalysator für den Harnstoffabbau, ein Suspendiermittel und

einen Kationenaustauscher, der in dem Suspendiermittel suspendierbar ist.
3. Dialysematerial gemäß Punkt 2, dadurch gekennzeichnet , daß das mit seiner Oberfläche adsorbierende Mittel Aktivkohle ist.
4. Dialysematerial gemäß Punkt 2, dadurch gekennzeichnet , daß das mit seiner Oberfläche adsorbierende Mittel ein Ionenaustauscherharz ist.
5. Dialysematerial gemäß einem .der Punkte 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Enzym Urease ist»
6. Dialsysematerial gemäß einem der Punkte 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß aas Suspendiermittel Methylcellulose, Hydroxyethylstärke oder Dextran ist. ·
7. Dialysematerial gemäß einem der Punkte 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Kationenaustauscher ein Zeolithkationenaustauscher ist.
8. Dialysematerial gemäß einem der Punkte ι ^₅ g_/ dadurch gekennzeichnet, daß der Kationenaustauscher Phillipsit, Clinoptilolit oder ein synthetischer Zeolith ist.
9. Dialysematerial gemäß einem der Punkte 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Kationenaustauscher mit Calcium beladen ist.
10. Dialysematerial gemäß einem der Punkte 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Kationenaustauscher mit 30 bis 80 Molprozent Calcium, 20 bis 50 Molprozent Natrium und 0 bis 20 Molprozent Kalium beladen ist.

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11. Verfahren zur Entfernung urämischer Substanzen während einer Hämodialyse, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Dialysematerial gemäß einem der Punkte 1 bis 10 herstellt und dieses Dialysematerial der Einwirkung von Blut aussetzt, so daß es urämische Substanzen aus dem Blut adsorbiert und dieses reinigt.
12. Verfahren gemäß Punkt 11, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Dialysematerial gemäß Punkt 2 verwendet.
13. Verfahren gemäß Punkt 11 oder 12 zur Entfernung urämischer Substanzen während einer Hämodialyse in einer künstlichen Niere, die Membranen zwischen dem Dialysematerial und dem nach dem Verfahren zu reinigenden Blut auf v/eist, dadurch gekennzeichnet, daß man das Dialysematerial mit einer Seite der Membranen in Berührung bringt, während das zu reinigende Blut mit der anderen Seite der Membranen in Berührung steht.
14. Verfahren gemäß einem der punkte 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man das Dyalysematerial mit der Membran unter Vermeidung einer raschen Bewegung des Dialysematerials in Berührung bringt.
15. Verfahren gemäß einem der Pun^g 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man das Dialysematerial einem leichcan Vermischen unterwirft, um seine Sättigung in der Nähe der Membranen zu verhindern.

- 26·- Z Π
16. .Verfahren gemäß einem der Punkte 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dialysematerial verwendet, das einen suspendierten, mit Calcium beladenen Kationaustauscher enthält.
17. Verfahren gemäß einem der Punkte 11 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dialysematerial eine Suspension verwendet, in der der Kationenaustauscher mit 30 bis 80 Molprozent Calcium, 20 bis 50 Molprozent Natrium und 0 bis 20 Molprozent Kalium beladen ist.
18. Verfahren gemäß einem der Punkte η bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man Calcium aus dem Dialysematerial in das Blut zurückführt, während das Blut während der Hämodialyse gereinigt wird.
19. . Verfahren gemäß Punkt n, dadurch gekennzeichnet , daß man in einer künstlichen Niere mit semi-permablen Membranen ein Dialysematerial gemäß Anspruch 2 in Suspension mit einer Seite der Membranen in Berührung bringt, während man die andere Seite der Membranen mit Blut in Berührung bringt, wodurch urämische Substanzen in dem Blut durch das Dialysematerial abgezogen werden.
20. . Verfahren gemäß Punkt 19, dadurch gekennzeichnet , daß man das Dialysematerial, dac für lange Zeit in Suspension gehalten wird, während der Berührung mit den Membranen einer leichten Vermischung unterzieht, um eine Sättigung der Verbindungen in der Nähe der Membranen zu verhindern.

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21. Verfahren gemäß Punkt 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet , daß man als Dialysematerial ein solches verwendet, das Aktivkohle, Urease sowie einen mit Calcium beladenen Kationenaustauscher enthält, und daß man einen günstigen Ionenstrom aus dem Verbindungsgemisch in das Blut zurückführt, während die urämischen Substanzen aus dem Blut abgezogen werden.
22. Verfahren gemäß einem der Punkte 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dialysematerial eine Suspension verwendet, in der der Kationenaustauscher mit 30 bis 80 Molprozent Calcium, 20 bis 50 Molprozent Natrium und 0 bis 20 Molprozent Kalium beladen ist.
23. Verfahren gemäß einem der Punkte 19 bis 22,

dadurch gekennzeichnet, daß während

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der üreasereaktion CO^ erzeugt wird und daß man sowohl

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Calcium als auch CO₃ in das Blut zurückführt, während die urämischen Lösungen aus dem Blut abgezogen werden.

HierzuLj&LJSeiten Zeichnungen